Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика болезни Паркинсона

На правах рукописи

Сапронова Маргарита Рафаильевна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛШШКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (НА ПРИМЕРЕ ЗАКРЫТОГО АДМИНИСТРАТИВНО-ТЕРРИТОРИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЖЕЛЕЗНОГОРСК)

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о ИЮЛ 2014

Красноярск - 2014

005550424

005550424

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шнайдер Наталья Алексеевна Официальные оппоненты:

Алифирова Валентина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии и нейрохирургии, заведующий кафедрой

Ширшов Юрий Александрович - кандидат медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, заведующий кафедрой

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 09 » октября 2014 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.03 при ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайге ГБОУ ВПО1 КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, http://krasgmu.ru

Автореферат разослан ({/, Г » илсил* / 2014 г. Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор , Горбач Наталья Андреевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Достижения современной медицины позволили существенно увеличить продолжительность жизни населения (Н. Н. Яхно, 2008; J. L. Kalender-Rich, 2013). По данным ООН, число лиц старте 65 лет к 2050 г. будет достигать 2 млрд. человек. В России насчитывается не менее 18 млн. пожилых людей (И. А. Захарова, 2013). Соответственно возрастает число людей, страдающих хроническими и нейродегенеративными заболеваниями. Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности (после болезни Альцгеймера) нейродегенеративным заболеванием человека. За период с 2005 г. по 2030 г. число людей, страдающих БП, удвоится (Е. R, Dorsey, 2007). Клинико-эпидемиологические исследования БП важны для формирования подходов к наиболее рациональному использованию лекарственных средств с учетом данных фармакоэпидемиологии (Е. А. Труфанов, 2012; S. J. Johnson, 2013).

С генетической точки зрения, БП является гетерогенным заболеванием. В 10-15% случаев заболевание может наследоваться по моногенному аутосомному типу, но в большинстве случаев носит спорадический идиопатический характер (А. Ю. Ковапьчук, 2011; С. Y. Chung, 2013). Наиболее обоснованной на сегодняшний день признается точка зрения о мультифакгорной модели развития БП (О.С.Левин, 2012; О. Bernal-Pacheco, 2012). Идентифицировано 14 хромосомных локусов и 12 самостоятельных генов, ответственных за развитие семейных форм БП, в том числе пять генов для аутосомно-доминантных и семь для аутосомно-рецессивных вариантов болезни (Г. X. Багыева, 2007; Н. Fujishiro, 2013). Наиболее частой причиной развития семейной БП с аутосомно-доминантным типом наследования является мажорная мутация 6055G>T в 41-м экзоне гена LRRK2 на хромосоме 12ql2, ведущая к замещению глицина (G) на серин (S) в

белковой позиции 2019 (Б. П. Путенихина, 2013; S. J. Hindle, 2013). Показана роль этой мутации и в развитии спорадической формы БП. Проведение работ по анализу однонуклеотидных полиморфизмов (ОНИ) и мутаций гена LRRK2 (PARK8), вовлечённых в патогенез БП, изменение экспрессии генов-кандидатов позволит лучше понять причины и механизмы развития БП, а также разработать молекулярно-генетические тесты для определения групп риска развития БП и её ранней диагностики (О.С.Левин, 2013; X.X.Liao, 2013), что и определило выбор темы настоящего исследования.

Цель исследования — изучение эпидемиологии и клинико-генетических особенностей болезни Паркинсона на территории закрытого админиспратшнсътерршориального образования Железногорск Красноярского края для совершенствования лечебно-диагностической и медико-социальной помощи больным.

Задачи исследования

1. Изучить клинические аспекты болезни Паркинсона среди жителей ЗАТО Железногорск.

2. Провести проспективное эпидемиологическое исследование болезни Паркинсона у населения ЗАТО Железногорск и проанализировать показатели заболеваемости, распространенности и смертности.

3. Проанализировать социальные аспекты пациентов, страдающих болезнью Паркинсона в ЗАТО Железногорск.

4. Изучить частоту встречаемости кандидатных ОНП-маркеров (rs7966550, rsl427263, rslll76013 и rs!1564148) в группе пациентов с болезнью Паркинсона и здоровых добровольцев на примере ЗАТО Железногорск и оценить ассоциации изученных кандидатных ОНП-маркеров с формированием фенотипа болезни Паркинсона у исследованного населения.

5. Организовать специализированный неврологический прием больных с болезнью Паркинсона на базе ФГБУЗ КБ № 51 Ф1У1БА России и внедрить современные молекулярно-генетические подходы к прогнозированию риска развития болезни Паркинсона у исследуемого населения ЗАТО Железногорск.

Научная новизна. Впервые в Красноярском крае (на примере ЗАТО Железногорск) проведено сплошное эпидемиологическое исследование БП; пациентам с БП, проживающим на территории ЗАТО, проведено молекулярно-генетическое исследование ОНП-маркеров гена LRRK2: rs7966550, rsl427263, rsl1176013, rsl 1564148, тесно сцепленных с локусом PARK8 на хромосоме 12ql2, и уточнена их роль в этиологии БП на исследуемой территории; создан банк ДНК пациентов с БП.

Теоретическая и практическая значимость работы. Создан регистр пациентов, страдающих БП (далее Регистр), позволивший уточнить клинико-эпидемиологические данные, на основе которых разработаны мероприятия по совершенствованию лечебно-диагностической помощи пациентам с БП в ЗАТО. Выявлены нарушения в кодировании первоначальной причины смерти врачами первичного звена здравоохранения. Основные положения диссертации и учебное пособие используются в педагогической и научной практике на кафедре, медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, кафедре неврологии и психиатрии Медицинского института ФГОАУ ВПО «СевероВосточный Федеральный университет им. М. К. Аммосова» Минобрнауки России. Результаты исследования внедрены в работу ФГБУЗ КБ №51 ФМБА России, Университетской клиники ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. Организован специализированный неврологический прием больных БП на базе

кабинета по лечению экстрапирамидных расстройств ФГБУЗ КБ №51 ФМБА России.

Положения, выносимые на защиту

1. Заболеваемость и распространенность болезни Паркинсона в закрытом административно-территориальном образовании Железногорск составляет 8,0 и 124,2 на 100000 населения, что превышает официальные эпидемиологические данные в два раза.

2. Низкие показатели смертности от болезни Паркинсона в закрытом администраттно-территориальном образовании Железногорск являются следствием низкой приверженности врачей первичного звена здравоохранения к выбору болезни Паркинсона в качестве первоначальной причины смерти согласно правилам Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем.

3. Исследование генетического маркера rs7966550, сцепленного с мутацией гена LRRK2 в локусе PARK8 на хромосоме 12ql2 (6055G>T), может применяться для прогнозирования болезни Паркинсона у населения Закрытого административно-территориального образования Железногорск.

Степень достоверности и апробация результатов. О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки, корректность примененных методов исследования, адекватная статистическая обработка цифрового материала с использованием современных информационных технологий.

Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на: Региональной конференции «Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма: эпидемиология, дифференциальная диагностика» (Железногорск, 2010); IV Всероссийской конференции «Актуальные вопросы функциональной диагностики» ФМБА России (Железногорск, 2011); Межрегиональной междисциплинарной конференции «Пограничные состояния в неврологии и терапии: тревожный синдром,

соматогенная депрессия» (Железногорск, 2012); V Всероссийской конференции «Актуальные вопросы функциональной диагностики» ФМБА России (Большой Камень, Приморский край, 2012); Межрегиональной конференции «Оказание экстренной медицинской помощи на современном этапе» ФМБА России (Железногорск, 2012); VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2013); I Международной конференции «Научные аспекты инновационных исследований» (Самара, 2013); XII Международном медицинском конгрессе «Euromedica - Hannover 2013», (Германия, Ганновер, 2013); IX Международном конгрессе «Mental Dysfunction and the non-motor features in Parkinson's disease and related disorders» (Северна! Корея, Сеул, 2013); П Международной виртуальной интернет конференции «Биотехнология. Взгляд в будущее» (Казань, 2013); Региональной междисциплинарной конференции «Нарушения сна» (Железногорск, 2013), заседании Проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (Протокол от 29.01.2014 г. №6).

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, в том числе в рецензируемых научных изданиях - 6, учебное пособие -1.

Личный вклад автора. Проведено: критический анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме; исследование неврологического статуса обследуемых с исследованием когнитивных функций, уровня тревоги и депрессии, оценки уровня качества жизни; выделение ДНК из образцов венозной крови; детекция ОНП-маркеров гена LRRK2; ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации обследуемых пациентов (амбулаторные карты, истории болезни, талоны статистического учета, посмертные эпикризы); велся консультативный прием и регистр пациентов с БП; статистический анализ базы данных и полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 16 рисунков, 18 таблиц, списка литературы (58 отечественных и 136 иностранных источников).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулирована гипотеза и цель исследования, перечень решаемых задач, научная новизна и-практическая значимость полученных результатов, отражены основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен критический обзор отечественных и зарубежных источников литературы, отражающий существующие проблемы эпидемиологических и генетических исследований БП.

Во второй главе изложены материалы и методы исследования. Основная гипотеза исследования - реальные эпидемиологические показатели БП (заболеваемость, распространенность, смертность) на территории ЗАТО Железногорск выше имеющихся данных официальной статистики (по обращаемости), а вклад генетических маркеров rs7966550, rsl427263, rsl1176013, rsl1564148, сцепленных с мутацией гена LRRK2 в локусе PARK8 на хромосоме 12ql2 (6055G>T), в предрасположенность к развитию БП у исследуемого населения отличается от такового в европейской и североамериканской популяциях. Исследование проведено на базе ФГБУЗ КБ № 51 ФМБА России, кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого в 2010-2013 гг. в рамках комплексных исследований по теме №210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (№ госрегистрации

0120.0807480). Исследование одобрено на заседании ЛЭК КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (Протокол от 22.12.2011 г. № 36).

Выбор ЗАТО обусловлен минимальным уровнем миграции населения и тем обстоятельством, что все жители обслуживаются в одном ЛПУ, что облегчает проведение сплошного эпидемиологического исследования. С этой точки зрения, ЗАТО является удобной моделью для проведения клинико-генетического исследования нейродегенеративного заболевания с наследственной предрасположенностью. Объект исследования -БП. Предмет исследования — клинические и генетические особенности БП у жителей ЗАТО Железногорск. Единица наблюдения -больной с БП, регистрационная карта больного БП, учетные первичные медицинские документы. Все обследуемые проходили предварительный анамнестический и клинический отбор с использованием метода стратифицированной рандомизации. Критерии включения: лица женского и мужского пола любой национальности, любого возраста, страдающие БП, регистрация на территории ЗАТО Железногорск. Критерии исключения: регистрация вне территории ЗАТО Железногорск, нежелание выполнять протокол исследования или диагностические процедуры в рамках настоящего исследования.

Всего обследовано 162 чел. Согласно критериям включения и исключения в настоящей работе проанализировано 135 (83,3 ±2,9%) клинических случаев, 27 (16,7 ±2,9 %) случаев исключены из обработки в связи с изменением диагноза в ходе дополнительного обследования. Итоговая выборка составила 135 чел. в возрасте 42 до 85 лет (медиана -

72 [69: 76] лет); женщин - 89 (65,9 ±4,1%) чел. (медиана возраста -

73 [70: 75] лет); мужчин - 46 (34,1 ±4,1%) чел. (медиана возраста -70 [68:74] лет).

В соответствии с целью и задачами настоящего исследования было сформировано 3 группы наблюдения. Первая группа - 135 пациентов с БП,

из них 72,6 ± 3,8 % чел. с ранее диагностированной БП и 27,4 ± 3,8 % - с впервые выявленной БП; женщин - 89 (65,9 ±4,1%) чел., мужчин -46 (34,1 ± 4,1 %) чел.; медиана возраста - 72 [69: 76] года. Вторая группа -44 пациента с БП принявших участие в молекулярно-генетическом исследовании, из них женщин 75,0 ± 6,5 %, мужчин - 25,0 ± 6,53 %; медиана возраста - 72,0 [69: 76] лет. Третья (контрольная) группа -30 здоровых добровольцев, из них 66,7 ±8,6% женщин и 33,3 ±8,6% мужчин, медиана возраста - 71,5 [69: 76] лет. Группы наблюдения были сопоставимы по полу и возрасту (р > 0,05).

Объем обследования: неврологическое и соматическое обследование, клинико-генеалогический анализ, молекулярно-генетическое исследование генетических: маркеров rs7966550, rsl427263, rsl!176013 и rs!1564148, сцепленных с мутацией гена LRRK2 в локусе PARK8, МРТ/КТ головного мозга, нейрспсихологическое тестирование. В исследовании приведены данные сплошного эпидемиологического исследования, включены все пациенты с БП постоянно проживающие в ЗАТО. Исследование заболеваемости и распространенности за 2008-2009 гг. проведено с использованием ретроспективного анализа статистических форм № 025-2/у, №025/у-04, № 003-у, в 2010-2013 гг. проводилось проспективное, сплошное эпидемиологическое исследование с участием врачей первичного звена и узких специалистов (с элементами метода подворового обхода). Исследование показателей смертности проводилось путем ретроспективного анализа учетных статистических форм № 106/у-08 и посмертных эпикризов. Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений,' процентных долей и их стандартных ошибок (т) и стандартных отклонений (а). Данные для вариационных рядов с непараметрическим распределением описаны в виде медианы и квартилей (Me [Р25: Р75]). Вид распределения определялся с помощью критерия Шапиро-Уилкса. Для

сравнения параметрических данных применяли t-критерий Стьюдента и Фишера; для непараметрических - критерий Манна -Уигни. Критический уровень значимости тестов определен при р < 0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных лицензионных программ STAHSHCA v. 7.0 [StatSoft, USA].

В третьей главе представлены клинические, эпидемиологические и социальные аспекты БП на территории ЗАТО Железногорск, приведены результаты исследования частоты встречаемости полиморфных аллельных вариантов ОНП-маркеров гена LRRK2 (локус PARK8).

Клинические аспекты БП на территории ЗАТО Железногорск. БП была диагностирована у 135 чел.: 65,9 ±4,0% женщин (возраст -73 [70: 77] года) и 34 ± 4,0 % мужчин (возраст - 70,5 [68:74] лет). Медиана возраста дебюта БП — 67 [62:72] лет: у женщин - 67 [62: 73] лет, у мужчин - 66,5 [62: 70] лет (р> 0,05). Стаж БП на момент регистрации данных варьировал от 0 до 24 лет (медиана - 5 [2: 8] лет); на момент постановки диагноза БП - от 0 до 22 лет (медиана - 1 [0:2] лет). У женщин стаж БП на момент постановки диагноза варьировал от 0 до 22 лет (медиана - 1 [1:2] год), у мужчин - от 0 до 12 лет (медиана - 1 [1: 3] лет).

Нами изучен темп про грассирования БП среди пациентов с третей, четвертой и пятой стадиями заболевания (76 чел.): быстрый темп прогрессирования выявлен у 32 (42,1 ±5,6%), умеренный — у 39 (51,3 ±5,7%), медленный - у 5 (6,6 ±2,8%) больных. Стадии БП по Хен и Яру были распределены следующим образом: у 13 (9,6 ± 2,5 %) пациентов установлена первая стадия БП, у 46 (34,0 ± 4,0 %) - вторая, у 55 (40,7 ± 4,2 %) - третья, у 20 (14,8 ±3,1%) - четвертая, у одного больного (0,7 ± 0,7 %) - пятая стадия. Распределение стадий заболевания не имело статистически значимых отличий по полу (р>0,05). У большинства пациентов диагностирована третья стадия заболевания. Медиана стажа болезни у пациентов с первой стадией БП — 1 [1:2] год (у

женщин - 1,7 [1:2], у мужчин - 0,5 [0:2] лет), со второй стадией - 2 [1: 5] года (у женщин - 2 [1: 5], у мужчин —4 [1: 5] года), с третьей стадией -5 [4: 8] лет (у женщин — 5 [4: 8], у мужчин - 6 [4: 9] лет), с четвертой стадией - 9 [6: 17,5] лет (у женщин -14,5 [8: 20], у мужчин - 6 [4,5: 9] лет), с пятой стадией наблюдался только один человек со стажем заболевания 9 лет.

Смешанная форма БП на момент внесения в регистр диагностирована в 119 (88,1 ±2,8%) случаях, в 12 (8,9 ±2,45%) -акинетико-ригидная, в 5 (3,7 ± 1,6 %) — дрожательная (р < 0,01). В четырех из пяти случаев дрожательная форма в динамике трансформировалась в смешанную. Дрожательная форма при дебюте БП диагностирована только среди женщин (100 % против 0 %, р < 0,05). Статистически значимых отличий по частоте встречаемости смешанной (87,0 ± 5,0 % против 87,6 ± 3,5 %,р> 0,05) и акинетико-ригидной форм БП (13,0 ± 5,0 % против 6,7 ± 2,7 %,р > 0,05) не выявлено.

Таким образом, различий по полу, возрасту дебюта БП в исследуемой популяции не выявлено, преобладал быстрый и средний темп прогрессирования заболевания с достижением 4-5 стадий БП в среднем через 6-12 лет от дебюта.

Эпидемиологические и социальные аспекты болезни Паркинсона на территории ЗАТО Железногорск. По данным пилотного ретроспективного анализа медицинской документации, в 2008 г. распространенность БП в ЗАТО Железногорск составила 40,6 случаев, в

2009 - 50,1 случаев на 100000 населения. Распространенность БП среди населения ЗАТО Железногорск составила 91,6 на 100000 населения в

2010 г., 123,8 на 100000 населения в 2011 г., 130,7 на 100000 населения в 2012 г. и 150,7 на 100000 населения в 2013 г. Средневзвешенная распространенность БП составила 124,2 на 100000 населения всех возрастов, среди населения старше 40 лет - 287,6 на 100000 чел. Показан

рост распространенности БП в зависимости от возраста: в возрастной группе 40-49 лет - 210,4 на 100000 населения, 70-79 лет - 459,2 на 100000 населения. В старшей возрастной группе (> 75 лет) распространенность БП была выше среди женщин (915,9 против 684,6 на 100000 населения старше 75 лет, р < 0,05); в возрастной группе до 65 лет показатель был выше среди мужчин (543,4 против 168,4 на 100000 населения моложе 65 лет,р < 0,05). Заболеваемость БП составила 5,9 на 100000 населения в 2010 г., 10,8 на 100000 населения в 2011 г., 13,7 на 100000 населения в 2012 г. и 13,8 на 100000 населения в 2013 г. Выявленный рост показателей заболеваемости и распространенности БП на территории ЗАТО за анализируемый период времени может быть объяснен проведением нами сплошного популяционного эпидемиологического исследования и повышением обращаемости пациентов к неврологам впервые организованного Кабинета по лечению экстрапирамидных расстройств на базе ФГБУЗ КБ №51 ФМБА России в 2011 году.

За исследуемый период умерло 24 (17,8 ± 3,3 %) пациента с БП. Медиана возраста умерших больных составила 77,5 [74: 82] лет: женщин -77 [72: 81] лет, мужчин - 78 [75: 85] лет (р > 0,05). На момент смерти пациенты имели 2-5-ые стадии БП (медиана стадии БП - 3 [2,5: 4]). Возраст дебюта БП у умерших больных варьировал от 64 до 87 лет, медиана - 69,6 [63,5: 75] лет. Средняя продолжительность БП к моменту смерти составила 7 [5: 9,5] лет. Более длительный стаж БП на момент смерти показан среди женщин (8 [4: 10] лет), чем среди мужчин (6 [5: 8] лет), р < 0,05. При анализе медицинских свидетельств о смерти было выявлено, что БП как первоначальная причина смерти указана лишь в двух случаях (8,3 ±5,6%) (по 1 случаю в 2012 г. и 2013 г.). Соответственно, смертность от БП в 2010 г. и 2011 г. составила 0 на 100000 населения, в 2012 г. и 2013 г. - 1,1 случай на 100000 населения общей популяции, что не согласуется с показателями смертности от БП в других странах. В

структуре причин смерти больных БП (жителей ЗАТО) преобладала цереброваскулярная патология (37,5 ± 9,9 %), патология сердечнососудистой системы (29,7 ±9,3 %), в (8,3 ±5,6%) установлена смерть от внешних причин, в (8,3 ± 5,6 %) вследствие онкологического заболевания. Один пациент (4,2 ±4,1%) умер от патологии дыхательной системы (пневмонии). Существующие низкие показатели смертности от БП могут быть следствием неверного выбора врачами первичного звена здравоохранения ЗАТО первоначальной причины смерти больных БП. Так, в томе 2 МКБ-10 (1995 г.) п. 4.1.11 (Замечания, касающиеся кодирования первоначальной причины смерти) записано: «Церебральный атеросклероз с упоминанием о БП кодируют 020». При анализе посмертных эпикризов умерших пациентов с БП нами было выявлено, что церебральный атеросклероз как первоначальная и единственная причина смерти указан в четверти (25,0 ±8,8%) случаев. В целом, если принять во внимание рекомендации МКБ-10, смертность от БП в ЗАТО Железногорск в 2010 г. составила 0,9 на 100000 населения, в 2011 г. - 1,9 на 100000 населения, в 2012 г. - 5,3 на 100000 населения, в 2013 г. - 3,2 на 100000 населения. Следует отметить, что структура причин смерти пациентов с БП, проживающих на территории ЗАТО, также отличается от показателей других стран. Однако после уточнения структура причин смерти больных БП меняется следующим образом: БП (41,7 ± 10,1 %), сердечно-сосудистая патология (29,2 ± 9,3 %), цереброваскулярные заболевания (8,3 ± 5,6 %), онкологические заболевания (8,3 ±5,6%), смерть от внешних причин (8,3 ±5,6%), патология дыхательной системы (4,2 ±4,1%). Кроме того, при анализе посмертных эпикризов было выявлено, что диагноз БП, упомянутый в анамнезе эпикриза, никак не звучал в фоновом или сопутствующем диагнозе, а также не вносился в медицинское свидетельство о смерти (29,2 ± 9,3 %).

В общей выборке (п=135) городское население (жители г. Железногорска) составило 133 (98,5 ±1,0%) чел., сельское население (жители д. Додоново, Новый Путь и Шивера) - 2 (1,5 ± 1,0 %) чел., то есть преобладали городские жители (97,0 % против 1,5 %). Из общей выборки женщин трудоспособного возраста (до 55 лет) было двое (2,2 ±1,6 %), мужчин - пятеро (10,9 ±4,6%). Были трудоустроены 9,6 ±2,5% чел., в том числе пациенты пенсионного возраста (6,7 ± 2,1 %), из них: женщины (44,4 ±16,6%) и мужчины (55,6 ± 16,6%). Трудовой стаж обследуемых пациентов варьировал от 23 до 59 лет, средний стаж - 39,6 ± 8,1 % лет.

Имели группу инвалидности 60,7 ± 4,2 % чел., из них: по поводу БП

46.3 ± 5,5 %, по поводу сопутствующей соматической патологии —

52.4 ± 5,5 %. Первая группа инвалидности была у 21,9 ± 4,6 % пациентов, вторая - у 68,3 ±5,1 %, третья - у 9,7 ± 3,3 %. Таким образом, преобладала вторая группа инвалидности по поводу сопутствующей соматической патологии. Группа инвалидности по поводу БП, как правило, устанавливалась при достижении 4—5 стадий по Хен и Яру. Все пациенты с БП (100 %) получали противопаркинсонические лекарственные средства по льготному обеспечению, из них двое (1,5 ± 1,0 %) получали препараты, как по льготе, так и докупали лекарства, не входящие в перечень льготного обеспечения, за свой счет. По региональной льготе (код 302) обеспечивались противопаркинсоническими препаратами 37,0 ± 4,2 % чел., по федеральной льготе - 63,0 ± 4,2 %.

По результатам проведенного нами анкетирования (ЕчгоС>о1 - 5 О) 25,9 ±3,8% пациентов не испытывали трудностей с передвижением; умеренные затруднения отметили 60,7 ±4,2% чел., выраженные затруднения - 13,3 ±2,9% чел. Не испытывали трудности в самообслуживании 34,8 ±4,1 % больных. Умеренные трудносга отмечали 44,4 ± 4,3 % чел., 20,7 ± 3,5 % •- были не в состоянии самостоятельно мыться и одеваться. Посторонняя помощь в ведении домашнего хозяйства

была необходима 41,5 ± 4,2 % пациентов. Умеренная депрессия и тревога выявлена в 54,1 ± 4,3 % случаев, из них: 39,7 ± 5,7 % мужчин и 60,3 ± 5,7 % женщин. Выраженная депрессия выявлена у 17,8 ±3,3% пациентов, из них: у 25,0 ± 8,8 % мужчин и у 75,0 ± 8,8 % женщин.

Исследование частоты встречаемости полиморфных аллельных вариантов гена LRRK2 локуса PARK8 у пациентов с БП на территории ЗАТО Железногорск. Клинико-генеалогический анализ родословных был проведен в 135 (100%) случаях: наследственный анамнез по БП был отягощен в 8,1 ± 2,3 %, из них: по материнской линии (54,5 ± 15,0 %), по отцовской линии (36,4 ± 14,5 %), по боковой линии (9,1 ± 8,7 %). Проведение юшнико-генеалогического анализа имело свои особенности. Больные БП часто не могли однозначно подтвердить или опровергнуть наличие характерных клинических симптомов БП у старшего поколения их семьи, что затруднило анализ родословной по вертикали. Личный осмотр родителей пробанда был неосуществим из-за возрастных особенностей дебюта БП и смерти родителей пробандов к моменту проведения настоящего исследования. Наблюдение и осмотр детей пробанда также был неинформативен из-за позднего дебюта симптомов БП. Кроме того, на успешность проведения клинико-генеалогического анализа оказ али влияние развивающиеся когнитивные нарушения, которые на развернутых стадиях БП достигали значительной выраженности. Эти сложности не позволили нам однозначно установить тип наследования БП в отягощенных семьях.

Медиана возраста дебюта заболевания в отягощенных по БП семьях составила 60 [49: 65] лет. Более молодой возраст дебюта в данной группе пациентов может объясняться наличием в выборке одного случая ювенильной формы БП и одного случая БП с ранним началом. Оба случая были выявлены у родных сестер в одной семье, что позволило нам высказаться об аугосомно-доминантном типе наследования БП.

В молекулярно-генетическом исследовании прияли участие 44 пациента с БП (женщин - 75,0 ± 6,5 %, мужчин - 25,0 ± 6,5 %), в том числе 11 (25 ± 6,5 %) чел. с отягощенным по БП анамнезом и 33 (75,0 ± 6,5 %) чел. со спорадической формой БП. Медиана возраста пациентов - 72 [69: 76] года. Медиана возраста дебюта БП - 65 [58: 69] лет. Контрольная группа состояла из 30 индивидуумов (медиана возраста —

68.8 [63,5: 75] лет), соответствующих основной группе по возрастному и половому составу (66,7 ± 8,6 % женщин и 33,3 ± 8,6 % мужчин). В результате статистической обработки полученных данных, нами показано, что частоты генотипов исследуемых ОНП-маркеров м1427263, гз11176013, 11564148 у пациентов с БП и клинически здоровых добровольцев статистически значимо отличалась по гетерозиготному носительству в пользу здоровых добровольцев (р<0,01). Выявлены статистически значимые различия по частотам генотипов ОНП-маркера гз7966550. В группе пациентов с БП достоверно чаще встречался генотип С/С по сравнению с группой контроля (44,5 ±7,5% против 16,7 ±6,8%, р<0,01) (Таблица 1). Частоты исследуемых ОНП-маркеров «7966550, гб1427263, к! 1176013, г.?11564148 по мутантным гомозиготным генотипам, у пациентов с отягощенным семейным анамнезом по БП не отличались от частот генотипов пациентов со спорадической формой БП (р> 0,05). Суммарная частота встречаемости диких и мугантных полиморфных аллельных вариантов гена 1ЛШК2 по ОНП-маркеру г57966550, в группе пациентов с БП и группой контроля значимо не отличалась. Мугантные полиморфные аллельные варианты гена ЬКЯК2 по ОНП-маркерам гз1427263, гя11176013, гя11564148 встречгшись чаще в группе кошроля (гя1427263: 66,7 ± 7,1 % против 47,7 ± 5,3 %; 1176013: 50,0 ±6,45% против 27,3 ±4,75%; кП564148: 46,7 ±6,4% против

32.9 ± 5,0 %, р < 0,05). При анализе частот компаунд-гетерозигот в группе пациентов с БП и у здоровых добровольцев показано статистически

значимое преобладание компаунд-гетерозигот по исследуемым нами ОНП-маркерам в группе здоровых добровольцев (92,7% против 32,4%, р < 0,01).

Таблица 1 - Частоты генотипов ОНП-маркеров мутации гена LRRK2 в локусе PARK 8 у пациентов с болезнью Паркинсона и клинически здоровых добровольцев

ОНП- маркер Генотип Пациенты с БП (п = 44) Группа контроля (п = 30) Р*4, 6

абс. число % абс. число %

rs7966550 Т/Т 15 35,5 1 з,з <р*эмп = 3,725 р<0,01

Т/С 9 20 24 80 Ф*эмп= 5,381 р<0,01

с/с 20 44,5 5 16,7 ср*эмп= 2,699 р<0,01

Р*4,б — статистическая значимость различий (по <р критерию Фишера)

Показано статистически значимое преобладание компаунд-гетерозигот по исследуемым маркерам в группе здоровых добровольцев (р < 0,01). Пациенты-носители гомозиготного генотипа С/С (rs7966550) по клиническим характеристикам не отличались от общей выборки пациентов сБП.

Таким образом, полученные нами данные дополняют ранее проведенные исследования роли ОНП-маркеров мутации гена LRRK2 в локусе PARKS на хромосоме 12ql2 (6055G>T) в российской популяции и не согласуются с результатами исследования Е. В. Филатовой (2012), выполненного у населения европейской части России, и противоречат результатам исследований, проведенных в странах Западной Европы. Следует отметить, что размер выборки и отсутствие других этнических

18

контрольных групп на рассматриваемой территории, которые могли бы дополнить существующую картину распределения аллелей, не позволяют на данном этапе исследования делать выводы об отсутствии ассоциации других ОНП-маркеров с генетической предрасположенностью к БП. Тем не менее, полученные нами данные на уровне десятков образцов определяют целесообразность дальнейших исследований, поскольку необходимо учитывать отличие в распределении генетических маркеров в различных популяциях (фактор популяционной стратификации). При этом частота полиморфных аштельных вариантов (п796б550, к1427263, к И176013, к11564148) гена ЫИ<К2, по-разному представленных у населения Европейского и Азиатского регионов, может отличаться как в пределах различных популяций стран Западной и Восточной Европы, так и в пределах популяционной системы населения России. Так, по имеющимся данным распространенности исследованных нами ОНП-маркеров в евроазиатском регионе, генофонд популяции, проживающей на территории Сибири, в меньшей степени испытывает на себе влияние «притока генов» со стороны стран Западной Европы по сравнению с центральной и европейской частями России. В целом, показано, что лишь немногие ранее известные ОНП-маркеры гена ЫШК2 связаны с риском БП у жителей Красноярского края (на примере ЗАТО Железногорск). Изученные ОНП-маркеры гя1427263, гв11176013, 1564148 менее полезны для прогнозирования риска БП на рассматриваемой территории, чем ОНП-маркер «7966550, при этом вероятность развития БП повышается при гомозиготном генотипе С/С.

выводы

1. Среди жителей ЗАТО Железногорск, страдающих болезнью Паркинсона, преобладали женщины (65,9 ±4,1% против 34,1 ±4,1%), средний возраст которых был выше (73 [70:75] лет), чем у мужчин (70 [68: 74] лет), что объясняется половозрастной структурой населения ЗАТО Железногорск и отражает, в целом, демографическую ситуацию в РФ. Преобладала смешанная форма болезни Паркинсона (88,1 ±2,8%), быстрый (42,1 %) и умеренный (51,3 %) темпы прогрессирования заболевания.

2. Заболеваемость болезнью Паркинсона жителей ЗАТО Железногорск составила 5,9 на 100000 населения в 2010 г., 10,8 на 100000 населения в 2011 г., 13,7 на 100000 населения в 2012 г. и 13,8 на 100000 населения в 2013 г. Распространенность составила 124,2 на 100000 населения, среди населения старше 40 лет - 287,6 на 100000 чел. Смертность от БП в 2010 г. и 2011 г. составила 0 на 100000 населения, в 2012 г. и2013 г. - 0,9 случаев на 100000 населения.

3. Среди больных болезнью Паркинсона, проживающих в ЗАТО Железногорск преобладали городские жители (98,5 %). Группу инвалидности имели 60,7 % больных. Выявлено существенное ограничение повседневной активности исследуемых пациентов: 41,5 % пациентов нуждались в посторонней помощи в ведении домашнего хозяйства. Состояние тревоги и депрессии (умеренной и выраженной степени) чаще выявлялось среди женщин по сравнению с мужчинами (60,3 % против 39,7 %).

4. Генетические маркеры rsl427263, rslll76013, rsl!564148, сцепленные с мутацией гена LRRK2 в локусе PARK8 на хромосоме 12ql2 (6055G>T), не ассоциировались с развитием болезни Паркинсона среди жителей ЗАТО Железногорск. Частота встречаемости генетического маркера rs7966550 (по гомозиготному генотипу С/С) в группе пациентов с

БП была выше, чем в группе здоровых добровольцев (44,5% против 16,5 %). Клинических особенностей по характеру течения и клинической картине болезни Паркинсона с учетом ОНП-маркеров не выявлено.

5. Организация Кабинета экстрапирамидной патологии на базе ФГБУЗ КБ №51 ФМБА России позволила уточнить эпидемиологические показатели болезни Паркинсона (заболеваемость, распространенность, смертность), а также клиническую и социальную характеристику пациентов, страдающих болезнью Паркинсона на территории ЗАТО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам неврологам ЗАТО Железногорск Красноярского края: использовать полученные эпидемиологические показатели (заболеваемость, распространенность, смертность от БП) для проведения фармакоэкономических расчетов необходимого лекарственного обеспечения противопаркинсоническими препаратами и повышения доступности специализированной помощи больным БП; разработанный регистр больных БП на базе специализированного неврологического кабинета ФГБУЗ КБ №51 ФМБА России, что позволит существенного дополнить мониторинг рассматриваемой патологии в регионе и разработать тактику лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

2. Врачам первичного звена здравоохранения (участковым терапевтам, врачам скорой медицинской помощи): учитывать рекомендации МКБ-10 (1995) по выбору первоначальной причины смерти больных БП для устранения ошибок, ведущих к искажению официальных статистических данных.

3. Специалистам, ответственным за последипломное образование врачей неврологов: включить в программу обучения в рамках интернатуры, ординатуры и на циклах повышения квалификации врачей

21

неврологов вопросы генетики БП с использованием разработанного нами учебного пособия, а также международные подходы кодирования причин смерти больных БП согласно рекомендациям МКБ-10 (1995 г.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эпидемиология болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма в зарубежных странах / Н. А. Шнайдер, Г. Я. Мельников, М. Р. Сапронова, С. Н. Волков // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. -2010. -№ 3. - С. 217-225.

2. Волков, С. К Частота встречаемости болезни Паркинсона в Российской Федерации и в ЗАТО Железногорск (2007-2009 гг.): краткое сообщение / С. Н. Волков, М. Р. Сапронова // Вестник Клинической больницы№51. -2010. -№ 3/10. - С. 76-80.

3. Сапронова, М. Р. Современные подходы к ведению больных, страдающих болезнью Паркинсона / М. Р. Сапронова, С. Н. Волков, А. И. Ломакин // Вестник Клинической больницы № 51.-2010.-№3/11.-С. 31-35.

4. Шнайдер, Н. А. Экономические аспекты лечения болезни Паркинсона / Н. А. Шнайдер, М. Р. Сапронова // Современные исследования социальных проблем. Ш Общероссийская научно-практическая конференция с международным участием. - Красноярск, 2011. - Вып. 1. - С. 334-339.

5. Шнайдер, Н. А. Современные представления о генетике болезни Паркинсона / Н. А. Шнайдер, М. Р. Сапронова // Вестник Клинической болышцы № 51. -2011. -№2-3. - С. 76-80.

6. Сапронова, М. Р. Клиническое наблюдение лечения пациента с ранней стадией болезни Паркинсона агонистом дофаминовых рецепторов / М. Р. Сапронова, О. П. Трикман // Вестник Клинической больницы №51.-2011.-№1-2.-С. 65-66.

7. Шнайдер, Н. А. Моногенные формы болезни Паркинсона / Н. А. Шнайдер, М. Р. Сапронова // Вестник Клинической больницы № 51. — 2012.-№3.-С. 14-19.

8. Шнайдер, Н. А. Неотложные состояния при болезни Паркинсона / Н. А. Шнайдер, М. Р. Сапронова // Вестник Клинической больницы № 51. -2012. -№ 3. - С. 68-69.

9. Сапронова, М. Р. Мультимодальные вызванные потенциалы в диагностике болезни Паркинсона / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер // Функциональная диагностика.-2012. -№3.-С. 103-104.

10. Сапронова, М. Р. Тендерные аспекты болезни Паркинсона / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер // Проблемы женского здоровья и пути их решения: материалы VII Всерос. конф. — М., 2013. - С. 57-58.

11. Сапронова, М. Р. Новые технологии в лечении болезни Паркинсона / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер // Научные аспекты инновационных исследований : материалы 1-ой междунар. науч.-пракг. конф. - Самара, 2013. - Т. 2. - С. 175-179.

12. Сапронова, М. Р. Проспективное эпидемиологическое исследование болезни Паркинсона в ЗАТО г. Железногорск / М. Р. Сапронова, Н. А. Касперович, С. Н. Волков, О. П. Трикман, Д. В. Похабов, Н. А. Шнайдер // Вестник Клинической больницы № 51. -2013.-№4.-С. 45-50.

13. Сапронова, М. Р. Современные возможности нейровизуализащш при болезни Паркинсона / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер // Нейроиммунология. - 2013. - № 1-2. П Симпозиум «Современные возможности нейровизуализации». — С. 116-117.

14. Sapronova, М. R. Prospective epidemiological research of Parkinsons disease in the closed independent territorial formation Zheleznogorsk / M. R. Sapronova, N. A. Shnayder, D. V. Pohabov // Modeme Aspekte der Prophylaxe, Behandlung und Rehabillitation. Internationaler Kongress and Fachmesse. — Hannover, 2013. - P. 190-191.

15. Сапронова, M. P. Тендерная характеристика болезни Паркинсона в ЗАТО г. Железногорск / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер, Д. В. Похабов // Проблемы женского здоровья. — 2013. - № 2. - С. 46-52.

16. Сапронова, М. Р. Генная терапия болезни Паркинсона / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер, Д. В. Похабов // Биотехнология. Взгляд в будущее. П Международная1 научная Интернет-конференция. — Казань, 2013.-С. 309-312.

17. Сапронова, М Р. Функциональная нейровизуализация при болезни Паркинсона / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер // Функциональная диагностика. — 2013. - № 3. - С. 74-75.

18. Сапронова, М. Р. Социально-демографическая характеристика болезни Паркинсона на территории закрытого административного территориального образования Железногорск / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер, Д. В. Похабов, О. П. Трикман, Н. А. Касперович, А. И. Ломакин // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. —2013. — № 3. -С. 161-167.

19. Sapronova, М. R. Prevalence of polymorphisms of LRRK2 gene in patients with Parkinson's disease in Zheleznogorsk (Krasnoyarsk region) / M. R. Sapronova, N. A. Shnayder // International Conference «Fundamental science and technology - promising developments». - M., 2013. — Vol. 1. -P. 69-71.

20. Сапронова, М. Р. Исследование частоты встречаемости полиморфных аллельных вариантов гена PARK8 (LRRK2) у пациентов с болезнью Паркинсона в закрытом административно-территориальном образовании Железногорск / М Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер // Украинский неврологический журнал. - 2013. - № 3. Научно-практическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы». — С. 151.

21. Шнайдер, Н. А. Генетика болезни Паркинсона : учеб. пособие для студентов / Н. А. Шнайдер, М. Р. Сапронова. - Красноярск-Железногорск: тип. «Диамант», 2013. —105 с.

22. Сапронова, М. Р. Исследование частоты встречаемости полиморфных аллельных вариантов гена LRRK2 (PARKS) у пациентов с болезнью Паркинсона / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер, А. В. Муравьева, О. П. Трикман, А. И. Ломакин, Н. А. Касперович // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. — 2014. —№ 1. - С. 19-25.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БП болезнь Паркинсона

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗАТО закрытое административное территориальное образование

ЛПУ Лечебно-профилактическое учреждение

МКБ Международная классификация болезней

МРТ магнитно-резонансная томография

ОНП однонуклеотидный полиморфизм

ООН Организация Объединенных Наций

ПЦР полимеразно-цепная реакция

ФМБА Федеральное медико-биологическое агентство

EuroQol - 5 D Европейский опросник качества жизни — 5 направлений

Подписано в печать 12.06.2014 г. Формат 60x84/16, объем 1,5 пл., 1,4 усл.п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 682 ООО «Издательство «Гротеск» 660021, г. Красноярск, ул. Декабристов, 26