Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Нейропсихологические исследования у больных рассеянным склерозом

зя

Алексеева Татьяна Геннадьевна

^ЕИРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.

по специальности нервные болезни (14.00.13)

автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1999

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирурги: 1 Российского Государственного Медицинского Универс! та

Научный руководитель: академик РАМН, профессор Е.И.Гусев

Оффициальные оппоненты

Карлов В.А. - доктор мед. наук, профессор, зав. Каф. Невр логии ММСИ

Завалишин И.А. - доктор мед наук, профессор, зав. отд. Нейроинфекции Российского Института неврологии

Защита состоится

Ученый секретарь

. доктор мед. наук, профессор Джанашия П.Х

Актуальность темы

Рассеянный склероз (PC)- одна из наиболее тяжелых форм органической патологии центральной нервной системы и наиболее частая неврологическая причина стойкой нетрудоспособности у молодых людей. Дебют заболевания наблюдается чаще в возрасте от 20 до 50 лет. Клинически болезнь проявляется многоочаговой неврологической симптоматикой с вовлечением нескольких функциональных систем. Это обуславливает не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы (Завалшшга И.А. 1983, Poser S.M. 1983, Хондкариан O.A., Завалишин И.А., Невская О.М. 1987, Гусев Е.И., Демина Т.Л. и Бойко А.Н. 1997). Одно из тяжелых клинических проявлений хронического воспалительного и демиелинизирующего процесса в головном мозге -нарушение высших корковых функций. Более половины больных PC уже через 5 лет после начала заболевания предъявляют жалобы на различные стойкие нарушения нейропсихологических функций (Poser S 1985, Кор-кина MB и соавт.1986), в большинстве случаев все больные в той или степени имеют психологические проблемы (Хондкариан O.A. и соавт. 1987). В отличии от нарушений движений, чувствительности, зрения и функций тазовых органов этим симптомам традиционно уделяется не достаточное внимание при исследовании неврологического статуса и оценке эффективности лечения. Нарушения нейропсихологических функций не всегда параллельны нарастанию неврологического дефицита. До конца не ясны последовательность клинического проявления когнитивных изменений, их патоморфологическая причина и прогностическая ценность, значение психологических расстройств и изменений личностных характеристик больных. Разнообразие нарушений познавательных функций и поведения больных, а также недостаточность используемых

методов коррекции этих нарушений обуславливают актуальность динамического исследований нейропсихологических функций у больных PC.

В качестве внешних факторов провоцирующих дебют и обострения заболевания предполагается участие инфекционных возбудителей, особенностей питания, токсических воздействий, травм, физических факторов, а также стрессовых ситуаций (Хондкариан O.A. и соавт. 1987, Алаев Б.А. 1983-1988, Lauer К. 1993-1997, Riise Т, Wulfson С. 1998). В связи с чем представляется актуальным изучить значение особенностей личности больных в формировании риска развития и особенностей клинических проявлений PC, типы реагирования на стрессовые факторы, в том числе реакции, характерные для семей больных.

ЦЕЛЬ работы:

исследовать степень выраженности и структуру когнитивных и личностных нарушений у больных PC, а также значение этих изменений в формировании особенностей клинического проявления заболевания при динамическом наблюдении.

ЗАДАЧИ исследования:

1. Исследовать изменения когнитивного и личностного статуса больных в сравнении с контрольными группами.

2. Исследовать особенности нейропсихологического статуса больных с учетом активности и тяжести заболевания.

3. Оценить динамику когнитивных нарушений при длительном наблюдении за больными PC, в том числе получающими различную терапию.

4. Изучить личностные особенности больных и определить их прогностическое значение.

Научная новизна

Впервые в нашей стране был подробно исследован нейропсихологи-ческий статус больных РС с помощью панели методов, позволяющих объективизировать состояние когнитивных функций пациентов и оценить их динамику по балльной системе. В данной работе выявлено достоверное и существенное снижение значение ряда характеристик познавательных функций больных РС в сравнении со здоровыми лицами и контрольной группой (больные с другими неврологическими заболеваниями). Снижение познавательной способности наблюдается у всех больных РС, в том числе и с предварительно высоким интеллектуальным статусом. Выявлено, что наиболее ранними изменениями, не зависящими от исходного интеллектуального уровня пациентов, являются замедление скорости сенсомоторных реакций, удлинение времени переключения внимания и ухудшение кратковременной памяти. Отчетливое обратимое усугубление когнитивного дефицита отмечено в стадию обострения, причем восстановление этих функций и степень резидуального дефицита зависит от изначального уровня интеллекта, тяжести заболевания, мотиваций пациента.

В работе отмечена прямая связь между выраженностью когнитивных нарушений и степенью клинических проявлений поражения мозжечка при РС. Выявлена на прямая ассоциация между рядом нейропсихоло-гических изменений и степенью атрофии вещества мозга по данным МРТ. У отдельных групп больных проведена оценка нейропсихологического статуса в динамике зависимости от получаемой патогенетической и симптоматической терапии. В данной работе впервые проведен сравнительный анализ личностных особенностей больных РС и их ближайших родственников, выявлены личностные характеристики пациентов и членов их семей.

Практическая ценность работы

В результате проведенных исследований показана необходимость учета степени когнитивного дефицита при общей оценке состояния неврологического статуса больных РС. Выявлено, что нейропсихологиче-ское исследование пациентов является высокоинформативным методом для осуществления динамического наблюдения за состоянием больных РС и оценки эффективности проводимой патогенетической и симптоматической терапии. В работе обоснована необходимость психокоррекци-онных мероприятий при работе с пациентами и их родственниками, выявлены определенные личностные особенности больных, затрудняющие социальную адаптацию больных и их ближайших родственников, что необходимо учитывать при проведении текущей терапии.

Апробация работы.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Российского Государственного Медицинского Университета, докладывалась на международной конференции 13 ЕСТЫМБ в г. Стамбуле (Турция, сентябрь 1997 года), на IV Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 1999), 15 Конгрессе ЕСТЫМБ в г. Базеле (Швейцария, сентябрь 1999), апробирована на совместной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета с курсом усовершенствования врачей и научно- исследовательской лабораторией по изучению нарушений мозгового кровообращения РГМУ.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы используются при проведении педагогической, научной и лечебной деятельности на кафедре нервных

болезней и нейрохирургии РГМУ и в неврологических отделениях 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова.

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 139 страницах, содержит 54 таблицы и 15 рисунков.

Публикации:

по материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Содержание работы Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом и контрольных групп и методы исследования.

В исследование включены результаты комплексного обследования 124 больных с достоверным рассеянным склерозом (PC) по критериям С. Poser (1983). В группу были включены 69 женщин и 55 мужчин в возрасте от 20 до 53 лет (средний возраст 33,0110,87 лет). Большинство больных (58%) имели высшее образование, только 6% больных имели незаконченное среднее образование. PC начинался в возрасте от 14 до 40 лет (в среднем 25,71±0,82 лет). В качестве первых симптомов заболевания у большинства больных отмечены нарушения движения (35%), зрения (28%), чувствительности (25%), часто начало PC было полисимптомным (27%). К моменту первичного обследования длительность заболевания варьировала от 1 до 19 лет (в среднем 11,43±5,43 лет). Большинство больных имели ремиттирующее течение заболевания, у 16 больных (13%) отмечено первично прогрессирующее течение заболевания.

Среди больных с ремиттирующим течением при первичном осмотре обострение заболевания было у 24 больных, у остальных 84 больных была стабилизация или вторичное прогрессирование процесса. Тяжесть неврологического состояния больных оценивали по двум шкалам, составленным на основе соответствующих шкал J.F.Kurtzke в модификации H.F.Weiner и G.W.Ellison. Первая шкала позволяет оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 7 системам, оценивали сумму баллов неврологического дефицита (Functional System scale - FS) Вторая шкала позволяет оценить трудоспособность больного, степень его адаптации к патологическим изменениям. Шкала инвалидизации (Expended Disability Status scale - EDSS) включает 9 градаций- от 1 до 9 баллов. Контрольную группу составили 50 больных с другими неврологическими заболеваниями, сопровождающиеся временной или постоянной нетрудоспособностью. В эту группу вошли больные со вторичными корешковыми синдромами при остеохондрозе позвоночника и сколиозах (20%), невропатиями и невритами лицевого и тройничного нерва (19%), вегетативной дисфункцией с пароксизмальными состояниями (19%), с мигренью (16%), наследственно-дегенератив-ными и нервно-мышечными заболеваниями без выраженного снижения интеллекта (14%), БАС (6%), с другими заболеваниями центральной и периферической нервной системы (6%). Средний возраст контрольной группы был 35,53±1,50 лет и не отличался от среднего показателя в группе больных. В контрольной группе было незначительно больше лиц со средним образованием. Дополнительную группу сравнения при оценке личностных особенностей семей больных PC составили близкие кровные родственники больных PC. Всего в исследование были включены 50 родственников больных PC, (средний возраст 47,6±5,6 лет) среди которых основную часть составляли матери больных - 38 человек (76%). Никто из включенных в исследование родственников не имел PC

или неврологической симптоматики, подозрительной на развитие РС. Никто из родственников не имели психических заболеваний или хронических неврологических заболеваний.

Методы нейропсихологнческого исследования.

Для выполнения поставленной цели был использован ряд нейропси-хологических тестов. Т.к. в ряде предшествующих исследований наибольшие изменения были отмечены в области немедленной и отсроченной памяти, поддержании активного внимания, скорости сенсомоторных реакций, абстрактного и концептуального мышления и зрительного восприятия (Яао Б.М. ег г\. 1984, Веа«у \V.W- е1 а1. 1988, Као Б.М. е1 а1. 1989) наша батарея нейропсихологических тестов также была ориентированна на исследование этих функций. Эти тесты дополняют друг друга, позволяя комплексно оценить личностные особенности и актуальное эмоциональное состояние испытуемого, причем две последних - проективные методики, при которых результаты исследования не зависят от субъективных и установочных ответов пациентов.

Таблица 1. Использованные в работе нейропсихологическпе тесты и основные функции которые с их помощью могут быть исследованы

Блоковый тест Корзи (указательный или Corsi block tapping) Оценка активного внимания и немедленной памяти

Исследование семантической памяти по Лурии Оценка отсроченного вспоминания после прерывания интерферирующей деятельностью

тест 10 слов по Лурии Исследование немедленной памяти, объема активного внимания, метапамяти, уровня притязаний

Таблицы Шульта. Оценка скорости, сенсомоторных реакций, объема внимания и способности к переключению внимания

тест возрастающей трудности Равена Предназначена для изучения внимания, перцепции, логического мышления и исходного уровня невербального интеллекта, способности к систематизированной планомерной методичной интеллектуальной деятельности

Тест Классификаций Исследование уровня обобщения- отвлечения, последовательности суждений

Тест зрительной памяти Оценка зрительной памяти

Шкала депрессии Бека Оценка выраженности депрессии

Методика СМИЛ (модифицированный тест ММР1) Исследование психических нарушений и личностных характеристик

Восьмицветовой тест Люшера

Метод портретных выборов Сонди

Статистическая обработка материала.

Результаты исследования заносили в специально созданную базу данных и обрабатывали с помощью компьютерных программ SPSS и STATISTICA. Оценивали достоверность отличие средних показателей в группах по критерию Стыодента, а непараметрических показателей - по значению у} с поправкой по Йетсу, проводили корреляционный, регрессионный и факторный анализ ассоциаций. Достоверность отличий принимали при р<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

Результаты первичного обследования 124 больных PC.

При сравнении данных первичного исследования когнитивных функций у группы из 124 больных рассеянным склерозом и группы контроля отмечено что: больные PC в основном имеют средний уровень интеллекта, при снижении способности к планомерной логической деятельности и снижение уровня перцепции (таблица 2). По результатам пробы на 10 слов Лурии немедленная память была достоверно ниже нормы и ниже показателей пациентов с другими неврологическими заболеваниями (таблицы 3). Семантическая память у больных PC также была снижена (таблица 4). При этом уровень притязания, т.е. представления больных о собственных способностях был адекватен, сохранность немедленной памяти продемонстрировал низкий процент (3%) больных, имеющих изначально высокий

уровень интеллекта, незначительный неврологический дефицит и благоприятный тип течения с началом заболевания со зрительных или чувствительных нарушений. У некоторых больных кривые запоминания имеют зигзагообразную форму, что говорит о неустойчивости, истощаемости мнестических процессов больных, в некоторых случаях отмечались конфабуляции, т.е. воспроизведение созвучных, но не требуемых слов, многие больные при построении кривой запоминания обнаруживают низкое плато с медленным наращиванием. При исследовании темпа сенсомоторных реакций выявлено достоверное увеличение суммарного времени потраченного на отыскивание чисел по сравнению с нормой и с группой контроля (таблица 5), замедленность темпа выполнения является итогом крайней неравномерности темпа отдельных операций. Все фазы работы: врабатываемость в задание, упражняемость и истощаемость у больных РС нарушены, причем у большинства больных кривая носит неблагоприятный гипосгенический характер, т.е. изначально низкие показатели не имеют тенденции к улучшению по мере врабатываемости. Все больные имеют нарушения активного внимания: среднее количество ошибок 4,84±0,25. Практически все больные имели увеличенное время для переключения внимания, тогда как в контроле этого отмечено только у 14,3%. Также у больных РС было отчетливое снижение уровня обобщения (таблица 6), в их суждениях доминируют непосредственные представления о предметах и явлениях; оперирование общими признаками заменяется установлением сугубо конкретных связей между предметами. При выполнении заданий теста классификаций больные применяют конкретно-ситуационные решения, больные не в состоянии из всевозможных признаков отобрать те, которые наиболее полно раскрывают понятие. В небольшом проценте случаев (25%) наблюдается разноплановость и лабильность мышления, т.е. сочетание обобщенных и конкретно-ситуационных вари-

антов решений. Уровень зрительного восприятия и невербальной памяти больных РС также оказался достоверно ниже тех же показателей у контрольной группы (таблица 7). Снижение активного внимания отмечено и в тесте Корзи (таблица 8).

Дополнительно были проанализированы результаты нейропсихологи-ческого обследования 20 больных с высоким интеллектом преморбидно и минимальным неврологическом дефиците (длительность РС до 5 лет). Целью данного стратификационного анализа было выявить наиболее ранние изменения, характерные для самого патологического процесса, а не связаны со вторичными факторами, такими как ограничение социальной активности, передвижения, доступа к информации и т.д. У этих больных (уже на ранних стадиях развития заболевания) было выявлено снижение кратковременной памяти и изменение скорости сенсомоторных реакций и при преморбидно высоком уровне интеллекта. Для определения влияния активности заболевания на выраженность нейропсихологических изменений была выделена подгруппа из 10 больных, у которых первое обследование было проведено в стадию обострения заболевания, эти больные были обследованы через один месяц и 6 месяцев (для динамической оценки выявленных изменений). Для лечение обострения больные получали пульс-дозы метипреда (1г в/в капельно на 400 физ. р-ра 5 дней) внутривенно или синактен-депо внутримышечно (7-10 мл). При этом неврологический статус у большинства больных отчетливо улучшался, что отразилось в улучшении показателей по шкалам ББ и ЕОББ через месяц и 6 месяцев. При анализе в динамике показателей скорости сенсомоторных реакций и объема внимания следует отметить, что при РС имеются как изменения, характерные для обострения заболевания, так и фоновые изменения, вероятнее всего являющиеся последствием предшествующих ухудшений в состоянии больных, т.е. резидуальными симптомами. При

эценке показателей, характеризующих вербальную кратковременную, :емантическую память и невербальную зрительную память на фоне эбострения отмечено отчетливое ухудшение показателей с их относительным восстановлением в ближайший месяц и стабилизацией на доступном /ровне в ремиссию.

При исследовании личностных особенностей 124 больных с РС мето-;ом СМИЛ (ММР1) получены результаты, свидетельствующие о том, что 1ля пациентов РС характерны повышенная тревожность, внутренняя гапряженность, недовольство ситуацией, плохо организованная актив-гость, стремление привлечь к себе внимание, неудовлетворенность и :клонность преувеличивать существенность конфликтов, уязвимость в гежличностных конфликтах. Анализируя средние показатели и данные щенки индивидуальных показателей кривых СМИЛ можно выделить два ¡арианта картины индивидуального профиля пациентов РС: профиль плавающий", профиль "невротический".

Критерии плавающего профиля: шкала Б находится между 65 и 90 Т, :аждая из шкал - 1,2 , 3, 7 и 8-я - выше 70, остальные - 65Т и выше. Такой [рофиль свидетельствует о выраженном стрессе и дезадаптации личности юльным РС было свойственно повышение значений по шкале Б, что видетельствует о стремлении больных привлечь к себе внимание, драма-изировать сложившиеся обстоятельства и свое отношение к ним, эмоцио-альная неустойчивость. Больным свойственна склонность к аффектив-ым реакциям, низкая конформность (сочетание с пиками по б и 8 шка-ам), снижение самоконтроля при избыточной эмоциональной напряжен-ости и личностной дезинтеграции (низкая К). Для больных характерны похондричность и тревожность, астено-депрессивный фон настроения (1, , 7), трудности в межличностных контактах, склонность следовать егидным концепциям до одержимости, фиксированные страхи, стремле-

ние к признанию. Наиболее часто выявляемый тип реагирования смешанный, внутренне противоречивый, в котором сталкиваются разнонаправленные тенденции. Все это нагнетает напряженность, т. к. невротический и поведенческий пути отреагирования заблокированы. Внутренний конфликт канализируется по психосоматическому варианту с неврастенической симптоматикой, поддерживая уже запущенный процесс. Вырисовывается картина хронического адаптационного синдрома при неэффективной адаптации.

Интересным оказалось сравнение личностных профилей больных и их родственников. Профили матерей пациентов по своему рисунку оказались эденгичны профилям больных, однако уровень подъема их личностного профиля был даже выше. Высокий уровень невротизации, астено-депрессивный фон настроения, избыточная тревожность и эмоциональность, навязчивости, занижения самооценка, повышенное чувство вины, комплекс неполноценности, отсутствие гибкости - все это является признаками хронической дезадаптации.

Нужно отметить, что больные с благоприятным типом течения (длительность заболевания более 10 лет, начало со зрительных или чувствительных нарушений, не более 5,0 баллов по шкале инвалидизации, отсутствие выраженных когнитивных нарушений) не демонстрировали такого заострения черт, наоборот им был свойственен высокий самоконтроль, самостоятельность, высокий уровень интеллекта. Тоже можно сказать и о здоровых братьях и сестрах больных.

Тест Люшера был проведен у 31 больных, не отличающих по свош клинико-демографическим характеристикам от других больных РС. П результатам восьмицветового теста Люшера наиболее частым цветовьи выбором больных на первых двух позициях были 2 и 5 цвета ( у 71°/ больных на 1-2 месте находился зеленый цвет, у 61,3% - фиолетовый

Присутствие сине-зеленого цвета на первых позициях отражает смешанный гип реагирования с преобладанием пассивно- оборонительных тенденций, шца выбирающие 2-й цвет на первые позиции, отличаются ригидностью установок, упорством и настойчивостью, склонностью к систематизации, повышенной чувтвительностью к социальным критериям, зависимостью от внешней оценки своей личности, отсюда- амбициозность, значимость социо-жономического статуса, проблема собственного престижа, устойчивость привязанностей и интересов, аккуратность или даже педантизм, стремление к самостоятельности и социальному признанию. Иррациональный, дезадаптирующий аспект 5-го цвета усугубляет подозрительность 2-го, и они з сочетании 5 2 или 2 5.на первых позициях выявляют тенденцию к систематизации субъективных, надуманных оценок по отношению к экружающему и сложившейся ситуации, т.е. черты паранойяльного стиля переживания и поведения, (что подтверждается пиками по 8 и 6 шкалам СМИЛ) 5 цвет на первых позициях указывает на трудности адаптации личности, ослабление контроля сознания над эмоциональной сферой, гостояние растерянности, трудности само идентификации человека пытающегося смирится с неизлечимостью собственной болезни. Разбитая "рабочая группа", т.е. 1 2 3 4 цвета и выбор их на последних позициях ( у 81,4% больных) свидетельствует о повышенной тревоге и напряженности, при этом компенсация достигается защитными механизмами вытеснения, иррациональными способами достижения цели, появлением черт демонстративности (3, 4 цвета на третьей позиции в 75,2% случаев) . При повторных исследованиях в течении длительного времени наиболее часто выбираемыми на первые две позиции цветами остались 2 и 5 ( 2- в 84,6%; 5- в 51,7%), что можно назвать устойчивым выбором, который определяет в качестве ведущей тенденции набор устойчивых личностных свойств. Снижения

тревоги не отмечалось, "рабочая группа" оставалась разбитой, способы компенсации оставались не эффективными.

Оценка уровня депрессии с использованием шкалы Бека.

Депрессия выявлена у 34 больных (27,4%). Как правило эти больные были вне обострения, в период стабилизации процесса. Депрессия была спровоцирована стрессовой ситуацией в семье или в ближайшем окружении. В группе больных с другими неврологическими заболеваниями депрессия выявлена у 2-х больных (4,1%). Таким образом у больных РС достоверно повышена частота депрессивных реакций, что может быть связано как с реакцией на болезнь, так и с проявлением органического заболевания головного мозга.

Результаты исследования с помощью метода портретных выборов Сонди.

Результаты исследования с помощью методики Сонди соотносились с результатами СМИЛ и теста Люшера. Пики 6 и 8 по СМИЛ и 2 и 5 цвета на первых позициях обнаружили позитивную связь с типом личности " р -" по тесту портретных выборов.

Тип личности «р -« - смешанный инертный тип нервной деятельности, темперамент смешанный ригидный, избирательность в контактах, скрытность, подозрительность, ранимость в отношении критики, скептическая оценка чужого мнения и в тоже время зависимость от него. Настороженность, стремление приписывать окружающим собственную враждебность. Мотивация избегания неуспеха, также высока, как и мотивация достижения, что создает постоянную внутреннюю напряженность и тревогу. Склонность к построению негибкой системы нарушенных межличностных отношений. Проекция собственной враждебности во вне,

паранойяльные тенденции. В сочетании с «е - « - в этом типе выявляется тенденция к накоплению негативных эмоций с последующей разрядкой в виде приступов ярости, злопамятность, завистливость, ревность. Тип реакции на стресс может быть и стеничным внешне обвиняющим и пассивно-замирающим, но защитный механизм для смешанных типов реагирования- соматизация или вытеснения ( тип «т+! « ), что в конечном итоге ведет к неправильному осмыслению ситуации и конструированию пространства, также поддерживая психофизиологическое стрессовое состояние. Добавим к этому высокую аффилиативную потребность и тесные отношения с гиперопекающей мамой и получим портрет человека остро нуждающегося в психореабилигационных мероприятиях

Имеется сходство личностных портретов пациентов РС и их матерей. К выше описанному типу "р-" на фоне (ш+!) добавляются черты типа " Ьу+-" : смешанный неустойчивый тип нервной деятельности, эмотивный тип реагирования, неустойчивость и изменчивость эмоций, противоречивость установок, черты демонстративности, склонность к драматизации проблем, стиль межличностного поведения гибкий с тенденцией к перевоплощению в разные роли, декларация альтруизма, противоречивые моральные установки. Подобные личностные особенности не способствуют эффективной психологической адаптации , поддерживая дезинтеграцию личности в условиях хронического инвалидизирующего заболевания.

Результаты динамического наблюдения за больными РС. Результаты наблюдения за больными, получившими курс аптпдепресспвнон терапии.

Для оценки ассоциаций между когнитивными нарушениями и психоэмоциональными изменениями были проанализированы изменения у 10 больных РС, у которых была зарегистрирована депрессия и проведен курс

антидепрессивной терапии (прозак по 1 таб. 1 раз в день 40 дней). У больных РС отмечено достоверное ухудшение состояния познавательных функций- снижение активного внимания, кратковременной памяти, темпа сенсомоторных реакций - под влиянием депрессии и улучшение его показателей после выхода из депрессивного состояния. После проведенной терапии антидепрессантами отмечены достоверные улучшения немедленной памяти, снижение уровня истощаемости мнестической функции после восстановления эмоционального состояния, что наиболее заметно по данным второй и четвертой попыток в тесте 10 слов Лурии. Небольшое улучшение результатов по таблицам Равена в пределах одного балла было видимо связано с активизацией мотивационного компонента мнестической деятельности и ускорением темпа сенсомоторных реакций. Таким образом наиболее отчетливо депрессия оказывает влияние на кратковременную память и скорость сенсомоторных реакций и активности внимания, что восстанавливается на фоне антидепрессивной терапии.

Результаты наблюдения за 10 больными, получившими курс метаболической терапии.

Была проведена оценка динамики когнитивных функций у 10 больных РС, имевших ремиссию на протяжении года и получивших только курс метаболической терапии (церебролизин, ноотропы, витамины группы В, аминокислотные препараты). После метаболической терапии отмечался кратковременный положительный эффект в виде увеличения скорости сенсомоторных реакций и улучшения показателей кратковременной памяти, а также улучшение показателя невербального интеллекта по тесту Равена, вероятно за счет улучшения концентрации внимания, перцепции и скорости сенсомоторных реакций. К сожалению позитивный эффект метаболической терапии отчетливо заметный в первый месяц после

проведения курса терапии полностью нивелировался к 6 месяцам динамического наблюдения за больными, когда показатели нейропсихологических функций возвращались к свойственным пациентам значениям.

Результаты наблюдення за 29 больными, получившими курс ко-паксона в течение года.

Копаскон является новым препаратом патогенетического лечения PC. При постоянном использовании на протяжении года уменьшает частоту обострений заболевания, блокируя активности провоспалительных клеток. В данную работу включены результаты пострегистрационного клинического испытания копаксона на 29 больных, которым препарат вводился каждый день на протяжении года. В целом за год применения копаксона в качестве патогенетической терапии не отмечалось отрицательной динамики изменений когнитивных функций. Но и улучшения этих функций не выявлено.

Результаты корреляционного и регрессионного анализа связей между показателями нейропсихологического статуса у неврологического статуса п МРТ головного мозга.

Корреляционный и регрессионный анализ ассоциаций (таблица 9) между показателями неврологического статуса больных, МРТ головного мозга и нейропсихологическими характеристиками был проведен с использованием программы SPSS. Выявлены следующие ассоциации:

Балл по шкале EDSS был связан с суммой баллов по FS шкалам (к=0,7428, р<0,001), особенно со степенью слабости (пирамидных симптомов, к=0,6322, р<0,001) и координаторных нарушений (к=0,3313, р<0,01), т.е. именно эти нарушения в данной группе больных обуславливали степень инвалидизации, оцениваемой по шкале EDSS.

Балл по EDSS был также прямо связан с показателем скорости сенсо-моторных реакций и объема внимания по таблицам Шульта для второй попытки в секундах (к=0,2605, р=0,043), обратно - с количеством воспроизведенных образов при исследовании зрительной памяти (к=-0,3398, р=0,007 и к=-0,3407, р=0,007 при оценке в процентах). Таким образом тяжесть неврологического состояния была прямо связана с показателями скорости сенсомоторных реакций, а также внимания и зрительной памяти.

Показатель нейропсихологических функций по соответсвующей шкале Куртцке был связан только с показателем скорости сенсомоторных реакций и объема внимания в тесте с использованием таблиц Шульта (к=0,4218, р=0,001), что указывает на низкую информативность использования только функциональной шкалы Куртцке для оценки состояния больных PC и подтверждает необходимость проведения комплексного-нейропсихологического исследования.

Показатели блокового теста Корзи (указательный тест или Corsi block test) были не связаны с возрастом, образованием, возрастом начала PC, с EDSS, сумме баллов по FS шкалам, но выявлена обратная связь с выраженностью поражения мозжечка (для соответствующей FS к=-0,3474, р=0,006) и пирамидными нарушениями (для соответствующей FS к=-0,2812, р=0,028). Т.е. активное внимание и немедленная память находятся в зависимости от степени выраженности парезов и координаторных нарушений

Показатели семантической памяти также были не связаны с возрастом, образованием, возрастом начала PC, с EDSS, сумме баллов по FS шкалам, но имеется сильная прямая связь со степенью поражения белого вещества ствола мозга (для соответствующей FS к=-0,335, р=0,008 для первого этапа и к=0,2894, р=0,024 для второго этапа теста). Для второго

этапа теста отмечена слабая обратная ассоциация с выраженностью чувствительных нарушений (к=-0,2930, р=0,022 для соответствующей РЭ).

Показатели кратковременной памяти у больных РС - не выявлено ассоциаций с возрастом, образованием, возрастом начала РС, с ЕОББ, сумме баллов по Р8 шкалам, но отмечена слабая обратные связь с выраженностью поражения мозжечка (для соответствующей Р8 к=-0,2782, р=0,03 для показателя первой попытки) и прямая - с нарушениями зрения (для соответствующей РБ к=0,3412, р=0,007 для показателя второй попытки). Эти ассоциации трудно объяснить только неврологически обусловленными затруднениями при выполнении тестов. Возможно и другая причина пока не известная.

Скорость сенсомоторных реакций и объема внимания по таблицам Шульта для первых двух попыток - не была связана с возрастом, образованием, возрастом начала РС, с ЕОББ, сумме баллов по РБ шкалам, но отмечены отчетливые прямые связи с выраженностью поражения мозжечка (для соответствующей РБ к=0,2878, р=0,025 для показателя первого этапа в секундах, к=0,3089, р=0,015 для показателя второго этапа в секундах). Для третей попытки уже имеет значение возраст начала заболевания - отмечена прямая достоверная связь с временем выполнения в секундах -к=+0,5183, р<0,001), а также выраженность парезов (пирамидных нарушений, к=0,28, р=0,029). Количество ошибок также оказалось прямо связано с возрастом больных и возрастом начала заболевания (к=+0,3051, р=0,01 для возраста больных и к=0,3395, р=0,004 для возраста начала РС).

Количество воспроизведенных образов при исследовании зрительной памяти при РС также не было связано с возрастом, образованием, возрастом начала РС, но снова отмечены отчетливые обратные связи с выраженностью поражения мозжечка и степени парезов (для соответствующих функциональных шкал к= -0,4444, р<0,001 и к= -0,3977, р=0,002 соответ-

ственно). Эта ассоциация подтвердилось при оценки теста в процентах (для соответствующих ББ к= -0,3396, р=0,007 и к= -0,3125, р=0,014). В целом показатели зрительной памяти были тесно связаны со степенью тяжести больного. Помимо вышеотмеченной ассоциации с ЕОББ отмечена сильная обратная связь с суммой баллов по всем шкалам Р8 (к=-0,5348, р<0,001 для количества воспроизведенных образов и к=-0,4919, р<0,001 при оценке в процентах).

Результаты теста классификации не были связаны с возрастом, образованием, возрастом начала РС, с БОБ Б, сумме баллов по Б Б шкалам, т.е. ни с одной из клинико-демографических характеристик.

Эти ассоциации были подтверждены при использовании регрессионного анализа, так показатель по тесту блокового теста Корзи и выраженность координаторных нарушения были обратно связаны (р=0,0061). Прямо связанными при проведении регрессионного анализа оказались скорость сенсомоторных реакций и показатели объема внимания по таблицам Шульта для первой (В= 0,155, Р=0,0245) и второй попытки (В= 0,187, Р=0,0154) и выраженность координаторных нарушений по соответствующей шкале Р8.

При анализе ассоциаций между баллами соответствующих шкал при исследовании личностного теста СМИЛ отмечены следующие связи:

1) балл по Т1 с тазовыми нарушениями и чувствительными расстройствами (к=+0,4496, р=0,003 и к=+0,4348, р=0,004 соответственно)

2) балл по Т2 с ЕЭЗЗ, суммой баллов Б Б и с координаторными нарушениями (к=+0,2943, р=0,049, к=+0,419, р=0,019 и к=+0,3385, р=0,030 соответственно)

3) балл по ТЗ с суммой баллов ББ, с тазовыми нарушениями и чувствительными расстройствами (к=-+0,4529, р=0,011? к=+0,3762, р=0,015, к=+0,3183, р=0,043 соответственно)

4) балл поТ4 с суммой баллов FS (к=+0,399, р=0,026)

5) балл по Т7 со зрительными нарушениями (к=+0,3б91, р=0,018)

6) баллы поТ8 и Т9 с пирамидными симптомами (к=+0,368б, р=0,018 и к=+0,3777, р=0,015 соответственно)

Т.е. замечены некоторые ассоциации между усугублением ипохондрических черт и истероидных проявлений и степенью выраженности тазовых расстройств и чувствительных нарушений, а также тяжесть координаторных нарушений оказалась связанной с изменением полярности аффективных реакций.

Магнито-резонансная томография (МРТ) была проведено у всех больных PC. У 30 больных это исследование было проведено в пределах 5-10 дней до или после нейропсихологического обследования, т.е. в сроки, близкие к моменту исследования когнитивных функций, что позволило оценить ассоциации между показателями МРТ и данными нейропсихологического тестирования.

У всех больных выявлены очаги повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях. Количество очагов варьировало от 2 до 25 ( в среднем - 13.9+1.0 очага), размеры от 0,3 см до 2,2 см в диаметре, но чаще выявлялись мелкие очаги размерами 0,6-1,2 см. У большинства и очаги пониженной интенсивности на Т1-взвешенных изображениях. У 9 больных на момент обследования очаги на Т1 -взвешенных изображениях активно накапливали контрастное вещество (ОМНИСКАН или МАГНЕ-ВИСТ), что указывает на активное течение патологического процесса на момент исследования. У всех больных очаги локализовались в перивен-трикулярном веществе головного мозга, при этом у 9 больных были отмечены очаги в белом веществе лобной доли, у 8 - в мозолистом теле. Очаги повышенной интенсивности на Т2-взвешенных изображениях в стволе мозга отмечены у 11 больных, у 10 больных выявлены один или

несколько очагов в белом веществе или ножках мозжечка. В зависимости от наличия очагов в той или иной области проводилась дополнительная кодировка результатов исследования. Помимо количества, ориентировочной площади, локализации очагов также дополнительно кодировалась степень атрофии коры головного мозга: 0 - ликворное пространство в пределах нормы, 1-легкое (слабое) расширения ликворных пространств, 2-умеренное расширение субарахноидального пространства, 3-выраженное расширение субарахноидального пространства или умеренное расширение желудочков.

При корреляционном анализе не выявлено ассоциаций между возрастом больных, возрастом начала и длительностью заболевания, и характеристиками изменений на томограммах. Наличие очагов в стволе мозга и мозжечке было тесно связано между собой (к=0,5062, р=0,005). Не отмечено статистически достоверных ассоциаций между количеством очагов, количеством очагов с накоплением контраста, наличием очагов в стволе, мозолистом теле и мозжечке и выраженностью изменений когнитивных функций. Только отмечена статистически достоверная прямая ассоциация между общим количеством очагов и результатом первой попытки при исследовании семантической памяти (к=0,42, р=0,026), а также слабые связи между наличием очагов в мозжечке и а) результатом второй попытки при исследовании семантической памяти (к=0,29, р=0,049), б) показателем первого этапа в секундах при определении скорости сенсомоторных реакций и объема внимания по таблицам Шульта (к=0,28, р=0,051).

Наиболее сильные ассоциации выявлены при оценке ассоциаций между выраженностью когнитивных нарушений и степенью атрофии головного мозга (см. Таблицу1): Получены достоверные связи, свидетельствующие о том, что степень атрофии прямо связана с ухудшением показателей скорости сенсомоторных реакций по таблицам Шульта в третьей

попытке и количеством ошибок в этом тесте (снижение активного внимания), а также показателями зрительной памяти (обратная связь с количество воспроизведенных образов). Важно отметить, что уровень атрофии был прямо связан и с показателями тяжести неврологического состояния больных, оцененного по сумме баллов неврологического дефицита (FS) и шкалы инвалидности Куртцке (EDSS). Выявленные ассоциации были подтверждены при регрессионном анализе, например для третьей попытки при определении скорость сенсомоторных реакций по таблицам Шульта (Р= 0,0024). Интересно отметить, что наличие или отсутствие депрессии (по шкале Бека) была также прямо связано со степенью атрофии мозга (к=0,3944, р=0,038).

Таким образом, анализ ассоциаций между данными МРТ и показателями исследования когнитивных функций показал, что степень когнитивных нарушений, как и тяжесть неврологического статуса зависит от степени общей атрофии мозга, а в меньшей степени от количества и локализации очагов.

Выводы.

1. Комплексное клинико - нейропсихологическое исследование больных РС и контрольных групп с использованием батареи нейропсихологи-ческих тестов выявило нарушения когнитивных функций больных РС в виде ухудшения кратковременной вербальной памяти, семантической памяти, скорости сенсомоторных реакций, снижения активного внимания, ухудшение зрительной памяти. Кратковременная память и скорость сенсомоторных реакций снижаются первыми даже на ранних стадиях заболевания при минимальном неврологическом дефиците и благоприятном течении болезни.

2. Когнитивные функции страдают в большей степени во время обострения РС и стабилизируются вне обострения, оставаясь без изменений в период ремиссии. Тем не менее полного восстановления когнитивных нарушений при этом не наблюдается.

3. Депрессия при РС имеет отчетливое негативное влияние на когнитивные функции: снижаются кратковременная и отсроченная память, замедляется темп сенсомоторных реакций, снижается мотивационный компонент мыслительной деятельности. Курс антидепрессивной терапии существенно улучшает когнитивные функции.

4. Курс метаболических препаратов оказывает кратковременное, (в течении 1 месяц) положительное влияние на состояние когнитивных функций, полностью нивелирующийся к 6 месяцам после окончания курс; терапии, поэтому оправдано назначение поддерживающих курсов метаболических препаратов 2-3 раза в год. На фоне годичного курса копасконг нейропсихологические характеристики больных не изменились.

5. Степень поражения различных познавательных функций оказалось I большей степени связано с выраженностью атрофии головного мозга

тяжесть клинических проявлений поражения мозжечка и наличие было связано со снижением сенсомоторных реакций и зрительной памяти.

6. Особенностей личного статуса у больных РС может быть связано как с наличием хронического адаптационного синдрома, так и преморбид-ными качествами, характерными также и для мам больных, т.е. возможно генетически обусловлено.

Практические рекомендации.

1. Степень когнитивных и эмоциональных нарушений необходимо учитывать при оценке тяжести и активности РС.

2. Комплексное нейропсихологическое исследование является информативным инструментом для оценке эффективности проведенной терапии.

3. Курсы метаболической терапии целесообразно проводить 2-3 раза в год, так при этом поддерживаются позитивное влияние на нейропсихологи-ческие функции.

4. Целесообразно создание целостной реабилитационной системы, включающей в себя, кроме патогенетической и симптоматической терапии, психокоррекционные мероприятия для больных и членов их семей с применением психодиагностических методов, коррекцию системы отношений в семье и микросоциальном окружении, обучение больных методам самоадаптации к стрессу, а также разработка тренинговых когнитивных программ.

Список публикации по теме диссертации

1) Гусев ЕИ, Демина TJI, Бойко АН, Буглак АН, Беляева ИА, Смирнова НФ, Алексеева ТГ, Пащенков MB, Скуркович Б, Келли Д, Скуркович С. Антицитокиновая терапия вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. Неврол. Вестник 1997,29, 1-2, 55-58

2) Deomina Т, Bulgak АВ, Beliaeva IA, Alekseeva TG, Pashenkov MV, Smirnova NF, Boiko AN, Skurkovjch B, Kelly J, Skurkovjch S, Gusev EI. A three month pilot trial of antibodies to cytokines (interferon-alpha, interferon-gamma, TNF-alpha) in multiple sclerosis. Europ J Neurol 1997,4 (Suppl.l): S62-S63

3) Alekseeva TG, Boiko AN, Deomina TL, Gusev EI. Psychological changes in MS: clinical sign or risk factor. Multiple Sclerosis 1997, 3: 303

4) Татаринова M, Бойко АН, Смирнова НФ, Алексеева ТГ, Риизе Т, Нортвельдт MB, Гусев ЕИ. Показатели качества жизни больных рассеянным склерозом в зависимости от тяжести состояния. В: Материалы к республиканскому рабочему совещанию "Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы" г.Ступино 23-24 февраля 1999г, 1999: 204206

5) Демина TJI, Гусев ЕИ, Завалишин ИА, Яхно НН, Шмидт ТЕ, Ардачева ТС, Ниязбекова АС, Алексеева ТГ, Переседова АВ, Захарова МН, Жученко ТГ Копаксон в лечении ремиттирующей формы рассеянного склероза. В: "VI Всероссийский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. Москва 19-23 апреля 1999", Москва, 1999: 150

6) Boiko A.N., Tatarinova M.Yu., Alekseeva T.G., Smirnova N.F., Gusev E..I. Quality of life indexes in dependance of the desease severety in multiple sclerosis patients from Moscow population. Multiple Sclerosis 1999,

Таблица 2. Результаты исследования невербального интеллекта по аблицам Равена у 124 больных РС при первичном обследовании.

Показатели Больные РС Контроли

>аллы 4,49 ±0,24* 5,79 ±0,25

¡десь и в других таблицах - отличие от контроля /><0,05

Таблица 3. Результаты исследования кратковременной памяти у 124 ¡ольных РС при первичном обследовании.

Показатели Больные РС Контроли

-ая попытка 5,97±0,13* 7,09±0,15

-ая попытка б,77±0,13* 8,81±0,14

-ья попытка 7,68±0,14* 9,60±0,09

-ая попытка 8,38±0,13* 9,72±0,08

0 слов со второй попытки 3%* 26%

1роцент больных с истощаемостью 12,1%* 2%

шестической функции

1роцент больных с конфабуляциями 10,8%* 0%

'аблпца 4. Результаты исследования семантической памяти (отсро-¡енного воспроизведения) у 124 больных РС при первичном обследо-анип.

Показатели Больные РС Контроли

-ый этап 2,03+0,12* 3,04±0,11

-ой этап 3,08±0,10* 3,81+0,05

-ий этап 3,37±0,08* 3,81±0,07

слова на 2-ом этапе 29%* 81%

Таблица 5. Результаты исследование скорости сенсомоторных рса1 ций и объема вннмания по таблицам Шульта у 124 больных РС г сравнению с другими больными неврологическими заболеваниями.

Показатели Больные РС Контроли

1-ый этап (в секундах) 74,14±1,64* 55,31±1,34

2-ый этап (в секундах) 70,64±1,47* 52,98±1,54

3-ий этап (в секундах) 329,33±13,51* 144,57±6,20

Количество ошибок 4,84±0,25* 1,30+0,19

Процент больных с удлинением времени для переключения внимания 94,8%* 14,3%

Таблица 6 Результаты исследования теста классификации у 124 больных РС при первичном обследовании.

Показатели Больные РС Контроли

Максимальное количество групп, выделяемых больными при классификации 16,82±0,71* 19,08±0,59

Минимальное количество групп, выделяемых больными при классификации 3,25 ±0,34* 2,83+0,17

Процент больных склонных к излишней детализации 69,7% 80,9%

Процент больных с недостаточным уровнем обобщений 36,1% 21%

Таблица 7 Исследование зрительной памяти у 124 больных РС при первичном обследовании.

Показатели Больные РС Контроли

Количество воспроизведенных образов 14,23±0,33* 15,66+0,37

Оценка в процентах 50,43±2,85* 66,77+3,87

"аблица 8 Результаты блокового теста Корзи (указатель-ныи тест)

Corsi block testy 124 больных PC при первичном обследовании.

Показатели Больные РС Контроля

леста Корзи 0,5810,13* 0,9610,14*

- отличие от контроля с р<0,05

Таблица 9 Коэффициенты корреляции при анализе ассоциаций между тепеиыо атрофии головного мозга по данным МРТ и показателями :огпитпвных функций.

Скорость сенсомоторных Реакций по таблицам Шульта Зрительная память Неврологический статус

Третья Попытка количество ошибок количество образов в % EDSS FS

С= +0,5513 +0,4824 -0,519 -0,4485 +0,5226 +0,589 2

<= 0,002 0,009 0,005 0,017 0,004 0,001

Рисунок 12. Усредненные кривые СМИЛ для 124 больных РС, 49 контролей и 38 матерей больных РС.