Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Нейромедиаторные механизмы развития анальгезии при общей анестезии (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

ЖЕНИЛО МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АНАЛЬГЕЗИИ ПРИ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2005

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Беляевский Александр Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Туманян Сергей Вартанович

доктор медицинских наук, профессор Эстрин Владимир Владимирович

Ведущая организация: Кубанская государственная медицинская академия

Защита состоится -I) 2005 года в

на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при Ростовском государственном медицинском университете (344 022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В. А. Шовкун

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИН - индекс напряжения регуляторных систем

КЩС - кислотно-щелочное состояние

МОС - минутный объем сердца

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

СИ - сердечный индекс

ССВП - соматосенсорный вызванный потенциал

СТГ - соматотропный гормон

Тз - трийодтиронин

- тироксин

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ЦНС - центральная нервная система

ЦСВ - центральное серое околоводопроводное вещество

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭВР - электровисцеральное раздражение

ЭКР - электрокожное раздражение

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

ЯШ - ядра шва

BE - избыток или дефицит оснований

Lvet - период изгнания

Pep - период напряжения

Ph - показатель концентрации водородных ионов

РОг - парциальное напряжение кислорода

РСО2 - парциальное напряжение углекислого газа

S|-Sn - соматосенсорные зоны коры головного мозга

VPL - вентропостериолатеральное ядро таламуса

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Актуальность изучения механизмов развития боли и поиск эффективных способов обезболивания всегда были и остаются в центре проблем медицинской науки. Это обусловлено, в первую очередь, их прикладным клиническим значением, а также огромной ролью в процессах познания основных закономерностей формирования адаптивных реакций организма (Журавель С.В., 1998; Женило В.М., 2000). Особенно актуальным представляется изучение центральных механизмов развития общей анестезии. Эмпирические попытки «улучшить» анестезию без понимания механизмов взаимодействия применяемых препаратов не могли решить эту проблему. Стремление снизить токсичность препаратов, используемых для наркоза, устранить нежелательные последствия их действия и сохранить достаточно высокий уровень общего обезболивания побуждает анестезиологов использовать небольшие дозы современного основного наркотического агента, комбинируя его с различными нейротропными средствами (Ковалев М.Г., 1998).

Экспериментальные исследования и клинические наблюдения убедительно доказывают существование эндогенных антиноцицептивных систем мозга, определяя принципиально новый подход к изучению проблемы боли и анальгезии. Это позволило сформировать новые представления о механизмах регуляции болевой чувствительности, в основе которых лежит сложное взаимодействие медиаторных механизмов обезболивания.

Однако, по-прежнему недостаточно внимания уделяется вопросу научно обоснованного подхода к рациональному подбору оптимальных комбинаций препаратов для проведения сбалансированной общей анестезии при различных высокотравматичных оперативных вмешательств с учетом висцерального и соматического компонентов боли (Лихванцев В.В., 1999).

На сегодняшний день нет четких представлений о нейромедиаторных механизмах действия различных компонентов общей анестезии и прежде всего о механизмах развития анальгезии и адекватной амнезии. В этой связи представляет интерес изучение индуцированной активности мозга методом вызванных потенциалов (ВП), компоненты которых отражают прохождение афферентного импульса по структурам ЦНС и позволяют анализировать нейромедиаторные механизмы развития анальгезии на фоне действия различных анестетиков и их комбинаций.

Все перечисленное обосновывает актуальность и перспективность изучения нейрофизиологических и медиаторных основ формирования боли для разработки оптимальных вариантов комбинированной общей анестезии с апроба-

цией разработанных вариантов в клинических условиях и оценкой их адекватности.

Цель исследования - разработка оптимальных вариантов комбинированной общей анестезии, обеспечивающих адекватную защиту организма больных от соматической и висцеральной боли во время оперативных вмешательств различной травматичности.

Задачи исследования:

1. В экспериментальных условиях изучить нейромедиаторные механизмы формирования антиноцицептивного эффекта кетамина, клофелина, мидазо-лама и фентанила методом регистрации соматосенсорных вызванных потенциалов.

2. Провести нейромедиаторный анализ развития анальгезии при сочетанном применении изучаемых анестетиков.

3. Разработать принципы и подходы достижения адекватной анальгезии при высокотравматичных хирургических вмешательствах в торако-абдоминальной хирургии.

4. На основе анализа полученных результатов и выявленных закономерностей разработать оптимальный вариант общей анальгезии при длительных высокотравматичных хирургических вмешательствах.

Научная новизна

Впервые проведен медиаторный анализ анальгетического эффекта различных современных анестетиков и варианта общей анестезии, основанного на применении мидозолама, кетамина, клофелина, НЛА и даларгина, методом оценки соматосенсорных вызванных потенциалов. В результате проведенных исследований установлено, что степень выраженности анальгезии, развивающейся при действии отдельных анестетиков и варианта общей анестезии в процессе купирования соматической и висцеральной боли, зависит от медиаторных особенностей течения интегративных процессов в специфических, неспецифических ноцицептивных и антиноцицептивных структурах головного мозга.

Установлено, что анальгетический эффект фентанила развивается через опиоидный, серотонинергический и адренергический механизмы подавления ноцицепции, причем при соматической боли эти механизмы реализуются в специфических лемнисковых и спиноталамических путях, а при висцеральной боли через неспецифическую активирующую систему.

Получены новые данные о том, что механизмы развития анальгезии при кетаминовой анестезии носят смешанный характер, реализуемый как через ме-

диаторный спектр подавления ноцицепции (опиоидный механизм), так и путем активации антиноцицептивной системы (ЦСВ и ядра шва).

Впервые выявлено, что обезболивающий эффект дормикума при различных видах боли реализуется через блокирование неспецифического механизма ноцицепции с подавлением эмоциональной окраски боли в коре головного мозга путем облегчения связывания у-аминомасляной кислоты с ГАМК(в)-рецепторами.

Впервые доказано, что анальгетический компонент общепринятых вариантов общей анестезии обусловлен нейромедиаторным профилем, характеризующимся относительным усилением опиат-, адрено-, серотонино- и ГАМК-миметических механизмов.

Разработан апробированный в клинических условиях оригинальный вариант тотальной внутривенной общей анестезии с высоким анальгетическим потенциалом для обеспечения высокотравматических торакоабдоминальных оперативных вмешательств, адекватно защищающий организм больного от факторов операционной агрессии как при соматической, так и при висцеральной болях.

Практическая значимость

Разработаны критерии и уточнены механизмы оптимизации комбинированной общей анестезии. Результаты работы могут стать основой для совершенствования имеющихся и разработки новых вариантов общей анестезии при условии их предварительного экспериментального обоснования.

На основании теоретических разработок и экспериментального подтверждения их правильности научно обоснован и внедрен в клиническую практику вариант тотальной внутривенной общей анестезии, обеспечивающий адекватную защиту пациентов от хирургической агрессии при торако-абдоминальных оперативных вмешательствах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень анальгетического эффекта различных анестетиков при соматической и висцеральной болях зависит от медиаторного спектра их воздействия на специфические и неспецифические структуры ЦНС, а также на состояние антиноцицептивной системы (ЦСВ, ядра шва).

2. Анальгетический компонент любого варианта комбинированной общей анестезии обусловлен нейромедиаторным профилем, характеризующимся относительным усилением опиат-, адрено-, серотонино- и ГАМК-миметических механизмов.

3. Тотальная внутривенная анестезия с применением анестетиков разнонаправленного медиаторного спектра при высокотравматичных торакоабдоминаль-

ных операциях у больных с высоким анестезиологическим риском обеспечивает надежную защиту пациентов от операционного стресса и способствует стабилизации сердечной деятельности, системной гемодинамики, тонуса вегетативной нервной системы и адаптации организма в целом при критических состояниях.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику кафедры и курса анестезиологии и реаниматологии Ростовского государственного медицинского университета и отделений анестезиологии-реаниматологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института, Ростовской Областной клинической больницы №1, Областной больницы №2. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий с курсантами и учебными ординаторами ФПК и ППС РостГМУ по специальности анестезиология и реаниматология.

Апробация работы

Результаты исследования и основные положения работы обсуждены на II научной сессии РГМУ (1998), на VII и IX съездах анестезиологов и реаниматологов Российской Федерации (Санкт-Петербург, 2000; Иркутск, 2004), на II и IV Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием « Проблемы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии в абдоминальной хирургии » (Новороссийск, 2000; Геленджик, 2002), на I и II съездах анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2001; Анапа, 2003), на конференции молодых ученых « Актуальные вопросы анестезиологии и нейрофизиологии »(Ростов-на-Дону, 2002), на научно-практической конференции « Актуальные вопросы хирургии, травматологии и анестезиологии-реаниматологии » (Владикавказ, 2004) и на заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС РостГМУ (2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 260 источников, в том числе 129 отечественных и 131 зарубежного. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения задач, поставленных в экспериментальной части работы было проведено 143 опыта в 5 сериях на 46 кроликах. Опыты проводились на взрослых кроликах обоих полов, весом 2,8-3,6 кг в условиях хронического эксперимента.

Нейромедиаторный анализ механизмов антиноцицептивного действия некоторых анестетиков, а также вариантов общей анестезии проводился с использованием следующих веществ-анализаторов: налоксон - антагонист Д-опиатных рецепторов в дозе 1 мг/кг; иохимбин - селективный аз-адреноблокатор в дозе 0,5 мг/кг; метисергид - прямой блокатор рецепторов серотонина в дозе 1 мг/кг, пикротоксин - блокатор ГАМК-рецепторов в дозе 1 мг/кг; циклодол - блокатор М- и К-холинорецепторов в дозе 0,15 мг/кг и флу-мазенил (анексат) - антагонист бензодиазепиновых рецепторов в дозе 0,1 мг/кг. Все анестетики и вещества-анализаторы вводились внутривенно через катетер, фиксированный в краевой вене уха кролика.

Для оценки участия различных проводящих путей подкорковых структур и коры головного мозга в нейромедиаторных механизмах антиноцицептивного действия отдельных средств, для анестезии и варианта их совместного применения проводилась регистрация, анализ показателей соматосенсорных вызванных потенциалов и оценка суммарной биоэлектрической активности коры и подкорковых образований с учетом поведенческих и вегетативных реакций на боль. Данные исследования осуществлялись в состоянии бодрствования, на фоне действия отдельных анестетиков или варианта общей анестезии в чистом виде и при их совместном действии с одним из блокаторов нейромедиаторных систем.

Клинические исследования

С целью окончательной доработки методики и изучения клинической эффективности разрабатываемого варианта анестезии было проведено 68 анестезиологических пособий данным методом, а также 83 анестезиологических пособия по стандартной методике, наиболее часто применяемой в клинической практике. Результаты, полученные в последней группе наблюдений, использовались в качестве контроля.

Наиболее типичными оперативными вмешательствами в указанных группах были: резекции желудка, резекции поджелудочной железы, гемиколэкто-мии, экстирпации матки и придатков, пластика пищевода и др. (табл. 1,2).

Таблица 1.

Характер хирургических вмешательств выполненных под комбинированной общей анестезией по традиционному варианту

№п/п Наименование операций Число наблюдений

1. Экстирпация матки и придатков 71

2. Холецистэктомия, холедохостомия 7

3 Ушивание язвы желудка и 12-ти-перстной кишки 5

Всего 83

Таблица 2. Характер хирургических вмешательств, выполненных под ТВА по разработанному варианту

№п/п Наименование операций Число наблюдений

1. Пластика пищевода 19

2. Резекция желудка 23

3. Гастрэктомия 5

4. Резекция поджелудочной железы 11

5. Панкреато-дуоденальная резекция 4

6. Гемиколэктомия 6

Всего 68

Степень операционного риска определялась по классификации ВА Гологорского (1988) и отмечалась:

- у лиц IV степени риска - в 30% случаев;

- у лиц Ш степени риска - в 56% случаев;

- у лиц II степени риска - в 14% случаев.

Средний возраст больных составил 58-65 лет, т.е. большинство больных в исследуемых группах относились к средней и старшей возрастным группам. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания сердечнососудистой, дыхательной, эндокринной и других систем. Так, различными формами хронических заболеваний сердца (включая такие проявления как кардиосклероз, нарушение ритма сердца и сердечных сокращений, сердечная недостаточность) страдало 53,4 % пациентов, гипертонической болезнью - 69,1 %, хроническим бронхитом - 9,4% пациентов.

Методика функциональных исследований в клинике

В качестве объективных критериев оценки адекватности анестезии нами были выбраны показатели центральной и периферической гемодинамики, тонус вегетативной нервной системы, уровень некоторых гормонов гипоталамо-гипофизарной системы в плазме крови, а также газовый состав крови и кислотно-щелочное состояние.

Состояние кровообращения и сократительной функции сердца оценивалось по результатам автоматизированной обработки сигнала грудной диффе-

ренциальной реограммы, позволяющей объективно анализировать состояние центральной и периферической гемодинамики по Кубичеку. С помощью прибора "Кентавр 1 А", являющегося приставкой к реографу "РГ-4-02" (разработка НИИ "Полет"), производились компьютерная обработка данных полиреографии и оценка кровообращения в целом. Данный метод позволяет контролировать динамику УО, МОС, СИ, УИ, ОПСС, периоды напряжения и изгнания крови сердцем, анализировать перераспределение крови в организме, а с помощью кардиоинтервалографии следить за тонусом симпатической и парасимпатической нервной системы. Метод отличается неинвазивностью и оперативностью. Все это позволяло своевременно оценить и корригировать состояние сердечнососудистой системы и быстро анализировать эффективность проводимых мероприятий при использовании лекарственных веществ и проведении инфузи-онной терапии.

Для оценки механизмов адаптации организма и регуляции гомеостаза радиоиммунным методом с использованием стандартных наборов изучалась динамика концентрация следующих биологически активных веществ в плазме крови:

СТГ (норма концентрации - 0-6,5 мг/л);

кортизол (190-750 нмоль/л);

ТГ (0,5-5,0 нмоль/л);

Тз (1,2-2,8 нмоль/л);

Т4 (60- 160 нмоль/л);

/3-эндорфин (3-11 пмоль/л).

КЩС и газовый состав крови, включая такие показатели как Р02, РС02, Ph и BE, определяли микрометодом Аструпа на аппарате Corning-5.

Исследования соматосенсорных ВП в операционной осуществлялись с помощью нейромиоанализатора «Medelec Sapphire II 4 Me». Стимулирующий стандартный кожный биполярный электрод аппарата устанавливался в зоне проекции срединного нерва на границе средней и нижней трети предплечья. Регистрирующие электроды устанавливались следующим образом: активный электрод находился в точке (вертекс), референтный - в (в зависи-

мости от стороны стимуляции), заземляющий электрод (нейтральный) помещали в точку Сначала определяли порог болевого ощущения, затем производили стимуляцию прямоугольным импульсным током длительностью 1 мс с частотой - 5 импульсов в секунду. Величина импульса составляла 110-120% порога болевого ощущения. Количество стимулов для одного усреднения - 512. Полоса - частотой 2-100 гц. Эпоха анализа - 50 мс. Анализировались латентные

периоды и амплитуда трех основных компонентов первичного комплекса ССВП (компоненты Nl9, Р23, N 32). По компоненту Nl9 оценивали контрольный корковый ответ (приход возбуждения в соматосенсорную кору головного мозга), по Р23 - ипсилатеральный корковый ответ, по N 32 - ранний послекорковый ответ (начало обработки информации в соматосенсорной коре головного мозга).

Все функциональные исследования проводились на следующих этапах:

1) до начала операции и анестезиологического пособия (полученные показатели принимались за исходные);

2) после вводного наркоза и начала ИВЛ, но до начала оперативного вмешательства;

3) на этапе операции, характеризующемся наибольшей выраженностью соматического компонента боли (как правило - во время тораколапаротомии);

4) на травматичном этапе оперативного вмешательства, характеризующемся выраженностью висцерального компонента боли (экстирпация желудка, резекция пищевода и др.);

5) после выхода из наркоза и в ближайшем послеоперационном периоде.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием критериев достоверности Стьюдента и Вилкоксона на ЭВМ IBM PC AT586 5Х по программе "Staigraph" (США).

Обшая характеристика вариантов общей анестезии

Анализу подвергнуты результаты, полученные при использовании двух вариантов анестезиологических пособий, оказанных 151 больному во время проведения торакоабдоминальных хирургических вмешательств (табл. 3,4).

Таблица 3.

Дозы препаратов, вводимых больным при разрабатываемом варианте общей анестезии (М±т)

№ п\п Препараты(n=68) Индукционнаядоза, мг/кг За первый час операции, мг/кг Общая доза, мг/кг/час

1. Мидазолам 0,29±0,023 0,22±0,013 0,09±0,018

2. Кетамин 1,31 ±0,021 1,4±0,035 0,91 ±0,02

3. Клофелин 0,011 ±0,0002 0,0012±0,0002 0,0007±0,00002

4. Флумазенил 0,004±0,0007

5. Фентанил 0,004±0,0005 0,0045±0,0006 0,004±0,0008

6. Кетонал 0,0013±0,0002 0,0019±0,0001

7. Даларгин в\в капельно с дозировкой в диапазоне 40-45 мкг\кг\час

Таблица 4.

Дозы препаратов, вводимых больным при традиционном варианте комбинированной общей анестезии (М±ш)

№ п/п Препараты (п=83) Индукционная доза, мг/кг За первый час операции, мг/кг Общая дозы, мг/кг/час

1 Тиопентал № (в 1 % разведении) 4,32±0,046 6,51 ±0,12 6,2+0,21

2 Кетамин 1,27±0,18 1,8+0,09 1,4+0,04

3 Дроперидол 0,14+0,04 0,09±0,0019 0,06±0,007

4 Фентанил 0,005±0,0007 0,004±0,008 0,004±0,0007

Полученные результаты и их обсужденне В процессе анализа результатов проведенных исследований установлено, что развитие анальгетического эффекта реализуется сложной нейромедиатор-ной системой передачи соматических и висцеральных ноцицептивных импульсов, а также их подавления в различных структурах ЦНС. Достижение полноценного анальгетического компонента при общей анестезии не может быть достигнуто только применением препаратов одного медиаторного спектра (например, наркотическим анальгетиком), а возможно лишь при многокомпонентном медиаторном воздействии на адрено-, ГАМК, серотонин- и другие периферические неопиатные системы.

Анальгетический эффект фентанила развивается за счет опиоидного, се-ротонинового и адренергического механизмов подавления ноцицепции, при чем при соматической боли эти механизмы реализуются преимущественно в специфических лемнисковых и спиноталамических путях, а при висцеральной боли важную роль играет развитие этих процессов в неспецифической активирующей системе (рис. 1,2).

Медиаторный анальгетический спектр кетамина в целом обусловлен опиат-, серотонин- и адренергическим механизмами как при соматической, так и при висцеральной боли. Механизм непосредственного развития анальгезии при данной анестезии носит смешанный характер, реализуемый как за счет медиа-торного спектра путей проведения ноцицепции, так и путем активации антино-цицептивной системы за счет адрено- и серотониномиметических свойств ан-тиноцицептивных структур головного мозга (ЦСВ, ЯШ) (рис. 3,4).

Введение дормикума в дозе 0,3-0,4 мг/кг сопровождалось полным блокированием вторичных ответов ССВП при соматической боли, а при висцеральной - значительным их угнетением. Введение анексата на фоне действия мида-золама на вызывало восстановление вторичных ответов как при соматической, так и при висцеральной боли, т.е. эмоциональное переживание боли в коре головного мозга отсутствовало.

Рис. 1. Вызванные потенциалы в соматосенсорной коре головного мозга на ЭКР в исходном состоянии - 1Л), при введении фентанила • тг и на фоне действия фентанила и налоксона -

Рис. 2. Вызванные потенциалы в соматосенсорной коре головного мозга на ЭВР в исходном состоянии ■ ГП1, при введении фентанила - Шг и на фоне действия фентанила и налоксона

Рис. 3. Вызванные потенциалы в соматосенсорной коре головного мозга на ЭКР в исходном состоянии - т,, при введении кетамина - Шг и на фоне действия кета-мина и иохимбина - т3

Рис. 4. Вызванные потенциалы в соматосенсорной коре головного мозга на ЭВР в

исходном состоянии • т,, при введении кетамина - Шг и на фоне действия ке-тамина и иохимбина

Основной механизм анальгетического действия мидазолама (дормикума) был основан на усилении тормозной синаптической передачи, осуществляемой по пути облегчения связывания ГАМК с ГАМК-рецепторами (рис. 5,6).

Обезболивающие эффекты мидазолама при соматической боли осуществлялись преимущественно через блокирование неспецифического механизма ноцицепции с подавлением эмоциональной окраски боли в коре головного мозга; при висцеральной боли дормикум оказывал депремирующий эффект как на специфические, так и преимущественно на неспецифические ноцицептивные системы, что сопровождалось выраженным по сравнению с эффектами при соматической боли подавлением эмоционального переживания последней корой головного мозга.

Клофелин вызывал депремирующий эффект преимущественно на неспецифические восходящие проекции, что оказывалось более выраженным при соматической боли. Медиаторный спектр развития анальгезии при этом был обусловлен усилением тормозной синаптической передачи на спинальном и супраспинальном уровнях передачи ноцицепции.

итасга

т1 ш2 тЗ

1 18.72пв 28.83ге 26.13ПВ

2 45.63ПВ 5б.30т$ 48.39пв

3 76.01ПК 97 62пв 95.61те

4 100.8т: 119.2Ш5 130.2Ш5

5 118.4ПВ

6 152.8те

>МР1ГШРЕ5

1 -З.ЭОбиУ -2.765иУ О.ООЗиУ

2 -72.26иУ -7б.34иУ -78.46иУ

3 3.906и7 0.976иУ -0977иУ

4 12.69иУ 0.007иУ 25.39иУ

5 -11.71иУ

6 -34.6ВиУ

Ч/ВЫ 50иУ Т1МЕ 200 ПК 2Нг-100№ ИЛ> 0.50ГП5 И-1! 0.5РР5 БИ/ЕЕРЗ 15

Рис. 5. Вызванные потенциалы в соматосенсорной зоне коры головного мозга на ЭКР в исходном состоянии • П11, при введении мидазолама • И1г и на фоне действия мидазолама и флумазенила - т3

V/DIV 50uV TIME 200 ms 2HZ-100HZ DUP 0.50ms R-R O.Spps SWEEPS 16

Рис. 6. Вызванные потенциалы в соматосенсорной коре головного мозга на ЭВР в

исходном состоянии - Ш), при введении мидазолама - т2 и на фоне действия

мидазолама и флумазенила - Ш]

На основе анализа полученных результатов нами были разработаны и сформированы варианты общей анестезии с использованием изучаемых препаратов. В результате экспериментального исследования было установлено, что анальгетический компонент изучаемого варианта общей анестезии связан с прерыванием ноцицептивной информации на уровне специфических и неспецифических структур головного мозга, а также с активацией антиноцицептив-ной системы. Нейромедиаторные свойства уровня анальгезии при данной анестезии могут быть охарактеризованы преимущественно как опиат-, адрено- и серотониномиметические и в меньшей степени - ГАМК-миметические.

Логическим продолжением экспериментального раздела работы явилось изучение медиаторного спектра различных структур головного мозга в формировании анальгезии при соматической и висцеральной болях. Нейромедиатор-ный анализ анальгетического действия варианта общей анестезии, основанного на совместном применении кетамина, клофелина, мидазолама, даларгина и фентанила, был проведен на 13 кроликах в 33 экспериментах.

Исходя из того, что изменение длительности ЭЭГ-реакции на пороговое ноцицептивное раздражение отражает степень участия коры головного мозга и подкорковых структур в интегративной реакции на боль, мы оценили участие исследуемых структур головного мозга в механизмах анальгетического дейст-

вия разрабатываемого варианта общей анестезии, а также задействование в этих процессах различных медиаторных систем.

Разрабатываемый вариант общей анестезии оказывал выраженное воздействие на функциональное состояние как специфических для восприятия боли отделов мозга (таких как УРЬ ядро таламуса и ЦСВ), так и неспецифических отделов, таких как соматосенсорная зона коры головного мозга и миндалина. Введение же блокаторов опиоидных, адренергических и серотонинергиче-ских нейромедиаторных механизмов на фоне действия разрабатываемого варианта общей анестезии характеризовалось общей тенденцией к восстановлению исходной биоэлектрической картины, что свидетельствовало об активном участии данных нейромедиаторных систем в механизмах центрального действия разрабатываемого варианта общей анестезии (рис. 7).

Рис. 7. Вызванные потенциалы в соматосенсорной зоне коры головного мозга на ЭКР в исходном состоянии - ГП|, на фоне разработанного варианта общей анестезии • ГПг, на фоне варианта анестезии и налоксона - Ш3, на фоне варианта анестезии и иохимбина - т4, на фоне варианта анестезии и метисергида - ГП5

В процессе анализа динамики порогов боли было установлено, что разрабатываемый вариант общей анестезии характеризуется выраженным анальгети-ческим действием как при соматической, так и при висцеральной болях. Существенную роль в реализации ее анальгетической активности принимают все три

изучаемые нейромедиаторные системы. При соматической боли ведущую роль играет адренергический механизм, несколько менее выраженную - серотони-нергический и еще меньшую - опиоидный. При висцеральной боли адренергический механизм также является наиболее выраженным, менее выражены опиоидный и серотонинергический механизмы (рис. 8).

р < 0,05 - по критерию Вилкоксона по сравнению с фоновыми данными * р < 0,05 - по критерию Вилкоксона в сравнении с данными при общей анестезии Рис. 8. Нейромедиаторный анализ длительности реакций в различных структурах головного мозга при общей анестезии

Общей закономерностью влияния исследуемого варианта анестезии на длительность болевой ЭЭГ-реакции явилось укорочение ее в специфических и удлинение в неспецифических структурах мозга как при соматической, так и при висцеральной болях. Уменьшение длительности реакции в таламусе и ЦСВ может быть признаком снижения восприятия болевой импульсации в этих специфических отделах ноцицептивно-антиноцицептивной системы. Введение же на этом фоне блокаторов опиоидной, адренергической и серотонинергической нейромедиаторных систем мозга вызвало удлинение реакции болевой ЭЭГ-реакции. Это указывало на активное участие данных медиаторных механизмов в формировании обезболивающего эффекта анестезии (рис. 9).

Рис.9. Вызванные потенциалы в соматосенсорной зоне коры головного мозга на ЭКР в исходном состоянии - ГП|, на фоне разработанного варианта общей анестезии- гПг, на фоне варианта анестезии и налоксона - ГПз, нафоневариантаане-стезии и иохимбина - т<, на фоне варианта анестезии и метисергида • гп5

Таким образом, опиоидный, адренергический и серотонинергический нейромедиаторные механизмы принимают активное участие в реализации анальгетического действия разрабатываемого варианта общей анестезии. Данный нейромедиаторный профиль различных структур мозга, по всей видимости, является обязательным условием развития адекватной общей анестезии при торакоабдоминальных хирургических вмешательствах.

В клинических условиях исследованы два варианта анестезиологического пособия, первый вариант - традиционный (I группа) - тиопентал кетамин, фентанил и дроперидол; второй вариант - разрабатываемый (II группа) - мида-золам, кетамин, клофелин, фентанил, кетонал и даларгин. Оценку адекватности общей анестезии проводили по мониторингу с компьютерной обработкой сома-тосенсорных вызванных потенциалов, полиреографии в виде комплексной оценки периферических и центральных реограмм, кардиоинтервалографии с автоматизированным анализом полученных данных на аппарате «Кентавр 1А», результатов радиоиммунологических исследований концентрации СТГ, корти-зола, АКТГ и /3-эндорфина, а также газового состава крови и ОгБа!.

Все функциональные исследования проводились до начала операции и наркоза, в период вводного наркоза, на этапе операции (соматический компонент боли), на этапе висцерального компонента боли и на этапе раннего п/о периода (3-4 часа).

В процессе анализа результатов установлено, что традиционный вариант общей анестезии, основанный на применении тиопентала кетамина и НЛА, применяемый при травматичных оперативных вмешательствах в абдоминальной хирургии, не обеспечивает адекватную защиту пациента, особенно на этапе висцерального компонента боли, и требует дополнительного введения других анестетиков и прежде всего атаррактиков, клофелина, а также повышения дозы наркотических анальгетиков и применения транквилизаторов (рис. 10,11,12).

Амплитуда реоволн Класс Жесткость

I II III IV V I II III IV V I II III № V

Этапы исследования

* - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными (р < 0,05)

Рис. 10. Динамика сосудистого тонуса на различных этапах исследования на фоне традиционного варианта общей анестезии

Этапы исследования * • статистически значимые различия по сравнению с исходными данными (р < 0,05)

Рис. 11. Показатели системной гемодинамики на различных этапах на фоне традиционного варианта общей анестезии

Рис. 12. Динамика показателей компонентов ССВП на различных этапах на фоне традиционного варианта общей анестезии

Разработанный же вариант тотальной внутривенной общей анестезии, основанный на применении мидазолама, кетамина, клофелина, НЛА, кетонала и даларгина, не только надежно защищает организм от операционного стресса, но

и активирует антиноцицептивную систему и адаптационные процессы в организме пациентов, о чем свидетельствовало увеличение на третьем и четвертом этапах исследований латентности компонентов N19 - на 11,5±2,1% и 14,05+1,8%, Р23 - на 13,6±1,4% и 9,4+0,37% (р<0,05), а также N32 - на 5,3±0,9% и 1,5±0,4% соответственно по сравнению с исходными данными. При этом сохранился нормодинамический тип кровообращения, адекватный тонус вегетативной нервной системы, КЩС и газовый состав крови (рис.13,14).

Этапы исследования * - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными (р < 0,05)

Рис. 13 Показатели системной гемодинамики на этапах общей анестезии по разработанному варианту.

Латентность (мсек)

*

Амплитуда (мкВ)

700 1

35

*

N32 500 -

300

\

25

15

П ' III ' IV ' V '

100

Р23 .100

Ы19 -300 —, -500

Этапы исследований

II III IV V Этапы исследований

* ■ р < 0,05 по критерию Вилкоксона по сравнению с фоновыми данными.

Рис. 14. Динамика показателей компонентов ССВП на различных этапах на фоне разработанного варианта общей анестезии.

Резюмируя результаты проведенных экспериментальных и клинических исследований, можно заключить, что тщательное изучение медиаторных механизмов формирования болевого синдрома на различных стадиях его формирования позволяет разработать оптимальные подходы к обеспечению адекватного и безопасного анестезиологического пособия при сложных и высокотравматичных торакоабдоминальных хирургических вмешательствах.

4. Анальгетический эффект фентанила развивается через опиоидный, серото-нинергический и адренергический механизмы подавления ноцицепции. При соматической боли эти механизмы реализуются в специфических лемниско-вых и спиноталамических путях, а при висцеральной боли - через неспецифическую активирующую систему.

5. Механизм развития анальгезии при кетаминовой анестезии носит смешанный характер, реализуемый как через медиаторный спектр подавления но-цицепции (опиоидный), так и путём активации антиноцицептивной системы за счет адрено- и серотониномиметических свойств ЦСВ и ядер шва.

6. Обезболивающий эффект дормикума при различных видах боли реализуется через блокирование неспецифического механизма ноцицепции с подавлением эмоциональной окраски боли в коре головного мозга путем облегчения связывания у-аминомасляной кислоты с ГАМК(в)-рецепторами.

7. Медиаторный спектр развития анальгезии на фоне действия клофелина обусловлен подавлением синаптической передачи на спинальном и супраспи-нальном уровнях передачи ноцицепции, а также активацией антиноцицеп-тивной системы.

ВЫВОДЫ

8. Анальгетический компонент общей анестезии на основе мидазолама, кета-мина, клофелина, НЛА и даларгина обусловлен подавлением ноцицептивной информации на уровне специфических и неспецифических структур головного мозга, а также активацией антиноцицептивной системы, а медиаторные свойства анальгезии при этой анестезии могут быть охарактеризованы как опиат-, адрено-, серотонино- и ГАМК-миметические.

9. Степень выраженности анальгезии, развивающейся при действии отдельных анестетиков и вариантов общей анестезии в процессе купирования соматической и висцеральной боли, зависит от медиаторных особенностей течения интегративных процессов в специфических и неспецифических ноцицептив-ных и антиноцицептивных структурах головного мозга.

10. Анестезиологическое пособие, разработанное в экспериментальных условиях на основе медиаторного анализа анестетиков, при торакоабдоминальных операциях у больных с высоким анестезиологическим риском обеспечивает хороший уровень анальгезии, обеспечивает стабилизацию сократительной способности миокарда, увеличивая производительность сердца, нормализуя тонус симпатической и парасимпатической нервной системы и сохраняя защитно-приспособительные реакции во время операций и в раннем послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анестезиологическое пособие на основе мидазолама, кетамина, клофелина, НЛА и даларгина с ИВЛ рекомендуется как метод обезболивания при обширных торакоабдоминальных операциях с высоким анестезиологическим риском.

Методика проведения анестезии следующая:

а) премедикация включает: на ночь - фенобарбитал 0,1-0,15г в сочетании с седуксеном 5-10 мг per os, за 2 часа до начала операции - в/м атаракс (гидро-ксизин гидрохлорид) 0,1 мг/кг, за 20 минут до начала наркоза - в/в атропин 0,01 мг/кг, димедрол 0,3 мг/кг и клофелин 0,001-0,0013 мг/кг;

б) вводный наркоз осуществляется мидазоламом 0,29+0,021 мг/кг и кета-мином 1,32+0,032 мг/кг в/в, через 3-5 минут проводится миорелаксация в/в введением эсмерона в дозе 0,6 мг/кг и осуществляется интубация трахеи.

ИВЛ проводится воздушно-кислородной смесью 6-8 л/мин в режиме умеренной гипервентиляции на фоне кураризации рокуронием бромидом (эсмеро-ном) 0,1-0,15 мг/кг;

в) потенцирование анестезии осуществляется повторным введением ми-дазолама, кетамина в '/2 первичной дозы, а также в/в введением фентанила 3-5 мкг/кг/30 мин и кетонала 0,005 мг/кг с параллельным в/в капельным введением даларгина в дозе 40-45 мг/кг/час. Повторное введение клофелина осуществляется через три часа после начала операции в дозе 0,0007-0,0008 мг/кг по методике М.С. Ветшевой. Последнее введение дормикума осуществляется не позднее 40-50 минут, а кетамина и фентанила - за 30-40 минут до окончания операции.

2. Для изучения центральных механизмов анальгетической активности отдельных анестетиков и различных вариантов общей анестезии, а также их влияния на ноцицептивную систему при соматической и висцеральной боли рационально использовать метод медиаторного анализа с применением веществ-анализаторов и соматосенсорных вызванных потенциалов.

3. Для контроля глубины и адекватности общей анестезии при торакоаб-доминальных операциях рекомендуется проводить мониторинг ранних компонентов ССВП и реополиграфии в сочетании с кардиоинтервалографией.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Женило В.М., Азнаурьян ПА, Сипливый А.И., Женило М.В. Амнезия -важнейший критерий адекватности современной общей анестезии // Тез. докл. II науч. сессии РГМУ. - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 125.

2. Женило В.М., Азнаурьян ПА, Васильев В.В., Зеленина ТА, Женило М.В. Мониторинг уровня анальгезии и амнезии при общей анестезии // Вести, интенсив, терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 11-14.

3. Женило В.М., Васильев В.В., Женило М.В. Проблема оценки амнезии в современной общей анестезии // Тез. докл. VII Всерос. съезда анестезиол. и реаниматол. - СПб, 2000. - С. 92.

4. Женило В.М., Женило М.В. Общая анестезия в третьем тысячелетии при различных хирургических вмешательствах // Тез. докл. I съезда анестезиол. и реаниматол. Юга России, Ростов-на-Дону, 24-25 мая 2001 г. - Ростов н/Д., 2001.-С. 76-77.

5. Женило В.М., Женило М.В., Ващенко В.Г., Эль-Даур Ахмед. Механизм регуляции ноцицептивной и антиноцицептивной систем при тотальной общей анестезии // Вестн. интенсив, терапии. - М., 2002. - Прилож. 5. - С. 16.

6. Женило М.В., Кочубейник Н.В., Квитко И.А. Нейромедиаторный спектр анальгезии при дипривановой общей анестезии // Актуальные вопросы ней-

рофизиологии: Материалы науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов. РГМУ. - Ростов н/Д., 2002. - С. 12-14.

7. Шумарин А.Е., Овсянников В.Г., Женило М.В. Изменение биоэлектрической активности специфических и неспецифических ноци- и антиноцицептивных структур мозга в инициальном периоде острой соматической боли и при ее купировании фентанилом и рогипнолом //Актуальные вопросы нейрофизиологии: Материалы науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов. РГМУ. - Ростов н/Д., 2002. - С. 14-17.

8. Бедяевский А.Д., Ващенко В.Г., Женило М.В. Мониторинг уровня анальгезии при обширных оперативных вмешательствах // Актуальные вопросы нейрофизиологии: Материалы науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов. РГМУ. - Ростов н/Д, 2002. - С. 21-22.

9. Женило В.М., Женило М.В., Ващенко В.Г. Нейромедиаторный механизм развития анальгезии при общей анестезии на фоне соматической и висцеральной боли // Вестн. интенсив. терапии. - М., 2003. - № 5. - С. 215-216.

Ю.Женило В.М., Мартынов Д.В., Женило М.В., Самойленко Г.Б., Бычков АА. Тотальная внутривенная анестезия при операциях на прямой кишке и промежности // Вестн. интенсив. терапии. - 2003. - №5. - С. 77-78.

11.Женило М.В., Женило В.М., Бычков АА. Нейромедиаторные механизмы развития анальгезии при общей анестезии // Анестезиол. и реаниматол. -2004.-№3.-С. 10-12.

12.Женило В.М., Ващенко В.Г., Бычков АА., Женило М.В., Литвинова В.Н. Мониторинг уровня анальгезии и амнезии при анестезиологическом обеспечении операций на легких // Анестезиол. и реаниматол. - 2004. - № 3. -С. 12-14.

13Женило В.М., Васильев В.В., Женило М.В., Беляевский А.Д. Мониторинг адекватности общей анестезии у детей // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и анестезиологии-реаниматологии: Сб. трудов науч.-практ. конф. - Владикавказ: Иристон, 2004. - С. 224-225.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ № 458. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

2 2 ДПР 2005

Актуальность проблемы изучение механизмов развития боли и поиск эффективных способов обезболивания всегда были и остаются в центре проблем медицинской науки. Это обусловлено, в первую очередь, их прикладным клиническим значением, а также огромной ролью в процессах познания основных закономерностей формирования адаптивных реакций организма (Женило В.М., 2000; Журавель C.B., 1998). Современное комбинированное общее обезболивание делает чрезвычайно актуальным изучение центральных механизмов развития общей анестезии. Стремление снизить токсичность препаратов, используемых для наркоза, устранить нежелательные последствия их действия и сохранить достаточно высокий уровень общего обезболивания побуждает анестезиологов использовать небольшие дозы современного основного наркотического агента в комбинации с различными нейротропными средствами (Ковалев М.Г., 1998).

Эмпирические попытки «улучшить» анестезию без понимания механизмов взаимодействия применяемых препаратов не способствуют скорейшему решению этой проблемы.

Экспериментальные исследования и клинические наблюдения убедительно доказывают существование эндогенных антиноцицептивных систем мозга, определяя принципиально новый подход к изучению проблемы боли и анальгезии. Это позволило сформировать новые представления о механизмах регуляции болевой чувствительности, в основе которых лежит сложное взаимодействие медиаторных механизмов обезболивания.

Однако, по прежнему недостаточно внимания уделяется вопросу научного подхода к рациональному подбору оптимальных комбинаций препаратов для проведения сбалансированной общей анестезии при различных высокотравматичных оперативных вмешательств с учетом висцерального и соматического компонентов боли (Лихванцев В.В., 1999).

На сегодняшний день нет четких представлений о нейромедиаторных механизмах действия различных компонентов общей анестезии и прежде всего о механизмах развития анальгезии и адекватной амнезии. В этой связи представляет интерес изучение индуцированной активности мозга методом вызванных потенциалов (ВП), компоненты которых отражают прохождение афферентного импульса по структурам ЦНС и позволяют анализировать нейромедиаторные механизмы развития анальгезии на фоне действия различных анестетиков и их комбинаций.

Все перечисленное обосновывает актуальность и перспективность изучения нейрофизиологических и медиаторных основ формирования оптимальных вариантов комбинированной общей анестезии с оценкой адекватности разработанных вариантов в клинических условиях.

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка оптимальных вариантов комбинированной общей анестезии, обеспечивающих адекватную защиту организма больных от соматической и висцеральной боли во время оперативных вмешательств различной травматичности.

В соответствии с целью работы определены следующие задачи:

1. В экспериментальных условиях изучить нейромедиаторные механизмы формирования антиноцицептивного эффекта кетамина, клофелина, ми-дозолама и фентанила методом регистрации соматосенсорных вызванных потенциалов;

2. Провести нейромедиаторный анализ развития анальгезии при сочетанием применении изучаемых анестетиков;

3. Разработать принципы и подходы к достижению адекватной анальгезии при высокотравматичных хирургических вмешательствах в торакоаб-доминальной хирургии;

4. На основе полученных результатов и выявленных закономерностей разработать оптимальный вариант общей анальгезии при длительных высокотравматичных хирургических вмешательствах.

Научная новизна.

1. Впервые проведен медиаторный анализ анальгетического эффекта различных современных анестетиков и варианта общей анестезии, основанного на применении мидозолама, кетамина, клофелина, НЛА и даларгина, методом оценки соматосенсорных вызванных потенциалов. В результате проводимых исследований установлено, что степень выраженности анальгезии, развивающейся при действии отдельных анестетиков и варианта общей анестезии в процессе купирования соматической и висцеральной боли, зависит от медиаторных особенностей течения интегра-тивных процессов в специфических, неспецифических ноцицептивных и антиноцицептивных структурах головного мозга.

2. Установлено, что анальгетический эффект фентанила развивается через опиоидный, серотонинергический и адренергический механизмы подавления ноцицепции, причем при соматической боли эти механизмы реализуются в специфических лемнисковых и спиноталамических путях, а при висцеральной боли через неспецифическую активирующую систему.

3. Получены новые данные о том, что механизмы развития анальгезии при кетаминовой анестезии носят смешанный характер, - как через медиаторный спектр подавления ноцицепции (опиоидный механизм), так и путем активации антиноцицептивной системы (ЦСВ и ядра шва).

4. Впервые выявлено, что обезболивающий эффект дормикума при различных видах боли реализуется через блокирование неспецифического механизма ноцицепции с подавлением эмоциональной окраски боли в коре головного мозга путем облегчения связывания у-аминомасляной кислоты с ГАМК(в)-рецепторами.

5. Впервые доказано, что анальгетический компонент общепринятых вариантов общей анестезии обусловлен нейромедиаторным профилем, характеризующимся относительным усилением опиат-, адрено-, серотонино- и ГАМК-миметических механизмов. 6. Разработан апробированный в клинических условиях оригинальный вариант тотальной внутривенной общей анестезии с высоким анальгетиче-ским потенциалом для обеспечения высокотравматических торако- | абдоминальных оперативных вмешательств, адекватно защищающий организм больного от факторов операционной агрессии как при соматической, так и при висцеральной боли.

Практическая значимость. Разработаны критерии и уточнены механизмы оптимизации комбинированной общей анестезии. Результаты работы могут быть основой для совершенствования имеющихся и разработки новых вариантов общей анестезии с их предварительным экспериментальным обоснованием.

На основании теоретических разработок и экспериментального подтверждения их правильности научно обоснован и внедрен в клиническую практику вариант тотальной внутривенной общей анестезии, обеспечивающий адекватную защиту пациентов от хирургической агрессии при торако-абдоминальных оперативных вмешательствах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Уровень анальгетического эффекта различных анестетиков при соматической и висцеральной болях зависит от медиаторного спектра их воздействия на специфические и неспецифические структуры ЦНС, а также на состояние антиноцицептивной системы (ЦСВ, ядра шва).

2. Анальгетический компонент любого варианта комбинированной общей анестезии обусловлен нейромедиаторным профилем, характеризующимся относительным усилением опиат-, адрено-, серотонино- и ГАМК-миметических механизмов.

3. Тотальная внутривенная анестезия с применением анестетиков разнонаправленного медиаторного спектра при высокотравматичных торакоаб-доминальных операциях у больных с высоким анестезиологическим риском обеспечивает надежную защиту пациентов от операционного стресса и способствует стабилизации сердечной деятельности, системной гемодинамики, тонуса вегетативной нервной системы и адаптации организма в целом.

Апробация работы.

Результаты исследования и основные положения работы обсуждены на заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС Рост-ГМУ (2005), доложены на II научной сессии РГМУ (1998), на VII и IX съездах анестезиологов и реаниматологов Российской Федерации (Санкт-Петербург, 2000 и Иркутск, 2004), на II и IV Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием « Проблемы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии в абдоминальной хирургии » (Новороссийск, 2000; Геленджик, 2002), на I и II съездах анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2001; Анапа, 2003), на конференции молодых ученых « Актуальные вопросы анестезиологии и нейрофизиологии » (Ростов-на-Дону, 2002) и на научно-практической конференции « Актуальные вопросы хирургии, травматологии и анестезиологии-реаниматологии » (Владикавказ, 2004).

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Внедрение в практику.

Основные результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику кафедры и курса анестезиологии и реаниматологии Ростовского государственного медицинского университета и отделения анестезиологии-реаниматологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий с курсантами и учебными ординаторами ФПК и ППС РостГМУ по специальности анестезиология и реаниматология.

ВЫВОДЫ

1. Анальгетический эффект фентанила развивается через опиоидный, серо-тонинергический и адренергический механизмы подавления ноцицепции. При соматической боли эти механизмы реализуются в специфических лемнисковых и спиноталамических путях, а при висцеральной боли через неспецифическую активирующую систему.

2. Механизм развития анальгезии при кетаминовой анестезии носит смешанный характер, реализуемый как через медиаторный спектр подавления ноцицепции (опиоидный), так и путём активации антиноцицептивной системы за счет адрено- и серотониномиметических свойств ЦСВ и ядер шва.

3. Обезболивающий эффект дормикума при различных видах боли реализуется через блокирование неспецифического механизма ноцицепции с подавлением эмоциональной окраски боли в коре головного мозга путем облегчения связывания у-аминомасляной кислоты с ГАМК(в)-рецепторами.

4. Медиаторный спектр развития анальгезии на фоне действия клофелина обусловлен подавлением синаптической передачи на спинальном и суп-распинальном уровнях передачи ноцицепции, а также активацией антиноцицептивной системы.

5. Анальгетический компонент общей анестезии на основе мидазолама, ке-тамина, клофелина, НЛА и даларгина обусловлен подавлением ноцицеп-тивной информации на уровне специфических, неспецифических структур головного мозга и активацией антиноцицептивной системы, а медиа-торные свойства анальгезии при этой анестезии могут быть охарактеризованы как опиат-, адрено-, серотонино- и ГАМК-миметические.

6. Степень выраженности анальгезии, развивающейся при действии отдельных анестетиков и вариантов общей анестезии в процессе купирования соматической и висцеральной боли, зависит от медиаторных особенностей течения интегративных процессов в специфических и неспецифических ноцицептивных и антиноцицептивных структурах головного мозга.

7. Анестезиологическое пособие, разработанное в экспериментальных условиях на основе медиаторного анализа анестетиков, при торако-абдоминальных операциях у больных с высоким анестезиологическим риском обеспечивает хороший уровень анальгезии, вызывает стабилизацию сократительной способности миокарда, увеличивая производительность сердца, нормализуя тонус симпатической и парасимпатической нервной системы с сохранением защитно-приспособительных реакций во время операций и в раннем послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анестезиологическое пособие на основе мидазолама, кетамина, клофелина, HJIA и даларгина с ИВЛ рекомендуется как метод обезболивания при обширных торакоабдоминальных операциях с высоким анестезиологическим риском.

Методика проведения анестезии следующая: а) премедикация включает: на ночь - фенобарбитал 0,1-0,15г в сочетании с седуксеном 5-10 мг per os за 2 часа до начала операции в/м, атаракс (гидроксизин гидрохлорид) 0,1 мг/кг; за 20 минут до наркоза в/в атропин 0,01 мг/кг, димедрол 0,3 мг/кг и клофелин 0,001-0,0013 мг/кг; б) вводный наркоз осуществляется мидазоламом 0,29±0,021 мг/кг и кетамином 1,32±0,032 мг/кг в/в, через 3-5 минут проводится миорелаксация в/в введением эсмерона в дозе 0,6 мг/кг, и осуществляется интубация трахеи трубкой № 7. ИВЛ проводится воздушно-кислородной смесью 6-8 л/мин в режиме умеренной гипервентиляции на фоне кураризации рокуронием бромидом (эсмероном) 0,1-0,15 мг/кг; в) потенцирование анестезии осуществляется повторным введением мидазолама, кетамина в '/2 первичной дозы, а также в/в введением фентани-ла 3-5 мкг/кг/30 мин и кетонала 0,005 мг/кг с параллельным в/в капельным введением даларгина в дозе 40-45 мг/кг/час. Повторное введение клофелина осуществляется через три часа после начала операции в дозе 0,0007-0,0008 мг/кг по методике М.С. Ветшевой. Последнее введение дормикума осуществляется не позднее 40-50 минут, а кетамина и фентанила - за 30-40 минут до окончания операции.

2. Для изучения центральных механизмов анальгетической активности отдельных анестетиков и различных вариантов общей анестезии, а также их влияние на ноцицептивную систему при соматической и висцеральной боли рационально использовать метод медиаторного анализа с применением веществ-анализаторов и соматосенсорных вызванных потенциалов.

3. Для контроля глубины и адекватности общей анестезии при торако-абдоминальных операциях рекомендуется проводить мониторинг ранних компонентов ССВП, реополиграфии в сочетании с кардиоинтервалографией.