Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Нейрохимические механизмы селективного внимания

РГЗ

од

на правах рукописи

ЛОСКУТОВА Лилия Владимировна

НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СЕЛЕКТИВНОГО ВНИМАНИЯ

14.00.17 - нормальная физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Томск, 1995

«

Работа выполнена в лаборатории фармакологии памяти Института физиологии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор биологических наук, профессор С.М.Ксенц

Доктор медицинских наук, профессор Н.К.Попова

Доктор биологических наук, профессор С.А.Хорава

Ведущая организация - Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской Академии наук (г.Москва)

Защита состоится "_" _ 1995г. в _ час

на заседании диссертационного совета Д 084.28.02 при Сибирско! Государственном медицинском университете (634050, Томск, Мое ковский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Си бирского государственного медицинского университета (Томск, пр. Ленина, 107)

Автореферат разослан __ 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Н. А.Бражникова

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Понятие торможения занимает центральную позицию в описаниях и теориях условно-рефлекторной деятельности. И.П.Павлов (1973) привлекал торможение к каждому поведенческому акту - оно было неизбежным следствием повторного предоставления раздражителя любой модальности без сопровождения биологически значимым подкреплением. С тех пор концепция торможения сохраняет решающую роль в организации поведения и, в частности, остается центральной во многих нейрофизиологических теориях внимания (Gras-tyin, 1961; Konorski, 1967; Rescor1 а,1969; Douglas, 1972; Mackintosh, 1975), которые трактуют торможение как механизм, необходимый для исключения или игнорирования нерелевантной или излишней информации. Одним из примеров, оценивающих роль тормозных механизмов внимания в поведении, является так называемое патентное торможение - эффект задержки обусловливания стимула, многократно преэкспоэированного до сочетания его с подкреплением (Lubow, 1973). Объяснение автором этого феномена с точки зрения декремента внимания, с последующим созданием теории "условного внимания" (Lubow et al.,1989), ставят латентное торможение в ранг исследований, относящихся к проблеме организации информационно-селективных процессов мозга.

Существующий в настоящее время банк данных содержит огромное число исследований (см.обз. Хомская,1972; Дубровинс-кая,1985, Суворов, Таиров,1985; Satterfield et al.,1990 и др.), связанных с нейро- и психофизиологическими механизмами избирательного внимания. Вместе с тем, нейрохимический аспект представлен недостаточно. На людях такие исследования связаны с выявлением роли катехоламинов и отражены в основном в клинической литературе (Clark et al-,1987а). При анализе участия катехоламинов во внимании у животных традиционно используются ориентировочная реакция, обучение дискриминации стимулов и электрофизиологические корреляты исследовательского поведения (Mason, 1981; Cheal,1980;1984; Clark et al.,1987; Delargange et al.,1991). Результат исследований как на людях, так и на животных, в большинстве своем - констатация факта участия, без рассмотрения механизма включения нейромедиаторных систем и их взаимодействия в осуществлении процесса внимания.

Очевидно, что необходимость биохимического и фармакологического анализа in vivo вынуждает использовать в качестве объекта животных, но при этом, тесты высших функций ограничены в

своих возможностях при неуверенности в природе когнитивной активности, лежащей в основе их поведения. В этом отношении феномен латентного торможения признан сегодня наилучшим примером биологической модели, обеспечивающей интеграцию психологических, нейрологических и фармакологических уровней анализа.

Актуальность изучения нейрохимических механизмов данного процесса связана не только с постановкой физиологических задач. Необходимость таких исследований диктуется также потребностями практической медицины, так как дисфункция внимания является центральным симптомом некоторых психопатологий, в том числе и шизофрении (Zahn, 1988; Strauss et al.,1991; Erlenmeyer-Kim-Hng, 1993 ), в генезе которой заложен собственный специфический вид нарушения внимания. Утверждается, что наиболее важные симптомы шизофрении могут быть установлены по признаку неспособности игнорировать нерелевантные или незначимые стимулы (Anscombe,1987), в результате чего развивается состояние персеверации - непрерывного патологического внимания ко всем без разбора стимулам. Следовательно, речь идет о нарушении латентного торможения, что и было выявлено у больных параноидной шизофренией в стадии обострения (Baruch et al.,1988;1988а; Jones et al.,1990), так что связь между нарушением латентного торможения и дефицитом.внимания у таких больных вполне бесспорная.

Обоснованность использования экспериментальных нарушений латентного торможения в качестве биологических моделей, по крайней мере продуктивной шизофрении, доказывается в ряде исследований на животных и людях. Так, в опытах на крысах (Solomon et al.,1981; 1988; Weiner et al., 1988;1990) амфетамин нарушал формирование латентного торможения, в то время как галоперидол или новый нейролептик сертиндол предотвращали это нарушение (Solomon et al.,1988; Weiner et al.,1994). Аналогичный эффект нарушения патентного торможения на введение амфетамина недавно выявлен в опытах на здоровых добровольцах (Gray et al., 1992), а лечение больных шизофренией антипсихотическими препаратами связано в первую очередь с нормализацией дефицитов внимания (Orzack et al.,1967; Braff, Sacuzzo,1982 ; Carlsson, 1988;Tomer, Flor-Henry, 1989; Nestor et al.,1991).

Специальных работ, ставящих своей целью изучение нейрохимических механизмов ЛТ, нет. Как видно из приведенных выше данных, роль дофамина, а затем и серотонина (Solomon, Cri-der,1988), в формировании ЛТ была определена при попытке создания биологической модели параноидной шизофрении нарушением фор-

мирования ЛТ. Поэтому методические подходы и препараты ограничивались этой задачей. Тем не менее, авторы подошли к определению некоторых механизмов включения исследуемых нейромедиаторных систем в процесс ЛТ - это касается установления ведущей роли мезолимбического отдела обеих нейромедиаторных систем в нарушении, а следовательно и в формировании ЛТ.

Все выше сказанное подразумевает, что дальнейшие исследования нейробиологических механизмов латентного торможения дают потенциальные ключи как к разгадке нейрохимических механизмов селективного внимания и нейробиологического субстрата шизофрении, так и к созданию новых терапевтических средств направленного действия. Можно надеяться, что использование в нашем исследовании конструктивно обоснованной биологической модели, такой как латентное торможение, со всеми доступными манипуляциями с нейрональными и нейротрансмиттерными системами мозга, внесет свой вклад в будущее создание интегративной теории внимания, учитывающей нейрохимический и структурно-функциональный уровни этого сложного для понимания процесса.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. - исследовать роль моноаминергических систем мозга и взаимодействие между ними в формировании и нарушениях латентного торможения; выявить структурно-функциональную систему, обеспечивающую процесс торможения внимания к нерелевантной информации. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать модель латентного торможения при использовании поведенческой задачи однократного обучения пассивному избеганию и провести анализ особенностей условной связи.формируемой на угашенный стимул.

2. Провести анализ участия дофаминергической системы мозга на разных этапах формирования и реализации латентного торможения; установить факт и способ вовлечения в этот процесс Д1 и Д2 рецепторов.

3. Исследовать роль центральной серотонинергической системы в механизмах латентного торможения; установить факт и характер ее взаимодействия с дофаминергической системой при формировании латентного торможения.

4. Выявить роль дофаминергических и серотонинергических субстратов отдельных структур мозга в обеспечении процесса латентного торможения.

5. Исследовать особенности формирования латентного тормо-

жения при активации норадренергической системы мозга и при избирательной блокаде церуло-кортикальной системы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Латентное торможение имеет триаду признаков, в основе которых лежат специфические характеристики условной связи, вырабатываемой на предварительно угашенный условный раздражитель: низкий уровень воспроизводимой реакции, задержка спонтанного угасания и резистентность к амнезическим воздействиям.

2. Формирование латентного торможения сопровождается снижением активности центральной дофаминергической системы на стадии обусловливания угашенного раздражителя; на рецелторном уровне - специфическим балансом активностей между Д1 и Д2 дофа-минергическими рецепторами с преобладанием активности рецепторов первого типа; На структурном уровне - взаимодействием мезо-лимбического и кортиколимбического отделов ДА системы с включением вентральной покрышки, фронтальной коры, гиппокампа и миндалевидного комплекса.

3. При вовлечении серотонин- и дофаминергической систем мозга в формирование ЛТ устанавливается специфический межмедиа-торный баланс в пользу активности серотонинергической системы. Тот же принцип взаимодействия отмечается на уровне структур ме-золимбического комплекса - медианное ядро шва/вентральная покрышка/ ядро аккумбенс. В миндалевидном комплекса и в ядре ак-кумбенс интактного мозга происходит активация обменных процессов серотонина уже на стадии преэкспозиции и сохраняется при тестировании сформированного ЛТ.

4. При снижении внимания к незначимым стимулам норадренер-гическая система мозга находится в активном состоянии аналогично серотонинергической, и может выполнять тормозную функцию относительно дофаминергической системы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Обнаружены новые признаки латентного торможения, отраженные в специфических характеристиках сохранения условной связи -- снижении скорости спонтанного угасания и резистентности к амнезическим воздействиям. Оценка латентного торможения с учетом дополнительных параметров увеличивает информативность экспериментальных результатов.

Предложен новый метод для изучения нейрохимических основ селективного внимания - фармакологическое моделирование состояний, соответствующих латентному торможению.

При анализе стадийного вовлечения центрального дофамина,

от формирования до реализации латентного торможения, установлено, что стадия приобретения (обусловливания) явяется критической и наиболее уязвимой при экспериментальных нарушениях латентного торможения.

Показано, что торможение внимания к незначимой информации сопровождается формированием определенного баланса между активностями (1) дофамин- и серотонинергической систем в пользу се-ротонинергической и (2) ДА рецепторов - в пользу активности рецепторов первого типа.

Впервые, с помощью биохимического анализа продемонстрирован нейрохимический паттерн обменных процессов дофамина и серо-тонина на уровне отдельных структур интактного мозга при формировании и реализации латентного торможения. Вместе с поведенческими, эти данные свидетельствуют о дифференцированном вкладе каждой из них в исследуемый процесс.

Высказано предположение о существовании структурно - функциональной системы, обеспечивающей латентное торможение. Установлено, что центральным эвеном этой системы является взаимодействие мезолимбического и кортиколимбического отделов дофамин- и серотонинергической систем с включением медианного ядра шва, области вентральной покрышки, ядра аккумбенс, гиппокампа и миндалевидного комплекса.

Установлено, что при снижении внимания к незначимым стимулам норадренергическая система находится в активном состоянии аналогично серотонинергической, и может выполнять тормозную функцию относительно дофаминергической системы.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Работа посвящена актуальной и мало изученной научной проблеме структурно-нейрохимической организации селективного внимания. Исследование выполнено на стыке физиологии высшей нервной деятельности, психофармакологии и нейрохимии.

Теоретическое значение работы состоит в представлении новых фундаментальных знаний о механизмах действия и взаимодействия моноаминергических нейротрансмиттеров и их структурного опосредования в формировании латентного торможения, обеспечивающего снижение внимания к малозначимой информации.

Результаты исследования вскрывают некоторые закономерности, объединяющие нарушения латентного торможения у животных и проявления негативно-позитивной симптоматики у людей, больных шизофренией. То есть, полученные данные не только демонстрируют роль исследованных нейромедиаторных систем в регуляции услов-

но-рефлекторного поведения при латентном торможении, но и показывают каким образом они могут вовлекаться в генез патологических состояний при нарушении этой функции.

В методологическом плане итоги работы свидетельствуют о плодотворности исследований функций нейромедиаторных систем мозга методом фармакологическрго моделирования; показывают важность этого подхода как для физиологических так и медицинских проблем. Фармакологическое моделирование состояний, аналогичных латентному торможению (например,"галолеридоловая^ модель) также имеет важное значение для скрининга производных с антипсихотическим потенциалом, так как главной проблемой в поиске подобных средств является отсутствие компетентных биологических моделей. Уникальность фармакологического моделирования при тестировании препаратов этого класса состоит в том, что позволяет избежать сложного тестирования при обычной регистрации антагонизма (психостимулятор-нейролептик), в то время как фармакологическое моделирование состояния ЛТ не требует введения агрниста и упрощает всю процедуру.

Знания, полученные в области физиологии латентного торможения (значение возраста и эмоциогенности) также открывают перспективу их практического применения в медицине для профотбора и в учебном процессе.

Результаты и положения работы включены в лекционный курс по нейрофизиологии для студентов биологических факультетов Государственных университетов Новосибирска и Тбилиси.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы были доложены и обсуждались на 17 Всесоюзных международных конференциях, съездах, симпозиумах и совещаниях по вопросам высшей нервной деятельности, нейрофизиологии, фармакологии нейромедиаторов и их взаимодействия, фармакологии и клиники нейролептиков, нервно-психических нарушений и лекарственной коррекции. Основные положения диссертации обсуждались на объединенном семинаре - Ученом совете Института физиологии СО РАМН.

Результаты работы опубликованы в 44 печатных трудах, из них статей - 25 (зарубежных-2), монографии - 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Исследования проведены на крысах-самцах линии Вистар массой 180-200 г. в возрасте 2-2,5 месяца, в условиях хронического эксперимента.

Методики для исспеяования поведения. Условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) вырабатывали по классической методике (Jarvfk, Kopp 1967) в экспериментальной камере, состоящей из двух отделений: освещенного электролампой 100 Вт (безопасного) и темного (опасного), закрываемого сверху светонепроницаемой крышкой. Пол камеры состоит из металлических пластин, на котог ' рые в опасном отделении при замыкании цепи подается электрический ток.

Животных помещали в безопасное отделение хвостом к отверстию (предъявляли условный обстановочный стимул - УС) и регистрировали латентный период (ЛП) перехода из светлого отделения камеры в темное. В день обучения, после того как крыса разворачивалась и входила в темное отделение камеры, на стальные пластины пола подавали ток силой 0,75 мА (безусловный стимул - БС) автоматически устанавливаемой длительности 2 сек. В подавляющем большинстве случаев после болевого раздражения, животные самостоятельно выскакивали в светлое отделение камеры, откуда их немедленно извлекали и переносили в домашнюю клетку. Воспроизведение условной реакции регистрировали через 24 ч, а последующее её сохранение - на 2,7,14,21,30 сутки при помещении животного в светлое отделение камеры (предъявление УС), и наблюдали эа ним в течение 180 сек.

Процедура выработки латентного торможения состояла из 3-х стадий: (1) преэкспозиции, во время которой условный в будущем стимул предъявлялся повторно без подкрепления, (2) обусловливания, в которой преэкспозированный стимул объединялся с подкреплением и (3) тестирования, где эффект латентного торможения определялся по подавлению условной реакции в сравнении с контрольной группой.

Для создания ретроградной амнезии использовали два вида обработки: "психогенную" (RobusteTIi, Jarvic, 1968) и электрошоковую (ЭКШ). В первом случае, в день обучения при переходе животного в темное отделение экспериментальной камеры, отверстие закрывалось гильотинной дверью и после электрокожного раздражения животное на 5 мин задерживалось в опасной половине камеры, и только после этого переносилось в домашнюю клетку. Во втором, для обработки ЭКШ крысу извлекали из темного отделения немедленно после безусловного подкрепления, помещали на процедурный стол, где она получала транстемпоральный шок через электроды, расположенные на нижних веках глаз (50 мА, 500 мсек ).

Методы нейрохимических исследований. Для фармакологического анализа использовались селективные агонистьг и антагонисты дофамин (ДА)-, серотонин (5-ОТ)-, и норадренергической (НА) систем, в основном центрального действия. Все препараты растворяли непосредственно перед использованием и вводили внутрибрю-нинно в объеме 0,5 мл. Фенамин (амфетамин) - психостимулятор отечественного производства, относится к группе фенилалкилами-нов, высвобождает из гранул пресинаптических окончаний дофамин и норадреналин. Растворяли в дистиллированной воде и вводили за 30 мин до обусловливания в дозе 2 мг/кг. Номифензин (линами-фен,"Burroughs We11 com Со" США) - мощный ингибитор обратного поглощения дофамина и норадреналина, растворяли в дистиллированной воде и вводили в дозе 12 мг/кг за 30 мин до обучения или введения нейротоксина 5,7-дигидрокситриптамина для предотвращения от разрушения НА терминалей. Мидантан (амантадин гидрохлорид, Новокузнецк) стимулирует выведение дофамина из нейрональ-ных депо и повышает чувствительность ДА и НА рецепторов. Разводили в физрастворе и вводили в дозах 25 и 50 мг/кг за 30 минут до обучения. Бупропион ("Burroughs Well com Со", США) - селективный блокатор обратного захвата дофамина, вызывает активацию преимущественно мезолимбической системы. Разводили в физрастворе и вводили в дозе 30 мг/кг за 30 минут до обучения или тестирования. Галоперидол ("Гедеон Рихтер", Венгрия), относится к классу бутирофенонов и к разряду типичных нейролептиков, блокирует Д2 рецепторы. Разводили в физрастворе и вводили за 1 час до обучения в дозах 0,2 и 0,5мг/кг. Энантиомер (+)ЗРРР, 3-(3-оксифенил)-М-п-пропилпиперидин ("Астра Лакемёбель AB",Швеция), селективный агонист Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов. Разводили в физрастворе с добавлением 1-2 капель IH раствора HCl и вводили в дозе 10 мг/кг за 20 мин до обусловливания. Квинпирол HCL (Ly 171555, "Eli Lilly Co" США),дофаминергический агонист с высокой селективностью для Д2 рецепторов. Разводили в физрастворе и вводили в дозе 1мг/кг за 30 мин до обучения. Клофелин (клонидин, Новокузнецк), агонист альфа 2-адренорецепторов мозга. Разводили в физрастворе и вводили в дозе 1 мг/кг за 40 мин до обучения. Сертралин (Пфайзер", США)- агонист серотонинерги-ческой системы, селективный блокатор обратного захвата серото-нина. Растворяли в дистиллированной воде и вводили в дозе 5 мг/кг за 30 минут Или 1 час до обучения.

Блокада нейромедиаторных систем на уровне отдельных мозговых структур осуществлялась локальной микроинъекцией нейроток-

синов: 5,7-дигидрокситриптамии креатин сульфат (5,7-ДГТ) - специфический для серотониновых нейронов и терминале!) ("Сигма", США), разводили в физиологическом растворе. Для уменыаения неспецифического повреждающего действия токсина в физиологический раствор добавляли 0,2 мг на 1 мл асорбиновой кислоты (аити-оксидант). 6-оксидофамин HCL (в-ОДА,"Сигма" США) - специфичней к дофамину и норадреналину. Предпочтительноеразрупение ДА твр-миналей достигалось предварительным введением дезметилимипрами-на (20 мг/кг, за 1 час до операции), предохраняющего от разрушения НА терминали. Ложнооперированным вводили О,ЭХ физраствор, содержащий 1 мг/мл аскорбиновой кислоты. Препараты вводили со скоростью 1 мкл/мин. Дозы препаратов и координаты раэрувений в структурах мозга представлены в таблице. Таблица 2.

I Структуры | ------- . 1 Стереотаксические | б-ОДА 1 5,7-ДГТ |

I 1 координаты, км | мкг/мкл мкг/мкл |

1 Миндалевидный комплекс| 1 А = 4,9; Н = (+)2;| L = 3,2 | 8/2 8/2 |

Черная субстанция | А = 2,1; Н = (+)2;| 4/2 |

(А9) | L = 1,2 |

Вентральная покрышка | А = 2,1;Н =(+)2,5; | 8/2 8/2 |

С А10) | L = 0,8 |

Медианное ядро шва | I А = 0,3; H = (+)2 | L = 0 | — 2/2 |

Дорсальный гиппокамп | I I I 1) А = 2,9; | Н= ( —)2,5; L = 2,5 J 2) А = 3,4; | Н = (-2); L = 1,5| 8/2 8/2 |

Фронтальная кора | I А=11,0; Н=(-)3,0;| L = 1,5 | 5/3 5/3 |

Ядро аккумбенс | I • А = 9,4; Н = (+)1 | L = 1,2 | 1 8/2 | •

Оперативное вмешательство. Фиксация головы крысы в стерео-таксическом приборе, скальпирование и все необходимые хирургические вмешательства проводили под нембуталовым наркозом (44 мг/кг). Нейротоксины вводили с помощью микрошприца МКШ-10. Канюлю извлекали через 30 секунд после окончания введения токсина, что обеспечивало равномерную диффузию препарата в ткань

моэга и ограничивало его распространение в пределах выбранных координат. В парные структуры мозга нейротоксины вводили билатерально. Место введения препаратов определялось по координатам атласа мозга крыс (König, Klippel, 1963), которые также представлены в таблице.

Биохимический анализ. Часть экспериментов с использованием биохимического анализа проводилась совместно с сотрудником Института физиологии СО РАМН Г.Ф.Молодцовой. В зависимости от задачи анализа, животных декапитировали немедленно по окончании стадии преэкспозиции стимула или тестирования условной реакции, мозг быстро извлекали и на-холоде выделяли структуры мозга. Активность моноаминоксидазы, содержание дофамина, серотонина, 5-Гидроксииндолуксусной кислоты определяли флюориметрическим методом (Горкин и др.,1968; Curzon, Green,1970).

Оценку статистически достоверных различий проводили с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Создание модели латентного торможения и анализ особенностей условной связи, формируемой на предварительно угашенный раздражитель.

Так как в работе с латентным торможением условная реакция пассивного избегания, вырабатываемая при однократном подкреплении, использовалась впервые, необходимо было прежде всего найти оптимальный режим габитуации - привыкания к экспериментальной камере (УС). Для этого было опробировано несколько программ, различающихся по длительности и частоте преэкспозиций (ПЭ) УС, предшествующих обусловливанию. Выраженность УРПИ, выработанной на однократное подкрепление током 0,75 мА, обратно пропорциональна числу преэкспозиций. Наиболее оптимальной оказалась программа, состоящая из 20 пред ъявлений УС в течение пяти последовательных дней по 4 ПЭ в каждом и с интервалом между ними не менее 60 мин. В результате, через 24 ч после объединения угашенного таким образом УС с безусловным подкреплением, значимо (Р<0,05) снижался ЛП перехода (39,2 + 23,1 с), относительно непреэкспозированносо контроля (146,0 ± 29,6 с). Было обнаружено, что для стабильности проявления ЛТ важно не столько общее время, проведенное в камере на стадии преэкспозиции, сколько число помещений в нее. Так, 20 ПЭ по 3 мин оказались гораздо эффективнее, чем 3 ПЭ по 20 мин. Остальные режимы ПЭ, не вызывающие значимых различий с контролем, также использовались в

последующей работе как модели слабого ЛТ.

Анализ особенностей сохранения УРПИ показал, что несмотря на низкий уровень воспроизводимой реакции, мозг способен хранить след памяти достаточно длительное время и даже более длительное, чем условную связь на новую информацию, скорость угасания которой выше, чем при ЛТ. Более того, при сочетании обусловливания преэкспозированного стимула с любым амнезическим воздействием оказалось, что ее нельзя стереть, как это происходит. у контрольных животных. Вероятно, с точки зрения адаптивности мозговых функций этот факт можно рассматривать как компенсаторный механизм, обеспечивающий таким образом хранение спеда памяти на малозначимую информацию для доступности ее извлечения при изменившихся условиях. То есть, в случав ЛТ целесообразно подавлять воспроизведение ассоциаций к знакомым стимулам, которые в прошлом не подкреплялись, но с сохранением легкой доступности к ассоциациям, включающим относительно новые стимулы.

Однако, полученные результаты не только позволяют сделать вывод, касающийся биологической целесообразности латентного торможения, они означают и разработку двух новых подходов в изучении нейрохимической организации этой функции: с одной стороны, оценку ЛТ с использованием не одного, а нескольких признаков, увеличивающих информативность получаемых результатов, а с другой - появление новой возможности - фармакологического моделирования состояний ЛТ и его нарушений препаратами с избирательным действием на различные нейромедиаторные системы.

2. Формирование латентного торможения в условиях активации'

и блокады дофаминергической системы мозга.

Сравнительный анализ нарушений ЛТ при использовании смешанных (амфетамин, мидантан, номифензин) агонистов и селективного к дофамину бупропиона выявил наибольшую эффективность последнего при однократном введении на стадии обусловливания. При этом наблюдалось не только значимое (Р< 0,05 по сравнению с контрольным ЛТ) возрастание воспроизведения УРПИ (136,1 + 24,6 с) , но и инверсия двух других его параметров (увеличилась скорость спонтанного угасания, развилась амнезия при сочетании обусловливания с амнезическим воздействием). Ежедневное введение бупропиона только на стадии преэкспозиции имело лишь тенденцию к нарушению ЛТ (83,7 + 41,0 с; Р>0,05 в сравнении с* контрольным ЛТ; 44,5 + 25,8 с). Попытка нарушить ЛТ активацией

ДА системы перед тестированием уже выработанного навыка оказалась безуспешной. Если у контрольных животных (О ПЭ) введение 30 мг/кг бупропиона на 14-е сутки сохранения УРПИ, когда наблюдалось почти полное угашение навыка, усилило воспроизведение до 180 с, то у животных, демонстрирующих ЛТ, эффект усиления исходной реакции отсутствовав. То же самое наблюдалось и через месяц.

Таким образом, избирательная активация ДА системы бупропи-оном на стадии обусловливания резко нарушала латентное торможение со всеми его признаками в сравнении с более слабым эффектом неселективных агонистов. Эффективность препарата снизилась (различия недостоверны) при введении на стадии преэкспозиции и вообще отсутствовала при введении его перед тестированием УРПИ.

Итак, применение в эксперименте бупропиона с высокой избирательностью действия на ДА систему позволило ответить на несколько вопросов. Во-первых, стадия обусловливания оказалась критической для нарушения ЛТ, что было подтверждено в более поздних исследованиях Peters с соавторами (1992) при работе с никотином в дозе, реализующей ДА в ядре аккумбенс. Во-вторых, выявленная неэффективность препарата, вводимого на стадии тестирования позволяет предполагать, что преэкспозиция, являясь проективным процессом, воздействует скорее на приобретение, чем на последующее воспроизведение условной реакции. Это подтверждено Hall с соавт.(1994), в экспериментах которого ЛТ нарушалось только при изменении контекста перед обусловливанием.

Результаты, полученные в предыдущем эксперименте, вместе с существующим мнением о том, что агонисты ДА системы усиливают внимание к стимулам (Quartermain, 1983), а нейролептики устраняют его нарушение, вызванное апоморфином, (Cheat, 1980; Weiner, 1990), позволяют думать, что декремент внимания к стимулу во время стадии преэкспозиции сопровождается снижением активности ДА системы с вовлечением постсинаптических рецепторов. Подтверждением этой версии служат данные эксперимента, в котором была получена "галоперидоловая" модель ЛТ при выработке УРПИ у непреэкспозированных животных на фоне блокады постсинапти-ческйх ДА рецепторов (0,5мг/кг). У таких животных наблюдался низкий уровень воспроизводимой реакции, антиамнезический эффект и задержка спонтанного угасания - аналогичные признакам физиологического ЛТ. Снижение дозы до 0,2 мг/кг не вызвало задержку воспроизведения УРПИ, хотя появились другие признаки ЛТ - анти-

амнезический эффект и задержка спонтанного угасания реакции, соответствующих состоянию слабого ЛТ. Что касается развития состояния ЛТ у непреэкспозированных животных, обучаемых на фоне галоперидола, то полученный эффект можно рассматривать как фармакологическую модель ПТ с тем же принципом изменений ДА активности на уровне постсинаптических рецепторов, которые, вероятно, происходят во время стадии ПЭ. В этом плане парадоксальность антиамнезического эффекта галоперидола, относимого к селективным Д2 антагонистам (Marin, Chease, 1993), наводит на_ мысль о том, что галоперидол может проявлять свои психогенные свойства за счет сопряженной активации Д1 рецепторов. Это может происходить вследствие одновременной блокады ауторецепторов, увеличивающей синтез и концентрацию ДА в синаптической щели, что может приводить в конечном итоге к активации свободных для связывания нейромедиатора Д1 рецепторов. Тогда антиамнезический эффект можно было бы отнести за счет такой активации или доминирования активности Д1 рецепторов вследствие подавления Д2. Чтобы ответить на этот вопрос в следующем эксперименте использовался агонист постсинаптических Д1 и Д2 рецепторов (+)ЗРРР в комбинации с галоперидолом для выделения активации Д1 рецепторов, а также принцип фармакологического моделирования ЛТ, то есть обучение без преэкспозиции УС. Конкурентное введение энан-тиомера с галоперидолом несколько усилило воспроизведение УРПИ, тестируемой в 1 сутки (84,8 + 19,3 с), которое, однако, продолжало значимо отличаться от контрольного (149,2 + 34,5 с), и одновременно резко усилило антиамнезический эффект (121,3 + 17,2 с) по сравнению с изолированным введением (+)ЗРРР или галоперидола (Р<0,05).

Таким образом, все характеристики условной реакции, выработанной на фоне активации постсинаптических ДА рецепторов у непреэкспозированных крыс идентичны наблюдаемым при физиологическом ЛТ на 20 кратную преэкспозицию УС, или при состоянии ЛТ, вызванном фармакологическим воздействием ("галоперидоловая" модель). Комбинация препаратов усилила антиамнезический эффект, вероятно за счет активации Д1 рецепторов на фоне подавления активности Д2 рецепторов галоперидолом. То есть, антиамнезический эффект, наблюдаемый при изолированном применении как галоперидола, так и (+)ЗРРР развивается скорее за счет активации Д1 рецепторов.

Весь, представленный выше, экспериментальный материал ка-

сается общего, а точнее результирующего воздействия дофаминер-гической трансмиссии мозга на процесс латентного томожения, которое сводится к подавлению ее активности на повторно предъявляемые стимулы без подкрепления и является фоном последующего обусловливания такого стимула. Однако, наиболее важным является вопрос, через какие морфологические образования реализуют свое действие системно вводимые препараты.

3. Вклад дофаминергического субстрата отдельных структур мезо-лимбической системы в процесс латентного торможения. При выборе мозговых структур для нейрохимического анализа и последующей интерпретации полученных результатов учитывались уже известные факты о важной роли в ЛТ мезолимбической системы, и в частности, ядра аккумбенс, повышение ДА активности которого нарушало ЛТ (Solomon, Staton,1982; Weiner et al.,1987; Peters et al.,1992). Это достигалось системным введением амфетамина или никотина в дозах, опосредующих действие препаратов через аккумбенс, или прямой микроинъекцией амфетамина в это ядро. Факты, полученные в разных лабораториях и разными методами, относительно роли аккумбенс в ЛТ достаточно убедительны, однако это не единственное терминальное звено в мезолимбической проекции.

Первые наши исследования такого плана касались гиппокампа. Латентное торможение (20 ПЭ) вырабатывалось на фоне блокады ДА активности дорсального гиппокампа, вызванной билатеральной микроинъекцией нейротоксина 6-ОДА. У оперированных крыс преэкспо-зиция УС не вызвала задержку выработки УРПИ (127,4 + 43,8 с) по сравнению с ложнооперированным контролем (58,2 +17,9 с; Р< 0,05). То есть, блокада ДА активности дорсального гиппокампа препятствовала развитию ЛТ. Биохимический анализ, проведенный в отдельном опыте, показал, что задержка воспроизведения условной реакции при латентном торможении сопровождается увеличением де-заминирования дофамина моноаминоксидазой в дорсальном гиппокам-пе (Р< 0,001 по сравнению с контрольным воспроизведением УРПИ, выработанной на новый стимул). В то же время, в связанном с гиппокампом ядре аккумбенс реализация ДА, вызванная микроинъекцией амфетамина (Solomon, Staton,1982), наоборот, нарушала ЛТ.

Интересно, что билатеральная микроинъекция нейротоксина во фронтальную кору имела аналогичные с гиппокампом последствия. Вызванное 20 кратной ПЭ латентное торможение нарушалось с ин-

версией всех трех оцениваемых параметров, так что средние значения измеряемых уровней УРПИ не отличались значимо (Р>0,05) от соответствующих значений контрольной реакции, выработанной на новый стимул. Сходство между эффектами ДА блокады двух разных структур предполагает общий механизм включения их ДА субстратов в формирование ЛТ.

В следующем эксперименте, блокада нейротоксином содержащих ДА клеточных тел в вентральной покрышке среднего мозга, дающих начало мезолимбикокортикальной системе, вызвала у оперированных животных состояние латентного торможения (по наличию всех трех признаков) при обучении без предварительного угашения значимости условного стимула, в то время как блокада содержащих ДА клеток А9 (нигростриарная система) не привела к подобному состоянию.

Показаны двусторонние связи вентральной покрышки с миндалевидным комплексом (Davis, 1994). Электрическое раздражение МК усиливает активность ДА нейронов А10 и вызывает arousal. Однако, работ, анализирующих отношение МК к процессам внимания с использованием специальных тестов, таких как латентне торможение, пока нет. Поэтому несомненный интерес представлял анализ характера УРПИ в условиях блокады дофаминергического субстрата центрального ядра МК, в котором сосредоточено до 80Х всех ДА терминалей. У оперированных непреэкспозированных животных наблюдалось снижение уровня УРПИ (70 + 24 с, Р<0,05 по сравнению с ложнооперированными) и скорости спонтанного угасания реакции, что аналогично контрольному ЛТ (20 ПЭ). Анализ содержания кате-холаминов в этом ядре методом жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (совместно с М.А. Гилинским) показал резкое падение уровня ДА в МК оперированных животных (Р<0,01 по сравнению с ложнооперированным контролем), при сохранении содержания параллельно определяемого норадреналина. Падение ДА активности в этой структуре отразилось на воспроизведении и длительности сохранения условной реакции. Однако, по сравнению с эффектом разрушения источника данных терминалей, вентральной покрышки, не все признаки ЛТ имели место - отсутствовал антиам-неэический эффект. И хотя последнее обстоятельство не позволяет говорить о состоянии ЛТ, однако наличие других признакбв все же предполагает включение МК в этот процесс.

Данные, полученные в настоящем разделе, свидетельствуют также о том, что дофаминергический субстрат исследованных

структур неоднозначно включен в процесс формирования латентного торможения. Судя по инверсности всех признаков физиологического латентного торможения, вырабатываемого на фоне блокады активности дофамина во фронтальной коре, и наоборот, появлению их в условной реакции, вырабатываемой на новый раздражитель у крыс с разрушенной тегментальной областью (состояние ЛТ), можно дуг мать, что ДА активность мезолимбикокортикального отдела играет ведущую роль в обеспечении нормального функционирования ЛТ.

Используя существующие сегодня морфологические, биохимические и электрофизиологические данные корково-подкорковых взаимоотношений дофаминергических субстратов, можно представить механизм, обеспечивающий исследуемую нами когнитивную функцию.

С помощью электронной микроскопии идентифицированы синапсы между ДА эфферентами от нейронов А10 и пирамидными клетками фронтальной коры, содержащими глютамат (Goldman-Rakic et al.,1989; Bachneff, 1991) и формирующими, в свою очередь, главную эфферентную проекцию к подкорковым ДА терминальным зонам, особенно в ядре аккумбенс ( Christie et al.,1993) . Поведенческие и нейрохимические данные, полученные на крысах, предполагают, что эти эфференты осуществляют тоническую модуляцию подкорковой ДА-ергической активности. Инъекция 6-ОДА во фронтальную кору ускоряла обменные процессы дофамина в ядре аккумбенс, поведенческую гиперактивность (Leccese, Lyness,1987) и усиливала классическое обусловливание (Shors et al.,1995).

Что касается гиппокампа, то взаимодействие его с ядром аккумбенс может происходить по тому же принципу, через субикулум (Kelly, Domes Ik,1989). Пирамидные нейроны гиппокампа, дающие начало этой проекции, получают синаптический вход от нейронов, содержащих нейропептид холецистокинин, являющийся возбуждающим трансмиттером. Электрофиэиологически показано, что он вызывает деполяризацию, сопровождающуюся заметным усилением возбудимости пирамидных нейронов, терминали которых оканчиваются на ГАМК нейронах в ядре аккумбенс (Totterdell.Smith, 1986). Другая возможность взаимодействия гиппокампа с ядром аккумбенс при формировании ЛТ та же, что и для фронтальной коры - с участием глю-тамата, также обнаруженного в нейронах гиппокампа. Показано наличие глютаматергических синапсов от гиппокампальных нейронов на ДА терминалях в ядре аккумбенс (Cheramy et al.,1986).

Во всяком случае, наше исследование показало, что реализация латентного торможения сопровождается усилением дофаминерги-

ческой активности в дорсальном гиппокампе. Ьэаимодействие с ак-кумбенс может происходить аналогично описанному выше для фронтальной коры, на каких бы вставочных нейронах (содержащих глю-тамат или холецистокинин) не оканчивались ДА терминали в гиппокампе. В пользу такого предположения свидетельствуют данные биохимического анализа дофаминергической активности в ядре аккум-бенс в ответ на электролитическое разрушение дорсального гиппо-кампа, которое приводило к увеличению содержания главных метаболитов . дофамина, гомованилиновой кислоты и DOPAC (Grey et al.,1993).

4.Роль серотонина в латентном торможении и взаимодействие-с дофаминергической системой.

Лишь единичные работы касаются участия серотонинергической системы в ЛТ, в которых показано, что электролитическое разрушение медианного ядра шва среднего мозга (Solomon et al., 1980), или системное введение р-хлорфенилаланина (Solomon et al.,1978) нарушают ЛТ у крыс в задаче активного избегания. Очевидно, что в противоположность снижению дофаминергической активности , необходимому для обеспечения подавления внимания к незначимой информации, активность серотонинергической системы должна повышаться. Справедливость такого предположения демонстрируется нами в опыте с фармакологическим моделированием состояния латентного торможения активацией серотонинергической системы перед обучением УРПИ. Анализ параметров воспроизведения и сохранения реакции, сформированной на фоне сертралина позволил провести аналогию между воздействием на память агониста серотонинергической системы и предварительного привыкания к условному стимулу. Уровень УРПИ, тестируемой через 24 ч после обучения снижен (97,6 + 22,1 с) по сравнению с контрольной группой (162,7 + 19,8 с, R<0,05) и остается неизменным до конца эксперимента (14 сут; 83,0 ± 27,7 с). Кроме того, получен мощный антиамнезический эффект препарата (127,4 + 24,9 с; Р<0,01 в сравнении с контрольной амнезией). Таким образом,характер изменения УРПИ, вырабатываемой на фоне активации 5-0Т системы серт-ралином, аналогичен состоянию ЛТ. Конкурентное повышение активности дофаминергической системы бупропионом нивелировало способность сертралина создавать состояние латентного\ торможения.

Исходя из выявленной способности сертралина, аналогично галоперидолу вызывавать ЛТ, возникло предположение о возможное-

ТИ препарата потенцировать действие галоперидола в дозе (0,1 мг/кг), не вызывающей задержку обучения. Введение в 10 раз меньшей дозы сертралина (0,5 мг/кг), также не вызвало эффекта ЛТ. Однако, комбинированное введение препаратов, галоперидола за 1 час и сертралина за 30 минут до обучения, снизило уровень воспроизводимой реакции, задержало ее спонтанное угасание и •вызвало мощный антиамнезический эффект, то есть, создало условия для развития состояния ЛТ. Полученные результаты подчеркивают специфическое взаимодействие 2-х систем, при установлении между ними определенного баланса в пользу серотонинергической системы, обеспечивающего торможении внимания к нерелевантной информации.

5. Влияние на латентное торможение блокады отдельных звеньев мезолимбической серотонинергической системы.

Сведения о нарушении латентного торможения электролитическим разрушением медианного, но не дорсального ядра шва среднего мозга (Solomon et al.,1980; Lorden et al.,1983) направили наши дальнейшие исследования по пути анализа мезолимбического отдела восходящей 5-0Т системы. Локальная микроинъекция специфического к серотонину нейротоксина 5,7 ДГТ в медианное ядро шва (МЯШ), что давало преимущество по сравнению с электролитическим разрушением (кроме 5-0T нейронов, в нем содержаться ГАМК и ДА, Stamp, Semba, 1995), вызвала тотальное нарушение физиологического латентного торможения по всем трем параметрам (Р<0,01 в сравнении с контрольным ЛТ). Попытка корректировать нарушенное ЛТ была успешной только в случае применения галоперидола в дозе 0,5 мг/кг, но не сертралина, что свидетельствует о реализации его действия через МЯШ, и вновь подчеркивает взаимодействие двух медиаторных систем.

Дальнейшие исследования касались анализа особенностей развития латентного торможейия при выключении терминальных зон нейронов медианного ядра: гиппокампа, фронтальной коры, ядра аккумбенс и миндалины. Результат блокады гиппокампальных 5-07 терминалей существенно отличался от предыдущего, полученного при разрушении МЯШ. Во-первых, наблюдалось усиление ЛТ, выраженное в полном подавлении уровня УРПИ, тестируемой через 1 сутки после обусловливания преэкспозированного стимула, который, однако, при дальнейшем тестировании появился на уровне реакции контрольного ЛТ(54,0 ± 19,7 с). Почти полное подавление

воспроизведения реакции наблюдалось и у животных, обучение которых сочеталось с амнезической обработкой. Пока не ясно, как расценивать последний эффект, как нарушение антиамнезического параметра или как общую экспрессию ЛТ? Во всяком случае, предсказываемого (У/е1пег, 1991) нарушения ЛТ не произошло. Данные биохимического анализа, проведенного во время преэкспозиции или тестирования латентного торможения не обнаружили каких-либо изменений метаболизма серотонина в гиппокампе крыс. Эти данные свидетельствуют о том, что вовлечение гиппокампа в ЛТ не опосредуется пресинаптическим аппаратом и может иметь другие механизмы, например ДА-ергический субстрат, вовлечение которого демонстрировалось в предыдущем разделе. Тем не менее, безотносительно механизмов, касающихся пре- или постсинаптического вовлечения дофамина или серотонина, полученные нами результаты предполагают, что перевод многократно преэкспозированного стимула в статус нерелевантного, отраженного в низком уровне воспроизводимой условной реакции, должен коррелировать с понижением активности гиппокампального 5-ОТ и/или повышением ДА активности. То есть, межмедиаторный баланс в гиппокампе не соответствует. предыдущим выводам, основанным на эффектах системно вводимых препаратов. Однако, в литературе есть данные, по которым воспроизведение УРПИ сопровождалось повышением содержания серотонина (0ипп,1980) или снижением - дофамина (Коуасэ, 1981). То есть, при обычном обучении на новый стимул наблюдается, обратное ситуации латентного торможения, соотношение.

Разрушение серотониновых терминалей фронтальной коры не повлияло на уровень условной реакции, судя по первому и второму дням тестирования, однако, несколько возросла скорость угасания условной реакции, которая, начиная с 7-х суток уже не регистрировалась (Р<0,05 в сравнении с контрольным ЛТ). В^ первый день тестирования был нарушен антиамнезический эффект, который восстановился при последующих тестированиях. Введение галоперидола устранило отмеченные нарушения. Таким образом, блокада 5-ОТ терминалей во фронтальной коре вызвала незначительные нарушения латентного торможения. Биохимический анализ показал, что преэк-спозиция условного стимула не сопровождалась какими-либо изменениями в этой структуре, но при тестировании УРПИ отмечалось' понижение активности МАО.

Блокада серотонинергических терминалей миндалевидного комплекса вызвала изменения, сходные с полученными на гиппокам-

пальных животных, но более четкие, позволяющие расценивать этот эффект как усиление или супер ЛТ.

И наконец, эффект микроинъекции 5,7 ДГТ в область ядра аккумбенс был абсолютно равнозначен разрушению 5-0Т содержащих клеток в медианном ядре шва. Среднее значение ЯП перехода у оперированных животных после,20-ти ПЭ было равно 136 сек и снизилось к концу опыта до 21с. Так что уровень УРПИ значимо отличался от контрольного ЛТ при тестировании в 1, 2 и- 7 сутки сохранения (Р<0,05). В группе оперированных животных, обучение которых сочетали с амнезической обработкой, УРПИ не регистрировалась (Р<0,05) в сравнении с аналогичной группой контрольного ЛТ. Введение галоперидола оперированным животным за 30 мин до обучения полностью восстановило все признаки ЛТ.

Поведенческие эффекты от воздействия на центральный серо-тонин, связаны с его способности) модулировать функцию ДА системы. Учитывая данные (Weiner et al.1983) о нарушении ЛТ низкими дозами амфетамина, опосредующего при таких условиях свое действие через ядро аккумбенс, и указания (Solomon et al.1980; Asin et al.1980) на то, что ЛТ нарушается при разрушении только медианного ядра шва, можно думать, что выявленное в наших экспериментах взаимодействие обеих систем, обеспечивающее процесс ЛТ, также осуществляется на уровне мезолимбическогс отдела, а именно в вентральном стриатуме.

Такая возможность усиливается результатами исследований эффектов манипуляций с серотонином на безусловные реакции, вызываемые Низкими или высокими дозами амфетамина (локомоторная активность или стереотипия соответственно). При этом, увеличение уровня серотонина тормозит, а снижение - усиливает локомоторную активность (Fink, Oelssner, 1981). Обратная картина наблюдается для манипуляций с серотонином при стереотипии, вызванной тем же препаратом, но в высоких дозах, активирующих дорсальный стриатум (Soubrie et al., 1984). Показано также (Phe-lix, Broderik,1995), что антагонистическое взаимодействие двух медиаторных систем, опосредующее усиление локомоций, происходит в ядре аккумбенс. Микроинъекция е него нейротоксина 5,7 ДГТ или антагонистов серотонина .усиливает гиперактивность, вызванную системным введением амфетамина, в то время как микроинъекция серотонина блокирует ее. Разрушение медианного ядра шва также потенцирует локомоторную реакцию, вызванную амфетамином или апоморфином (Oelssner, 1981). Все э.и, хотя и косвенные, данные

предполагают, что мезолимбические ДА механизмы, через которые агонисты вызывают гиперактивность и, как уже было показано с амфетамином и бупропионом, нарушают ЛТ, модулируются 5-ОТ системой, берущей начало в медианном ядре. Есть указания на то, что разрушение МЯШ, электролитическое или с помощью 5,7 ДГТ, усиливает активность ДА нейр9нов в вентральной тегментальной области (А10), и приводит к заметному увеличению скорости утилизации ДА в аккумбенс (Deakin, 1993). Следовательно, при блокаде этой связи на уровне МЯШ или области А10, выброс дофамина из пресинаптических окончаний в ядре аккумбенс должен усиливаться. Наш поведенческий опыт с блокадой 5-ОТ терминалей в ядре аккумбенс и полной инверсией всех признаков ЛТ, а также выявленное биохимическим анализом усиление обменных процессов се-ротонина в вентральном стриатуме во время преэкспозиции стимула и тестирования ЛТ, экспериментально доказали, что описанный выше механизм обеспечивает процесс торможения внимания к незначимой информации.

6. Модулирующая роль норадренергической системы в формировании латентного торможения.

С одной стороны установлено, что нормальное функционирование церуло-кортикального комплекса обеспечивает модуляцию внимания (Mason, Lin, 1981; Cheal,1982), с другой - снижение уровня центрального норадреналина, осуществляемое разными способами ¿6-ОДА в дорсальный пучок или новорожденным крысятам; DSP-4) не препятствовало развитию ЛТ в различных поведенческих задачах (Archer et al.,1985; Mohammed et al.,1986). Предполагается, что нарушение латентного торможения возможно при блокаде НА системы, но только в случае парного стимула на стадии преэкспозиции или ввода информации в сложных условиях (Oades, 1985). То есть, участие НА-ергической системы в ЛТ пока остается проблематичным. Мы пытались выяснить вклад НА системы, используя нетрадиционный методический подход: принцип фармакологического моделирования и' триаду признаков ЛТ при анализе полученных результатов. Кроме того, впервые рассматривалась возможность влияния на ЛТ активации НА-ергической системы.

Клофелин в дозе, активирующей постсинаптическив альфа-2 рецепторы (1 мг/кг в/б), вводился животным со слабым ЛТ (12 ПЭ). 12-кратная ПЭ условного стимула не повлияла на уровень воспроизведения УРПИ в сравнении с 20 кратной ПЭ (Р< 0,05). Ак-

тивация постсинаптических НА рецепторов клофелином резко снизила уровень УРПИ, которая через 24 ч не воспроизводится (Р>0,05 по сравнению с собственным исходным значением, 14,4 + 6,3 с). При последующих тестированиях регистрируется слабая реакция (34,1 + 9,2 с) и остается на этом уровне до конца эксперимента, значимо отличаясь от контрольного ЛТ с 12 ПЭ (Р<0,05). Эффект, демонстрирующий взаимодействие дофамина с норадреналином получен от конкурентного введения бупропиона. Усилилась до контрольного уровня воспроизводимая реакция (117,0 + 36,4 с), скорость последующего угасания которой, однако, выше, чем в контроле с 12 ПЭ (Р<0,05; 16 сут). Исчез антиамнезический эффект, то есть, все характеристики аналогичны непреэкспозированному контролю (нарушение ЛТ).

Таким образом, результаты опыта, демонстрирующие экспрессию клофелином слабого латентного торможения, дают основание предполагать, что в норме развитие этого процесса обеспечивается активацией по крайней мере постсинаптических НА рецепторов.

Блокада НА ергической церуло-кортикальной системы осуществлялась с помощью специфического нейротоксина ОЭР-Л, системно вводимого за 10 дн^й до эксперимента^ вызывающего долговременную редукцию эндогенного НА в гиппокампе на 90* (га^эег е.а.,1986). Как и в предыдущих экспериментах с фармакологическим моделированием, оценивали влияние препарата на воспроизведение и сохранение следа- памяти при обучении и амнезии без преэкспозиции стимула. Уровень УРПИ, обработанных нейротоксином животных не отличался от контрольного (0 ПЭ), однако наблюдалось пролонгирование сохранения реакции до 30-х суток (102,0 + 45,7 с), в то время как у контрольных уровень реакции снизился к этому времени до собственного исходного значения (21 с, Р<0,01). Противоположные эффекты наблюдались и при сочетании обучения с амнезическим воздействием, которое не вызвало у обработанных токсином животных развитие амнезии (антиамнезический эффект).

Таким образом, блокада НА-ергической системы на уровне це-руло-кортикального, комплекса с помощью специфического нейротоксина не повлияла на уровень воспроизводимой УРПИ, но вызвала задержку спонтанного угасания и препятствовала развитию амнезии. Два последних обстоятельства напоминают о признаках ЛТ, появление которых может иметь определенное объяснение. Так резистентность к спонтанному угасанию может быть связана с увели-

чением плотности бета-адренорецепторов в коре и гиппокампе, показанном при введении 0БР-4 (гаГ1п1зег е1 а!., 1968). Вероятно, преобладание бета-рецепторов, которые имеют, по некоторым электрофиэиологическим сведениям, стимулирующую функцию (Мясни-кова,1979), является причиной поддержания в гиппокампе те-та-ритма' (Fontan^, РагаЬоП1п1, 1984) .Появление же тета-ритма .в гиппокампе коррелирует с предоставлением новых обстановочных стимулов (Роп1ап1, РагаЬо111п1, 1984), а его исчезновение - с завершением привыкания (Баете е1: а1., 1978).

Таким образом,поддержание тета-ритма в гиппокампе после введения 0ЭР-4 может быть причиной поддержания внимания к не-подкрепляемому стимулу, чем и объясняется резистентность к спонтанному угасанию УРПИ в нашем эксперименте. Новым в изучении влияния 0вР-4 на процессы памяти является обнаруженное в эксперименте его антиамнезическое действие. Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют определить роль норадре-налина в латентном торможении. Демонстрация непреэкспозирован-ными животными отдельных признаков ЛТ при снижении активности церулокортикальной НА-системы предполагает ее специфическую роль в механизмах ЛТ, как при использовании простых, так и сложных условнорефлекторных задач, а учитывая г1аши прежние данные о включении ДА-ергического субстрата гиппокампа в ЛТ, можно думать, что дофамин обеспечивает уровень воспроизводимого следа памяти, в то время как НА система - другие проявления ЛТ, относящиеся к сохранению приобретенного навыка. Дифференцированный вклад каждой из двух медиаторных систем не исключает их тесного взаимодействия, которое может осуществляться на уровне фронтальной коры и гиппокампа. Известно, что НА аксоны гиппокампа оканчиваясь на пресинаптических ДА терминалях, могут тормозить выброс ДА (Ром'ег et а1., 1986). Модуляциия такого рода сходна с той, которая касается взаимодействия ДА/5-ОТ на уровне вентральной покрышки и ядра аккумбенс.

Представляется, что латентное торможение может обеспечиваться двумя дублирующими друг друга функциональными системами: (1) медианное ядро шва - вентральный тегментум - - аккумбенс -фронтальная кора при взаимодействии ДА/5-0Т, и (2) гиппокамп -аккумбенс - фронтальная кора при взаимодействии ДА/НА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные, полученные в исследовании позволяют составить представление о механизмах, обеспечивающих торможение внимания к Нерелевантной информации. Конкретно, они представлены в коротких обсуждениях и выводах. Общим для этих механизмов является формирование специфического баланса активностей нейромедиа-торных систем, их субстратов в отдельных структурах мозга и постсинаптических рецепторов. Контрастирование этого баланса или его инверсия с помощью фармакологических манипуляций ( системных или локальных на уровне структур) приводит соответственно, либо к усилению, либо к нарушению физиологического латентного торможения..

Уже говорилось о том, что нарушение латентного торможения рассматривается как модель параноидной шизофрении (Solomon, Crider,1988; Weiner, 1991; Grey et al.,1993). В этой связи было бы интересно узнать, можно ли считать патологией усиление ЛТ? На это вопрос, как нам кажется, отвечают эффекты галоперидола, с одной стороны корректирующего нарушения физиологического латентного торможения, а с другой - самостоятельно вызывающего это состояние ("галоперидоловая" модель ЛТ). Признаки состояния абсолютно аналогичны появляющимся после длительной преэкслози-ции условного раздражителя. При снижении дозы до 0,2 мг/кг, как и числа преэкспозиций (меньше 20-ти), уровень воспроизводимой реакции не снижается (нет первого признака), однако, появляются наиболее чувствительные из них - резистентность к угашению и антиамнезический эффект.

Парадоксальнрсть антиамнезического эффекта галоперидола, как антагониста ДА системы, представляет отдельный интерес в плане участия в формировании ЛТ рецепторного аппарата, включение которого в изучаемый процесс до нас не исследовалось, поэтому версия, предлагаемая нами для объяснения, обсуждается впервые, и опирается на доказанное сегодня функциональное взаимодействие между Д1 и Д2 рецепторами, а также роль этого механизма в регуляции психомоторного поведения (Waddington, 1989).

При регуляции метаболизма допамина, в одних ситуациях Д1 и Д2 рецепторы взаимодействуют синнергично (Salier, Salama, 1986), в других - отмечается антагонистическое взаимодействие. Например, увеличение стриарного уровня ДОПАК и ГВК, вызванного галоперидолом, тормозится антагонистом Д1 рецепторов SCH 23390 (Arnt et al., 1987). Оральная дискинезия у крыс, вызванная аго-нистом Д1 рецепторов SKF 38393, усиливалась конкурентным введе-

нием умеренной дозы блокаТора Д2 рецепторов сульпирида (Davidson, 1990). То есть, блокада Д1 рецепторов может ослаблять эффекты, блокирующие Д2 рецепторы, а блокада Д2 рецепторов может усиливать сопряжбнную активацию рецепторов первого типа.

Скорее всего, в основе наблюдаемого в нашем эксперименте антиамнезического эффекта, вызываемого как рецепторным агонист том (+)ЗРРР, так и блокатором Д2 рецепторов галоперидолом, лежит тот же механизм взаимодействия. Представляется,•что в норме снижение внимания при повторных предъявлениях несигнальных раздражителей обеспечивается именно таким механизмом или специфическим взаимодействием ДА рецепторов, при котором активность Д1 рецепторов превалирует.

В связи с этим выводом большой интерес представляют данные, появившиеся в последнее время (обзор Lynch, 1992), об активации функционирования Д1 рецепторов префронтальной коры у больных с негативным (тип II) профилем шизофрении, имеющих психомоторные признаки, противоположные продуктивному .профилю (тип I). Эти различия касаются исследуемой нами когнитивной функции (способности подавлять внимание к нерелевантной информации), нарушение которой при наличии типа I выражается в персеверации внимания и связано с гиперактивностью ДА системы (Baruch et al. 1988; Gray et al., 1991), в то время как для типа II характерно снижение реагирования на все окружающие стимулы, сопровождаемое гипоактивностью дофамина (Cannon et al.,1990).

Возникает вопрос, ♦ели нарушение физиологического латентного торможения агонистами ДА системы рассматривается как модель острой позитивной шизофрении (Solomon, Cri der,1988), то можно ли считать состояние латентного торможения, вызываемое острым введением нейролептиков у здоровых особей, моделью шизофрении с негативным профилем ? Экспериментальный анализ ясно показывает, что нейролептики вызывают у нормальных животных эффекты противоположные эффектам ДА аГонистов при выполнении условно-рефлекторных задач, то есть, слабая ориентировочная реакция, торможение приобретения и выполнения навыков ( Ploeger et al., 1992). Нам кажется, что подобные аргументы, вместе с новыми данными, полученными в настоящей работе ( фармакологическое моделирование состояний ЛТ с помощью галоперидола ) позволяют ответить на вопрос положительно, хотя и требуют серьёзных доказательств.

Все эти рассуждения касаются не только дофаминергической системы. В последнее время доказано включение центрального се-

ротонина в патофизиологические нарушения. Например, предполагается, что если в балансе ДА/5-0Т усилена активность серотонина, то предсказывается негативный профиль шизофрении (Meitzer, 1989). Следовательно, в нашем эксперименте, возможно, это состояние латентного торможения, вызванное острым введением аго-ниста 5-ОТ системы ("сертралиновая" модель ЛТ). Непрямым доказательством серотониновой гипотезы могут служить сообщения, демонстрирующие снижение плотности 5-ОТ рецепторов во фронтальной коре у больных, относимых к негативному типу ( Mita et al-, 1986), что может представлять компенсаторный механизм при гиперактивности центральной 5-ОТ системы. Кроме того, показана терапевтическая эффективность клозапина, блокирующего 5-ОТ рецепторы (Altar et al.,1986), а также рисперидона и миансерина, имеющих ту же антагонистическую потенцию в подавлении негативных симптомов у резистентных к лечению другими препаратами больных (Bersani et al.,1990; Mizuki et al.,1990).

Вероятно, резкое усиление физиологического латентного торможения, вызванное локальной блокадой серотонинергической активности в миндалевидном комплексе, также можно отнести к разряду моделей шизофрении второго типа. Во всяком случае, супер ЛТ у таких животных, при сравнении с контрольным, является неадекватной реакцией по отношению к одному и тому же стимулу. Кроме того, интересен факт инверсности эффекта блокады серотонина в этой структуре при введении амфетамина, а не галоперидо-ла. Все сказанное предполагает перспективность подобных исследований с использованием предлагаемого нами метода фармакологического моделирования латентного торможения.

ВЫВОДЫ

1. Латентное торможение характеризуется тремя признаками, отраженными в специфическом профиле условной связи - низком уровне воспроизведения, снижении скорости спонтанного угасания и резистентности к амнезическим воздействиям. Оценка латентного торможения с учетом дополнительных параметров позволяет: 1-увеличить информативность экспериментальных результатов, 2- использовать новый подход в изучении нейрохимических основ селективного внимания - фармакологическое моделирование состояний, соответствующих латентному торможению.

2. При анализе вовлечения центрального дофамина на разных стадиях формирования и реализации ЛТ установлено, что стадия приобретения (обусловливания) явяется критической и наиболее

уязвимой для экспериментальных нарушений латентного торможения. Инверсия всех признаков физиологического латентного торможения активацией дофаминергической системы, и наоборот, возможность имитации состояния ЛТ при обучении на фоне ее блокады, свидетельствует о снижении активности ДА системы при обусловливании малоэначимых раздражителей.

3. На рецепторном уровне формирование латентного торможения сопровождается специфическим балансом активностей между Д1 и Д2 дофаминергическими рецепторами с преобладанием активности рецепторов первого типа.

4. Ведущими в формировании латентного торможения являются мезолимбический и кортиколимбический отделы ДА системы с включением вентральной покрышки, фронтальной коры, гиппокампа и миндалевидного комплекса. Отмечается разнонаправлвнность ДА активности по структурам: блокада ДА терминалей в коре и гиппо-кампе нарушает физиологическое ЛТ, а в вентральной покрышке и миндалевидном комплексе, наоборот, вызывает состояние ЛТ. Вероятно, в интактном мозге решающую роль в функционировании ЛТ играет реактивность ДА-ергического комплекса - вентральная покрышка/ядро аккумбенс, снижение которой и формирует ЛТ. Модулируют эту реактивность фронтальная кора, гиппокамп и миндалина.

5. Общий профиль активности серотонинергической системы при латентном торможении противоположен дофаминергическому. Нарушение физиологического латентного торможения блокадой серотонин-содержащих нейронов медианного ядра шва, и наоборот, моделирование латентного торможения системным введением агониста серт-ралина, свидетельствует об активации серотонинергической системы, как непременном условии формирования латентного торможения .

6. Вклад отдельных терминальных областей мезолимбической серотонинергической системы неоднозначен: локальное разрушение как 5-0Т нейронов медианного ядра, так и их терминалей в ядре аккумбенс, вызывает инверсию всех признаков латентного торможения. Коррекция нарушений ЛТ галоперидолом свидетельствует о взаимодействии 5-0Т и ДА систем, возможно через аксо-сомальные (в вентральной покрышке) и аксо-аксональные (в аккумбенс) контакты, через которые в интактном мозге осуществляется тоническое торможение ДА активности со стороны серотонинергической системы.

7. Усиление латентного торможения при разрушении серотони-1-нерги.ческих терминалей в миндалевидном комплексе и, в меньшей

степени, в гиппокампв, предполагает другой механизм взаимодействия 5-ОТ/ДА на уровне этих структур. Однако, биохимический анализ показал, что и в МК и в аккумбенсе интактного мозга происходит активация обменных процессов серотонина уже на стадии преэкспозиции и сохраняется при реализации латентного торможения. Конечный результат, наблюдаемый в поведении - усиление ЛТ при указанных разрушениях, может быть следствием вовлечения других нейромедиаторных систем через вставочные нейроны, на которых конвергируют ДА афференты МК и гиппокампа.

8. Усиление слабого латентного торможения активацией пост-синаптических альфа-2-адренорецепторов, и инверсия эффекта конкурентным введением агониста дофаминергической системы, предполагает, что при снижении внимания к незначимым стимулам норад-ренергическая система находится в активном состоянии аналогично серотонинергической, и может выполнять тормозную функцию относительно дофаминергической.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чаплыгина Л.Р., Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю. Угнетение условной реакции избегания при разрушении ядер шва у крыс// Журн.высш.нервн.деят.- 1974,- Т.24, N5.-0.996-1001.

2. Лоскутова Л.В., Винницкий И.М. Влияние разрушения отдельных ядер миндалевидного комплекса на выработку условных оборонительных реакций у крыс // Журн.высш.нервн.деят.- 1976.Т. 26, N3.- С.564-569.

3. Абуладзе Г.В., Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю. Влияние поляризации миндалевидного комплекса на выработку условной оборонительной реакции у крыс //Журн.высш.нервн.деят.- 1976.-Т.26, N3,-С.564-569.

4. Ильюченок Р.Ю., Лоскутова Л.В., Винницкий И.М. и др. Нейрохимические механизмы мозга и память.- Новосибирск: Наука,

1976.- 233 с.

5. Винницкий И.М., Лоскутова Л.В. Характер формирования условной реакции пассивного избегания при деэфферентации миндалевидного комплекса // Всесоюзное совещание по ВНД.- С-П,

1977.- С.56-57.

6. Лоскутова Л.В., Винницкий И.М., Ильюченок Р.Ю. Нарушение формирования условной реакции избегания при разрушении вентрального амигдало-фугального пути // Журн.высш.нервн.деят.-1979.- Т.29,ШС.94-100.

7. Ильюченок Р.Ю., Гилинский М.А., Лоскутова Л.В., и др.

Миндалевидный комплекс.- Новосибирск: Наука, 1981.- 242 С.

8. Лоскутова Л.В. Участие миндалевидного комплекса в проявлении двигательного и вегетативного компонентов условной реакции пассивного избегания //Физиология вегетативной нервной системы.- Ереван, 1982.- С.202.

9. Лоскутова Л.В., Винницкий И.М., Ильюченок р.ю. Роль конечной полоски s формировании пассивно-оборонительного поведения крыс // Журн.высш.нервн. деят,- 1983.- T.33.N1-: С.32-37.

10. Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю. Активация мидантаном воспроизведения следа памяти у крыс // Журн.Фармакол. и токси-кол.- 1935.- N4.-С.34-38.

11. Лоскутова Л.В. Латентное торможение в условной реакции пассивного избегания // Журн.высш.нервн.деят.- 1985.- Т. 35, N6.- С.1172-1174.

12. Лоскутова Л.В., Финкельберг А.Л., Винницкий И.М., Ра-зумникова. 0. Анализ катехоламинергических механизмов условно-рефлекторной деятельности // Принципы и механизмы деятельности мозга человека.- С-П, 1986.- С.147-148.

13. Лоскутова Л.В., Финкельберг А.Л., Дубровина Н.И., Ильюченок Р.Ю. Анализ механизмов действия галоперидола на память // Химия, фармакология и клиника нейролептиков.- Тарту, 1986.-С.64-65.

14. Ilyutchenok R.U., Loskutova L.V., Dubrovina N.I. Monoa-minergic mechanisms of memorytrance rëtrieval under amnesia, forgetti'ng and latent inhibition // 2-nd International symposium pharmacology of transmitter interactions.- Bulgarie,

1986.-P.40.

15. Жукова E.M., Спиридонов В.К., Лоскутова Л.В. Эффекты введения 6-гидроксидофамина в области нигростриарной (А9) и ме-золимбической (А10) и дофаминергических систем на выработку пищевой условной реакции у крыс // Журн.высш.нервн.деят.- 1987.-Т.37, N 1.- С.88-94.

16. Лоскутова Л.В. Участие дофаминергической системы мозга в формировании следа памяти при латентном торможении у крыс// Съезда физиологов Сибири и Дальнего востока.-Новосибирск,

1987,- С.114.

17. Ильюченок Р.Ю., Лоскутова Л.В., Дубровина Н.И., Финкельберг А.Л. Нейрохимические и нейронные механизмы регуляции воспроизведения следа памяти // Всес.конф.по нейронаукам.- Киев, 1986,- С.154.

18. Лоскутова Л.В., Гилинский М.А. Особенности условной реакции пассивного избегания у крыс после разрушения терминальных дофаминергических полей в миндалевидном комплексе // Журн.высш. нервн.деят.- 1987.- Т.37, N6.- С.1070- 1074.

19. Лоскутова Л.В. Участие центральной норадренергической системы в механизмах латентного торможения // Журн.высш.нервн. деят,- 1988.- Т.38, N6.- С.1113-1118.

20. Ilyutchenok R.U., Loskutova L.V., Finkelberg A.L. Haloperidol model of latent inhibition // Structure and function in neuropharmacology.- Warsiava, 1988.- P.61-62.

21. Лоскутова Л.В. Участие нигро-стриарной системы в процессах внимания // Стриарная система и поведение в норме и патологии. - С-П, 1988.- С.67-68.

22. Лоскутова Л.В. Участие норадренергической системы мозга в механизмах латентного торможения // Сравнительная физиология ВНД животных и человека.- Москва, 1988.- С.120-121.

23. Ильюченок Р.Ю., Лоскутова Л.В., Дубровина H.H., Роль дофаминергиче ской системы в воспроизведении следа памяти при амнезиях и латентном торможении // там же С.89-90.

24. Лоскутова Л.В., Лукьяненко Ф.Я.,Ильюченок Р.Ю. Моделирование латентного торможения у крыс активацией центральной серотонинергической системы // Журн.высш.нервн.деят. - 1989.-Т.39, N5.- С.1157-1159.

26. Лоскутова Л.В. Дефект фильтрации стимулов у крыс при активации до фаминергической системы бупропионом // ДЕП. в ВИНИТИ N2480-B89 от 18.04. 1989.- 12 С.

26. Лоскутова Л.В. -Специфика участия дофамин- и серотонинергической систем мозга в латентном торможении на примере фармакологических моделей // Совещание по проблемам ВНД.-С-П,1989.- С.64-65.

27. Loskutova L.V.,Lukyanenko F.Ya.,Ilyutchenok R.Yu. Interaction of serotonin- and dopaminergic brain systems in mechanisms of latent inhibition in rats // Neurosci.Behav.Physiol .-1990.-Vol.20.-P.500-506.

28. Лоскутова Л.В., Лукьяненко Ф.Я. Специфика участия дофамин- и серотонинергической систем мозга в латентном торможении на примере фармакологических моделей //Бюлл.экспер.биол. и мед.- 1990.-Т.110,N12.- С.616-617.

29. Лукьяненко Ф.Я., Лоскутова Л.В. Интеграция серотонин- и дофаминергической систем мозга при обеспечении селективного внимания //ДЕП в ВИНИТИ N725-B91 от 12.02.91. 1991. 27 с.

30. Лукьяненко Ф.Я., Лоскутова Л.В. Роль серотонинергичес-ких терминалей миндалины в механизмах латентного торможения // Серотонин мозга, нервно-психические нарушения и их лекарственная коррекция.- Донецк, 1990.- С.52.

31. Скарина Т.И., Лоскутова Л.В. Зависимость характера воздействия вещества Р на память крыс от изменения функционального состояния мозга // Физиологическое и клиническое значение регу-ляторных пептидов.- Горький, 1990.- С.110.

32. Скарина Т.И., Лоскутова Л.В. Облегчение воспроизведения условной реакции избегания веществом Р у крыс // Журн.высш. нервн. деят,- 1991.- Т.41, N1.- С.186-188.

33. Лоскутова Л.В., Скарина Т.И., Мартынов Н.Н. Роль эмоционально-поведенческой активности в формировании латентного торможения // ДЕЛ В ВИНИТИ N4058-B91 ОТ 24.10.1991.- 10 с.

34. Лукьяненко Ф.Я., Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю. Роль серотонинергических терминалей гилпокампа и фронтальной коры в нейрохимических механизмах латентного торможения крыс //Известия Сиб.отдел. РАМН.- 1992.- N2.-С.14-19.

35. Лоскутова Л.В. Влияние многократной преэкспозиции условного стимула на развите амнезий различного генеза //Билл. Сиб. отдел. РАМН,- 1992.- N1.- С.13-16.

36. Лоскутова Л.В. Нарушение селекции информации и обучение у старых крыс. Фармакологическая коррекция // Бюлл.Сиб.отдел. РАМН.- 1992.- N1.- С.16-20.

37. Loskutova L.V. The participation of dopamin- and sero-toninergic systems and their interaction in latent inhibition // 7-th Intern. Catecholamine Symp.- Amsterdam, 1992.- P.190.

38. Ilyutchenok R.U., Loskutova L.V. Finkelberg A.L., Dub-rovina N.I. Neurochemical mechanisms of memory control //Acta Physiologica Hungarica.- 1992. Vol.79, N4.- P.421-434.

39. Молодцова Г.Ф., Лоскутова Л.В. Активность моноаминокси-дазы и обмен серотонина в мозге крыс при латентном торможении // Бюлл.экспер.биол.и мед.- 1993.- Т.112, N6.- С.568-570.

40. Лоскутова Л.В., Скарина Т.И. Динамика латентного торможения у крыс при действии вещества Р //Журн.высш.нервн.деят. -1992.- Т.42,N3.- С.543-548.

41. Гилинский М.А., Алехина Г.А., Барыкина Н.Н., колпаков В.Г., Лоскутова Л.В., Штильман Н.И. Содержание дофамина в миндалевидном комплексе мозга и показатели обучаемости у крыс //Бюлл.Сиб.отдел. РАМН.- 1994.- N2.- С.50-53.

42. Лоскутова Л.В., Молодцова Г.Ф., Участие дофамина и се-ротонина гиппокампа в селекции информации у крыс // Молекуляр-но-клеточные и генетические механизмы адаптивного поведения.-С-П, 1994.- С.46-48.

43. Молодцова Г.Ф., Лоскутова Л.В. Участие дофамина и серо-тонина гиппокампа в селекции информации у крыс // Бюлл. Сиб.от" дел. РАМН.- 1995.- N3.- С. 16-21.

44. Молодцова Г.Ф., Лоскутова Л.В. Серотонин- и дофаминер-гические механизмы латентного торможения // II Съезд физиологов Сибири и Дальнего востока.- Новосибирск, 1995.- С.299-300.

Зак.& ТирДО Формат 60х84'/1б- Печ. л££) Бумага офсетная N90 Подписано в печать

Типография СО РАМН, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 9, 1995.