Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нейрофизиологические аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования исхолов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей различного гестационного возраста при лонгитудинальном н

На правах рукописи

ДЕГТЯРЕВА Мария Григорьевна

Нейрофизиологические аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования исходов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей различного гестационного возраста при лонгитудинальном наблюдении

14.00.09- педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□03462732

Москва 2009

003462732

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

Академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Володин

Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава

Румянцев

Александр Григорьевич

2. Доктор медицинских наук, профессор Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН им. В.И. Кулакова

3. Доктор медицинских наук, профессор Маслова Научный центр здоровья детей РАМН Ольга Ивановна

Ведущее учреждение:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Байбарина Елена Николаевна

Защита диссертации состоится года в 14 часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.072.02 при Российском

государственном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

Автореферат разослан .. .2009 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета д.м.н., профессор

Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Достижения отечественной неонатологии за последние 15 лет позволили снизить младенческую смертность с 19,9%о в 1993 г. до 8,8%о за 10 месяцев 2008г. Выживаемость недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении в ведущих отечественных клиниках достигла 78% (Дегтярев Д.Н. с соавт., 2008). Вместе с тем, серьезной медико-социальной проблемой является рост детской неврологической заболеваемости и инвалидности, связанной с выживанием ранее некурабельных детей (Володин Н.Н., 2004; Цыбульский В.Б., 2005). Это послужило серьезным основанием для развития перинатальной неврологии как самостоятельной клинической дисциплины на стыке педиатрии и детской неврологии, акцентирующей внимание на профилактике, диагностике, лечении и реабилитации последствий повреждений развивающейся нервной системы (Кешишян Е.С. с соавт., 2005; Барашнев Ю.И., 2006).

Представления об эволюционной неврологии, сформулированные JI.O. Бадаляном в работах 1980-1990-х гг., в дальнейшем получили развитие в исследованиях последних десятилетий XX века в рамках «Декады мозга», провозглашенной ВОЗ (Волтон, 1998; Верещагин И.В., 2001). В основу как зарубежных, так и отечественных исследований положены принципы интеграции фундаментальных дисциплин, клинической практики и доказательной медицины. При изучении тонких механизмов повреждающего действия острой ишемии на различных этапах формирования церебральных структур установлена селективная чувствительность нейронов и глиальных клеток к ее воздействию (Abe К. et al, 1995; Banasiak K.J., et al., 2000; Johnston M.V., et al., 2001). Этот факт лежит в основе многообразия патоморфологических форм повреждения мозга у новорожденных детей различного гестационного возраста (ГВ), клинические проявления которых в неонатальном периоде разнообразием не отличаются (Volpe J.J., 1997, 2008; Ment L.R.,et al., 2000). Вариабельные, в том числе, инвалидизирующие, отклонения в стато-моторном, психо-эмоциональном и речевом развитии, формируются в дальнейшем, на протяжении первых 1-3-х лет жизни

(Dammann О., 2000; Perlman J.M. 2001; Back S.A., et al., 2007). Высокие компенсаторные возможности центральной нервной системы (ЦНС) на первом году, и особенно в первые месяцы жизни, напрямую связаны с феноменом пластичности. С этим же феноменом связывают патофизиологические механизмы, обладающие отсроченным повреждающим действием и реализующие отдаленные влияния гипоксии (Уманский С.Р., 1996; Скворцова В.И., 2006; Johnston M.V., 2000).

Исход перинатального церебрального поражения (ПП ЦНС) определяется нарушением формирования сложных структурно-функциональных отношений в ЦНС ребенка. Нейрофизиологические методы оценки функциональных аспектов церебрального повреждения в последние годы рассматриваются как наиболее перспективные для оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий у новорожденного ребенка (Hayakawa F., et al., 1997; Boylan G.B, 2000, 2002). Предпосылками использования компьютерной электроэнцефалографии (ЭЭГ) в неонатологии служат представления о генетической детерминации становления биоэлектрической активности (БЭА) в онтогенезе и о влиянии гипоксии на электрическую активность нервной системы (Фарбер Д.А., 1972-2003; Строганова Т.А., 1993; Niedermeyer Е., 1987, 1998; Hayakawa F., et al., 2001; Steriade M., 2006; Toet M.C., et al., 2006). Для качественной и количественной оценки такого влияния необходимо проведение пролонгированного многоканального ЭЭГ-мониторинга, позволяющего оценивать общие и локальные характеристики фоновой БЭА, производить топическую диагностику источника/ов патологической активности, диагностировать задержку/нарушение созревания. Дополнение визуальной экспертной оценки неонатальной ЭЭГ спектральным анализом существенно повышает диагностическую и прогностическую чувствительность и специфичность метода (Duffy F.H.,1994; Koterazawa К., et al., 1990; Rodin E., 1999; Scher M.S., 1997; Thaler I., et al., 2000). Однако, вопрос о диагностическом и прогностическом значении данных электроэнцефалографии у недоношенных детей в возрасте от зачатия до 40 недель продолжает оставаться предметом дискуссий. Спектральные характеристики БЭА недоношенных детей, в том

числе, с ОНМТ и ЭНМТ, в возрасте от зачатия до 40 нед., с позиции диагноза и прогноза исходов ГШ ЦНС, ранее не изучались, что и определило цель нашего исследования.

Цель исследования: Разработка комплекса объективных прогностически значимых функциональных маркеров тяжести перинатального поражения мозга у детей различного гестационного возраста, для определения «групп риска» отклонений в психомоторном развитии и возникновения судорожных состояний за пределами неонаталыюго периода.

Задачи исследования:

1. Отработать комплексный междисциплинарный подход к оценке тяжести перинатальных поражений ЦНС и формирующихся в их исходе отклонений в двигательной, сенсорной и когнитивной сферах на основании нейровизуализации, компьютерной электроэнцефалографии, качественной и количественной оценки неврологического статуса и уровня развития детей с перинатальными поражениями ЦНС.

2. Проанализировать взаимосвязь клинического статуса детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС и данных динамического нейрофизиологического обследования.

3. Разработать семиотику патологических графоэлементов в электроэнцефалограмме физиологического сна доношенных и недоношенных новорожденных различного гестационного возраста в восстановительном периоде перинатального постгипоксического церебрального поражения.

4. Разработать диагностический алгоритм оценки описательных и количественных характеристик ЭЭГ детей раннего возраста с перинатальными поражениями ЦНС с учетом онтогенетических закономерностей становления биоэлектрической активности головного мозга в цикле сна, информативный в плане контроля за лечением и эффективностью реабилитационных мероприятий.

5. Отработать относительные количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС для

5

прогнозирования формирования детского церебрального паралича.

6. Изучить спектральные характеристики ЭЭГ сна детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС, и определить их прогностическую значимость в отношении риска возникновения фебрильных и афебрильных судорожных приступов за пределами периода новорожденности.

7. Изучить диагностическую и прогностическую значимость феномена клинико-электроэнцефалографической диссоциации у новорожденных детей различного гестационного возраста в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС.

8. Разработать рекомендации по показаниям, срокам обследования, методике регистрации и анализа данных ЭЭГ у новорожденных различного гестационного возраста и детей первого года жизни с перинатальными поражениями ЦНС.

Научная новизна работы

Представлены результаты когортного пролонгированного клинико-нейрофизиологического исследования детей различного гестационного возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших перинатальные церебральные поражения.

Показано сохранение генетически детерминированных общих онтогенетических закономерностей формирования биоэлектрической активности в цикле сна у детей различного ГВ с перинатальными церебральными повреждениями.

Подтверждено наличие пролонгированного влияния перинатальной гипоксии на функциональное состояние головного мозга, и возможность тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствии значительных повреждений структур головного мозга.

Уточнены визуальные и впервые разработаны количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у недоношенных детей в возрасте 36-40 нед. от зачатия. Получено объективное и наглядное подтверждение значительной роли высокочастотных ритмических компонентов (острых волн, «щеток») на

данном этапе онтогенетического становления БЭА, опровергающее сложившееся ранее мнение о младенческой ЭЭГ, как содержащей преимущественно медленноволновые компоненты.

Продемонстрированы диагностические возможности анализа ЭЭГ-данных с позиций «функциональной топографии» при рассмотрении высокочастотных компонентов ЭЭГ, имеющих низкую спектральную мощность и различные механизмы генерации.

Показано глубокое пролонгированное воздействие перинатальных церебральных повреждений как на реализацию онтогенетической программы формирования базальной медленноволновой БЭА в цикле сна, так и на механизмы генерации патологической активности в условиях различной степени гестационной зрелости ребенка.

Получены серьезные подтверждения того, что патофизиологические механизмы эпилептогенеза не всегда однозначно связаны со структурными повреждениями ЦНС, выявляемыми методами нейровизуализации. Показано, что повышение спектральной мощности высокочастотной активности в отведениях- проекциях структур лимбико-гиппокампалыюго комплекса у детей с неонатальными судорогами (НС) в анамнезе уточняет механизмы генерации судорожной активности у детей различного ГВ в первые недели и месяцы жизни.

Доказана необходимость дополнения принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями и тщательного сопоставления клинической симптоматики, неврологического статуса, данных нейровизуализации и электроэнцефалографических показателей для максимально надежного заключения о реальной тяжести перинатального церебрального поражения.

Научно-практическая значимость

Разработана система диагностической оценки визуальных и количественных характеристик ЭЭГ сна недоношенных детей в возрасте 3640 недель от зачатия.

Отработан надежный комплекс количественных ЭЭГ-критериев

тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия, с учетом степени гестационной зрелости ребенка при рождении.

Обосновано дополнение визуальной экспертной оценки ЭЭГ данных в возрасте 36-40 нед. и 44-46 нед. от зачатия спектральным анализом методом «функциональной топографии», повышающим диагностическую чувствительность и специфичность метода в прогнозировании различных вариантов нарушений ПМР.

Получены критерии повышения риска возникновения судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами периода новорожденное™ на основании выделенных спектральных характеристик ЭЭГ в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия.

Обоснованы рекомендации по использованию динамического ЭЭГ-обследования новорожденных различного ГВ в клинической практике при определении тактики нейротропной терапии, а также разработке индивидуальной программы реабилитационных воздействий.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф.Филатова, городской клинической больницы №8. Материалы диссертации включены в учебную программу кафедры неонатологии ФУВ РГМУ, Школы детской клинической электроэнцефалографии им. JI.A. Новиковой. Научные положения работы использованы в «Классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни» Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, Москва, 2000. Материалы диссертации включены в руководство для врачей: Строганова Т.А., Володин H.H., Дегтярева М.Г. «Электроэнцефалография в неонатологии» под ред. акад. РАМН, H.H. Володина, Москва, 2005 г., в Национальном руководстве «Неонатология» под ред. акад. РАМН, H.H. Володина, 2007.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Съезде Педиатров России (Москва, 19-21 февраля 2001), III Конференции с

международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 20-24 января 2004); на Х1-м и Х1У-м Российских Национальных Конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2004, 2007г.г.); на 1У-м и У-м Съездах Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины (Москва, 2002, 2005г.г.), XII Европейском Конгрессе электрофизиологов (Стокгольм, 8-11 мая 2005г.), Ежегодных Конгрессах «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 21-22 ноября 2006 г., 1-2 октября 2007 и 29-30 сентября 2008); совместной научно-практической конференции кафедры неонатологии ФУВ, кафедры детских болезней № 2 с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ РГМУ и сотрудников ДГКБ № 13 им. Н.И.Филатова г. Москвы (25 ноября 2008 г.) и I Всероссийском образовательном конгрессе "Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии" (2- 5 декабря 2008 года).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 11- в центральной печати, 1 руководство для врачей.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 412 страницах машинописного текста, и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4-х глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации и приложения. Библиография включает 121 источников отечественной, и 280 -зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 61 таблицей, 1 схемой, 132 рисунками и диаграммами.

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты проспективного обследования 470

новорожденных различного гестационного возраста, включая детей с ЭНМТ

и ОНМТ при рождении, перенесших перинатальное постгипоксическое

поражение ЦНС и изначально отличавшихся по степени тяжести поражения

мозга. Всем детям проведено полное клинико-инструментальное

обследование, включавшее методы нейровизуализации и количественную

оценку неврологических отклонений в развитии, позволявшее клинически

верифицировать ЭЭГ-критерии тяжести функционального состояния ЦНС.

Катамнестическое наблюдение за обследованными детьми проводилось на

9

протяжении первых 2-5 лет жизни, что позволило провести ретроспективный анализ прогностического значения данных ЭЭГ и оценить точность прогноза исхода на основании клинических, структурных и нейрофизиологических критериев тяжести поражения ЦНС.

Гестационный возраст детей (266 мальчиков и 204 девочек) составил от 23 до 42 недель, масса тела при рождении от 450,0 до 4800,0 г, длина тела от 25 до 59 см, двоен - 41, троен - 3. Все дети перенесли перинатальную гипоксию различной степени тяжести и имели осложненное течение периода ранней постнатальной адаптации, потребовавшее проведения интенсивной терапии с первых минут жизни и перевода из родильного дома в отделение реанимации или патологии новорожденных. У 194 детей (41,27%) имело место течение внутриутробной вирусной и/или бактериальной инфекции.

Критерием исключения из исследования было наличие у ребенка синдромальной формы патологии. I. Методология анализа анамнестических данных.

При оценке данных анамнеза матерей использовали разработанную нами на основании литературных данных оценочную шкалу соматического отягощения, учитывающую степень влияния соматической патологии матери на формирование и функции системы «мать - плацента - плод». Тяжесть соматической патологии матерей в группах сравнения была сопоставимой. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез имел место у 65 (97%) женщин I группы, 91 (76,47%) женщин II группы, 116 (76,47%) и 91 (67,91%) женщин III и IV группы, соответственно. Сочетание двух и более факторов, отягощающих акушерско-гинекологический анамнез, имело место у половины всех женщин выборки (52,34%). И. Клинико-инструментальные методы исследования. Оценка клинического состояния детей и неврологического статуса.

Состояние детей на этапе родильного дома и отделения реанимации (ОРИТ) оценивали ретроспективно по данным медицинской документации. На 2-м этапе выхаживания проводили клиническое наблюдение и учет данных дополнительных методов обследования. В условиях ОРИТ и на 2-м этапе выхаживания проводили стандартные динамические исследования

кислотно-основного состояния, уровня гемоглобина и гематокрита, электролитного состава и биохимических показателей сыворотки крови, по показаниям- исследование люмбалыгого и вентрикулярного ликвора.

Неврологический статус оценивали синдромологически в соответствии с классификацией перинатальных поражений ЦНС с учетом особенностей недоношенных новорожденных (РАСПМ, 2000). Для объективизации и максимальной унификации оценки неврологического статуса на 2-м этапе выхаживания клиническую оценку дополняли количественной оценкой мышечно-постуралыюго тонуса по шкале 1пГашЬ, Р. ЕНэзоп, (1995), предусматривающей тестирование по 20 пунктам с оценкой в баллах от 0 до 5 по каждому пункту. Суммарную оценку относили к одному из 3-х диапазонов - «патология», «транзиторное нарушение» или «норма». Цифровое значение диапазона определялось скорректированным возрастом ребенка с учетом степени гестационной зрелости, рассчитанным по формуле:

СП= ХИ-Г4П-ГЮ.

где: СВ - скорректированный возраст в неделях, ГВ - гестационный возраст в неделях, ХВ - хронологический или паспортный возраст в неделях.

Введение понятия «скорректированный возраст» было продиктовано необходимостью корректного проведения дальнейшего

нейрофизиологического обследования со сравнительным анализом динамики формирования биоэлектрической активности и темпов психомоторного развития.

Оценка характера и степени структурных повреждений головного мозга. Всем наблюдавшимся детям проводилось динамическое нейросонографическое исследование (НСГ) с целью объективизации клинических признаков перинатального поражения ЦНС и динамического наблюдения за трансформацией выявленных структурных церебральных нарушений (Ватолин К.В., 1997; с1е Упеэ Ь.Б., БиЬошкг Ь.Б., 1992; Уо1ре I., 1997, 2008). Ультразвуковое сканирование проводилось через большой родничок секторальными датчиками 5 МГц и 7,5 МГц с помощью аппаратов "Мкгот^ег 1000" и "Мюгот^ег 2000"фирмы "Аияотсз" (Австралия) путем последовательного получения 10 стандартных сечений в коронарной и

сагиттальной плоскости по общепринятой методике. Проанализированы результаты 2568 исследований (1576 - в стационаре; 675 - на этапе реанимации; 901 - на 2-м этапе выхаживания; 992 - за период катамнестического наблюдения). В стационаре на этапе реанимации исследование выполнялось еженедельно, на втором этапе выхаживания - 1 раз в 10-14 дней, при катамнестическом наблюдении в течение первых 6 месяцев - 1 раз в 1-1,5 мес., во втором полугодии кратность НСГ определялась клиническими показаниями.

Степень ишемических повреждений оценивали согласно классификации de Vries, 1992, выделяющей 4 градации тяжести гипоксически-ишемических изменений. Пери-интравентрикулярные кровоизлияния (ПИВК/ИВК) классифицировали по схеме М. Levene, L.Crespigny (1983 г.) на 4 степени тяжести. Оценку степени вентрикуломегалии проводили в соответствии с условными критериями Е.А. Зубаревой, И.В. Дворяковского с соавт., 1999, выделяя 3 степени расширения желудочковой системы.

С целью уточнения объема и характера структурного поражения ЦНС, 47 детям была выполнена компьютерная томография (КТ) головного мозга, и 14 - магнитно-резонансная томография (МРТ). Показаниями к проведению исследований явились: наличие судорожного синдрома, резистентного к адекватной противосудорожной терапии; несоответствия клинической симптоматики степени структурных повреждений, определяемых при НСГ; определение показаний к нейрохирургическому лечению гидроцефалии; задержка психомоторного развития, несоответствующая клинико-анамнестическим данным неонатального периода.

Оценка тяжести поражения ЦНС осуществлялась на основании комплекса клинико-инструментальных данных, в соответствии с Классификацией перинатальных поражений ЦНС, разработанной ведущими специалистами-неврологами РАСПМ и утвержденной Съездом Педиатров России, 2000. Учитывали длительность синдрома угнетения, наличие синдрома неонатальных судорог, наличие и динамику структурных изменений головного мозга по данным НСГ. Диагноз формулировали

согласно Классификации с учетом требований МКБ 10.

Для интегративной оценки факторов риска развития неврологических отклонений у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении на первом году жизни использовали индекс неопаталыюго клинического риска Neonatal Medical Index (NMI), A.Körner, (1993). Показатель учитывает массу тела ребенка при рождении, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), потребность в дополнительной оксигенации и ее длительность, персистенцию фетальных коммуникаций, наличие апноэ и брадикардии, уровень гипербилирубинемии, потребовавший проведения заменного переливания крови (ЗПК), наличие и степень интра-перивентрикулярных кровоизлияний (ИВК-ПВК), перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), а также наличие синдрома неонатальных судорог и течение менингита (Рис.1).

Рнс.1. Neonatal Medical Index (NMI), Korner et al., 1P93.

Этап 1.

Масса тела при рождении |_г———

равна или менее 1000 гр |-1_———-==— NTvII Щ

Этап 2.

шпш

МП IV

KMI V

Методика регистрации, визуального и количественного анализа данных компьютерной электроэнцефалографии.

Электроэнцефалографическое исследование проводилось детям в

возрасте от зачатия до 40 недель, 44 недели и 6 месяцев (возраст с коррекцией на срок гестации для недоношенных детей). ЭЭГ регистрировалась в режиме мониторинга физиологического безмедикаментозного сна. Продолжительность записи составляла от 25 до 1 часа 17 мин. и зависела от спонтанного пробуждения ребенка. Обязательным условием было наличие в записи фазы медленноволнового сна.

В процессе работы нами выполнено 1008 ЭЭГ- обследований, результаты 882 из них включены в анализ в соответствии с целью настоящего исследования. При этом 195 обследований было проведено в СВ до 40 недель от зачатия, 365 в возрасте 1 месяц и 295 в возрасте 6 месяцев. Сроки проведения дополнительных ЭЭГ-исследований (п=226) с целью оценки эффективности противосудорожной терапии, подбора терапевтической дозы препарата, принятия решения о длительности терапии и ее окончании определялись клиническими показаниями.

ЭЭГ регистрировали с использованием аппаратно-программных комплексов «Нейрокартограф 4.52» (МБН, Москва), «Нейронспектр-4ВП» («Нейрософт», Иваново), и «Neurotravel 24D» (ATES Medica device, Италия). Для всех приборов соблюдались установки полосы пропускания от 0,5 до 35 Гц, постоянной времени 0,3 сек. Использовали модифицированную международную схему с уменьшенным количеством электродов (Gibbs F., Gibbs Е., 1950). Электроды располагались в позициях Fpl,2; F3,4; С3,4; Р3,4; 01,2; F7,8; Т5,6 и Cz. Регистрацию осуществляли в монополярном отведении с объединенными референтными ушными электродами, параллельно регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) во II стандартном отведении. Качество наложения электродов контролировалось импедансметрией, сопротивление < 10 кОм.

Для экспертной визуальной оценки ЭЭГ паттерна у детей в возрасте от зачатия 44-46 недель применяли Типологическую классификацию ЭЭГ-паттернов сна, разработанную нами совместно с сотрудниками кафедры возрастной психогенетики ПИ РАО, 2005 (Строганова Т.А., Володин H.H.,

14

Дегтярева М.Г., 2005), включающую оценку (1) структуры сна (возможности идентификации фаз сна, последовательности их в цикле, продолжительности, наличия неопределенной фазы сна); (2) характеристик БЭА фазы спокойного сна (амплитуды, топографического распределения фоновой активности, наличия альтернации БЭА); (3) наличия патологических графоэлементов (их семиотики, количества, амплитуды, локализации); (4) стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии.

Совокупность 5 типов общего ЭЭГ-паттерна сна у детей месячного возраста с перинатальными поражениями ЦНС отражает последовательные градации тяжести функционального состояния мозга ребенка, с нарастанием степени тяжести от I к V типу с учетом степени отклонения общего паттерна ЭЭГ сна от характеристик нормального созревания биоэлектрической активности мозга. I тип ЭЭГ-паттерна («норма») предполагает соответствие функционального состояния мозга ребенка диапазону нормальных возрастных вариаций. II тип («задержка созревания») - предполагает задержку становления механизмов регуляции функционального состояния сна с сохранением в целом основных характеристик физиологических ритмов ЭЭГ. III тип («нарушение созревания») характеризуется патологическими изменениями в электрической активности мозга на фоне сохранного или измененного формирования механизмов регуляции сна. IV тип («патология») соответствует патологическим изменениям в электрической активности мозга на фоне грубого нарушения формирования механизмов сна. V тип («угнетение БЭА») - соответствует наиболее тяжелым изменениям функционального состояния ЦНС с глубоким нарушением процессов генерации электрической активности мозга.

Для корректного использования данного подхода к анализу ЭЭГ сна глубоко недоношенных детей при обследовании их в СВ 36-40 недель от зачатия, и диагностики задержки созревания БЭА с точностью до 1 недели, Типологическая классификация была дополнена нами характеристиками онтогенетических маркеров созревания БЭА (наличие дельта-бета «щеток», височного «пилообразного тета-ритма» недоношенных, фронтальных острых волн, длительность периодов альтернации в спокойной фазе сна и др.).

Данная Классификация не может быть использована у детей в возрасте от зачатия менее 36 нед.

Экспертная визуальная оценка ЭЭГ паттерна в возрасте 6 мес. (с коррекцией на гестационный возраст для недоношенных детей) включала оценку (1) структуры сна, т.е. последовательности фаз в цикле, возможности их идентификации, их продолжительности, наличия и продолжительности неопределенного сна; (2) общего паттерна спокойного сна, амплитуды и топографического распределения фоновой активности, характеристик веретен сна и вертекс- потенциалов - их амплитуду, топографию, продукцию (количество/мин.); (3) наличия патологических пароксизмальных или эпилептиформных графоэлементов, стойких локальных изменений, (4) наличия и стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии; (5) наличия дисфункции регуляторных систем головного мозга, (6) соответствия характеристик БЭА возрасту ребенка с коррекцией на гестационный возраст для недоношенных детей.

Для количественного анализа данных ЭЭГ методом «функциональной топографии» была выбрана 2-я фаза медленного сна, как состояние с четкими электрофизиологическими критериями, описанной онтогенетической динамикой визуальных характеристик, информативное для диагноза и прогноза исхода церебрального поражения у новорожденных (Dreyfus-Brisac С., 1979; Ellingson R.J., Peters J.F, 1980; Hayakawa M., et al., 2001; de Weerd Al.W., 2003). Спектральный анализ ЭЭГ проводили с помощью программного пакета «Нейрокартограф 4.52», (A.B. Пироженко), использующего быстрое преобразование Фурье (БПФ) и оконную функцию Блэкмана для расчета спектров мощности и амплитуды ЭЭГ-сигнала. Длительность эпохи анализа составляла 4 сек., период анализа - от 40 сек. до 60 сек. Для каждого пациента получали усредненное по имеющимся эпохам значение спектральной мощности активности по 82 частотным диапазонам с шагом 0,25 Гц для каждого из 15 активных электродов.

III. Катамнестическое наблюдение за детьми на 1-м году жизни осуществлялось ежемесячно, включало клиническую и количественную оценку неврологического статуса и уровня психомоторного развития, оценку

физического развития и учет сопутствующей соматической патологии. На 2-м году осмотры осуществлялись 1 раз в 2-3 мес., при наличии показаний-также ежемесячно. У детей старше 2-х лет кратность осмотра определялась клинической необходимостью, и составляла от 1р/2 мес. до 1р/4-6 мес. при соответствии статомоторного и психоречевого развития возрастной норме. К моменту завершения исследования все дети достигли паспортного возраста 1 год, из них 75 детей достигли возраста lr.l мес.-2 г., 175 - 2 г.1 мес.-Зг.б мес., и возраст 225 детей составил от 3,5 до 7,5 лет.

Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft, USA, Windows XP). Данные представлены в формате: M±m(sd), где М- средняя арифметическая, т- ошибка средней, sd-стандартное отклонение. Применяли t- критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок и непараметрический критерий %2 при известном числе степеней свободы. Использовали метод дисперсионного анализа с двумя независимыми переменными и факторами повторных измерений. Анализ зависимостей между изучаемыми признаками проводили методами регрессионного анализа, вычисления коэффициента корреляции (г) и непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена для порядковых переменных. Прогностическое значение спектральных характеристик ЭЭГ оценивали методом дискриминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-анамнестическая характеристика групп сравнения.

Анализ клинических данных в 4-х группах сравнения, сформированных с учетом гестационного возраста и клинической тяжести поражения ЦНС показал, что период ранней постнатальной адаптации был осложненным у всех детей. У детей с более низкими оценками по шкале Апгар в дальнейшем отмечены церебральные нарушения большей степени тяжести (Spearmen R=-0,25; р=0,000). Все дети I группы и 49,6% детей II группы имели ЭНМТ и ОНМТ при рождении (таб.1).

Ведущими причинами сердечно-легочной недостаточности у недоношенных детей I, II и III групп были пневмонии (в 52,24%, 56,3% и 24%

случаев) и СДР I типа - у 65,7%, 79,83% и 56% детей, соответственно. В I и II группах (ГВ 32 недели и менее) в 21 (31,34%) и 14 (11,76%) наблюдениях, соответственно, был диагностирован гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ФАП). У пациентов IV группы с достоверно более высокой частотой наблюдались аспирационный синдром, синдром мекониальной аспирации (MAC), с последующим развитием аспирационной пневмонии (р<0,001). Наличие сердечно-легочной недостаточности определяло необходимость ИВЛ с первых часов жизни у 65 (97%) детей I группы, 102 (85,7%), 98 (65,33%) и 103 (76,86%) детей II, III и IV групп. Длительность ИВЛ была тем выше, чем меньше срок гестации (Spearmen R =-0,54; t(N-2)= -11,2; р=0,000) и составила в среднем, 28,26+0,37 (18,8) суток, максимально - до 81 суток у детей I группы, 23,4±2,18 (15,3) и 7,03±0,75 (8,1), максимально до 69 и 40 суток во II и III группах, соответственно, и 5,48±0,35 (4,6), от 1 до 25 суток в IV группе.

Таб.1. Характеристика групп сравнения.

№ группы I группа ГВ 23-28 нед. 11=67 II группа ГВ 29-32 нед. п=119 III группа ГВ 33-36 нед. п=150 IY группа ГВ 37-41 нед. п=134

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Пол М 25 37,31 79 66,39 94 62,67 68 50,75

Ж 42 62,69 40 33,61 56 37,33 66 49,25

ПП ЦНС легкой степени, п=127 - 15 12,61 68 45,33 44 32,84

средней степени, п=209 31 46,27 70 58,82 63 42 45 33,58

тяжелой степени, п=134 36 53,73 34 28,57 19 12,67 45 33,58

Масса гр. Диапазон 450,0- 1500,0 870,0 - 2280,0 1270,03640,0 1960,0-4800,0

М(э(1) 995,95(219,9) 1538,4(291,1) 2239,4(436,3) 3373,8(572,7)

Апгар 1 мин Диапазон 1-8 1-8 1-8 1-9

Апгар 5 мин Диапазон 2-8 3-9 2-9 2-9

Длительность синдрома угнетения и зондового питания была достоверно большей при меньшем сроке гестации (Spearmen R =0,45; t(N-2)=

8,76; р=0,000) и большей степени тяжести перинатального поражения ЦНС (Spearmen R =0,46; t(N-2)= 8,76; р=0,000), при равном ГВ определялись тяжестью церебрального поражения. Наличие тяжелой соматической патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и OHMT (I и II группы сравнения) не позволяло клинически однозначно трактовать природу синдрома угнетения ЦНС, в генезе которого играют роль как морфо-функциональная незрелость ЦНС и/или церебральное повреждение, так и соматическая патология (инфекционный токсикоз, метаболические нарушения), применение медикаментозной седации при подборе режимов HBJI.

Частота синдрома неонатальных судорог (НС) как в целом по выборке (17,7%), так и в группах сравнения, несколько превышала данные других исследователей (Volpe J.J., 1989; Tharp B.R., 2002). При этом НС в 1-е сутки жизни наблюдались достоверно чаще у доношенных детей IV группы (34,3%, р=0,001), хотя согласно современным представлениям, частота их имеет обратную зависимость от ГВ (Holmes G.L., 2001; Tharp B.R., 2002; Volpe J.J., 2008). Возможным объяснением этого факта может быть наличие медикаментозной седации при пролонгированной ИВЛ у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ, «маскирующей» двигательные компоненты приступов, а также высокая частота «атипичных» приступов НС. В динамике в первые 3-е суток отмечено увеличение частоты встречаемости судорог у пациентов I и III групп - вдвое, во II - 2,5 раза. В IV группе частота НС оставалась стабильной. В отсутствие методов объективного контроля за состоянием ЦНС (в частности, мониторинга церебральных функций) возможно, имеет место как гиподиагностика НС в первые дни, так и гипердиагностика в последующие периоды, при восстановлении спонтанной двигательной активности и смене угнетения возбуждением на фоне изменений церебральной гемодинамики после перенесенной гипоксии-ишемии.

Частота встречаемости и характер структурных изменений в неонатальном периоде определялась характером и степенью поражения ЦНС с учетом гестационной зрелости ребенка. Во всех группах превалировали ишемические или смешанные, ишемически-геморрагические нарушения.

Дети без нейросоиографических изменений в первые 7 сут. жизни встречались во всех группах, за исключением I -й (ГВ 28 нед. и менее).

У детей I и II групп с ГВ 32 недели и менее, изменения структур головного мозга, выявляемые в первые дни жизни, в абсолютном большинстве случаев рассматривались как тяжелые или средней степени тяжести. Однако возможность дифференциальной диагностики ишемии и незрелости методом НСГ у глубоко недоношенных детей дискутабельна (J.Volpe, 2004). В динамике появление новых патологических изменений, или нарастание выявленных ранее, изменяющих изначальную оценку клинической тяжести поражения мозга, достоверно чаще отмечено у детей с ГВ 32 нед и менее. В ряде случаев имело место несоответствие данных НСГ тяжести клинической симптоматики церебрального повреждения. Таким образом, оценка степени тяжести поражения ЦНС на основании общепринятых клинических и нейросоиографических критериев у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении вызывала наибольшие трудности. Тяжесть ПП ЦНС у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении ни в одном из наблюдений не расценивалась как легкая, причем в I группе имела место более высокая частота встречаемости ПП ЦНС тяжелой степени (таб.2), что согласуется с данными отечественной и зарубежной литературы.

Подавляющее большинство детей с ГВ 32 недели и менее (I и II группы) имели максимальный Индекс неонатального клинического риска -NMI Y степени (Korner, 1993). При этом, основным показателем, определяющим степень NMI для большинства пациентов этих групп были ЭНМТ и ОНМТ при рождении, пролонгированная ИВЛ, и НС, тогда как у детей с ГВ 33-36 нед. (III группы) - тяжелые структурные поражения головного мозга, неонатальные судороги, течение нейроинфекции. Частота встречаемости NMI IV степени в группах сравнения была сопоставимой. NMI III степени встречался достоверно чаще у детей, рожденных на большем сроке гестации. Среди детей I, II и III группы доля детей с NMI III степени составляла 7,5%; 25,2%, и 46,7% соответственно. Показателем, определяющим степень NMI, у этих детей в большинстве случаев являлась пролонгированная ИВЛ, а также наличие апноэ и функционирующих

фетальных коммуникаций, необходимость в проведении ЗПК. У детей III группы в 20% наблюдений имел место NMI II степени, достоверно чаще по сравнению с детьми I и II групп. Однако и среди детей с ГВ 29-32 нед. встречалась II степень риска.

Таким образом, идентичные значения индекса Корнера у недоношенных детей с тяжелой соматической и/или неврологической патологией, и у детей с ЭНМТ без таковой, отсутствие полного параллелизма клинической симптоматики церебральных поражений и структурных повреждений мозга по данным НСГ в неонаталыюм периоде, служат основанием для поиска дополнительных критериев оценки тяжести перинатальных церебральных поражений у новорожденных.

Результаты динамического нейрофизиологического обследования.

В основе анализа нейрофизиологических данных в динамике лежал единый принцип - по совокупности критериев экспертной оценки определяли тип паттерна в соответствии с разработанной нами классификацией, отражающей функциональное состояние ЦНС, с нарастанием степени нарушения от 1 к 5 типу. Получали спектральные оценки ЭЭГ спокойного сна, и изучали их соотношение с клиническими факторами.

Визуальный анализ ЭЭГ в СВ 36-40 нед. от зачатия.

В целом у детей различного ГВ с ПП ЦНС сохранялось правильное онтогенетическое формирование БЭА в цикле сна в соответствии с возрастом от зачатия. При первичном обследовании выявлена жесткая прямая взаимосвязь тяжести нарушения функционального состояния мозга по типу ЭЭГ- паттерна с тяжестью ишемических повреждений без связи с распространенностью кист ПВЛ и степенью ПВК/ИВК. То есть прямого соответствия структурных и функциональных критериев тяжести поражения выявлено не было (таб.2). У 38,5% пациентов имело место несоответствие степени тяжести церебрального поражения, определяемой нейровизуализирующими методами, и степени нарушений функционального состояния по типу ЭЭГ-картины. Причиной этому служит возможность выраженных нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствии грубого структурного поражения. С этим положением согласуется и тот

факт, что у детей, перенесших неонатальные судороги, отмечались достоверно более тяжелые нарушения ЭЭГ-паттерна, независимо от ГВ и характера структурного повреждения мозга. В случаях несовпадения клинических и ЭЭГ-данных (при феномене клинико-электроэнцефалографической диссоциации - КЭЭГД), данные ЭЭГ в большей степени отражали реальную тяжесть церебрального повреждения, дополняя, а не дублируя традиционную оценку клинической тяжести церебрального поражения у детей различного ГВ.

Таб.2. Основные результаты визуальной экспертной оценки данных ЭЭГ в возрасте 36-40 нед. от зачатия._

1 .Гестационный возраст X2 Пирсона (с1^6)=29,95; р=0,000

2.Клиническая тяжесть ПП ЦНС X2 Пирсона (№8)=46,9; р=0,000

3.Характер структурного поражения ЦНС (ишемическое, ишемически-геморрагическое) X2 Пирсона (с!£=12)=9,85; р=0,13

4.Степень ПИВК X2 Пирсона (с!М6>=9,35; р=0,89

5.Степень ишемии X2 Пирсона ((1М2)=30,2; р=0,003

4.Наличие кист ПВЛ X2 Пирсона (с!£=4)=23,9; р=0,000

5.Распространенность кист ПВЛ X2 Пирсона (с!£=4)=45,5; р=0,25

7.Наличие и степень вентрикуломегалии X2 Пирсона (с!£=16)=48,64; р=0,000

8.Наличие неонатальных судорог в анамнезе х2 Пирсона (ё£=4)=22,7; р=0,0001

9.3начение индекса неонатального медицинского риска - ЫМ1 X2 Пирсона (с№=6)=23,22; р=0,001

Обнаружена достоверная взаимосвязь степени нарушения ЭЭГ-паттерна с индексом Корнера (NN11), при этом тяжесть изменений последовательно нарастала при его увеличении. При этом в случаях зависимости значения N№11 4 степени в большей мере от тяжести соматической патологии (наличие длительной ИВЛ и/или необходимости хирургической коррекции ФАП), в отсутствие неврологических компонентов индекса, имела место значительная вариабельность нарушений ЭЭГ паттерна.

Визуальный анализ данных ЭЭГ в СВ 44-46 нед. от зачатия.

В динамике все анализируемые факторы сохранили свое влияние на

функциональное состояние ЦНС, оцененное по типу ЭЭГ-паттерна,

появилось влияние распространенности постишемических кист и степени

22

ретинопатии недоношенных (таб.3).

Таб.3. Основные результаты визуальной экспертной оценки данных ЭЭГ в СВ 44-46 нед. от зачатия._

1 .Гестационный возраст X2 Пирсона (с!Г=12)=54,3; р=0,000

2.Клиническая тяжесть ПП ЦНС X2 Пирсона №=8)=97,8; р=0,000

3.Характер структурного поражения ЦНС (ишемическое, ишемически-геморрагическое) Xг Пирсона (с!Г=12)=7,85; р=0,43

4. Степень ПИВК X2 Пирсона (сИЧ6)=9,67; р=0,79

5.Степень ишемии X2 Пирсона (<1Г= 16)= 104,2; р=0,000

б.Наличие кист ПВЛ X2 Пирсона ((1£=4)=86,47; р=0,000

7.Распространенность кист ПВЛ X2 Пирсона (сИЧ2)=85,74; р=0,000

8.Степень вентрикуломегалии х2 Пирсона (с!Г=16)=74,0; р=0,000

9.Наличие неонатальных судорог в анамнезе X2 Пирсона №=4)=29,35; р=0,000

Ю.Значение индекса неонатального медицинского риска - NN11 X2 Пирсона (ёГ=16)=36,5; р=0,001

11.Наличие и степень ретинопатии недоношенных X2 Пирсона (с№=12)=37,6; р=0,000

При поражениях тяжелой степени отмечались достоверно более

выраженные нарушения ЭЭГ-картины, тяжесть функциональных нарушений

последовательно нарастала при большей распространенности лейкомаляций.

Наиболее грубые нарушения ЭЭГ-паттерна отмечались при локализации кист

на протяжении всей перивентрикулярной зоны (у недоношенных-детей) или

субкортикально (у доношенных). У детей с неонатальными судорогами в

анамнезе в СВ 44-46 нед. отмечались достоверно более тяжелые нарушения

ЭЭГ-паттерна, несмотря на значительную отсроченность обследования от

момента возникновения и купирования приступов НС. Наличие и степень

ретинопатии недоношенных (РН) оказывали серьезное влияние на

реализацию программы онтогенетического формирования БЭА, независимо

от ГВ и тяжести ПП ЦНС, подтверждая роль внеутробного опыта и внешней

афферентации в регуляции функционального созревания ЦНС. У детей с РН

IV и V ст. отмечались более выраженные нарушения ЭЭГ-паттерна (III и IV

типы). В целом, в динамике сохранялась достоверная взаимосвязь степени

нарушения ЭЭГ-паттерна и тяжести поражения головного мозга, оцененной

по общепринятым клиническим критериям. При анализе всех клинических

случаев «рассогласования» клинико-электрофизиологических данных было

23

установлено, что ЭЭГ-оценка степени нарушения функционального состояния головного мозга в СВ 44-46 нед. более точно соответствовала неблагоприятному или благоприятному исходу развития, чем клиническая оценка неврологического статуса в том же возрасте и степень структурных повреждений головного мозга.

Положительная динамика за счет нормализации хода онтогенетического формирования БЭА в цикле сна была наиболее отчетливо выражена у детей с ГВ 23-28 нед.. Отмечалось достоверное увеличение доли II типа ЭЭГ как более прогностически благоприятного и уменьшение частоты встречаемости III типа ЭЭГ среди детей с ЭНМТ и ОНМТ, что свидетельствовало о нормальном ходе формирования БЭА у этой категории детей. Однако, практически у трети обследованных детей за пределами нсонатального периода сохранялись изменения ЭЭГ, характеризующие серьезные нарушения реализации онтогенетической программы формирования БЭА в цикле сна.

Если формирование фоновых характеристик в цикле сна в динамике сохраняло свою зависимость как от ГВ так и тяжести церебрального поражения, то частота встречаемости и количество патологической активности была достоверно связана только с клинической тяжестью ПП ЦНС. Эпилептиформная активность регистрировалась у 11,9%, 17,7% и 38,3% детей с ПП ЦНС легкой, средней и тяжелой степени, причем ее регистрация не сопровождалась клиническими приступами у всех детей с меньшей степенью поражения, и 22,2% с тяжелой (феномен КЭЭГД). При этом факт наличия в ЭЭГ ребенка такой активности, без учета фоновых характеристик, не имел прогностического значения. Описаны существенные отличия в морфологии фронтальной дельта- активности у доношенных и недоношенных детей, а также при различной степени тяжести церебрального повреждения, подтверждающие предположение о различных источниках генерации фронтальной дельта- активности в этих случаях.

Как и при первичном обследовании, Индекс неонатального клинического риска (ЫМ1 по Корнеру) сохранил достоверную взаимосвязь со степенью нарушения ЭЭГ-паттерна в СВ 44-46 нед. и наличием в анамнезе

ребенка тяжелой соматической патологии.

Таким образом, максимально надежное заключение о реальной тяжести перенесенного перинатального поражения в СВ 44-46 нед. требует тщательного сопоставления данных оценки неврологического статуса, результатов методов нейровизуализации и электроэнцефалографическш показателей. Дополнение принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями способно существенно изменить наше представление о степени церебрального повреждения.

Визуальный анализ данных ЭЭГ в 6 мес.

Во втором полугодии жизни у детей различного ГВ с перинатальными церебральными поражениями сохранялись значительные изменения функционального состояния ЦНС в виде формирования регуляторных нарушений и нарушения формирования физиологических компонентов БЭА в цикле сна, появления патологической (в том числе, эпилептиформной) активности.

Регуляторные изменения в цикле сна в большей мере определялись тяжестью перинатального церебрального поражения, чем ГВ детей при рождении. Тем не менее, наибольшая частота регуляторных нарушений в цикле сна имела место у детей, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее, то есть детей с ЭНМТ и ОНМТ. При ПП ЦНС различной степени тяжести нарушения регуляции имели значительное сходство и обобщенно характеризовались нарушением процесса углубления сна, о чем свидетельствовали: наличие фазы неопределенного сна, удлинение латентного периода 2-й фазы медленного сна и измененная продукция сонных веретен и вертекс-потенциалов.

Выявлена высокая частота генерализации (34,5%) и пароксизмальной измененности (42,9%) физиологических компонентов ЭЭГ-паттерна сна. По-видимому, патофизиологическим основанием описываемых нарушений является глубокий дисбаланс в таламо-кортикальных отношениях, «растормаживание» таламических ритмогенных структур. Такая дисфункция подкорковых структур на фоне реализации онтогенетической программы

созревания, измененной патологическим воздействием перинатальной гипоксии, тем не менее, не имеет прямой взаимосвязи с тяжестью перенесенного церебрального поражения.

Получены также убедительные данные, что патофизиологические механизмы эпилептогенеза не всегда однозначно связаны со структурными повреждениями, выявляемыми методом НСГ. Это служит основанием для продолжения нейровизуализирующего обследования с применением методов КТ, МРТ.

Таким образом, подтверждено наличие пролонгированного влияния перинатальной гипоксии на функциональное состояние головного мозга, и возможность тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствие значительных повреждений структур головного мозга.

Спектральный анализ ЭЭГ в СВ 36-40 нед.

Анализ онтогенетических характеристик формирования БЭА у детей различного гестационного возраста мы дополнили спектральным анализом с последовательным применением математических методов обработки ЭЭГ-сигнала.

Данные регрессионного анализа продемонстрировали сохранение общих онтогенетических закономерностей формирования картины медленноволновой фазы сна у недоношенных детей с перинатальными церебральными повреждениями. При этом получено объективное и наглядное подтверждение значительной роли высокочастотных ритмических компонентов (острых волн, «щеток») на данном этапе онтогенетического становления БЭА, опровергающее сложившееся ранее мнение о младенческой ЭЭГ, как содержащей преимущественно медленноволновые компоненты.

Взаимосвязь количественных ЭЭГ-данных с клиническими факторами (ГВ, клиническая тяжесть ПП ЦНС, наличие в анамнезе НС, характер и степень структурных повреждений мозга, наличие ПВЛ) изучали методом дисперсионного факторного анализа. Выявлено, что перенесенное ПП ЦНС оказывало глубокое воздействие как на формирование базальной медленноволновой активности, так и на механизмы генерации

патологической активности в условиях различной степени гестационной зрелости. Уже в возрасте от зачатия 36-40 нед. у детей с тяжелыми церебральными повреждениями и кистами ПВЛ отмечалась генерализованная депрессия медленноволновой активности с извращением ее топографического распределения (рис. 2).

Наличие в анамнезе НС оказывало свое влияние в высокочастотных альфа- и бета- диапазонах, увеличивая их спектральную мощность, независимо от ГВ. В то время как общая спектральная мощность высокочастотной активности (альфа- и бета- диапазонов) зависела только от наличия в анамнезе ребенка НС, то ее топографию определяли несколько факторов: ГВ, тяжесть перенесенного церебрального поражения, и НС. Выявлено повышение спектральной мощности высокочастотной активности в отведениях- проекциях структур лимбико-гиппокампалыюго комплекса у детей с НС, то есть формирование максимума в проекции структур, потенциально участвующих в эпилептогенезе (рис.3).

Р(12, 876)*1,69, р=,045

р(6, 552)=2,25, р=,03 4

Кист нет ПВЛ

Рис.2. Топография спектральной мощности дельта- активности у детей с ПВЛ при ПП ЦНС различной степени тяжести.

Рр1 РЗ СЗ РЗ 01 Р7 Топография

Рис.3. Топография спектральной мощности альфа- активности в зависимости от наличия в анамнезе неонатальных судорог

При этом установлено, что такой показатель, как спектральная мощность БЭА, не позволяет составить представление о ритмическом рисунке ЭЭГ- паттерна. Так, у детей с ПП ЦНС тяжелой степени имело место диффузное повышение спектральной мощности бета- активности, наиболее выраженное во фронтальных и центральных отведениях, независимо от ГВ

детей. В то время как при визуальном анализе ЭЭГ- паттерны детей, рожденных на разном сроке гестации, существенно отличались. У детей с ГВ 32 нед. и менее, отмечалось увеличение количества бета-щеток, особенно в передних отделах полушарий, и количества фронтальных и центро-темпоральных острых волн на фоне излишне прерывистого паттерна. То есть имели место признаки патологической задержки созревания БЭА. Тогда как у детей с ГВ 33-36 нед. имело место большое количество острых волн в структуре патологической пароксизмальной активности. Амплитуда фоновой активности при этом была снижена. То есть изменения спектральной мощности отражали скорее характеристики патологической активности, нежели фонового паттерна. Таким образом, вновь убедительно продемонстрированы взаимодополнение методов количественной и визуальной экспертной оценки ЭЭГ- данных, и недопустимость изолированного использования спектрального анализа, что согласуется с требованиями к анализу ЭЭГ «Международной ассоциации электроэнцефалографистов».

Спектральный анализ в СВ 44-46 нед. от зачатия.

В динамике значение анализируемых факторов для формирования количественных характеристик возрастает. К возрасту 44-46 нед. от зачатия фактор клинической тяжести ПП ЦНС усугубил свое влияние на основные частотные составляющие, формирующие картину спокойного сна. При этом особенности этого влияния сохранили зависимость от степени гестационной зрелости ребенка при рождении. Именно сочетанное воздействие факторов ГВ и клинической тяжести ПП ЦНС формировало количественные характеристики фазы спокойного сна, доказывая пролонгированное влияние гипоксии на функциональное состояние головного мозга,

При ПП ЦНС легкой и средней степени у детей различного ГВ сохранялись правильные основные онтогенетические тенденции формирования БЭА в цикле сна. При перинатальных поражениях ЦНС тяжелой степени ЭЭГ- картина фазы спокойного сна характеризовалась извращением топографического распределения активности дельта- и тета-диапазонов с повышением спектральной мощности активности в передних

отделах полушарий. У доношенных детей нарушение топографии дельта-активности имело место на фоне общей относительной депрессии БЭА. В тета- диапазоне извращение топографического распределения активности сочеталось с общим повышением ее спектральной мощности. Такие спектральные характеристики были также сопряжены с наличием в анамнезе ребенка неонатальных судорог. Обнаруженные нами особенности тста-активности у больных с тяжелыми церебральными повреждениями могут рассматриваться как неспецифические нейрофизиологические маркеры снижения порога судорожной готовности мозга.

Таким образом, возрастная динамика спектральных характеристик медленноволновой активности отражала два параллельных процесса -формирование физиологической медленноволновой активности спокойного сна, и формирование патологической, в том числе пароксизмалыюй, медленноволновой активности.

Для составляющих высокочастотных компонентов тета- (5,5-7,0 Гц), альфа- (8,0-11,75 Гц) и бета-диапазонов в фазе спокойного сна спектральная мощность и особенности топографии также определялись сочетанным воздействием клинической тяжести ПП ЦНС и ГВ детей. Активность данных диапазонов в состоянии физиологического сна имеет подкорковое происхождение. В пользу этого предположения свидетельствовала и преимущественно фронтальная локализация данных частотных компонентов. Фронтальный максимум спектральной мощности у доношенных детей с тяжелыми церебральными поражениями был обусловлен избыточной активностью подкорковых структур в отсутствии тормозного контроля со стороны коры головного мозга. Отсутствие такого контроля могло быть обусловлено задержкой и/или нарушением и дисбалансом созревания последней. То есть при ПП ЦНС тяжелой степени выраженные функциональные нарушения, вероятно, имели место как на уровне подкорковых структур, так и собственно на корковом уровне. В то же время, отсутствие повышения спектральной мощности лимбической активности у недоношенных детей с легкими поражениями можно объяснить сбалансированным созреванием коры и подкорковых структур головного

мозга.

Полученные нами данные продемонстрировали также, что активность, генерируемая различными подкорковыми ритмогенными структурами, несмотря на близкие частотные характеристики, имеет абсолютно самостоятельное топографическое распределение. Изучение такого распределения может быть весьма полезным для диагностики и оценки степени повреждения корково-подкорковых связей. В клинической практике такая информация необходима для оценки показаний и определения тактики нейротропной терапии, а также при разработке индивидуальной программы реабилитационных воздействий.

Спектральный анализ БЭА спокойного сна в СВ 6 мес.

Все полученные нами результаты отражали два основных процесса, протекающих в восстановительном периоде перинатального поражения ЦНС, и во втором полугодии жизни.

Первым и основным была реализация генетически детерминированной программы созревания структур головного мозга и механизмов регуляции функциональных состояний. Проявлением этого процесса являлся рост спектральной мощности топографически специфичной дельта- активности спокойного сна у всех обследованных детей (Р(7,644)=21,2; р=0,000). При этом отмечалось снижение спектральной мощности активности дельта-диапазона в центральном вертексном отведении, вследствие исчезновения пароксизмалыюсти в спокойном сне детей в возрасте старше 3-х мес.

Вторым основным процессом становления БЭА во втором полугодии жизни у детей с ПП ЦНС стало формирование патологических форм ритмики, связанных с дисфункцией подкорковых регуляторных структур и нарушением формирования корково-подкорковых отношений.

Тяжесть перенесенного ПП ЦНС и ГВ детей определяли спектральные характеристики основной активности (дельта- диапазона) и сигма- ритма, а также активности тета- и альфа- диапазона, не являющейся физиологическими компонентами спокойного сна.

Выявлено относительное диффузное повышение активности дельта 1-диапазона у доношенных детей с поражениями ишемического характера, и у

детей с кистами ПВЛ, независимо от их ГВ (Г(1,123)=14,13; р=0,000). Степень недоношенности сохранила влияние на топографическое распределение всех частотных компонентов дельта1- диапазона, то есть оказывала влияние на формирование основного физиологического ритма сна.

В тета- (4,0-7,5Гц) и альфа- диапазонах (7,5-10,5 Гц) у доношенных детей с ПП ЦНС тяжелой степени сохранялось повышение спектральной мощности тета- активности в передних отделах полушарий, отражающее повышение влияния активирующих структур. То есть механизм нарушения углубления сна, связанный с дисфункцией лимбико-гипоталамо-кортикальной системы и отражавший не только повышение активности подкорковых структур, но и снижение тормозного контроля со стороны вышележащих структур, сохранил свое значение и во втором полугодии жизни.

Максимальный рост спектральной мощности сигма- ритма наблюдался у пациентов различного ГВ с тяжелыми церебральными поражениями. Эквивалентом этому росту при визуальном анализе были два принципиально отличных паттерна - снижение продукции веретен в сочетании с их экзальтацией, или гиперпродукция в сочетании с дезорганизацией и снижением амплитуды. Важно подчеркнуть, что спектральный анализ не позволял дифференцировать эти два существенно отличающихся варианта нарушений корково-подкорковых взаимодействий, что подтверждает недопустимость применения количественного анализа ЭЭГ- данных без предварительной визуальной экспертной оценки паттерна ЭЭГ.

Таким образом, влияние перенесенной перинатально гипоксии-ишемии на функциональное состояние головного мозга сохраняется и во втором полугодии жизни.

Результаты катамнестического наблюдения и исходы ПП ЦНС.

Выявленные нами общие тенденции в динамике неврологических синдромов на протяжении неонатального периода и первых месяцев жизни были обусловлены тяжестью перенесенного перинатального церебрального повреждения, тогда как различия во многом определялись степенью гестационной зрелости детей. Необходимость интерпретации клинической

симптоматики с позиции сочетаниого, взаимного влияния двух важнейших составляющих (ГВ и степень повреждения головного мозга) существенно осложняло задачу точной оценки тяжести перинатального поражения. Динамика количественной оценки мышечно-постурального тонуса и рефлексов по шкале «МатЬ» на протяжении первого года жизни у детей различного ГВ, независимо от тяжести ГШ ЦНС, показала, что дети I группы (ГВ 28 нед. и менее) в равном скорректированном возрасте не имели отличий от доношенных детей (рис.4). Анализ динамики баллов в зависимости от тяжести ПП ЦНС, без учета ГВ показал, что у детей с поражениями легкой и средней степени тяжести отмечалась статистически значимая планомерная положительная динамика оценок по шкале «1пГашЬ» (рис.5). В то же время, в группе пациентов с тяжелыми церебральными повреждениями динамика оценок по шкале «Тг^ашЬ» носила неравномерный характер с периодами снижения баллов (отрицательной динамики) за счет формирующихся с возрастом двигательных нарушений, задержки редукции тонических рефлексов и спинальных автоматизмов. Это позволило нам выделить периоды 1-3 мес., 5-6 и 8-10 мес. жизни, на протяжении которых динамика количественной оценки мышечно-постурального тонуса и рефлексов требует особого внимания с точки зрения формирования и клинического проявления стойких двигательных нарушений.

Возраст, мес Рис.4. Динамика средних оценок по шкале «ШашЬ» на 1-м году жизни в зависимости от ГВ.

100

а

5 70

ж

3

с 60 С С

со

ш 50 40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Возраст, мес Рис.5. Динамика средних оценок по шкале «1п1ап1Ь» на 1-м году жизни в зависимости от тяжести ПП ЦНС.

Отсутствие и/или отрицательная динамика оценок мышечно-постурального тонуса в эти возрастные интервалы может служить надежным объективным маркером формирования патологического двигательного стереотипа.

При катамнестическом наблюдении исходы ПП ЦНС были документированы для 388 детей выборки. К концу 1-го года жизни уровень ПМР соответствовал возрасту у 223 (57,47%) детей, задержка темпов ПМР-83 (21,39%); ДЦП- 44 (11,34%); ДЦП в сочетании с симптоматической эпилепсией- 27 (6,98%), эпилепсия -18 (4,6%); и фебрильные судороги (ФС)-у 12 (3,1%) пациентов.

Анализ исходов поражений в зависимости от ГВ и тяжести ППЦНС показал, что степень гестационной зрелости к моменту повреждающего воздействия ишемии не является фактором, однозначно определяющим прогноз. Это подтверждается достоверно более высоким процентом ДЦП и симптоматической эпилепсии в группе доношенных детей (29,3% и 19,5%) по сравнению с детьми с ГВ 23-28 нед. (16,9% и 11,3%), рис.6.

I группа II группа III группа IV группа

@ФС

ШЭпилепсия ■ ДЦП, эпилепсия Н ДЦП, судорог нет

□ ЗТПМР

□ ПМР соответствует норме

ПП ЦНС ПП ЦНС ПП ЦНС

легкой ст. средней ст тяжелой ст.

НФС

■ Эпилепсия

■ ДЦП, эпилепсия НДЦП, судорог нет

□ ЗТПМР

□ ПМР соответствует норме

Рис.6. Клиническая оценка исходов у рИс.7. Клиническая оценка исходов у

детей различного гестационно! о детей с ПП ЦНС различной степени

возраста в СВ 1 год. х2 Пирсона тяжести в СВ 1 год. х2 Пирсона

(аг=9)=37,5; р=0,000. (аг=9)=37,5; р=0,000.

При этом жесткая закономерная взаимосвязь исходов с тяжестью ПП ЦНС наблюдалась только для формирования ДЦП и эпилепсии (рис.7). Равное количество темповых задержек развития у детей со среднетяжелыми и

тяжелыми поражениями (28,7% и 27,5%), и сопоставимая частота фебрильных судорог при ПП ЦНС различной тяжести (3,36%, 3,12% и 2,75% при легкой, средней и тяжелой степени) подтверждает наличие иных, более сложных механизмов повреждения, напрямую не связанных с тяжестью структурного повреждения мозга.

Прогноз исходов ПП ЦНС у детей различного ГВ.

Клинические факторы

Нами проанализированы возможности прогноза неблагоприятных исходов ПП ЦНС на основании традиционно рассматриваемых факторов риска (таб.4).

Таб.4. Клинические маркеры риска неблагоприятных исходов ПП ЦНС

1 .Характер структурного поражения ЦНС (ишемическое, ишемически-геморрагическое) X2 Пирсона (<К=6)=9,85; р=0,13

2.Наличие кист ПВЛ X2 Пирсона (сК=3)=97,68; р=0,000

3.Распространенность кист ПВЛ X2 Пирсона (А{=9)=92,44; р=0,000

4.Наличие и степень ПИВК X2 Пирсона (с!£=6)=23,78; р=0,001

5.Наличие и степень вентрикуломегалии X2 Пирсона (с1Г=9)=42,66; р=0,000

б.Наличие неонатальных судорог в анамнезе X2 Пирсона (ё£=3)=27,29; р=0,000 для ПМР X2 (сИ=1)=5,45; р=0,02 для эпилепсии

7.Значение индекса неонатального медицинского риска - ЫМ1 X2 Пирсона (с15=6)=23,22; р=0,001

Наличие всех рассматриваемых клинических маркеров, включая

наличие кист ПВЛ, повышало вероятность неблагоприятного исхода, но не

исключало возможности благополучного. Среди 75 детей с

постишемическими кистами, 29 или 38,67% пациентов не имели отклонений

в ПМР и судорожных приступов за пределами первого года жизни (рис.8).

Более того, из 38 детей, имевших в исходе ДЦП, у 5 младенцев (13,16%) при

нейросонографическом обследовании в неонатальном периоде

постишемические кисты не выявлялись (рис.8).

Наличие у обследованных детей НС в анамнезе достоверно

ассоциировалось с более высокой частотой неблагоприятных

неврологических исходов ПП ЦНС, в том числе, с возникновением

34

эпилептических приступов (рис.9). Тем не менее, наличие анамнеза, отягощенного судорогами в неонатальном периоде, не исключало возможности благоприятного неврологического исхода, имевшего место у 61,14% таких пациентов в нашем исследовании.

Кист нет

ПВЛ

.ДП,судороги ]ПМР соотвтетствует норме, судороги

□ ПМР соотвтетствует норме

ИДЦП, судороги

И ПМР соотвтетствует норме, судороги ШДЦП

□ ПМР соотвтетствует норме

Рис.8. Характеристика неврологических Рис9 Характеристика неврологических

исходов в СВ 1 год у детей различного ГВ в зависимости от наличия кист ПВЛ.

исходов у детей различного ГВ в зависимости от наличия НС в анамнезе.

Анализ показал, что величину NMI с удовлетворительной надежностью можно использовать лишь в прогнозе благоприятных исходов, тогда как информативность этого показателя в прогнозе неврологических отклонений весьма ограничена. В частности, доля детей, сформировавших спастические формы ДЦП в исходе ПП ЦНС, среди детей с NMI III ст. и NMI IV ст., составила 4,76% и 7,7%, соответственно, в остальных случаях психомоторное развитие детей соответствовало возрастной норме. Среди пациентов с NMI V ст. у 34 (33,66%) детей в исходе ПП ЦНС имел место ДЦП, из них у 14 (13,86%>) - в сочетании с вторичной симптоматической эпилепсией. Однако у остальных 61-го ребенка (60,4%) с максимальной величиной NMI неврологический исход к году жизни был благоприятным. Таким образом, данный индекс, как другие клинические факторы, может рассматриваться только как один из возможных ориентировочных предикторов исходов у недоношенных детей с осложненным течением неонатального периода, не позволяя дать надежный прогноз.

Прогноз исходов ПП ЦНС на основании данных ЭЭГ.

При изучении прогностического значения визуальных и спектральных

35

характеристик ЭЭГ в динамике в дискриминантном анализе оценивали три независимых варианта классификации исходов:

I. наличие отклонений в неврологическом статусе и уровень психомоторного развития в СВ 12 мес., 3 категории исходов- (1) психомоторное развитие соответствующее возрасту; (2) темповая задержка психомоторного развития (задержка предречевого развития, предметно-игровой деятельности в сочетании с задержкой статико-моторного развития); (3) различные формы детского церебрального паралича (спастическая диплегия, спастический тетрапарез, гемипаретическая форма ДЦП);

II. возникновение за период катамнестического наблюдения (до 3-х лет) судорожных приступов (в том числе, фебрильных), 3 категории исходов-

(1) отсутствие приступов; (2) эпилептические приступы; (3) фебрильные судороги;

III. сочетания отклонений в стато-моторном развитии и возникновения судорожных приступов, 4 категории исходов- (1) ПМР соответствует норме;

(2) ДЦП, судорог нет; (3) ПМР- по возрасту, судороги; и (4) ДЦП, судороги.

Для визуальной оценки БЭА по типу ЭЭГ паттерна и спектральных данных в СВ 36-40 нед. и в 44-46 нед. от зачатия вычисляли общую точность классификации исходов (ОТ, %), диагностическую чувствительность (ДЧ, %) и диагностическую специфичность (ДС,%) метода.

При обследовании в СВ 36-40 нед. несмотря на невысокую общую точность классификации исходов по типу ЭЭГ-паттерна (ОТ-65,3%, (МП«' ЬатЬс1а=0,81, р (2,117)=13,87; р<0,000), относительно удовлетворительное сочетание чувствительности и специфичности было получено только для самого неблагоприятного исхода - формирования ДЦП (ДЧ-56,25%; ДС-93,4%). Экспертная классификация паттернов сна в этом возрасте была «не чувствительна» к вариантам нормального хода ПМР и его темповых задержек на первом году жизни, а также не позволяла прогнозировать такой неблагоприятный исход ПП ЦНС, как возникновение судорожных приступов. Использование в прогнозе спектральных ЭЭГ- данных повышало чувствительность и специфичность до 100 % для всех рассматриваемых вариантов исходов (\Vilks' ЬатЬс1а=0,124; Р(126,98)=1,42; р<0,034). Общая

точность классификации составила 100%.

Дети с возникшими впоследствии судорожными приступами в СВ 3640 нед. от зачатия характеризовались повышенной спектральной мощностью активности в тета- диапазоне (4,5-6,0 Гц) во фронтальном, и, менее выраженным повышением в теменном отведении (рис.10).

2,4 3 2,2 и 2,0

£ 1-8 ? 1,6 2 1,4 S 1,2 О 1,0 га 0,8 0,6 0,4

1,00 2,25 3,50 4,75 6,00 2,00 3,25 4,50 5,75 1,75 3,00 4,25 5,50

Частоты, Гц

Рис.10. Оценки спектральной мощности частотных сегментов ЭЭГ 3-х областей мозга (фронтальной, париетальной и окципиталыюй) в состоянии спокойного сна в СВ 36-40 нед., использованные для классификации исходов ПП ЦНС.

У детей с наиболее тяжелым исходом ПП ЦНС (судорогами на фоне двигательных нарушений) уже при первичном ЭЭГ- обследовании (в возрасте 36-40 нед. от зачатия) отмечалось нарушение топографического распределения БЭА с максимальной амплитудой дельта- активности над передними областями коры больших полушарий, в сочетании с депрессией всего рабочего диапазона частот в затылочном отведении.

В динамике в СВ 44-46 нед. от зачатия информативность визуального анализа несколько повышалась, сохраняя нечувствительность к задержкам развития и возможности прогноза судорог. Наибольшая точность и надежность прогноза имела место для двух полярных вариантов исходов. Регистрация ЭЭГ-паттерна сна I и II типа позволяла с точностью 96% прогнозировать благоприятный исход для уровня ПМР к возрасту 1 год. Тогда как у пациентов с V типом ЭЭГ- паттерна прогноз абсолютно неблагоприятен, с IV типом - в подавляющем большинстве случаев -неблагоприятен. Наибольшая неопределенность в прогнозе имела место у детей с III типом ЭЭГ паттерна, представляющих группу высокого риска по

задержке темпов ПМР или формирования двигательных нарушений без грубых отклонений в психо-речевом развитии.

Диагностические и прогностические критерии спектральной оценки ЭЭГ данных в СВ 44-46 нед. от зачатия принципиально отличались для доношенных и недоношенных детей. Для доношенных детей спектральный анализ БЭА повышал точность и надежность прогноза всех вариантов исходов до абсолютной (100%).

На основании проведенного нами анализа мы выделили комплексы спектральных характеристик ЭЭГ спокойного сна, позволяющие в первые недели жизни ребенка прогнозировать как благоприятный исход ПП ЦНС. так и формирование ДЦП и/или возникновение судорожных приступов за пределами неонатального периода. Результаты динамического обследования могут быть использованы при оценке эффективности комплексной терапии ПП ЦНС и определения индивидуального направления абилитации и реабилитации. Заключения о прогнозе неврологических отклонений базировалось на группах «негативных симптомов», заключающихся в отсутствии свойственных возрасту и состоянию форм ритмики, и «позитивных симптомах», включавших наличие аномальных по частоте и топографическому распределению форм активности, и/или несвойственных данному возрасту и состоянию ЦНС.

В СВ 36- 40 нед. от зачатия предиктором последующего формирования ДЦП с абсолютной точностью и надежностью служит сочетание двух факторов - повышения спектральной мощности дельта1- активности в центральном вертексном и теменном отведениях, и дельта2- активности в вертексном отведении. Маркером темповой задержки моторного или психомоторного развития в этом возрастном периоде служит повышение спектральной мощности тета- активности 4,5-6,0 Гц во фронтальном и вертексном отведениях. Абсолютно точным и надежным ЭЭГ- предиктором возникновения судорожных приступов в рассматриваемом возрастном периоде служит повышение тета- активности во фронтальных отведениях. Таким образом, в возрасте от зачатия 36-40 недель основу прогноза

составляли «позитивные симптомы». Вместе с тем, при прогнозе наиболее неблагоприятного варианта исхода ПП ЦНС - ДЦП в сочетании с судорожными приступами, основу прогноза составило сочетание «позитивных симптомов» с депрессией всего рабочего диапазона частот в затылочном отведении («негативный симптом»).

В СВ 44-46 недель от зачатия ЭЭГ- предикторы неблагоприятного неврологического исхода определялись ГВ ребенка. При этом, у недоношенных детей ведущее значение имеет «позитивная симптоматика» в виде извращения топографического распределения дельта 1- и дельта2-активности с максимальной ее амплитудой во фронтальных отведениях. У доношенных детей наибольшей прогностической информативностью обладает депрессия медленноволновой активности в окципиталыюм отведении - «негативный симптом», в сочетании (или без) с относительным подъемом патологической дельта- активности частотой 2,75-3,5 Гц во фронтальном отведении, то есть извращением ее топографического распределения.

Таким образом, прогностическое значение как визуальных, так и количественных характеристик ЭЭГ зависело от ГВ детей. Для недоношенных детей (ГВ 36 нед. и менее) максимальной информативностью обладают данные обследования в возрасте от зачатия 36-40 нед., динамика ЭЭГ к СВ 44-46 нед. позволяла более точно оценивать тяжесть нарушения функционального состояния ЦНС. Однократное ЭЭГ- обследование недоношенного ребенка в этом возрасте в прогностическом отношении должно интерпретироваться с осторожностью. Применение спектрального анализа методом «функциональной топографии» в СВ 36-40 нед. и 44-46 нед. повышало чувствительность и специфичность ЭЭГ для прогноза исходов ПП ЦНС. Прогноз в случае пре- и перинатальных гипоксически-ишемических повреждений мозга имеет важное практическое значение для врачей и семьи ребенка в медицинском, этическом и финансовом отношениях. На основании изложенного выше мы сформулировали выводы и практические рекомендации.

Выводы

1. На основании когортного клинико-нейрофизиологического исследования разработан комплекс объективных функциональных маркеров тяжести перинатального поражения мозга у детей различного гестационного возраста, позволяющий выделить «группы риска» отклонений в психомоторном развитии и возникновения судорожных состояний за пределами неонатального периода.

2. Клинические маркеры риска неблагоприятного исхода ПП ЦНС (степень ишемии, ПВЛ, неонатальные судороги, степень ПИВК/ИВК) и оценка общего клинического риска по индексу Корнера являются ориентировочными предикторами исходов у детей различного ГВ с осложненным течением неонатального периода, не позволяя дать надежный прогноз.

3. Основными критериями оценки степени тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у новорожденных различного ГВ, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, служат характеристики фонового ЭЭГ-паттерна, наличие патологических видов активности, в том числе, эпилептиформной, является дополнительным критерием.

4. Диагностический алгоритм оценки тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у новорожденных различного ГВ в восстановительном периоде ПП ЦНС включает оценку соответствия ЭЭГ-паттерна возрасту от зачатия с указанием степени ее задержки и/или нарушения, и характеристику патологической активности, причем сохранение генетически детерминированных онтогенетических закономерностей формирования биоэлектрической активности в цикле сна прогностически благоприятно.

5. Относительные количественные ЭЭГ-критерии тяжести нарушения функционального состояния ЦНС и прогноза перинатальных исходов в СВ 36-40 нед. и 44-46 нед. от зачатия различны. В СВ 36-40 нед. критерием тяжести ПП ЦНС и прогноза формирования ДЦП служит извращение топографического распределения основной медленноволновой активности спокойного сна за счет относительного повышения ее спектральной

40

мощности в передних отелах полушарий. В СВ 44-46 нед. основным критерием прогноза формирования ДЦП служит депрессия медленноволновой активности в затылочном отведении.

6. Выявление относительного повышения спектральной мощности тета- активности во фронтальных отведениях в ЭЭГ спокойного сна у детей различного ГВ в 100% случаев сопровождалась возникновением судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами неонаталыюго периода.

7. Феномен клинико-электроэнцефалографической диссоциации в виде наличия эпилептиформной активности в ЭЭГ ребенка при отсутствии клинических эквивалентов приступа служит критерием тяжести нарушения функционального состояния ЦНС. При этом оценка феномена КЭЭГД без учета фоновых характеристик БЭА не имеет самостоятельного прогностического значения.

8. Высокая чувствительность и специфичность метода ЭЭГ с изучением визуальных и спектральных характеристик БЭА сна для прогноза исходов ПП ЦНС у детей различного ГВ доказывает необходимость включения оценки функционального состояния ЦНС в комплекс клинико-инструментального обследования для определения степени тяжести церебрального повреждения.

Практические рекомендации

1. Для определения показаний и сроков ЭЭГ-обследования в неонатальной клинической практике необходима комплексная оценка: гестационного возраста ребенка, Индекса неонатального клинического риска; наличия неонатальных судорог или сомнительных феноменов, нуждающихся в дифференциальной диагностике; распространенности и характера структурного церебрального повреждения по данным нейровизуализации; несоответствия клинической симптоматики церебрального повреждения степени его структурного повреждения.

2. Использование разработанной системы визуальных и количественных критериев оценки функционального состояния ЦНС у детей

различного ГВ подразумевает регистрацию ЭЭГ в цикле сна. При проведении ЭЭГ- обследования новорожденных и детей первых месяцев жизни как в стационарных условиях, так и амбулаторно, длительность обследования должна составлять не менее 45 мин. При этом у детей в возрасте от зачатия старше 28 недель невозможность дифференцировать фазы сна на основании визуальных критериев трактуется как нарушение функционального состояния головного мозга тяжелой степени.

3. Количественные методы анализа ЭЭГ повышают объективность и надежность оценки степени нарушения функционального состояния ЦНС у детей с ПП ЦНС, однако могут использоваться строго дополнительно к визуальной экспертной оценке данных ЭЭГ. При диагностической и прогностической интерпретации повышения спектральной мощности фронтальной дельта- активности у недоношенных детей в возрасте от зачатия 36-40 нед. и 44-46 нед. необходимо учитывать морфологию медленноволновых графоэлементов, оцениваемую визуально.

4. При количественной оценке данных ЭЭГ у недоношенных детей в возрасте от зачатия 36-40 недель необходимо анализировать не только спектральную мощность и топографию медленнволновой активности, формирующих основную картину БЭА фазы спокойного сна, но и спектральные характеристики высокочастотной активности (альфа- и бета-диапазона) соответствующей компонентам онтогенетических маркеров БЭА (острых волн, «щеток» недоношенных).

5. У детей различного ГВ при количественной оценке медленноволновой активности ЭЭГ спокойного сна в возрасте от зачатия 4446 недель целесообразно отдельно анализировать особенности топографического распределения дельта1- (0,5-2,0 Гц) и дельта2- (2,25-3,5 Гц) поддиапазонов, как имеющие различное диагностическое и прогностическое значение.

6. У детей различного ГВ при количественной оценке ЭЭГ спокойного сна в возрасте от зачатия 36-40 и 44-46 недель относительное повышение спектральной мощности тета-активности в отведениях от фронтальных отделов полушарий следует рассматривать как критерий тяжести нарушения

функционального состояния ЦНС, свидетельствующий о грубом нарушении корково-подкорковых взаимодействий. Такое повышение служит объективным неспецифическим маркером снижения порога судорожной готовности мозга, и позволяет прогнозировать высокий риск возникновения приступов за пределами неонаталыюго периода.

7. При визуальном и количественном анализе ЭЭГ спокойного сна у детей различного ГВ в СВ 44-46 нед. помимо анализа топографического распределения медленноволновой активности, формирующей данную фазу, необходимо анализировать топографию, продукцию и частоту компонентов сигма-ритма («веретен сна»), изменения которых могут служить точным диагностическим инструментом в отношении формирующихся таламо-кортикальных дисфункций.

8. Регистрация в ЭЭГ ребенка, перенесшего ПП ЦНС, эпилептиформной активности, даже при отсутствии клинических приступов и их эквивалентов, рассматривается как критерий тяжести нарушения функционального состояния ЦНС и диктует необходимость динамического наблюдения, включающего повторные ЭЭГ-обследования и оценку темпов ПМР.

9. Обнаружение несоответствия степени нарушения функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ оценке тяжести церебрального поражения по общепринятым клиническим критериям и данным скрининговой нейровизуализации (НСГ) диктует необходимость углубленного клинико-инструментального обследования пациента (КТ, МРТ головного мозга, консультация генетика) и пролонгированного наблюдения с оценкой темпов ПМР в динамике.

10. При визуальной оценке ЭЭГ-паттерна сна у детей различного ГВ во втором полугодии жизни наиболее неблагоприятным в диагностическом и прогностическом отношении вариантом становления БЭА в онтогенезе является формирование гипсаритмического паттерна ЭЭГ.

11. При прогнозировании исходов ПП ЦНС у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении целесообразно использовать Индекс неонатального клинического риска Корнера, 1993. При оценке клинического

риска как IV или V степени за счет неврологических компонентов индекса, ребенок нуждается в комплексном динамическом обследовании и наблюдении, включающем ЭЭГ в возрасте от зачатия 36-40 и 44-46 нед., и 6 мес. и оценку ПМР в динамике.

12. Отсутствие и/или отрицательная динамика оценок мышечно-постурального тонуса по шкале «Infanib» в возрастные интервалы 1-3, 5-6 и 8-10 мес. жизни при объективной оценке неврологического статуса следует рассматривать как маркер формирования патологического двигательного стереотипа и критерий неблагоприятного прогноза для моторного развития ребенка.

13. Изучение нормативного онтогенеза БЭА в цикле сна у детей в возрасте от зачатия до 40 нед. является обязательным при подготовке специалистов в области детской клинической электроэнцефалографии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фролова. (Дегтярева) М.Г, Рогаткин С.О. «Возможности метода ЭЭГ при катамнестическом наблюдении за детьми с перинатальными поражениями ЦНС». //Материалы 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Реабилитация в медицине и спорте». РГМУ, Москва,1999,-с.140-141.

2. Дегтярёва М.Г., Блохина Ю.В., Зевальд С.Н. «Клинико-электрофизиологическое обоснование применения пантогама у детей первых месяцев жизни с синдромом гипервозбудимости».// Материалы 1-ой Международной Конференции молодых учёных «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Москва, 2000.-c.316.

3. Дегтярёва М.Г., Рогаткин С.О., Булгакова Н.Т. «Тактика противосудорожной терапии у детей с неонатальными судорогами». Материалы 6-ого Конгресса Педиатров России «Неотложные состояния у детей». Москва, 2000,- с.99.

4. Ворон O.A., Крылова Е.М., Степанова Н.В., Дегтярева М.Г. «Значение шкалы «Infanib» в прогнозе ПМР у недоношенных детей с перинатальными поражениями ЦНС». //«Вестник РГМУ».-2001.-№2(17).-Москва.- с. 101.

5. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Володин H.H. «Прогностическое значение ЭЭГ-паттерна сна при перинатальных постгипоксических поражениях ЦНС у доношенных детей». // «Вестник РГМУ».-2001.-№5(20).-Москва.- с.30-33.

6. Медведев М.И., Суворова Н.Д., Смирнов Д.Н., Дегтярева М.Г. «Отдаленные наблюдения детей с неонатальными судорогами». // «Рос.

44

Вестник перинатологии и педиатрии».-2002..том47-№2.-с.13-16.

7. Строганова Т.А., Володин H.H., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г. «Функциональная топография БЭА головного мозга в прогнозе перинатальных постгипоксических поражений ЦНС». //Материалы IX Конгресса «Человек и лекарство».-Москва,2002.-с. 127.

8. Володин H.H., Асмолова Г.А., Дегтярева М.Г. «Применение шкалы Бейли для оценки нервно-психического развития в раннем возрасте у детей с перинатальной патологией». //Материалы IX Конгресса «Человек и лекарство»,- Москва, 2002.-с.88.

9. Володин H.H., Асмолова Г.А., Дегтярева М.Г. «Совершенствование структуры перинатальных центров». //Материалы IV Съезда РАСПМ «Регионализация и совершенствование перинатальной помощи» 21-25.10.02, Москва,2002.-С.68-69.

10. Володин H.H.. Строганова Т.А., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г. «Значение спектрального анализа ЭЭГ сна в раннем прогнозе возникновения судорожных приступов у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС». //Материалы IV Всероссийского Конгресса «Мать и дитя». Тезисы докладов, часть 2. Москва.-2002.-с.496.

11. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Строганова Т.А., Володин H.H. «Взаимосвязь структурных и функциональных изменений ЦНС у детей в раннем восстановительном периоде перинатальных постгипоксических поражений ЦНС». //Материалы конгресса «Мать и дитя», - Москва, 2003.-с.345

12. Дегтярева М.Г. «Электроэнцефалографические критерии тяжести и прогноза исходов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей на первом году жизни». //«Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Сборник тезисов. - М.: Издательский дом «Русский врач».-2004.- с.257-258.

13. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Строганова Т.А., Володин H.H. «Современные подходы к оценке тяжести и прогнозу исходов перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей на первом году жизни». //Реабилитология. Сборник научных трудов (ежегодное издание), №2,- М.: Изд-во РГМУ, 2004.-С.145-146.

14. Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Володин H.H., под ред. H.H. Володина. Электроэнцефалография в неонатологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005,- 280 с.ил.

15. Дегтярева М.Г., Строганова Т.А., Рогаткин С.О., Володин H.H. «Кпинико-нейрофизиологические аспекты оценки тяжести перинатального постгипоксического поражения ЦНС у новорожденных». //«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии». -2005.-т.4.-№1.-с.57-66.

16. Володин H.H., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон O.A. «Динамика электроэнцефалографических характеристик сна у недоношенных детей с перинатальными постгипоксическими поражениями в оценке тяжести нарушений функционального состояния головного мозга». //Материалы XII Конгресса «Человек и лекарство»,- Москва, 2005.- стр. 224.

17. Володин H.H., Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О. «Спектральные характеристики ЭЭГ спокойного сна у детей первого месяца жизни как критерии тяжести и прогноза исходов перенесенного перинатального поражения ЦНС». //«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии». -2005.-т4..-№.5-6-с.34-44.

18. Т. Stroganova, N. Volodin, I. Posikera, M. Degtiareva. "Spectral analysis of quiet sleep infant EEG as an early indicator of the developmental outcome following neonatal hypoxic-ischemia encephalopathy". //Book of Abstract 12th European Congress of Clinical Neurophysiology. Stockholm.-

2005.-P.99.

19. Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон.О.А. «Феномен клинико-электроэнцефалографической диссоциации у недоношенных детей с неонатальными судорогами в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС». //Материалы V Съезда РАСПМ.-2005г.- с. 165-167.

20. Дегтярева М.Г., Ворон О.А, Бабак O.A., Милева О.И., Потапова О.В. «Пролонгированное катамнестическое наблюдение за глубоко недоношенным ребенком с экстремально низкой массой тела при рождении». //«Вопросы практической педиатрии», -2006.-т.1.-№.2.-с.78-82

21. Володин H.H., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ермолаев С.С. «Комплексная оценка психомоторного развития недоношенных детей на первом году жизни». //«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии». -2005.-т.4.-№. 5-6.-c.7-13.

22. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Горбунов A.B., Милева О.И., Ворон O.A., Гребенникова О.В., Воронов В.В. «Оптимизация лечения неонатальных судорог и эпилептических приступов в раннем возрасте при применении капель конвулекса». //«Вопросы практической педиатрии», -2006,-т. 1 .-№.4-с.18

23. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон O.A., Володин. H.H. «Неонатальные судороги как фактор риска задержки моторного развития у детей различного гестационного возраста в исходе перинатального поражения ЦНС». //«Вопросы практической педиатрии», -

2006.-т.1.-№.4-с.18

24. Дегтярев Д.Н., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон O.A.. «Особенности нарушения функционального состояния ЦНС у недоношенных детей при сочетанных постгипоксических и инфекционных (вирусных) поражениях головного мозга». //«Вопросы практической педиатрии», -2006,-т.1.-№.4-с.21

25. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Ворон O.A., Володин H.H. «Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС». //«Вопросы практической педиатрии», -2006.-т.1.-№.5-с.5-14.

26. Володин H.H., Медведев М.И., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г. «Программная диагностика неонатальных судорог». //«Вопросы практической педиатрии», -2007.-т.2.-№.1-с.67-73

27. Володин H.H., М.И. Медведев, С.О. Рогаткин, М.Г. Дегтярева, A.B. Горбунов, O.A. Ворон, О.В. Гребенникова, О.И. Милева, М.В. Кыштымов, О.В. Потапова, E.H. Морозова, В.В. Воронов «Оптимизация лечения фармакорезиетентных судорог у детей раннего возраста». //«Вопросы практической педиатрии», -2007.-т.2.-№.4-с.5-10.

28. Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Ворон O.A., Рогаткин С.О. «Многоканальная компьютерная ЭЭГ в дифференциальной диагностике неонатальных судорог у детей различного гестационного возраста». //«Вопросы практической педиатрии», -2007.-т.2.-№.5-с.16-17.

29. Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Медведев М.И.. «Влияние «Церебролизина» на формирование ЭЭГ-паттерна сна у недоношенных детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС». //«Вопросы практической педиатрии», -2007.-т.2.-№.5-с.16.

30. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Горбунов A.B., Потапова О.В., Морозова E.H., Милева О.И. «Применение «Церебролизина» в терапии гипоксически-ишемических поражений ЦНС у недоношенных детей». //«Вопросы практической педиатрии», -2007.-т.2.-№.5-с.27.

31. Володин H.H., М.И. Медведев, С.О. Рогаткин, Гераськина В.П., Горбунов A.B., Дегтярева М.Г., Милева О.И., Кыштымов М.В., Морозова E.H., Гребенникова О.В., Потапова О.В., Воронов В.В. «Новое в лечении фармакорезиетентных симптоматических неонатальных судорог». //«Вопросы практической педиатрии», -2008.-т.З.-№.1-с.48-52.

32. Володин H.H., Рогаткин С.О., Таран H.H., Юсупова И.У., Дегтярева М.Г., Потапова О.В. «Особенности психомоторного и физического развития недоношенных детей с транзиторными нарушениями углеводного и липидного обмена в неонатальном периоде». //«Вопросы практической педиатрии», -2008.-т.З.-№.1-с.6-14.

33. Володин H.H., С.О. Рогаткин, Таран H.H., Чубарова А.И, Юсупова И.У., Турина О.И., Дегтярева М.Г. «Особенности психомоторного и физического развития детей с транзиторными нарушениями углеводного и липидного обмена в неонатальном периоде». //«Вестник Российского государственного медицинского университета»,-2008.-№5-с.12-18.

34. Володин H.H., М.И. Медведев, С.О. Рогаткин, Самсыгина Г.А., Горбунов A.B., Гераськина В.П., Дегтярева М.Г., Кыштымов М.В., Потапова О.В., Морозова E.H., Гребенникова О.В. «Основные причины фармакорезистентности неонатальных судорог". //«Вопросы практической педиатрии», -2008.-т.З.-№.5-с.66-71.

35. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Асмолова Г.А. «Психомоторное развитие недоношенных детей, получавших в составе восстановительной терапии последствий гипоксически-ишемических поражений ЦНС лечение препаратом, содержащим низкомолекулярные биологически активные нейропептиды». //«Вопросы практической педиатрии», -2008.-т.З.-№.5-с.19-20

36. Гребенникова О.В., Дегтярева М.Г., Медведев М.И., Рогаткин С.О. «Влияние терапии препаратом, содержащим низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, на спектральные характеристики ЭЭГ спокойного сна у недоношенных детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС». //«Вопросы практической педиатрии», -2008.-т.З.-№.5-с.19

37. Володин H.H., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В. «Влияние «Пантогама» на структуру цикла сна у недоношенных детей с последствиями перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС». //«Вопросы практической педиатрии», -2008.-т.З.-№.5-с.20

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЭА биоэлектрическая активность

ПИВК/ИВК - пери-интравентрикулярное кровоизлияние

ГВ гестационный возраст

дцп детский церебральный паралич

ивл искусственная вентиляция легких

KT компьютерная томография

кээгд клинико-электроэнцефалографическая диссоциация

нсг нейросонография

НС неонатальные судороги

ОНМТ очень низкая масса тела при рождении

ПВЛ перивентрикулярная лейкомаляция

ПМР психомоторное развитие

ПП ЦНС - перинатальное поражение ЦНС

РН ретинопатия недоношенных

св скорректированный возраст

ФАП функционирующий артериальный проток

ЦНС центральная нервная система

ЭЭГ электроэнцефалография

энмт экстремально низкая масса тела при рождении

Заказ № 87/02/09 Подписано в печать 21.01.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru ; e-mail:info@cfr.ru

В современных социально-экономических и демографических условиях вопросы совершенствования медицинской помощи детям, и в первую очередь, новорожденным, представляются чрезвычайно актуальными [2,8,23,34,105,121]. Достижения отечественной неонатологии за последние 15 лет позволили снизить младенческую смертность с 19,9%о в 1993 г. до 8,8%о за 10 месяцев 2008 г. [23,34]. Внедрение современных высокотехнологичных методов реанимации, интенсивной терапии и выхаживания новорожденных позволяет сохранять жизнь детям с различной перинатальной патологией, ранее считавшимся некурабельными. Наиболее значительные изменения статистических показателей смертности и заболеваемости отмечены среди недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении [23]. Выживаемость таких пациентов в ведущих отечественных клиниках достигла 78%. Однако высокая частота тяжелой сочетанной перинатальной патологии у данной категории детей обуславливает рост детской инвалидности, в структуре которой ведущие позиции (21,2%) принадлежат патологии нервной системы и органов чувств [8,114,118]. Это послужило серьезным основанием для развития перинатальной неврологии как самостоятельной клинической дисциплины, акцентирующей внимание на профилактике, диагностике, лечении и реабилитации последствий повреждений развивающейся нервной системы [7,9,14,20,121].

Представления об эволюционной неврологии, сформулированные JI.O. Бадаляном в работах 1980-1990-х гг. [6,7], в дальнейшем получили развитие в комплексе исследований последних десятилетий XX века в рамках «Декады мозга», провозглашенной ВОЗ [21,59]. В основу этих исследований, как зарубежных, так и отечественных, были положены принципы интеграции фундаментальных исследований, клинической практики, и доказательной медицины. Одним из центральных вопросов, рассматривавшихся в рамках «Декады мозга», стало раскрытие тонких механизмов повреждающего действия острой церебральной ишемии, в том числе, в условиях интенсивно развивающейся нервной системы. Установлено, что на различных этапах формирования церебральных структур как нейроны, так и глиальные клетки обладают селективной чувствительностью к воздействию гипоксии-ишемии [92,107,117,132,162,196,242,381]. Этот факт лежит в основе многообразия патоморфологических форм повреждения мозга у детей, рожденных на разных сроках гестации [157,171,172,188,239]. Вместе с тем, клинические проявления церебральных повреждений у новорожденных детей различного гестационного возраста многообразием не отличаются [134,141,177,401]. И лишь в дальнейшем, на протяжении первых 1-3-х лет жизни формируются весьма вариабельные, в том числе, инвалидизирующие, отклонения в стато-моторном, психо-эмоциональном и речевом развитии [134,161,168,193,375,398].

Применение современных методов нейровизуализации, основанных на различных физических принципах получения изображения церебральных структур, таких как нейро-сонография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, позволяют диагностировать структурные повреждения головного мозга, начиная с первых дней жизни. Однако известно, что степень тяжести последующих неврологических отклонений не всегда коррелирует с глубиной структурного дефекта, что не позволяет надежно прогнозировать исход поражения [17,134,135,138,168,243]. Среди детей с тяжелым поражением ЦНС возможен исход с умеренным, преимущественно двигательным неврологическим дефицитом. В то же время, у детей, перенесших перинатальную гипоксию с отсутствием грубых структурных изменений ЦНС, встречаются неврологические и нейропсихические отклонения, значительно ограничивающие социальную адаптацию [57,91,134,141,145,161,198].

С одной стороны, высокие компенсаторные возможности ЦНС на первом году, и. особенно в первые месяцы жизни, напрямую связаны с феноменом пластичности. С этим же феноменом связывают ряд патофизиологических механизмов, обладающих отсроченным повреждающим действием, реализующим отдаленные влияния гипоксии [55,107,192,233,240,242,275,313]. В конечном счете, исход перинатального церебрального поражения определяется нарушением формирования сложных структурно- • функциональных отношений в ЦНС ребенка. Перспективы диагностики этих нарушений связаны с дальнейшим совершенствованием динамичных методов нейровизуализации, позволяющих получать изображения функционирующего мозга непосредственно в момент исследования, с возможностью определения топического дефицита (позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная спектроскопия, и др.) [142,160,162,164,263,319,339,386]. Однако одним из факторов, существенно ограничивающих применение этих методов в клинической практике, в том числе у новорожденных, является высокая стоимость оборудования и необходимость транспортировки пациента к месту исследования.

В настоящее время среди методов оценки функциональных аспектов церебрального повреждения для определения объема и оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий у новорожденного ребенка в качестве наиболее перспективных в клинической практике рассматриваются два основных направления- методы изучения мозгового кровотока и нейрофизиологические методы.

Неинвазивиые методы диагностики состояния мозгового кровотока плода и новорожденного позволили изучить стадийность и степени нарушения мозгового кровотока в условиях гипоксии. Показано, что обратимые нарушения церебральной гемодинамики могут не сопровождаться повреждением структур головного мозга. Клинически при этом могут отмечаться симптомы поражения ЦНС различной степени тяжести, свидетельствующие о глубине функциональных нарушений, запущенных под влиянием повреждающего агента [45,46,57,144,147,329].

Электроэнцефалография позволяет оценить степень и уровень функциональных изменений как ЦНС в целом, так и отдельных ее систем. Прогностическая ценность ЭЭГ-данных, полученных в динамике в неонатальном периоде, впервые нашла отражение в первой и наиболее популярной за рубежом классификации Н.В Samat и M.S.Samat, 1977 г., которая включала характеристику изменений ЭЭГ в качестве обязательного критерия тяжести и прогноза «постаноксической энцефалопатии» [336]. Подобный подход использован и в классификации G.M. Fenichel [74]. Особую значимость данные ЭЭГ приобретают у детей с неонатальными судорогами, при этом большинство авторов подчеркивает, что характеристики фонового паттерна ЭЭГ имеют большее прогностическое значение, нежели в приступный период [139,220,227,258,264,332].

В последнее время в интенсивной неврологии и неонатологии все более широкое распространение получают методы малоканального количественного анализа БЭА, так называемый мониторинг церебральных функций, диагностические и прогностические возможности которого широко дискутируются в литературе [26,221,255,312,330,385,390,391]. Подавляющее большинство исследователей сходятся во мнении о том, что данный метод является лишь скринирующим для выявления факта нарушения функционального состояния головного мозга. Для детального уточнения характера и степени тяжести данного нарушения необходимо проведения пролонгированного многоканального ЭЭГ-обследования в режиме мониторинга, позволяющего оценивать общие и локальные характеристики фоновой БЭА, производить топическую диагностику источника/ов патологической активности, диагностировать задержку/нарушение созревания. Дополнение визуальной экспертной оценки спектральным анализом БЭА существенно повышает диагностическую и прогностическую чувствительность и специфичность метода [100,253,347,354,382,411].

Однако вопрос о диагностическом и прогностическом значении данных ЭЭГ у недоношенных детей в возрасте от зачатия до 40 недель продолжает оставаться предметом дискуссий. Спектральные характеристики БЭА недоношенных детей, в том числе, с ОНМТ и ЭНМТ, в возрасте от зачатия до 40 нед., с позиции диагноза и прогноза исходов ПП ЦНС ранее не изучались, что и определило цель исследования: разработать комплекс объективных прогностически значимых функциональных маркеров тяжести перинатального поражения мозга у детей различного гестационного возраста для определения «групп риска» отклонений в психомоторном развитии и возникновения судорожных состояний за пределами неонатального периода.

Задачи исследования:

1. Отработать комплексный междисциплинарный подход к оценке тяжести перинатальных поражений ЦНС и формирующихся в их исходе неврологических отклонений в двигательной, сенсорной и когнитивной сферах на основании нейровизуализации, компьютерной электроэнцефалографии, качественной и количественной оценки неврологического статуса и уровня развития детей с перинатальными поражениями ЦНС.

2. Проанализировать взаимосвязь клинического статуса детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС и данных динамического нейрофизиологического обследования.

3. Разработать семиотику патологических графоэлементов в электроэнцефалограмме физиологического сна доношенных и недоношенных новорожденных различного гестационного возраста в восстановительном периоде перинатального постгипоксического церебрального поражения.

4. Разработать диагностический алгоритм оценки описательных и количественных характеристик ЭЭГ детей раннего возраста с перинатальными поражениями ЦНС с учетом онтогенетических закономерностей становления биоэлектрической активности головного мозга в цикле сна, информативный в плане контроля за лечением и эффективностью реабилитационных мероприятий.

5. Отработать относительные количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС для прогнозирования формирования детского церебрального паралича.

6. Изучить спектральные характеристики ЭЭГ сна детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС, и определить их прогностическую значимость в отношении риска возникновения фебрильных и афебрильных судорожных приступов за пределами периода новорожденности.

7. Изучить диагностическую и прогностическую значимость феномена клинико-электроэнцефалографической диссоциации у новорожденных детей различного гестационного возраста в раннем восстановительном периоде перинатальных поражений ЦНС.

8. Разработать рекомендации по показаниям, срокам обследования, методике регистрации и анализа данных ЭЭГ у новорожденных различного гестационного возраста и детей первого года жизни с перинатальными поражениями ЦНС.

Научная новизна работы.

Представлены результаты когортного пролонгированного клинико-нейрофизиологического исследования детей различного гестационного возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших перинатальные церебральные поражения.

Показано сохранение генетически детерминированных общих онтогенетических закономерностей формирования биоэлектрической активности в цикле сна у детей различного ГВ с перинатальными церебральными повреждениями.

Подтверждено наличие пролонгированного влияния перинатальной гипоксии на функциональное состояние головного мозга, и возможность тяжелых нарушений функционального состояния ЦНС в отсутствии значительных повреждений структур головного мозга.

Уточнены визуальные и впервые разработаны количественные критерии оценки степени тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у недоношенных детей в возрасте 36-40 нед. от зачатия. Получено объективное и наглядное подтверждение значительной роли высокочастотных ритмических компонентов (острых волн, «щеток») на данном этапе онтогенетического становления БЭА, опровергающее сложившееся ранее мнение о младенческой ЭЭГ, как содержащей преимущественно медленноволновые компоненты.

Продемонстрированы диагностические возможности анализа ЭЭГ-данных с позиций «функциональной топографии» при рассмотрении высокочастотных компонентов ЭЭГ, имеющих низкую спектральную мощность и различные механизмы генерации.

Показано глубокое пролонгированное воздействие перинатальных церебральных повреждений как на реализацию онтогенетической программы формирования базальной медленноволновой БЭА в цикле сна, так и на механизмы генерации патологической активности в условиях различной степени гестационной зрелости ребенка.

Получены серьезные подтверждения того, что патофизиологические механизмы эпилептогенеза не всегда однозначно связаны со структурными повреждениями ЦНС, выявляемыми методами нейровизуализации. Показано, что повышение спектральной мощности высокочастотной активности в отведениях- проекциях структур лимбико-гиппокампального комплекса у детей с НС в анамнезе уточняет механизмы генерации судорожной активности у детей различного ГВ в первые недели и месяцы жизни.

Доказана необходимость дополнения принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями и тщательного сопоставления клинической симптоматики, неврологического статуса, дац-ных нейровизуализации и электроэнцефалографических показателей для максимально надежного заключения о реальной тяжести перинатального церебрального поражения.

Практическая значимость.

Разработана система диагностической оценки визуальных и количественных характеристик ЭЭГ сна недоношенных детей в возрасте 36-40 недель от зачатия .

Отработан надежный комплекс количественных ЭЭГ-критериев тяжести нарушения функционального состояния головного мозга в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия, с учетом степени гестационной зрелости ребенка при рождении.

Обосновано дополнение визуальной экспертной оценки ЭЭГ данных в возрасте 3640 нед. и 44-46 нед. от зачатия спектральным анализом методом «функциональной топографии», повышающим диагностическую чувствительностью и специфичность метода в прогнозировании различных вариантов нарушений ПМР.

Выделены спектральные характеристики ЭЭГ в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия, позволяющие прогнозировать повышение риска возникновения судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами периода новорожденности

Обоснованы рекомендации по использованию динамического ЭЭГ-обследования новорожденных различного ГВ в клинической практике при определении тактики нейро-тропной терапии, а также разработке индивидуальной программы реабилитационных воздействий.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 412 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, 3-х приложений и списка литературы. Работа иллюстрирована 61 таблицей, 1 схемой, 132 рисунками и диаграммами. Библиография включает 121 источник отечественной, и 280 -зарубежной литературы.

Выводы

1. На основании когортного клинико-нейрофизиологического исследования разработан комплекс объективных функциональных маркеров тяжести перинатального поражения мозга у детей различного гестационного возраста, позволяющий выделить «группы риска» отклонений в психомоторном развитии и возникновения судорожных состояний за пределами неонатального периода.

2. Клинические маркеры риска неблагоприятного исхода ПП ЦНС (степень ишемии, ПВЛ, неонатальные судороги, степень ПИВК/ИВК) и оценка общего клинического риска по индексу Корнера являются ориентировочными предикторами исходов у детей различного ГВ с осложненным течением неонатального периода, не позволяя дать надежный прогноз.

3. Основными критериями оценки степени тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у новорожденных различного ГВ, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, служат характеристики фонового ЭЭГ-паттерна, наличие патологических видов активности, в том числе, эпилептиформной, является дополнительным критерием.

4. Диагностический алгоритм оценки тяжести нарушения функционального состояния ЦНС у новорожденных различного ГВ в восстановительном периоде ПП ЦНС включает оценку соответствия ЭЭГ- паттерна возрасту от зачатия с указанием степени ее задержки и/или нарушения, и характеристику патологической активности, причем сохранение генетически детерминированных онтогенетических закономерностей формирования биоэлектрической активности в цикле сна прогностически благоприятно.

5. Относительные количественные ЭЭГ-критерии тяжести нарушения функционального состояния ЦНС и прогноза перинатальных исходов в СВ 36-40 нед. и 44-46 нед. от зачатия различны. В СВ 36-40 нед. критерием тяжести ПП ЦНС и прогноза формирования ДЦП служит извращение топографического распределения основной медленноволновой активности спокойного сна за счет относительного повышения ее спектральной мощности в передних отелах полушарий. В СВ 44-46 нед. основным критерием прогноза формирования ДЦП служит депрессия медленноволновой активности в затылочном отведении.

6. Выявление относительного повышения спектральной мощности тета- активности во фронтальных отведениях в ЭЭГ спокойного сна у детей различного ГВ в 100% случаев сопровождалась возникновением судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами неонатального периода.

7. Феномен клнннко-электроэнцефалографической диссоциации в виде наличия эпилептиформной активности в ЭЭГ ребенка при отсутствии клинических эквивалентов приступа служит критерием тяжести нарушения функционального состояния ЦНС. При этом оценка феномена КЭЭГД без учета фоновых характеристик БЭА не имеет самостоятельного прогностического значения.

8. Высокая чувствительность и специфичность метода ЭЭГ с изучением визуальных и спектральных характеристик БЭА сна для прогноза исходов ПП ЦНС у детей различного ГВ доказывает необходимость включения оценки функционального состояния ЦНС в комплекс клинико-инструментального обследования для определения степени тяжести церебрального повреждения.

Практические рекомендации

1. Для определения показаний и сроков ЭЭГ- обследования в неонатальной клинической практике необходима комплексная оценка: гестационного возраста; ребенка, Индекса неонатального клинического риска; наличия неонатальных судорог или сомнительных феноменов, нуждающихся в дифференциальной диагностике; распространенности и характера структурного церебрального повреждения по данным нейровизуализации; несоответствия клинической симптоматики церебрального повреждения степени его структурного повреждения.

2. Использование разработанной системы визуальных и количественных критериев оценки функционального состояния ЦНС у детей различного ГВ подразумевает регистрацию ЭЭГ в цикле сна. При проведении ЭЭГ- обследования новорожденных и детей первых месяцев жизни как в стационарных условиях, так и амбулаторно, длительность обследования должна составлять не менее 45 мин. При этом у детей в возрасте от зачатия старше 28 недель невозможность дифференцировать фазы сна на основании визуальных критериев трактуется как нарушение функционального состояния головного мозга тяжелой степени.

3. Количественные методы анализа ЭЭГ повышают объективность и надежность оценки степени нарушения функционального состояния ЦНС у детей с ПП ЦНС, однако могут использоваться строго дополнительно к визуальной экспертной оценке данных ЭЭГ. При диагностической и прогностической интерпретации повышения спектральной мощности фронтальной дельта- активности у недоношенных детей в возрасте от зачатия 36-40 нед. и 44-46 нед. необходимо учитывать морфологию медленноволновых графоэлементов, оцениваемую визуально.

4. При количественной оценке данных ЭЭГ у недоношенных детей в возрасте от зачатия 36-40 недель необходимо анализировать не только спектральную мощность и топографию медленнволновой активности, формирующих основную картину БЭА фазы спокойного сна, но и спектральные характеристики высокочастотной активности (альфа-и бета- диапазона) соответствующей компонентам онтогенетических маркеров БЭА (острых волн, «щеток» недоношенных).

5. У детей различного ГВ при количественной оценке медленноволновой активности ЭЭГ спокойного сна в возрасте от зачатия 44-46 недель целесообразно отдельно анализировать особенности топографического распределения дельта1- (0,5-2,0 Гц) и дельта2- (2,25-3,5 Гц) поддиапазонов, как имеющие различное диагностическое и прогностическое значение.

6. У детей различного ГВ при количественной оценке ЭЭГ спокойного сна в возрасте от зачатия 36-40 и 44-46 недель относительное повышение спектральной мощности тета-активности в отведениях от фронтальных отделов полушарий следует рассматривать как критерий тяжести нарушения функционального состояния ЦНС, свидетельствующий о грубом нарушении корково-подкорковых взаимодействий. Такое повышение служит объективным неспецифическим маркером снижения порога судорожной готовности мозга, и позволяет прогнозировать высокий риск возникновения приступов за пределами неонатального периода.

7. При визуальном и количественном анализе ЭЭГ спокойного сна у детей различного ГВ в СВ 44-46 нед. помимо анализа топографического распределения медленноволновой активности, формирующей данную фазу, необходимо анализировать топографию, продукцию и частоту компонентов сигма-ритма («веретен сна»), изменения которых могут служить точным диагностическим инструментом в отношении формирующихся таламо-кортикальных дисфункций.

8. Регистрация в ЭЭГ ребенка, перенесшего ПП ЦНС, эпилептиформной активности, даже при отсутствии клинических приступов и их эквивалентов, рассматривается как критерий тяжести нарушения функционального состояния ЦНС и диктует необходимость динамического наблюдения, включающего повторные ЭЭГ-обследования и оценку темпов ПМР.

9. Обнаружение несоответствия степени нарушения функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ оценке тяжести церебрального поражения по общепринятым клиническим критериям и данным скрининговой нейровизуализации (НСГ) диктует необходимость углубленного клинико-инструментального обследования пациента (КТ,

MPT головного мозга, консультация генетика) и пролонгированного наблюдения с оценкой темпов ПМР в динамике.

10. При визуальной оценке ЭЭГ-патгерна сна у детей различного ГВ во втором полугодии жизни наиболее неблагоприятным в диагностическом и прогностическом отношении вариантом становления БЭА в онтогенезе является формирование гипсаритмического паттерна ЭЭГ.

11. При прогнозировании исходов ПП ЦНС у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении целесообразно использовать Индекс неонатального клинического риска Корнера, 1993. При оценке клинического риска как IV или V степени за счет неврологических компонентов индекса, ребенок нуждается в комплексном динамическом обследовании и наблюдении, включающем ЭЭГ в возрасте от зачатия 36-40 и 44-46 нед., и 6 мес. и оценку ПМР в динамике.

12. Отсутствие и/или отрицательная динамика оценок мышечно-постурального тонуса по шкале «Infanib» в возрастные интервалы 1-3, 5-6 и 8-10 мес. жизни при объективной оценке неврологического статуса следует рассматривать как маркер формирования патологического двигательного стереотипа и критерий неблагоприятного прогноза для моторного развития ребенка.

13. Изучение нормативного онтогенеза БЭА в цикле сна у детей в возрасте от зачатия до 40 нед. является обязательным при подготовке специалистов в области детской клинической электроэнцефалографии.