Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Диагностика постгипоксического поражения головного мозга у недоношенных детей, получавших длительную респираторную терапию

На правах рукописи

Мелашенко Татьяна Владимировна

Диагностика постгипоксического поражения головного мозга у недоношенных детей, получавших длительную респираторную терапию. 14.01.11 — нервные болезни 14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2013 год

г 1 моя 2013

005539341

005539341

Работа выполнена на кафедре нервных болезней в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Гузева Валентина Ивановна кандидат медицинских наук, доцент Ялфимов Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты:

Пальчик Александр Бейнусович, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра психоневрологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования, заведующий

Трофимова Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела нейровизуализации Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт мозга человека им. Н.П.Бехтеревой» Российской академии наук; директор научно-клинического и образовательного центра лучевой диагностики и ядерной медицины медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 9 декабря 2013 года в ¿^час. на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16.

Автореферат разослан « ^ » 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор у ^-Чухловина Мария Лазаревна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Выхаживание недоношенных детей представляет важную проблему национального здравоохранения. По данным статистики рождаемость в России недоношенных новорожденных составляет 4-16 % от всех новорожденных детей за год, недоношенных детей с очень низкой массой рождения (до ЮООграмм) - 0.2-0.3% за год [Володин H.H.,2004; Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., 1995]. Достижения высокотехнологичной медицинской помощи недоношенным детям привели к росту их выживаемости, но сохраняется значительный риск развития серьезных неврологических осложнений как в раннем, так и в отдаленном периодах жизни [Барашнев Ю.И., 2005; Бочарова Е.А., Корытова Н.Г., 2003; Выговская Л.Е., Шулаев A.B., Закиров И.К., 2011; Bhuta А. Т., Cleves M. A., Casey Р.Н., 2002; Laptook Abbot R., O'Shen T. Michae, 2005].

Одной из основных причин повреждения головного мозга недоношенных новорожденных является перинатальная гипоксическая ишемия, что подтверждается данными нейровизуализации [Володин H.H., 2004; Пальчик А.Б., Федорова Л.Р., Понятишин А.Е., 2010; Deng W., Pleasure J., Pleasure D., 2008]. В современной неонатальной неврологии, особенно у недоношенных новорожденных, с применением методов нейровизуализаци расширились возможности диагностики патологических изменений головного мозга [Барашнев Ю.И., 2005]. С применением магнитно-резонансной томографии стало очевидно, что доминирующей патологией у преждевременно рожденных детей является повреждение белого вещества головного мозга [Гайнетдинова Д.Д., Айзатулин Д.В., Валеева И.Х., Юсупова Э.Ф.,2011; Volpe J.J.,2009]. Показано, что применение современных методов нейровизуализации у недоношенных детей в возрасте, скорректированном с возрастом доношенного новорожденного, позволяет диагностировать структурные атрофические и деструктивные повреждения головного мозга [Blankemberg F.G., Loh N.N., Bracci P., 2000; Bax M., Tydeman С., Flodmark О., 2006]. Применение критериев зрелости церебральных структур дает возможность проведения диагностики степени зрелости головного мозга недоношенного новорожденного. [Commete L., Tanner S.F., Ramenghi La, Miall L., 2002]. Степень зрелости церебральных структур позволяет определить состояние адаптации мозга недоношенного ребенка к повреждающим факторам.

Одним из информативных и безопасных методов оценки функциональной активности головного мозга является рутинная электроэнцефалограмма, позволяющая оценить биоэлектрическую активность головного мозга [Ворон O.A., 2006; Aso К., Scher M.S., Barmada M.А., 1989; Beagioni E., Frisone M.F., Laroche S., 2006]. Прогностическая ценность метода ЭЭГ в позднем неонатальном возрасте возрастает при анализе данных не только фоновой активности, но и транзиторных паттернов ЭЭГ, отражающие уровень зрелости биоэлектрической активности головного мозга, степень повреждения

церебральных структур [Binnie C.D., 2003]. Регистрация стойких паттернов нарушения созревания биоэлектрической активности головного мозга в поздний неонатальный период нередко коррелирует с развитием неврологических нарушений [Seiton D., Andre М., Debruille С., 2010].

В связи с расширением проведения реанимационных мероприятий большому числу недоношенных новорожденных, возрастает необходимость ранней диагностики повреждения головного мозга недоношенных новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию и потребовавших длительную респираторную терапию [Counsell S.J., Maalouf E.F., Fletcher А.м.,2002].0днако исследований, касающихся диагностики постгипоксического повреждения головного мозга недоношенных новорожденных с учетом состояния зрелости церебральных структур недостаточно. Этим вопросам посвящена настоящая работа, в которой приведены результаты клинических, нейрофизиологических и нейровизуализационных исследований с учетом степени зрелости церебральных структур у недоношенных новорожденных с постгипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию.

Цель и задачи исследования:

Цель исследования: определить основные диагностические и прогностические критерии клинических и структурно-функциональных постгипоксических изменений головного мозга у недоношенных детей, перенесших длительную респираторную терапию в ПКВ 38-40 недель.

Задачи исследования: 1. Выявить основные неврологические нарушения у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде с постгипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию. 2. Изучить изменения фоновой и транзиторной нейрофизиологической активности, определить основные типы изменений ЭЭГ у недоношенных новорожденных с постгипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию в ПКВ 3840 недель. 3. Выделить наиболее информативный метод нейровизуализии для диагностики степени зрелости и диагностики постгипоксических форм повреждения головного мозга недоношенных детей. Определить основные формы постгипоксического повреждения структур головного мозга с учетом церебральной зрелости у недоношенных детей, перенесших длительную респираторную терапию с помощью методов нейровизуализации (МРТ, НСГ). 4. Разработать оптимальный протокол исследования электрофизиологической активности головного мозга с использованием определения индекса транзиторных паттернов ЭЭГ и определения зрелости церебральных структур с использованием MP сканирования головного мозга у недоношенного ребенка в ПКВ 38-40 недель. 5. Выявить ЭЭГ изменения при определенных формах постгипоксического повреждения головного мозга у недоношенных детей, диагностируемых на МРТ.

Научная новизна. 1. Предложен комплексный метод объективной оценки зрелости структур головного мозга недоношенных детей, включающий характеристики структурных церебральных изменений и нарушений биоэлектрической активности головного мозга. 2. Расширено представление о формах постгипоксического поражения белого вещества головного мозга недоношенных детей, получавших длительную респираторную поддержку с помощью МР - сканирования с учетом состояния миелинизации церебральных структур. 3.Проведено сравнение диагностических возможностей чрезродничкового ультразвукового сканирования и МР-сканирования головного мозга недоношенных детей в оценке постгипоксического поражения белого вещества мозга. 4. Разработан и научно обоснован протокол оценки электробиологической активности головного мозга недоношенных детей с учетом нейрофизиологической зрелости с помощью выполнения ЭЭГ с записью во сне. Разработаны количественные критерии анализа всех транзиторных паттернов сна ЭЭГ у недоношенных детей. 5. Впервые проведен сопоставительный анализ электрической активности головного мозга недоношенных детей, получавших длительную респираторную поддержку с характером выявленной на МРТ патологии белого вещества головного мозга. Основные положения, выносимые на защиту

1. У недоношенных детей, получавших длительную респираторную терапию, постгитоксическое поражение представляет, в основном, повреждение белого вещества головного мозга, в диагностике которого преимущество имеет метод МР - сканирования, выполненного в ПКВ 38-40 недель.

2. При диагностике постгипоксических повреждений головного мозга у недоношенных новорожденных необходимо учитывать степень морфофункциональной зрелости, что позволяет объективно отразить адаптационно-функциональные особенности гестационного возраста.

3. Нарушения электробиологической активности при постгипоксическом повреждении головного мозга у недоношенных детей, получавших длительную респираторную поддержку, представлены не только нейрофизиологической незрелостью, но и стойкими патологическими паттернами ЭЭГ, которые зависят как от возраста гестации недоношенного ребенка, так и от степени повреждения головного мозга.

Практическая ценность работы. Разработанная программа комплексного визуализационно-функционального исследования головного мозга недоношенных новорожденных, позволяет провести раннюю диагностику постгипоксических поражений головного мозга в условиях перинатального центра. Использование данной программы исследования головного мозга недоношенных новорожденных дает возможность определить вероятность развития неврологических осложнений в отдаленный период, проводить клинико-инструментальный диспансерный мониторинг недоношенных детей с

постгипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в Клинику ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России; в учебный процесс кафедры нервных болезней Санкт-Петербургского Государственного Педиатрического Медицинского Университета. Имеется патент на изобретение № 2491888 «Способ определения зрелости церебральных структур у недоношенных новорожденных», зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 сентября 2013 г. Имеются акты о внедрении в клинический и учебный процессы результатов диссертационной работы.

Личный вклад автора. Автором проведен аналитический обзор отечественной и иностранной литературы по изучаемой проблеме, создана формализованная карта истории болезни, лично выполнен весь объем клинических, ультрасонографических исследований. Анализ полученных данных, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Разработан протокол MP сканирования головного мозга недоношенных новорожденных и протокол проведения ЭЭГ с записью во сне недоношенным новорожденным. Разработаны МРТ критерии оценки зрелости головного мозга у недоношенных детей, разработана формула расчета индекса для количественного определения транзиторных паттернов ЭЭГ. Доля участия автора в математико-статистической обработке — около 80%.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Невском Форуме 2011 года, Всероссийской научно-практической конференции « Актуальные вопросы современной детской психо-неврологии» в рамках VI Российского форума « Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург -2012), IV Всероссийском форуме «Педиатрия» 2012 (Санкт-Петербург: опыт, инновации, достижения.), на заседаниях Ассоциации неврологов 2013 года, научно-практической конференции неврологов 2011, 2013 годов, материалы диссертации использованы в докладе Pediatric Academic Societies Annual Meeting sponsored by the American Pediatric Society, Society for Pediatric Research, Academic Pediatric Association and American Academy of Pediatrics (May4-7, 2013 Washington, DC), в докладе на IV Балтийском Конгрессе по детской неврологии 2013 года, V Российском Форуме с международным участием «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения» 2013 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ для публикаций основных положений диссертаций на соискание ученой степени - 4.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 226 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, главы собственных исследований, главы анализа полученных результатов и обсуждения полученных результатов, клинических примеров, заключения, приложения с описанием протоколов исследования, а так же списка литературы, включающего работы отечественных и иностранных авторов, списка печатных работ по данной теме, перечня иллюстративного материала. Работа иллюстрирована 44 рисунками и 46 таблицами.

Материал и методы исследования. Исследование проводилось на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных и выхаживания недоношенных новорожденных, отделения лучевой диагностики Клиники ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России, кафедры нервных болезней ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России (зав каф. профессор В.И. Гузева) в период 2010-2012 годы. В исследование включены 80 недоношенных детей, рожденных на 28-36 неделях беременности. Соответственно поставленным задачам сформировано 2 группы пациентов (первая - основная группа изучения (п= 50) и вторая - группа сравнения (п=30)).

Критерии включения в основную группу изучения: тяжелое состояние ребенка при рождении, необходимость проведения аппаратной вентиляции легких в первые 30 минут жизни, наличие тяжелой церебральной недостаточности, длительная респираторная поддержка в ранний неонатальный период, отсутствие седатации для синхронизации с аппаратным дыханием.

Критерии включения в группу сравнения: состояние ребенка при рождении - средней степени тяжести, отсутствие необходимости в проведении респираторной терапии как в первые 30 минут после рождения, так и в течение всего неонатального периода, наличие клинической симптоматики церебральной недостаточности легкой степени.

Критерии исключения из исследования: пороки развития головного мозга, хромосомные аномалии, инфекционные заболевания (врожденные и постнатальные нейроинфекции, сепсис), родовые травмы и постгеморрагические поражения (внутрижелудочковое кровоизлияние 3-4 степени, паренхиматозный геморрагический инсульт) головного мозга.

В таблице № 1 приведена антропо-физиологическая характеристика детей, включенных в обследование. Гестационный возраст, постконцептуальный возраст (ПКВ) на момент проведения инструментальных исследований (ЭЭГ, МРТ), масса тела при рождении статистически не отличались в двух группах исследования.

Таблица № 1

Гестационный возраст, постконцептуальный возраст на момент проведения инструментальных исследований (ЭЭГ, МРТ), масса рождения, тендерная характеристика групп исследования.

Параметры Основная группа Группа сравнения Р

Гестационный возраст (недель, М±т) 31,6 (±2.36) 32,9 (±1,96) >0.05

Масса рождения (грамм, М±т) 1786(±450) 1855(±361) <0.05

ПКВ, М±т 37,9 (±1,05) 37,9 (±1,14) <0.05

Девочки/мальчики 13/37 16/14 -

Исследование включало сбор анамнестических данных, неврологический осмотр, проведение краниальной сонографии (в первые сутки при поступлении ребенка на отделение, повторные исследования выполнялись каждые 5-7 дней, и заключительное на сроке 40-42 недели постконцептуального возраста), выполнение магнитно-резонансной томографии (однократно в ПКВ 38-40 недель) и электроэнцефалографии (однократно в ПКВ 38-40 недель). Все данные заносились в протокол исследования ребенка, разработанного на кафедре нервных болезней ГБОУ ВПО СПб ГПМУ.

Неврологический осмотр выполнялся согласно рекомендациям проведения неврологического исследования новорожденных недоношенных детей [Барашнев Ю.И., 2005; Пальчик А.Б., Федорова JI.P., Понятишин А.Е., 2010; Скоромец А.П., Панкратова И.В., Иова A.C., 2003].

Краниальная сонография (НСГ) проводилась по общепринятой стандартной методике через большой родничок и по транстемпоральным трассам [5,12,13,33 Ватолин К.В.,1998; Иова A.C., Гармашов Ю.А.,2002; Крюкова И.А., 2009; Back S.A., Riddle A., McClure М.М, 2007]. При проведении краниальной ультразвуковой диагностики использовались ультразвуковые аппараты с линейным и конвексным/секторальным датчиками частотой 5-7.5 м Гц (аппараты LOGIC, VOLUSON expert 750). Тяжесть внутрижелудочковых кровоизлияний, по данным НСГ, определяли на основании классификации периинтравентрикулярных кровоизлияний, предложенной Papile L.A. et al., 1978 года [ Papile L.A., Burstein J., Burstein R., 1978]. В случае сохранения перивентрикулярной гиперэхогенности более 7 суток диагностировалась

диффузная патологическая перивентрикулярная гиперэхогенность. Вентрикулометрия проводилась по стандартной методике [Davies M.W., Swaminathan M., Chaung S., 2000].

Магнитно-резонансная томография (MPT) проводилась на аппаратах с напряженностью поля 1,5 Тл. МРТ исследование выполнено согласно стандартному протоколу исследования головного мозга новорожденного ребенка. Анализ темпов миелинизации структур головного мозга по результатам МРТ выполнен с использованием способа определения зрелости церебральных структур недоношенного новорожденного, предложенным автором. Представленный способ оценки зрелости церебральных структур недоношенных новорожденных на основании анализа МРТ головного мозга включает применение шкалы выраженности миелинизации (М), определяемой М1-М4. В зависимости от зрелости церебральных структур недоношенного новорожденного в возрасте доношенного новорожденного (постконцептуальный возраст 37-41 неделя) степень миелинизации церебральных структур может быть нормальной, что соответствует МЗ; умеренно задержанной, что соответствует М2; и грубо задержанной, что соответствует Ml. Миелинизация белого вещества головного мозга оценивалась определением интенсивности MP-сигнала в Т1 и Т2 изображениях.

Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) с параллельной записью видео проведено всем детям двух групп изучения в постконцептуальном возрасте 38-40 недель в лаборатории Центра лечения эпилепсии и расстройства сна у детей и подростков (кафедра нервных болезней, зав каф., проф. В.И. Гузева). Применялся энцефалограф-анализитор «Энцефалан 12103». ЭЭГ обследование с записью во сне недоношенным детям выполнено по стандартному протоколу с размещением электродов по международной системе в неонатальной модификации (10-20) со скоростью разверстки 30 мм/сек, без использования фильтров, чувствительность каналов составляла 10 мкВ, применялись чашечковые электроды, длительность записи составляла 60 минут [Aso К., Scher M.S., Barmada М.А., 1989; Binnie C.D , 2003; Ayouty M„ Hesham Abdel-Hady,. Mogy Amer Sabry E.L, 2007]. Проводился анализ фоновой биоэлектрической активности головного мозга и транзиторных паттернов ЭЭГ, их индекса, оценивалась патологическая эпилептиформная ЭЭГ активность. Интерпретация данных выполнена нейрофизиологами лаборатории центра слепым методом (информация о тяжести состояния пациентов в перинатальный период, данные других исследований не были предоставлены нейрофизиологам). Статистическая обработка полученных

результатов проводилась с помощью прикладных программ « Microsoft office 2007 » при использовании непараметрических и параметрических методов вариационной статистики: расчет средних величин, определение доверительных интервалов для долей (проценты) в граничных условиях по методу Ван дер Вардена, определение критерия корреляции по Фишеру с поправкой Йетса (сравнение групп по качественному бинарному признаку, при достоверности 95% критическое значение ^ -квадрат составляет 3.841).

Результаты обследования и их обсуждение

Результаты клинического обследования недоношенных новорожденных с постгипоксическим поражением головного мозга, перенесших длительную респираторную терапию и недоношенных новорожденных группы сравнения ("таблица №2). В клинической картине острого периода гипоксического поражения головного мозга у недоношенных новорожденных ведущее место занимает синдром угнетения ЦНС, отмеченный преимущественно у детей основной группы (у 50/98% детей), у недоношенных новорожденных группы сравнения - у 18/59%. Средняя продолжительность синдрома угнетения у детей основной группы составляла 10,22 (±5.57) суток. Патологическая мышечная гипотония отмечена у всех недоношенных детей с тяжелым постгипоксическим поражением головного мозга (50/98%) и у 26/84% недоношенных новрожденных группы сравнения. Вегетативные нарушения, представленные апноэ, брадикардией, в острый период постгипоксического поражения головного мозга наблюдались только у детей основной группы (у 25/50% пациентов). Судорожные пароксизмы в острый период постгипоксического поражения головного мозга регистрировались только у детей основной группы (у 16/33% пациентов).

Таблица№2

Результаты клинико-неврологического обследования недоношенных новорожденных двух групп изучения в неонатальный период.

группы детей параметры

ИВЛ (сутки) угнетение ЦНС мышечная гипотония вегетатив ные нару шения судорожные пароксизмы продолжи тельность синдрома угнетения ЦНС

основная группа (п=50) 9,22 (±5,57) тяжелое 50(98±4%) 50 (98±4%) 25 (50±3%) 16 (33±13%) 10,22±5,13

группа сравнения ( п=30) легкое 18(59±17%) 26/84±12% - - -

20,49 4,49 - - -

Где -критерий достоверности корреляции.

Результаты ЭЭГ обследования недоношенных детей с постгипоксическим поражением головного мозга, перенесших длительную респираторную терапию и недоношенных детей группы сравнения.

Характеристика фоновой активности ЭЭГ включала выделение основного ритма, определение амплитудных и частотных особенностей дельта активности у недоношенных детей обеих групп изучения. Данные представленные в таблице № 3. Фоновая активность у всех пациентов основной группы с тяжелым постгипоксическим поражением головного мозга и потребовавших длительную респираторную поддержку, представлена дельта (Д)- ритмом. В группе сравнения регистрировались А- волны как основной ритм только у 19 (63%) детей, статистические различия в двух группах существенны. У 11/38% детей группы сравнения основной ритм активности представлен тета (в)-волнами. У детей основной группы регулярный тета -ритм не регистрировался. А - ритм низкой частоты (1-2 Гц) регистрировался у большего числа детей основной группы (39/77%) и у меньшего количества детей (14/47%) группы сравнения больше 3,84). Статистически различалась регистрация низкоамплитудного (не выше 30 мкВ) А- ритма в двух группах изучения. Низкоамплитудный А -ритм наблюдался у 24/48% детей основной группы, у 6/22% детей группы сравнения, что может свидетельствовать о депрессии основного ритма у детей с респираторной поддержкой. Высокоамплитудный А-ритм (60 и выше мкВ) отмечен у 14/29% недоношенных детей основной группы и только у одного недоношенного ребенка группы сравнения (}£2 больше 3,84).

Таблица №3

Характеристика фоновой биоэлектрической активности у недоношенных детей основной и группы сравнения.

группы детей характеристики паттернов

основной ритм Д основной ритм е Д- ритм 1-2Гц Д- ритм 3-4Гц Д- ритм 20-30 мкВ Д- ритм бОмкВ и выше

основная группа(п=50) 50 (98±4%) 39 (77±11%) И (23+11%) 24 (48±13%) 14 (29112%)

группа сравнения(п=30) 19 (63±17%) 11 (38±17%) 14 (47±17%) 5 (19±13%) 6 (22±15%) 1 (6±8%)

18,3 - 6,89 0,083 5,124 5,96

" критерий достоверности корреляции

При выполнении записи ЭЭГ обследованных детей обеих групп запись сна получена только у 48 детей основной группы и у 29 детей группы сравнения (регистрация trace alternant). Патологическая длительность межвспышечного интервала trace alternant, превышающая 8", зарегистрирована у 13/26 ±12% недоношенных детей основной группы и у 6/20±14% недоношенных детей группы сравнения QÇ2 менее 3,84).

Данные, характеризующие межполушарную асимметрию альтернирующем кривой у недоношенных детей обеих групп, представлены на рисунке № 1. Патологическая асимметрия билатеральных вспышек альтернирующей кривой ЭЭГ недоношенных детей основной группы более 20% регистрировалась у 23/48±14% пациентов, и у 6/23±14% недоношенных детей группы сравнения (X,2 равен 4,42).

' межполушарная асимметрия ниже 10%

I межполушарная асимметрия более 20%

основная группа группа сравнения

Рисунок № 1. Характеристика межполушарной асимметрии альтернирующей кривой ЭЭГ недоношенных детей обеих групп изучения.

Проведена оценка транзиторных паттернов ЭЭГ недоношенных детей обеих групп исследования, данные представлены в таблице № 4.

Таблица№4

Общая характеристика транзиторных графоэлементов недоношенных детей обеих групп изучения.

группы детей ЭЭГ паттерны

Д-щетки рте БТОР острые фронталь ные волны полифо кальные спайки отсутствие транзитов

основная группа (п=50) 42 83±10% 26 52±13% 35 69±12% 37 73±12% 28 56±13% 6 13±9%

группа сравнения (п=30) 24 78±14% 9 31±16% 14 47±17% 14 47±17% 20 56±16% 2 9±10%

X2 0,023 2,848 3,374 4,937 0,5 0,148

У?' критерий достоверности корреляции

В представленной таблице показано, что Д-щетки -наиболее частый транзиторный паттерн ЭЭГ, встречаемый у обследованных детей обеих групп (у 42/83% недоношенных детей основной группы, у 24/78% недоношенных детей группы сравнения),частота встречаемости данного паттерна коррелирует

в двух группах. Транзиторные графоэлементы, к которым относятся РТ0, STOP регистрировались у большего количества недоношенных детей основной группы (без статистической достоверности). Различия в частоте встречаемости транзиторного паттерна - острые волны в двух группах изучения достигли уровня статистической значимости (у 37/73% детей основной группы и у 14/47% -группы сравнения).

Результаты определения нейрофизиологической незрелости головного мозга у недоношенных детей по данным ЭЭГ представлены на рисунке № 2. Согласно представленному рисунку, электроэнцефалографические признаки электробиологической незрелости головного мозга с учетом сохранения транзиторных паттернов ЭЭГ, включающих РТ0 и /или STOP, полифокальные спайки определялись у 44/88% недоношенных детей основной группы и у 24/78% недоношенных группы сравнения Д2 ' 0,418). При определении нейрофизиологической незрелости принималась во внимание регистрация транзиторных паттернов в различные эпохи записи ЭЭГ без их количественного подсчета.

-4* 1/ВЙ %-

Î

основная группа группа сравнения

■ нейрофизиологическая незрелость

Рисунок № 2. ЭЭГ признаки нейрофизиолгической незрелости головного мозга недоношенных детей двух групп изучения.

Характеристика типов патологических изменений ЭЭГ. Изменения ЭЭГ недоношенных новорожденных двух групп изучения выделены в отдельные типы с учетом изменений фонового ритма, ЭЭГ признаков незрелости и патологической билатеральной асимметрии trace alternant (таблица № 5) .

Типы ЭЭГ изменений у недоношенных детей двух групп изучения.

группы детей типы ЭЭГ

незрелость ЭЭГ депрессия основного ритма безусловно патологическая ЭЭГ физиологическая ЭЭГ

основная группа (п=50) 5 10±9% 4 8±8% 41 82±11% _

Югруппа сравнения(п=30) 11 36±17% 3 10±9% 13 44±17% 3 10±9%

X* 6,750 0,01 11,077 2,794

" критерий достоверности корреляции

Таким образом, типы изменений ЭЭГ, представляющие сочетание патологических изменений биоэлектрической активности головного мозга и нейрофизиологической незрелости, встречались преимущественно у недоношенных детей основной группы - у 41/82% (статистически достоверно), тогда как изолированные изменения ЭЭГ (прежде всего нейрофизиологическая незрелость) определялись преимущественно у недоношенных новорожденных группы сравнения - у 11/36% (статистически достоверно).

Определение индексов транзиторной активности ЭЭГ: индексы транзиторной активности ЭЭГ определены у 27 недоношенных детей основной группы и у 21 недоношенных группы сравнения (таблица № 6). Значения отдельных транзиторных графоэлементов (дельта-щеток, фронтальных острых волн, РТО, STOP) у детей основной группы превышали значения индексов данных графоэлементов ЭЭГ у детей группы сравнения.

Таблица № 6

Средние значения индексов транзиторной активности ЭЭГ у недоношенных детей двух групп изучения.

группы детей среднее значение индекса

среднее значение индекса дельта щеток М (т) среднее значение индекса острых фронтальных волн М (ш) среднее значение индекса STOP М (ш) среднее значение индекса PTG М (ш)

основная группа (п=27) 17,48 (6,9) 1,0 (0,61) 3,36 (1,56) 2,24 (0,9)

группа сравнения (п=21) 12,38 (7,0) 0,52 (0,35) 2,29 (0,84) 1,92 (1,24)

Результаты проведения нейровизуализапии у недоношенных детей двух групп изучения. Результаты проведения нейросонографии приведены в таблице №7.

Данные нейросонографического обследования детей двух групп изучения.

группы детей данные нейросонографии без патологии

ПВП ВЖК 1-2 степени вентри кулодиля тация кисты сплетений ПВЛ (кистозная форма)

основная группа (п=50) 13 27±12.9% 15 31±12% 7 15±10% 4 10±8% 12 25±12% 9 19±11%

группа сравнения(п=30) 1 6±8% 11 38±17% 2 9±12% 1 6±8% 15 50±17%

(tf) 5,195 0,137 0,409 0,126 7,58

' критерий достоверности корреляции

Среди патологических изменений нейросонографической картины головного мозга патологическая перивентрикулярная плотность (ПВП) определялась у 13/27% детей основной группы обследования и у 1/6% детей группы сравнения Р$2 5,19), ВЖК 1-2 степени - у 15/31% детей основной группы и у 11/38% детей группы сравнения, вентрикулодилятация боковых желудочков (без ВЖК) - у 7/15% детей основной группы и у 2/9% детей группы сравнения 0,409), кистозная форма ПВЛ (перивентрикулярной лейкомаляции) - только у детей основной группы (12/ 25%).

Результаты MP сканирования головного мозга. Основная патология головного мозга, выявленная на MPT у недоношенных детей двух групп изучения представлена в таблице № 8.

Таблица № 8

Результаты МРТ головного мозга недоношенных детей двух групп изучения

\ н \ о-\ 2 „ \ Л \ Й \ н \ ч \ £ \ W \ Р 55 \ н \ Си и \ U Ч \ без патологии наружная гидроцефалия вентрикулодилятация желудочков истончение мозолистого тела задержка миелинизации (Ml-2) Деструктивные изменении (ПВЛ) перивентрикулярный глиоз

основная группа(п=50) - 49 96±5% 27 54±13% 25 50±13% 27 54±13% 12 25±13% 7 15±10%

группа сравнения(п=30) 5 19±13% 25 81±13% 4 16±12% 5 19±13% 2 9±10% 0 2 9±10 %

- 3,897 11,4 7,5 16,9 0,409

Отсутствие патологических изменений головного мозга, определяемое МРТ, отмечалось только у детей группы сравнения (у 5/19%). У всех детей основной группы выявлены изолированные или сочетанные патологические изменения мозга, определяемые МРТ. Наиболее частая патология у детей обеих групп -наружная гидроцефалия определялась у 49/96% детей основной группы и у 25/81% детей группы сравнения (значения коррелировались). Умеренная вентрикулодилятация диагностирована у 27/54% детей основной группы и намного реже у детей группы сравнения, у 4/16% пациентов (X, 11,4). Истончение мозолистого тела выявлено у 25/50 % детей основной группы, и всего у 5/19% детей группы сравнения 7,5). Задержка миелинизации церебральных структур, определяемая в значениях М1-2, отмечалась у 27/54% детей основной группы, и у 2/9 % детей группы сравнения^ 16,9). Перивентрикулярные изменения представлены кистозной формой ПВЛ (у 12/25% детей основной группы) и глиозом (у 7/15% детей основной группы), у 2/9 % детей группы сравнения представлены только глиозом. ПВЛ в основной группе определялась преимущественно у мальчиков (у 15 из 19 детей), средний гестационный возраст детей с ПВЛ составлял 31.58 ±2.55 недель (d 2.08, Cv8.06).

Основные постгипоксические изменения головного мозга, выявленные на МРТ. Выделены следующие патологические паттерны постгипоксического поражения головного мозга, определяемые МРТ, (приведены в таблице № 9). Среди основных изменений постгипоксического поражения головного мозга на МРТ выделена атрофическая форма, определяемая в двух группах исследования с преобладанием в группе сравнения 7,36). В основной группе исследования чаще (сравнения коррелируемы) отмечаются изменения на МРТ, включающие сочетание атрофических изменений и задержку миелинизации (у 13/26% недоношенных детей основной группы, в группе сравнения - у 2/7%), сочетание ПВЛ + атрофии (у 5 детей основной группы, у 2 детей группы сравнения), сочетание ПВЛ + атрофии + задержка миелинизации (только у 14/28% детей основной группы). Форма ПВЛ в основной группе представлена преимущественно сочетанием лейкомаляции + атрофии + задержки миелинизации, в группе сравнения данная форма постгипоксического поражения головного мозга не определялась. Необходимо отметить, что задержка миелинизации определялась преимущественно при грубых постгипоксических повреждениях головного мозга у недоношенных детей основной группы.

Основные изменения при постгипоксическом поражении головного мозга у недоношенных новорожденных двух обследованных групп на МРТ.

группы детей основная патология мозга, определяемая МРТ без патологии

атрофические изменения атрофические изменения + задержка миелинизации ПВЛ+ атрофические изменения ПВЛ+ атрофические изменения + задержка миелинизации

основная группа (п=50) 18 36± 13% 13 26±12% 5 10±9% 14 28±11% -

группа сравнения(п=30) 21 70±16% 2 7±9% -Н 0 5 16±10%

* 7,368 3,419 0,01 -

- критерий достоверности корреляции

Сравнительный анализ результатов нейровизуализации (НСГ и МРТ). Особенность данного исследования заключается в том, что всем детям нейровизуализация проводилась в идентичном ПКВ. На МРТ патологические изменения головного мозга диагностированы у всех (50) недоношенных новорожденных основной группы и 25 недоношенных детей группы сравнения. В результате проведения НСГ недоношенным новорожденным патологические изменения диагностированы только у 41/81% недоношенных новорожденных основной группы и у 15/50% недоношенных новорожденных группы сравнения. Результаты сравнительного анализа диагностических возможностей методов нейровизуализации в определении постгипоксической патологии головного мозга у недоношенных новорожденных приведены таблице № 10.

Согласно приведенным данным, диагностику церебральной незрелости, определяемую методом МРТ головного мозга, методом нейросонографии осуществить не удается. Так же с помощью краниального ультразвукового исследования невозможна достоверная диагностика атрофических изменений мозолистого тела, наружной гидроцефалии, затрагивающей расширение височных, теменных и затылочных областей подпаутинного пространства, перивентрикулярных изменений белого вещества без формирования крупных кист.

Постгипоксические патологические изменения головного мозга у недоношенных новорожденных, определяемые методами МРТ и неопределяемые методом НСГ.

результаты исследования метод нейровизуализации

МРТ X2 НСГ

основная группа (п=50) группа сравнения (п=30) основная группа (п=50) группа сравнения (п=30)

задержка миелинизации 27(54±13%) 2(9±10%) 16,9

наружная гидроцефалия 49(96±5%) 25(81±13%) 3,89

истончение мозолистого тела 25(50±13%) 5(19±13%) 7,5

перивентрикуляр-ный глиоз 7(15±10%) 2(9±10%) 0,41

>5" - критерий достоверности корреляции

Сравнительный анализ результатов_нейровизуализации

электрофизиологического обследования. Характеристика патологии головного мозга на МРТ с выделяемыми патологическими ЭЭГ паттернами фонового ритма у недоношенных новорожденных с постгипоксическим поражением головного мозга, перенесших длительную респираторную терапию и недоношенных новорожденных группы сравнения представлена на рисунках № № 3,4,5,6.

14

К

1 ; LJflg-Jr/ _____

дети основной дети группы

группы, п=27 сравнения, п=2

^ депрессия основного ритма 14 1

высокая амплитуда фонового 0

ритма

« патологический межвспышечный интервал 3 1

И патологическая 10 1

билатеральная асимметрия

Рисунок № 3. Патологические изменения фоновой активности у детей двух групп с дисмиелинизацией.

дети основной группы, п=25 дети группы сравнения,п=5

ШЗ депрессия основного ритма 15 2

□ увеличение апмлитуды основного ритма 6 0

н патологический межвспышечный интервал 6 1

И патологическая билатеральная асимметрия 10 2

Рисунок № 4. Патологические изменения фоновой активности у детей двух групп с истончением мозолистого тела.

12

10 • / М гш

8 6 4 2 ^-Н—] - - -

0 дети основной группы,п=19 дети группы сравнения, п=2

= депрессия основного ритма 11 0

■ увеличение амплитуды основной активности 4 0

патологический межвспышечный интервал 5 1

'/> патологическая билатеральная асимметрия 9 1

Рисунок № 5. Патологические изменения фоновой активности у детей двух групп с перивентрикулярной лейкомаляцией.

дети основной группы,п=27

дети группы сравнения, п=4

Ш депрессия основного ритма

10

увеличение амплитуды

10

О

основной активности

$ патологический

6

3

межвспышечный интервал

'/у матологичсская

билатеральная асимметрия

13

Рисунок № 6. Патологические изменения фоновой активности у детей двух групп с вентрикулодилятацией по атрофическому типу.

Представленные данные свидетельствуют, что подавление фонового ритма ЭЭГ у детей основной группы регистрировалось у 14 пациентов из 27 детей с задержкой миелинизации (М1-2), у 15 пациентов из 25 детей с истончением мозолистого тела, у 11 пациентов с ПВЛ из 19 детей (кистозная форма и перивентрикулярный глиоз), и у 10 пациентов из 27детей с вентрикулодилятацией. Билатеральная патологическая асимметрия ритма ЭЭГ периода спокойного сна у детей основной группы регистрировалась у 10 пациентов с задержкой миелинизации (М1-2), у 10 пациентов с истончением мозолистого тела, у 9 пациентов с ПВЛ и у 13 пациентов с атрофической вентрикулодилятацией. Высокоамплитудный фоновый ритм отмечался более часто у детей основной группы с патологической вентрикулодилятацией, истончением мозолистого тела и задержкой миелинизации ( у 10, 6 и 5 детей соответственно)

Признаки нейрофизиологической незрелости у недоношенных детей двух. обследованных групп с выявленной задержкой церебральной миелинизации (М1-2") методом МРТ. Нейрофизиологическая незрелость определялась у 44 детей основной группы и у 24 детей группы сравнения. Регистрация безусловных паттернов незрелости ЭЭГ отмечена у 24 из 27 (86±12%) недоношенных детей с задержкой церебральной миелинизации основной группы и у 1 из 2 недоношенных детей группы сравнения. Таким образом, наблюдалось совпадение МРТ признаков нарушения церебральной незрелости, определяемое количественной миелинизацией (М1,М2) с паттернами ЭЭГ, свидетельствующие о нарушении электробиологического созревания.

Результаты поздних изменений ЭЭГ у_недоношенных—детей—с

перивентрикулярной лейкомаляцией (таблица №11).

Результаты ЭЭГ изменений, определяемых у недоношенных новорожденных с ПВЛ.

ЭЭГ паттерн изменение фонового ритма(п=15) полифокальные спайки (п=12) т CD H Он STOP (п=12) острые фронтальные волны (п=15) патологические межвспышечные интервалы (п=5) патологическая билатеральная асимметрия (п=9)

количество детей с ПВЛ (п=19) 76± 18% 62± 20% 57± 21% 62± 20% 76± 18% 29± 19% 48± 21%

Изменение фонового ритма ЭЭГ отмечалось у большего числа детей с ПВЛ (у 15/76%), патологическая билатеральная асимметрия - у 9/48% недоношенных детей с ПВЛ, удлинение межвспышечного интервала trace alternant ЭЭГ - у 5/29% недоношенных детей с ПВЛ. Отмечались транзиторные паттерны ЭЭГ: острые фронтальные волны - у 15/76% пациентов, полиспайки островолновой активности, STOP паттерны - у 12/62% пациентов, РТЭ паттерны - у 11/57% пациентов. Физиологическая электробиологическая активность головного мозга при ПВЛ не определялась.

Проведен анализ выделенных вариантов изменений ЭЭГ и форм структурных постгипоксических изменений, определяемых МРТ головного мозга у недоношенных детей основной группы и у недоношенных детей группы сравнения. Данные представлены в таблицах №№ 12,13.

Типы изменений ЭЭГ и основные постгипоксические изменения головного мозга, определяемые МРТ у недоношенных детей основной группы.

основные изменения на МРТ головного мозга основные типы изменений ЭЭГ

Нейро физио логическая незрелость (п=5) депрессия ритма (п=4) безусловно патологи ческий тип ЭЭГ (п=41)

атрофия (п=18) 3(19±17%) 1 (6±13%) 14 (75±19%)

атрофия +задержка миелинизации(п=13) 1(10±17%) 1 (10±17%) 11 (80±20%)

ПВЛ +задержка миелинизации +атрофия (п=14) 1 (11±16%) 2 (14±19%) 11 (75±И%)

ПВЛ+ атрофия (п=5) - - 5(96±24%)

Безусловно патологический тип изменения ЭЭГ у недоношенных детей основной группы преимущественно сопровождался атрофическими изменениями головного мозга и дисмиелинизацией (у 25 детей) и ПВЛ (у 16 детей). Такой же патологический тип ЭЭГ у недоношенных детей группы сравнения отмечался преимущественно при изолированных атрофических формах повреждения головного мозга (у 11 детей).

Таблица № 13

Типы изменений ЭЭГ и основные постгипоксические изменения головного мозга, определяемые МРТ у недоношенных детей группы сравнения.

основные типы изменений ЭЭГ

основные изменения на МРТ головного мозга нейрофизио логическая незрелость (п=11) депрессия ритма (п=3) безусловно патологический тип ЭЭГ(п=13) без ЭЭГ патологии (п=3)

атрофия (п=21) 5 24±18% 3 14±15% 11 52±20% 2 10±13%

атрофия +задержка миелинизации (п=2) 1 - 1

ПВЛ +атрофия (п=2) - - I 1

без МРТ патологии (п=5) 5 96±24% -

Выводы

1. Изучение и анализ клинических данных позволил установить, что неврологические нарушения в неонатальном периоде у недоношенных детей с постгипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию, в основном, проявляются синдромами угнетения ЦНС (98%), выраженной диффузной мышечной гипотонией (98%), вегетативными нарушениями (50%), судорожными пароксизмами (33%).

2. Установлены основные типы изменений ЭЭГ у недоношенных детей с постгипоксическим поражением головного мозга, включающие нейрофизиологическую незрелость, депрессию основного ритма и безусловно патологический тип ЭЭГ; причем у недоношенных детей, получавших длительную респираторную терапию, чаще, чем у детей без респираторной поддержки, определяется безусловно патологический тип ЭЭГ (у 82% и 44% детей соответственно).

3. Установлено, что среди доступных нейровизуализационных методов диагностики структурных постгипоксических изменений головного мозга у недоношенных детей наиболее информативным является МРТ. Выделены основные МРТ формы постгипоксического повреждения структур головного мозга у недоношенных детей - атрофическая (36 %), атрофическая с дисмиелинизацией (26 %) и перивентрикулярная лейкомаляция с атрофическими изменениями (10 %), в сочетании с дисмиелинизацией (28 %).

4. Показано, что у недоношенных детей с ПВЛ изменения биоэлектрической активности представлены безусловно патологическим типом ЭЭГ, транзиторными графоэлементами: острыми фронтальными волнами, STOP, полифокальными спайками. У недоношенных новорожденных с повреждением белого вещества головного мозга регистрируется патологический тип ЭЭГ.

5. Наблюдается совпадение МРТ признаков нарушения церебральной зрелости с паттернами ЭЭГ, свидетельствующими о нарушении электробиологического созревания. Установлено достоверное различие в частоте выявления дисмиелинизации у недоношенных детей с постгипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию (54%) и у недоношенных детей, не получавших длительную респираторную терапию (9%). Выявлено, что дисмиелинизация у недоношенных детей с постгипоксическим поражением головного мозга, получавших длительную респираторную терапию во всех случаях сопровождается структурными изменениями белого вещества.

Практические рекомендации:

1. Для ранней диагностики и определения прогноза постгипоксического поражения головного мозга у недоношенных детей, получавших длительную респираторную терапию необходимо проведение комплексного клинико-инструментального обследования, включающее исследование ЭЭГ с записью во сне и МРТ головного мозга в постконцептуальном возрасте 38-40 недель.

2. При проведении ЭЭГ у недоношенных детей рекомендуется использовать предложенный протокол исследования электрофизиологической активности головного мозга с определением индекса транзиторных паттернов, что позволит оценить степень нейрофункциональной зрелости.

3. При MP сканировании головного мозга рекомендуется использовать предложенный протокол исследования с применением представленного способа определения зрелости церебральных структур, что позволяет определить дисмиелинизацию в ранний период постгипоксических церебральных изменений у недоношенных детей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мелашенко, Т.В. Анализ данных электроэнцефалографии у новорожденных детей с постгипоксическим поражением головного мозга, перенесших длительную респираторную терапию / Т.В. Мелашенко, В.В. Гузева, О.В. Гузева // Нейрохирургия и Неврология детского возраста. - 2011.- №2. -С.15-24.

2. Мелашенко, Т.В. Сравнительный анализ методов нейровизуализации в перинатальном периоде / Т.В. Мелашенко, Т.А. Александров // Лучевая диагностика и терапия. -2011. - №1. - С. 10-12.

3. Мелашенко, Т.В. Результаты MRI головного мозга новорожденных детей с постгипоксическим поражением церебральных структур/ Т.В. Мелашенко, А.И. Тащилкин, Т.Алексеев // Третий Балтийский Конгресс по детской неврологии в Санкт-Петербурге. — 2011- С..70.

4. Мелашенко, Т.В. Сравнительная характеристика биоэлектрической активности головного мозга недоношенных новорожденных с постгипоксической энцефалопатией / Т.В. Мелашенко, В.В. Гузева // X Всероссийский съезд неврологов с международным участием: материалы конференции,- Н.Новгород, 2012.- С.547-548.

5. Результаты электроэнцефалографического обследования недоношенных новорожденных с постгипоксическим повреждением белого вещества головного мозга, получавших длительную респираторную терапию / Т.В. Мелашенко, В.В. Гузева, А.И. Тащилкин, Ю.А. Мазина // Нейрохирургия и Неврология детского возраста. — 2012.- №2-3. - С.16-27.

6. Мелашенко, Т.В. Особенности перинатального анамнеза и катамнеза недоношенных новорожденных с кистозной формой перивентрикулярной лейкомаляции / Мелашенко Т.В.// Материалы VI Российского форума «Здоровье детей: профилактика и терапия социально значимых заболеваний». -Санкт-Петербург, 2012,- С. 191.

7. Сравнительный анализ темпов миелинизации головного мозга по данным МРТ у недоношенных новорожденных с гипоксическо-ишемической энцефалопатией / Т.В. Мелашенко, Ю.А. Тащилкина, А.И. Тащилкин // Лучевая диагностика и терапия. -2013. - №1(4). — С.41-47.

8. Мелашенко, Т.В. Сравнительный анализ темпов миелинизации головного мозга по данным МРТ у недоношенных новорожденных с гипоксическо-ишемической энцефалопатией /Т.В. Мелашенко, Ю.А. Тащилкина, А.И. Тащилкин // Вестник рентгенологии и радиологии. -2013.-№1. С.19-24.

9. Мелашенко, Т.В. Особенности электрофизиологической активности головного мозга у недоношенных детей с тяжелым постгипоксическим поражением головного мозга и длительной респираторной поддержкой /

Мелашенко Т.В. // IV Балтийский Конгресс по детской неврологии. - СПб: Изд-во «Человек и его здоровье». -2013.- С. 187.

Ю.Мелашенко, Т.В. Диагностическая и прогностическая ценность ЭЭГ при перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей в остром и отдаленном периодах / Т.В. Мелашенко, В.В. Гузева, О.В. Гузева // Вестник Санкт-Петербургского Университета. Медицина. Серия 11. -2013. -№2. -С.58-67.

Мелашенко Т.В. Диагностика постгипоксического поражения головного мозга у недоношенных детей, получавших длительную респираторную терапию. Автореф. Дисс......канд.мед.наук. СПб., 2013, 26с.

Лицензия №020383 от 14 апреля 1998 г. Подписано в печать 14.10.2013г. Бум. офс., ф-т 60x84/16. Объем 1,0п.л. Тираж 100 экз. Зак.61 Издание ГПМУ, 194100,Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2 Центр множительной техники СПб ГПМУ