Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование)

Горобец, Людмила Николаевна

Диссертации по медицине → Психиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Горобец, Людмила Николаевна Москва 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.18

Автореферат диссертации по медицине на тему Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование)

ГОРОБЕЦ ЛЮДМИЛА НИКОЛАЕВНА

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ШИЗОАФ^ЕКТИВНЫМ РАССТРОЙСТВОМ В УСЛОВИЯХ СОВРЕМЕННОЙ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Специальности: 14.00.18 психиатрия (медицинские науки) 03.00.04 биохимия (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2007

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Мосолов доктор медицинских наук Марат Галиевич Узбеков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юрий Иосифович Полищук доктор медицинских наук, профессор Борис Дмитриевич Цыганков доктор биологических наук, профессор Майя Федоровна Минеева

Ведущая организация: Федеральное Государственное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Росздрава»

Защита состоится; 2 2 ДМ}В! & "/V нюв на заседании диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института ФГУ МНИИП Росздрава Автореферат разослан «21» марта 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

Т.В.Довженко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение взаимосвязи эндокринных дисфункций и психических заболеваний имеет достаточно давние традиции, как в отечественной, так и в зарубежной психиатрии (Mauz F. 1930; Клинеберг О., 1930; ПендеН., 1930; СерейскийМ.Я., 1937; Bleuler М., 1954; Белкин А.И., 1960идр.). Ещев конце XIX и начале XX столетий психиатры обращали внимание на то, что при эндогенных психозах довольно часто встречаются такие эндокринные расстройства, как «тучность», нарушения менструального цикла, гирсутизм, вирилизм, а также различные сексуальные дисфункции (Гризингер В., 1875; Шюле Г., 1880; Wernicke А., 1900; Корсаков С.С., 1901; Чиж В.Ф., 1911; Mayer W., 1914; Осипов В.П., 1923). По мере накопления фактического материала было установлено, что при психических заболеваниях, в частности, при шизофрении, преобладает не тяжелая эндокринная патология, а транзиторные, рудиментарные и полиморфные дисфункции, которые занимают промежуточное положение между нормой и патологией и часто выявляются только с помощью функциональных проб и нагрузок (Белкин А.И., 1960, 1973; Полищук И.А., 1963; Жислин С.Г., 1965 и др.). Была высказана гипотеза, согласно которой дисфункции эндокринной системы при шизофрении связаны с нарушением центральных регуляторных механизмов головного мозга, расположенных главным образом в диэнцефальной области. Синтез и последующее изучение в 50-х годах хлорпромазина, а в дальнейшем и других нейролептических препаратов, ознаменовали открытие психофармакологической эры (ПФЭ) в психиатрии (Delay J., Deniker P., 1952). Одним из свойств указанных препаратов является способность вызывать характерные побочные эффекты, связанные с их специфической дофаминблокирующей активностью. Блокада дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС приводит к увеличению выработки гормона пролактина и вызывает развитие ряда нейроэндокринных побочных эффектов. К наиболее характерным среди них относят нарушения менструального цикла, галакторею, гинекомастию, увеличение массы тела, гипергликемию, сексуальные дисфункции (Гурович И.Я., 1971; Орловская Д.Д., 1974; Kline N.S., 1975; Авруцкий Г.Я., НедуваА.А, 1988 и др.).

С началом ПФЭ массовое применение нейролептических препаратов, которое часто проводилось длительно, фактически привело к существенным сдвигам в клинической картине, течении и патогенезе психозов, позволив сформулировать понятие лекарственного патоморфоза, что в полной мере относится и к нейроэндокринным дисфункциям при шизофрении (Авруцкий Г.Я., НедуваА.А, 1988; Мосолов С.Н., 1996 и др.). В связи с этим, эндокринные расстройства при шизофрении, возникающие в процессе антипсихотической терапии, являются, по-видимому, отражением как дисбаланса функционального состояния желез внутренней секреции, возникающего в результате патогенетических механизмов самого психического заболевания, факторов «почвы» - с одной стороны, так и побочного эффекта психофармакотерапии (ПФТ) - с другой (Белкин А.И., 1983; Таллер М.Б., 1986 и др.).

Применение в психиатрической практике радиохимических и иммуно-ферментных методов определения гормонов в биологических жидкостях, открытие гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов и выделение их в чистом виде позволило провести ряд исследований с целью расширения знаний о ч^л

нейроэндокринных взаимодействиях. Это в свою очередь дало возможность изучить не только клинические аспекты эндокринных дисфункций, возникающих в процессе ПФТ, но и сопоставить их с развивающимся гормональным дисбалансом и выявить важные закономерности, лежащие в основе воздействия нейролептиков на эндокринную систему.

Особое внимание к эндокринологическим исследованиям в психиатрии на современном этапе обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, изменившейся ситуацией в клинической практике, когда перед психиатрами были поставлены задачи не только купирования психопатологической симптоматики, но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования психически больных, улучшения качества их жизни. И, во-вторых, - появлением новой группы атипичных нейролептиков (антипсихотиков), в структуре побочных эффектов которых преобладают именно эндокринные нарушения.

Анализ литературных данных обнаруживает наибольшее количество публикаций, касающихся двух основных эндокринных симптомокомплексов, к которым относятся синдром гиперпролактинемии и различные нарушения, входящие в структуру метаболического синдрома (Green J.K., 2000; Stanniland С., 2000; Canuso С.М., 2002; Bobes J., 2003; Fric M., 2003; Tandon R., 2003; Мосолов C.H., 2003; Крылов В.И., 2004; Newcomes J.W., 2006; и др.). В то же время, остаются малоизученными особенности функционирования щитовидной железы, половых желез, тропной функции гипофиза в процессе терапии атипичными антипсихотиками у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Требуют специального исследования частота встречаемости, сроки формирования и структурно-динамические характеристики основных нейроэндокринных дисфункций (НЭД), развивающихся в процессе терапии антипсихотиками нового поколения. Кроме того, остаются недостаточно изученными факторы риска возникновения НЭД, роль эндокринной морфоконституции в их генезе, а также проблемы профилактики и коррекции указанных нарушений. Все это определило теоретические предпосылки предпринятого исследования, постановку его цели и задач.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является установление закономерностей и механизмов формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе антипсихотической терапии и разработка принципов их профилактики и коррекции.

Исходя из поставленной цели, определены следующие задачи:

1. Изучение особенностей клинической структуры и динамики нейроэндокринных дисфункций, развивающихся в условиях современной антипсихотической терапии, с целью разработки систематики и дефиниций отдельных симптомокомплексов.

2. Изучение популяционной распространенности и эпидемиологических клинико-демографических характеристик НЭД при длительной терапии атипичными антипсихотиками.

3. Исследование гормональных и ряда биохимических показателей, лежащих в основе нейроэндокринных дисфункций, возникающих в процессе терапии антипсихотиками :

а) изучение влияния атипичных антипсихотиков на секрецию пролактина;

б) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной

оси;

в) изучение биохимических показателей, участвующих в обменных процессах (глюкоза, лептин);

г) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной

оси.

4. Изучение взаимосвязи клинических проявлений и биологических параметров НЭД у больных в процессе купирующей антипсихотической терапии.

5. Определение основных факторов риска возникновения и развития нейроэндок-ринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффекгивным расстройством при терапии антипсихотическими препаратами.

6. Разработка принципов коррекции и профилактики эндокринных нарушений, возникающих в процессе терапии антипсихотиками.

7. Обоснование дифференцированных показаний к назначению различных антипсихотических препаратов с учетом их эндокринотропного эффекта.

8. Разработка алгоритма эндокринологического обследования больных, находящихся на терапии нейролептиками.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования непосредственно связаны с основной целью и реализацией поставленных научных задач.

больных па-раноидной шизофренией и ШАР имеет мупьтифакторную природу с участием биологических, тендерных, фармакогенных, гормональных и поведенческих факторов. Впервые выдвинута и обоснована гщгатеза о различиях во влиянии АА в сравнении с классическим нейролептиком галоперидолом на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГТТ-оси) с учетом преобладания их центрального действия на гипоталамо-пшофизарную область ЦНС (особенности секреции тиреотропного гормона и результаты применения Т1Ш-теста), а также периферического - сохранности функционирования по принципу обратной связи в системе гипофиз-щитоввдная железа (однонаправленность изменений центральных и периферических гормонов). Показана возможность использования гормональных показателей (тиреотропного гормона и свободного тироксина) с целью выявления скрытых форм гипотиреоза, а также проведения дифференциальной диагностики между функциональными изменениями в ГТТ-системе, скрытым гипотиреозом и постпсихотической депрессией. Установлена терапевтическая эффективность эрголинового стимулятора центральных дофаминовых рецепторов короткого действия - бромокриптина в отношении нейролептической гиперпролактинемии. Впервые определены факторы, влияющие на эффективность терапии бромокрштгином (морфоконституциональная предиспозиция, длительность заболевания, длительность нейролептической терапии, структурные особенности НЭД, темп редукции клинических проявлений НЭД и уровня пролакгина) и разработан алгоритм проведения коррекционной терапии. Впервые на основании полученных данных разработаны дифференцированные показания к назначению атипичных антипсихотиков с целью минимизации развития НЭД.

Практическая значимость исследования. Значение исследования для клинической практики определяется уточнением систематики клинических проявлений НЭД при купирующей и длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками, а также впервые разработанными принципами дифференцированных показаний к назначению определенного антипсихотического препарата с учетом спектра его эндокринных побочных эффектов. Разработанные алгоритмы диагностических и коррекционных мероприятий у больных с синдромом нейролептической гиперпролактинемии и ожирением, а также оригинальная методика оценки эффективности медикаментозной корректирующей терапии нейролептической ГП и определение ряда клинико-гормональных показателей у больных шизофренией и ШАР в процессе антипсихотической терапии обеспечат качественное и квалифицированное ведение пациентов с НЭД. Это дает возможность правильно диагностировать и квалифицировать нейроэндокринные побочные эффекты у больных шизофренией и ШАР и, следовательно, способствует улучшению социального функционирования, повышению качества жизни больного, улучшает комплайенс и соблюдение режима приема нейролептических препаратов. Полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной практике психиатрических учреждений, способствуя предотвращению и минимизации проявлений НЭД.

Внедрение результатов исследования. Практические аспекты работы неоднократно излагались в лекциях и на семинарах врачей психиатров городских психиатрических больниц и ПНД г.г. Москвы, Рязани, Владимира и Краснодара. Теоретические и клинические положения исследования внедрены в практику работы отделения психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии Росздрава. Материалы исследования используются на курсах повышения квалификации и

постдипломной клинической специализации врачей и клинических ординаторов практического здравоохранения при ФГУ «Московский НИИ психиатрии ФА по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Региональном конгрессе международной ассоциации психонейроэндокринологов (г. Санкт-Петербург, 2-5 июня 2001 г.); заседании Ученого совета МНИИП (20 июня 2002 г.); симпозиуме «Актуальные аспекты применения современных нейролептиков в лечении шизофрении» в рамках конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии» (г. Москва, 3 октября 2002 г.); Международной конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии» (г. Москва, октябрь 2002); 7-й Междисциплинарной региональной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (г. Москва, 26-28 февраля 2003 г.); научно-клинической конференции «Побочные эффекты нейролептической терапии» (г. Санкт-Петербург, 28 марта 2003 г.); научно-практической конференции «Особенности эндокринных побочных эффектов терапии антипсихотиками» (г. Москва, 15 мая 2003 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология-2003» (г. Санкт-Петербург, 23-25 сентября 2003 г.); Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (г. Москва, 1-3 октября 2003 г.); Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (г. Москва, 19-21 ноября 2003 г.); научно-практической конференции «Метаболические нарушения при антипсихотической терапии» (г. Краснодар, 17 марта 2004 г.); Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А.И.Белкина (г. Москва, 24-26 мая 2004 г.); Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты» (г. Москва, 5-7 октября 2004 г.); The 8th ECNP Regional Meeting, (Moscow, Russia, April, 14-16, 2005); 4-м межрегиональном совещании Общероссийской общественной организации инвалидов вследствие психических расстройств (ОООИ) (г. Москва, 19 апреля 2005 г.); XIV съезде психиатров России (Москва, 15-18 ноября 2005 г.); заседании Ученого совета Московского НИИ психиатрии Росздрава 10 мая 2006 г.; 5-м межрегиональном совещании и семинаре Общероссийской общественной организации инвалидов вследствие психических расстройств (ОООИ), (г. Москва, 2-7 октября 2006 г.), на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» 6 февраля 2007 г.

Публикации результатов исследования: по материалам диссертации опубликовано 44 печатных работ, из них 9 в центральной печати. Список публикаций приводится в конце автореферата.

Личный вклад соискателя. Соискатель, являясь ответственным исполнителем темы «Нейроэндокринные побочные эффекты кратковременной (купирующей) и длительной (противорецидивной) терапии психотропными препаратами», лично участвовал в разработке и осуществлении программы исследования, определения теоретических основ и подходов к оценке полученных данных. Самостоятельно проанализирована роль клинико-демографических и биологических факторов в формировании НЭД у больных шизофренией и ШАР при проведении терапии современными антипсихотическими препаратами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Купирующая и длительная противорецидивная терапия атипичными антипсихотическими препаратами у больных шизофренией и шизоаффективным

расстройством сопровождается развитием нейроэндокринных дисфункций.

2. НЭД, развивающиеся в процессе терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином, кветиапином и амисульпридом, различаются между собой по частоте встречаемости, срокам формирования и клинической структуре.

3. Клиническая структура НЭД характеризуется 3 основными симптомокомплексами: синдромом гиперпролакгинемии, метаболическим синдромом и полиморфным синдромом.

4. В развитии НЭД у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе нейролептической терапии участвуют факторы морфоконституциональной предиспозиции, специфики аффинитета препарата к нейрорецепторам и связанное с ними различное влияние на уровни тропных и периферических гормонов, нозологическая принадлежность и половой диморфизм больных, а также длительность приема, уровни дозы антипсихотика и его терапевтическая эффективность.

5. Эрголиновый стимулятор дофаминовых рецепторов центрального действия -бромокриптин является эффективным корректором нейролептической гиперпролакгинемии.

Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 481 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 66 таблицами, 7 рисунками, 48 диаграммами, 3 графиками. Библиографический указатель включает 548 источников, в том числе 154 отечественных и 394 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в период 2000-2006 г.г. в отделении психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии ФГУ Росздрава (директор - профессор В.Н.Краснов).

В общей сложности при выполнении диссертационной работы нами был изучен 761 больной (250 мужчин и 511 женщин) параноидной шизофренией (F 20.0) и шизотипическим расстройством (F 21.0) - 586 (77%) и ШАР (F 25.0) - 175 (23%) в возрасте от 18 до 55 лет. В их числе обследовано 245 больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (F 20.00); параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (F 20.01) - 153; параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и стабильным дефектом (F 20.02) - 193; шизотипическим расстройством (F 21.0) -20; ШАР депрессивного типа (F 25.5) - 66; ШАР смешанного типа (F 25.2) - 84 пациента.

Основными методами исследования были: клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический, популяционно-эпидемиологический, антропометрический, биохимический и клинико-статистический.

Исследование являлось мультидисциплинарным (клинико-терапевтическое, эндокринологическое, биохимическое), имело свою логику и последовательность проведения: определение области изучаемых явлений (феноменология и систематизация); изучение клинических особенностей, сроков формирования и распространенности; поиск клинико-психопатологических, клинико-эндокринологических, биологических (гормональных и антропометрических) корреляций с целью объяснения механизмов

развития изучаемых явлений; разработка профилактических и коррекционных мероприятий.

Для адекватного решения задач исследования работа выполнялась в виде отдельных разделов, которые обладали относительной самостоятельностью и предусматривали в зависимости от поставленных задач свою методику, общие и дополнительные критерии отбора, специальные методы и дизайн исследования, а также соответствующий аппарат обеспечения (клинико-статистические карты, процедуры регистрации и обработки информации).

При отборе больных во всех разделах исследования мы руководствовались следующими общими критериями:

1) возраст от 18 до 55 лет;

2) отсутствие органических заболеваний ЦНС;

3) отсутствие эндокринных заболеваний;

4) отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний;

5) отсутствие беременности и лактации;

6) монотерапия нейролептическим препаратом.

I раздел исследования. Изучение клинических структурно-динамических характеристик НЭД, развивающихся в процессе длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками (АА), проводилось в 2 этапа.

На первом, фармако-эпидемиологическом этапе, изучались клинические особенности НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР, характерные для терапии наиболее часто применяемыми АА (рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, амисульприд), с целью разработки их систематики и дефиниций отдельных вариантов (симптомо-комплексов). По результатам проведенного на данном этапе исследования было сформировано 5 групп (группирующий признак - монотерапия одним из изучаемых АА): I группа - больные при терапии рисперидоном, II -оланзапином, III - клозапином, IV - кветиапином, V - амисульпридом. Дизайн исследования - открытое, сравнительное. Регистрация показателей проводилась до начала терапии (фон) и на 3, 6, 12 и 18 месяцах терапии (1, 2, 3 и 4 этапах соответственно).

На втором этапе исследовалась популяционная распространенность НЭД и влияние факторов, способствующих их развитию. Вновь выявленные больные ретроспективно присоединялись к сформированным на первом этапе группам с целью увеличения их репрезентативности.

Помимо общих критериев включения, для больных данного раздела исследования дополнительным критерием отбора являлась монотерапия атипичным антипсихотиком длительностью не менее 1,5 лет.

На первом этапе исследования (фармако-эпидемиологическом) было изучено 223 больных, наблюдавшихся амбулаторно в отделениях психиатрической эндокринологии, первичного эпизода и клинико-консультативном отделении Московского НИИ психиатрииРосздрава,атакжеврядеПНД(№№5,8,9,18,19)г.Москвы впериод2000-06 г.г. Среди них было 58 мужчин и 165 женщин, средний возраст составил 36,5±1,74 года с длительностью заболевания от 2-х до 17-ти лет.

Материалом второго этапа (популяционное исследование) послужили данные одномоментного комплексного обследования больных шизофренией и ШАР,

находившихся на динамическом амбулаторном наблюдении на территории пяти участков ПНД № 8 г. Москвы в 2003-2004 г.г. Путем сплошного анализа амбулаторных карт в соответствии с указанными выше критериями для дальнейшего клинического изучения было отобрано 123 больных, из них 65 мужчин и 58 женщин в возрасте от 21 до 55 лет с длительностью заболевания от 3 до 16 лет, находившихся на монотерапии одним из изучаемых антипсихотиков, что составляло 3,3% от всех больных, получающих терапию нейролептиками.

С целью проведения адекватного клиникостатистического анализа исследованного материала и выявления влияния факторов, которые могли обуславливать формирование НЭД, больные, обследованные на первом и втором этапах, были объединены, и их общее число составило 346 человек.

II раздел исследования. Изучение клинических и биологических характеристик НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе купирующей терапии АА проводилось в сравнении со стандартным нейролептиком галоперидолом.

Наряду с общими критериями включения для больных этого раздела исследования дополнительными являлись: «wash оиЬ>-период 7-10 дней перед назначением одного из исследуемых препаратов, в тех случаях, когда больные до начала исследования получали антипсихотичекую терапию, и наличие информированного согласия больного для участия в исследовании.

Был изучен 291 больной, из них 102 мужчины и 189 женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Средний возраст - 33,64±0,49 лет. Пациенты проходили стационарное лечение в клиниках Московского НИИ психиатрии и отделениях ГПБ № 4 им. П.Б.Ганнушкина в 2000-2006 гг. Дизайн данного раздела исследования: клиническая часть - открытое, сравнительное, рандомизированое; биохимическая часть - двойное слепое. В процессе исследования были сформированы 6 групп больных (группирующий признак -препарат): I группу составили больные при терапии рисперидоном, II - оланзапином, III - клозапином, IV - кветиапином, V - амисульпридом, VI - галоперидолом (группа сравнения).

Исследование больных проводилось на определенных этапах терапевтического процесса: фон (1 этап) - до назначения исследуемого препарата; 3-4 неделя терапии (2 этап); 6-8 неделя терапии (3 этап). Сравнительный анализ изучаемых параметров проводился как между группами, так и внутри групп с учетом тендерного фактора и терапевтического эффекта.

Для решения задач с целью выявления ряда патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования НЭД в процессе купирующей терапии АА, у больных проводилось биохимическое исследование, включающее сравнительную оценку воздействия различных антипсихотических препаратов на уровни гормонов и глюкозы в сыворотке крови.

Определение содержания гормонов - пролактина, эстрадиола, тестостерона, ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т4 свободного, лептина - в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Исследование содержания глюкозы проводилось глюкозоксидазным методом.

Сравнительное изучение влияния АА на уровень пролактина проводилось у всех больных II раздела (п=291) и III раздела исследования (п=124). С целью изучения роли гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в развитии нейролептических НМЦ

определение уровней гонадотропинов и периферических половых гормонов (ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостерона) было проведено у 140 женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином в сравнении с галоперидолом.

Исследование уровня лептина проведено у 69 пациентов, из них 32 мужчины и 37 женщин.

Исследование уровня гормонов - центрального (тиреотропного - ТТГ) и периферического (свободного тироксина - Т4-св.) проводилось у всех пациентов II раздела исследования. В связи с тем, что проводимые ранее в отделе психиатрической эндокринологии пилотные исследования влияния нейролептиков на гормоны ГГТ-оси не давали четкого понимания механизмов возникающих дисфункций, особенностью данного исследования было проведение у 38 больных пробы с тиролиберином (TRH-тест).

III раздел исследования (терапевтическая часть работы) был посвящен оценке эффективности медикаментозных коррекционных мероприятий, направленных на купирование нейролептической гиперпролактинемии. Выбор терапевтической тактики, а именно, применение стимулятора центральных дофаминовых рецепторов (дофаминомиметика бромокриптина) определялся структурно-динамическими особенностями НЭД, характерными как для синдрома гиперпролактинемии, так и для метаболического синдрома. Дополнительным, а по своей сути основным критерием отбора для больных данного раздела исследования являлось повышение (превышающее нормативные показатели) содержания пролактина в крови. В соответствии с указанными критериями, было изучено 124 больных (25 мужчин и 99 женщин) с диагнозами параноидная шизофрения и шизоаффективное расстройство, находившихся на амбулаторном наблюдении в отделении психиатрической эндокринологии.

Дизайн исследования - открытое, сравнительное. Группирующий признак -тендерный фактор: I группа - женщины, II - мужчины.

Корректирующая терапия бромокриптином проводилась в стандартной терапевтической дозировке 5 мг/сутки в течение одного месяца с постепенной титрацией дозы в течение первой недели с целью минимизации побочных эффектов бромокриптина.

Пациенты в ходе исследования обследовались дважды: до назначения препарата и через один месяц корректирующей терапии.

На основании результатов всех 3-х разделов исследования были разработаны алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий с целью выявления, профилактики и терапии нейроэндокринных дисфункций, развивающихся у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе нейролептической терапии и дифференцированные показания к назначению антипсихотических препаратов.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica-6 (для Windows, StatSoft, Inc., USA) с вычислением средних значений (М), стандартного отклонения от среднего [а], коэффициентов корреляции Спирмана (г). Для множественных сравнений использовали Median и Kruskal-Wallis ANOVA тесты, тест [-/], дисперсионный анализ теста MANOVA. Анализ внутригрупповых различий проводили с помощью тестов Стьюдента и Вилкоксона. Анализ межгрупповых различий проводили с помощью теста Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р<0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты изучения частоты встречаемости НЭД у больных шизофренией и ШАР, находящихся на длительной противорецидивной терапии рисперидоном, оланзапииом, клозапином, кветиапином и амисульдридом показали, что эндокринные побочные эффекты формируются в пределах 49,1 - 73,8% случаев (в среднем 61.8% случаев). Было показано, что при терапии рисперидоном и ¡оланзапином формирование НЭД происходит достоверно (р<0.01) чаще (69,3% и 73,8% соответственно) но сравнению с клозапином, кветиапином и амисульпридом, при терапии которыми частота развития нейро эндокринных дисфункций оказалась сопоставимой между собой (49,1%, 51,4%, 57,7% соответственно препаратам). Анализ частоты встречаемости НЭД с учетом фактора полового диморфизма внутри групп показал, что у женщин по сравнению с мужчинами НЭД формируются достоверно (р<0,01) чаще при терапии всеми исследуемыми препаратами, исключая кветиапин (диаграмма 1).

Данные о частоте встречаемости НЭД у больных шизофренией и ШАР и преобладание их развития у пациентов женского пола в процессе длительной противорецидивной терапии, полученные при анализе всего массива больных I раздела исследования, в целом совпадают с данными, полученными при проведении популянионного исследования (средниепоказатели составили 56,4% случаев).

Диаграмма I. Частота встречаемости НЭД в процессе противорецидивной терапии атипичными аитипсихотикоми (%)

группы

* - р<0,01 - достоверность внутригрупновых различий между мужчинами и женщинами (критерий х')-

"I" - р<0,01 - достоверность различий в выделенных группах (критерий //).

Исходя из полученных результатов, по частоте развития пейроэндокринных дисфункций (в сторону снижения) атипичные антипсихотйки можно распределить следующим образом: оланзапин - рисиеридон -амисульприд — кветиапин клозапин. При проведении анализа сроков формирования НЭД, характерных для терапии

определенным ашжгсихотиком было показано, что к 3 месяцам терапии наибольшее количество нейроэндокринных дисфункций формируется при терапии оланзапином. Эта тенденция с охраняется на всем протяжении 18 месяцев лечения неравной степени характерна для мужчин и женщин, исключая 2 этап (6-й месяц терапии). В этот период формирование нейроэндокринных дисфункций у мужчин опережает таковое у женщин (стационарный вариант динамики развития НЭД). Терапия рисперидоном сопровождается постепенным возрастанием доли нейроэндокринных дисфункций от этапа к этапу (прогредиентный вариант динамики развития НЭД), причем происходит этот процесс за счет формирования нейроэндокринных дисфункций, в основном, у женщин. Доли пациентов с нейроэндокринными дисфункциями при терапии клозапином и амисульпридбм изменяются незначительно (смешанный вариант динамики развития НЭД). Вместе с тем, в целом к 18 месяцам лечения они достоверно значимо (р<0,01) повышаются, и если в группе клозапина этот процесс характерен для пациентов обоих полов, то при терапии амисульпридбм - для женщин. Доля пациентов при терапии кветиапином достоверно (р<0,01) снижается (регредиентный вариант динамики развития НЭД) за счет снижения частоты формирования нейроэндокринных дисфункций у женщин, что отличает этот препарат от остальных исследуемых нейролептиков (график 1).

График I. Сравнительная частота встречаемости формирования НЭД у больных параноидной шизофренией и ШАР на этапах длительной противорецидивной терапии АЛ (%)

6мсс 12 Мс

Эта пы тсрапни

Рисперкдон Олакзашан ^ Кл о за пин

" "Я - Квотнапнн """Ж — Ам и а ьсул ь при д

* - р<0,01 - достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии

со

t - р<0,01 - достоверность межгрупповых различий на выделенных этапах терапии (%2)

Полученные результаты свидетельствуют о том, что атипичные антипсихотики различаются между собой по частоте и динамике формирования нейроэндокринных дисфункций в процессе длительной терапии у больных шизофренией и ШАР. Было установлено участие тендерного фактора в этих процессах.

Исходя из особенностей клинических проявлений НЭД, нами были выделены 3 основных симптомокомплекса: 1) синдром гиперпролактинемии (ГП); 2) метаболический синдром (МС); 3) полиморфный синдром (ПС). В клинической структуре синдрома ГП у женщин наблюдались, в первую очередь, НМЦ в виде аменореи (отсутствие менструации 6 месяцев и более), опсоменореи (увеличение продолжительности цикла свыше 35 дней), олигоменореи (скудные менструации с удлинением цикла до 2-3 месяцев), гипоменореи (незначительные выделения при сохранении нормального ритма и продолжительности) и гиперменореи (обильные менструации). Характерным симптомом являлась галакторея различной степени выраженности, сопровождавшаяся в ряде случаев нагрубанием и болезненностью молочных желез, а также снижение либидо. У мужчин клиническая картина синдрома ГП характеризовалась в ос-овном снижением либидо, нарушениями эрекции и эякуляции, реже развивались гинекомастия и галакторея.

К основным клиническим проявлениям МС относились повышение веса тела, нарушения пищевого поведения, повышение уровня сахара, повышенная жажда и полиурия. Два последних симптома могут косвенным образом свидетельствовать о наличии гипергликемии. В структуре полиморфного синдрома НЭД отмечались мозаично представленные симптомы, характерные для первых двух синдромов.

Следует подчеркнуть, что помимо указанных НЭД у больных отмечались в 13% случаев сухость, шелушение и гиперкератоз кожных покров; в 8% случаев -замедление роста, ломкость и выпадение волос; в 14% случаев - бледность и одутловатость лица; в 4% случаев — отеки конечностей и в 11,2% случаев - тахикардия, что, по мнению Белкина А.И. (1983) и Таллера М.Б. (1986), свидетельствует о гипофункции щитовидной железы. Однако, на наш взгляд, выделение этих симптомов в отдельный синдром (дистиреоза), развившегося в процессе терапии АА вряд ли является правомерным в связи с тем, что с одной стороны - все вышеперечисленные симптомы существовали у больных до назначения противорецидивной терапии АА, практически не изменялись на всем протяжении наблюдения и были нерезко выраженными. С другой стороны - они не были подтверждены параклиническими исследованиями, и, вполне вероятно, являются характерными проявлениями нарушений общего обмена у больных шизофренией и ШАР.

Терапия каждым из исследуемых препаратов имела специфический спектр представленности выделенных синдромов (диаграмма 2). Достоверно чаще (р<0,01) синдром ГП формировался в процессе терапии амисульпридом (39,9%) и рисперидоном (21,5%) по сравнению с остальными антипсихотиками. У оланзапина и кветиапина частота развития синдрома ГП не превышала 4,4%, а при терапии клозапином его проявления в чистом виде полностью отсутствовали. По частоте встречаемости ПС кветиапин, клозапин и амисульприд не различались между собой, (13,1%; 9,9%; 11,1% соответственно), тогда как при терапии рисперидоном (31,9%) и оланзапином (24,9%) ПС встречался достоверно (р<0,01) чаще, по сравнению с остальными препаратами. Терапия оланзапином (42,7%), клозапином (39,2%) и кветиапином (33,8%) характеризовалась формированием преимущественно метаболических нарушений, что для терапии рисперидоном (14,7%) и амисульпридом (6,6%) было менее характерно.

Диаграмма 2. Частота встречаемости синдромов НЭД у больных в процессе длительной протшорецидивной терапии атипичными антипёйхотшхши (%)

Рисперидон (I группа)

Оланзапин (II группа)

Отсутствие з л7

НЭЛ

2Й.2%

42.70%

Клозапин{Ш группа)

Кветиапин {IV группа)

Огсу

59,20%

НЭД

Отсутствие I

НЭД

48,6% I,

9.90%

Амисульприд (V группа)

— л

Огс у тети НС

НЭЛ 42.3%

ГП - синдром гиперпролактенемии МС - метаболический синдром ПС - полиморфный синдром Отсутствие НЭД

: -р<0,01 - достоверность межгрупповых различий (критерий % )

Структура НЭД при длительной терапии изучаемыми препаратами отличалась между собой по представленности клинической симптоматики. При терапии рисперидоном у женщин такие клинические проявления, как НМЦ, галакторея, нагрубание и болезненность молочных желез, снижение либидо встречались достоверно (р<0.01) чаще, по сравнению с другими антипсихотиками и отмечались как в структуре синдрома ГП, так и в сочетании с метаболическими нарушениями в структуре ПС. Следует отметить, что по частоте формирования метаболических нарушений пациентки при терапии рисперидоном были сопоставимы с пациентками при терапии оланзапином и клозапином, хотя отличались меньшей интенсивностью прибавки веса тела. Сходство в полиморфизме представленности клинических проявлений НЭД обнаружено и у больных при терапии оланзапином. Несмотря на преобладание метаболических расстройств, довольно часто у пациенток обнаруживалась клиническая симптоматика синдрома ГП. При терапии клозапином и амисульпридом у больных женского пола преобладала клиническая симптоматика ведущего (для каждого препарата) синдрома: для клозапина - метаболического, а для амисульприда - синдрома ГП. Несмотря на тот факт, что терапия кветиапином у женщин характеризовалась достаточно высокой частотой формирования МС (33,8% случаев), его структура была представлена, в основном, нарушениями пищевого поведения и повышенной жаждой, что отличало этот препарат от других исследуемых антипсихотиков.

Следует также подчеркнуть, что у мужчин клинические проявления синдрома ГП встречались редко (в среднем в 10,3% случаев), а структура МС в целом не имела различий с больными женского пола. Таким образом, было показано, что спектр клинических проявлений НЭД у женщин был более широким по сравнению с мужчинами за счет большей представленности симптомов, входящих в структуру синдрома ГП.

Отдельного внимания заслуживает проблема изменения веса тела у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе длительной противорецидивной терапии АА (таблица 1).

Таблица 1. Суммарные показатели частоты и выраженности фармакогенной прибавки веса у больных в процессе длительной противорецидивной терапии (%)

Группы Показатель I Рисперидон (п = 88) II Оланзапин (п = 84) III Клозапин (п = 61) IV Кветиапин (п = 68) V Амисульприд (п = 45)

Частота формирования 42 47,6 44,2 10,3* 11,1*

Выраженность признака 9.46 11.09* 8.47 7.47 6.08

*- р<0,01 —достоверность межгрупповых различий (критерий %2)

Как видно из данных таблицы 1, увеличение веса тела достоверно чаще (р<0,01) отмечалось в группах оланзапина, клозапина и рисперидона по сравнению с амильсупридом и кветиапином. Кроме того, выраженность фармакогенной прибавки веса при терапии оланзапином была достоверно выше (р<0,01) по сравнению с другими антипсихотиками.

Сравнительное комплексное исследование, включающее оценку таких показателей, как частота встречаемости изменения веса, фармакогенная прибавка веса и ранжированные показатели ИМТ как в целом по группам, так и раздельно у мужчин и женщин на разных этапах терапевтического процесса показало, что длительная противорецидивная терапия оланзапином достоверно чаще (р<0,01) приводит к повышению веса тела в течение первого года лечения, а терапия амисульпридом, наоборот, оказывает самое незначительное влияние на вес тела у больных в этот временной период. Кроме того, для длительной терапии кветиапином отличительной особенностью было снижение веса тела после 6 месяца применения препарата. Указанные особенности были характерны для пациентов обоих полов. И, наконец, сходство в динамике изучаемого показателя обнаружили оланзапин и рисперидон у мужчин и рисперидон и клозапин у женщин.

У мужчин фармакогенная прибавка веса отмечалась при терапии оланзапином и клозапином на всех этапах терапевтического процесса; при терапии рисперидоном -только в периоды 3-6 и 12-18 месяцы терапии; при терапии кветиапином - 3-6 и 12-18 месяцы лечения. В целом, т.е. за 18 месяцев терапии, значимая прибавка веса происходила при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином и кветиапином, причем средние показатели были достоверно выше (р<0,01) при терапии оланзапином, по сравнению с остальными препаратами.

В отличие от мужчин, фармакогенная прибавка веса у женщин была характерна для терапии (на всех ее этапах) оланзапином и рисперидоном; в периоды к 3 месяцу, 3-6 месяцы и 12-18 месяцы - клозапином и 3-6 и 12-18 месяцы - кветиапином. Кроме того, в отличие от мужчин, при терапии амисульпридом в период с 12 по 18 месяцы у женщин прирост веса тела составил 8,14%, что соответствует фармакогенной прибавке веса. Более того, за весь период (1,5 года) значимую прибавку веса обнаружили больные при терапии всеми исследуемыми препаратами.

Таким образом, атипичные антипсихотики различаются между собой по выраженности фармакогенной прибавки веса, имеют характерные временные особенности ее формирования и зависят от тендерного фактора. Кроме того, лишь при терапии рисперидоном отмечалась более высокая частота встречаемости и выраженности фармакогенной прибавки веса по сравнению с данными, приводимыми AlissonD.B (1999), Green J.K. (2000), Ваниной Е. (2001), Newcomes J.W. (2006).

При терапии рисперидоном и оланзапином повышение веса тела происходило у пациентов как с нормальным весом, так и с его дефицитом, что выражалось в достоверном (р<0,01) снижении доли пациентов с ИМТ>25,0 кг/м2 и ИМТ>18,0кг/м2 и достоверном (р<0,01) повышении доли пациентов с 1 степенью избыточного веса. При терапии клозапином у пациентов обоих полов прибавка веса отмечалась независимо от фоновых значений. Отличительной особенностью терапии кветиапином являлось то, что повышение веса тела было характерно для больных с нормальным весом или его дефицитом, а снижение - для больных с избыточным весом. Терапия амисульпридом не приводила к изменениям ранжированных показателей ИМТ на всех этапах терапии.

Оценка влияния факторов «диагноз», «фармакогенный» (препарат + доза препарата), «длительность заболевания», «наследственная отягощенность по метаболическим нарушениям», «нейроэндокринные дисфункции в анамнезе», «терапия

в анамнезе» на отдельные клинические проявлениями НЭД {НМЦ, снижение либидо, галакторея, нагрубание и болезненность молочных желез, повышенная жажда, полиурия, ИМТ, вес тела), проведенная с использованием дисперсионного анализа, показала, что на изменение всса у больных в процессе длительной противорецидивной терапии АА влияет фактор «препарат», а также сочетание факторов «препарат» + «длительность заболевания» и «препарат» + «терапия в анамнезе». В развитии НМЦ, снижения либидо, галакторси, нарушений пищевого поведения принимают участие фармакогенные факторы «препарат», «доза препарата», «диагноз», а также «длительность заболевания», «терапия в анамнезе» и «НЭД и анамнезе». В ряде случаев обнаружено их сочетанное влияние. Представляется весьма важным, что фармакогенный фактор в данном случае имеет более весомое значение. Все остальные факторы реализуют свое влияние в основном только в сочетании с основным, что и определяет формирование эндокринных побочных эффектов, которые характерны для терапии каждым из исследуемых анти психотиков.

Анализ данных, полученных при изучении клинических и ряда биологических (биохимических и антропометрических) характеристик НЭД у больных в процессе купирующей терапии, показал, что среди НЭД при купирующей антипсихотической терапии как АА (рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин и амисульприд), так и гало пер идол ом, довольно значительное место занимает синдром ГП.

Результаты динамического исследования уровня пролактина у больных параноидной шизофренией и ШАР в целом по группам показали, что терапия рис пер ид оном, амисульпридом и гало и ер идолом приводит к достоверному (р<0,01) повышению содержания пролактина в крови, тогда как терапия клозапином и кветиапивом не оказывает влияния на его уровень, что выражалось в достоверном (р<0,01) снижении показателей пролактина у больных этих групп (диаграмма 3).

Диаграмма 3 Динамика уровня пролактина у мужчин и женщин процессе купирующей

антипсихотической терапии (мМЕ/л)

(мМЕ/я)

4000

1 о и) 2 (3-4 неделя) 3 {6-8 яеделя)

* - р<0.01 - достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми зиаче-ниями (критерий Вилкоксоиа)

| - р<0,01 - достоверность различий между мужчинами и женщинами на выделенных этапах терапии(критерий Маняа-Уитни) N1 - диапазон референтных показателей у мужчин N2 - диапазон референтных показателей у женщин

Динамика уровня пролактина у пациентов обоих полов в болыненстве случаев была сходной независимо от эффективности терапии. При этом свое влияние рисперидон, амисульприд, галоперидол, клозапин и кветиапин реализуют независимо от фоновых значений содержания пролактина. И у мужчин, и у женщин при фоновых значениях, превышающих референтные показатели, терапия рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом приводила к достоверному (р<0,01) повышению его содержания, тогда как при терапии клозапин ом и кветиапином уже к 3-4 неделе отмечалась нормализация изначально повышенного уровня гормона. Влияние оланзапина на уровень пролактина у мужчин было сходно с клозапином и кветиапином, в то время как у женщин его влияние зависело от исходных (фоновых) показателей гормона. При исходно нормативных уровнях пролактина оланзапин не оказывал своего пролактогенного действия; при цифрах, превышающих 1000 мМЕ/л происходило снижение и нормализация уровня гормона к 6-8 неделе терапии, а у пациенток с уровнем пролактина менее 1000 мМЕ/л терапия оланзапином приводила к повышению его содержания через месяц терапии с последующем его снижением и, в ряде случаев, нормализацией к 6-8 неделе.

Проведенный корреляционный анализ показал, что у женщин при применении более высоких доз рисперидона повышение уровня пролактина к 3-4 неделе терапии было более значительным (г = 0,37; р = 0,02), тогда как более высокие дозы кветиапина приводили к более выраженному снижению исходно высоких уровней гормона (г = -0,37; р = 0,029). Полученные данные о наличии отрицательных корреляционных связей между высоким уровнем пролактина при терапии амисульпридом у мужчин и женщин (г = -0,53; р = 0,004 и г = -0,57; р = 0,03) и при терапии клозапином у женщин (г = 0,57; р = 0,033) и эффективностью терапии могут свидетельствовать о том, что более значительное повышение или менее значительное снижение от исходных уровней пролактина имеет неблагоприятное прогностическое значение для эффективности терапии указанными препаратами.

Обнаруженные различия в уровнях пролактина при терапии антипсихотиками между женщинами и мужчинами на всех этапах исследования свидетельствуют об участии в развитии гипрепролактинемии фактора полового диморфизма, связанного с определенной тендерной спецификой гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимодействий у женщин, что согласуется с данными, приводимыми в исследованиях Grunder G. (1999), CanusoC.M. (2002) и Perkins D.O. (2003).

Сравнительная частота клинических проявлений синдрома ГП у больных параноидной шизофренией и ШАР представлена в таблице 2.

Как видно из данных таблицы 2, клиническая структура синдрома ГП у женщин при купирующей терапии всеми препаратами характеризовалась НМЦ, галактореей, снижением либидо, а также нагрубанием и болезненностью молочных желез (исключение составили пациентки при терапии кветиапином, у которых изменений в молочных железах не наблюдалось). У мужчин клиническая структура синдрома включала снижение либидо при терапии всеми нейролептиками, нарушения эректильной и эякуляторной функций при терапии рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом, а также галакторею и гинекомастию при терапии рисперидоном и галоперидолом. Исследование динамики частоты встречаемости и выраженности галакгореи и сопоставление клинических показателей с уровнем пролактина показало, что рисперидон, амисульприд, галоперидол и частично оланзапин, достоверно

повышая секрецию пролактииа, приводят к развитию галактореи в основном у больных женского пола. Терапия клозапином и кветиапином характеризуется отсутствием формирования галактореи, в связи с тем, что эти препараты не влияют на уровень пролактина. Следует также подчеркнуть, что галакторея, сопутствующая гиперпролактинемии, в большинстве случаев частично или полностью купируется после нормализации показателей пролактина при терапии клозапином, оланзапином и кветиапином.

Таблица 2. Сравнительная частота клинических проявлений синдрома гиперпролактинемии у больных параноидной шизофренией и ШАР к 6-8 неделе купирующей терапии нейролептиками (%)

\ Группы Признаки \ Рисперидон (I) (п=83) Оланзапин(Н) (п=56) Клозапин(Ш) (п=37) Кветиапин(1У) (п=37) Амисулы^)ид(У) Галоперидол(У1) (п=55)

м п=45 Ж п=38 М п=10 Ж п=46 М п=8 Ж п=29 М п=5 Ж п=32 М п=12 Ж п=11 М п=22 Ж п=33

Опсоменорея — 65,7 — 51,0 — 51,0 — 44,0* — 56,0 — 52,0

Гипоменорея — 17,6 — 29,2* — 22,0 — — — — — 23,5

Олигоменорея — 17,6 — 29,2 — 22,0 — 47,0 — 61,0* — 35,2

Гиперменорея — — — 6,5 — _ — — — — — —

Галакторея 10,0 69,6* — 46,5 — 13,5 — 3,4 33,3 57,4 4,4 72,0*

Нагруб. и бо-лезн.молоч.жел. — 38,2* — 2,0 — 5,0 — — — 27,1* — 8,2

Гинекомастия 12,5 14,8 —

Снижение либидо 36,6 56,2 20,0 56,0 25,0 52,0 10,0* 28,0* 28,5 27,0* 45,2 72,0

Нарушение эякуляции 9,0 23,1* —

Нарушение эрекции 4,5 — — — — — — — 2,4 — 29,4* —

*р<0,01 - достоверность межгрупповых различий с учетом полового диморфизма (критерий х2)

Вместе с тем было показано, что динамика снижения уровней пролактина опережает по времени уменьшение выраженности проявлений галактореи у женщин при терапии клозапином. По всей вероятности, существует «рефрактерный» период, необходимый для восстановления нарушенного пролактино-гонадного баланса и нормализации функционального состояния в системе гипофиз-гонады-молочные железы. Отдельные случаи галактореи у женщин, обнаруженные при нормативных показателях пролактина, отчасти можно объяснить изменением соотношения биологически активной и иммунореактивной изоформ пролактина - увеличением содержания первой и уменьшением концентрации второй изоформ (Лавин Л., 1999). Нельзя не отметить и тот факт, что развитие галактореи достоверно чаще (р<0,01)

происходит у женщин по сравнению с мужчинами, независимо от применяемого препарата. Это со всей очевидностью связано с особенностями в регуляции и функционировании системы гипофиз-яичншеи-молочные железы у женщин, что подтверждается и тем фактом, что гал акторе я у женщин сопровождается нагрубанием и болезненностью молочных желез.

При исследовании влияния купирующей нейролептической терапии на сексуальные функции у больных было показано, что терапия рисперидоном, оланзапином, клозапипом и галоперидолом, сопровождалась значимым увеличением частоты встречаемости и усилением выраженности сексуальных дисфункций у женщин [¡а всех этапах терапии, независимо от терапевтического эффекта, причем оланзапин, клозапин и галоперидол вызывали дозозависимое снижение полового влечения на 6-8 неделях купирующей терапии (г=0.63, р=0.02; г=0,57, р=0,01; г=0,71, р=0,001 соответственно). В отличие от указанных препаратов, терапия кветиапином и ащеульпридом характеризовалась отсутствием заметного влияния на сексуальную функцию пациенток. Более того, как частота встречаемости снижения либидо, так и степень ее выраженности при терапии этими препаратами были достоверно (р<0,01) ниже таковых по сравнению с рисперидоном, оланзапином, клоМпйном и галоперидолом {диаграмма 4).

Диаграмма 4. Частота встречаемости снижения либидо у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (%)

Группы

1 (фон)

2 (3-4 неделя) Этапы терапии

3 (6-8 неделя )

* - р<0,01 - достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями (критерий х)

+ - р<0,00 1 - достоверность межгрупповых различий на 2 и 3 этапах терапии (критерий х )

У мужчин ни один из изученных препаратов не оказывал заметного влияния на потенцию в период купирующей терапии.

Изучение репродуктивных дисфункций у женщин, развивающихся в процессе нейролептической терапии и проявляющихся прежде всего в НМЦ, показало, что доли пациенток с нарушениями менструального цикла, развившимися до включения в

настоящее исследование, во всех группах не различались. Частота развития НМЦ у пациенток при терапии рисперидоном и амисульпридом оказалась достоверно (р<0,01) выше по сравнению как с оланзапином, клозапином и кветиапином, так и с галоп ери долом. Вместе с тем, частота развития НМЦ у больных в группах оланзапина, клозапина, кветиапина и галоперидола была практически одинаковой, несмотря на то, что галоперидол как типичный представитель класса нейролептиков, как по нашим данным, так и по данным Prentice D.S. (1992), Bobes J. (2003) и Nakajima М. (2005), отличается от оланзапина, клозапина и кветиапина по влиянию на секрецию пролактина и сопоставим по указанному действию с рисперидоном и амисульпридом (диаграмма5).

Диаграмма 5. Частота встречаемости НМЦ у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (%)

«:

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

0% Гр у П П Ь[ J

17.3

III

IV'

□ НМЦдо исслед. в НМЦ Е1 а те pa II и и П Регулярный МЦ

*-р<0,01 - достоверность различий в выделенных группах (критерий х")

Полученные данные явились основанием для выдвижения гипотезы, согласно которой на развитие нейролептических НМЦ помимо гиперпролактинемии влияют нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Для выяснения специфики дисбаланса ГГГ-оси, приводящего к развитию нейролептических НМЦ, было проведено исследование уровней периферических (эстрадиол и тестостерон) и гонадотропных (ЛГ и ФСГ) гормонов у женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоп ер идол ом.

Проведенный сравнительный анализ динамики содержания эстрад иол а в крови обнаружил одинаковое снижение уровней гормона как в процессе терапии атипичными антипсихотиками, так и классическим- гало пер идолом. При этом данные изменения были выраженными и статистически значимыми уже на 3-4 неделе исследования при терапии клозапином, оланзапином и кветиапином для фолликул и новой и лютеиновой фаз, тогда как при терапии галоперидолом снижение содержания эстрадиола у женщин было характерно для фолликулиновой фазы.

Средние обшегрупповые значения эстрадиола на всех этапах исследования не имели статистически значимых различий (диаграмма 6).

Диаграмма 6. Динамика уровня эстрадиола у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (пг/мл)

80 70 60 50 40 30 20 10 о

□аън ■ Э|-4 не д □ 6-0 нед

К\оэ

Ода к за тип

Кве ти а п и н Га л о пе р и д о л

*• р<0,01, ** -р<0,001 - достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона)

По частоте встречаемости пациенток с уровнем эстрадиола ниже референтных показателей до включения в исследование группы не различались между собой и находились в пределах 42,8%-53% случаев. Можно предположить, что этот факт был связан с высокими (превышающими нормативные) показателями уровней пролактина у этих больных до включения в исследование и полностью подтверждает гипотезу о влиянии гииерпролактинемии на снижение секреции эстрадиола как на центральном (гипофиз) - (влияние на секрецию ЛГ и ФС), так и на периферическом (яичники) -(влияние на секрецию эстрадиола и тестостерона) уровнях (Сметник В.П., 1995; Балаболкин М.И., 1998; Регкш*.0., 2000). Исходя из этой гипотезы, следовало ожидать уменьшения частоты встречаемости женшин со снижением уровня эстрадиола при терапии клозапином и кветиапином, в связи с достоверным снижением у них уровней пролактина, и, напротив, увеличение их доли при терапии галоперидолом и оланзапином, где уровень пролактина в ряде случаев повышается. Однако обнаружилась довольно неожиданная картина: частота встречаемости женщин со снижением (ниже нормативных показателей) уровня эстрадиола в группах клозапина, оланзапина, и кветиапина достоверно (р<0,01) возрастала уже к 3-4 неделе, оставаясь без изменений к 6-8 неделе терапии, тогда как при терапии галоперидолом доля указанных пациенток достоверно (р<0,01) увеличивалась только к 6-8 неделе терапии, когда происходило снижение уровня пролактина. Количество пациенток с уровнем

эстрадиола ниже нормативных показателей к концу терапии (6-8 неделя) было сопоставимым во всех группах и составляло от 72,9%-85,3% случаев. Причем только при тсрагши клозапином (фоновые показатели), оланзапином (фон, 3-4 и 6-8 неделя) и галоперидолом (6-8 неделя) найдены отрицательные корреляционные взаимосвязи уровня эстрадиола и пролактина, т.е. чем выше был уровень пролактина, тем ниже уровеньэстрадиола.

Исходя из полученных данных, можно предположить следующее.

С одной стороны, наличие гиперпролактинемии является как бы «пусковым» фактором, приводящим к нарушению секреции эстрадиола, для нормализации уровня которого помимо снижения уровня пролактина необходимо определенное время для восстановления баланса в ги йога л а м о-ги йофизарно-гбна дной системе. То ссть, по-видимому, существует определенный «рефрактерный» период между снижением уровня пролактина и восстановлением уровня эстрадиола.

Мы также предположили, что в формировании нарушений репродуктивной сферы (а именно - НМЦ) у женщин принимают участие изменения уровней и других гормонов гонадной оси, в частности, тестостерона. Дальнейшие наши исследования подтвердили это предположение. Было выявлено, что динамика уровня тестостерона была противоположна по отношению к изменениям эстрадиола. Было обнаружено, что для терапии клозапином, оланзапином и кветиапипом характерно статистически значимое повышение уровня тестостерона к 6-8 неделе, а галоперидолом - уже к 3-4 неделе (диаграмма 7).

Диаграмма 7. Динамика уровня тестостерона у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (нмоль/л)

4 3,5 3 2.5 2 1.5 1

0.5 0

□ Ф> н

■ 3 -4 не д

□ 6-8 не д

К,\а за пи и

Ол а Н 3 а Г; V

Кне тиа пип Галопе р и д. о л

* -р<0,01; ** - р<0,001 - достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона)

Обращает на себя внимание тот факт, что в отличие от эстрадиола, фоновые уровни тестостерона у всех пациенток находились в нормативном диапазоне, и лишь к

3-4 неделе резко возрастало число пациенток с повышенным уровнем тестостерона при терапии всеми исследуемыми препаратами (от 59% до 74,2%). Тем не менее, лишь к 6-8 неделе у части из них уровень тестостерона превысил нормативные показатели (17,6%—26,0% случаев). Число пациенток с повышением уровня тестостерона, а также пациенток с увеличением тестостерона, превышающим нормативные показатели (0,24 нмоль/л), встречалось с одинаковой частотой при терапии всеми исследуемыми препаратами. Исходя из полученных данных, можно высказать предположение, что в повышении уровня тестостерона ключевую роль играет снижение уровня эстрадиола, и в меньшей степени - изменение уровня пролактина. Это предположение подтверждается и тем фактом, что низкие уровни эстрадиола коррелируют с высокими значениями тестостерона на всех этапах терапии как атипичными антипсихотиками, так и классическим нейролептиком галоперидолом, что свидетельствует об уменьшении соотношения «эстрадиол/тестостерон», тогда как корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и тестостерона более слабые и выявляются не на всех этапах терапии. Таким образом, в исследовании было выявлено, что не только эстрадиол и тестостерон, но и эстрадиол и пролактин находятся в реципрокных взаимоотно-шениях.

Кроме того, был выявлен однонаправленный характер изменений гонадотропинов, а именно снижение уровней ЛГ и ФСГ на всех этапах терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом. Обнаруженные изменения гонадотропинов в основном были характерны для фолликулиновой фазы, что клинически сопровождалось нарушением менструального цикла (опсоменореей) у исследуемых пациенток.

Таким образом, результаты данной части исследования по выявлению причин развития НМЦ при терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом подтверждают выдвинутую нами гипотезу, согласно которой в развитии нарушения менструальной функции при нейролептической терапии помимо гиперпролактинемии важную роль играет дисбаланс в уровнях периферических гонадных гормонов (снижение соотношения эстрадиол/тестостерон), а также снижение уровней гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Пусковым механизмом, приводящим к снижению уровня эстрадиола, со всей очевидностью является изначально высокий уровень пролактина у больных до начала терапии в группах клозапина и кветиапина, а также более выраженное влияние оланзапина и галоперидола на нарушение секреции пролактина, ЛГ и ФСГ, которое также приводит к выщеуказанному дисбалансу уровней периферических гормонов.

Сравнительное исследование влияния купирующей антипсихотической терапии на развитие метаболических нарушений у больных параноидной шизофренией и ШАР позволило выявить как сходства, так и различия между изученными препаратами (график 2).

Г'?афик 2. Динамика частоты встречаемости больных с повышением веса тела при купирующей антипсихотической терапии (%)

3-4 неделя Этапы терапии

6-8.

* - р<0,0 ] - достоверность внутри групповых различий на выделенных этапах терапии (критерий %)

1"-р<0,01 - достоверность различий в выделенных группах (критерий %')

Как видно из данных, представленных на графике 2, основные изменения веса тела в сторону его повышения у больных происходили в течение первого месяца купирующей антипсихотической терапии всеми препаратами, однако наблюдались с различной частотой и интенсивностью. Достоверно (р<0,01) чаще и с большей интенсивностью прибавка веса тела в течение 3-4 недель наблюдалась у больных при терапии апанзапином и клозапином гю сравнению с другими изучаемыми препаратами (2,2±0,2 кг и 2,1±0,01 кг соответственно). Прибавка веса тела при терапии риспсридоном, кветиапином и галоперидолом в первый месяц терапии не превышала в среднем 0,9±0,01кг и наблюдалась с равной частотой у больных этих групп (в пределах 50% случаев). При терапии амисульпридом прибавка веса была наименьшей (средние показатели 0,4±0,5кг) и встречалась лишь у 9% больных. В течение 2-го месяца различия в динамике изменений веса тела у больных при терапии изучаемыми препаратами имели ряд принципиальных различий. При терапии рисперидоном и клозапином доля пациентов с прибавкой веса уменьшалась в 2 раза, причем интенсивность прироста веса тела в группе рисперидона не изменялась, тогда как в группе клозапина - достоверно (р<0,01) снижалась. При терапии апанзапином и галоперидолом интенсивность прибавки веса значимо (р<0,01) уменьшалась, однако сохранялась с той же частотой, что и на 3-4 неделе лечения. У больных в группе кветиапина вес стабилизировался у всех пациентов, а при терапии амисульпридом у части больных вес стабилизировался, а в ряде случаев происходило его снижение, что в целом по группе выражалось в средних отрицательных величинах прибавки веса (-0,2±0,01 кг).

Необходимо также подчеркнуть, что в отличие от длительной терапии, купирующая терапия всеми исследованными препаратами крайне редко не приводила

к фармакогенной (более 5%) прибавке веса тела у больных параноидной шизофренией и ШАР.

Важную роль в повышении веса тела больных, связанного с психофармакотерапией, по мнению Doss F.W. (1979), Ishizuka В. (!983), Green J.K (2000) играет увеличение поступления энергии в организм или, другими словами, -повышение аппетита. Результаты исследования пищевого поведения у больных при терапии оланзапином и клозапином (в большей стспсни) и кветиапином и галоперидолом (в меньшей степени) продемонстрировали, что прибавка веса при купирующей нейролептической терапии сопровождается повышением аппетита (диаграмма 8).

Диаграмма ?>. Динамика частоты встречаемости больных с повышением аппетита в процессе купирующей терапии А А

С 3-4 НСfltАЛ

0|>-8нслслл

К" ^

Групггы

* — р<0,01 - достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми показа-телями (критерий Вйлкоксона)

|-р<0,01 - достоверность различий в выделенных группах (критерий Манна-Уитни)

Анализ динамики показателей ИМТ у больных показал, что до включения в исследование в группах клозапина и кветиапина, в отличие от остальных групп, преобладали больные с избыточным весом (55% и 51% случаев). В процессе терапии рисперидоном на 3-4 педеле происходило достоверное (р<0,01) снижение доли пациентов с дефицитом веса (17% против 27% соответственно), что свидетельствует о том, что прибавка веса в чтой группе происходила у лиц с изначально низким весом. В группах оланзашша и клозапина прибавка веса тела происходила независимо от фоновых показателей ИМТ, т.е. как у больных с дефицитом веса, так и у больных имеющих нормальный и избыточный вес. При этом достоверно (р<0,01) увеличивалось число пациентов с избыточной массой тела (39% против 32% и 60% против 55% соотвественно). При терапии кветиапином и галоперидолом прибавка веса тела была менее выраженной, по сравнению с оланзапином и клозапином, что не приводило к изменению долей пациентов с ранжированными показателями ИМТ: они

были практически одинаковыми как до включения в исследование, так и в процессе 6-8-недельной терапии. К 6-8 неделе терапии амисульпридом достоверно (р<0,01) увеличивалась доля пациентов с дефицитом веса (9% против 4%), что объясняется отрицательными показателями прироста веса тела после 1 месяца терапии указанным препаратом. Ни на одном из препаратов не было найдено взаимосвязи дозы антипсихотика с развитием повышения веса тела. Кроме того, было обнаружено, что изменения веса тела, а именно его прибавка, происходили при купирующей терапии в основном у женщин при терапии клозапином, оланзапином и галоперидолом. При анализе характера распределения жировых отложений было установлено, что при терапии рисперидоном, кветиапином, амисульпридом и галоперидолом он соответствовал ганоидному (глютеофеморальному), а при терапии оланзапином и клозапином - андроидному (абдоминальному) типам ожирения.

С целью оценки роли лептина в развитии нейролептического ожирения была изучена динамика уровня гормона в процессе купирующей антипсихотической терапии и проведено сопоставление концентраций лептина с антропометрическими показателями с учетом гендерного фактора. Результаты исследования содержания лептина показали, что его уровни на всех этапах терапии у женщин находились в пределах нормативных показателей (средние значения 6,66±0,08 нг/мл) и незначительно изменялись (в сторону снижения) в процессе 6-8-недельной терапии. При этом средние показатели ИМТ также находились в нормативном диапазоне (18,0 — 25,0 кг/м2) и соответствовали нормальному весу. К 3-4 неделе отмечалась прибавка массы тела (1,04±0,01 кг), а к 6-8 неделе средние показатели изменения веса имели отрицательные величины (-0,3±0,03 кг). При этом средние показатели СТБ на всех этапах превышали 0,81, что свидетельствует об абдоминальной форме жировых отложений. В группе мужчин в отличие от женщин уровни лептина значительно превышали нормативные показатели (средние показатели 10,32±1,36 кг/мл), причем отмечалось достоверное (р<0,01) повышение уровней гормона на всех этапах исследования. При этом ИМТ до лечения соответствовал нормативным показателям, тогда как на 2 и 3 этапах отмечалась 1 степень избыточного веса (ИМТ>25,0 кг/м2). Эти процессы сопровождались приростом веса тела и к 3-4, и к 6-8 неделям терапии (4,0±0,21кг и 2,14±0,15 кг соответст-венно). СТБ соответствовало нормативным показателям (<1,0), что может свидетельство-вать об отсутствии андроидного ожирения. Обнаруженные положительные корреляцион-ные связи между уровнем лептина, показателями ИМТ и прироста веса тела у мужчин (г=0,551, р=0,001; г =0,43, р=0,0017 соответственно) свидетельствуют о роли лептина в фармакогенном повышении веса тела. Найденные отрицательные корреляционные связи между уровнем лептина и показателями СТБ у женщин (г = -0,34; р=0,0022) свидетельствуют в данном случае о преимущественном отложении жира в подкожножировом слое абдоминальной области.

Исследование уровней лептина у пациентов с нейролептическим ожирением, независимо от гендерного фактора, выявило линейную корреляционную зависимость между уровнем лептина и ИМТ (г=0,684; р=0,0001). Сниженный уровень лептина у пациентов с высокими показателями ИМТ свидетельствует о том, что в данный момент идет снижение количества жировой ткани, в то время как высокая концентрация лептина свидетельствует о резистентности к лептину рецепторов в гипоталамической области ЦНС (рисунок 1).

Рисунок 1. Линейная корреляционная зависимость между уровнем лептина и ИМТу больных с нейролептическим ожирением

ИМЦкг/м1)

Таким образом, результаты исследования подтвердили гипотезу об участии лептина в развитии нейролептического ожирения в процессе терапии АА, выдвинутую StedmanT. с соавт. (1993).

Результаты исследования содержания гормонов тиреоидной оси у больных в остром периоде заболевания (фоновые значения) показали, что уровни ТТГ и Т4 св. в целом по группам находились в нормативных пределах, что согласуется с результатами Prange A.V., (1979); Naber D., (1980) и Konig F. (1998), которые также отмечали отсутствие изменений концентрации ТТГ и Т4 св. у больных при обострении шизофренического процесса.

Обнаруженные данные о направленности изменений уровней гормонов ГГТ-оси у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе терапии нейролептиками подтверждают существующую в настоящее время гипотезу о влиянии нейролептиков на ГГТ-ось на различных уровнях: центральном - гипоталамическом и периферическом - гипофиз-щитовидная железа (таблица 3).

Таблица 3. Направленность изменений показателей гормонов ГГТ-оси при купирующей антипсихотической терапии

Сроки Тиреоидные гормоны 3-4 недели 6-8 недель

Препараты ^^ Общегрупповой Муж. Жен. Общегрупповой Муж. Жен.

Рисперидон (1) ТТГ т т п п А

Т4 св. т т

Оланзапин (2) ТТГ А т

Т4 св. <-> т и

Кпозапин (3) ТТГ п Т п П Т П

Т, св. 1 и

Кветиапин (4) ПТ Т Т и и

Т4 св. п П и П и

Амисульприд (5) ТТГ 1 ! П -г

Т4 св. П т

Галоперидол (6) ТТГ П П т и и 1

Т, св. и и 4 и 4 и

Обозначения: Т - увеличение; Т Т - достоверное увеличение (р<0,01); I -уменьшение; и -достоверное уменьшение (р<0,01); —без изменений.

Из данных таблицы видно, что сходные тенденции к повышению уровня ТТГ у больных к 3-4 неделе прослеживаются при терапии рисперидоном, клозапином, кветиапином и галоперидолом, которые блокируют как дофаминовые (ДА) и серотониновые (5НТ), так и норадренергические (а-1) рецепторы. Причем «суммарный» эффект влияния этих препаратов на ДА- и 5НТ-активности, по сравнению с а-адренергической активностью, по-видимому, является преобладающим. В отличие от них оланзапин, имеющий сходный профиль, но другую выраженность рецепторной активности по сравнению с вышеуказанными препаратами, не приводит к значительным изменениям уровня ТТГ. К 6-8 неделе тенденция к повышению уровня ТТГ сохраняется при терапии рисперидоном и клозапином, тогда как у больных при терапии галоперидолом и кветиапином обнаруживаются противоположные тенденции. Эти данные позволяют высказать предположение о том, что с увеличением длительности воздействия нейролептиков на рецепторы моноаминов начинает восстанавливаться баланс между серотонинергической и норадренергической системами, которые находятся в реципрокных отношениях, в результате чего, с одной стороны, «нивелируется» влияние этих моноаминов на секрецию тиролиберина, а с другой -норадренергическая система начинает оказывать большее влияние на секрецию тиролиберина. При этом активность ДА-системы, вероятно, остается сниженной, что при терапии рисперидоном и приводит к увеличению содержания ТТГ. Повышение содержания ТТГ при терапии клозапином является компенсаторным и связано с более

выраженным влиянием препарата на ГГТ-ось на различных уровнях. Это подтверждается снижением уровня "Г, св., снижением секреторного резерва гипофиза на 75% у женщин, подтвержденное ТЯН-тестом, а также дозозависимым влиянием препарата (г = -0,52; р=0,003) на уровень ТТГ. Разнонаправленность и незначительность колебаний уровня ТТГ при терапии оланзапином и амисульпридом свидетельствует о меньшем их влиянии на процессы центральной регуляции ГГТ-оси, что связано с более слабым влиянием на монамияергические системы у оланзапина и отсутствием его у амисульприда.

В тоже время нарушение функционирования тиреоидной оси по принципу обратной связи (периферический уровень) наблюдается у больных при терапии клозапином и амисульпридом на всех ее этапах, на 3-4 неделе терапии галопервдолом и на 6-8 неделе терапии рисиеридоном. Терапия оланзапином и кветиапином не оказывает заметного влияния на регуляцию ГГТ-системы на уровне гипофиз — щитовидная железа и указывает на сохранность обратной связи между ТТГ и Т., св., что выражается в однонаправленности изменений уровней указанных гормонов.

Анализ динамики уровней Тд св. показал, что терапия клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом у женщин вызывает статистически значимое снижение по-казателей этого гормона к 6-8 неделе терапии в 51%-68% случаев, причем в 20%-32% случаев уровни Т, св. оказались ниже референтных показателей (<10 пмоль/л). Корреляционный анализ показал, что с низким уровнем Т4 св. отрицательно коррелировали показатели выраженности физической слабости (г= -0,49; р= 0,009) и заторможенности (г = -0,48. и р= 0,02) и положительно коррелировали показатели плаксивости (т= 0,47 и р= 0,01), эмоциональной лабильности 0,45, р= 0,02) и раздражительности (г= 0,66; р=0,005). Другими словами, снижение уровня 'Г„ св. у женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом, сопровождающееся усилением физической слабости и заторможенности, а также снижением выраженности лабильности и раздражительности, свидетельствует о наличии дистиреоза {в большей мере - гипотиреоза), который, по всей вероятности, носит функциональный характер.

Результаты терапевтической части исследования показали, что стандартный курс корректирующей терапии бромокриптином у больных с нейролептической ГП оказался эффективным в 85% случаев (диаграмма 9).

Диаграмма 9. Эффективность корректирующей терапии бромокриптином

Ж (15%)

Оценка терапевтической эффективности корректирующей терапии производилась с учетом степени снижения уровня пролактина в плазме крови: к респондерам относились больные со снижением уровня пролактина >75%, или его

нормализацией (3 балла); к частичным респондерам - больные со снижением уровня пролактина от 30 до 75% (2 балла); к нонреспов дерам - больные со снижением уровня пролактина <30% (1 балл), отсутствием динамики уровня пролактина или повышением содержания пролактина в крови (0 баллов).

Структура НЭД у больных с нейролептической ГП, прошедших курс корректирующей терапии бромокриптином, в подавляющем большинстве случаев (82%) носила полиморфный характер и включала клинические проявления как синдрома ГП, так и метаболические нарушения. Лишь в 18% случаев НЭД развивались в виде моносимптома: у женщин это чаще всего проявлялось НМД, а у мужчин -снижением либидо. результате постепеннойтитрации доз в 88% случаев при терапии бромокриптином не возникало побочных эффектов. В 12% случаев возникали диспептические явления, которые проявлялись в виде тошноты и купировались по прошествии одной недели терапии. Несмотря на равную эффективность корректирующей терапии в целом по группам больных в группе женщин значимо (р=0,042) преобладали частичные респондеры по сравнению с респондерами (51,9% против 32,7%), тогда как у мужчин подобных различий не отмечено. У мужчин достоверное снижение (р<0,01) и нормализация содержания гормона отмечались как у респондеров, так и у частичных респондеров, тогда как у женщин, несмотря на достоверное (р<0,01) снижение уровня пролактина у респондеров и частичных респондеров, его содержание после стандартного курса у последних продолжало превышать нормативные показатели (диаграммы 10,11).

Диаграмма 10. Динамика уровня пролактина у женщин в процессе корректирующей терапии бромкрипмином (мМЕ/л)

□ До корре киии

□ После корре кции

К РВ

Диаграмма 11, Динамика уровня пролактина у мужчин к процессе корректирующей терапии бромкриптином (мМЕ/л)

1500

1000

500

П Ди корр е км н И После коррехции

Примечаниекдиаграммам 10,11:

* - р<0,01 - достоверность различий показателей до и после терапии (критерий Вилкоксона); р<0,01 - достоверность различий по окончании терапии (критерий Манна-Уитни); N-диапазон референтных значений

Кроме того, фоновые показатели гормона у женщик-частичных респондеров оказались достоверно (р=0,035) выше, по сравнению с респондерами и Нонреспондерами, а у мужчин фоновые показатели пролактина в подгруппах не различались. Таким образом, степень выраженности повышения уровня пролактина в сыворотке крови не может служить надежным признаком для прогноза эффективности корректирующей терапии.

Клинико-статистичеСкий анализ факторов, влияющих на эффективность терапии бромокриптином, показал, что наиболее благоприятными в плане терапевтического прогноза для корректирующей терапии бромокриптином являются нейроэндокринные дисфункции, структура которых включает в себя клинические проявления синдрома гиперпролактинемии, такие как галакторея и снижение либидо. При этом прогностически более благоприятными для проведения корректирующей терапии бромокриптином оказались пациентки с маскулинным типом МК, длительностью заболевания более 7,8±1,4 года и длительностью приема рисперидона более 7 месяцев. Более сложная структура нейроэндокринных дисфункций, включающая метаболические нарушения и нарушения менструального цикла, медленный темп редукции симптоматики, а также наличие у пациенток условно-пропорционального и инфантильно-маскулинного морфотипов уже на ранних этапах терапии позволяют предположить низкую эффективность стандартного курса корректирующей терапии и предпринять иные, как лечебные, гак и диагностические подходы к коррекции нейролептической гиперпролактинемии.

На основании результатов проведенного исследования были разработаны алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий у больных с нейролептической ГП, НМЦ, и ожирением (таблицы4,5,6).

Таблица 4. Алгоритм проведения корректирующей терапии бромокриптном нейролептической гиперпролактинелши

1. Наличие клинических симптомов НЭД, сопровождающееся повышением концентрации пролактина в крови выше нормативных показателей

2. Назначение стандартной схемы терапии бро ►юкриптином (5 мг/:утки 1 месяц)

3. Оценка терапевтической эффективности стандартного курса терапии бромокриптином

3.1 Респондеры

1. Поддерживающая

терапия 0,00125

мг/:утки в вечерние

часы 2-3 месяца

2. Ежемесячный

мониторинг уровня

пролактина

3. При нормализации

уровня пролактина

и отсутствии

клинических

проявлений НЭД —

прекращение

приема

бромокриптина.

1. Продолжение стандартного курса терапии бромокриптином в течение 2-3 месяцев с ежемесячным контролем содержания пролактина в крови.

2. Диагностические исследование (через месяц стандартной терапии)

2.1. Компьютерная томография (исключение пролактиномы)

2.2. Консультация гинеколога

2.3. УЗИ органов малого таза (исключение патологии яичников и матки)

3. При неэффективности трехмесячного курса бромокриптином и отсутствии пролактиномы рекомендовано:

1) перевод пациента на антипсихотик другой химической группы, обладающий иным спектром побочных эффектов или

2) перевод пациента на прием корректора, не относящегося к пооизводным спорыньи (ноопоолак).

Таблица 5. Алгоритм тактики ведения больных с нарушениями менструального цикла, развившимися в процессе нейролептической терапии

Таблица 6. Алгоритм тактики ведения больных с нейролептическим ожирением

Выводы

1. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и ШАР в процессе длительной противорецидивной терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином, кветиапином и амисульпридом формируются в интервале 54,6-61,8% случаев. Частота формирования НЭД, а также ее динамика имеют специфические особенности, характерные для каждого антипсихотического препарата:

а) формирование НЭД при длительной терапии рисперидоном и оланзапином происходит достоверно (р<0,01) чаще (69,3% и 73,8% соответственно) по сравнению с клозапином, кветиапином и амисульпридом, при терапии которыми показатели частоты развития НЭД оказались сопоставимыми между собой (49,1%, 51,4% и 57,7% соответственно);

б) динамика частоты формирования НЭД в процессе длительной (18 месяцев) терапии атипичными антипсихотиками имеет следующие варианты:

- регредиентный вариант (терапия кветиапином) характеризуется снижением частоты формирования НЭД;

- прогредиентный вариант (терапия рисперидоном) - постепенным нарастанием частоты формирования НЭД;

- стационарный вариант (терапия оланзапином) - постоянной и самой высокой частотой формирования НЭД;

- смешанный вариант (терапия клозапином и амисульпридом) -разнонаправленными тенденциями (снижение и повышение) в частоте формирования НЭД.

2. Выделено 3 основных симптомокомплекса НЭД: синдром гиперпролактинемии, метаболический синдром и полиморфный синдром. Атипичные антипсихотики различаются между собой по частоте формирования синдромов НЭД. Достоверно чаще (р<0,01) синдром гиперпролактинемии формируется при терапии рисперидоном и амисульпридом (21,5% и 39,9% соответственно); полиморфный синдром достоверно чаще (р<0,01) - при терапии рисперидоном и оланзапином (32,9% и 24,9% соответственно). Терапия оланзапином, клозапином и кветиапином характеризуется преимущественным развитием метаболических нарушений (42,7%; 39,2% и 33,8% соответственно).

3. В формировании клинических проявлений НЭД у больных при длительной антипсихотической терапии участвуют следующие факторы: тендерный, фармакогенный (препарат и доза препарата), диагноз, длительность заболевания, наличие нейролептической терапии и НЭД в анамнезе:

а) у женщин НЭД формируются достоверно чаще при терапии всеми исследованными атипичными антипсихотиками исключая кветиапин;

б) повышение веса у больных развивается достоверно (р<0,01) чаще и с большей интенсивностью при терапии оланзапином и клозапином по сравнению с остальными антипсихотиками; амисульприд и рисперидон оказывают достоверно (р<0,01) большее влияние на развитие НМЦ и галактореи;

в) НМЦ и снижение либидо достоверно (р<0,01) чаще формируются у женщин, больных параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типом течения с нарастающим дефектом независимо от применяемого препарата;

г) эндокринотропный эффект антипсихотиков у больных параноидной шизофренией и ШАР зависит от длительности заболевания, наличия

предшествующей ПФТ и НЭД в анамнезе.

4. При купирующей антипсихотической терапии у женщин НМЦ формируются достоверно (р<0,01) чаще в группах рисперидона и амисульприда (65,2% и 61% соответственно). Статистически значимое (р<0,01) увеличение частоты встречаемости и выраженности снижения либидо обнаружено у женщин при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом (56,2%, 56%, 52% и 72% соответственно), а галактореи - при терапии рисперидоном, амисульпридом, галоперидолом и оланзапином (69,6%, 57,4%, 72% и 46,5% соответственно). Напротив, у мужчин купирующая нейролептическая терапия не оказывает заметного влияния, как на сексуальные функции, так и на развитие галактореи.

5. Влияние купирующей антипсихотической терапии на параметры синдрома ГП характеризовалось следующим:

а) средний фоновый уровень пролактина у больных превышал нормативные показатели, что связано с предшествующей нейролептической терапией;

б) уровни пролактина у женщин на всех этапах исследования достоверно (р<0,01) превышали таковые у мужчин, а динамика показателей не зависела от тендерного фактора;

в) рисперидон, амисульприд и галоперидол достоверно (р<0,01) повышали уровень пролактина, а клозапин и кветиапин, напротив, достоверно (р<0,01) снижали изначально повышенные уровни пролактина; влияние оланзапина на уровни пролактина у женщин зависело от фоновых показателей гормона, а именно: при уровне пролактина более 1000 мМЕ/л препарат снижал их; менее 1000 мМЕ/л - повышал и не изменял показателей гормона, если они находились в нормативном диапазоне;

г) у женщин при терапии рисперидоном, клозапином, амисульпридом и галоперидолом развитие галактореи непосредственно связано с повышением содержания пролактина в сыворотке крови;

д) снижение уровня пролактина при терапии клозапином у женщин сопутствует положительной терапевтической динамике, а повышение уровня пролактина препятствует эффективности терапии амисульпридом у пациентов независимо от половой принадлежности;

е) повышение дозы рисперидона приводит к повышению уровня пролактина, тогда как повышение дозы кветиапина приводит к более выраженному снижению показателей гормона.

6. Основная роль в патогенезе НМЦ при терапии нейролептиками принадлежит гормональному дисбалансу в ГГГ-системе (снижение уровня эстрадиола, повышение уровня тестостерона, снижение уровней гонадотропинов). Пусковым механизмом, приводящим к указанному дисбалансу, является гиперпролактинемия.

7. Повышение веса тела у больных параноидной шизофренией и ШАР, обусловленное нейролептической терапией, имеет многофакторный генез с различным участием биологических (морфоконституциональная предиспозиция), тендерных, фармакогенных (препарат + доза препарата), гормональных (гиперпролактинемия, повышение уровней тестостерона и лептина) и поведенческих (нарушение пищевого поведения) факторов.

8. Купирующая антипсихотическая терапия оказывает свое влияние на функциональное состояние ГГТ-оси у больных параноидной шизофренией и ШАР как на центральном, так и на периферическом уровнях:

а) центральный эффект антипсихотиков на секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) осуществляется посредством их специфического воздействия на моноаминергические системы в гипоталамусе;

б) ТЯН-тест выявил сохранность секреторного резерва гипофиза у женщин при терапии оланзапином и галоперидолом и подавление секреторной функции гипофиза при.терапии кпозапином (в 75% случаев) и кветиапином (в 33,3% случаев);

в) исследование уровня свободного тироксина как в процессе нейролептической терапии, так и по ее окончании, у больных параноидной шизофренией и ШАР может служить критерием для проведения дифференциальной диагностики между дистиреозом и постпсихотической депрессией.

9. Бромокриптин является эффективным препаратом для проведения медикаментозной коррекции нейролептической ГП. К факторам, способствующим успешности коррекционной терапии бромокриптином, относятся: длительность заболевания более 7 лет, длительность приема нейролептика более 7 месяцев, маскулинный морфотип у женщин, отсутствие в структуре НЭД повышения массы тела и НМЦ, более быстрый темп редукции клинических проявлений (1-2 неделя коррекции). К факторам, препятствующим успешности коррекционной терапии бромокриптином, относятся: полиморфный характер клинической структуры НЭД, условно-пропорциональный и инфантильно-маскулинный морфотипы у женщин.

10. Снижение частоты формирования НЭД при длительной терапии нейролептическими препаратами достигается при дифференцированном подходе, в соответствии с которым:

а) риск развития НМЦ минимален при назначении рисперидона больным параноидной шизофренией с непрерывным типом течения и стабильным дефектом и ШАР с длительностью заболевания более 5 лет, предшествующей нейролептической терапией и в случае назначения оланзапина, клозапина и кветиапина больным, ранее не получавшим психотропных препаратов;

б) риск развития метаболических нарушений минимален при назначении рисперидона первичным больным с длительностью заболевания менее 5 лет и оланзапина и клозапина больным с длительностью заболевания более 5 лет с предшествующей нейролептической терапией.

11. Разработанные на основании полученных результатов принципы профилактики и способы коррекции НЭД, а также алгоритмы тактики ведения больных с наличием НМЦ и нейролептического ожирения позволяют минимизировать развитие эндокринных побочных эффектов при использовании современных антипсихотиков, что способствует улучшению качества жизни больных параноидной шизофренией и ШАР.

Практические рекомендации.

1. Полученные результаты исследования подтверждают необходимость комплексного клинико-психопатологического, клинико-эндокринологического, антропометрического и биохимического подхода в исследовании больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе нейролептической терапии с целью профилактики и минимизации развития НЭД.

2. Алгоритм назначения и проведения нейролептической терапии в современных условиях требует учета профиля нейроэндокринных побочных я

эффектов, характерных для каждого из атипичных антипсихотиков или его эндокринотропного эффекта. Следует учитывать и тот факт, что реализация указанного эффекта, специфичного для каждого антипсихотика, у больных зависит от длительности заболевания, диагноза, наличия или отсутствия предшествующей ПФТ, а также от наличия или отсутствия формирования НЭД при проведении предшествующей антипсихотической терапии.

2.1. При наличии равновероятного выбора антипсихотика для купирования основной психопатологической симптоматики или проведения противорецидивной терапии с целью профилактики (минимизации) развития синдрома ГП не следует прибегать к назначению рисперидона и амисульприда у первичных больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения и длительностью заболевания менее 1 года. В этих случаях препаратами выбора являются оланзапин, клозапин и кветиапин. У больных с наличием предшествующей ПФТ риск развития синдрома ГП возрастает при терапии оланзапином, клозапином и кветиапином. В этих случаях с целью минимизации половых дисфункций у пациентов рекомендовано назначение рисперидона и амисульприда. В случае формирования снижения либидо при терапии рисперидоном рекомендовано снижение дозы антипсихотика с целью восстановления сексуальных функций пациентов.

2.2. С целью профилактики развития нейролептического ожирения назначение рисперидона больным с нормальным весом или его дефицитом, а также длительно болеющим с наличием предшествующей нейролептической терапии не является оправданным т.к. в этих случаях резко возрастает риск развития ожирения. Оланзапин и клозапин, наоборот, показаны больным с наличием предшествующей психофармакотерапии в связи с тем, что у указанных пациентов наблюдается значительно менее выраженная фармакогенная прибавка веса. Для пациентов, имеющих факторы риска развития метаболических нарушений (ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.), препаратами выбора являются кветиапин и амисульприд, при терапии которыми по сравнению с рисперидоном, оланзапином и клозапином фармакогенное увеличение веса развивается значительно реже.

3. На основании полученных данных мы считаем целесообразным рекомендовать исследование гормонального профиля тиреоидной оси (ТТГ и Т4 св.) больным в процессе терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом и, по меньшей мере, в течение 2-3 месяцев по ее окончании. Такой клинико-диагностический подход позволит провести дифференциальную диагностику между функциональными (преходящими) изменениями состояния ГГТ-оси, скрытым гипотиреозом и постпсихотическими депрессиями и выбрать соответствующую терапевтическую тактику. В тех случаях, когда уровень Т4 св. в сыворотке крови остается пониженным в течение 2-3 месяцев по окончании купирующей терапии, рекомендовано назначение расширенного (включающего УЗИ и консультацию эндокринолога) обследования больного и в случае необходимости - назначение заместительной гормональной терапии. При отсутствии изменений уровня тиреоидных гормонов и таких клинических проявлений, как заторможенность, быстрая утомляемость и др., оправдано присоединение к терапии антидепрессантов.

4. На современном этапе врач обязан соблюдать принцип информированного согласия пациентов на проведение терапии антипсихотиками нового поколения. До

начала лечения следует объективно информировать больного о спектре нежелательных явлений, т.е. побочных эндокринных эффектов, развивающихся при нейролептической терапии, методах их профилактики, диагностики и коррекции. Важное значение имеет обучение больных доступным методам самоконтроля физического состояния. Так при появлении НМД, снижения полового влечения, выделений из молочных желез, гинекомастии, увеличении веса и повышении аппетита необходимо рекомендовать больному немедленно сообщить об этих симптомах лечащему врачу.

5. Своевременное выявление НЭД, проведение диагностических и, при необходимости, коррекционных мероприятий, а также выбор оптимальной терапевтической тактики (снижение дозы препарата, замена антипсихотика и т.п.) позволяет улучшить качество жизни пациента, обеспечить соблюдение режима приема нейролептика и повысить комплайентность.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коррекция побочных эффектов атипичного нейролептика рисполепта // В сб. «VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство-2001», 2-6 апреля 2001 г. Тезисы докладов/ М.: Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2001. - С. 94. (соавт. Буланов B.C., Василенко JI.M., Граненов Г.М., Кочетков Я. А., Костюкова Е.Г.)

2. Correction of side effects of risperidon // European Congress of World Psychiatric Association, Madrid, Spain, September 30 - October 4, 2001.-C.447 (соавт. Буланов B.C., Василенко JI.M., Граненов Г.М.. Мосолов C.H.)

3. Peculiarities of hormone status during the treatment of risperidon // European Congress of World Psychiatric Association, Madrid, Spain, September 30 - October 4, 2001.- C. 449 (соавт. Кочетков Я.А., Буланов B.C., Комиссаров П.С.)

4. Сравнительные исследования уровня пролактина в плазме крови в процессе монотерапии рисперидоном и галоперидолом больных с шизоаффективным и биполярным расстройствами // В сб. «Новые достижения в терапии психических заболеваний» под ред. профессора С.Н. Мосолова/ М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002. - С. 172-180. (соавт. Мосолов С.Н., Граненов Г.М., Костюкова Е.Г.)

5. Коррекция побочных эффектов рисперидона при противорецидивной терапии фазнопротекающих эндогенных психозов // В сб. «Новые достижения в терапии психических заболеваний» под ред. профессора С.Н. Мосолова/ М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002. - С. 180-188. (соавт. Буланов B.C., Кочетков Я.А., Комиссаров П.С., Граненов Г.М.)

6. К вопросу об особенностях гормонального профиля в зависимости от типа морфоконституции при длительной терапии рисперидоном // В сб. трудов 4-ой межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии», выпуск 4/ Воронеж.: Издательство «Инфа», 2002. - С. 51. (соавт. Буланов B.C., Комиссаров П.С., Кочетков Я. А., ВяткинаВ.А., Подвигин С.Н.)

7. Alteration of hormone status during the treatment of risperidon //11th Congress of Association of European Psychiatrists. Stockholm, Sweden, 4-8 May, 2002. - P. 191s. (соавт. Кочетков Я. А., Буланов B.C., Комиссаров П.С.)

8. Risperidon vs. quetiapine: comparison of hormone status during the treatment // XII World Congress of Psychiatry, Yokohama, Japan, August 24-29,2002. - P. 138. (соавт. Кочетков Я. А., Ермолаева JI.Г.)

9. Коррекция сексуальных дисфункций у мужчин на фоне длительной терапии рисперидоном // В сб. тезисов докладов в приложении к журналу «Андрология и генитальная хирургия». - № 3. - Москва. - 2002. - С. 97. (соавт. Буланов B.C., Комиссаров П.С., Василенко Л.М.,ВяткинаВ.А.)

10. Сравнительное изучение гормональных и клинико-эндокринных показателей у мужчин на терапии атипичными антипсихотиками кветиапином и солианом // В сб. тезисов докладов в приложении к журналу «Андрология и генитальная хирургия». - № 3. - Москва. - 2002. - С. 98. (соавт. Ермолаева Л.Г., Литвинов A.B..Иванова Г.П.)

11. Нейрогормональные аспекты терапии атипичными антипсихотиками // В сб. тезисов юбилейной научно-практической конференции «Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств». - Санкт-Петербург. - 22 апреля 2003.-С. 88-90. (соавт. Комиссаров П.С., Буланов B.C.)

12. Динамика гормональных показателей на фоне терапии атипичными антипсихотиками оланзапином и клозапином // В сб. тезисов юбилейной научно-практической конференции «Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств». - Санкт-Петербург. - 22 апреля 2003. - С. 69-71. (соавт. Ермолаева Л.Г.,Ко-четков Я. А., ЖмуринаМ.В.,БельтиковаК.В.)

13. Особенности секреции лептина при применении атипичных антипсихотиков // В сб. тезисов докладов «Нейроэндокринология - 2003: Всероссийская конференция с международным участием». - Санкт-Петербург, 23-25 сентября 2003.-С. 39-40. (соавт. Кочетков Я.А., ЖмуринаМ.В.)

14. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами // Ж. «Социальная и клиническая психиатрия». - т. 13. - Выпуск 1. - М. -2003. - С. 164-169. (соавт. Буланов B.C., Комиссаров П.С., Ермолаева Л.Г.)

15. Проблема увеличения веса и развития сахарного диабета при нейролептиче-ской терапии шизофрении // В сб. п/ред. проф. И.Я.Гуровича и д.м.н. А.Б.Шмуклера «Метаболические побочные эффекты и осложнения при психофармакотерапии» (Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия»), - М. - 2003. - С. 22-28. (соавт. Ермолаева Л .Г., Жмурина М.В.)

16. Динамика гиперпролактинемии при различных вариантах терапии риспери-доном у женщин с психическими расстройствами // Ж. «Российский психиатрический журнал». - № 6. - М. - 2003. - С. 47-52. (соавт. Буланов B.C., Комиссаров П.С., Кочетков Я.А.)

17. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // В сб. научных трудов «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». - М. - 2004. -С. 22-46.

18. Роль морфоконституциональной предиспозиции в формировании эндокринных дисфункций у больных параноидной шизофренией // В сб. научных трудов «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». - М. - 2004. -С. 46-65. (соавт. Комиссаров П.С.)

19. Влияние уровня лептина на динамику прибавки веса в процессе терапии атипичными антипсихотиками // В сб. научных трудов «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». - М. - 2004. - С. 91-102. (соавт. Жмурина М.В.)

20. Тиреоидная функция и психическое состояние в процессе терапии атипичными антипсихотиками при эндогенных психозах // В сб. научных трудов «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». - М. - 2004. - С. 102119. (соавт. Ермолаева JI.Г., Кочетков Я. А.)

21. Коррекция эндокринных дисфункций на примере пациентов, длительно прнимающих рисперидон // В сб. «Материалы Российской конференции "Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты"», 5-7 октября 2004 г. -М. - 2004. -С. 211. (соавт. Буланов B.C.)

22. Профилактика нейролептического метаболического синдрома у больных шизофренией // В сб. «Материалы Российской конференции "Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты"», 5-7 октября 2004 г. - М. - 2004. - С. 216.

23. Особенности изменения веса и уровня лептина в процессе терапии атипичными антипсихотиками // В сб. «Материалы Российской конференции "Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты"», 5-7 октября 2004 г. -М. -2004. - С. 220. (соавт. Жмурина М.В., Кочетков Я. А.)

24. Hormonal status of schizophrenic patients during risperidone treatment // In Abstracts book of World Psychiatric Association «Treatments in psychiatry: an update», Florence, November 10-13,2004. - P. 225-226. (соавт. Кочетков Я. A.)

25. Клиника нейроэндокринных дисфункций в условиях современной антипси-хотической терапии шизофрении // В сб. научных трудов Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 100-летнему юбилею ГУЗ «Воронежская областная клиническая психиатрическая больница» «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» - Воронеж - 2004. - С. 107-109.

26. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией // Ж. «Социальная и клиническая психиатрия», -т. 15. -Выпуск 1. - М. - 2005. - С. 89-100.

27. Prolactin levels during the treatment with atypical antipsychotic agents (in coll.) // In Abstracts book of the 8th ECNP Regional Meeting, Moscow, Russia, April 14-16, 2005. - P. 172-173. (соавт. Ермолаева JI.Г., Кочетков Я. A., Литвинов А.В.)

28. Влияние терапии рисперидоном, оланзапином и клозапином на развитие нейроэндокринных дисфункций // В сб. материалов межрегиональной научнопрактической конференции, посвященной 70-летию организации психиатрической помощи в Иркутской области «Современные вопросы клиники, терапии психических расстройств» (под ред. проф. А.С.Боброва).-Иркутск. -2005. -С. 67-68. (соавт. Иванов В.В., Литвинов А.В.)

29. Problem of hyperprolactinemia of schizophrenic patients during the neuroleptic therapy // In Abstracts book of XIII World congress of psychiatry, Cairo, Egypt, September 10-15. - P. 447. (соавт. Ермолаева Л .Г., Кочетков Я. А., Литвинов А.В.)

30. Изменение уровня секреции лептина при применении атипичных (соавт.

нейролептиков // Ж. «Клиническая и лабораторная диагностика». - № 9. - М. - 2005. -С. 72-73. (соавт. Кочетков Я.А., Фролова О.Н., ЖмуринаМ.В.)

31. Клинические аспекты нейроэндокринных дисфункций (НЭД) в процессе терапии атипичными антипсихотиками // В сб. научных трудов «XIV съезд психиатров России» (материалы съезда), 15-18 ноября 2005 г. — М., 2005. — С. 475-476. (соавт. Иванов В.В., Литвинов A.B.)

32. Взаимосвязь гормональных и морфоконституциональных факторов с сексу-альными нарушениями на примере больных мужского пола, длительно принимающих рисперидон // В сб. научных трудов «XIV съезд психиатров России» (материалы съезда), 15-18 ноября 2005 г. - М., 2005. - С. 472. (соавт. Буланов B.C., Кочетков Я. А.)

33. Динамика гормональных показателей гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) оси в процессе терапии атипичными антипсихотиками // В сб. научных трудов «XIV съезд психиатров России» (материалы съезда), 15-18 ноября

2005 г.-М., 2005.-С. 479-480. (соавт. Ермолаева Л.Г., Кочетков Я.А.,Вяткина В. А.)

34. Соотношение динамики уровня лептина и пролактина с изменением массы тела в процессе терапии антипсихотиками // В сб. научных трудов «XIV съезд психиатров России» (материалы съезда), 15-18 ноября 2005 г. — М., 2005. — С. 480. (соавт. Жмурина М.В.)

35. Особенности структуры и формирования нейроэндокринных дисфункций в процессе терапии атипичными нейролептиками (фармако-эпидемиологическое исследование)//Ж. «Социальная и клиническая психиатрия».-т. 15.-Выпуск4. -М.-2005.-С. 49-54.

36. Влияние терапии атипичными антипсихотиками на динамику уровня пролактина у больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.—т. 140.— № 12.-М.—2005.—С. 667-669.

37. Роль морфоконституциональных и гормональных факторов в формировании сексуальных нарушений у мужчин, длительно принимающих рисперидон (в соавт.) // Ж. «Сексология и сексопатология». -№ 2. - М., 2006. - С. 1215. (соавт. БулановВ.С.)

38. Соотношение клинических и гормональных показателей гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у женщин с параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе терапии атипичными нейролептиками // Ж. «Сибирский вестник психиатрии и наркологии». - № 2 (40). - Томск, 2006. - С. 12-16. (соавт. Ермолаева Л .Г., Литвинов А.В.)

39. Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - Том 106,-№8.-2006.-С.35-41 (соавт. Ермолаева Л. Г., Литвинов A.B.).

40. Особенности структуры эндокринных дисфункций у пациенток с различными типами морфоконституции, длительно принимающих рисперидон // В сб. материалов Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 11-13 октября 2006 г.). - М., 2006. -С. 399-400. (соавт. Буланов B.C.)

41. Сравнительный анализ частоты встречаемости и сроков формирования нейроэндокринных дисфункций (НЭД) в процессе длительной терапии антипсихотиками // В сб. материалов Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 11-13 октября

2006 г.). -М., 2006. -С. 402-403.

42. Изменение уровня секреции лептина при терапии рисперидоном // В сб.

материалов Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 11-13 октября 2006 г.). - М., 2006. -С. 412-413. (соавт. Рубцова О.Г., Кутузова Н.М., Жмурина М.В.)

43. Морфоконституциональные и гормональные факторы в формировании сексуальных нарушений у мужчин, длительно принимающих рисперидон // В сб. материалов 3-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (Москва, 18-20 октября 2006 г.). -М., 2006. - С. 239-240. (соавт. Буланов B.C.)

44. Особенности влияния терапии атипичными антипсихотиками на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси // Ж. «Российский психиатрический журнал». -№ 6. -М. - 2006. - С. 68-75.

Горобец Людмила Николаевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пописано в печать 28.02.07 Формат 60x90,1/16 Объем 2 п. л. Тираж 500 экз.

Отпечатано: ООО "ЭлитСтройСнаб" М09046П, 500 экз., 2007 г.

Оглавление диссертации Горобец, Людмила Николаевна :: 2007 :: Москва

Введение.

1. Обзор литературы.

2. Характеристика клинического материала и методы исследования.

3. Структурно-динамические характеристики формирования нейроэндок-ринных дисфункций (НЭД) в процессе длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками (АА) у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством (фармако - эпидемиологическое и популяционное исследования).

4. Клинические и гормональные характеристики нейроэндокринных дисфункций у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе купирующей антипсихотической терапии атипичными антипсихотиками:

4.1. Клинико-эндокринологические и гормональные аспекты синдрома гиперпролактинемии (111) у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством.

4.2. Роль гормонального дисбаланса гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГТ) - оси в развитии нарушений менструального цикла (НМЦ), связанных с терапией нейролептиками.

4.3. Метаболические нарушения у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством.

4.4. Особенности влияния атипичных антипсихотиков на функциональное состояние гипотапамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) оси.

5. Принципы профилактики, коррекции и диагностики нейроэндокринных дисфункций у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством:

5.1. Медикаментозная коррекция нейролептической гиперпролактинемии.«

5.2. Принципы профилактики нейроэндокринных дисфункций.

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Горобец, Людмила Николаевна, автореферат

Актуальность исследования

Изучение взаимосвязи эндокринных дисфункций и психических заболеваний имеет достаточно давние традиции, как в отечественной, так и в зарубежной психиатрии [13, 18, 21, 60, 65, 71, 85, 108. 131, 193, 396. 399, 418].

Еще в конце XIX и начале XX столетий психиатры обращали внимание на то, что при эндогенных психозах довольно часто встречаются такие эндокринные расстройства, как «тучность», нарушения менструального цикла. гирсутизм, вирилизм, а также различные сексуальные дисфункции [44,66,104,147,397,533]. По мере накопления фактического материала было установлено, что при психических заболеваниях, в частности, при шизофрении, преобладает не тяжелая эндокринная патология, а транзиторные, рудиментарные и полиморфные дисфункции, которые занимают промежуточное положение между нормой и патологией и часто выявляются только с помощью функциональных проб и нагрузок [14,15,16,18,52,53,110]. Была высказана гипотеза, согласно которой дисфункции эндокринной системы при шизофрении связаны с нарушением центральных регуляторных механизмов головного мозга, расположенных главным образом в диэнцефапьной области.

Синтез и последующее изучение в 50-х годах хлорпромазина, а в дальнейшем и других нейролептических препаратов, ознаменовали открытие психофармакологической эры (ПФЭ) в психиатрии [250]. Одним из свойств указанных препаратов является способность вызывать характерные побочные эффекты, связанные с их специфической дофаминблокирующей активностью. Блокада дофаминовых рецепторов в тубероинфундибулярной области ЦНС приводит к увеличению выработки гормона пролактина и вызывает развитие ряда нейроэндокринных побочных эффектов.

К наиболее характерным среди них относят нарушения менструального цикла, галакторею, гинекомастию, увеличение массы тела, гипергликемию, сексуальные дисфункции [1,47,101,346]. С началом ПФЭ массовое 5 применение нейролептических препаратов, которое часто проводилось длительно, фактически привело к существенным сдвигам в клинической картине, течении и патогенезе психозов, позволив сформулировать понятие лекарственного патоморфоза. что в полной мере относится и к нейроэндокринным дисфункциям при шизофрении [3,90]. В связи с этим, эндокринные расстройства при шизофрении, возникающие в процессе антипсихотической терапии, являются, по-видимому, отражением как дисбаланса функционального состояния желез внутренней секреции, возникающего в результате самого психического заболевания, факторов «почвы» - с одной стороны, так и побочного эффекта психофармакотерапии (ПФТ) - с другой [18,138].

Применение в психиатрической практике радиохимических и имму-ноферментных методов определения гормонов в биологических жидкостях, открытие гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов и выделение их в чистом виде позволило провести ряд исследований с целью расширения знаний о нейроэндокринных взаимодействиях. Это в свою очередь дало возможность изучить не только клинические аспекты эндокринных дисфункций, возникающих в процессе ПФТ, но и сопоставить их с развивающимся гормональным дисбалансом и выявить важные закономерности, лежащие в основе воздействия нейролептиков на эндокринную систему.

Особое внимание к эндокринологическим исследованиям в психиатрии на современном этапе, по нашему мнению, обусловлено двумя основными причинами:

Во-первых, изменившейся ситуацией в клинической практике, когда перед психиатрами были поставлены задачи не только купирования психопатологической симптоматики, но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования психически больных, улучшения качества их жизни.

И, во-вторых, - появлением новой группы атипичных нейролептиков (антипсихотиков), в структуре побочных эффектов которых преобладают именно эндокринные нарушения.

Анализ литературных данных обнаруживает наибольшее количество публикаций, касающихся двух основных эндокринных симптомокомплексов, к которым относятся синдром гиперпролактинемии и различные нарушения, входящие в структуру метаболического синдрома [28,74,93,158, 194,189,221, 254,265,273,341,427,438,517]. В то же время, остаются малоизученными особенности функционирования щитовидной железы, половых желез, тропной функции гипофиза в процессе терапии атипичными антипсихотиками у больных шизофренией и шизоаффективиым расстройством. Требуют специального исследования частота встречаемости, сроки формирования и структурно-динамические характеристики основных нейроэндокринных дисфункций (НЭД), развивающихся в процессе терапии антипсихотиками нового поколения. Кроме того, остаются недостаточно изученными факторы риска возникновения НЭД, роль эндокринной морфоконституции в их генезе, а также проблемы профилактики и коррекции указанных нарушений.

Цель исследования

Установление закономерностей и механизмов формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффективиым расстройством в процессе антипсихотической терапии и разработка принципов их профилактики и коррекции.

Основными задачами исследования являлись:

3. Исследование гормональных и ряда биохимических показателей, лежащих в основе нейроэндокринных дисфункций, возникающих в процессе терапии антипсихотиками: а) изучение влияния атипичных антипсихотиков на секрецию пролактина; б) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (111 -оси); в) изучение биохимических показателей, участвующих в обменных процессах (глюкоза, лептин). г) изучение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (111-оси);

5. Определение основных факторов риска возникновения и развития нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией и шизоаффектив-ным расстройством при терапии антипсихотическими препаратами.

7. Обоснование дифференцированных показаний к назначению различных антипсихотических препаратов с учетом их эндоринотропного эффекта.

8. Разработка алгоритма эндокринологического обследования больных, находящихся на терапии нейролептиками.

Научная новизна и теоретическая значимость

Исследования непосредственно связаны с основной целью и реализацией поставленных научных задач.

Впервые на репрезентативном клиническом материале с позиций междисциплинарного подхода проведено комплексное клинико-биохимическое исследование, охватывающее спектр проблем, связанных с изучением нейроэндокринных дисфункций, развивающихся в процессе терапии современными антипсихотическими препаратами. Впервые разработана систематика, описаны клинические особенности, сроки и закономерности формирования, а также определена популяционная распространенность НЭД у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством (ШАР) в условиях длительной противорецидивной терапии атипичными ан-типсихотиками (АА). Впервые выделен новый синдром НЭД - полиморфный. Обнаружено, что в формировании НЭД при длительной противорецидивной терапии АА важную роль играют факторы специфики рецепторной активности препарата, его дозировки, нозологической принадлежности больного, длительности предшествующей терапии, длительности заболевания, наличия НЭД в анамнезе, а также фактор полового диморфизма. Впервые получены приоритетные систематизированные данные о влиянии купирующей терапии АА и классическим нейролептиком галоперидолом на уровень про-лактина в сыворотке крови у больных параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством. Показана специфика влияния нейролептиков на уровень пролактина в зависимости от фоновых значений гормона, половой принадлежности пациентов, особенностей терапевтической динамики и дозы препарата. Впервые в рамках одного исследования проанализированы особенности взаимодействия клинических проявлений НЭД с возникающим гормональным дисбалансом у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе купирующей антипсихотической терапии. Впервые обнаружены прямые корреляционные связи между уровнем пролактина и галактореей при терапии рисперидоном, клозапином и амисульпридом. Впервые показано, что в патогенезе нейролептических нарушений менструального цикла (НМЦ) помимо повышенного уровня пролактина определенную роль играет дисбаланс в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе (снижение уровней эстрадиола и гонадотропинов и повышение уровня тестостерона). Установлено, что нейролептическое ожирение у больных параноидной шизофренией и ШАР имеет мультифакторную природу с участием биологических, гендер-ных, фармакогенных, гормональных и поведенческих факторов. Впервые выдвинута и обоснована гипотеза о различиях во влиянии АА в сравнении с классическим нейролептиком галоперидолом на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГТТ-оси) с учетом преобладания их центрального действия на гипоталамо-гипофизарную область ЦНС (особенности секреции тиреотропного гормона и результаты применения ПШ-теста), а также периферического - сохранности функционирования по принципу обратной связи в системе гипофиз-щитовидная железа (однонаправленность изменений центральных и периферических гормонов). Показана возможность использования гормональных показателей (тиреотропного гормона и свободного тироксина) с целью выявления скрытых форм гипотиреоза, а также проведения дифференциальной диагностики между функциональными изменениями в ГТТ-системе, скрытым гипотиреозом и постпсихотической депрессией. Установлена терапевтическая эффективность эрголинового стимулятора центральных дофаминовых рецепторов короткого действия - бро-мокриптина в отношении нейролептической гиперпролактинемии. Впервые определены факторы, влияющие на эффективность терапии бромокриптином (морфоконституциональная предиспозиция, длительность заболевания, длительность нейролептической терапии, структурные особенности НЭД, темп редукции клинических проявлений НЭД и уровня пролактина) и разработан алгоритм проведения коррекционной терапии. Впервые на основании полученных данных разработаны дифференцированные показания к назначению атипичных антипсихотиков с целью минимизации развития НЭД.

Практическая значимость работы

Значение исследования для клинической практики определяется уточнением систематики клинических проявлений НЭД при купирующей и длительной противорецидивной терапии атипичными антипсихотиками, а также впервые разработанными принципами дифференцированных показаний к назначению определенного антипсихотического препарата с учетом спектра его эндокринных побочных эффектов. Разработанные алгоритмы диагностических и коррекционных мероприятий у больных с синдромом нейролептической гиперпролактинемии и ожирением, а также оригинальная методика оценки эффективности медикаментозной корректирующей терапии нейролептической ГП и определение ряда клинико-гормональных показателей у больных шизофренией и ШАР в процессе антипсихотической терапии обеспечат качественное и квалифицированное ведение пациентов с НЭД. Это дает возможность правильно диагностировать и квалифицировать нейро-эндокринные побочные эффекты у больных шизофренией и ШАР и, следовательно, способствует улучшению социального функционирования, повышению качества жизни больного, улучшает комплайенс и соблюдение режима приема нейролептических препаратов.

Полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной практике психиатрических учреждений, способствуя предотвращению и минимизации проявлений НЭД.

Положения, выносимые на защиту:

1. Купирующая и длительная противорецидивная терапия атипичными антипсихотическими препаратами у больных шизофренией и шизоаффектив-ным расстройством сопровождается развитием нейроэндокринных дисфункций.

3. Клиническая структура НЭД характеризуется 3 основными симптомо-комплексами: синдромом гиперпролактинемии, метаболическим синдромом и полиморфным синдромом.

4. В развитии НЭД у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе нейролептической терапии участвуют факторы мор-фоконституциональной предиспозиции, специфики аффинитета препарата к нейрорецепторам и связанное с ними различное влияние на уровни тропных и периферических гормонов, нозологическая принадлежность и половой диморфизм больных, а также длительность приема, уровни дозы антипсихотика и его терапевтическая эффективность.

5. Эрголиновый стимулятор дофаминовых рецепторов центрального действия - бромокриптин является эффективным корректором нейролептической гиперпролактинемии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством в условиях современной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое исследование)"

Выводы

1. Нейроэндокринные дисфункции у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе длительной противорецидивной терапии рисперидо-ном, оланзапином. клозапином, кветиапином и амисульпридом формируются в интервале 54.6-61,8% случаев. Частота формирования НЭД, а также ее динамика имеют специфические особенности, характерные для каждого антипсихотического препарата: а) формирование НЭД при длительной терапии рисперидоном и оланзапином происходит достоверно (р<0,01) чаще (69,3% и 73,8% соответственно) по сравнению с клозапином. кветиапином и амисульпридом. при терапии которыми показатели частоты развития НЭД оказались сопоставимыми между собой (49,1%, 51,4% и 57,7% соответственно); б) динамика частоты формирования НЭД в процессе длительной (18 месяцев) терапии атипичными антипсихотиками имеет следующие варианты:

- регредиентный вариант (терапия кветиапином) характеризуется снижением частоты формирования НЭД;

- прогредиентный вариант (терапия рисперидоном) - постепенным нарастанием частоты формирования НЭД;

- стационарный вариант (терапия оланзапином) - постоянной и самой высокой частотой формирования НЭД;

- смешанный вариант (терапия клозапином и амисульпридом) - разнонаправленными тенденциями (снижение и повышение) в частоте формирования НЭД.

2. Выделено 3 основных симптомокомплекса НЭД: синдром гипер-пролактинемии. метаболический синдром и полиморфный синдром. Атипичные антипсихотики различаются между собой по частоте формирования синдромов НЭД. Достоверно чаще (р<0,01) синдром гиперпролактинемии формируется при терапии рисперидоном и амисульпридом (21,5% и 39,9% соответственно); полиморфный синдром достоверно чаще (р<0,01) - при терапии рисперидоном и оланзапином (32,9% и 24,9% соответственно). Терапия оланзапином, клозапином и кветиапином характеризуется преимущественным развитием метаболических нарушений (42,7%; 39,2% и 33,8% соответственно).

3. В формировании клинических проявлений НЭД у больных при длительной антипсихотической терапии участвуют следующие факторы: гендерный. фармакогенный (препарат и доза препарата), диагноз, длительность заболевания, наличие нейролептической терапии и НЭД в анамнезе: а) у женщин НЭД формируются достоверно чаще при терапии всеми исследованными атипичными антипсихотиками исключая кветиапин; б) повышение веса у больных развивается достоверно (р<0,01) чаще и с большей интенсивностью при терапии оланзапином и клозапином по сравнению с остальными антипсихотиками. Амисульприд и рисперидон оказывают достоверно (р<0,01) большее влияние на развитие НМЦ и галактореи; в) НМЦ и снижение либидо достоверно (р<0,01) чаще формируются у женщин, больных параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типом течения с нарастающим дефектом независимо от применяемого препарата; г) эндокринотропный эффект антипсихотиков у больных параноидной шизофренией и ШАР зависит от длительности заболевания, наличия предшествующей ПФТ и НЭД в анамнезе.

4. При купирующей антипсихотической терапии у женщин НМЦ формируются достоверно (р<0,01) чаще в группах рисперидона и амисульп-рида (65,2% и 61% соответственно). Статистически значимое (р<0,01) увеличение частоты встречаемости и выраженности снижения либидо обнаружено у женщин при терапии рисперидоном. оланзапином, клозапином и галопери-долом (56,2%, 56%, 52% и 72% соответственно), а галактореи - при терапии рисперидоном, амисульпридом, галоперидолом и оланзапином (69,6%, 57,4%, 72% и 46,5% соответственно). Напротив, у мужчин купирующая нейролептическая терапия не оказывает заметного влияния, как на сексуальные функции, так и на развитие галактореи.

5. Влияние купирующей антипсихотической терапии на параметры синдрома ГП характеризовалось следующим: а) средний фоновый уровень пролактина у больных превышал нормативные показатели, что связано с предшествующей нейролептической терапией; б) уровни пролактина у женщин на всех этапах исследования достоверно (р<0,01) превышали таковые у мужчин, а динамика показателей не зависела от тендерного фактора; в) рисперидон, амисульприд и галоперидол достоверно (р<0,01) повышали уровень пролактина, а клозапин и кветиапин, напротив, достоверно (р<0,01) снижали изначально повышенные уровни пролактина. Влияние оланзапина на уровни пролактина у женщин зависело от фоновых показателей гормона, а именно: при уровне пролактина более 1000 мМЕ/л препарат снижал их; менее 1000 мМЕ/л - повышал и не изменял показателей гормона, если они находились в нормативном диапазоне; г) у женщин при терапии рисперидоном, клозапином, амисульпридом и гапоперидолом развитие галактореи непосредственно связано с повышением содержания пролактина в сыворотке крови; д) снижение уровня пролактина при терапии клозапином у женщин сопутствует положительной терапевтической динамике, а повышение уровня пролактина препятствует эффективности терапии амисульпридом у пациентов независимо от половой принадлежности; е) повышение дозы рисперидона приводит к повышению уровня пролактина, тогда как повышение дозы кветиапина приводит к более выраженному снижению показателей гормона.

6. Основная роль в патогенезе НМЦ при терапии нейролептиками принадлежит гормональному дисбалансу в ГТТ-системе (снижение уровня эстрадиола, повышение уровня тестостерона, снижение уровней гонадотро-пинов). Пусковым механизмом, приводящим к указанному дисбалансу, является гиперпролактинемия.

7. Повышение веса тела у больных параноидной шизофренией и ШАР. обусловленное нейролептической терапией, имеет многофакторный генез с различным участием биологических (морфоконституциональная предиспо-зиция). тендерных, фармакогенных (препарат + доза препарата), гормональных (гиперпролактинемия, повышение уровней тестостерона и лептина) и поведенческих (нарушение пищевого поведения) факторов.

8. Купирующая антипсихотическая терапия оказывает свое влияние на функциональное состояние ЛТ-оси у больных параноидной шизофренией и ШАР как на центральном, так и на периферическом уровнях: а) центральный эффект антипсихотиков на секрецию тиреотропного гормона (111) осуществляется посредством их специфического воздействия на моноаминергические системы в гипоталамусе; б) ПШ-тест выявил сохранность секреторного резерва гипофиза у женщин при терапии оланзапином и галоперидолом и подавление секреторной функции гипофиза при терапии клозапином (в 75% случаев) и кветиапи-ном (в 33,3% случаев); в) исследование уровня свободного тироксина как в процессе нейролептической терапии, так и по ее окончании, у больных параноидной шизофренией и ШАР может служить критерием для проведения дифференциальной диагностики между дистиреозом и постпсихотической депрессией.

10. Снижение частоты формирования НЭД при длительной терапии нейролептическими препаратами достигается при дифференцированном подходе, в соответствии с которым: а) риск развития НМЦ минимален при назначении рисперидона больным параноидной шизофренией с непрерывным типом течения и стабильным дефектом и ШАР с длительностью заболевания более 5 лет, предшествующей нейролептической терапией и в случае назначения оланзапина, клозапи-на и кветиапина больным, ранее не получавшим психотропных препаратов; б) риск развития метаболических нарушений минимален при назначении рисперидона первичным больным с длительностью заболевания менее 5 лет и оланзапина и клозапина больным с длительностью заболевания более Б лет с предшествующей нейролептической терапией.

11. Разработанные на основании полученных результатов принципы профилактики и способы коррекции НЭД, а также алгоритмы тактики ведения больных с наличием НМЦ и нейролептического ожирения позволяют минимизировать развитие эндокринных побочных эффектов при использовании современных антипсихотиков. что способствует улучшению качества жизни больных параноидной шизофренией и ШАР.

Практические рекомендации.

2. Алгоритм назначения и проведения нейролептической терапии в современных условиях требует учета профиля нейроэндокринных побочных эффектов, характерных для каждого из атипичных антипсихотиков или его эндокринотропного эффекта. Следует учитывать и тот факт, что реализация указанного эффекта, специфичного для каждого антипсихотика, у больных зависит от длительности заболевания, диагноза, наличия или отсутствия предшествующей ПФТ, а также от наличия или отсутствия формирования НЭД при проведении предшествующей антипсихотической терапии.

2.1. При наличии равновероятного выбора антипсихотика для купирования основной психопатологической симптоматики или проведения проти-ворецидивной терапии с целью профилактики (минимизации) развития синдрома ГП не следует прибегать к назначению рисперидона и амисульприда у первичных больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения и длительностью заболевания менее 1 года. В этих случаях препаратами выбора являются оланзапин, клозапин и кветиапин. У больных с наличием предшествующей ПФТ риск развития синдрома ГП возрастает при терапии оланзапином, клозапином и кветиапином. В этих случаях с целью минимизации половых дисфункций у пациентов рекомендовано назначение рисперидона и амисульприда. В случае формирования снижения либидо при терапии рисперидоном рекомендовано снижение дозы антипсихотика с целью восстановления сексуальных функций пациентов.

2.2. С целью профилактики развития нейролептического ожирения назначение рисперидона больным с нормальным весом или его дефицитом, а также длительно болеющим с наличием предшествующей нейролептической терапии не является оправданным т.к. в этих случаях резко возрастает риск развития ожирения. Оланзапин и клозапин, наоборот, показаны больным с наличием предшествующей психофармакотерапии в связи с тем, что у указанных пациентов наблюдается значительно менее выраженная фармакоген-ная прибавка веса. Для пациентов, имеющих факторы риска развития метаболических нарушений (ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.), препаратами выбора являются кветиапин и амисульприд, при терапии которыми по сравнению с рисперидоном, оланзапином и клозапином фармакогенное увеличение веса развивается значительно реже.

3. На основании полученных данных мы считаем целесообразным рекомендовать исследование гормонального профиля тиреоидной оси (ТТГ и

Т4 св.) больным в процессе терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом и, по меньшей мере, в течение 2-3 месяцев по ее окончании. Такой клинико-диагностический подход позволит провести дифференциальную диагностику между функциональными (преходящими) изменениями состояния ГТТ-оси, скрытым гипотиреозом и постпсихотическими депрессиями и выбрать соответствующую терапевтическую тактику. В тех случаях, когда уровень Т4 св. в сыворотке крови остается пониженным в течение 2-3 месяцев по окончании купирующей терапии, рекомендовано назначение расширенного (включающего УЗИ и консультацию эндокринолога) обследования больного и в случае необходимости - назначение заместительной гормональной терапии. При отсутствии изменений уровня тиреоидных гормонов и таких клинических проявлений, как заторможенность, быстрая утомляемость и др., оправдано присоединение к терапии антидепрессантов.

4. На современном этапе врач обязан соблюдать принцип информированного согласия пациентов на проведение терапии антипсихотиками нового поколения. До начала лечения следует объективно информировать больного о спектре нежелательных явлений, т.е. побочных эндокринных эффектов, развивающихся при нейролептической терапии, методах их профилактики, диагностики и коррекции. Важное значение имеет обучение больных доступным методам самоконтроля физического состояния. Так при появлении НМЦ, снижения полового влечения, выделений из молочных желез, гинекомастии, увеличении веса и повышении аппетита необходимо рекомендовать больному немедленно сообщить об этих симптомах лечащему врачу.

5. Своевременное выявление НЭД, проведение диагностических и, при необходимости, коррекционных мероприятий, а также выбор оптимальной терапевтической тактики (снижение дозы препарата, замена антипсихо-тика и т.п.) позволяет улучшить качество жизни пациента, обеспечить соблюдение режима приема нейролептика и повысить комплайентность.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Горобец, Людмила Николаевна

1. Авруцкий Г.Я. О некоторых клинических особенностях действия психотропных средств. / В сб.: Психофармакология и лечение нервных и психических заболеваний. — Л. 1964. - С. 27-28.

2. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М.: Медицина. - 1974. - 471 с.

3. Авруцкий Г.Я., Недува A.A. Лечение психических больных. М. - Медицина - 1988. - 528 с.

4. Алиев М.Г., Кочарли Р.Х. Влияние сульпирида на гипоталамиче-скую моноаминергическую регуляцию образования пролактина и секрецию молока // Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 1983. - Т. 69. - Выпуск 6. - С. 756-761.

5. Андросов А.Г. О роли церебрально-эндокринных нарушений в клинической картине и течении шизофрении: Дис. . канд. мед. наук. М. -1971.-252 с.

6. Ануфриев А.К. Психопатология эндогенной депрессии, маскированной эндокринно-гинекологическими нарушениями. // Ж-л неврологии и психопатологии им. С.С. Корсакова. -1978. Т. 78. - Вып. 8. - С. 1202-1208.

7. Архипова H.A. Состояние эндокринных желез у больных шизофренией, длительно лечившихся психофармакологическими средствами (кли-нико-морфологическое исследование) // Дисс. . канд. мед. наук. М. -1981. -160 с.

8. Астахов С.Н. Диэнцефалогипофизарная система и функция яичников.-Л. 1941. - 123 с.

9. Бапаболкин М.И. Заболевания, связанные с нарушением секреции пролактина.// Эндокринология. М. - 1998. - 581. - С. 129-142.

10. Балинский И.М. Лекции по психиатрии. Л. - 1958. - 215 с.

11. Белецкий B.C. Липоиды в коре надпочечников при шизофрении. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1926. - №6. -с. 67-81.

12. Белкин А.И. Клинические особенности шизофрении у больных с измененной функцией щитовидной железы. Дисс. . канд. мед. наук. М. -1960.-313 с.

13. Белкин А.И. Нервно-психические нарушения при заболеваниях щитовидной железы. М.: Медицина. - 1973. — С. 230.

14. Белкин А.И. О лечении больных шизофренией с явлениями тиреотоксикоза. // Проблемы шизофрении. М. - 1962. - Т.2. - С. 20-25.

15. Белкин А.И. Особенности клиники и лечения шизофрении у больных с недоразвитием половых желез. // Вопросы социальной и клинической психоневрологии. М. - 1965. - С. 434-439.

16. Белкин А.И. Патология диэнцефально-гипофизарной области и эндокринный психосиндром. // Глубокие структуры головного мозга и проблемы психиатрии. М. - 1966. - С. 49-53.

17. Белкин А.И., Лакуста В.Н. Биологическая терапия психических заболеваний. Кишинев. - 1983. - С. 216.

18. Белкин А.И., Лахонина М.В. О влиянии терапевтических доз аминазина на действие гонадотропных гормонов // Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М. - 1964. - С. 16-18.

19. Белкин А.И., Липина Н.В. Психотропный эффект нейропепти-дов. В кн.: Тезисы докл., посвященных 60-летию Моск. НИИ психиатрии МЗ РСФСР. М.-1981. С. 26-28.

20. Бехтерев В.М. Соматофрения. // «Обозрение психиатрии, неврологии и рефлексологии». №1. - 1928.

21. Бирюкович П.В. Эндокринные нарушения при эндогенных психозах. Киев: издательство «Здоров'я». 1971.

22. Брейтман М.Я. К вопросу об эндокринном исследовании душевнобольных // Труды Ленинградской психиатрической больницы № 1. Л. -1934.-С. 82-91.

23. Брутман В.И. Клиника вялотекущей шизофрении, маскированная нарушениями менструального цикла. // Актуальные вопросы невропат., психиатрии и нейрохирургии. Рига. - 1985. - Т. 1. - С. 329-332.

24. Брутман В.И. Клиника и психопатология эндогенных психических расстройств пограничного уровня, маскированных функциональными эндокринно-гинекологическими нарушениями. Дисс. . канд. мед. наук. М. - 1989.-С. 180.

25. Ванндрух Ф.А., Назаров К.Н. Конституция и психозы / телосложение и психозы/ // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. -1973.-Т. 83, вып.1. С. 140-148.

26. Вакс В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение. Ж-л «Consilium Medicum». 2001. - Т. 3. - №11. - С. 516-524.

27. Ванина Е., Подольская А., Седки К. и др. Изменения веса тела, связанные с психофармакотерапией // Метаболические побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии (Прил. к ж. «Социальная и клиническая психиатрия»). М., 2003. - С. 2-8.

28. Вертоградова О.П. Гормональные исследования больных шизофренией в остром периоде заболевания. // Вопросы клиники, лечения, патогенеза шизофрении и психических нарушений при сосудистых заболеваниях. -М,- 1960.-С. 19-21.

29. Войцеховский Н.В. О влиянии менструаций на нервную психическую сферу женщины. М. 1909.

30. Гамбург A.J1., Аронович А.Г., Хазова В.П. Новые подходы к регуляции нейро-гормональных взаимоотношений при шизофрении. В сб. «Вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии» (республиканский). М. 1989. - С. 93-96.

31. Ганнушкин П.Б. Избранные труды. М. - Медицина. - 1964. - С.291.

32. Гасанов Б.А. Особенности клиники и течения алкоголизма у больных с различными типами эндокринной морфоконституции: Дисс. . канд. мед. наук. Баку. - 1982.- 156 с.

33. Гиляровский В.А. Введение в анатомическое изучение психозов. -М.-Л.- 1925.-288 с.

34. Гиляровский В.А. Психиатрия. М.-Л.: Биомедгиз. - 1935. - 750

35. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. М. - Медпраюгика-М. -2002. -128 с.

36. Горобец Л.Н., Буланов B.C., Комиссаров П.С., Ермолаева Л.Г. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами. // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. - Т. 13, Вып. 1. — С. 164-169.

37. Горобец JI.H. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии. // В сб. «Современные проблемы психиатрической эндокринологии» М. - 2004. - С. 22-45.

38. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных с шизофренией // Журн. Социальная и клиническая психиатрия. 2005. - Т. 15, Вып. 1.-С. 89-99.

39. Гращенков Н.И. К вопросу о нейроэндокринном единстве на основе клинико-физиологического анализа некоторых форм диэнцефальной патологии. // Гормональные нарушения при некоторых нервно-психических заболеваниях. М. - 1957.-С. 28-79.

40. Гращенков Н.И., Севастьянова Г.А. Эндокринные нарушения при поражении диэнцефальной области. // Пр. эндокринол. и гормонотер. 1958.- № 3.

41. Грессор М. Диабет. Многое зависит от Вас. СПб. - «Норинт».-2002. -12 с.

42. Гризингер В. Душевные болезни. 2-е изд. СПБ. - 1875.-160 с.

43. Гринспан А., Козик-Гонзалес К., Босси С., Зу Ю., Гарабави Г. Готовность госпитализированных пациентов с шизофренией к выписке: эффект рисперидона, кветиапина и плацебо // Социальная и клиническая психиатрия.- 2004. Т. 14, № 4. - С. 52-58.

44. Гуревич М.О. Психиатрия. М. - Медгиз. - 1949. - 502 с.

45. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией // Диссертация доктора медицинских наук.-М.- 1971.-443 с.

46. Данилло С.И. К вопросу о значении менструального периода при душевных болезнях. СПб. - 1881. - 412 с.

47. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея аменорея. М. - Медицина. - 1985. - 253 с.

48. Дишлиев Д. Клиническая антропометрия // Эндокринно-обменная диагностика. София. - 1961. - С. 98-126.

49. Жислин С.Г. Роль возрастного и соматогенного фактора в возникновении и течении некоторых форм психозов. М. - 1956.

50. Жислин С.Г. К вопросу о роли эндокринного фактора в клинике шизофрении, психозов позднего возраста. // Вопросы клиники, патогенеза, лечения шизофрении. М. - 1958. - С. 172-188.

51. Жислин С.Г. К вопросу о роли эндокринного фактора в клинике шизофрении и психозов позднего возраста. // Проблемы психиатрии. М. -1962.-Т. 2.-с. 3-19.

52. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии. М.: Медицина. -1965.-320 с.

53. Журавская Е.Д., Постнова И.И. // Теоретические и практические вопросы применения пероральных антиконципиентов. Будапешт. - 1967. -С. 66-68.

54. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. СПб. - ЭЛБИ. -2001.-2 том.-301 с.

55. Калинин В.В. Применение препарата зипрекса (оланзапин) для лечения шизофрении. // Журн. Социальная и клиническая психиатрия. -1998. -№ 1.-С. 126-135.

56. Кахана М.С. Гипоталамические синдромы. Кишинев. - 1965.216с.

57. Кахана М.С., Кахана Т.Б. К вопросу о механизмах галактогенного действия аминазина у психически больных. // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1960. - Т. 60. - вып. 8. - с. 1019-1023.

58. Клинебергер О. Психика и внутренняя секреция. В кн.: Внутренняя секреция и практическая медицина. Госмедиздат. 1930.-е. 285-319.

59. Кобозева Н.В., Кузнецова М.Н., Гуркин Ю.А. Гинекология детей и подростков. JI. Медицина. -1981, с. 110-132.

60. Ковалевский П.И. Менструальные состояния и менструальные психозы. // Архив психоневрологии и судебной психопатологии. СПб. -1894.-Ä1.-С. 73-131.

61. Коппен А. Строение тела, его состав и выделение андрогенов при шизофрении // Вестн. АМН СССР. 1975. - № 9. - с. 60-68.

62. Корнетов H.A. Клиника и течение параноидной шизофрении в зависимости от конституционально-морфологических факторов: Дис. . канд. мед. наук. Кишинев. - 1979. - 232 с.

63. Корсаков С.С. Курс психиатрии. М. - 1901. - 501с.

64. Корсаков С.С. Курс психиатрии. Изд. 2-е, перераб. СПб. - 1901. -Т. 1-2.-1113 с.

65. Корсаков С.С. Курс психиатрии. М. - 1913.

66. Коханенко Э.М. Опыт применения методики эндокринологической антропометрии в клиники больных алкоголизмом и некоторыми формами половых расстройств // В сб. «Актуальные вопросы психиатрической эндокринологии». М. - 1978. - с. 85-95.

67. Кравцова Л.Д., Држевецкая И.А., Казановский С.А. и др. О метаболическом действии лактина // Нейро-эндокринные механизмы адаптации. -Ставрополь. 1976. - Выпуск 2. - С. 64-72.

68. Краснушкин Е.К. Ближайшие перспективы исследования душевнобольных в связи с учением о железах внутренней секреции. // Ж-л Клиническая медицина. 1920. - Вып. 1. - С. 34-38.

69. Краснушкин Е.К. Некоторые корреляции между эндокринными и психическими расстройствами. // Проблемы эндокринологии. 1940. - № 3, Т. 5.-с. 72-84.

70. Крепелин Э. Учебник психиатрии. М. - 1908. - Т. 1. - 484 с.

71. Кречмер Э. Строение тела и характер. Пер. со 2-го нем. Изд. М.-Л.- ¡930.-283 с.

72. Крылов В.И. Метаболические эффекты атипичных нейролептиков И Российский психиатрический журнал. № 3. - 2004. - С. 47-51.

73. Куликова Е.А. Применение гормональных контрацептивов в комплексном лечении женщин, больных шизофренией. Дисс. канд. мед. наук.-М.- 1992.-167 с.

74. Лаакман Г., Эрентраут 3., Кун К., Багай Т., Шюле К. Эндокринология психотропных препаратов. II Ж-л «Социальная и клиническая психиатрия». 1998. - Т. 8, Вып. 2. - С. 123-145.

75. Лавин Л. Эндокринология. М. - 1999. - с. 1128.

76. Лебедев A.A., Замовайко A.A. Антропометрические исследования при патологии гипотапамо-гипофизарной области // Вопросы невропатологии, психиатрии и нейрохирургии. Ярославль. - 1974. - с. 125-134.

77. Лысаковский И.В. К вопросу об изменениях желез внутренней секреции при душевных заболеваниях. // Врачебное дело. 1925. - № 24-25. -С. 1-12.

78. Лысаковский И.В. Материалы к вопросу о патоморфологни желез внутренней секреции при психозах. Омск. - 1942. - Дисс. док. мед. наук. -490 с.

79. Люстрицкий В.В. Современное положение вопроса о состоянии желез внутренней секреции при душевных и нервных заболеваниях. // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной патологии. 1910. - № 7. - С.405-428.

80. Маргулис М., Кветер Е. Нервная система в биологии и патологии женской половой сферы. M-JI. - 1929. - 318 с.

81. Маслов М.С. Учение о конституциях и аномалиях конституции в детском возрасте. Л.: Наркомздрав. - 1925.

82. Микиртумов Б.Е. Клиника, динамика и лечение пограничных психических нарушений при расстройствах репродуктивной функции у девочек в пубертатном возрасте. В сб. «Вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии». М. 1988. - с. 113-134.

83. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М. - 1996. - 283 с.

84. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи. // В сб. «Новые достижения в терапии психических заболеваний». М. - 2002. - С. 47-81.

85. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии. // В сб. «Новые достижения в терапии психических заболеваний». М. -2002.-С. 21.

86. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии. // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. -Т. 13, Вып. 2.-с. 162-172.

87. Наджаров P.A. Клиника неблагоприятно протекающей /«ядерной»/ юношеской шизофрении: Дис. . док. Мед. наук. М. - 1964. -535 с.

88. Невзорова Т.А. Диэнцефальная симптоматика в структуре эндогенных психозов. // Глубокие структуры головного мозга и проблемы психиатрии.-М.- 1966.-с. 151-155.

89. Орлик K.M. Изменения в течении шизофрении в связи с периодами нормального менструального цикла. // Проблемы шизофрении. М. -1962.- Т.2. — С. 26-33.

90. Орлик K.M. К вопросу о связи обострений в течении шизофрении с отдельными периодами менструального цикла. // Ж-л неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1963. - Т.63, Вып. 5. - С. 729-734.

91. Орловская Д.Д. Клинические особенности эндокринных нарушений, развивающихся в течение шизофрении // Журн. Невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1968. - Т. 68, вып. 5. - с. 735-742.

92. Орловская Д.Д. Материалы по изучению функции коры надпочечников у больных шизофренией: Дисс. . канд.мед. наук. М. - 1957. -278 с.

93. Орловская Д.Д. Нейроэндокринные факторы при шизофрении и их связь с течением заболевания. // Дисс. . док. мед. наук. -М. 1966. -524с.

94. Орловская Д.Д. Роль эндокринных факторов в патогенезе шизофрении // Актуальные проблемы невропатологии и психиатрии. М. - Медицина. - 1974. - с. 212-222.

95. Осипов В.П. Кататония Kalbaum'a. Казань - 1907.

96. Осипов В.П. Курс общего учения о душевных болезнях. Берлин. - 1923. - 738 с.

97. Осипов В.П. Причины душевных болезней. Петроград. - 1923.

98. Осипов В.П. Курс общего учения о душевных болезнях. -РСФСР, Госиздат. 1929.

99. Осипов В.П. Эндокринная система в психопатологии. // Врачебная газета. 1930. - № 8.-е. 585-591.

100. Осипов В.П. Руководство по психиатрии. M.-J1. - 1931. - 596 с.

101. Пенде Н. Недостаточность конституции. М.-Л.: Госиздат. -1930. - 272 с.

102. Плетнев Д.Д. Нарушения менструального цикла у депрессивных и неуравновешенных лиц. // Русская клиника. М. - 1927. - Т. 7, № 36. - С. 496-500.

103. Полищук И.А. Эндокринологические вопросы психиатрии. // Труды государственного научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева. Л. - 1963. - с. 157-170.

104. Попов Е.А. Материалы к патофизиологии шизофрении (особенно ее кататонической формы). // Проблемы современной психиатрии. М. -1948. 106 с.

105. Попов Е.А. Современное состояние вопроса о роли внутренней секреции при психических расстройствах. В кн.: Ученые записки Украинского института Экспериментальной Эндокринологии. 1949. - Т. 14.-е. 21-30.

106. Потемкин В.В. Эндокринология М. - 1986. - 411с.

107. Прилепская В.Н. Гиперпролактиновая аменорея. Эффективность лечения бромокриптином. // Ж-л Consilium Medicum, Гинекология. 2000. -Т.2, №5.

108. Протопопов В.П. Менструальные расстройства при маниакально-депрессивном психозе. // Научная медицина. 1919. - № 4-5. - с. 465-480.

109. Протопопов В.П. Патофизиологические основы рациональной терапии шизофрении. Киев. - 1946.

110. Протопопов В.П. Обмен веществ при маниакально-депрессивном психозе, терапия и профилактика этого психоза. Сб. трудов ин-та физиологии АН УССР. В кн.: Высшая нервная деятельность и кортико-висцерапьные взаимоотношения. Киев. — 1955.

111. Равкин И.Г. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении нейролептическим препаратами. В кн.: Вопросы психофармакологии. М. 1967. - с. 47-59.

112. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., - Медицина. - 1988. - 254 с.

113. Ратнер Я.А. «Диэнцефалическая недостаточность» и эндокринные железы. //Медико-биологический журнал. 1925. -№ 1-2.-с. 47-58.

114. Реброва О.Ю. // Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ статистика. М. - 2002. - с. 305.

115. Розенблюм И.И. Психические заболевания женщин и расстройства менструального цикла. Автореф. докт. дисс. Л. - 1940. - 25с.

116. Руденко Г.М. Клинические особенности шизофрении с присоединившимися эндокринными расстройствами /ожирение, гирсутизм/: Дис. . канд. мед наук. М. - 1969.-288 с.

117. Свет-Молдавская Е.Д. Гинекологические заболевания у психически больных. М. - 1958. - 384 с (87 е.).

118. Свет-Молдавская Е.Д. Изучение эндокринных нарушений у психически больных женщин. // Гормональные нарушения при некоторых нервно-психических заболеваниях. М. - 1957. - с. 92-119.

119. Свет-Молдавская Е.Д. Некоторые вопросы патогенеза менструальных расстройств у женщин, страдающих психическими заболеваниями. // Ж-л неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1957 (приложение). - С. 75-77.

120. Свет-Молдавская Е.Д. Особенности гормональных нарушений у женщин, страдающих эпилепсией, их терапия. В кн.: Вопросы клиники и терапии психических заболеваний. - М. - 1960. — с. 248-257.

121. Семеновская Э.И. Нервно-психические осложнения и побочные явления, возникающие при лечении нейролептическими препаратами детей и подростков, страдающих шизофренией: Дисс. . канд. мед. наук. М. - 1968.

122. Сербский В.П. Психиатрия. Руководство к изучению душевных болезней. М. -1912. - 654 с.

123. Сергиевский С.С. О лечении шизофрении трансплантацией тес-тикулярных желез барана. // Кяинич. Медицина. 1932. - Вып. 11-12. — с. 322-339.

124. Серейский М.Я. К вопросу о лечении шизофрении гравиданом. // Невропатология и психиатрия. 1937. - Т. 6, вып. 2. - с. 209-211.

125. Сканави Е.Е. Клинические особенности шизофрении у подростков с эндокринными расстройствами. // Проблемы психоневрологии детского возраста. М. -1964. - с 17-28.

126. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. II Руководство для врачей. Книга 1. Изд 2-е. Санкт-Петербург. - 1995. - 223 с.

127. Смулевич А.Б. К вопросу о депрессивных состояниях, возникающих в период лечения нейролептическими средствами. Ж. невр. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1961. - №2. - с. 236-247.

128. Специвцева В.Г., Зубовский Г.А., Беюл Е.А. Гормональный профиль и показатель адипоцитов у больных экзогенно-конституциональным ожирением. // Современ. терапевтические возможности эндокринных нарушений: Тез. докл. симпозиума. М. - 1978. - С. 101-107.

129. Сухарева Г.Е. Вопросы детской психиатрии. М. - 1940. - с. 3976.

130. Сыроватко Ф.А. Применение гравидана при аномалиях овариаль-но-менструального цикла шизофреничек. // Ж-л Проблемы клиники и терапии психических заболеваний. М. - 1936. - С. 121-136.

131. Таллер М.Б. Психофармакотерапия и морфоконституциональная предиспозиция в генезе эндокринных расстройств больных шизофренией: Дисс. канд. мед. наук. М. - 1986. - 168 с.

132. Темков И., Киров К. Клиническая психофармакология. М.: Медицина. - 1971.-356 с.

133. Тонкое А.А. Значение антропометрии в диагностике некоторых форм аномалий полового развития у женщин // Актуальные вопросы клинической медицины. Горький. - 1976.-с. 148-150.

134. Трофимова Э.А., Лукашева И.Д. Клинико-антропометрическое изучение больных шизофренией. // Журн. невр. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1975. - Т. 75, вып. 1.-е. 73-78.

135. Тумилович Л.Г. К вопросу о гормональной функции яичников при эпилепсии. В кн.: Вопросы клиники и терапии психических заболеваний. -М.- 1960.-с. 258-265.

136. Туркевич О.М., Гершанович З.С. О некоторых гормональных нарушениях при шизофрении. // Советская психоневрология. 1936. - № 6.- с. 80-91.

137. Хапфина J1.C. Психические изменения в связи с расстройством желез внутренней секреции. // Клиническая медицина. 1935. - № 7. — с. 1068-1070.

138. Чахава В.О. Применение сероквеля при шизофрении Н Ж-л Неврология и психиатрия. 2000. - № 9. - С. 63-64.

139. Чиж В.Ф. Кататония. Киев. - 1897.

140. Чиж В.Ф. Учебник психиатрии. Петербург - Киев. - 1911.345с.

141. Шалабутов К.В. К вопросу об этиологии шизофрении. // Ж-л Советская психоневрология. 1937. - № 3. - С. 91-99.

142. Эпштейн А.Л. К патофизиологии и клинике надпочечной хронической интоксикации в психиатрии. // Современная неврология, психиатрия и психогигиена. 1933. - № 3. - с. 82-96.

143. Эскин И.А., Чебан М.Э. Женский половой гормон (эстроген) и его значение в осуществлении полового цикла. // Клин. мед. 1951. -T.XXXII, № 7.

144. Эскин И.А., Чебан М.Э. Определение женских половых гормонов в крови. Докл. Акад. Наук СССР. ¡951. - Т. XXVII, № 2.

145. Юдин Т.И. Частичная тиреоидэктомия при dementia praecox I I Современная психиатрия. 1910. -№ 1. - С. 149-196.

146. Ющенко А.И. Кататоническо-подобные симптомы у собак, лишенных щитовидной железы. // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии. 1910. - №2. - С. 75-82.

147. Ющенко А.И. Сущность душевных болезней и биохимические исследования их. С-Пб. - 1912. - 5Пс.

148. Ahima R.S., Prabakaran D. Mantzoros C. et al. Role of leptin in the neuroendo-crine response to fasting // Nature. 1996. - Vol. 382. - P. 250-252.

149. Albane M.J., Khantzian E.J., Murphy S.L., Green A.I. Decreased substance use in chronically psychotic patients treated with clozapine II Am. J. Psychiatry. 1994. - Vol. 151. P. 780-781.

150. Allison D.B., Fontaine K.R., Heo M. Mentor J.L., Cappelleri J.C., Chandler L.P., Weiden P.J., Cheskin L.J. The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 1999. -60.-P. 215-220.

151. Allison D.B., Mentor J.M., Heo M., Chandler L., Cappeler L., Cappeler J.C., Infant M., Weiden P. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. // Am. J. Psychiatry. 1999. - 156 (11). - P. 1686-96.

152. Amdisen A. Drug-produced Obesity. Experiences with Chlorpromaz-ine and Perphenazine and ciopentixol. //Dan. Med. Bull. 1964. - Vol. 11, № 6. -P. 182-189.

153. Ammon H.P., Orci L., Steinle J. Effect of chlorpromazin (CPZ) on insulin release in vivo and in vitro in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973. -187.-p.p. 423-429.

154. Anand P. Popli A.P., Konicki P.E., Georg Jurjus G.J. et al. Clozapine and associated diabetes millitus // J. Clin. Psychiatry. 1997. - March. - 58. - p. 3.

155. Aono T., Shioji T., Kinyasa T. et al. Clinical and Endocrinological Analyses of Patients with Galactorrhea and Menstrual disorders due to Sulpiride or Metoclopramide. II J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. - Vol. 47, №3. - P. 675680.

156. Araty M., Erdos A., Polgar M. Endocrinological changes in patients with sexual dysfunction under long-term neuroleptic treatment. // Pharmakopsych. Neuropsychopharmakol. 1979. - Vol. 12. - P. 426-431.

157. Arneson G.A. Phenothiazine derivatives and glucose metabolism II J. Neuropsychiatry. 1964. - 5. - p. 181.

158. Arvanitis L.A., Miller B.G. The Seroquel Trial 13 study group multiple fixed doses of «Seroquel» in patiants with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo // Biol. Psychiatry. 1997. - Vol. 42, N 3.- P. 233-246.

159. Ataya K., Mercado A., Kartaginer J., Abbasi A., Moghissi K.S. Bone density and reproductive hormones in patients with neuroleptic-induced hyper-prolactinemia. II Fértil. Steril. 1988. - 50. - P. 876-881.

160. Atmaca M., Kuloglu M., Tezcan E. A new atypical antipsychotic: quetiapine-induced sexual dysfunctions // Int. J. Impôt. Res. 2005. - Vol. 17, N 2 (Mar-Apr). - P. 201-203.

161. Axelsson B., Martensson E. Serum concentration and elimination from serum of thioridasine in psychiatric patients // Cyrr. Ther. Res. 1976. - Vol. 19. - P. 242-265.

162. Ayd F. Prolonged administration of chlorpromazine (thorazine) hydrochloride// Am. Med. Assoc. J.-1959.-Vol. 169.-P. 1296-1301.

163. Ayd F. Is Psychiatry in a Crisis because of the Complications of the Psychopharmaceuticals? // Dis. Nerv. Syst. 1968. - 29 (3). - P. 58-62.

164. Bagri S., Reddy G. Delirium with manic symptoms induced by diet pills // J. Clin. Psychiatry. 1998. - p.p. 59-83.

165. Bai Y.M., Lin C.C., Chen J.Y. et.al. Weight gain among patients on clozapine // Psychiatr. Serv. 1999. - Vol. 50. - P. 704-705.

166. Baptista T., Reyes D., Hernandez L. Antipsychotic drugs and reproductive hormones: relationship to body weight regulation. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. - 62(3). - P. 409-417.

167. Bartholomew A.A. A long-acting phenithiazine as possible agent to control deviant sexual bechavior. // Am. J. Psychiatry. 1968. - Vol.124. - P. 917923.

168. Baruk H. Les psychoseshyperfolliculiniques en clinique humaine et dans 12 experimentation animale // Ann. Med. Psychology. 1939. - 97. - 1. — P. 446-459.

169. Bauer M., Heinz A., Whybrow P.C. Thyroid hormones, serotonin and mood of synergy and significance in the adult brain // Mol. Psychiatry. 2002. -Vol. 7.-P. 140-156.

170. Baumgartner A., Graf K.J., Kurten I. The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in psychiatric patients and healthy subjects: parts 1-4. // Psychiatry Res. 1988. - Vol. 24. - P. 271-332.

171. Baumgartner A., Pietzcker A., Gaebel W. The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with schizophrenia. // Schizophr. Res. 2000. - 44(3). - P. 233-243.

172. Beasley C.M. Jr., Magnusson M., Garver D.L. TSH response to TRH and haloperidol response latency in psychoses. // Biol. Psychiatry. 1988. - 24(4). -P. 423-431.

173. Beasley C.M., Tblfefson G.D., Tran P.V. Safety of olanzapine II J. Clin. Psychiatry. 1997. - 58 (suppl. 10). - p.p. 13-17.

174. Bell C.E., Wringer P.H., Davidhizar R., Samuels M.E. Self-reported sexual behaviors of schisofrenic clients and noninstitutionalized adults // Persp. Psychiatr. Care. 1993. - Vol. 29. - P. 30-36.

175. Bern N.A., Nicoll C.S. // La hormones hypophysaire et de Leurs activités. Paris. - Centre National de la Recherche Scientifigue. - 1969. - P. 193208.

176. Bernstein J.G. induction of obesity by psychotropic drugs H Ann. NY Acad. Sei. 1987. - 499. - p.p. 203-215.

177. Best N.R., Rees M.P., Barlow D.H. Effect of estradiol implant on noradrenergic function and mood in menopausal subjects // Psychoneuroendocri-nology. 1992. - Vol. 17. - P. 87-93.

178. Beumont P.J., Gelder M.G., Friesen H.G., Harris G.W., MacKinnon P.C.B., Mandelbrote B.M., Woles D.H. // The effect of phenothiazines on endocrine function //1. British Journal of Psychiatry. 1974. - Vol. 124. - P. 413-419.

179. Beumont P. J., Harris G.W., Carr P.J., Friesen H.G., Kofakowska T., MacKinnon P.C., Mandelbrote B.M., Wiles D. Some endocrine effects of phenothiazines: a preliminary report. II J. Psychosom. Res. 1972. - 16(4). - P. 297304.

180. Beumont P.J., Bergen J. Neuroendocrine effects of Neuroleptics. // Handbook of Psychiatry and Endocrinology. Amsterdam-New York-Oxford. -1982.-P. 157-182.

181. Birge S.J. The role of estrogen in the treatment of Alzheimer's disease II Neurology. 1997. - Vol. 48, Suppl. 7. - P. 36-41.

182. Blair J.H., Simpson G.M., Kline N.S. Monoamin onidase inhibition and sperm production.//J. Am. med. Ass. 1962,-Vol. 181.-P. 192-198.

183. Bleuler M. Unterschungen aus des Grenzgbiet Zwischen Psychopa-thoJogie und Endokrinologie II Arch. Psychiat. Und Zschr. Neurol. 1948. - B 180.-P. 161-174.

184. Bleuler M. Endokrinologische Psychiatrie. Stuttgart. - 1954.

185. Bonanno D.G., Davydov L, Botts S.R. Olanzapine-induced diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. 2001. - May. - 35 (5). - p.p. 563-565.

186. Boris A., Milmore J., Trmal T. Some effects of haloperidol on reproductive organs in the female rat. // Endocrinology. 86(2) - 1970. - P. 429-431.

187. Bowden C.R., Voina S.J., Woestenborghs R„ De Coster R., Heycants J. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and cultured pituitary cells in vitro. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 262. -1992 - P. 699.

188. Brady K.T., Lydiard R.B., Kellner C.H. A comparison of the effects of imipra-mine and fluvoxamine on the thyroid axis // Biol. Psychiatry. 1994. -Vol.36.-P. 778-779.

189. Brambilla F., Guastalla A., Guerrini A., Riggi F., Rovere C., Zanoboni A., Zanoboni-Muciaccia W. Glucose-insulin metabolism in chronic schizophrenia. // Prog. Brain Res. 1975. - 42. - P. 373-374.

190. Brambilla F., Guerrini A., Rovere C., Guastaila A., Riggi F., Recchia M. Growth hormone secretion in chronic schizophrenia. Neuropsychobiology. 1975;l(5):267-276.

191. Brambilla F-, Guerrini A., Guastaila A., Rovere C., Riggi F. Neuroendocrine effects of haloperidol therapy in chronic schizophrenia. // Psychopharma-cologia. 1975. - 4(1). - P. 17-22.

192. Brambilla F., Guastaila A., Guerrini A., Rovere C., Legnani G., Samo M., Riggi F. Prolactin secretion in chronic schizophrenia. // Acta Psychiatr. Scand. 1976. - 54(4). - P. 275-286.

193. Brauchitsch H.V. Endokrinologische Aspekte des Wirkungsmechanismus neuro-plegischer // Medikamente. Psychopharmacologia. -1961.-Vol. 2.-P. 1-21.

194. Brecher M., Rak I.W., Westhead E.K. The long-term effect of quetiapine («Seroquel») monotherapy on weight in patients with schizophrenia // Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 2000. - Vol. 4. - P. - 287-292.

195. Breier A. Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis // Br. J. Psychiatry. 1999. - Vol. 174, Suppl. 37. - P. 16-18.

196. Breier A., Buchanan R.W., Kirkpatrick B., Davis R.O., Irish D., Summerfelt A., Carpenter W.T. Effects of clozapine on positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1994. - Vol. 151.-P. 20-26.

197. Bromel T., Blum W.F., Ziegler A., Schuiz E., Bonder M., Fleischaker C., Remschmidt H., Krieg J.C., Hegebrand J. Serum leptin levels increase rapidly after initiation of clozapine therapy // Mol. Psychiatry. 1998. - 3. - p.p. 76-80.

198. Brown A.S., Hembree W.C., Friedman J.H., Kaufmann C.A., Gorman J.M. The gonadal axis in men with schizophrenia // Psychiatry Res. 1995. - Vol. 57, N. 3, (Aug. 28). - P. 231-239.

199. Brown P.S. Pituitary follicle-stimulating hormone in immature female rats treated with drugs that inhibit the synthesis or antagonise the actions of catecholamines and 5-hydroxytryptamine. // Neuroendocrinology. 1971. - 7(3). -P. 183-192.

200. Bruggeman R., Westerink B.H., Timmerman W. Effects of risperidone, clozapine and haloperidol on extracellular recordings of substancia nigra reticulata neurons of the rat brain. // Eur. J. Pharmacol. 1997. - 324. - P. 49-56.

201. Bujanow W. Hormones in the treatment of psychoses. // Br. Med. J. -1972.- 4(835). -P. 298.

202. Bunker M.T., Marken P.A., Schneiderhan M.E., Ruehter V.L. Attenuation of antipsychotic-induced hyperprolactinemia with clozapine // J. Child. Adolesc. Psychopharmacol. 1997, Spring. - Vol. 7(1). - P. 65-69.

203. Burrow G.N., Burke W.R., Himmelhoch J.M. Effect of lithium on thyroid function // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1971. - Vol. 32. - P. 647-652.

204. Bustillo J.R., Buchanan R.W., Irish D., Breier A. Differential effect of clozapine on weight: a controlled study // Am. J. Psychiatry. 1996. - 153. - P. 817-819.

205. Buvat J. Influence de l'hyperprolactinemie primaire sure le comportement sexuel human. // Nouv. press, med. 1982 . - Vol. 11, № 48. - P. 3561-3563.

206. Byerly M.J., Lescouflair E., Weber M.T., Bugno R.M., Fisher R., Carmody Т., Varghese F., Rush A.J. An open-label trial of quetiapine for antipsychotic-induced sexual dysfunction // J. Sex. Marital. Ther. 2004. - Vol. 30, N. 5, (Oct-Dec). - P. 325-332.

207. Bymaster F., Rasmussen K. // J. Clin. Psychiatry. 1997. - Vol. 58, Suppl. 10.-P. 28-36.

208. Caffey E.M. Experiences with large scale interhospital cooperative research in hemotherapy. // Am. J. Psychiatry. 1969. - Vol. 117, № 8., - P. 713719.

209. Calabrese J.R., Gulledge A.D., Hahn K. Autoimmune thyroiditis in manic-depressive patients treated with lithium // Am. J. Psychiatry. 1985. - Vol. 142.-P. 1318-1321.

210. Carlson H.E., Temple R., Robbins J. Effect of lithium on thyroxine disappearance in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1973. - Vol. 36. - P. 12491254.

211. Carrara J.A. On the mechanism of hyperglycemic effect of chlorpromazine // J. Pharmacol. 1996. - 18. - p.p. 623-624.

212. Cassey D. Seroquel (quetiapine): preclinical and clinical findings of new atipical antipsychotic // Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996. - Vol. 5. - N 8. -p.p. 40-45.

213. Cassey D. Side effect profiles of new antipsychotic agents // J. Clin. Psychiatry. 1997. - Vol. 58, Suppl. 10. - P. 55-62.

214. Cavallaro R., Cocchi F., Angelone S.M. et al. Cabergoline treatment of risperidone induced hyperprolactinemia: a pilot study // J. Clin. Psychiatry.-2004,- Feb; 65 (2). - P. 187-190.

215. Chand N., Gupta M.L., Gupta T.K., Bhargava K.P. A study of anti-ovulatoiy activity of haloperidol in rabbits. // Jpn. J. Pharmacol. 1973. - 23(6). -P. 827-829.

216. Chiodo L.A., Bunney B.S. Typical and atypical antipsychotics: differential effects of chronic administration on the activity of A9 and A10 midbrain dopaminergic neurons. // Neuroscience. 1983. -3. - P. 1607-1619.

217. Christy N.P., Longson D., Horwitz W.A., Knight M.M. Inhibitory effect of chlorpromazine upon the adrenal cortical response to insulin hypoglycemia in man. // J. Clin. Invest. 1957. - 36(4). - P. 543-549.

218. Cleare A.J. Phentermine, psychosis and family history // J. Clin. Psychopharmacol. 1996. - 16. - p.p. 470-471.

219. Clemens J.A., Sawyer B.D. Evidence that methadone stimulates prolactin release by dopamine receptor blockade. // Endocr. Res. Commun. -1974.- 1(4).-P.373-378.

220. Clemens J.A., Smalsting E.B., Sawyer B.D. Antipsychotic drugs stimulate prolactin release. // Psychopharmacologia. 1974. - 40(2). - P. 123127.

221. Clements J.A., Sawyer B.D., Cerimele B. Further evidence that serotonin is a neurottransmitter involved in the control of prolactin secretion // Endocrinology. 1977. vol.100. - P. 629-698.

222. Colonna L„ Saleem P., Dondey-Nouvel L., Rein W. Long-term safety and efficacy of amisulpride in subchronic and chronic schizophrenia. II Amisulpride Study Group. International Clinical Psychopharmacology. 2000. -15(1). - P. 13-22.

223. Compton M.T., Miller A.H. Antipsychotic-induced hyperprolactine-mia and sexual dysfunction // Psychopharmacol. Bull. 2002. - Vol. 36, N. 1. (Winter)-P. 143-164.

224. Conley R.R. Mahmoud R.A. Randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective dizorder // Am. J. Psychiatry. 2000. - Vol. 158. - P. 765-774.

225. Cookson J.C. Side effects during long-term treatment with a depot antipsychotic medication // Clin. Neuropharm. 1991.-14 (suppl. 2). - p.p. 2432.

226. Copolov D.L., Link C.G.G., Kowalcyk B. A multicentre, doubleblind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204, 636, "Seroquel") and haloperidol in schizophrenia // Psychological Medicine. 2000. - 30 (1). - p.p. 95105.

227. Coulouvrat C., Dondey-Nouvel L. Safety of amisulpride (Solian): a review of 11 clinical studies. // International Clinical Psychopharmacology. -1999. 14(4).-P. 610-616.

228. Crawford A.M., Beasley C.M. Jr., Tollefson G.D. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concttrations // Schizophr. Res., 1997. 26 (1). - P. 41-54.

229. Cutler AJ. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment // Psychoneuroendocrinology. 2003. - Vol. 28, Suppl. 1 (Jan). - P. 69-82.

230. Dagli A.J. Severe hyperglycaemia following ingestion of chlorpromazine // J. Assoc. Physicians India. 1984. - 32. - p.p. 762-763.

231. Davis K.L., Kahn R.S., Ko G. and Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. // Am. J. Psychiatry. 1991. -148.-P. 1474-1486.

232. Dawn A.I., Roper T.A., Riley J.A. Diabetic ketoacidosis and clozapine // Am. J. Psychiatry. 1997. - 10. - p.p. 493-495.

233. De Coster R., Bowden C., Byloos W., Voinas T., Coussement W. Meibach A.W., Heylen S. Endocrine effects of the new antipsychotic risperidone.

234. Presented at the 9 International Congress of Endocrinology. Nice, France. 1992. -P. 267.

235. De Rivera J.L., S. Lai, P. Ettegi et al. Effects of acute and chronic neuroleptic therapy in serum prolactin level in men and women of different age groups. // Clin. Endocrinol. 1976. - Vol. 5, №3. p. 273-282.

236. Decourt J., Doumic J.M. Les variayions morphologiques de l'homme normal // Sem. Hop. Paris. 1950. - Vol. 26, № 51. - P. 2462-2465.

237. Delay J., Deniker P. Le traitement des psychoses par une méthode neurolytique dérivée de l'hibernothérapie. In: Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes de France. Luxembourg. 1952. - P. 497-502.

238. Delay J., Denicker P. Methodes chimiotherapeutiques en psychiatrie. Paris: Masson. 1961. - P. 496.

239. Dewhurst K.E., El Kabir D.J., Exley D. Blood levels of TSH, protein-bound iodine, and Cortisol in schizophrenia and affective states // Lancet. 1968. -Vol. 2.-P. 1160-1162.

240. Dickson R.A., Dalby J.T., Williams R. Risperidone-induced prolactin elevations in premenopausal women with schizophrenia. II Am. J. Psychiatry. -1995.- 152(7)-P. 1102-1103.

241. Dickson R.A., Glazer W.M. Neuroleptic-induced hyperprolactinemia // Schizophr. Res. 1999. - Vol. 35 (Suppl.). - P. 75-86.

242. Dixon L., Postrado L., Delahanty J. et al. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples. // Schizophr. Bull. 2000. - Vol. 26. -P. 903-912.

243. Doknic M., Pekic S., Zarcjvic V., Medic-Stojanoska M., Dieguez C. Dopaminergic tone and obesity: an insight from prolactinomas treated with bromocriptine // Eur. Endocrinol., 2002, Jul. 147 (1). P. 77-84.

244. Doss F.W. The effect of antipsychotic drugs on body weight: a retrospective review II J. Clin. Psychiatry. 1979. - 40. - p.p. 528-530.

245. Eravci M., Pinna G., Meinhold H., Baumgartner A. Effects of pharmacological and nonpharmacological treatments on thyroid hormone metabolism and concentrations in rat brain // Endocrinology. 2000. - Vol. 141, N. 3, (Mar). - P. 1027-1040.

246. Ericsson U.B., Bjerre I., Forsgren M. Thyroglobulin and thyroid hormones in patients on long-term treatment with phenytoin, carbamazepine, and val-proic acid II Epilepsia. 1985. - Vol. 26. - P. 594-596.

247. Erie G., Basso M., Federspil G. et al. Effect of chlorpromazine on blood glucose and plasma insulin in man II Eur. J. Clin. Pharmacol. 1977. -11.-p.p. 15-18.

248. Feret B.M., Caley C.F. Possible hypothyroidism associated with quetiapine. II Ann. Pharmacother. 2000. - 34(4). - P. 483-486.

249. Fink G., Dow R.C., McQueen J.K., Bennie J.G., Carroll S.M. Serotonergic 5-HT2A receptors important for the oestradiol-induced surge of luteinising hormone-releasing hormone in the rat II J. Neuroendocrinol. 1999. Vol. 11,N. 1 (Jan). - P. 63-69.

250. Fraser I. Secondari amenorrhea // Med. J. Aust. 1977. - Vol. 2. - P. 415-416.

251. Fric M, Laux G. Plasma prolactin level and incidence of adverse en-docrinologic effects during therapy with atypical neuroleptics // Psychiatr. Prax. -2003. Vol. 30 (May), Suppl. 2. - P. 97-101.

252. Gefvert O., Lindstrom B. Time cours for dopamin and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patiants following dosing with 150mg «Seroquel» // CNS Drags. 1996. - Vol. 4, N1. - P. 68-78.

253. Ghadirian A.M., Chouinard G., Annable L. Sexual disfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients // J. Nerv. Ment. Dis. 1982. - Vol. 170. - P. 463-467.

254. Geenberg H.B. Inhibition of ejaculation by chlorpromazine. // J. Nerv. Ment Dis. 1971.-№ 152.-P. 364-366.

255. Geenberg H.B., Carilfo C. Thioridazine-induced inhibition of masturbatory ejaculation in an adolescent. // Am. J. Psychiatry. 1968. - Vol. 124, №8.-P. 991-993.

256. George R., Lomax P. The effects of morphine, chlorpromazine and reserpine on pituitary-thyroid activity in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1965. -150(1).-P. 129-134.

257. Ghadirian A.M., Chouinard G., Annable L. Sexual dysfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients. // J. Nerv. Ment. Dis. -1982. 170,- P. 463-467.

258. Glenny A.M., O'Meara S., Melville A., Sheldon T.A., Wilson C. The treatment and prevention of obesity // Int. J. Obes. 1997. - 21. - p.p. 715-737.

259. Glassner L., Pharm D.C., Biederman J. Treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia with a dopamine agonists in children // J. of Child and Adolescent Psychopharm. 2004. - Vol: 11. Number: 4. - P. 316 - 321.

260. Grace A.A. Phasic vs. tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia // Neuroscience. 1991. - Vol. 41. - P. 1-24.

261. Green J.K., Goisman R.M. et al. Weight Gain From Novel Antypsychotic Drugs: Need For Action. // General Hospital Psychiatry. 2000. -Vol. 22.-P. 224-235.

262. Gruen P.H., Sachar E.J, Langer G., Altman N., Leifer M., Frantz A. and Halpern F.S. Prolactin responses to neuroleptics in normal and schizophrenic subjects. // Arch. Gen. Psychiatry. 1978. - 35. - P. 108-116.

263. Gruitelman A., Aparacio N., Mancini A. Release of prolactin during pregnancy: effect of sulpiride // Fértil, and Sterill. 1978. - Vol. 30. - N 1. - P. 30-44.

264. Grunder G., Wetzel H., Schlosser R. Neuroendocrine response to antipsychotics: effects of drug type and gender. // Biol. Psychiatry. 1999. - 45 (1).-P. 89-97.

265. Gzobor P., Volavka J., Sheitman B. Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response: a differential association // J. Clin. Psychopharmacol. 2002. - Vol. 22. - P. 244-251.

266. Haddad P.M., Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management // Drugs. 2004. - Vol. 64, N. 20. -P. 2291-2314.

267. Hagg S., Joelsson L., Mjorndal T. et al. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared with conventional depot neuroleptic medications. // J. Clin. Psychiatry . 1998. - Vol. 61. -P. 294-299.

268. Halbreich U. Menstrually related disorders: what we do know, what we only believe we know, and what we know that we do not know // Crit. Rev. Neurobiol. 1995. Vol. 9, N. 2 and 3. - P. 163-175.

269. Halbreich U., Rojansky N., Palter S. Estrogen augments serotonergic activity in postmenopausal women // Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 37. - P. 434441.

270. Halbreich U., Kinon B J., Gilmore J.A., Kahn L.S. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. // Psychoneuroendocrinology. 2003. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. 53-67.

271. Hamner M., Waters K.A. Pilot stady on the effects of Seroquel on plazma prolactin in schizophrenia. Proceed, of the 2Sth Congr. of the Int. Society of Psychoneuroendocrinology. - Seattle. - 1994 (14-18 Aug) - Abstr. N 140.

272. Hammer M. B., Arvantis L. F., Miller B.G., Link C.G.G., Hong W.W. Plasma prolaktin in schizophrenia subjects treated with seroquel (ICI 204,636) // Psychopharmacology Bulletin. 1996. - Vol. 32, N. 1. - P. 107-110.

273. Hanew K., Utsumi A., Sugawara A. // Endocrinol. Jpn. 1992. - Vol. 39, N.5.-P. 465-468.

274. Hankinson S.E., Manson J.E., Spiegelman D., Willett W.C., Longcope C. and Speizer F.E. Reproducibility of plasma hormone levels in postmenopausal women over a 2-3 year period. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1995. -4. - P. 649-654.

275. Hatotani N. Endocrinological studies on the periodic psychosis // Folia Psychiatr. et Neurol. Japónica. 1960. - Vol. 6. - P. 95-106.

276. Hemphill R.E. Endocrinology in clinical psychiatry. // J. Ment. Sci. -1944.-Vol. 110, №378.-P. 410-435.

277. Hemphill R.E. The significance of atrophy of the testis in schizophrenia // J. Ment. Sci. 1944. - Vol. 110, N.350. - P. 696-709.

278. Hemphill R.E., Maclead L.D., Reises M. Changes in the output of 17 ketosteroids after shock treatment, pre-frontal leucotomy and other procedures. // J. Ment. Sci. 1942. - Vol.88, № 373. - P. 554-558.

279. Hemphill R.E., Reises M. Corticotrophic hormone in the treatment of involutional melancholia with hypopituitarism and pituitary cachexia. // J. Ment. Sci. 1942. - Vol.88, № 373. - P. 559-565.

280. Hemphill R.E., Reises M. Serum gonadotropin and testis biopsy in the treatment of schizophrenia. // J. Ment. Sci. 1945. - Vol. 111, № 382. - P. 17.

281. Hemphill R.E., Reiss M., Taylor A.L. A study of the histology of the testis in schizophrenia and other mental disorders // J. Ment. Sci. 1944. - Vol. 110,N. 380.-P. 681-695.

282. Henderson D.C., Cagliero E., Gray C. Clozapine, diabetes mellitus, weigt gain, and lipid abnormalities: a five-year naturalistic study // Am. J. Psychiatry. 2000. - Vol. 157. - P. 975-981.

283. Henderson V.W. The epidemiology of estrogen replacement therapy and Alzheimer's disease // Neurology. 1997. - Vol. 48, Suppl.7, (May). - P. 2735.

284. Henessey J.V., Jackson I.M.D. The interface between thyroid hormones and psychiatry // Endocrinologist. 1996. - Vol. 6. - P. 214-223.

285. Hery M„ Francois-Bellan A.M., Hery F., Deprez P., Becquet D. Serotonin directly stimulates luteinizing hormone-releasing hormone release from GT1 cells via 5-HT7 receptors // Endocrine. 1997. - Vol. 7 (2), Oct. -P. 261265.

286. Hippius H., Achnhell M., Muller-Spahr F. Neuroendocrinological and Biochemical Effects of Chronic Neuroleptic Treatment. // Chronic Treatments in Neuropsychiatry. New York. - 1985. - P. 9-24.

287. Hoeflich G., Kasper S., Danos P. Thyroid hormones, body temperature. and antidepressant therapy // Biol. Psychiatry. 1992. - Vol. 31. - P. 859862.

288. Hong C.J., Lin C.H., Yu Y.W. Genetic variants of the serotonin system and weight gain during clozapine treatment // Pharmacogenetics. 2001. -Vol. 11.-P. 265-268.

289. Horrobin D.F. Prolactin and mental illness. // Br. J. Psychiatry. -1974.-124.- P. 456-457.

290. Hoskins R.G., Pincus G. Sex-hormones relativships in schizophrenic meh. // Psychosomat. Med. 1949. - XI, 2. - P. 102-109.

291. Houseknecht K.L., Mantzoros C.S., Kuliwat R. et al. Evidence for leptin binding to proteins in serum of rodents and humans: modulation with obesity // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 1638-1643.

292. Huber T.J., Borsutzky M., Schneider U., Emrich H.M. Psychotic disorders and gonadal function: evidence supporting the oestrogen hypothesis // Acta Psychiatr. Scand. 2004. - Vol. 109. N. 4. - P. 269-274.

293. Huber T.J., Rollnik J., Wiheims J., von zur Muhlen A. Emrich H.M., Schneider U. Estradiol levels in psychotic disorders // Psychoneuroendocrinology. -2001.-Vol. 26.-P. 27-53.

294. Huber T.J., Tettenborn C., Leifke E., Emrich H.M. Sex hormones in psychotic men. // Psychoneuroendocrinology. 2005. - Vol. 30, N.l. - P. 111114.

295. Irwin R., Ellis P.M., Delahunt J. // Psychosis following acute alteration of thyroid status // Aust. N. Z. J. Psychiatry. 1997. - Vol. 31, N.5. - P. 762-764.

296. Ishizuka B., Quigley M.E. and Yen S.S. Pituitary hormone release in response to food ingestion: evidence for neuroendocrine signals from gut to brain. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. - 57. - P. 1111-1116.

297. Isojarvi J.I., Airaksinen K.E., Mustonen J.N. Thyroid and myocardial function after replacement of carbamazepine by oxcarbazepine // Epilepsia. -1995. Vol. 36. - P. 810-816.

298. Joffe R.T., Gold P.W., Uhde T.W. The effects of carbamazepine on the thyro-tropin response to thyrotropin-releasing hormone // Psychiatry Res. -1984.-Vol. 12.-P. 161-166.

299. Joffe R.T., Singer W. Effect of phenelzine on thyroid function in depressed patients // Biol. Psychiatry. 1987. - Vol. 22. - P. 1033-1035.

300. Jones A.M., Rak I.W., Raniwalla J. Weight changes in patients treated with quetiapine // New Research Abstracts of the 153 Annual Meeting of the American Psychiatric Association. -2000. May 18. - Chicago, 111. Abstract NR 712:250.

301. Jonson G. Endocrine disfunction in depression // Handbook of psychiatry and endocrinology. Amsterdam. - 1982. - P. 237-266.

302. Kamberi I.A., Mical P.S., Porter J.C. Effects of anterior pituitary perfusion and intraventricular injection of catecholamines on prolactin release // Endocrinology, 1971. vol. 88. - P. 1012-1020.

303. Kamran A. et al. Severe hypoglycaemia associated with high doses of clozapine // Am. J. Psychiatry. 1994. - 151. - p. 1395.

304. Kando J.C., Shepski J.C., Satterlee W., Patel J.K., Reams S.G., Green A.I. Olanzapine: a new antipsychotic agent with efficacy in the management of schizophrenia // Ann. Pharmacother. 1997. -31.- p.p. 1325-1334.

305. Kane J.M., Cooper T.B., Sachar E.J., Halpern F.S., Bailine S. Clozapine: plazma levels and prolactin response // Psyhcopharmacology. 1981. - Vol. 73.-P. 184-187.

306. Kaneda Y. Effects of risperidone on gonadal axis hormones in schizophrenia //Ann Pharmacother. 2001.-Vol. 35, N. 12.-P. 1523-1527.

307. Kaneda Y., Fujii A. Effects of chronic neuroleptic administration on the hypothalamo-pituitary-gonadal axis of male schizophrenics. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2000. - 24 (2). - P. 251-258.

308. Kaneda Y., Ohmori T. Effects of quetiapine on gonadal axis hormones in male patients with schizophrenia: a preliminary, open study // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. - Vol. 27, 5 (Aug). - P. 875878.

309. Kaneda Y., Ohmori T. Impact of risperidone medication on quality of life and gonadal axis hormones in schizophrenia male patients with acute exacerbation. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2003. - Vol. 6, N. 3 (Sep). - P. 247-252.

310. Kapur S., Zipursky R.B., Remington G. 5-HT2 and D2 receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: a PET investigation // Am. J. Psychiatry. 1998. - Vol. 155, (Jul.). - Suppl. 7. - P. 921-928.

311. Kapur S., Remington G. Atypical antipsychotics: new directions and new challenges in the treatment of schizophrenia. // Annu. Rev. Med. 2001. -52.-P. 503-517.

312. Kapur S., Remington G. Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient // Biol. Psychiatry. 2001. - Dec 1. - Vol. 50, Suppl. 11.-P. 873-883.

313. Kapur S., Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of typical antipsychotics?: A new hypothesis // Am. J. Psychiatry. 2001. - Vol. 158, N. 3. - P. 360-369.

314. Kato Y., Ohgo S., Chihara K., Imura H. // Endockrinol. Jpn. -1975. -Vol. 22, N. 5. -P. 451-460.

315. Kearns A.E., Goff D.C., Hayden D.L., Daniels G.H. Risperidone-associated hyperprolactinemia. // Endocr. Pract. 2000. - 6 (6). - P. 425-429.

316. Kebabian J.W. Caine D.B. Multiple receptors for dopamine. II Nature 1979. Vol. 277. - P. 93-96.

317. Keks N.A., Copolov D.L., Singh B.S. Abnormal prolactin response to haloperidol challenge in men with schizophrenia. // Am. J. Psychiatry. 1987. -144.-P. 1335-1337.

318. Kelly D.L., Conley R.R., Love R.C. et al. Weight gain in adolescents treated with risperidone and conventional antipsychotics over six months // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 1998.-8.-p.p. 151-159.

319. Kendrick T. Cardiovascular and respirator risk factors and symptoms among general practice patients with long-term mental illness II Br. J. Psychiatry. -1996.-169.-p.p. 733-739.

320. Kim K.S., Pae C.U., Chae J.H., Bahk W.M., Jun T.Y., Kim D.J., Dickson R.A. Effects of olanzapine on prolactin levels of female patients with schizophrenia treated with risperidone // J. Clin. Psychiatry. 2002. - Vol. 63, N. 5.-P. 408-413.

321. Kim Y.K., Kim L., Lee M.S. Risperidone and associated amenorrhea: a report of 5 cases. // J. Clin. Psychiatry. 1999.-Vol. 60, N. 5.-P. 315-317.

322. Kinon B.J., Basson B.R. Long-term olanzapine treatment: weight change and weight-related health factors in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. -2001.-Vol. 62.-P. 92-100.

323. Kinon B.J., Gilmore J.A., Liu H., Halbreich U.M. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic454medication or risperidone // Phychoneuroendocrinology, 2003. 28 (2). - P. 5568.

324. Klages U., Hippius H., Muller-Spahn F. Atypical neuroleptics, pharmacology and clinical importance // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1993. - Vol. 61, (Nov), Suppl. 11.- P. 390-398.

325. Klebanski A., Biller B.M.K., Rosenthal D. Effect of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss // Clin. Endocrinol. Metab. 1988. -Vol. 67. - P. 124-130.

326. Klebanski A., Neer R.M., Beitins I.Z., Ridgway E.C., Zervas N.T., McArthur J.W. Decreased bone density in hyperprolactinemic women // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 303. - P. 1511-1514.

327. Klein S-, Coppack S., Mohamed-Ali V., Landt M. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans // Diabetes. 1996. - Jul. -45 (7).-p.p. 984-987.

328. Kleinberg D.L., Davis J.M., De Coster R. Prolactine levels and adverse events in patients treated with risperidone II Clin. Psychopharmacology. -1999. Vol. 19.-P. 57-64.

329. Kline N.S., Angst J. Side effects of antipsychotic drugs. // Psychiatric Annals. 1975. - Vol. 5, № 11. - P. 8-39.

330. Kline N.S., Oppenheim A.N. Constitutional factors in the prognosis of schizophrenia II Am. J. Psychiatiy. 1952. - Vol. 108, № J 2. - P. 909-911.

331. Knegtering H., Lambers P.A., Prakken G., Ten Brink C. Serum prolactin levels and sexual dysfunctions in antipsychotic medication, such as risperidone: a review. // Acta Neuropsychiatr. 2000. - 12. - P. 19-26.

332. Knegtering H., van der Moolen A.E., Castelein S., Kluiter H., van den Bosch R.J. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? // Psychoneuroendocrinology. 2003. - Vol. 28, (Apr), Suppl 2.-P. 109-123.

333. Knox J.M. A study of weight reducing diets in psychiatric in-patients // Br. J. Psychiatr. 1980. - 136. - p.p. 287-289.

334. Komori T., Nomaguchi M. Kodama S., Takigawa M., Nomura J. // Thyroid hormone and reserpine abolished periods of periodic catatonia: a case report // Acta Psychiatr. Scand. 1997. - Vol. 96, N. 2, (Aug). - P. 155-156.

335. Konig F., Hauger B., Barg T., Wolfersdorf M. Thyroid parameters during therapy with zotepine in delusional depression. Preliminary results // Neu-ropsychobiology. 1998. - Vol. 37, N. 2. - P. 88-90.

336. Koro C.E., Fedder D.O., L'ltalien G.J. et al. Shizophrenia and Disoders with Psychotic Features Diabetes // British Medical Journal. 2002. -August. - 3. - p.p. 325-343.

337. Kostakoglu A.E., Yazici K.M., Erbas T. et al. Ketoacidosis as a side effect of clozapine: a case report // Act. Psychiatr. Scand. 1996. - 93. -p.p. 217 — 218.

338. Koval M.S., Rames L.J., Christie S. Diabetic ketoacidosis associated with clozapine treatment //Am. J. Psychiatry. 1994. - 151. - p.p. 1520-1552.

339. Kraepelin E. Psychiatrie. Berlin. 1913. - 640 c.

340. Kulkarni J., de Castella A., Smith D., Taffe J., Keks N., Copolov D. A clinical trial of the effects of estrogen in acutely psychotic women // Schizophrenia Research. 1996. - Vol. 20. - P. 247-252.

341. Kulkami J., Riedel A., De Castella A.R., Fitzgerald P.B., Rolfe T.J., TafFe J. and Burger H. Estrogen a potential treatment for schizophrenia // Schizophr. Res. - 2001. - Vol. 48, N. 1, (Mar 1). - P. 137-144.

342. Lacur L., Cnapanis N., Lake C., Ziegler M. Galactorrhea amenorre-hea: psychological interaction with neuroendocrin function II Amer. J. Obstet. Gy-nec. -1976. - Vol. 125. - P. 859-862.

343. La I S., Nair N.P. V. Growth Hormone and Prolactin Responses in Neuropsychiatry Research. II Neuroendocrine Correlates in Neurology and Psychiatry. Amsterdam. - 1979. - P. 359-418.

344. Lamberti J.M., Bennett P., Young A., Robinson A.M. Screening for diabetes in general practice: cross sectional population study // BMJ. 2001. -Vol. 323.-P. 548-551.

345. Lamberti J.S., Bellnier T., Schwarzkopf S.B. Weight gain among schizophrenic patients treated with clozapine // Am. J. Psychiatry. 1992. - 149. -p.p. 689-690.

346. Langer G., Sachar E.J., Halpem F.S. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1977. Vol. 45, N. 5. - P. 996-1002.

347. Larkin J.G., Macphee G.J., Beastall G.H. Thyroid hormone concentrations in epileptic patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol. 36. - P. 213216.

348. Larsen P.R., Ingbar S.H. The thyroid gland, in Textbook of Endocrinology. Edited by Wilson J.D., Foster D.W. Philadelphia, PA, WB Saunders. -1992.-P. 357-387.

349. Lauterio T., Davies M., DeAngelo M., Peyser M., Lee J. Neuropeptide Y expression and endogenous leptin concentrations in a dietary model of obesity // Obes. Res. 1999. - Sept. - 7 (5). - p.p. 498-505.

350. Lawson D.M., Gala R.R. The infuence of adrenergic, dopaminergic, cholinergic and serotoninergic drugs on plasma prolactin levels in ovarioectomized estrogen treated rats.// Endocrinology, 1975. vol. 96. - P. 313-318.

351. Lazarus J.H. McGregor A.M., Ludgate M. Effect of lithium carbonate therapy on thyroid immune status in manic depressive patients: a prospective study //J. Affect. Disord. 1986. - Vol. 11.-P. 155-160.

352. Leadbetter R., Shutty M., Pavalonis D., Vieweg V. Higgins P. Downs M. Clozapine-induced weight gain: prevalence and clinical relevance // Am. J. Psychiatry. 1992. - 149. - p.p. 68-72.

353. Lee H.S., Kim C.H. Song D.H., Choi N.K. Yoo K.J. Clozapine does not elevate serum prolactin levels in healthy men // Biol. Psychiatry. 1995, - Vol. 38, N. 11 (Dec 1).- P.762-764.

354. Licino J., Mantzoros C., Negrao A.B. et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function // Nat. Med. 1997. -P. 575-579.

355. Liebziet K.A., Markowitz J.S., Caley C.F. New onset diabetes and atypical antipsychotics // Eur. Neuropsychopharmacology. 2001. - Feb. - 11(1). -p.p. 25-32.

356. Limouzin-Lamothe M., Mairon N. LeGal J. Quality of life after the menopause: influence of hormonal replacement therapy // Am. J. Obstet. Gynecol. -1994.-Vol. 170.-P. 618-624.

357. Lindenmayer J.P., Nathan A.M., Smith R. Hyperglycemia associated with the use of atypical antypsychotics. // J. Clin. Psychiatry. 2000. - Vol. 62, Suppl. 23. - P. 30-38.

358. Lindstrom L.H. The effects of long-term treatment with clozapine in schizophrenia // Acta Psychiatr. Scand. 1988. - Vol. 77. - P. 524-529.

359. Loosen P.T. Hormones of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis: a psycho-neuroendocrine perspective // Pharmacopsychiatry. 1986. - Vol. 19, N. 6, (Nov).-P. 401-415.

360. Loosen P.T. Prange A.J.J. Hormones of the thyroid axis and behavior, in Peptides, Hormones and Behavior. Edited by Nemeroff C.B., Dunn AJ. New York. Spectrum. - 1984. - P. 533-577.

361. MacLeord R.M., Lehmeyer J.E. Reciprocal relationship between the in vitro synthesis and secretion of prolactin and growth hormone. II Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1974. - 145 (3). - P. 1128-1131.

362. MacSweeney D., Timms P., Johnson A. Thyro-endocrine pathology, obstetric morbidity and schizophrenia: survey of a hundred families with a schizophrenic proband // Psychol. Med. 2003. - Vol. 8. - P. 151-155.

363. Magharious W., Goff D.C., Amico E. Relationship of gender and menstrual status to symptoms and medication side effects in patients with schizophrenia II Psychiatry Research. 1988. - Vol. 77. - P. 159-166.

364. Magliozzi J.R., Gold A., Laubly J.N. Effect of oral administration of haloperidol on plasma thyrotropin concentrations in men. II Psychoneuroendocri-nology. 1989. - 14 (1-2). P. 125-130.

365. Mail G. Unterwunschte Nebemworkungen der Psychopharmaka auf das Endokrinium. // Symposium veranstaltet von der Univ. Nervenklinik Mainz. -Stuttgart. - 1964.- P. 191-196.

366. Mall G. Resultats recents de la psychoendocrinologie les hormon ste-roidiennes. // Ann. Med. Psychologic. 1959. - Vol. 117. - N. 2-5. -P. - 876-884.

367. Mancini A.M., Guitelman A., Vargas C. A. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1976.-Vol.42, Nl.-P. 181-184.

368. McEvoy J.P. A double-blind crossover comparison of anti-parkinson drug therapy: amantadine vs. antiholinergic in 90 normal volunteers with an emphasis on differential effects on memory function. J. Clin. Pysch. - 1987. - 48 (Suppl.9). - P. 20-23.

369. Matsuoka 1., Nakai T., Miyake M. et al. Effects of bromocriptine in neuroleptic-induced amenorrhoea, galactorrhea and impotence. Jap. J. Psyhiatry Neurol. - 1986.-40. - P. 639-646.

370. Markianos M., Hatzimanolis J., Lykouras L. Gonadal axis hormones in male schizophrenic patients during treatment with haloperidol and after switch to risperidone. // Psychopharmacology Berl. 1999. - 143 (3). - P. 270-272.

371. Markianos M., Hatzimanolis J., Lykouras L. Switch from neuroleptics to clozapine does not influence pituitary-gonadal axis hormone levels in male schizophrenic patients. // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. - 9 (6). - P. 533536.

372. Martinos A., Rinieris P., Papachristou D.N., Souvatzoglou A., Koutras D.A., Stefanis C. Effects of six weeks' neuroleptic treatment on the pituitary-thyroid axis in schizophrenic patients.//Neuropsychobiology. 1986. - Vol. 16, N. 2-3.-P. 72-77.

373. Masand P.S., Blackburn C.L., Ganguli R., Goldman L.S., Gorman J., Greenberg I., Kawachi I., Perkins D.O., Sachs C.S. Weight gain associated with the use of antipsychotic medications // J. Clin. Psychiatry. 1999. - Audiograph Series. - p. 2.

374. Mauz F. Die prognostik der endogenen Psychosen. Leipzig. - 1930. -214 P.

375. Mayer W. Zeitschr. f. d. ges. Neurol, u. Psychiatr. 1914. - 22 P.

376. Mayer-Gross W., Eliot S., Roth M. Clinical Psychiatry. London. -1960.-P. 235-236.

377. McCartney J.L. Dementia precox as an endocrinopathy with clinical and autopsy reports. // Endocrinology. 1929. - Vol. 13, № 1. - P. 73-87.

378. McEwen B.S., Alves S.E., Bulloch K. and Weiland N.G. Ovarian steroids and the brain: implications for cognition and aging. // Neurology. 1997. - 48(5), Suppl. 7.-P. S08-515.

379. Melkerson K.I., Hulting A.L., Brismar K.E. Elevated levels of insulin, leptin, and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychosis. // J. Clin. Psychiatry. 2000. - Vol. 61. - P. 742-749.

380. Meitzer H.G. Effects of Psychotropic Drugs on the Neuroendocrine Function. // Psychiatr. Clin. North. Am. 1980. - Vol. 3. - № 2. - P. 277-298.

381. Meitzer H.Y. Long-Term Effects of neuroleptic Drugs on the Neuroendocrine System. //New York. 1985. - P. 59-68.

382. Meitzer H.Y. Role of serotonin in the action of atypical antipsychotic drugs. // Clin Neurosci. 1995. - 3 (2). - P. 64-75.

383. Meitzer H.Y., Daniels S, Fang VS. Clozapine increases rat serum prolactin levels. // Life Sei. 1975. -17 (3). - P .339-342.

384. Mennear J.H., Miya T.S. Chlorpromazine induced glucose intolerance in the mouse // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1970. - 133. - p.p. 770-773.

385. Messotten F., Suy E. Therapeutic effect and safety on increasing doses of risperidone in psychotic patients. // Psychopharmacology. 99. - 1989. -P. 445-449.

386. Miller D.D. Review and management of clozapine side effects. // J. Clin. Psychiatry. 2000. - Vol. 61, Suppl. 8. - P.14-19.

387. Mir S., Taylor D. Atypical antipsychotics and hyperglycaemia // International Clinical Psychopharmacology. 2001. - 16. - p.p. 63-74.

388. Misra L.K., Erpenbach J.E., HamJyn H., Fuller W.C. Quetiapine: a new atypical antipsychotic. // S. D. J. Med. 1998. - Vol. 51, N.6. - P. 189-193.

389. Molinski H. // Geburtsh und Fraenheilk. 1978. Bd. 38. - P. 199-202.

390. Moore A.P., Macfarlane I.A., Blumhardt L.D. Neuroleptic malignant syndrome and hypothyroidism // J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990. - Vol. 53,N. 6.-P. 517-518.

391. Morley J.E., Shafer R.B. Thyroid function screening in new psychiatric admissions //Arch. Intern. Med. 1982. - Vol. 142. - P. 591-593.

392. Mörtel K.F., Meyer J.S. Lack of postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of dementia. // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. -1995. Vol. 7, N. 3, (Summer). - P. 334-337.

393. Munzer F., Pollak W. Uber Veränderungen endokriner organe und des gehirus Schizophrenie (Dementia praecox). // Zschr. ges Neurol. Psychiat. — 1925. № 95. - P. 376-410.

394. Myers D.H., Carter R.A., Burns B.H. et al. A prospective study of the effects of lithium on thyroid function and on the prevalence of anti-thyroid antibodies // Psychol. Med. 1985. - Vol. 15. - P. 55-61.

395. Naber D., Steinbock H., Greil W. Effects of short- and long-term neuroleptic treatment on thyroid function // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1980. - Vol. 4. - P. 199-206.

396. Nakajima M., Terao T., Iwata N. Nakamura J. Switching female schizophrenic patients to quetiapine from conventional antipsychotic drugs: effects on hyperprolactinemia // Pharmacopsychiatry. 2005. - Vol. 38, N. 1. - P. 17-19.

397. Nakano R., Nishi T. Progesterone feedback in normal and sulpiride-induced hyperprolactinemic postmenopausal women. // Obstet. Gynecol. 1989. -73 (4).-P. 617-621.

398. Nakano R., Yagi S., Nishi T. Pituitary and testicular response to luteinizing hormone releasing hormone in normal and sulpiride-induced hyper-prolactinaemic men. // Exp. Clin. Endocrinol. 1988. - 91 (2). - P. 191-196.

399. Nathan R.S., Asnis G.M., Dyrenfurth I., Halpern F.S., Halbreich, Os-trow L.C. and Sachar E.J. Plasma prolactin and testosterone during penfluridol treatment (letter). // Lancet.-1980.-2.-P. 94.

400. Nestoros J.N., Lehman H.E., Ban T.A. Neuroleptic Drugs and Sexual Function in Schizophrenia // Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. Basel-Munchen-Paris-London-New York-Sydney, 1980.-Vol. 15.-P. 111-130.

401. Nishi T., Nakano R., Yagi S. Estrogen feedback in normal and sulpiride-induced hyperprolactinemic postmenopausal women. // Horm. Res. -1989.-32 (5-6).-P. 193-197.

402. Newcomer J.W., Haupt D.W. The metabolic effects of antipsychotic medications // Can. J. Psychiatry. 2006. - Jul; 51 (8). - P. 480-491.

403. Oades R.D., Schepker R. Serum gonadal steroid hormones in young schizophrenic patients // Psychoneuroendocrinology. 1994. - Vol. 19. - P. 373385.

404. Ohkura T., Isse K., Akazawa K. Low-dose estrogen replacement therapy for Alzheimer disease in women. // Menopause: The Journal of the North American Menopause Society. 1994. - Vol. 1, N. 3. - P. 125-130.

405. Paganini-Hill A., Henderson V.W. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease in women. // Am. J. Epidemiol. 1994. - Vol. 140. - P. 256261.

406. Paunovic V.R., Timotijevic 1., Marinkovic D. Neuroleptic actions on the thyroid axis: different effects of clozapine and haloperidol. // Int. Clin. Psycho-pharmacol. 1991. - 6 (3). - P. 133-139.

407. Peacock L., Solgard T., Lublin H., Gerlach J. Clozapine versus typical antipsychotics: effects and side effects. // Neuropsychopharmacology. 1994. -10.-P. 223-354.

408. Pellegrini G., Senini G. Possibilita'e limiti del morfogramma di De-court-Doumic in psichiatria clinica // Rassegna di Studi Psichiatrici. 1958. -Vol. 77.-P. 39-48.

409. Petty R.G. Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action. // Schizophr. Res. 1999. - 35, Suppl. - P. 567-573.

410. Peuskens J. Prolactin in schizophrenia a literature review // Clear perspectives- 1997. Vol. 1, Issue 3. - Management issues in schizophrenia. - 42 p.

411. Perkins D.O. Prolactin- and Endocrine-Related Disorders in Schizophrenia./ Medical Illnes and Schizofrenia (ed. by Meyer J.M. and Nasrallah H.A.). Amer. Psychiatr. Publ. - Washington, London. - 2003. - P. 215-232.

412. Pincus G., Hoagland H., Freeman H., Elmadjan F., Romanoff L. Sexhormone in schizophrenic men. II Psychosom. Med. 1949. - XI-2. - P. 74-101.

413. Planansky K. Changes in Weight in Patients Receiving "Tranquiliz-ing" Drug. // Psychiatr. Q. 1958. - Vol. 32, № 2. - P. 289-303.

414. Podlaska Z., Zobinkievicz L. Morfogramy jako metoda oceny Roz-woja fizycznecio mlodziezy wokresie dojrzemamia // Endocrin. Polska. 1961. — №12.-P. 349-356.

415. Pomme B., Girard J., Debost M. Troubles de la sexualite de Medications psychotropes. // Am. Med. Psychol. 1965. - Vol. 123, № 4. - P. 551-562.

416. Post F. Body-weight changes in psychiatric illness: a critical survey of the literature // J Psychosom. 1956. - 1. - p.p. 219-226.

417. Prange A.J. Psychotropic Drugs and the Thyroid Axis: A Review of Interactions. // Chronic Treatments in Neuropsychiatry. New York. - 1985. - P. 164-169.

418. Prange A.J., Loosen P.T., Wilson C. Behavioral and endocrine responses of schizophrenic patients to TRH (protirelin). // Arch. Gen. Psychiatry. -1979. Vol. 36. - P. 1086-1093.

419. Prange A.J. Jr., Wilson C., Rabon A.M. Enhancement of imipramine anti-depressant activity by thyroid hormone. // Am. J. Psychiatry. 1969. - Vol. 126. - P. 457-469.

420. Prentice D.S., Deakin J.E.W. Role of neuroleptic drugs and organic mechanisms in the aetiology of menstrual irregularities in schizophrenic women. // Schizophrenia Research. 1992. - Vol. 6. - P. 114.

421. Proakis A.G., Mennear J.H., Miya T.S. et al. Phenothiazines induced hyperglycemia: relation to CNS and adrenal effects // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1971.-137.-p.p. 1385-1388.

422. Raboch J. The sexual development and life of female schizophrenic patients. // Arch. S. Behav. 1984. - Vol.13. - P. 341-349.

423. Ramschak-Schwarzer S., Radkohl W. Stiegler C., Dimai H.P., Leb G. Interaction between psychotropic drugs and thyroid hormone metabolism—an overview // Acta Med. Austriaca. 2000. - Vol. 27, N. 1. - P. 8-10.

424. Rao M.L., Gross G., Huber G. Altered interrelationship of dopamine, prolactin, thyrotropin and thyroid hormone in schizophrenic patients. // Eur. Arch. Psychiatry Neurol. Sci. 1984. - Vol. 234. - P. 8-12.

425. Rao M.L., Strebel B„ Halaris A. Circadian rhythm of vital signs, norepineph-rine, epinephrine, thyroid hormones, and Cortisol in schizophrenia. // Psychiatry Res. 1995. - Vol. 57. - P. 21-39.

426. Rasmussen E.B., Jonsen S.G. The effect of psychotropic drugs on gonadotropin secretion in man. // Dan. Mad. Bui. 1965. - 12(5)-P. 132-137.

427. Ravizza L. La syndrome amenorrea-galactorea de sulpiride contubutio clinico. // Minerva Psichiatr. 1980. - Vol. 21, № 3. - P. 205-213.

428. Reiser L.W., Reiser M.F. Endocrine disorders. // Comprehensive Textbook of Psychiatry. New York. - 1984. - p. 1024-1035.

429. Reiss M. Endokrinologische Untersychungen bei Schizophrenic. // Hormona und Psyche. Die Endokrinologie des Alterunden Menschen. Berlin. -1958.

430. Reiss M. Neuroendocrinology and Psychiatry (A Critical Assessment of Present Status). // International Journal of Neuropsychiatry. 1967. - Vol.3, № 6.-pp. 441-465.

431. Rey J.H., Coppen A. Distribution of Androgyny in a Psychiatric Population // Br. Med. J. 1959. - Vol. 11. - P. 1445-1452.

432. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on new generation compounds. // J. Clin. Psychiatry. 1996. - Vol. 57, Suppl. 11. - P. 411,

433. Richelson E., Souder T., Acuna J., et al. Binding studies with some new neuroleptics at human brain receptors abstract., // Biol Psychiatry. 1997. -Vol. 41, Suppl. 7.-P. 67-68.

434. Riecher-Rossler A., Hafher H., Dutsch-Strobel A., Oster M., Stum-baum M., Van Gulick-Bailer M. and Loftier W. Further evidence for a specific role of estradiol in schizophrenia? II Biol. Psychiatiy- 1994. - Vol. 36, N. 7, (Oct). -P. 492-494.

435. Riecher-Rossler A., Hafher H., Dutsch-Strobel A., Stunbaum M. Gonadal function and its influence on psychopathology: a comparison of schizophrenia and non-schizophrenic female inpatients. II Archives of Women Mental Health. -1998.-Vol. l.-P. 15-26.

436. Riecher-Rossler A., Hafher H., Stunbaum M., Maurer K., Schmidt R. Can estradiol modulate schizophrenic symptomatology? // Schizophrenia Bulletin. 1994. - Vol. 20. - P. 203-214.

437. Rinieris P., Christodoulou G.N. Souvatzoglou A., Koutras D.A., Ste-fanis C. Free-thyroxine index in schizophrenic patients before and after neuroleptic treatment. // Neuropsychobiology. 1980. - Vol. 6, N. 1. - P. 29-33.

438. Ripley H.S., Papanicolaou, G.N., 1941. The menstrual cycle with vaginal smear studies in schizophrenia, depression and elation. // American Journal of Psychiatry. 1941. - Vol. 98. - P. 567-573.

439. Robertson G.S., Matsumura H., Fibiger H.C. Induction patterns of Fos-like immunoreactivity in the forebrain as predictors of atypical antipsychotic activity. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - 271. - P. 1058-1066.

440. Robinson B. Brest changes in the Male and Female with Chlorpro-mazine or Reserpine Therapy. // Med. J. Aust. 1957. - Vol. 44. - P. 239-241.

441. Robinson C., Robinson K., Castaner J. Quetiapine fumarate // Drugs of the Future. 1996. -Vol. 21, N 5. - P. 483-489.

442. Robinson R.G. Measurement of appetite disturbances in psychiatric disorders // J. Psychiatr. Res. 1975. - 12. - p.p. 59-68.

443. Roca R.P., Blackman M.R., Ackerley M.B., Harman S.M., Gregerman R.I. Thyroid hormone elevations during acute psychiatric illness: relationship to severity and distinction from hyperthyroidism. U Endocr. Res. 1990. - 16 (4). -P.415-447.

444. Roefaro J., Mukherjee S.M. Olanzapine-induced hyperglycemic non-cetonic coma // Ann. Pharmacother. 2001. - Mar. - 35 (3). - p.p. 300-302.

445. Rogol A.D., Ben-David M., Sheats R., Rodbard D. and Chrambach A. Charge properties of human pituitary and amniotic fluid prolactins. // Endocr. Res. Commun. 1975. 2. - P. 379-402.

446. Rotatori A.F., Fox R., Wicks A. Weight Joss with psychiatric residents in a behavioral self-control program // Psychological Rep. 1980. - 46. - p.p. 483486.

447. Roy-Byme P.P., Joffe R.T., Uhde T.W. Carbamazepine and thyroid function in affectively ill patients. Clinical and theoretical implications // Arch. Gen. Psychiatry. 1984. - Vol. 41. - P. 1150-1153.

448. Rubin R.T., Poland R.E., O'Connor D. II Psychopharmacologica -1976. Vol. 47, N. 2. - P. 135-140.

449. Ruth A., Dicson F.R., William M., GJazer M.D. Hyperprolactinemia and male sexual disfunction. // J. Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60, (Febr). - P. 2.

450. Saad M.F., Damani S., Gingerich R.L., Sexual dimorphism in plasma leptin concentration II J. Clin. Endokrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 579-584.

451. Sachar E. J. Endocrine abnormalities in Depression. // Handbook of Affective Disorders. New York-London. - 1982. - P. 191-202.

452. Sachar E.J. Neuroendocrine Responses ti Psychotropic drugs. II Psy-chopharmacology: A Generation of Progress. New York. - 1978. - P. 499-507.

453. Sachar E.J., Gruen P.H., Altman N. et al. Use of neuroendocrine techniques in psychopharmacologlcal research. In: Sachar E.J., ed. Hormones, behavior, and psychopathology. // New York: Raven Press. 1976. - P. 161-168.

454. Sailer C.F., Crupryna M.J., Salama A.I. 5HT2-receptor blokade by ICI 169,369 and other 5HT2-antagonists modulates the effects of D2-dopamine receptor blockade // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - Vol. 253. - P. 1162.

455. Sailer C.F., Salama A.I. Seroquel: biochemical profil of a potential atypical antipsychotic // Psychopharmacology. 1993. - Vol. 112. - N 2/3. - P. 285-292.

456. Salvatierra V., Malde J.L. Aplication de la Morfotipologia Sexual de Decourt y Doumic a la Mujer Espanola // Medica Espanola. 1957. - Vol. 38, № 223.-P. 306-313.

457. Sands D.E. Endocrine Changes in Schizophrenia // Schizophrenica Somatic Aspects. London-New York- Paris. - 1957. - P. 77-91.

458. Santoni J.P., Saubadu S. Adverse events associated with neuroleptic drugs: focus on neuroendocrine reactions. // Acta Ther. 1995. - Vol. 21. - P 193204.

459. Schenck-Gustafsson K. Risk factors for cardiovascular disease in women: assessment and management. // Eur. Heart J. 1996. - № 17, Suppl. D. -P. 2-8.

460. Schneider L., Small G.W., Hamilton S.H. Estrogen replacement and response to fluoxetine in a multicenter geriatric depression trial. Fluoxetine Collaborative Study Group. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 1997. - Vol. 5, N. 2. - P. 97-106.

461. Sedvall G. Neuroendocrine Correlates in Schizophrenia. // Neuroendocrine Correlates in Neurology and Psychiatry. New York. - 1979. - P. 195209.

462. Seeman P., Lee T., Chau-Wong M., Wong K. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. // Nature. 1976. - 261. - P. 717-719.

463. Segraves R.T. Effects of psychotropic drugs on human erection and ejaculation. // Arh. Gen. Psychiatry. 1989. - Vol. 46. - P. 275-284.

464. Selva K.A., Scott S.M. Diabetic ketoacidosis assotiated with olanzapine in an adolescent patient // J. Pediatr. 2001. - June - 138 (6). - p.p. 936-938.

465. Selye H., Szabo S. Protection against haloperidol by catatoxic steroids. // Psychopharmacologia. 1972. - 24 (3). - P. 430-434.

466. Shani J., Morag M., Goldhaber G., Yagil R., Sulman F.G. Effect of haloperidol on serum prolactin and milk yield in the dairy ewe. // J. Endocrinol. -1973.-59 (2).-P. 363-364.

467. Shelton R.C., Winn S., Ekhatore N. The effects of antidepressants on the thyroid axis in depression. // Biol. Psychiatry. 1993. - Vol. 33. - P. 120-126.

468. Shiwach R.S., Carmody T.J. Prolactogenic effect of risperidone in male patients a preliminary study //Acta Psychiatr. Scand. 1998. - Vol. 98. - P. 81-83.

469. Siddiqui A., Abu-Amara M., Aldairy C., Hagan J.J., Wilson C. 5-HT7 receptor subtype as a mediator of the serotonergic regulation of luteinizing hormone release in the zona ineerta. // Eur. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 491, N. l(Apr 26).-P. 77-84.

470. Silverstone T., Smith G., Coodall E. Prevalence of obesity in patients receiving depot antipsychotics // Br. J. Psychol. 1988. -153. - p.p. 214-217.

471. Simpson G.M., Blair J.M., Amuso D. Effects of Anti-Depressants on Genito-Urinary Function. // Dis. Nerv. Syst 1965. Vol. 26, S. 12. - P. 787-789.

472. Singh N. A case of ingibition of ejaculation as a side effect of Mellaril. II Am. J. Psychiatry. 1961.-Vol. 117.-P. 1041-1042.

473. Sinha M.K., Ohannesian J.P., Heiman M.L. et al. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 1344-1347.

474. Sinha Y.N. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance. // Endocr. Rev. 1995. - 16. - P. 354-369.

475. Small J.G., Hirsch S.R. Arvanitis L.A., et al. Quetiapine in patients with schizophrenia: a high-and low-dose double blind comparison with placebo // Arch, of Gen. Psychiatry. 1997. - Vol. 54. (Jun). - P. 549-557.

476. Smith S., Wheeler M.J., Murray R- O'Keane V. The effects of antip-sychotic-induced hyperprolactinaemia on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. //J. Clin Psychophamiacol. -2002. Vol. 22, N. 2 (Apr). -P. 109-114.

477. Sobel M., Jaggers E.D., Franz M.A. New-onset diabetes mellitus associated with the initiation of quetiapine treatment // J. Clin. Psychiatry. 1999. -60. - p.p. 556-557.

478. Sowa M., Tsuji K., Nakano R. Effects of sulpiride-induced hyper-prolactinemia on human ovarian follicles during the late follicular phase. II Fertil Steril. 1986. - 46 (6). - P. 1032-1036.

479. Spratt D.I., Pont A., Miller M.B. Hyperthyroxinemia in patients with acute psychiatric disorders. //Am. J. Med. 1982. - Vol. 73. - P. 41-48.

480. Stanniland C., Taylor D. Tolerability of atypical antipsychotics. // Drug. Saf. 2000. - 22 (3) - P. 195-214.

481. Stanton J.M. Weight gain associated with neuroleptic medication: a review // Schizoph. Bull. -1995. 21. - p.p. 463-472.

482. Stedman T., Welham J. The distribution of adipose tissue in female inpatients receiving psychotropic drugs // Br. J. Psychiatry. 1993. -162. - p.p. 249-250.

483. Sullivan G., Lukoff D. Sexual side effects of antipsychotic medication: evaluation and interventions. // Hospital and Community Psychiatry. 1990. -Vol. 41.-P. 1238-1241.

484. Sussmun N. Weight gain and glucose regulation during antipsychotic drug treatment // J. Clin. Psychiatry. 2001. - 62. - (Suppl. 23). - p.p. 3-4.

485. Sussmun N., Cinsberg D. Effects of psychotropic drugs on weight // Psychiatric Ann. 1999. -29. - p.p. 580-594.

486. Tamminga CA. The promise of new drugs for schizophrenia treatment. // Can. J. Psychiatry. 1997. - 42. -P. 265-273.

487. Tanaka K., Kodama S., Yokoyama S. et al. Thyroid function in children with lone-term anticonvulsant treatment // Pediatr. Neurosci. 1987. - Vol. 13.-P. 90-94.

488. Tandon R., Halbreich U. The second-generation "atypical" antipsychotics: similar improved efficacy but different neuroendocrine side effects. // Psy-choneuroendocrinology. 2003. - Vol. 28, Suppl. 1, (January). - P. 1-7.

489. Thomas R.E., Barnes and Mike A. McPhilips. Critical analysis and comparison of the side-effect and safey profiles of the new antipsychotics.// British Journal of Psychiatry.-1999. Vol. 174, Suppl. 38. - P. 34-43.

490. Thonnard-Neumann E. Phenothiazines and diabetes in hospitalized women. // Am. J. of Psychiatry. 1968. - Vol. 124. - P. 978-982.

491. Thorner M., Vance M., Laws E., Horvath E. and Kovacs K. The anterior pituitary. In: Williams, Editor, Textbook of Endocrinology (Ninth ed.). WB Saunders. Philadelphia. 1998. - P. 249-340.

492. Tollin S.R. Use of the dopamine agonists bromocriptine and cabergo-line in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders // J. Endocrinol. Invest 2000. Dec; 23(11). - P. 765-700.

493. Tran P.V. et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. // J. Clin. Psychopharmacol. 1997. - 17 (5) - P.407-418.

494. U.S. Department of Health and Human Services: 1989 National Health Interview Survey. CD-ROM Series. - 1993. - 10(3).

495. Umbricht D.S., Pollack S., Kane J.M. Clozapine and weight gain // J. Clin. Psychiatry. 1994. - Vol. 55, Suppl. B. - P. 157-160.

496. Vagliozzi J. R., Mungas D., Laubly J.N., Blanden D. // Neuropsycho-pharmacology. 1989. - Vol. 2, N.l. - P. 29-37.

497. Vander Tuig J., Beneke W. Low-protein diet blocks development of hyperphagia and obesity in rats with hypothalamic knife cuts // J. Nutr. 1996. -June.-126 (6).-p.p. 1713-1721.

498. Wannarka G.I., Fletcher H.P., Maickel R.R. Centrally mediated drug -induced hyperglycemia in mice // Neuropharmacology. 1993. - 22. - p.p. 341346.

499. Warner M.D., Walker A.M. D'Souza D.C., Lee D„ Nasseri D., Pea-body C.A.1.wer prolactin bioactivity in unmedicated schizophrenic patients. // Psychiatry Res. 2001. - Vol. 102, N. 3, (Jul 24). - P. 249-254.

500. Weiden P., Scheifler P., Diamond R., Ross R. Breakthroughs in Antipsychotic Medications: A Guide for Consumers, Families, and Clinicians. New York, Norton. - 1999.

501. Weizman R., Weizman A., Levi J., Gura V., Zevin D., Maoz B., Wi-jsenbeek H., Ben David M. Sexual dysfunction associated with hyperprolactine-mia in males and females undergoing hemo dialysis. // Psychosom. Med. 1983. - 45. - P. 259-269

502. Wernicke G. Grundriss der Psychiatrie. Verl.v.G.Thieme. Leipzig.1900.

503. Wesselmann U. and Windgassen K. Galactorrhea: subjective response by schizophrenic patients. // Acta Psychiatr. Scand. 1995. - 91. - P. 152-155.

504. Wetzel H., Wiesner J., Hiemke C., Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. // J. Psychiatr. Res. 1994. - 28(5). - P. 461-473.

505. White F.J., Wang R.Y. Differential aspects of classical and atypical antipsychotic drugs on A9 and A10 dopamine neurons. // Science. 1983. - 221. -P. 1054-1057.

506. Whybrow P.C., Prange A.J. Jr. A hypothesis of thyroid-catecholamine-receptor interaction. II Arch Gen Psychiatry. 1981. - Vol. 38. - P. 106-113.

507. Winnik H.Z., Tennenbaum L. Appearance of galactorhea during lar-gactil therapy // Presse Med. 1955. - Vol. 63. - P. 1092.

508. Wirshing D.A., Speiberg B.J., Erhart S.M., Marder S.R., Wirshing W.C. Novel antipsychotics and new onset diabetes // Biol. Psychiatry. 1998. -44. - P. 778-783.

509. Wirshing D.A., Wirshing W.C., Kysar L. et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities // J. Clin. Psychiatry. 1999. 60. - P. 358363.

510. Witschy J., Redmond F. Extrapyramidal reaction to fluphenazine potentiated by thyrotoxicosis. // Am. J. Psychiatry. 1981. - Vol. 138. - P. 246-247.

511. Yanovski S.Z. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Long-term pharmacotherapy in the managment of obesity // JAMA. -1996.-276.-p.p. 1907-1915.

512. Yazici K.M., Erbas T., Yazici A.H. The effect of clozapine on glucose metabolism // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1998. - 106. - p.p. 475-477.

513. Yen S., Jaffe R. Reproductive Endocrinology. (Third ed.). WB Saunders, Philadelphia. -1991.

514. Yamada K., Kanba S., Murata T. et al. Effectiveness of Shakuyaku-kanza-to in neuroleptic-induced hyperprolactinemia: a preliminary report. // Psychiatry Clin. Neurosci. 1996. - 50. - P. 341-342.

515. Yamada K., Kanba S., Yagi G. et. al. Effectiveness of herbal medicine (Shakuyaku-kanza-to) for neuroleptic-induced hyperprolactinemia // J. Clin. Psy-chopharmacoi. 1997. - 17. - P. 234-235.

516. Yamada K., Kanba S., Yagi G. et. al. Herbal medicine (Shakuyaku-kanza-to) in the treatment of risperidone-induced amenorrhoea // J. Clin. Psycho-pharmacol. 1999. - 19, № 4. - P. 380-381.

Оглавление диссертации Горобец, Людмила Николаевна :: 2007 :: Москва

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Горобец, Людмила Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Горобец, Людмила Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций