Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Нейроэндокринная составляющая механизма эффективности нового режима лечения артериальной гипертензии при синдроме слабости синусового узла

На правах рукописи

Чапцев Максим Владимирович

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СОСТАВЛЯЮЩАЯ МЕХАНИЗМА ЭФФЕКТИВНОСТИ НОВОГО РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ СИНДРОМЕ СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА

14.00.25-фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград-2005 г.

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор

Макляков Юрий Степанович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Недогода СВ.

доктор медицинских наук, профессор Батурин В.А.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Кубанская государственная медицинская

академия

Защита диссертации состоится « »_2005 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д.208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400066, г. Волгоград, ул. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского ГМУ (400066, г. Волгоград, ул. Павших борцов, 1)

Автореферат разослан «_»_2005 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Нарушения нейроэндокринной регуляции кровообращения играют важную роль в возникновении и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего АГ. На сегодняшний день интересной и малоизученной формой гипертонии представляется гемодинамическая АГ, в частности, возникающая при СССУ (Шулутко Б.И., 1993г.; Шустов СБ., Баранов В.Л., 1997г.). В настоящее время имеется большое число клинических и экспериментальных подтверждений того, что ВНС, тесно связанная с нейро-эндокринной регуляцией, играет важную роль в возникновении как СССУ, так и АГ, что делает проблему исследования ключевых звеньев патогенеза гемоди-намической АГ крайне актуальной. Рост распространенности гемодинамнче-ской АГ при СССУ связан с недостаточной эффективностью ее фармакологической коррекции, а также имплантации ЭКС по показанию брадикардня или хронотропная некомпетентность (95% от всех имплантации ЭКС составляют имплантации по причине брадикардитических нарушений ритма) (Жданов А.М., Вотчал Ф.Б., 2002г.). Отсутствие высокоэффективных и безопасных режимов фармакотерапии также обусловлено нерешенными вопросами, касающимися основных звеньев патогенеза гемодинамической АГ при СССУ. Прежде всего это относится к нарушениям в системе нейроэндокринной регуляции функции клеток СУ и гемодинамики в условиях СССУ и АГ. Поэтому разработка новых режимов фармакотерапии и системы оценки эффективности и безопасности данных режимов на основе прогностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ, обладающих высокой специфичностью и чувствительностью, является сегодня крайне перспективной задачей.

При обследовании больных с СССУ у 40% не удается обнаружить признаков какого-либо заболевания сердца, в остальных случаях диагностируют ИБС, АГ, пороки сердца, кардиомиопатии, специфические поражения миокарда. Определить, является ли АГ просто сопутствующим заболеванием, играет ли она этиологическую роль или СССУ приводит к возникновению АГ, в большинстве случаев очень трудно (Джанашия П.Х., Шевченко Н.М., 2002). Опасность повышенного АД в данной ситуации заключается в том, что, не обнаруживая себя клинически, оно приводит к возникновению мозгового инсульта (Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., 2003). Появившаяся сегодня теория единого сердечно-сосудистого континуума, необходимой стадией которого является ре-моделирование миокарда, связанного с дисбалансом нейрогормонов и последующими метаболическими изменениями на уровне кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца, являлось объективным обоснованием необходимости проведения клинического исследования по выявлению чувствительных прогностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ с модифицикацией режимов лечения данной нозологии.

Целью работы являлось исследование нейроэндокринной составляющей механизма эффективности нового режима фармакотерапии АГ при СССУ.

Для достижения указанной цели необходимым являлось решение следующих задач:

• исследовать вегетативный и психоэмоциональным статус пациентов с АГ при СССУ во взаимосвязи с обязательными диагностическими критериями;

• исследовать гормонально-метаболический профиль больных с АГ при СССУ;

• разработать систему чувствительных и специфичных нейроэндокринных прогностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ;

• разработать модифицированные режимы лечения АГ при СССУ с учетом обнаруженных закономерных изменений в нейроэндокринном статусе;

• провести клинико-экономический анализ разработанной системы прогностических маркеров и модифицированного режима терапии АГ при СССУ.

Научная новизна работы определяется тем, что в ней предложена разработка новой системы выявления и оценки эффективности фармакотерапии ге-модинамической формы АГ при СССУ, включающей прогностические показатели, отличающиеся высокой специфичностью и чувствительностью. В диссертационном исследовании проведен подробный корреляционный анализ изменения обязательных диагностических критериев данной нозологии с параметрами нейроэндокринного и метаболического профиля пациентов. Впервые разработан новый эффективный и безопасный режим лекарственной терапии с включением ингибитора АПФ, аденозинолитика и антигипоксанта. Впервые в работе проанализирована динамика показателей КЖ пациентов до назначения и на фоне модифицированного режима фармакотерапии АГ при СССУ с применением валидных общего и специализированного опросников. Впервые проведено кли-нико-экономическое обоснование необходимости применения в клинической практике разработанной системы прогностических маркеров и включения ее в Протоколы ведения больных с АГ при СССУ. В соответствии с полученными результатами представлена патогенетическая схема, подтверждающая правильность выбора прогностических маркеров и разработанного режима лечения.

Практическая значимость диссертационной работы определяется тем, что разработанный подход к созданию комплексной системы прогностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ и разработка на его основе эффективного режима лечения позволит решать следующие задачи в условиях клинических практики:

• разработать обязательный минимальный перечень диагностических мероприятий в условиях данной модели пациента, отвечающий требованиям затраты/эффективность;

• повысить эффективность и безопасность проводимой лекарственной терапии в соответствии с патогенетическими принципами;

• снизить госпитализированную заболеваемость по причине АГ при СССУ;

• улучшить КЖ данного контингента больных. На защиту выносятся следующие положения:

I. Результаты клинического исследования нейроэндокринной составляющей механизма эффективности и безопасности разработанного режима фармакоте-

рапии АГ при СССУ.

2. Разработанная система прогностических маркеров, позволяющая выявить возникновение и прогрессирование АГ при СССУ, а также оценивать эффективность и безопасность нового режима лечения, включая расчет интегрального показателя.

3. Гипотетические механизмы участия нейроэндокринной составляющей в механизме эффективности комбинированной терапии аденозинолитиком, ингибитором АПФ и антигипоксантом АГ при СССУ.

4. Целесообразность клинико-экономического анализа новой медицинской технологии ведения пациентов с АГ при СССУ.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 2-ом съезде РНОФ «Фундаментальные проблемы фармакологии» (2003г.), V Всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия», X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2004 гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (2004 г.), ежегодных Итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ.

Реализация результатов исследования. Осуществлено внедрение результатов работы в практику отделения электрокардиостимуляции Областной клинической больницы № 1 и БСМП № 2. Наиболее актуальные проблемы, которые нашли практическое решение в работе, отражены в печатных работах. Результаты диссертационной работы используются в материалах лекций и практических занятий для студентов 3, 5 курсов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре фармакологии и клинической фармакологии Ростовского ГМУ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 разделов, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 207 страницах машинописного текста, включает 7 рисунков, 44 таблицы и список литературы из 141 наименования (отечественные источники-44, зарубежные источники-97).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол клинического исследования

Клиническое исследование проводилось в соответствии с "Правилами качественных клинических испытаний в Российской Федерации", утвержденных Фармакологическим Государственным комитетом МЗ РФ (1997).

Вид исследования. Настоящее клиническое исследование проводилось в трех параллельных группах больных и являлось пострегистрационным проспективным плацебо-контролируемым.

Основной целью клинического исследования явилось изучение на основе выявленных чувствительных и специфичных нейроэндокринных маркеров про-грессировния гемодинамической АГ при СССУ возможностей для расширения

показаний к применению аденозинолитика (теофиллина), ингибитора АПФ (квинаприла) и антигипоксанта (гипоксена) с усовершенствованием режимов их назначения.

Вторичными целями исследования являлись своевременное выявление гемодинамических нарушении при СССУ и предотвращение перехода ФСССУ в ОСССУ и сочетанного прогрессирования АГ, а также появления дополнительно сердечно - сосудистых осложнений (нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда), увеличение продолжительности жизни, улучшение КЖ, уменьшение частоты повторных госпитализаций по поводу данного заболевания в ближайшем году.

Первичной переменной интереса клинического исследования являлся интегральный показатель, отражающий степень выраженности гемодинамических и нейроэндокринных расстройств у пациентов с АГ при СССУ и его динамика на фоне разработанного режима фармакотерапии.

"Суррогатные" переменные настоящего исследования представлены показателями: а) СМАД; б) суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру; в) ЭФИ сердца; г) временного и спектрального анализа ВРС с данными форсированной ортостатической пробы; д) допплерЭхоКГ, б) РИА гормонов оси гипофиз-щитовидная железа, гипофиз-кора надпочечников; е) активности сопряженных систем ПОЛ-АОС; ж) электролитного состава крови; з) липопротеинограммы; и) КЖ пациентов с АГ при СССУ по данным общего и специализированного опросников. Конечные точки настоящего клинического исследования представлены результатами инструментальных и лабораторных методов исследования по выявлению гемодинамических и нейроэндокринных прогностических маркеров прогрессировання СССУ и АГ, позволивших оценить эффективность и безопасность нового метода лечения. Клинически значимыми результатами исследования явились снижение показателей смертности и заболеваемости, частоты госпитализаций по поводу АГ при СССУ в текущем году, улучшение КЖ больных, которые влияют на принятие решений врачами и пациентами.

Включение пациента в клинические испытания

В клиническое исследование было включено 103 пациента с АГ 1-3 степени (согласно классификации АГ ВОЗ-МОАГ и стратификации риска), причиной которой являлся ФСССУ (42 пациента) и ОСССУ (61 пациент) согласно клинико-анамнестической характеристике, представленной в таблице 1, и критериям включения/не включения в исследование.

Подготовительный период клинического исследования.

В этот период проводилось снижение влияния предшествующего лечения (нитратов, гипотензивных препаратов разных классов, цитопротективных средств). В этот период больные подписывали форму добровольного информированного согласия.

Контроль исходного состояния.

Все пациенты обследуются в соответствии с планом клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования. На этом этапе реализуется цель выявления специфических и чувствительных прогностических

маркеров возникновения и прогрессировать АГ при СССУ. Обоснование выбора методов оценки эффективности разработанного режима фармакотерапии АГ у пациентов с СССУ проводилось согласно ОСТ "ПВБ. Общие положения" 91500.09.0001-1999 (Приказ МЗ РФ от 09.08.1999, N303). На этом этапе заполнялись следующие карты испытуемого: «Анамнестические данные»; «Физи-кальный осмотр»; «Оценка качества жизни пациента с аритмией»; «Карта СМ ЭКГ по Холтеру»; «Карта СМАД»; «Карта допплерЭхоКГ»; «Карта оценки ВРС»; «Карта ЭФИ»; «Клинический анализ крови»; «Биохимический анализ крови: глюкоза, липопротеинограмма»; «Электролитный состав крови: К+, Са , СГ»; «Карта регистрации активности ПОЛ-АОС»; «Карта РИА гормонального профиля». Обследование завершалось заполнением «Финального протокола клинического исследования пациента с АГ при СССУ». Оценка исходного состояния осуществляется с учетом безлекарственного периода лечения.

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характерист] ика целевой популяции

Показатель Целевая популяция (выборка)

Пол (мужчины/женщины) 41/62

Возраст, годы 52,79+5,68

Индекс массы тела, кг/см2 28,1±1,2б

СССУ:

ФСССУ, кол.: 42

преходящая синусовая брадикардия/стойкая 20/22

синусовая брадикардия 61

ОСССУ, кол.:

латентный/с выраженными проявления- 21/25/15

ми/прогрессирующий

Артериальная гипертензия: I степень (кол/длит., годы) 39/5,7+1,4

II степень (кол/длит., годы) 36/8,9+2,2

III степень (кол/длит.,годы) 28/11,9+ 1,7

Стратификация риска, кол.:

низкий/средний/высокий/очень высокий -/30/39/34

Стенокардия напряжения, кол.:

I ФК/II ФК/III ФК/IV ФК 54/49/-/-

Хроническая сердечная недостаточность, кол.:

I стадия/II стадия/III стадия 15/5/-

Коронарный риск, кол.:

небольшое увеличение/умеренное увеличе- 30/49/24

ние/высокий риск

Технология рандомизации в клиническом исследовании предполагала присвоение каждому испытуемому номера по случайному принципу с помощью специальной таблицы рандомизационных кодов и компьютерным формированием списка пациентов с последующим открытым наблюдением.

В условиях клинического тестирования в параллельных группах исполь-

зована факториальная модель исследования, в которой предстояло изучить действие комбинации различных препаратов в 3 группах. В «нулевой» точке исследования пациенты 3-х групп получали лечение в следующих режимах: I исследуемая группа (30 человек), получавшая в течение 3 месяцев теофиллин пролонгированного действия в фиксированной дозе 0,4 г/сут [0,2 г 2 раза в сутки после еды в 9:00 и 21:00] и плацебо в течение 3 месяцев; II исследуемая группа (37 человек), получавшая теофиллин в фиксированной дозе 0,4 г/сут и квинаприл в начальной дозе 10 мг/сут [5 мг 2 раза в сутки в 8:00 и 20:00] в течение 3 месяцев; III исследуемая группа (36 человек), получавшая теофиллин в фиксированной дозе 0,4 г/сут, квинаприл в начальной дозе 10 мг/сут непрерывно в течение 3 месяцев и гипоксен в фиксированной дозе 1,5 г/сут [0,5 г 3 раза в день в 8:30; 14:30 и 20:30 во время еды] в течение 14 дней третьего месяца наблюдения. Промежуточный анализ основных «суррогатных» точек клинического исследования проведен на «14» день исследования, соответствующий завершению курса приема гипоксена, и в конце 1 и 3 месяцев исследования. Окончательный анализ основных «суррогатных» точек клинического исследования проведен в конце 3 месяца исследования. В ходе промежуточного анализа контроля эффективности проводимого лечения при необходимости осуществлялось титрование дозы квинаприла до максимальной 40 мг/сут.

Методы выявления прогностических маркеров прогрессиро-вания АГ при СССУ и эффективности разработанного режима фармакотерапии

В ходе исследования предложен расчет интегрального показателя актив-иости СУ и прогрессировать АГ: ИПАС=(0,1 К-К+2,0 КВ ВФСУ+ИН2/ИН1 +ФВ)+(ИА+[со11]+[Т3])+ПКЖ, где R-R-продолжительность интервала R-R во время ЭФИ; КВВФСУ, мс - корригированное время восстановления функции СУ во время ЭФИ; ИН2/ИН1 - отношение показателей индекса напряжения в покое и в ортостазе при проведении ВРС; ФВ,% - фракция выброса ЛЖ по данным допплерЭхоКГ; ИА - индекс атерогенности по результатам липопротеинограммы; [сой], нмоль/л - концентрация кортизола в плазме крови; [Хд], нмоль/л - концентрация трийодтиронина в плазме крови; ПКЖ - показатель КЖ больного с аритмией.

Суточное мониторирование ЭКГ

Для качественной и количественной оценки нарушений ритма сердца в исследовании применялось СМ ЭКГ по методу Холтера с помощью аппарата DRG (США) с регистрацией ЭКГ в 1-5 модифицированных грудных отведениях, имитирующих стандартные грудные отведения VI-У5. Признаками дисфункции СУ при проведении СМ ЭКГ является регистрация эпизодов синусовой брадикардии менее 40 в минуту в дневное время и менее 30 в минуту во время сна или синусовых пауз продолжительностью более 3 секунд.

Электрофизиологическое исследование сердца

Чреспищеводная электрограмма проводилась синхронно с наружной ЭКГ при многоканальной регистрации с многополюсных электродов (ПЭДСП 2 и ЦДМ 4). Чреспищеводное ЭФИ осуществлялось с помощью специальных сти-

муляторов для определения ВВФСУ, КВВФСУ. Основным электрофизиологическим способом оценки функции СУ является определение ВВФСУ. Увеличение ВВФСУ более 1500 мс свидетельствовало о нарушении функции СУ. В конечном итоге оценивали КВВФСУ. Значения КВВФСУ, превышающие 500-600 мс, считались высокоспецифичным признаком СССУ.

Методика СМАД

В настоящем исследовании мониторирование АД проводилось в течение 24 часов с помощью системы «АВРМ-04» (Венгрия) с программированием регистратора и расшифровкой данных после завершения исследования с помощью специальной компьютерной программы ("Meditech"). СМАД выполнено согласно рекомендациям ВОЗ (1993). В процессе стандартизации использовались параметры СМАД установленные на основании метаанализа большого числа исследований у нормотензивных лиц разного возраста. С этой целью в исследовании был применен ИНД, предложенный Л.И. Ольбинской, Б.А.Хапаевым (1997). На основании СНСАД определялись наличие и преобладание в исследуемой когорте больных следующих групп: dippers; non-dippers-over-dippers; night-peakers.

Допплерэхокардиография

Оценка структурно - геометрических показателей ЛЖ сердца проводилась до назначения и на фоне разработанного режима терапии на аппарате фирмы "Hewlett Packard" (США) в 1 - и 2 - мерных режимах и допплерЭхоКГ по общепринятой методике. Определялись КДР и КДО ЛЖ, КСР и КСО ЛЖ, ТМЖП, ТЗСд в диастолу, ММЛЖ. Систолическая и насосная функции ЛЖ оценивались по ФВ. Вышеперечисленные показатели были необходимы для интегральной оценки геометрической перестройки ЛЖ у пациентов с АГ и СССУ по показателям ИСс, ИСд, ИСИР и ИДИР ЛЖ, ИОТ, МСс. В соответствии с полученными результатами исследования каждый пациент был отнесен к одной из трех групп, характеризующих тип ремоделирования ЛЖ: концентрическое ремоделирование ЛЖ, концентрическая гипертрофия, эксцентрическая гипертрофия. Критериями выделения пациентов в группы по типу спектра ТМП являлись следующие нарушения диастолической функции ЛЖ: гипертрофический тип спектра ТМП (Е/А= 0,96±0,03); псевдонормальный тип спектра ТМП (Е/А=1,57±0,02); ИОМ=1,1±0,1; ФВ=(55,0±0,52), признаки легочной ги-пертензии (Ср. ДЛА=58,2±0,2); декомпенсированный тип спектра (Е/А=1,57±0,02), ФВ=(50,0±0,55); признаки легочной гипертензии (Ср. ДЛА=50,5±0,5).

Интегральная оценка вариабельности ритма сердца

В настоящем исследовании проводился анализ ВРС за 22 часа с расчетом средней, максимальной и минимальной ЧСС в дневной и ночной периоды, а также с оценкой следующих параметров: SDNN; rMSSD; pNN50(%). Короткие участки записи производили утром в состоянии покоя (через 15 минут после нахождения в горизонтальном положении) и во время проведения активной ортостатической пробы в течение 10 минут с использованием микрокардиостимулятора «Электроника МКА-02». Анализ данных производился с нспользова-

нием пакета программ для анализа ритма сердца "HVR-W3" («МЕДАСС», Москва). Для анализа ВРС использовались такие показатели, как мода (Мо); амплитуда моды (АМо); вариационный размах (ДХ). Из данных параметров производился расчет индексов и производных величин. Основным интегральным показателем является ИН. Он рассчитывается по формуле ИН=АМо/2х(Мо х ДХ). Измерение ЧСС и АД проводили в положении лежа, на каждой минуте после перехода в ортоположение (в течение 10 мин). Одновременно проводился спекральный анализ ВРС с разделением обрабатываемой выборки RR-интервалов на частотные спектры разной плотности: высокочастотный (НF)-волны от 0,15 до 0,40 Гц; низкочастотный (LF)-волны 0,04-0,15 Гц; очень низкие волны (VLF)-волны 0,0033-0,04 Гц; сверхнизкие волны (ULF)-волны до 0,0033.

Методы оценки метаболических показателен крови

Кинетический метод определения креатинина по реакции Яффе

Подбор индивидуальной дозы и разработка режима дозирования у больных с АГ при СССУ проводились с учетом клиренса сывороточного креатинина, уровень которого определяли кинетическим методом по реакции Яффе.

Контроль концентрации продуктов ПОЛ

Контроль концентрации МДА по реакции с ТБК

Для оценки активности ПОЛ определяли содержание МДА в реакции с ТБК с образованием окрашенного комплекса, имеющего максимум светопо-глощения при длине волны 535 нм.

Определение СОД

Принцип метода определения активности СОД основан на способности фермента подавлять реакцию восстановления НСТ супероксидным анион радикалом, генерированным in vitro в системе ксантин : ксантиноксидаза. Активность фермента определяют по степени ингибирования восстановления НСТ и рассчитывают в зависимости от процента ингибирования.

Определение содержания глутатиоп-редуктазы и глутатиона

Концентрацию глутатиона в крови определяли микрометодом И.А.Шевчука и соавт. Исследование активности ГР в крови больных (образцы 0,05 мл капиллярной крови) проводили по методу Hosoda и Nakamura.

Методы контроля электролитного состава крови

Определения содержания натрия, калия и кальция в плазме крови методом пламенной фотометрии

Динамика содержания в сыворотке крови больных с АГ при

СССУ определялась с помощью метода пламенной спектрофотометрии. Применялась модификация метода, предложенная Г.П. Гусевым (лаборатория развития выделительной функции Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова, г. Санкт - Петербург).

Определение ионов хлора в сыворотке крови

Определение ионов хлора в сыворотке крови осуществлялось меркури-метрическим методом с индикатором дифенилкарбазоном.

Оценка атерогенных дислипопротеидемий

Определение уровня общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП проводили в сыворотке крови, натощак, через 12-14 часов после последнего приема пищи на биохимическом анализаторе Labsystem (Finland). Содержание ХС ЛПНП определяли расчетным методом по формуле Friedewald и соавт. Соотношение атерогенных и неатерогенных липопротеидов определяли по индексу А.Н. Климова. Оценка уровня каждого липидного показателя проводилась в соответствии с Рекомендациями Международной группы экспертов по профилактике коронарной болезни сердца, созданных в кооперации с Международным обществом по атеросклерозу.

Радиоиммунологический метод определения концентрации кортизо-ла, АКТГ, Tj, Т4, ТТГв сыворотке крови

В исследовании использовались два основных варианта РИА: собственно РИА (АКТГ, кортизол); иммунорадиометрический (Tj, Т4, ТТГ). В работе были использованы стандартные наборы СП "Белорис" Института биохимии АН Бе-лоруси по определению кортизола и АКТГ в сыворотке крови и иммунометрп-ческий принцип определения концентрации ТТГ в сыворотке крови

больных с АГ при СССУ(метод усиленной люминесценции, система «Амер-ляйт», Великобритания).

Оценка качества жизни у больных с АГ при СССУ

В качестве общего применялся опросник MOS-SF-36, состоящий из 36 вопросов и включающий 8 шкал. Для оценки показателей КЖ использовали специализированную анкету «Жизнь больного с аритмией», разработанную на кафедре внутренних болезней № 1 Оренбургской государственной медицинской академии в 1993 году (Я.И.Коц, Р.АЛибис, А.Б.Прокофьев). Анкета состоит из 21 пункта. Анкетирование проводилось всем больным до назначения и через 3 месяца проведенного лечения.

Регистрация Нежелательных эффектов

В течение всего исследования проводилось выявление НЭ на основании жалоб больных, данных осмотра, клинических анализов. Индивидуальная переносимость лекарственных средств из группы ингибиторов АПФ, аденозиноли-тиков и антигипоксантов у пациентов с АГ при СССУ оценивалась в соответствии с разработанной картой «Лист регистрации Нежелательных эффектов», в которых фиксировались известные на сегодняшний день НЭ каждой из вышеперечисленных групп лекарственных средств. Степень тяжести вновь зарегистрированных и выявленных НЭ оценивалась по шкапе НЭ, предложенной ВОЗ: умеренные-средней степени тяжести-тяжелые. Проводилась оценка связи каждого НЭ с введением исследуемых препаратов.

Основные виды клиника-экономической оценки

Этапы клинико-экономического анализа соответствовали предусмотренным Приказом № 163 МЗ РФ от 27 мая 2002 г. «Об утверждении ОСТ «Клини-ко-экономические исследования. Общие положения». Методы клинико-экономического исследования включали анализ общей стоимости болезни, анализ "затраты - эффективность", математическое моделирование.

Методы статистической обработки результатов клинического исследования

Статистическую обработку материала клинического исследования проводили на персональном IBM совместимом компьютере с процессором Pentium II с использованием пакета статистических программ для биомедицинских исследований «Statistica 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изменение показателей центральной гемодинамики по данным СМАД

Результаты статистического анализа показателей СМАД продемонстрировали наличие «гемодинамической» гипертензии у пациентов с различным ФССУ. В целом по группе у пациентов с различным ФССУ значения среднего САД и среднего ДАД соответствуют дополнительной категории «изолированная систолическая АГ» по классификации уровня АД предложенной ВОЗ/МОАГ. Одновременно данная категория больных относится к группе «нон-дипперов», имеющих недостаточную степень ночного снижения АД, в сравнении с аналогичными показателями в группе здоровых лиц. Контингент больных с СССУ характеризовался наличием критических значений показателя вариабельности для ДАД в течение суток и высокими цифрами этого показателя для среднесуточного и среднедневного САД. У пациентов с АГ и СССУ выявлены межгрупповые различия: изменения в показателях среднесуточного САД и ДАД у пациентов с ФСССУ позволяют классифицировать АГ как изолированную систолическую; в группе больных с ОСССУ уровни среднесуточных показателей САД и ДАД соответствуют категории «высокое нормальное АД». Назначение теофиллина сопровождалось достоверным снижением среднесуточного, среднедневного и средненочного АД по сравнению с аналогичными показателями в целом по группе до назначения фармакотерапии, однако значения среднесуточного и средненочного показателя не соответствовали значениям данных параметров в контрольной группе лиц. Показатели среднесуточного, среднедневного и средненочного ДАД не претерпевали существенных изменений. Статистически значимое уменьшение значений параметра ИВ отмечается в I группе по показателям среднесуточное и среднедневное САД, тогда как по показателю ИВ для средненочного САД, а также для среднесуточного, среднедневного и средненочного ДАД не выявлено статистически значимых различий с аналогичными показателями в целом по группе. Одновременно в I группе пациентов обнаружена тенденция к увеличению вариабельности АД для параметров среднесуточного, среднедневного и средненочного ДАД а также для средненочного САД. При этом не зарегистрировано увеличения значений показателя СНСАД. Добавление в режим фармакотерапии квинаприла сопровождалось во II группе больных статистически значимым снижением среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД значения которых соответствовали значениям аналогичных показателей здоровых лиц. При этом значения параметров ИВ, вариабельности АД и СНСАД во II группе соответствовали параметрам СМАД у нормотензивных лиц. В III группе пациентов обнаружена стабилизация значений показателен среднесуточного, среднедневного и

средненочного САД и ДАД. Зарегистрированы более низкие уровни значении таких параметров, как ИВ и вариабельность АД, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии гипоксена на механизмы, формирующие гипертоническую нагрузку и вариабельность АД в течение суток. Необходимо отметить соответствующий уровню здоровых лиц показатель СНСАД у пациентов III группы. Во II и III группах пациентов выявлены более низкие в сравнении с показателями I группы значения ИНД, что отражает равномерность действия лекарственных средств в отношении снижения АД на протяжении суток.

Динамика показателей ЭФИсердцау пациентов с АГи СССУ Результаты статистического анализа параметров ЭФИ сердца показали наличие достоверного удлинения интервала RR, увеличения продолжительности КВВФСУ, а также ВСАП у пациентов АГ и СССУ в сравнении со значениями аналогичных показателей в контрольной группе больных. Наиболее выраженные различия в показателях были обнаружены в группе пациентов с АГ и ОСССУ (таблица 2).

Таблица 2

Показатели работы проводящей системы сердца у больных с АГ и СССУ

на фоне фармакотерапии

Показатель Средине величины показателей M±SD

до лечения (п=103)

R-R 1072,33±2б,б9

КВВФСУ, мс 653,98±56,26

ВСАП, мс 314,90±47,49

Точка Венкебаха, мс 413,01±15,71

1 г эуппа (п=30)

R-R 794,00± 18,86 \)***2)***

КВВФСУ, мс 286,33±15,19 1)***2)»+*

ВСАП, мс 144,67±22,25 1)***2)'**

Точка Венкебаха, мс 475,67*24,02 \)***2)***

11 группа (п=37)

R-R 928,65±42,24 1)*** 2)***3)***4)***

КВВФСУ, мс 390,54*18,85 I)«* 2)»**3)***4)***

ВСАП, мс 182,16±18,52 1)*** 2)***3)***4)***

Точка Венкебаха, мс 416,486±25,41 I)- 2)-3)***4)***

III группа (н=36)

R-R 852,50*25,00 1)**» 2)"*3)»**4)***

КВВФСУ, мс 268,61*30,06 !)**♦ 2)***3)***4)***

ВСАП, мс 151,67±14,83 1)«**2)***3)***4)***

| Точ ка Венкебаха, мс 475,00*16,30 1)' 2)'3)***4)***

Зарегистрировано достоверное уменьшение длительности точки Венкеба-ха, что указывает на существенное нарушение предсердно-желудочковой проводимости, наиболее выраженное в группе пациентов с АГ и ФСССУ по сравнению с контрольной группой пациентов. Обнаружены существенные меж-

групповые различия по показателям ЭФИ сердца у пациентов с ОСССУ и ФСССУ. Данные изменения являются специфичными маркерами СССУ, которые в сочетании с анализом изменения гемодинамических параметров позволили выдвинуть гипотезу о механизме развития АГ при различном ФССУ.

Назначение теофиллина пациентам с СССУ и АГ сопровождалось статистически достоверным укорочением интервала ЯЯ, продолжительности КВВФСУ, ВСАП и увеличением длительности точки Венкебаха. Добавление в СРТ квинаприла сопровождалось аналогичными статистически значимыми изменениями вышеуказанных параметров по сравнению с группой пациентов, не принимавших лечение, однако эти изменения были менее выраженными по сравнению с динамикой показателей ЭФИ в I группе пациентов. По показателю точка Венкебаха отсутствовали статистически значимые различия между группой больных, не принимавших лечение, и П группой пациентов. Выраженные изменения показателен ЭФИ сердца обнаружены в III группе пациентов, принимавших дополнительно к теофнллину и квинаприлу гипоксен: зарегистрирована нормализация значений всех параметров ЭФИ сердца.

Таким образом, ЭФИ сердца у пациентов с АГ и различным ФССУ позволило обнаружить особенности нарушений в работе проводящей системы сердца в условиях ФСССУ и ОСССУ. Применение квинаприла и гипоксена наряду с теофиллином способствует эффективной стабилизации гемодинамиче-ских параметров у пациентов с АГ и СССУ, что связано с устранением нейро-гуморальной активации и ассоциированных с ней патобиохимических процессов в клетках проводящей системы и кардиомиоцитах.

Параметры ВРСу пациентов с АГ и СССУ по данным временного и спектрального методов анализа

Временной метод анализа ВРС позволил обнаружить достоверное увеличение значений SDNN, гMSSD и рКШ0% в группах пациентов с ФСССУ и ОСССУ в сравнении с контрольной группой больных. Выявлено менее значимое различие в значениях показателей гMSSD и pNN50% в группах пациентов с ФСССУ и ОСССУ при наличии АГ. Оценка циркадного ритма ЧСС выявила статистически значимое снижение среднесуточных значений ЧСС в обеих группах пациентов, наиболее выраженное в группе больных с ОСССУ. Зарегистрировано достоверное снижение значения ЦИ у больных с ФСССУ и ОСССУ в сравнении со значениями этого показателя в контрольной группе. Выраженное уменьшение значения показателя ЦИ отмечается в группе больных с ОСССУ и АГ. Клиническая интерпретация результатов ВРП. у пациентов исследуемых групп позволила обнаружить достоверное уменьшение значений таких показателей ВРП, как Мц, АМо и ИН. Показано достоверное снижение значений показателя в группе пациентов с ФСССУ и АГ. Разнонаправленные изменения показателя могут свидетельствовать о преимущественном представительстве парасимпатических влияний у больных с ОСССУ и АГ. Спектральный анализ ВРС обнаружил статистически достоверное увеличение представительства ЫБ в группах пациентов с ОСССУ и ФСССУ при наличии АГ. Одновременно показано уменьшение представительства ЬБ при снижении зна-

чений отношения РР/ЫР. При сравнении значений показателя РР в группах пациентов с ФСССУ и ОСССУ в условиях диагностированной АГ не обнаружено статистически значимых различий. У пациентов с различным ФССУ в ортоста-зе обнаружено статистически достоверное увеличение значений параметров гМ88Б и рК№0% в группах больных с ФСССУ и ОСССУ по сравнению со значениями аналогичного параметра в контрольной группе пациентов. По показателю выявлена тенденция к увеличению среднего значения в

группе пациентов с ОСССУ по сравнению со средним значением показателя в состоянии покоя в этой же группе; в группе больных с ФСССУ, как и в контрольной группе. В ортостазе зарегистрировано достоверное уменьшение показателей и ИН в группах больных с ФССУ и ОСССУ. Показано достоверное увеличение значений показателя в ортостазе, менее выраженное в группе больных с ОСССУ и АГ, тогда как межгрупповые различия имели высокую степень выраженности. Наиболее выраженный достоверный прирост средних значений ЧСС в ортостазе отмечался в группе пациентов с ФСССУ и АГ. В сравнении с контрольной группой в группах больных с ФСССУ и ОСССУ зарегистрированы более низкие значения показателя средней ЧСС. В ходе спектрального анализа ВРС у пациентов в ортостазе отмечено достоверное снижение присутствия ЫР во всех исследуемых группах; более выраженное снижение ЫР отмечалось в группе больных с АГ и ФСССУ по сравнению с пациентами контрольной группы. Зарегистрировано статистически значимое увеличение представительства РР в группе больных с АГ и ФСССУ.

Назначение пациентам с АГ и различным ФССУ теофиллина сопровождалось достоверным уменьшением значений показателен гМ88Б и рК№0%, статистически значимым увеличением среднесуточной ЧСС и ЦИ, которые превышали средние значения аналогичных показателей у пациентов контрольной группы. Достоверное повышение средних значений показателей и ИН при статистически значимом снижении значений подтвердило правомерность вывода об увеличении представительства симпатического звена и уменьшении активности парасимпатического звена ВНС при назначении теофиллина в I исследуемой группе пациентов. Анализ средних значений показателей РР и ЫР при оценке ВРС продемонстрировал статистически достоверное уменьшение представительства ЫР при значимом увеличении представительства РР и отношения РР/ЫР. При проведении ортостатической пробы в I группе пациентов, принимавших теофиллин, обнаружены достоверное снижение средних значений таких показателей временного анализа ВРС, как гМ88Б, рК№0% при значимом увеличении значений показателя ЧСС. В ортостазе при приеме теофиллина отмечены достоверное увеличение средних значений показателей и ИН при статистически значимом снижении средних значений показателей по сравнению с аналогичными параметрами в ортостазе в группе пациентов с АГ и СССУ, не принимавших лечение. Результаты спектрального анализа ВРС в ортостазе в I исследуемой группе показали значительное уменьшение представительства ЫР при достоверном увеличении представительства РР и отношения РР/ЫР.

Временной анализ ВРС во II группе пациентов с АГ и СССУ продемонстрировал достоверное уменьшение средних значений параметров SDNN, и pNN50% по сравнению с группой пациентов с АГ и СССУ, не получавших лечение. Изменения были менее выраженными в сравнении с изменениями аналогичных показателей в I группе. Обнаружено достоверное увеличение значений среднесуточного ЧСС во II группе, менее выраженное по сравнению с I группой пациентов. Анализ показателей ВРП продемонстрировал достоверное увеличение средних значений ИН в сравнении с группой пациентов с

АГ и СССУ, не получавших лечение. Обнаружено достоверное снижение среднего значения показателя на фоне приема теофиллина и квинаприла. Результаты спектрального анализа ВРС во II группе пациентов выявили уменьшение представительства ИР при увеличении представительства ЬР и отношения ЬР/ЫР. Однако средние значения параметров, отражающих представительство ИР, ЬР и их соотношение были достоверно ниже средних значений аналогичных параметров в группе пациентов, принимавших теофиллин. В ортостазе у пациентов во II группе отмечается достоверное снижение таких показателей временного анализа ВРС, как SDNN, гMSSD и pNN50%, в сравнении с аналогичными показателями в состоянии покоя при увеличении среднего значения ЧСС в ортостазе у пациентов II группы. Обнаружено достоверное увеличение средних значений показателей и ИН при уменьшении средних значе-

ний показателя

¿X в условиях ортостаза у пациентов II группы. Спектральный анализ ВРС во II группе пациентов обнаружил уменьшение представительства ЫР при увеличении представительства ЬР и отношения ЬР/ЫР.

Результаты временного анализа ВРС в состоянии покоя в III группе пациентов показали наличие статистически достоверного снижения средних значений показателей SDNN, гMSSD и pNN50%, сравнимого со снижением аналогичных показателей во II группе. Обнаружено достоверное увеличение среднесуточного показателя ЧСС и ЦИ, сравнимого со значениями аналогичных параметров во II группе пациентов с АГ и СССУ. Добавление гипоксена в режим терапии АГ при СССУ сопровождалось достоверным увеличением показателей Мо, АМо и ИН при уменьшении среднего значения показателя

Динамика

значений показателей ВРП была более выраженной в сравнении с положительной динамикой параметров ВРП у пациентов II группы. Данные спектрального анализа ВРС у пациентов III группы продемонстрировали уменьшение представительства ЬР и показателя отношения ЬР/ЫР. У пациентов III группы в орто-стазе отмечено статистически достоверное снижение таких параметров временного анализа ВРС, как SDNN, гMSSD, pNN50%. Зарегистрировано увеличение среднего значения показателя ЧСС в ортостазе, сравнимое со средними значениями показателя ЧСС в ортостазе у пациентов II группы. В ортостазе статистически достоверно увеличивались средние значения показателей и ИН при значимом уменьшении значения показателя Данные изменения значений основных показателей ВРП в ортостазе у пациентов III группы были достоверно выше, чем у пациентов II группы. Результаты спектрального анализа ВРС в ортостазе у пациентов Ш группы в сравнении с пациентами с АГ и

СССУ, не получавшими лечения, продемонстрировали достоверное снижение представительства HF при увеличении представительства LF и отношения LF/HF. Отсутствовали существенные различия между показателями спектрального анализа ВРС у пациентов II и III групп.

Таким образом, назначение теофиллина пациентам с АГ и СССУ сопровождалось значительным сдвигом вагоспмпатического баланса в сторону преобладания тонуса симпатического отдела ВНС и, вероятно, ассоциированного с ним увеличения активности РААС и неблагоприятных гормонально-метаболических изменений, приводящих к усилению процессов гипоксии в органах-мишенях, в том числе, в клетках проводящих системы сердца. Назначение квинаприла и гипоксена на фоне теофиллина сопровождалось стабилизацией значений параметров временного и спектрального анализов ВРС на уровне здоровых лиц.

Результаты допплерэхокардиографии

Результаты допплерЭхоКГ у пациентов с АГ и различным ФССУ до назначения лечения констатировали наличие неблагоприятной эксцентрической ГЛЖ, на что указывало увеличение соотношения КДО/ММЛЖ свыше 0,85 (у пациентов с ФСССУ-1,12; у пациентов с ОСССУ-1,05), а также уменьшение показателя ИСИР по сравнению со значениями аналогичного показателя в контрольной группе. До назначения разработанных режимов лечения в группах больных с АГ и различным ФССУ зарегистрировано существование диастоли-ческой и систолической дисфункции. Анализ данных ЭхоКГ свидетельствует о том, что у пациентов с АГ и различным ФССУ выявлен псевдонормальный тип спектра ТМП. В I группе пациентов отмечена тенденция к устранению псевдонормального типа спектра ТМП при достоверном уменьшении выраженности эксцентрической ГЛЖ. В группе больных, принимавших дополнительно квина-прил, зарегистрировано достоверное снижение значений параметров УО, ОПСС, КСО, КДО, КДР, КСР, ФВ, отношения VE/VA, ИП, ТМЖП, ММЛЖ, ИСС, ИСд при значимом увеличении ИСИР и ИДИР по сравнению с группой больных, не получавших лечение, и 1 группой. Обнаружено значимое уменьшение среднего значения соотношения КДР/ММЛЖ. Дополнительное назначение гипоксена сопровождалось дальнейшим достоверным снижением средних значений показателей УО, ОПСС, КСР, отношения VE/VA, ТЗСЛЖ и увеличением ИСс, ИСа, ИСИР и ИДИР по сравнению с группой пациентов, не получавших лечение, и I группой пациентов. Выявлено достоверное уменьшение показателей УО, ОПСС, КСР, VE/VA, ТЗСЛЖ, ТМЖП у пациентов, принимавших ги-поксен на фоне квинаприла и теофиллина, в сравнении со II группой. Применение теофиллнна сопровождалось недостоверным снижением ИОТ и тогда как добавление в режимы лечения квннаприла и гапоксена сопровождалось значимым уменьшением ИОТ и МСс.

Следовательно, результаты допплерЭхоКГ у больных с АГ и различным ФССУ до назначения терапии продемонстрировали наличие эксцентрического ремоделирования миокарда ЛЖ при псевдонормальном типе спектра ТМП. Включение квинаприла и гипоксена в СРТ АГ при СССУ, предусматривающего

назначение теофиллина, способствовало эффективному обратному развитию дезадаптивного эксцентрического варианта ремоделирования ЛЖ и восстановлению нормального типа спектра ТМП.

Изменение показателей гормонального профиля пациентов с СССУ и

АГ

Динамика гормонального профиля крови у пациентов с различным ФССУ обнаружила достоверное уменьшение концентрации АКТГ в крови при увеличении содержания кортизола и транскортина в сыворотке крови пациентов с ФСССУ и ОСССУ в сочетании с АГ. В группах больных с ФСССУ и ОСССУ по показателям концентрации кортизола и транскортина в сыворотке крови существовали достоверные различия. Отмечалось значимое уменьшение концентрации ТТГ в крови обеих групп пациентов по сравнению с контрольной группой, тогда как статистически достоверные межгрупповые различия отсутствовали; зарегистрировано достоверное увеличение концентрации и ТСГ в группах больных с ФСССУ и ОСССУ по сравнению с аналогичными показателями у пациентов контрольной группы, однако менее выраженное увеличение содержания в крови наблюдалось у больных с ОСССУ в сравнении с пациентами, имеющими в анамнезе ФСССУ в сочетании с АГ. Сравнение средних значений показателей содержания в крови пациентов обеих групп обнаружил статистически значимые различия по показателям Т^ и Т) (таблица 3).

Таблица 3

Динамика стресс-адаптивных гормонов у пациентов исследуемых групп

на фоне разработанн ых режимов лечения

Показатель 3,0 лечения п=103 М±8ЕМ I группа п=30 М±8ЕМ К группа п=37 М±8ЕМ III группа п=36 ШБЕМ

АКТГ, пмоль/л 15,69±3,03 17,83±2,21 0*2)* 19,46±2,47 1)»**2)***3)*4)* 20,11±2,70 1)***2)***3)**4)**

Кортизол, н моль/л 665,77 ±24,01 646,4±32,96 1)**2)** 553,08±39,25 448,83±52,22 1}***2)***З)***4)***

ТТГ, мЕя/л 1,69±0,37 2,25±0,28 0*2)* 2,77±0,53 1)**2)**3)*4)* 3,02±0,41 0***2)***3)***4)***

Т4) нмоль/л 120,74 ±13,08 127,9±12,28 92,05± 11,33 1)***2)***3)***4)*** 82,22±9,74

Тз, нмоль/л 2,89±0,18 2,93±0,15 0*2)* 2,43±0,29 1)*2)*3)*4)* 2,21±0,27 1)**2)**3)**4)**

транскортин мкмоль/л 0,654 ±0,011 0,623±0,013 0'2)- 0,59±0,014 1)*2)*3)*4)* 0,58±0,011 0**2)**3)**4)**

ТСГ, мг/л 0,41 ±0,006 0,43±0,007 0*2)* 0,36±0,008 1)**2)**3)**4)** 0,35±0,005 !)*♦♦ 2)***3)'4У

Назначение теофиллина пациентам с различным ФССУ сопровождалось достоверным снижением концентрации кортизола и транскортина в сыворотке крови. Включение квинаприла в СРТ АГ при СССУ способствовало возникновению выраженного увеличения концентрации АКТГ в крови при снижении

содержания кортизола и транскортина в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой пациентов и пациентами I группы. Назначение гипоксена сопровождалось дальнейшим увеличением концентрации АКТГ в крови при значимом снижении содержания кортизола и транскортина в сыворотке крови больных по сравнению с пациентами I и II групп. Применение теофиллина с целью коррекции ритма СУ приводило к статистически значимому увеличению концентрации ТТГ при параллельном повышении содержания Т4, Тз и ТСГ в крови пациентов I группы. Достоверное уменьшение концентрации Т4, Т) и ТСГ в крови выявлено у пациентов с СССУ и АГ при назначении квинаприла и гипоксена по сравнению с больными, не принимавшими лечения и в отличие от пациентов, получавших теофиллин. Наибольшая выраженность указанных изменений обнаружена в III группе пациентов. Таким образом, анализ средних значений показателей содержания стресс-адаптивных гормонов в крови пациентов с различным ФССУ позволил высказать гипотезу об участии гормональной составляющей в механизме прогрессирования АГ при СССУ и необходимости ее фармакологической коррекции.

Динамика показателей электролитного состава крови Анализ динамики средних значений показателей электролитов в крови пациентов с ФССУ в сочетании с АГ продемонстрировал значимое увеличение концентрации общего Са++, ионов СГ при достоверном увеличении соотношения в сыворотке крови по сравнению со средними значениями аналогичных показателей в контрольной группе. Наиболее выраженные изменения средних значений показателей электролитного профиля зарегистрированы в группе пациентов с ОСССУ. Отмечались значимые различия в средних значениях показателей электролитного профиля в группах больных с ФСССУ и ОСССУ в сочетании с гемодинамической формой АГ. В I группе пациентов наблюдалось достоверное снижение концентрации ионов Ыа+, Са , СГ, соотношения в сыворотке крови при повышении концентрации ионов по сравнению с контрольной группой. Включение квинаприла приводило к статистически достоверному снижению концентрации ионов Са++, СГ, соотношения №+/К+ при увеличении концентрации К+ в сыворотке крови в сравнении со значениями аналогичных показателей концентрации ионов крови у пациентов I группы; назначение гипоксена приводило к дальнейшему увеличению концентрации ионов К+ в сыворотке крови при отсутствии различий в показателях концентрации ионов №+ ,Са++ ,С1-, а также соотношения №+/К+ в сыворотке крови в сравнении с аналогичными показателями у пациентов II группы.

Следовательно, динамика электролитного состава крови у пациентов с АГ при различном ФССУ косвенно может свидетельствовать об ухудшении процессов электрохимического сопряжения на уровне клеток проводящей системы и ГМК кровеносных сосудов и эффективной реставрации ионных потоков на клеточном уровне на фоне предложенных режимов лечения.

Динамика показателей липопротеинограммы и работы сопряженных систем ПОЛ-АОС

В группах больных с различным ФССУ и АГ зарегистрировано значимое

увеличение средних значений показателей концентрации ТГ, общего ХС, ХС ЛПНП и индекса Климова при достоверном снижении ХСЛПВП по сравнению со средними значениями показателей контрольной группы. Обнаружено выраженное увеличение содержания общего ХС, ХС ЛПНП и индекса Климова в группе больных с ОСССУ по сравнению с аналогичными показателями в группе больных с ФСССУ. Применение теофиллина у пациентов не сопровождалось значимыми изменениями показателей липопротеинограммы, тогда как включение в СРТ АГ при СССУ ингибитора АПФ квинаприла приводило к достоверному снижению концентрации ТГ по сравнению с содержанием ТГ в I группе. Одновременно зарегистрировано выраженное уменьшение концентрации общего ХС, ХС ЛПНП и индекса атерогенности при достоверном увеличении содержания ХСЛПВП по сравнению с идентичными показателями у пациентов, не принимавших лечение, и у больных I группы. Добавление гипоксена в режим фармакотерапии АГ при СССУ сопровождалось значимым снижением концентрации ТГ, общего ХС, ХС ЛПНП и индекса Климова по сравнению с аналогичными показателями в группе пациентов, не принимавших лечение, и в I, II группах, тогда как по показателю содержания ХС ЛПВП достоверные различия обнаружены лишь в сравнении со средними значениями этого параметра в группе больных, не получавших терапию, и в I группе пациентов.

Сравнительный статистическим анализ средних значений показателей сопряженных систем ПОЛ-АОС продемонстрировал в группе пациентов с ФСССУ статистически достоверное увеличение концентрации МДА, СОД, ГР при значимом уменьшении содержания глутатиона в крови по сравнению с пациентами контрольной группы. В группе больных с ОСССУ выявлено дальнейшее достоверное увеличение концентрации МДА, ГР и значимое снижение содержания глутатиона по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы. Зарегистрировано уменьшение концентрации СОД, ГР в сравнении с параметрами системы ПОЛ-АОС в контрольной группе пациентов. Статистически значимые различия отмечены по аналогичным показателями в группах больных с ФСССУ и ОСССУ. В I группе значимые различия касались уменьшения концентрации СОД при наличии лишь тенденции к снижению содержания глутатиона, ГР и МДА в крови по сравнению с идентичными параметрами в группе больных, не принимавших лечения; во II группе больных наблюдалось достоверное снижение концентрации МДА при увеличении концентрации ГР и глутатиона в крови по сравнению с показателями больных, не получавших лечения, а по параметру содержания СОД не наблюдалось существенных различий с группой пациентов, не получавших лечения. Статистически значимые различия обнаружены по показателям МДА, СОД, концентрации ГР и глутатиона в I и II группах пациентов. В III группе больных обнаружены достоверное снижение концентрации МДА и глутатиона в крови в сравнении с аналогичными показателями в группе пациентов, не получавших какого-либо лечения. Существенные различия, подтвержденные статистическим анализом, обнаружены по всем показателям системы ПОЛ-АОС у пациентов I, II и III исследуемых групп (таблица 4).

Таблица 4

Динамика показателей ПОЛ-АОС у пациентов исследуемых групп _на фоне фармакотерапии_

Показатель До лечения п=103 МШЗЕМ I группа п=30 МИЗЕМ II группа п=37 М±8ЕМ III группа п=36 М±8ЕМ

МДА. мкмоль/л 2,07±0,05 2,01±0,05 иту 1,68±0,04 1)***2)ффф3)ффф4)ффф 1,49±0,037 1)*фф2)ффф3)ффф4)ффф

сод, усл.ед. 1,38±0,012 1,32±0,01 1)***2)ффф 1,39±0,007 1)'2)'3)ффф4)ффф 1,42±0,012 1)ф2)ф3)ффф4)ффф

ГР, мкМ/мг 3,22±0,06 3,07±0,09 »)'2)' 3,62±0,07 1)фф2)фф3)ффф4)ффф 3,36±0,07 1)ф2)ф3)фф4)фф

глутати-он, мкМ/мг 1,98±0,1 1,96±0,18 1У2У 2,72±0,24 1)**2)**3)***4)*** 2,94±0,2б 1)ффф2)ффф3)ффф4)»фф

Следовательно, в ходе анализа результатов исследования системы ПОЛ-АОС у больных с различными ФССУ показано важное значение снижения резервных возможностей АОС при прогрессировали СССУ и ассоциированных с ним гемодинамических расстройств, что являлось существенным прогностическим маркером, определившим включение в режимы фармакотерапии ингибитора АПФ с антиоксидантными свойствами и антигипоксанта.

Результаты корреляционного анализа

В ходе корреляционного анализа было установлено участие гормональной составляющей в механизме возникновения и прогрессирования вагосимпа-тического дисбаланса, играющего центральную роль в патогенезе СССУ и ассоциированных с ним гемодинамических расстройств. Выявленные зависимости предполагали также раскрытие новых звеньев в механизме действия лекарственных средств, включенных в режимы лечения СССУ и АГ (таблица 5). Корреляционные взаимосвязи показали наличие сложных взаимодействий между изменениями концентрации стресс-адаптивного гормона кортизола в сыворотке крови и прогрессированием СССУ, морфофункциональных изменений в миокарде и сопряженных с ними расстройств центральной и кардиогемодина-мики при регулирующем участии транскортина. Обнаружена сильная прямая корреляционная зависимость между показателем КВВФСУ, с одной стороны, и содержанием кортизола в сыворотке крови, с другой стороны, что может свидетельствовать о регуляторном участии оси гипофиз-кора надпочечников в формировании СССУ различной степени выраженности. Все взаимодействия развиваются на фоне измененного «акцентированного» антагонизма симпатического и парасимпатического отделов ВНС в отношении рецепторов проводящей системы, в том числе, аденозиновых, при прогресспровании СССУ. Получены интересные данные, отражающие закономерности, которые объясняют глубокие механизмы реставрации нейроэндокринных взаимодействий при назначении квинаприла и гипоксена на фоне теофиллина. Анализ корреляционных взаимодействий свидетельствует о вероятной регуляции активной формой ти-реоидных гормонов- -метаболических механизмов появления ФСССУ и перехода его в ОСССУ с развитием сопряженной с ним гемодинамической АГ. Ди-

намика корреляционных взаимодействий между показателями работы проводящей системы сердца и электролитным составом крови в условиях прогресси-рования СССУ и изменения гемодинамических параметров косвенно свидетельствует об исходных нарушениях в функционировании ионных потоков на уровне клеток проводящей системы, кардиомиоцитов и ГМК, являющихся одновременно точками приложения воздействия лекарственных средств в разработанных режимах лечения АГ при СССУ.

Таблица 5

Показатель г,коэффицнент корреляции, кортизол

пациенты ФСССУ пациенты ОСССУ в целом по группе до лечения) I группа II группа III группа р

СНСАД, % 0,82 0,94 0,86 -0,35* -0,66 -0,75 <0,001

транскор- -0,54 -0,68 -0,59 0,28* 0,69 0,75 0,001

тин,

мкмоль/л (утро)

ДАД, мм рт. -0,72 -0,84 -0,79 -0,48** -0,35* -0,31* <0,001

ст.(ночь)

ОПСС,(утро) -0,62 -0,72 -0,70 -0,44** -0,32* -0,28* <0,001

динхсмхс-5

Вариабель- -0,68 -0,75 -0,70 -0,45** -0,42** -0,29* <0,001

ность АД,мм

рт.ст.сутки

ИВД - - - - -0,34* -0,32* <0,001

КДР/ММЛЖ -0,65 -0,79 -0,71 -0,46 -0,42** -0,35* <0,001

ТМЖП,см -0,72 -0,85 -0,78 -0,52 -0,38* -0,31* <0,001

ИСИР -0,42** -0,71 -0,65 -0,44 -0,34* -0,35* <0,001

ИДИР -0,54 -0,82 -0,7 -0,51 -0,38** -0,36* <0,001

1Р/ИР -0,72 -0,63 -0,69 0,71 0,69 0,65 <0,001

ЦИ -0,58 -0,57 -0,88 -0,34* -0,43* -0,33* <0,001

КВВФСУ 0,85 0,88 0,87 0,92 0,74 0,68 <0,001

Общ ХС/ХС -0,84 -0,96 -0,92 0,29* 0,46** 0,49** <0,001

ЛПВП

ГР 0,56 -0,71 0,64 0,58 0,48** 0,39* <0,001

глутатион 0,74 -0,79 0,76 0,62 0,51 0,47**

г, коэффициент кор реляции, Т3

СНСАД, % -0,68 -0,73 -0,69 -0,49 -0,39* -0,36* <0,001

Вариабель- 0,65 0,85 0,74 0,69 0,41** 0,38* <0,001

ность АД

мм рт

ст.сутки

ИНД - - - - 0,34* 0,23* <0,001

ОПССср., динхсмхс'5 0,68 0,92 0,75 0,62 0,48** 0,35» <0,001

КДР/ММЛЖ 0,58 0,67 0,59 0,54 0,41** 0,40»» <0,001

ТМЖП.см 0,48 0,61 0,54 0,46** 0,40** 0,33* <0,001

ИСИР -0,73 -0,79 -0,75 -0,32* -0,25» -0,25* <0,001

ИДИР -0,84 -0,87 -0,85 -0,37 0,29* -0,26* <0,001

ЬВДБ -0,44** -0,52 -0,49*» 0,62 0,74 0,65 <0,001

ЦИ 0,48»» 0,64 0,53 0,52 0,64 0,72 <0,001

КВВФСУ -0,91 -0,48** -0,72 -0,95 -0,77 -0,46** <0,001

Общ ХС/ХС ЛПВП 0,61 -0,25* 0,39»* 0,31* 0,41** 0,54 <0,001

ГР -0,71 0,29* -0,43*» -0,29* -0,25» -0,27* <0,001

глутатион -0,84 0,37** -0,48** -0,35* -0,32» -0,31* <0,001

г,коэффициент корреляции, КВВФСУ

КДР/ММЛЖ 0,64 0,92 0,75 0,62 0,55 0,52 <0,001

г,коэффициент корреляции, вариабельность АД

КВВФСУ 0,94 0,92 0,94 0,86 0,71 0,66 <0,001

ЦИ -0,85 -0,91 -0,90 -0,75 -0,35» -0,32* <0,001

г,коэффициент корреляции, КДР/ММЛЖ

МДА, мкмоль/л 0,84 0,72 0,79 0,96 0,48** 0,47** <0,001

СОД, усл.ед. -0,75 -0,60 -0,68 -0,56 -0,52 0,44** <0,001

ГР -0,46** -0,63 -0,52 -0,44** -0,40*» -0,38* <0,001

глутатион -0,62 -0,73 -0,68 -0,55 -0,38»» 0,42** <0,001

Примечания.* р<0,05;** р<0,01

Таким образом, корреляционные взаимодействия отражают наличие достоверной патогенетической взаимосвязи между возникновением гемодинами-ческой АГ, изменением морфометрических показателей ЛЖ сердца, динамикой электрохимических процессов на уровне клеток проводящей системы сердца и активностью регуляторного вагосимпатического фактора. Корреляционные взаимосвязи между показателями системы ПОЛ-АОС и морфометрическими параметрами миокарда при АГ в условиях СССУ могут свидетельствовать об участии патологической активации СРО в возникновении сердечно-сосудистого континуума при АГ и СССУ и являются патогенетическим обоснованием для включения антигипоксанта в режимы лечения. Корреляционный анализ показал наличие взаимодействий на уровне гормонально-метаболического звена регуляции ритма сердца и гемодинамики, а также закономерностей в динамике указанных взаимодействий на фоне разработанных режимов терапии, что позволило сформировать гипотетические схемы механизма действия включенных в режимы терапии лекарственных средств АГ при прогрессировании СССУ.

Динамика показателей качества жизни

У пациентов с ФСССУ и АГ основными причинами снижения КЖ по данным анкеты «Качество жизни больных с аритмиями» являлись перебои в работе сердца (100%), ощущения остановки сердца (100%), боли за грудиной и в области сердца (92,8%), общая слабость, быстрая утомляемость (90,5%). Больные этой группы часто отмечали приступы головокружения или внезапной потери сознания (88,1%), а также фиксации внимания на работе сердца (83,3%). Пациенты осознавали необходимость в постоянном лечении, периодической госпитализации (85,7%), 88,1% пациентов с ФСССУ и АГ осознавали необходимость материальных расходов, связанных с лечением, 73,8% больных данной группы связывали снижение КЖ с НЭ лекарственных средств. В группе больных с ОСССУ и АГ основной причиной снижения КЖ оставались перебои в работе сердца, ощущения остановки сердца (100%). Больные связывали ухудшение КЖ с появлением общей слабости, быстрой утомляемости, а также фиксацией внимания на работе сердца. При этом в 93,4% случаев пациентов беспокоили боли за грудиной и в области сердца, а также снижение настроения и чувство подавленности. В качестве важной причины снижения КЖ 85,2% пациентов назвали приступы головокружения или внезапной потери сознания, при этом в 88,5% случаев появлялось беспокойство, чувство тревоги за свое здоровье, жизнь и судьбу, а также ухудшение ночного сна (72,1%). Отмечено увеличение количества больных, осознающих необходимость постоянно лечиться, периодически госпитализироваться (96,7%) при повышении доли пациентов, связывающих ухудшение КЖ с НЭ лекарственных средств (96,7%) и материальными расходами, связанными с лечением (83,9%). Отмечено увеличение количества пациентов в группе с ОСССУ и АГ с затруднениями в профессиональной сфере, понижением заработной платы (77%), с затруднениями в реализации привычного отдыха, хобби (72,1%), а также с необходимостью отказа от курения, алкоголя, кофе (70,5%). Данные по изучению параметров КЖ с помощью специализированной анкеты коррелировали с показателями КЖ больных по опроснику М08-8Р36 (рисунок 1).

Рисунок 1

Показатели КЖ больных с АГ и различным ФССУ (опросник 8Р-36)

Примечание. ФФ-физическое функционирование, РФФ-ролевое физическое функционирование, Б-боль; ОЗ - общее здоровье; Ж - жизнеспособность; СФ-социальное функционирование, РЭФ-ролевое эмоциональное функционирование, П3-психологическое здоровье

Улучшение КЖ на фоне трех режимов лечения было связано с уменьшением симптомов аритмии, повышением физической активности, снижением невольной фиксации внимания на работе сердца, уменьшением тревоги за свое здоровье, жизнь, судьбу, а также с улучшением настроения и ночного сна. При этом только включение гипоксена в режим лечения сопровождалось достоверным улучшением показателей по социальному разделу анкеты: пациенты, принимавшие трехкомпонентную фармакотерапию, занимались активной трудовой деятельностью, их социальная активность восстанавливалась. В группе пациентов, принимавших теофиллин достоверное увеличение показателя КЖ отмечено по следующим шкалам опросника М08-8Р36: «Ролевое физическое функционирование» (р<0,05), «Боль» (р<0,05), «Общее здоровье» (р<0,01), «Жизнеспособность» (р<0,01), «Ролевое эмоциональное функционирование» (р<0,05) по сравнению с группой пациентов, не получавших лечения. В группе пациентов, получавших теофиллин и квинаприл, достоверное увеличение показателей КЖ отмечено по всем шкалам общего опросника М08-8Р-36. Включение ги-поксена в режим терапии сопровождалось статистически значимым увеличением параметров КЖ по всем шкалам опросника М08-8Р-36 по сравнению с группой пациентов, не принимавших лечение и I группой. Однако показатели КЖ пациентов III группы не имели статистически значимых различий с параметрами КЖ у пациентов II группы по шкале «Психологическое здоровье».

Рисунок 2

Показатели КЖ больных с АГ и СССУ на фоне различных режимов лечения (опросник БР-36)

ФФ-физическое функционирование, РФФ-ролевое физическое функционирование, Б-боль; ОЗ-общее здоровье; Ж-жизнеспособность; СФ-социальное функционирование; РЭФ-ролевое эмоциональное функционирование; П3-психологическое здоровье

Следовательно, изменения показателей КЖ у пациентов с различным ФСССУ и АГ зависят от выраженности симптомов, увеличивающейся при про-грессировании СССУ и гемодинамических нарушений, и от особенностей субъективной реакции больного на заболевания. Оценка эффективности СРТ и разработанных режимов лечения по показателям КЖ общего опросника и специализированной шкалы продемонстрировала достоверное улучшение КЖ больных с СССУ и АГ при включении ингибитора АПФ и антигипоксанта в СРТ.

Регистрация нежелательных эффектов

Результаты оценки тяжести НЭ в условиях предложенных режимов фар-

макотерапии АГ при СССУ показали наличие следующей их динамики. На фоне приема теофиллина зарегистрирован весь спектр НЭ, верифицируемый как эффекты «средней тяжести», а также легкие НЭ, равновероятно связанные с применением аденозинолитика (беспокойство, заложенность носа, аритмии). В группе пациентов, принимавших дополнительно квинаприл, наблюдалось уменьшение частоты НЭ «средней тяжести» были равновероятно были связаны с приемом иАПФ (тахикардия, головокружение, головные боли, слабость, сухой кашель), однако нельзя было исключить наличие другого фактора, ответственного за развитие эффекта. Эти НЭ требовали либо уменьшения дозы иАПФ, либо не требовали уменьшения дозы. В группе пациентов, принимавших тео-филлин, квинаприл и гипоксен, наблюдались НЭ средней степени тяжести, не потребовавшие отмены лекарственных препаратов и легкие НЭ. Все НЭ были равновероятно связаны с приемом лекарственных средств.

Результаты оценки интегрального показателя активности СУ и ге-модинамических изменений

Комплексная оценка изменения гемодинамических, электрофизиологических показателей, параметров работы ВНС, гормонально-метаболических и психофизиологических показателей у пациентов с различным ФССУ и АГ до назначения и на фоне разработанных режимов лечения позволила выделить те из них, которые информативно отражают изменение нейроэндокринных сетевых взаимодействий, и определить с их помощью интегральный показатель активности СУ и наличия ассоциированных с ней гемодинамических изменений. У всех пациентов с различным ФССУ и АГ обнаружено увеличение показателя ИПАС по сравнению с контрольной группой больных, наиболее выраженное у больных с ОСССУ. Назначение всех режимов лечения сопровождалось достоверным снижением ИПАС, наиболее выраженным в III группе пациентов. Статистически значимое увеличение показателя отмечено в группе пациентов, принимавшей дополнительно квинаприл, по сравнению с группой пациентов, получавшей монотерапию теофиллином.

Результаты клинико-экономического анализа

Сравнительное клинико-экономическое исследование ((типичной практики» ведения больных с АГ при СССУ и альтернативной технологии продемонстрировало увеличение прямых затрат на ведение больных во II и III исследуемых группах. Математическое моделирование по методике построения «древа решений» позволило сконцентрировать внимание на таких параметрах течения заболевания к лечения, как комплайнс терапии, частота повторных эпизодов прогрессирования заболевания, частота обращения за медицинской помощью, в том числе неотложной: суммарная вероятность прогрессирования СССУ, АГ и наступления нежелательных эффектов при назначении теофиллина-0,47; суммарная вероятность прогрессирования СССУ, АГ и наступления нежелательных эффектов при назначении теофиллина и квинаприла-0,101; суммарная вероятность прогрессирования СССУ, АГ и наступления нежелательных эффектов при назначении теофиллина, квинаприла и гипоксена-0,046. Анализ коэффициентов СЕА в каждой из групп, основу которого составили результаты

оценки как прямых затрат на диагностику и лечение, так и результаты оценки эффективности режимов лечения, показал, что минимальное значение СЕА наблюдалось при лечении пациентов с АГ при СССУ в III (СЕА=1619,51 против СЕА=2114,28 в I и СЕА=1900 во II группах). Этот режим лечения способствовал сокращению сроков госпитализации с максимальной прибылью от снижения частоты госпитализации. Краткосрочная полезность применения дополнительных лекарственных средств составила 0,678 и 0,724 соответственно.

Обсуждение патогенетической схемы развития СССУ и ассоциированных с ним гемодинамических расстройств позволило сформулировать основные положения гипотезы, объясняющей механизмы эффективности лекарственных средств, включенных в режимы фармакотерапии. Показано существование гипотетических механизмов адаптации центральной и внутрисердечной гемодинамики, а также электрофизиологических показателей проводящей системы сердца на новый уровень функционирования. Динамика средних значений параметров СМАД, ВРС в группе пациентов с АГ при ОСССУ свидетельствует о включении дополнительных механизмов, переводящих адаптивную реакцию миокарда в прогрессирование процесса ремоделирования сердечной мышцы с развитием эксцентрического ремоделирования ЛЖ сердца вследствие относительной гипоксии миокарда. Изменения, происходящие в кардиомиоцитах в условиях исходно нарушенного автоматизма в клетках СУ, возникают при активном участии нейроэндокринных факторов, формирующих метаболические сдвиги на уровне клеток сердца. В работе представлены основные звенья в механизме действия аденозинолитика теофиллина, включающие блокаду А1 рецепторов, локализующихся на мембранах кардиомиоцитов и клеток проводящей системы, рецепторно-внутриклеточную передачу сигнала через ГТФ-связанные белки и усиление активности аденилатциклазы, стимулированной ацетилхолином, блокаду наружу направленного калиевого тока через ацетил-холин - зависимые калиевые каналы, блокаду КАтр-каналов, сопровождающуюся уменьшением наружу направленного тока ионов К+, в результате чего удлиняется трансмембранный потенциал действия и устраняется гиперполяризация. Представлен гипотетический механизм действия теофиллина, касающийся профилактики ишемической прекондиции сердца в ходе уменьшения образования N0 в концентрациях, превышающих физиологические. Однако прием тео-филлина не затрагивает увеличения активности РААС и неблагоприятных гормонально-метаболических изменений, приводящих к усилению процессов гипоксии в клетках проводящей системы сердца. Представлены вероятные механизмы эффективности квинаприла, включающие десенситизацию глюкокорти-коидных рецепторов типа II, расположенных в цитозоле эндотелиальных клеток и вен человека, увеличение синтеза эндотелиального фактора гиперполяризации и простагландина 12, торможение синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшение воздействия Т3 на ГМК сосудистой стенки с увеличением активности На*-К*-АТФазы, эффективную блокаду тканевого и сывороточного АПФ, уменьшение образования АНН со снижением активации ангиотензиновых рецепторов, угнетение экспрессии эндотелина-1 и уменьшение синтеза АТ(1)-

рецепторного белка в гипертрофированных ГМК сосудов, устранение механизма супероксидного нарушения эндотелия, ведущего к эндотелиальной дисфункции и гипертрофии ГМК, гипоксии и нарушению электрофизиологических показателей работы СУ, угнетение атерогенеза, связанного с уменьшением ок-сидативного стресса, снижением миграции и адгезии лейкоцитов и тромбообра-зования, накопление брадикинина, способствующего снижению АД за счет ди-латации резистивных сосудов и увеличения скорости местного кровотока с локальным рилизингом норадреналина, способствующего восстановлению автоматизма СУ. Обсуждаются механизмы уменьшения степени выраженности процессов ремоделирования в сердечной мышце, включающие реставрацию миокардиального метаболизма. Показано наличие нейроэндокринного механизма ингибирования СРО на фоне включения гипоксена в режимы лечения АГ при СССУ. Представлены гипотетические механизмы регуляции нейропротек-тивного и психокоррегирующего эффектов теофиллина, квинаприла и гипоксе-на на основе реставрации работы мозгового пептидного континуума, В итоге предложена интегральная схема устранения патогенетических звеньев развития СССУ и ассоциированных с ним гемодинамических нарушений на фоне применения нового режима терапии.

ВЫВОДЫ

1. Показано наличие достоверных корреляционных взаимосвязей между параметрами гемодинамики, ВРП и показателями гормонально-метаболического профиля пациентов с АГ при СССУ, свидетельствующих о присутствии нейро-эндокринного звена в возникновении и прогрессировании гемодинамических расстройств при СССУ.

2. Выявлены статистически значимые корреляции морфометрических показателей сердечной мышцы с параметрами ЭФИ сердца и СМАД, раскрывающие патогенетические взаимосвязи, лежащие в основе формирования нарушений процессов электрохимического сопряжения в клетках проводящей системы при СССУ и ремоделирования в сердечно-сосудистой системе.

3. Обнаружено статистически значимое ухудшение физического, психологического, эмоционального и социального функционирования у пациентов с различным ФССУ и АГ, зависящее от выраженности симптомов и увеличивающееся при прогрессировании СССУ и ассоциированных с ним гемодинамиче-ских расстройств.

4. Доказана необходимость системного подхода при выявлении чувствительных прогностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ и оценке эффективности и безопасности новых режимов фармакотерапии.

5. Показана целесообразность включения в СРТ АГ при СССУ наряду с аде-нозинолитиком теофиллином тканеспецифичного ингибитора АПФ квинаприла и антигипоксанта гипоксена на основе исходных данных об активизации нейро-эндокринных звеньев патогенеза гемодинамических нарушений и сопряженных систем ПОЛ-АОС и их динамики на фоне разработанных режимов лечения.

6. Выявлено статистически достоверное улучшение показателей КЖ по об-

щему опроснику М08-8Р-36 и специализированной анкете «Качество жизни больного с аритмией» при включении в СРТ квинаприла и гипоксена.

7. Представлены гипотетические схемы механизма реализации фармакоди-намических эффектов лекарственных средств в условиях их комбинированного приема при АГ и СССУ.

8. Выявлена доминирующая экономическая альтернатива среди представленных режимов фармакотерапии АГ при СССУ на основе клинико-экономического исследования, предусматривающая применение на стационарном и поликлиническом этапах лечения аденозинолитика теофиллина в среднесуточной дозе 0,4 г, тканеспецифичного ингибитора АПФ квинаприла в среднесуточной дозе 10 мг и антигипоксанта гипоксена в среднесуточной дозе 1,5 г в течение 14 дней.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Настоящее клиническое исследование доказало существование общих причинно-следственных связей в патогенезе АГ при различном ФССУ и продемонстрировало новые возможности фармакологического воздействия на ключевые звенья механизма возникновения и прогрессировать гемодинамических расстройств при СССУ. В ходе клинического исследования были выработаны следующие практические рекомендации, касающиеся применения специфических прогностических маркеров для выявления данной патологии и эффективного лечения.

1. Обязательным в клинической практике является применение системной оценки исходного уровня функционирования сердечно-сосудистой системы на основе параметров гемодинамического (СМАД, ВРС, ортостатическая проба, допплерЭхоКГ), электрофизиологического и гормонально-метаболического профиля (гормональный профиль по оси гипофиз-кора надпочечников, гипофиз-щитовидная железа, система ПОЛ-АОС), а также динамики данных параметров при модификации режимов лечения АГ при СССУ.

2. Целесообразным является применение фармакологической коррекции нейроэндокринных и метаболических нарушений, лежащих в основе прогрес-сирования СССУ и ассоциированных с ним гемодинамических расстройств, аденозинолитиком теофиллином в среднесуточной дозе 0,4 г, тканеспецифич-ным ингибитором АПФ квинаприлом в среднесуточной дозе 10 мг и антиги-поксантом гипоксеном в среднесуточной дозе 1,5 г в течение 14 дней.

3. В условиях повседневной клинической практики может быть рекомендован интегральный показатель активности СУ (ИПАС), который рассчитывается в уравнении регрессии применительно к рассматриваемому патологическому процессу:

ИПАС=(0,111-11+2,0 КВВФСУ+ИН2/ИН1+ФВ)+(ИА+[со11]+[Т3])+ГПОК,

4. В клинической практике рекомендуется оценивать динамику показателей КЖ до назначения и на фоне проводимой фармакотерапии АГ при СССУ с применением общего опросника М08-8Р-36 и специализированной анкеты «Качество жизни больного с аритмией».

5. Разработка методов диагностики и оценки эффективности и безопасности

новых режимов лечения гемодинамических нарушений при СССУ должно сопровождаться клинико-экономическим анализом.

ПУБЛИКАЦИИ

1.Влияние индапамида на метаболические нарушения при артериальной гипер-тензии//(Батюшин М.М., Лагунов П.Ю., Нарайсайх Н.М., Сычева Н.Н.)- Анн. докл. научн. конф. молодых ученых «Новые направления в медицине XXI века», г. Ростов-на-Дону, 2001. - Сб.

2. Влияние индапамида на солевой аппетит и уровень микроальбуминурии у больных с эссенциальной гипертензией// (Лагунов П.Ю., Нарайсайх Н.М.) -Анн. докл. 55-й Итоговой научн. конф. студентов, молодых ученых и специалистов, г.Ростов-на-Дону, 2001.- С.69.

3. Популяционно-генетический анализ генетических расстройств при артериальной гнпертензии//(Терентьев В.П., Батюшин М.М.) - Анн. докл. научн.-практ. конф. «Профилактика в кардиологии», г. Саратов, 2002. - С.326.

4. Прогностические маркеры эффективности квинаприла у пациентов с функциональным синдромом слабости синусового узла//(Леонова Л.Н.) - Анн. докл. научн.-практ.конф. «Вопросы кардиологии», г. Ростов-на-Дону, 2003.-С. 22-23.

5.Сравнительный анализ терапевтической эквивалентности оригинального лекарственного препарата норваск и препаратов-дженериков// (Макляков Ю.С., Сарвилина И.В.) - Анн. докл. II Съезда фармакологов, г.Москва, 2003.-С.215.

6. Об эффективности применения ингибитора АПФ квинаприла у пациентов с органическим синдромом слабости синусового узла и хронической сердечной недостаточностью// (Макляков Ю. С, Сарвилина И.В., Терентьев В.П.)- Анн. докл. Всероссийской науч.-практ. конф. «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний», г. Москва, 2004.-С.126.

7.Фармакоэкономические подходы к разработке эффективных режимов лечения синдрома слабости синусового узла// (Макляков Ю.С., Терентьев В.П., Сарвилина И.В., Журавлева СА.)- Научн. - практ. журнал «Проблемы стандартизации в здравоохранении», № 9, 2004. - С.104.

8. Показатели качества жизни как критерий эффективности нового режима лечения артериальной гипертензии при синдроме слабости синусового узла// (Макляков Ю.С., Терентьев В.П., Сарвилина И.В.)- XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 2004. - С. 236.

9. Сравнительный клинико-экономический анализ альтернативного и стандартного режима терапии артериальной гипертензии при синдроме слабости синусового узла// (Макляков Ю.С., Сарвилина И.В.)-Анн. докл. I межрегиональной конф. «Проблемы и перспективы развития клинической фармакологии в Сибирском регионе», посвященной 50-летию АГМУ, г. Барнаул,2004.-С.2б.

10. Фармакоэкономический анализ альтернативного режима лечения артериальной гипертензии при синдроме слабости синусового узла// (Макляков Ю.С., Карташова Е.А., Степанов В.А.).-Анн. докл. научн.-практ. конф. «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы», г. Москва, 2004.-С.344.

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ

АВУ атрно-вентрикулярный узел ТМЖП толщина межжелудочковой

АПФ ангнотензнн-превращающий перегородки

фермент ТМП трансмитральный поток

АГ артериальная гипертензия ТГ триглицериды

АД артериальное давление СИ суточный индекс

АОС антноксидантная система ОСССУ органический синдром

АТФ аденозинтрифосфорная кислота слабости синусового узла

ВНС вегетативная нервная система САС симпато-адреналовая система

ВРС вариабельность ритма сердца СРО свободно-радикальное окисление

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка СОД супероксиддисмутаза

ГМК гладкомышечная клетка СССУ синдром слабости синусового

ГГНС гипоталамо-гипофизарно узла

надпочечниковая система СУ синусовый узел

ГР глутатион-редуктаза Т4 тироксин

ГТФ гуанидинтрифосфат ъ трийодтиронин

ДАД диастолическое артериальное ТГ триглнцериды

давление ФВ фракция выброса

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота ФСССУ функциональный синдром

ИН индекс напряжения слабости синусового узла

ИОМ индекс общей массы ХС холестерин

миокарда цАМФ циклический

ИБС ишемическая болезнь сердца аденозинмонофосфат

ИВ индекс времени ЦТК цикл трикарбоновых кислот

ИП индекс площади УО ударный объем

КЖ качество жизни ЧПЭС чреспнщеводная

КСР конечно-систолический размер электростимуляция

КДР конечно-диастолический размер ЧСС частота сердечных сокращений

КСО конечно-систолический объем ЭКС элекгрокардиостимуляция

КДО конечно-диастолический объем ЭПФ эндотелин-превращающий факт

ЛПНП липопротеиды низкой плотности ЭФИ электрофизиологическое

ЛППП липопротеиды промежуточной исследование

плотности ЭхоКГ эхокардиография

ЛПОНП липопротеиды очень низкой ЭКГ электрокардиография

плотности АХР атриальный

ЛПВП липопротеиды высокой натрийуретический пептид

плотности Са" кальций

НАДФ ннкотинамидадениннуклеотид ЕБИР эндотелиальный фактор

фосфат гиперполяризации

НСТ нитросиний тетразолий ЕР эндотелии

НЭ нежелательный эффект К* калий

ПГ простагландины натрий

ПНС парасимпатическая нервная N0 оксид азота

система N08 ХО-синтаза

ПОЛ перекисное окисление липидов 0, кислород

РИА радиоиммунологический анализ

ТЗСд толщина задней стенки

в диастолу

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Формат 60x84/16. Объем 1,3 уч.-изд.-л. Заказ № 418. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

16 ФЕВ 2005-

1265

Актуальность темы. Нарушения нейроэндокринной регуляции кровообращения играют важную роль в возникновении и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего АГ. На сегодняшний день интересной и малоизученной формой гипертонии является гемодинамическая АГ, в частности, возникающая при СССУ (Б.И.Шулутко,1993; С.Б.Шустов, В.Л.Баранов, 1997г.). В настоящее время имеется большое число клинических и экспериментальных подтверждений того, что ВНС, тесно связанная с нейроэндокринной регуляцией, играет важную роль в возникновении как СССУ, так и АГ, что делает проблему исследования ключевых звеньев патогенеза гемодинамической АГ крайне актуальной. Рост распространенности гемодинамической АГ при СССУ связан с недостаточной эффективностью ее фармакологической коррекции, а также имплантации ЭКС по показанию брадикардия или хронотропная некомпетентность (95% от всех имплантаций ЭКС составляют имплантации по причине брадикардитических нарушений ритма) (А.М.Жданов, Ф.Б.Вотчал, 2002 г.). Отсутствие высокоэффективных и безопасных режимов фармакотерапии также обусловлено нерешенными вопросами, касающимися основных звеньев патогенеза гемодинамической АГ при СССУ. Прежде всего это касается нарушений в системе нейроэндокринной регуляции функции клеток СУ и гемодинамики в условиях СССУ и АГ. Поэтому выявление прогностических диагностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ, обладающих высокой специфичностью и чувствительностью, а также способствующих разработке эффективных и безопасных режимов терапии является сегодня перспективной задачей. При обследовании больных с СССУ у 40% не удается обнаружить признаков какого-либо заболевания сердца, в остальных случаях диагностируют ИБС, АГ, пороки сердца, кардиомиопатии, специфические поражения миокарда. Определить, является ли АГ просто сопутствующим заболеванием или она играет этиологическую роль, в большинстве случаев очень трудно (П.Х.Джанашия, Н.М.Шевченко, 2002). Опасность повышенного и. ^-.^поип-^^л ^ • ^^.о'Го' по оояаруживая сеоя клинически, оно приводит к возникновению мозгового инсульта (Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, 2003). Появившаяся сегодня теория единого сердечно-сосудистого континуума, необходимой стадией которого является ремоделирование миокарда, связанное с дисбалансом нейрогормонов и последующими метаболическими изменениями на уровне кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца, является объективным обоснованием необходимости проведения клинического исследования по выявлению чувствительных прогностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ с модифицикацией режимов лечения данной нозологии.

Целью работы является исследование нейроэндокринной составляющей механизма эффективности нового режима фармакотерапии АГ при СССУ.

Для достижения указанной цели необходимым является решение следующих задач: исследовать вегетативный и психоэмоциональный статус пациентов с АГ при СССУ во взаимосвязи с обязательными диагностическими критериями; ® исследовать гормонально-метаболический профиль больных с АГ при СССУ; о разработать систему чувствительных и специфичных нейроэндокринных I прогностических маркеров возникновения, прогрессирования АГ при СССУ; о разработать модифицированные режимы лечения АГ при СССУ с учетом обнаруженных закономерных изменений в нейроэндокринном статусе; © провести клинико-экономический анализ разработанной системы прогностических маркеров и модифицированного режима фармакотерапии АГ при СССУ.

Научная новизна работы определяется тем, что в ней предполагается разработка новой системы выявления и оценки эффективности фармакотерапии АГ при СССУ, включающей прогностические показатели, отличающиеся высокой специфичностью и чувствительностью. В диссертационном исследовании проведен подробный корреляционный анализ изменения - . . 10 .

1тельных д-л^ГаС-гач^к:^ крлл^ис^ " .ззологь:-! с параметрами нейроэндокринного и метаболического профиля пациентов. В исследовании разработан новый эффективный и безопасный режим лекарственной терапии с включением ингибитора АПФ, аденозинолитика и антигипоксанта с учетом биологических ритмов у данного контингента больных. Впервые проанализирована динамика показателей КЖ пациентов с аритмией до назначения и на фоне модифицированного режима терапии АГ при СССУ с применением валидных общих и специализированных опросников. В исследовании впервые проведено клинико-экономическое обоснование необходимости применения в клинике разработанной-системы прогностических маркеров и включения ее в Протоколы ведения больных с АГ при СССУ. В работе представлена патогенетическая схема, подтверждающая правильность выбора прогностических маркеров и режима лечения.

Научно-практическая' ценность диссертационной работы определяется тем, что разработанный подход к созданию комплексной системы, прогностических маркеров АГ при СССУ позволит решить следующие задачи в условиях клинических практики: предложить обязательный минимальный перечень диагностических мероприятий, отвечающих требованиям затраты/эффективность и являющихся базой для системы оценки эффективности терапии; ® повысить эффективность и безопасность проводимой лекарственной терапии в соответствии с патогенетическими принципами; о снизить госпитализированную заболеваемость по причине АГ при СССУ; к о улучшить КЖ данного контингента больных.

Реализация результатов исследования. Осуществлено внедрение результатов работы в практику отделения электрокардиостимуляции Областной клинической больницы № 1 и БСМП № 2. Актуальные проблемы, которые нашли практическое решение в работе, отражены в печатных работах. Результаты диссертационной работы используются в материалах лекций и практических занятий для студентов 3, 5 курсов, ординаторов и врачей на федре фармакологии и клинической фармакологии гостоьокоги ГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Результаты клинического исследования нейроэндокринной составляющей механизма эффективности и безопасности разработанного режима фармакотерапии АГ при СССУ.

2. Разработанная система прогностических маркеров, позволяющая выявлять возникновение, прогрессирование АГ при СССУ и оценивать эффективность и безопасность нового режима лечения.

3. Гипотетические механизмы участия нейроэндокринной составляющей в механизме эффективности комбинированной терапии аденозинолитиком, ингибитором АПФ и антигипоксантом АГ при СССУ.

4. Целесообразность клинико-экономического анализа новой медицинской технологии ведения пациентов с АГ при СССУ

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 2-ом съезде РНОФ «Фундаментальные проблемы фармакологии» (2003г.), V Всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия», X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2004 гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (2004 г.), ежегодных Итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (2002, 2003, 2004 гг.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 разделов, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 203 страницах машинописного текста, включает 7 рисунков, 44 таблицы и список литературы из 141 наименования (отечественные источники-44, зарубежные источники-97).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Настоящее клиническое исследование доказало существование общих причинно-следственных связей в патогенезе АГ при различном ФССУ и продемонстрировало новые возможности фармакологического воздействия на ключевые звенья механизма возникновения и прогрессирования гемодинамических расстройств при СССУ. В ходе клинического исследования были выработаны следующие практические рекомендации, касающиеся применения специфических прогностических маркеров для выявления данной патологии и эффективного лечения.

1. Обязательным в клинической практике является применение системной оценки исходного уровня функционирования сердечно-сосудистой системы на основе параметров гемодинамического (СМАД, ВРС, ортостатическая проба, допплерЭхоКГ), электрофизиологического (ЭФИ) и гормонально-метаболического профиля (гормональный профиль по оси гипофиз-кора надпочечников, гипофиз-щитовидная железа, система ПОЛ-АОС), а также динамики данных параметров при модификации режимов лечения АГ при СССУ.

2. Целесообразным является применение фармакологической коррекции нейроэндокринных и метаболических нарушений, лежащих в основе прогрессирования СССУ и ассоциированных с ним гемодинамических расстройств, аденозинолитиком теофиллином в среднесуточной дозе 0,4 г, тканеспецифичным ингибитором АПФ квинаприлом в среднесуточной дозе 10 мг и антигипоксантом гипоксеном в среднесуточной дозе 1,5 г в течение 14 дней.

3. В условиях повседневной клинической практики может быть рекомендован интегральный показатель активности СУ (ИПАС), который рассчитывается в уравнении регрессии применительно к рассматриваемому патологическому процессу:

ИПАС=(0,111-11+2,0 КВВФСУ+ИН2/ИН1+ФВ)+(ИА+[соИ]+[ТЗ])+ПКЖ, где Я-К-продолжительность интервала 11-11 во время ЭФИ; КВФСУ, мскорригированное время восстановления функции СУ во время ЭФИ; ИН2/ИНЬ отношение показателей индекса напряжения в покое и в ортостазе при проведении ВРС; ФВ,%-фракция выброса ЛЖ по данным допплерЭхоКГ; ИА-индекс атерогенности по результатам липопротеинограммы; [cort], нмоль/л-концентрация кортизола в плазме крови; [ТЗ], нмоль/л-концентрация трийодтиронина в плазме крови; ПКЖ-показатель КЖ больного с аритмией.

4. В клинической практике рекомендуется оценивать динамику показателей КЖ до назначения и на фоне проводимой фармакотерапии АГ при СССУ с применением общего опросника MOS-SF-36 и специализированной анкеты «Качество жизни больного с аритмией».

5. Разработка методов диагностики и оценки эффективности и безопасности новых режимов лечения гемодинамических нарушений при СССУ должно сопровождаться клинико-экономическим анализом.

193