Нейробластома у детей. Клинико-эпидемиологическое исследование.

Федякова, Юлия Сергеевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Нейробластома у детей. Клинико-эпидемиологическое исследование.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Федякова, Юлия Сергеевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Нейробластома у детей. Клинико-эпидемиологическое исследование.

173

ФЕДЯКОВА ЮЛИЯ СЕРГЕЕВНА

НЕЙРОБЛАСТОМА У ДЕТЕЙ. КЛИНЖО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ -

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I1 3 МАЙ 2010

МОСКВА-2010

004601173

Работа выполнена в НИИ детской онкологии и гематологии Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина РАМН

Научные руководители: Член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Доктор биологических наук

В. Г. Поляков

Т.Х. Мень

Официальные оппоненты:

Д.м.н.

О.В. Морозова H.H. Виноградова

Ведущая организация: ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росздрава

заседании специализированного совета по защите диссертаций (Д.001.17.02) при Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН (115478; г. Москва, Каширское шоссе 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан «/А> CUbJtljS- 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Защита состоится «_/_» LLWL<3- _2010

года в

часов на

доктор медицинских наук, профессор

Ю.А, Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Нейробластома в настоящее время остается «проблемной» опухолью в детской онкологии. Она является наиболее частой экстракраниальной солидной опухолью, ее биологическое поведение непредсказуемо (спонтанная регрессия, созревание в ганглионеврому, склонность к агрессивному развитию), и мало, что известно о большинстве факторов риска, которые участвуют в этиопатогенезе [Ferris I., Tortajada J, Ortege Garcia JA, 2005], а также сложность выявления ранних стадий заболевания и лечения запущенных стадий. В Российской Федерации в государственных статистических отчетных формах по регистрации детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) нейробластома не входит в отдельную градацию ЗНО , а также не выделяется возрастная группа до 1 года, на которую приходится пик заболеваемости и смертности НБ, что делает невозможным планирование и потребность в специализированной медицинской помощи и ее видах.

Вместе с тем, не менее важными являются и вопросы эпидемиологии НБ, поскольку без четкого представления о заболеваемости, выживаемости и смертности НБ, распространенности процесса, возможных факторах риска невозможно решать такие проблемы, как раннее выявление опухоли, потребность коечного фонда, оценка качества проводимой терапии, разработка профилактических мероприятий направленных на снижение смертности и увеличение выживаемости. То есть, необходимьм этапом для разработки оказания адекватной лечебно-профилактической помощи является предварительное изучение эпидемиологии НБ.

Ввиду недостаточной изученности эпидемиологии, отсутствия данных о заболеваемости, смертности и выживаемости детей с НБ в нашей стране, изучение ее клинико-эпидемиологических особенностей обуславливает актуальность проведенной работы.

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологических параметры нейробластомы в зависимости от прогностических факторов, определить и оценить уровни госпитальной и популяционной выживаемости, заболеваемости и смертности и пациентов с нейробластомой.

Задачи исследования:

1. Сформировать госпитальный регистр нейробластомы.

2. Установить и оценить клинические характеристики больных с нейробластомой (по локализации пораженной области, полу, возрасту и стадии, способу верификации диагноза, характеристике опухолевого процесса и методам лечения).

3. Оценить эффективность лечения однородной группы пациентов в зависимости от прогностических факторов.

4. Оценить популяционные уровни заболеваемости, смертности и выживаемости детей с нейробластоммой в г. Москве и провести сравнительный анализ с данными международных детских канцеррегистров.

5. Изучить временные и территориальные вариации заболеваемости детей с НБ в г. Москве.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые в России на значительном клиническом материале изучены клинико-эпидемиологические характеристики нейробластомы: изучена распространенность факторов риска развития НБ (возраст матери, опухолевые заболевания в семье, наличие врожденных аномалий); проведена оценка эффективности проведенного лечения пациентам с нейробластомой в зависимости от прогностических факторов (возраст и стадия). Также впервые установлены уровни заболеваемости и смертности от НБ в популяционном исследовании и проведен сравнительный анализ с данными международных канцеррегистров. Выявлены достоверные территориальные различия заболеваемости НБ в г. Москве.

На основании полученных количественных оценок возрастной заболеваемости, смертности и выживаемости детей с нейробластомой разработаны рекомендации, необходимые для оптимизации своевременной диагностики этой опухоли. Результаты исследования послужили основой для рекомендаций по изменению отчетных форм для регистрации детей со злокачественными новообразованиями РФ.

Результаты эпидемиологического исследования могут лечь в основу проведения подобных исследований в других регионах России, что позволит оценить реальную онкологическую ситуацию среди детского населения. Апробация диссертации.

Материалы диссертации были доложены 19 февраля 2010 года на совместной научной конференции централизованного научно-организационного отделения, хирургического отделения абдоминальной онкологии НИИ клинической онкологии, хирургического отделения опухолей головы и шеи, хирургического отделения торако-абдоминального, хирургического отделения опорно-двигательного аппарата, отдела химиотерапии, отделения анестезиологии и реанимации, отделения рентгенодиагностики НИИ Детской онкологии и гематологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Основные положения работы были изложены на IV съезде детских онкологов России (2008, Москва).

По итогам исследования в журналах и сборниках опубликовано 4 научные работы. Структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендация и списка литературы. Объем работы составляет 106 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы содержит ссылки на 182 источника (172 из них - зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы

В госпитальное исследование включены все пациенты с нейробластомой (460 случаев), госпитализированные в НИИ ДОГ за 19-летний период с 01.01.1990 по 31.12.2008 гг. в возрасте моложе 15-лет. Для каждого случая нейробластомы (НБ) устанавливались следующие параметры : номер амбулаторной карты, место жительства, дата рождения, дата установления диагноза, даты поступлений, дата рождения матери пациента, наличие опухоли в семье, пол, стадия заболевания, локализация опухоли, верификация диагноза (гистологическое, цитологическое, лабораторно-инструментальными методами), характеристика опухолевого процесса при поступлении (первичный, рецидив, метастаз), наличие лечения до госпитализации в НИИ ДОГ, вид проведенного лечения, дата смерти в стационаре. Полученная информация вносилась в госпитальный регистр НБ - специально созданную исследовательскую базу данных в программе Excel 2000.

Гистологические формы НБ определялись по патоморфологической классификации, в зависимости от степени созревания и дифференцировки опухоли (нейробластома, ганглионейробластома). Стадирование проводилось по международной классификации стадий НБ (International Neuroblastoma Staging System-INSS) [Brodeur GM, Pritchard J. 1993].

Возраст пациента на момент постановки диагноза вычислялся на основе даты рождения и даты на момент установления диагноза. Возраст матери устанавливался на основе даты рождения матери и даты рождения пациента.

Длительность периода от постановки диагноза до начала специального лечения вычислялся на основе даты постановки диагноза и даты первого поступления.

Вид проведенного лечения больных включал хирургическое лечение, химиотерапевтическое (XT) и лучевую терапию (JIT) в различных

комбинациях. В лечении больных применялись различные протоколы лечения (NB-97, NB-98, NB-IV 99).

Для оценки госпитальной выживаемости из сформированного регистра НБ была выделена наиболее однородная группа пациентов (101 ребенок), постоянно проживающих в г. Москве и госпитализированных в НИИ ДОГ в 1998-2008 гг. Все пациенты этой группы были прослежены от момента постановки диагноза до конца периода наблюдения 31.12.2008 или до даты смерти.

В популяционное исследование НБ включены все случаи этого заболевания (N = 137), зарегистрированные в г. Москве за период 19982008 гг. среди детей моложе 15-ти лет, постоянно проживающих в городе ( в том числе 101 пациент НИИ ДОГ РОНЦ и 36 пациентов, получивших лечение в других клиниках. Данные о детях, госпитализированных в НИИ ДОГ, (101 пациент) получены из госпитального регистра НБ НИИ ДОГ. Информация о Зб-ти москвичах, получавших лечение в других клиниках, получена из Московского городского канцеррегистра. Все дети были прослежены от даты постановки диагноза до конца периода наблюдения 31.12.2009 или до даты смерти.

Сформированный таким образом популяционный регистр НБ позволил оценить уровни заболеваемости, смертности и выживаемости детей в г. Москве, заболевших НБ за период 1998-2008 гг.

Для расчета показателей заболеваемости и смертности в Мосгорстате были получены ежегодные данные по численности детского населения г. Москвы за 11-летний период с 1998 по 2008 гг. в 15-ти возрастных группах. За период с 1998 по 2008 гг. общая численность детского населения в г. Москве сократилась на 210 тысяч, с 1 млн. 444 тысяч до 1 млн. 234 тысяч. Доля детей в структуре населения Москвы сократилась с 15 до 12%. При оценке показателей популяционной заболеваемости и смертности учитывались изменения как общей численности детского населения и его доли в составе населения, так и изменения в отдельных возрастных группах.

В Мосгорстате были получены также ежегодные данные по детской смертности за 1998-2008 гт. - распределение числа умерших по полу и возрасту от всех причин смерти в целом.

Для изучения возможного влияния факторов внешней среды на заболеваемость НБ было проведено картографирование заболеваемости по 125-ти районам 10-ти административных округов (АО) г. Москвы.

Для сравнения уровней заболеваемости и смертности между различными популяциями в работе использовались как возрастные, так и стандартизованные по возрасту показатели, исключающие влияние возможных различий в возрастном составе сравниваемых групп населения. Методы статистической обработки.

Анализ выживаемости проводился по методу Kaplan-Meier (статистический пакет SPSS, версия 16). При расчете общей выживаемости (ОВ) время жизни больного оценивалось от даты постановки диагноза до даты смерти от любой причины или до даты последней явки больного за указанный срок наблюдения. ОВ пациентов оценивалась также в зависимости от прогностических факторов (возраст и стадия заболевания на момент постановки диагноза). Достоверность различий этого показателя оценивалась с помощью log-rank теста: различия считали статистически достоверными при р<=0,05.

Оценка территориальных различий в заболеваемости (SIR) проводилась методом косвенной стандартизации. В данной работе за стандарт принималась средняя заболеваемость в г. Москве. При вычислении доверительных интервалов для (SIR) использовались табулированные точные 95% доверительные границы ожидаемого среднего значения Пуассоновского распределения для наблюдаемого числа случаев.

При анализе временных изменений изучаемый период был разбит на 5 последовательных 2-летних периодов. Влияние календарного периода оценивалось с помощью Log-линейной пуассоновской регрессии с помощью пакета SPSS.

Характеристика пациентов с НБ по основным прогностическим факторам (по полу, возрасту, стадии, локализации первичной опухоли и метастазов и периода наблюдения).

В наше исследование включено 460 пациентов в возрасте от 0 до 14 лет с диагнозом нейробластома, госпитализированных в НИИ Детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 01.01.90 по 31.12.08 г.г., что составило 7% от всех первичных больных, госпитализированных в этот же временной период.

При анализе пациентов по полу выявлено, что мальчики составили большую часть пациентов 243 человек (52,8 %) от всей группы. Пациенток женского пола зарегистрировано 217 (47,2%).

Средний возраст на момент постановки диагноза за весь срок наблюдения для обоих полов составил 3,5 ±0,2 года. Средний возраст для всех пациентов на момент постановки диагноза в период 2000-2008 гг. стал достоверно меньше (р<0,001), чем в более ранний период 1990-1999гг. (3,2 года и 3,8 года), что скорее всего связано с улучшением диагностики за последнее 10-летие, и более ранним выявлением НБ по месту жительства.

Распределение больных в зависимости от возраста на момент постановки диагноза представлено в таблице 1.

Максимальное количество случаев НБ 226 (49%) было диагностировано в возрастной группе 1 - 4 года для обоих периодов наблюдения. В 69% случаев диагноз установлен в возрасте до 5 лет, из них только 94 (20%) -дети возрасте 0 - 1 год, в 95 % случаев диагноз НБ установлен в возрасте до 10 лет. Это расходится с данными зарубежных исследований, в которых выявлены более ранние сроки диагностики этой опухоли.

В зависимости от периода наблюдения возрастная структура менялась. Максимальное количество случаев регистрировалось в возрастной группе 14 года в обоих периодах. Но в более поздний период наблюдения существенно повысилась доля пациентов 1-го года жизни и соответственно уменьшилась доля пациентов в возрастных группах 1-4 и 5-9 лет.

Возрастная группа 1990-2008гг. 1990-1999гг. 2000-2008гг.

До 1 года 94 (20 %) 32 (14 %) 62 (26%)

1-4 года 226 (49 %) 119 (52%) 107 (46%)

5-9 лет 111 (24%) 61 (27%) 50 (21%)

10-14 лет 29 (6,0 %) 15 (7%) 14 (6 %)

Всего 460(100%) 227(100%) 233 (100%)

В современной литературе имеются противоречивые данные по вопросам эпидемиологии НБ. Роль и место отдельных этиологических факторов, и их роли в канцерогенезе нейробластомы изучены не достаточно полно. В нашем исследовании, для выявления влияния возможных факторов повышенного риска развития НБ изучались: возраст матери пациентов, наличие опухоли в семье, врожденные аномалии. Достоверной взаимосвязи между этими факторами и нейробластомой не было выявлено.

Средний возраст матери составил 27 лет, что статистически не отличается от популяционного возраста матери при рождении ребенка по России и по Москве, которые составили 26 и 29 лет соответственно. Доля пациентов с семейным онкологическим анамнезом составила 8 %.

В изучаемой группе больных (460 детей) врожденные пороки развития выявлены у 6 пациентов. Из них врожденные пороки сердца - у 2 пациентов, врожденные пороки мочеполовой системы - у 3 больных (гидронефроз почки, удвоенная почка, подковообразная почка), у 1 ребенка - синдром Дауна.

• Показателем, характеризующим своевременность выявления заболевания и определяющим прогноз его течения, является степень распространенности опухолевого процесса. Согласно результатам нашего исследования у большинства пациентов 333 (72%) на момент постановки диагноза была диагностирована Ш-1У стадия заболевания (рис.1).

Наблюдалось значительное преобладание распространенных форм во всех возрастных группах, особенно среди детей в возрасте 1 - 4 года (79% случаев), которые характеризовались агрессивным течением и плохим прогнозом.

Рисунок 1. Распределение пациентов по стадиям, в зависимости от возраста постановки

диагноза.

Наиболее часто во всех возрастных группах первичная опухоль локализовалась внеорганно, в забрюшинном пространстве (42% всех случаев); в надпочечнике (30%) (см. таб. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов по локализации первичной опухоли

Первичная локализация

Возраст Забрюшин Надпочеч Средо Мягкие Малый Hey станов ДРУ

-ное ник стение ткани таз ленная гие

пространс локали локали

тво зация зации

Все 191 137 82 23 15 6 6

возрасты 42% 30% 18% 5% 3 % 1 % 1%

До 1 года 32 36 16 5 4 0 1

N=94 34% 38% 17% 5% 4% орбита

1-14 лет 159 101 66 18 11 6 4 почки

N=366 43% 28% 18% 5% 3% 1,5% +1 трахея

Согласно результатам нашего исследования у детей до 1 года опухоль локализовалась чаще всего в надпочечнике и составила 38%, в забрюшинном пространстве - 34%. Несколько другая картина наблюдалась у пациентов в возрасте (1-14 лет). Здесь преобладали опухоли забрюшинного пространства, которые составили 43%, опухоли надпочечника - 28%.

В нашей работе изучались особенности метастазирования нейробластомы. Из 460 пациентов 198 (43%) имели отдаленные метастазы на момент установления диагноза. Из них 6 пациентам до 1 года установлена стадия ГУБ. По частоте встречаемости преобладали метастазы в костный мозг - 63% , в кости - 57%. При этом у более половины больных п = 110 (57%) с отдаленными метастазам были диагностированы комбинированные метастатические поражения.

Морфологический диагноз НБ подтвержден у 441 пациента (96 %). Из них 385 (84%) определен гистологический тип опухоли. Диагноз нейробластомы установлен 228 пациентам (59%), а более дифференцированной формы (ганглионейробластомы) - 157 пациентам (41%). У 56 пациентов (13%) диагноз НБ был подтвержден цитологическим методом исследования костного мозга или пунктата опухоли. У 19 пациентов (4%) верификация диагноза устанавливалась на основании лабораторных и визуализирующих методов исследования.

Необходимо отметить, что с 2000 года показатели морфологической верификации НБ в нашей клинике улучшились и составили 99,9 % случаев. Гистологическое подтверждение диагноза является особенно важным для оценки прогноза заболевания и стратификации лечения.

Оценка эффективности проводимого лечения у пациентов клиники НИИ ДОГ.

Для оценки эффективности проводимого лечения в НИИ Детской онкологии и гематологии, из сформированного регистра НБ была выделена наиболее однородная группа пациентов (101 ребенок), постоянно

проживающих в г. Москве, и госпитализированных в НИИ ДОГ с 01.01.98 по 31.12.08 гг. Согласно полученным данным общая 5- летняя выживаемость составила 52% ± 4,1 (рис. 2)

1 СТО 12а 1

сраки наблюдения (месяцы)

Рисунок 2. Общая выживаемость пациентов в период 1998-2008гг.

Также была оценена общая 5-летняя выживаемость, в зависимости от распространенности процесса, которая составила 80% ±4,1 (1-Н стадии) и 30 % ± 4,1 (Ш-1У стадии) соответственно (рис 3). Наблюдаемая разница в эффективности терапии у больных с начальными и далеко зашедшими стадиями была статистически достоверна (-/2 = 17,9 при 2 степенях свободы, р<0,001).

во ВО 10О 120

время наблюдения (мес)

Рисунок 3. Общая выживаемость пациентов с нейробластомой в зависимости от стадии.

Таким образом, сочетание неблагоприятных факторов (возраст и стадия) у большинства пациентов нашей клиники обусловили недостаточную эффективность лечения: ОУ пациентов-москвичей составила 52%, для запущенных форм (Ш-1У стадии) - лишь 30%. Это особенно печально, если учесть тот факт, что при начале лечения на ранних стадиях заболевания ОУ= 80%.

Обобщая полученные результаты проведенного клинико-эпидемиологического исследования по данным клиники НИИ ДОГ можно сказать, что основной проблемой в лечении НБ остается бессимптомное, скрытое течение болезни (20% пациентов из всей исследуемой группы пациентов) и раннее метастазирование, что приводит к выявлению запущенных стадий процесса (72% всех случаев).

Популяционное исследование нейробластомы в г. Москве.

За изучаемый период с 01.01.1998г. по 31.12.2008г. в городском канцеррегистре г. Москвы было зарегистрировано 1972 случая ЗНО у детей в возрасте от 0 до 15 лет, из них 137 пациентам установлен диагноз НБ , что составило 6,9 % случаев.

Из них в НИИ ДОГ получали лечение 101 пациент (75%), в других медицинских учреждениях лечились 36 детей (25%), из них у 3 пациентов диагноз установлен посмертно.

Как показало наше исследование, мальчики болеют несколько чаще, чем девочки 1,1:1 (71/66). Средний возраст на момент постановки диагноза составил 2,8±0,3 года по сравнению с 3,5 года в госпитальном исследовании. При этом тенденция снижения возраста с 3,6±0,5лет (1990-1999гг.) до 2,2±0,3 (2000-2008 гг.) еще более значительна (р < 0,001).

В рамках изучения популяционных характеристик нейробластомы у детей проведен анализ распространенности этой опухоли в различных возрастных группах.

-Наибольшее число случаев было выявлено на первом году жизни п=54

(39 %). С увеличением возраста происходит неуклонное снижение количества заболевших (таб. 3). Согласно полученным данным у 86 пациентов (63%) на момент постановки диагноза была диагностирована запущенная форма заболевания (Ш-1У стадия). Максимальным этот показатель был в возрастной группе 1-4 года (69%).

Таблица 3. Распределение пациентов по стадиям в зависимости от возраста.

1-Н, IV* Ш-1У Всего

До 1 года 20 (37%) 34 (63%) 54 (39%)

1-4 года . 15(31%) 34 (69%) 49 (36%)

5-9 лет 12 (48%) 13 (52%) 25 (18%)

10-14 лет 4 (44%) 5 (56%) 9(6,5%)

Все возрасты 51 (37%) 86 (63%) 137(100%)

Наиболее частой локализацией во всех возрастных группах было забрюшинное пространство (44%), надпочечник (37%).

Заболеваемость и смертность детей с НБ в г. Москве.

Одним из результатов работы является оценка уровней заболеваемости и смертности с НБ в г. Москве. Заболеваемость девочек 11,6 несколько выше заболеваемости мальчиков 11,3. При этом смертность мальчиков напротив несколько выше, чем у девочек 4,7 и 3,8 соответственно (таб.4). Стандартизованный показатель заболеваемости детей в г. Москве составил 11,4 на 1 млн. детей, что сопоставимо с результатами наиболее авторитетных зарубежных исследований. Так по данным Европейской информационной системы злокачественных новообразований у детей (АСОБ), заболеваемость НБ в Европе составила 11,6 на 1 млн. детей моложе 15 лет, в Германии - 13, в Великобритании-10,1 [Бр!х С., РазШге О 2006].

Таблица 4. Заболеваемость и смертность НБ по полу и возрасту на 1 млн. детского населения г. Москвы.

Мальчики Девочки Оба пола

Заболеваемость Число случаев Заболева емость Число случаев Заболева емость Число случаев заболева емость

1998-2008

До 1 года 30 64,1 24 54,5 54 59,5

1-4 22 12,5 27 16,3 49 14,4

5-9 11 5,0 14 6,8 25 5,9

10-14 8 2,9 1 0,4 9 1,7

Всего (00-14) 71 9,9 66 9,7 137 9,8

Стандартизованный показатель заболеваемости 11,3 11,6 11,4

Мальчики Девочки Оба пола

Смертность Число случаев Смертность Число случаев Смертность Число случаев Смертность

1998-2008

До 1 года 7 15 8 18,2 15 16,5

1-4 12 6,8 11 6,6 23 6,7

5-9 7 3,2 2 1 9 2,1

10-14 4 1,4 0 0 4 0,7

00-14 30 4,2 21 3,1 51 3,6

Стандартизованный показатель смертности 4,7 3,8 4,3

На рисунке 4 приведены возрастные кривые заболеваемости и смертности детей с НБ в городе Москве за период 1998-2008 гг.

Пик заболеваемости приходится на возрастную группу до 1 года: 59,5 на 1 млн. младенцев. В следующих возрастных интервалах наблюдается резкое снижение заболеваемости до 12,8 у детей 2-х лет. Второй пик заболеваемости наблюдается у детей 3-х летнего возраста -16,6 на 1 млн.

детского населения. Максимальный показатель смертности москвичей от НБ также отмечается у детей первого года жизни — 16,5 на 1 млн. Как и для заболеваемости, после снижения до 3,4 происходит некоторое увеличение показателя смертности (до 7-8,5) в возрастной группе от двух до пяти лет.

\ -О-СМЕРТНОСТЬ

0 1 2 3 4 5 в 7 8 9 10 11 12 13 14

Возраст (лет)

Рисунок 4. Возрастные кривые заболеваемости и смертности детей с НБ в г. Москве на 1 млн. детского населения (1998-2008 гг.)

Временные и территориальные вариации заболеваемости нейробластомой в г. Москве.

В нашей работе изучались изменения показателей заболеваемости во времени и в зависимости от места проживания пациентов с НБ в г. Москве.

Как видно из таблицы 5, заболеваемость НБ среди детей оставалась стабильной в течение 1999-2006 гг., на 1 млн. детского населения заболевало в среднем 7-9 человек в год. Однако в 2007-2008 гг. заболеваемость возросла в 1,7 раза (95% ДИ 1,2 - 2,2) и достигла 15 на 1 млн. детей. Рост заболеваемости может быть связан как с улучшением дифференциальной диагностики в последние годы (иммуногистохимия, опухолевые маркеры -амплификация N МУС), так и с возможными эндогенными и экзогенными факторами риска. Для установления причины роста заболеваемости

необходимо дальнейшее накопление данных и проведение аналитического эпидемиологического исследования.

Таблица 5. Динамика заболеваемости НБ среди детей моложе 15 лет в г. Москве.

Показатель заболеваемости

Период Число на 1 млн. детского населения

заболевших Грубый Стандартизованный

1999-2000 24 8,7 11,4

2001-2002 20 7,8 9,8

2003-2004 23 9,5 10,5

2005-2006 20 8,4 8,8

2007-2008 37 15,2 14,9

Для установления территориальных различий все заболевшие были идентифицированы по 10-ти Административным округам (АО) и 125-ти районам. Методом косвенной стандартизации нами установлено, что заболеваемость в Юго-Восточном округе (ЮВАО) приближается к порогу, достоверно превышающему среднюю заболеваемость по Москве (SIR = 1,78; 95% ДИ 0,92 - 3,10). Заболеваемость в остальных округах статистически не отличается от средней по Москве (см. таб. 6)

Таблица 6. Наблюдаемое и ожидаемое число детей заболевших НБ в Москве за период 2000-2004 гг. Стандартизованные отношения заболеваемости и их 95% ДИ.

Наблюдаемое Ожидаемое SIR 95% доверительные интервалы

BAO (Восточный) 7 6,69 1,05 0,42 2,15

ЗАО (Западный) 4 5,44 0,74 0,20 1,88

CAO (Северный вместе с Зеленоградским) 5 6,89 0,73 0,24 1,69

СВАО (Северо-Восточный) 8 7,00 1,14 0,49 2,25

СЗАО (Северо-Западный) 4 4,55 0,88 0,24 2,25

ЦАО (Центральный) 2 4,69 0,43 0,05 1,54

ЮВАО (Юго-Восточный) 12 6,76 1,78 0,92 3,10

ЮЗАО (Юго-Западный) 5 6,69 0,75 0,24 1,75

ЮАО (Южный) 10 8,30 1,20 0,58 2,22

МОСКВА 57

Анализ различий в заболеваемости по районам методом косвенной стандартизации позволил выявить территории с уровнями заболеваемости нейробластомой, достоверно превышающих средний по Москве. На рисунке 5 выделены районы, в которых заболеваемость детей НБ достоверно превышает среднегородской уровень (р <0,05).

Рисунок 5. Районы Москвы (Алексеевский, Бутырский, Марыша Роща, Даниловский, Южнопортовый и Нижегородский).

Таким образом, выявленные временные и территориальные вариации заболеваемости НБ в г. Москве требуют дальнейшего накопления данных и проведения аналитических эпидемиологических исследований, для установления причины роста заболеваемости и территориальных различий заболеваемости.

Оценка эффективности лечения НБ у детей в г. Москве.

По нашим данным общая 5-летняя популяционная выживаемость составила 58%±5 % (рис. 6), что сопоставимо с результатами госпитальной выживаемости московских пациентов клиники НИИ ДОГ. Сравнительный анализ эффективности лечения НБ в разные временные периоды выявил, что общая выживаемость имела тенденцию к улучшению в период 2003-2008 гг., по сравнению с более ранним периодом (1998-2002гг.) и составила 59%±6 %, 50%±6 соответственно (рис. 7). Но разница в эффективности лечения оказалась статистически не достоверна (х2 = 0,3 при 2 степенях свободы, р= 0,8). Отсутствие статистически значимых различий может быть связано с малым числом пациентов в группах.

Рисунок 6. Общая выживаемость детей в г. Москве (1998-2008 гг.)

периоды —г—г 1ЭЭЭ-2002 200Э-200Э

л оо 1 га

сроки наблюдения (мес)

Рисунок 7. Общая выживаемость детей в зависимости от периода постановки

диагноза.

На рисунке 8 представлены кривые выживаемости пациентов в зависимости от стадии заболевания на момент постановки диагноза. Результаты значимо различаются в группах с ранними (I, II стадии) и далеко зашедшими стадиями (III и IV стадии). Наилучшие результаты достигнуты у пациентов с I стадией: 90% ± 8%, у больных со П стадией выживаемость составила 85% ± 8%, с III стадией - 68% ± 8%, IVS стадией-68% . Наихудший прогноз наблюдался у детей с IV стадией заболевания и составлял 10 % ±2,5%. Разница в эффективности терапии была статистически достоверна (%2 — 55,4 при 2 степенях свободы, р<0,001).

о.о—

40 бО 80 время наблюдения (месяцы)

Стадия

Л I -Л II

-О 1,1

_П IV

Рисунок 8. Общая выживаемость в зависимости от стадии

Проведенный сравнительный анализ выживаемости пациентов в зависимости от возраста показал что, 5-летняя ОУ у детей до 1 года даже не смотря на наличие метастазов выше, в сравнении с детьми старше годасоставила 69% ± 8% и 49% ± 7% соответственно (рис. 9). Разница была статистически достоверна (%2 = 17,9 при 2 степенях свободы, р<0,001).

Рисунок 9. Общая выживаемость детей с НБ в Москве в зависимости от возраста.

Таким образом, при анализе эффективности лечения подтверждено, что наиболее значимым фактором прогноза НБ у детей является стадия (запущенность) и возраст на момент установления диагноза. Сравнительный анализ эффективности лечения НБ в разные временные периоды оказался статистически недостоверен, хотя наметилась тенденция к улучшению выживаемости пациентов в более поздний период наблюдения (2003-2008гг.)

Сравнительный анализ показателей заболеваемости, смертности и выживаемости детей с НБ в г. Москве и в Германии.

Одной из задач нашего исследования являлось сравнение полученных популяционных показателей с данными зарубежных канцеррегистров, в частности Германии. Уровень заболеваемости в Москве говорит о хорошей в целом выявляемости и регистрации этой злокачественной опухоли у детей в городе. Значение стандартизованного показателя заболеваемости в г. Москве составило 11,4 на 1 млн. детского населения, а в Германии - этот показатель равен 13 на 1млн. детского населения [German Childhood Cancer Registiy.

Report 2008]. Национальные программы скрининга НБ, реализованные в Германии способствовали существенному повышению показателей заболеваемости.

Поскольку большинство пациентов в нашем исследовании имеют распространенную стадию заболевания (63%) и соответственно, плохой прогноз, несмотря на улучшение диагностики, и методов лечения в целом показатель смертности детей от нейробластомы в Москве очень высок: 4,7 на 1млн детского населения. Для сравнения по данным канцеррегистра Германии ежегодная смертность детей от нейробластомы в этой стране составляет 2,9 на 1 млн. детей .

Пик заболеваемости приходится на младенцев (59,5 на 1млн. младенцев). Но в то же время существует значительное отличие в возрастном распределении: в нашем исследовании в возрасте 1-2 года и старше 2-х лет заболевает соответственно 9% и 42% пациентов, тогда как по данным литературы в указанных возрастных группах отмечается обратное соотношение - 35% и 25% [Howman-Giles R, Shaw PJ 2007]. Для иллюстрации различий на рисунке 10 представлены возрастные кривые заболеваемости нейробластомой в г. Москве и в Германии.

Рисунок 10. Возрастная заболеваемость в г. Москве (1998-2008гг.) и Германии (19972006гг.) на 1 млн. детского населения.

В московской популяции отмечается перераспределение пациентов в группу более старшего возраста. Возможно, что «провал» диагностики в возрасте 1-2 года является причиной запущенности заболевания, наблюдаемой в возрастной группе 3-5 лет (69% больных с III-IV стадией).

По данным мировых исследований наблюдается заметное улучшение выживаемости пациентов с НБ в каждом десятилетии. Проведенное нами исследование показало, что в г. Москве наметилась тенденция к увеличению выживаемости однако ее уровень уступает уровням выживаемости, достигнутым в США и Европе (66-70%) [Goodman М.Т, 2005; Spix С., 2006] Выживаемость детей до 1 года в московской популяции остается ниже (69%), чем в Германии (91%) (рис.11). В возрастной группе старше 2-х лет также наблюдается значительная разница в выживаемости, в Германии 57% , в г. Москве 40%.

до 1 года 1-2 года 2-14 лет

Рисунок 11. Сравнительная 5 - летняя общая выживаемость в Москве и Германии в зависимости от возраста на момент постановки диагноза.

Таким образом, проведенные госпитальное и популяционное исследования НБ показывает необходимость проведения эпидемиологических исследований для анализа реальной онкологической ситуации среди детского населения, выявления и оценки возможных факторов риска, улучшения диагностики этой опухоли, оценки и планирования противоопухолевых мероприятий, разработки

профилактических мероприятий направленных на снижение смертности и увеличение выживаемости.

выводы

1. Возраст и стадия заболевания на момент установления диагноза являются наиболее важными факторами, определяющими клинический исход нейробластомы.

2. Во всех возрастных группах преобладали распространенные формы заболевания, особенно в возрасте 1-4 года (79% случаев по данным клиники НИИ ДОГ, 69% - по данным популяционного исследования в г. Москве).

3. Средний возраст на момент постановки диагноза у пациентов НИИ ДОГ, госпитализированных за период 1990-2008 гг., составил 3,5 года с достоверной тенденцией к снижению в 2000-2008 гг. Аналогичный показатель в московском популяционном исследовании - 2,8 года.

4. Сочетание неблагоприятных факторов (возраст и стадия) у большинства пациентов НИИ ДОГ обусловили недостаточную эффективность лечения: общая 5-летняя выживаемость пациентов-москвичей, госпитализированных в клинику за период 1998-2008 гг. составила 52%, для запущенных форм (III-IV стадии) - лишь 30%.

5. Более 70% опухолей локализуется ретроперитонеально. Во всех возрастных группах наиболее часто первичная опухоль локализовалась в забрюшинном пространстве (42-44% всех случаев), в надпочечнике (3034%) и средостении (12-18%).

6. Стандартизованный показатель заболеваемости детей моложе 15 лет в г. Москве за 1998-2008гг. составил 11,4 случаев на 1 млн. детского населения, показатель смертности - 4,3. Пик заболеваемости и смертности приходится на возрастную группу до 1 года: 59,5 и 16,5 на 1 млн. младенцев соответственно.

7. Популяционная 5-летняя выживаемость детей с нейробластомой в Москве за период 1998-2008гг. составила 58%±5%. За последнее десятилетие наметилась тенденция к улучшению общей выживаемости: с 50%±6% в 1998-2002 до 59%±6% в 2003-2008 гг.

8. Независимо от стадии заболевания 5-летняя популяционная выживаемость у младенцев выше, чем у детей старше 1 года (69%±8% против 49%±7% соответственно). Уровни выживаемости у детей с локализованными стадиями составили 85-90%. Худшие результаты по выживаемости у пациентов с IV стадией заболевания ( 10% ± 2,5%).

9. Уровень заболеваемости нейробластомой в отдельных районах г. Москвы (Алексеевский, Бутырский, Марьина Роща, Даниловский, Южнопортовый и Нижегородский) достоверно выше среднего по Москве (р <0,05). Для установления причины территориальных различий заболеваемости необходимо дальнейшее накопление данных и проведение аналитического эпидемиологического исследования.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Предварительные результаты популяционного эпидемиологического исследования нейробластомы у детей. Федякова Ю.С., Мень Т.Х., Бондарь И.В.// Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство», стр.593,2007

2. Смертность детей от злокачественных опухолей в России. Мень Т.Х., Бондарь И.В., Федякова Ю.С. // Вопросы онкологии, т.53, №5 стр. 510-514,2007

3. Нейробластома у детей в городе Москве: Популяционное исследование. Федякова Ю.С., Мень Т.Х., Валентей Л.В., Поляков В.Г.// Детская онкология №2 стр. 50-53, 2008

4. Эпидемиология и биология нейробластомы (обзор литературы) Федякова Ю.С. // Детская онкология №3-4 2009 стр. 32-35 .

Подписано в печать 1 б. о 4.1 о Формат 60 * 84/16 Бумага офисная «БуеЕоСору». Тираж 100 экз. Заказ №3 75 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Федякова, Юлия Сергеевна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ 3

ГЛАВА 1. Обзор литературы 8

1.1. Эпидемиология, этиология и биология нейробломы 8

1.2. Клиника, диагника ,рининг нейробломы 18

1.3. Клификация и критерии групп ра 24

ГЛАВА 2. Материалы и методы ледования 30

ГЛАВА 3. Ретроспективное исследование нейробластомы по данным клиники НИИ ДОГ за 1990-2008 гг 37

3.1 Характерика пациентовнейробломой по овным прогничим факторам (по полу, возру,адии и другим) 38

3.2 Алгоритм диагностического обследования больных с нейробломой и оценка эффективни лечения 49

ГЛАВА 4. Популяционное ледование нейробломы в г. Мве 55

4.1 Демографическая характеристика детского населения г. Мвы 55

4.2 Популяционные характеристики нейробластомы у детей в г. Москве по полу, возру,адии, локализации и му лечения) 57

4.3 Заболеваемость и смертность детей с нейробластомой в г.Мве 61

4.4. Временные и территориальные вариации заболеваемости нейробломой в г. Мве 65

4.5 Оценка эффективности лечения нейробластомы у детей в г. Мве 70

4.6. Сравнительный анализ показателей заболеваемости, смертности и выживаеми детейнейробломой в г. Мве и в Германии 74

ОБСУЖДЕНИЕ 78

Введение диссертации по теме "Онкология", Федякова, Юлия Сергеевна, автореферат

Нейробластома является эмбриональной злокачественной опухолью, развивающейся из клеток-предшественников симпатической нервной системы. Она составляет 8-10% от всех злокачественных опухолей у детей моложе 15 лет (7,8% в США, 9% в Германии, 9,3% в Беларуссии) [9,67,137,142], а в структуре младенческого рака занимает первое место (28%), опережая лейкозы (17%) [72] . Более 90% опухолей развиваются у детей до 5 лет, пик заболеваемости приходится на первый год жизни [84]. Особенностью нейробластомы является ее клиническая неоднородность, начиная от доброкачественных подтипов, которые способны к спонтанной регрессии или созреванию в ганглионеврому (от 2 до 5 % случаев) и заканчивая агрессивными, склонными к быстрому метастазированию формами [15,59]. В последние десятилетия новые разработки в области генетики и биологии нейробластомы привели к лучшему пониманию этой сложной опухоли и выявлению факторов, влияющих на прогноз [14,134]. Важными прогностическими факторами для стратификации риска и назначения лечения является возраст, стадия, и некоторые молекулярные дефекты, возникшие в опухолевых клетках. Дети в возрасте до 1 года имеют хороший прогноз, даже в присутствии метастазов. У 70% пациентов старше 1 года выявляются метастазы, как правило, в лимфатические узлы, печень, кости и костный мозг. Менее половины этих больных относятся к категории высокого риска. При этом общая выживаемость этих больных составляет менее 40% [103]. Их не удается излечить, даже с применением интенсивных режимов высокодозной терапии, с аутотрансплантацией костного мозга, или стволовых клеток [65]. Нейробластома является одним из первых примеров использования опухолевых генетических маркеров в качестве инструмента для определения поведения опухоли, а также в клиническом стадировании опухоли. Наиболее значимыми из них являются статус амплификации протоонкогена N-MYC , классификация по Шимада (степень дифференцировки нейробластов, развитие стромы (шванновской), индекс клеточной пролиферации (MKI), степень плоидности ДНК опухолевых клеток, потеря гетерозиготности в хромосомах 1р и llq

9,22,29,101,109,141,157].

К сожалению, у этой группы опухолей, не наблюдается того же прогресса в лечении, который был, достигнут, в большинстве других злокачественных опухолей у детей [62]. Нейробластома является одной из основных причин детской смертности от злокачественных новообразований в Японии, США, и многих развитых странах и составляет 15 % от онкологических заболеваний [67].

До настоящего времени в России популяционные эпидемиологические исследования по выживаемости, оценке уровней заболеваемости и смертности нейробластомы не проводились. Публикуются, в основном, результаты выживаемости по отдельным лечебным учреждениям или исследовательским группам [6], которые не вполне отражают общую популяционную картину по НБ. В настоящем исследовании приводятся результаты клинического анализа прогностических факторов у больных с нейробластомой, госпитализированных в НИИ Детской онкологии и гематологии, а таюке результаты дескриптивного эпидемиологического исследования, основанные на данных обо всех первичных пациентах с диагнозом нейробластома, зарегистрированных в г. Москве за 11-летний период.

Актуальность исследования

Нейробластома в настоящее время остается «проблемной» опухолью в детской онкологии. Она является наиболее частой экстракраниальной солидной опухолью, ее биологическое поведение непредсказуемо ' (спонтанная регрессия, созревание в ганглионеврому, склонность к агрессивному развитию), и мало, что известно о большинстве факторов риска, которые участвуют в этиопатогенезе [58], а также сложность выявления ранних стадий заболевания и лечения запущенных стадий. В Российской Федерации в государственных статистических отчетных формах по регистрации детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) нейробластома не входит в отдельную градацию ЗНО , а также не выделяется возрастная группа до 1 года, на которую приходится пик заболеваемости и смертности НБ, что делает невозможным планирование и потребность в специализированной медицинской помощи и ее видах.

Вместе с тем, не менее важными являются и вопросы эпидемиологии НБ, поскольку без четкого представления о заболеваемости, выживаемости и смертности НБ, распространенности процесса, возможных факторах риска невозможно решать такие проблемы, как раннее выявление опухоли, потребность коечного фонда, оценка качества проводимой терапии, разработка профилактических мероприятий направленных на снижение смертности и увеличение выживаемости. То есть, необходимым этапом для разработки оказания адекватной лечебно-профилактической помощи является предварительное изучение эпидемиологии НБ.

Задачи исследования:

1. Сформировать госпитальный регистр нейробластомы.

3. Оценить эффективность лечения однородной группы пациентов в зависимости от прогностических факторов.

5. Изучить временные и территориальные вариации заболеваемости детей с НБ в г. Москве.

Научная новизна

Также впервые установлены уровни заболеваемости и смертности от НБ в популяционном исследовании и проведен сравнительный анализ с данными международных канцеррегистров.

Выявлены достоверные территориальные различия заболеваемости НБ в г. Москве.

Практическая значимость

Проведенные госпитальное и популяционное исследования позволили оценить влияние факторов прогноза на исход заболевания, а также потребность оказания специализированной помощи и ее видов для НБ.

Высокая заболеваемость и смертность НБ у детей первых лет жизни требует создания программных мер по совершенствованию ранней диагностики с целью дальнейшего их внедрения и эффективного использования в деятельности амбулаторно-поликлинических учреждений здравоохранения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Нейробластома у детей. Клинико-эпидемиологическое исследование."

выводы

5. Более 70% опухолей локализуется ретроперитонеально. Во ■ всех возрастных группах наиболее часто первичная опухоль локализовалась в забрюшинном пространстве (42-44% всех случаев), в надпочечнике (3034%) и средостении (12-18%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики нейробластомы необходимо включить в алгоритм обследования УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства при планировании профилактических осмотров детей до 18 месяцев.

2. Современная стратегия лечения нейробластомы должна учитываться в соответствии с группой риска. Необходима стандартизация лечебно-диагностического подхода, которая должна привести к улучшению выживаемости пациентов до уровня мировых стандартов.

3. Необходим более высокий уровень онкологической настороженности среди врачей педиатрической службы и их более тесное взаимодействие с детскими онкологами в рамках повышения ранней выявляемости нейробластомы и уменьшении частоты запущенных случаев.

4. Детям младшей возрастной группы необходимо улучшить качество медицинского обслуживания, методов диагностики и лечения.

5. Потребность в специализированной медицинской помощи и ее видах (квоты на высокотехнологичную медицинскую помощь) должна оцениваться по результатам популяционных эпидемиологических исследований.

6. Необходима разработка специального детского вкладыша (формы) в государственную отчетность, что позволит оценить реальную онкологическую ситуацию среди детского населения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Федякова, Юлия Сергеевна

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.Н. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции //Современная онкология. 2001.- Т. 3, №4. -С. 10-22.

2. Алиев М.Д., Поляков В.Г. Злокачественные опухоли у детей. В кн.: Онкология. Национальное руководство./ Под редакцией В.И. Чиссова, М.И.Давыдова,- М.:Гэотар-Медиа,2008.- С.956-962.

3. Бондарь И.В., Мень Т.Х. Злокачественные новообразования у детей в России/ЛУ съезд онкологов и радиологов СНГ: избранные лекции и доклады.-Баку-, 2006-С. 337-340.

4. Бояршинов В.К. Лечение нейробластомы IV стадии: Автореф. Дис. .канд. мед. наук.- М.,- 2001- С.9-19.

5. Варфоломеева С.Р. Клинико-эпидемиологический и терапевтический контроль злокачественных новообразований у детей и подростков. Автореф. Дис. . .доктора мед. наук. М., -2008

6. Дурнов Л А. Руководство по детской онкологии// -М.: Миклош, 2003.-С. 361-376.

7. Мень Т.Х., И.В. Бондарь, Ю.С. Федякова Смертность детей от злокачественных опухолей в России// Вопросы онкологии, -2007. Т.53, №5.-С. 510-514.

8. Панферова Т.Р., Кошечкина Н.А., Волкова Л.Д. и др. Эхогафия в оценке эффективности лечения забрюшинной нейробластомы у детей// Диагностическая и интервенционная диагностика в педиатрии: материалы II межд. симпозиума.- М., 1999.- С.22.

9. Черствой Е.Д., Г.И. Кравцова, А.В. Фурманчук Опухоли симпатической нервной системы. В кн.: Опухоли и опухолеподобные процессы у детей // Минск: Аскар, -2002. С.125-137.

10. Шориков Е.В., Т.П. Попова, О.В. Лемешева, Е.Р. Семенихина, Г.А. Цаур, Л.И. Савельев, Фечина Л.Г. Ретроспективный анализ эффективностипрограммного лечения пациентов с нейробластоммой// Детская онкология, -2008.- №2 С. 83-88.

11. AIRT Working Group/ Italian cancer figures- report 2006: Incidence, mortality and estimates.// Epidemiol Prev -2006- №30 P. 8-10, 12-28.

12. Ajiki W. , Tsukuma H., Oshima A., Kawa K. Effects of mass screening for neuroblastoma on incidence, mortality, and survival rates in Osaka, Japan// Cancer Causes & Control -1998/ -Vol. 9, No. 6. P. 631-636.

13. Altmann AE, Halliday JL, Giles GG. Associations between congenital malformations and childhood cancer. A register-based case-control study.// Br J Cancer -1998/.- Vol.78.- P. 1244-1249.

14. Ambros PF, Brodeur GM. Concept of tumorigenesis and regression. In: Neuroblastoma//—Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y, Voute PA, eds. Amsterdam: Elsevier. -2000. P. 21-29.

15. American Joint Committee on Cancer. Neuroblastoma. Manual for Staging of Cancer// Philadelphia: J.B. Lippincott -1983. No 2. P- 237.

16. Attiyeh EF, London WB, Mosse YP, et al. Chromosome lp and 1 lq deletions and outcome in neuroblastoma.// N Engl J Med -2005.- Vol. 353, No 21. P. 2243-2253.

17. Auber F, Larroquet M, Bonnard A, Boudjemaa S, Landman-Parker J, Ducou Le Pointe H, Boccon-Gibod L, Lefebvre G, Uzan S, Helardot P, Audry G.Prenatal ultrasound diagnosis of neuroblastoma.// Gynecol Obstet Fertil. 2005.- Vol. 33, No4. - p: 228 -231.

18. Baker DL, Schmidt M, Cohn S, et al. A phase III trial of biologically-based therapy reduction for intermediate risk neuroblastoma.// J Clin Oncol 2007.- Vol. 25, Nol8 : A-9504.

19. Berthold F, Trechow R, Utsch S, et al. Prognostic factors in metastatic neuroblastoma: a multivariate analysis of 182 cases.// American Journal of Pediatric Hematology/Oncology 1992.- Vol. 14, No 3. - P. 207-215.

20. Bourhis J, DeVathaire F, Wilson GD, et al. Combined analysis of DNA ploidy index and N- myc genomic content in neuroblastoma.// Cancer Res 1991. -Vol. 51.-P. 33-36.

21. Bown N, Cotterill S, Lastowska M, et al. Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma.// N Engl J Med 1999. - Vol. 340,No 25.-P. 1954-1961.

22. Brodeur GM, Castleberry RP. Neuroblastoma. // In: Pizzo PA, Poplack DG. B. //Principles and practice of pediatric oncology, 3rd ed. 1997- P. 761-797.

23. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment.// J Clin Oncol. 1993. - Vol. 11, No8. - P. 1466-1477.

24. Brodeur GM and Maris JM, Neuroblastoma. In: Pizzo PA and Poplack DG, Editors, Principles and practice of pediatric oncology (5th edn.)// J В Lippincott Company, Philadelphia -2006. P. 933-970.

25. Brodeur GM, Azar C, Brother M, et al. Neuroblastoma. Effect of genetic factors on prognosis and treatment.// Cancer 1992.- Vol. 70, No 6. - P. 16851694.

26. Brodeur GM, Maris JM, Yamashiro DJ, et al. Biology and Genetics of Human Neuroblastomas.// J Pediatr Hematol Oncol 1997. - Vol. 19, No 2. - P. 93-101.

27. Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, Varmus HE, Bishop JM. Amplification of N- myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage.// Science 1984. - Vol. 224. - P. 1121-1124.

28. Brodeur GM Clinical and biological aspects of neuroblastoma, in Vogelstein B, Kinzler KW (eds): The Genetic Basis of Human Cancer. // New York, NY, McGraw-Hill 1998. - P. 691-711.

29. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma //

30. J. Clin. Oncol.- 1988.- Vol. 6 ,No 12 .-P. 1874-1881.

31. Buck GM, Michalek AM, Chen CJ, et al. Perinatal factors and risk of neuroblastoma.// Paediatr Perinat Epidemiol 2001.- Vol. 15, P. 47-53.

32. Carlsen NL. Neuroblastomas presenting in the first year of life: epidemiological differences from those presenting at older ages. // Cancer Detect Prev -1996- Vol. 20.- P. 251-261.

33. Caron H, van Sluis P et al. Allelic loss of chromosome lp as a predictor of unfavorable outcome in patients with neuroblastoma. // N Engl J Med. 1996. — Vol.334, No 4.-P. 225-230.

34. Caron H, Peter M, van Sluis P, et al. Evidence for two tumor suppressor loci on chromosomal bands lp35-36 involved in neuroblastoma: one probably imprinted, another associated with N-myc amplification.// Hum Mol Genet -1995.-Vol. 4. P. 535-539.

35. Castleberry R.P., Shuster J.J., Smith E. I. The Paediatric Oncology Group experience with the International Staging System criteria for neuroblastoma. //

36. J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12 P. 2378-2381.

37. Castleberry R. P. Biology and treatment of neuroblastoma. //Pediatr Clin North Am -1997. -Vol. 44. P. 919-938.

38. Chamberlain J, Moss S., et al. Evaluation of Cancer Screening. // London: Springer, -1996. P.145-149.

39. Chauvin F, Mathieu P, Frappaz D, et al. Screening for neuroblastoma in France: methodological aspects and preliminary observations.// Medical and Pediatric Oncology -1997. Vol. 28,No2. -P.81-91.

40. Cheung N.K., Kushner B. V.,et al. Reducing Therapy for Low-risk and Advancing Immunotherapy for High-risk Neuroblastoma.// http://www.asco.org/ASCO/2007

41. Cheung N.K., Kushner В .V., Cheung I.Y., et al. Anti -G(D2) antibody treatment of minimal residual stage 4 neuroblastoma diagnosed at more than 1 year of age. // J Clin Oncol -1998. Vol. 16, No 9. - P. 3053-3060

42. Citak С, Karadeniz С, Dalgic В, et al. Intestinal lymphangiectasia as a first manifestation of neuroblastoma.// Pediatr Blood Cancer -2006. Vol.46, No 1. -P. 105-107.

43. Cohn SL., Pearson A.; London W.B., et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report// Journal of Clinical Oncology -2009. Vol. 27, No 2. - P. 289-297.

44. Connolly AM, Pestronk A, Mehta S, et al. Serum autoantibodies in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues.// J Pediatr 1997. - Vol. 130, No 6. - P. 878-884.

45. Conte M, Parodi S, De Bernardi B, Milanaccio C, et al. Neuroblastoma in adolescents: the Italian experience.// Cancer. -2006. Vol. 106 No 6. - P. 14091417.

46. DeBaun M .R., Tucker M. A. Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrom. // J. Pediatr 1998.-Vol. 132 , No 3, Ptl.-P. 398-400.

47. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al. Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases.// J Clin Oncol -2001.- Vol. 19. P. 183-190.

48. De Bernardi B, Balwierz W, Bejent J, et al. Epidural compression In neuroblastoma: Diagnostic and therapeutic aspects. // Cancer Lett 2005. - Vol. 228. -P.283-299.

49. Dubois S.G., Kalika Y., Lukens J.N., et al. Metastatic sites in stage IV and IVS neuroblastoma correlate with age, tumor biology, and survival.// J Pediatr Hematol Oncol. -1999.-Vol. 21.-P. 181-189.

50. Evans A.E., D ' Angio G.J., Randolph J.A. A proposed staging for children with neuroblastoma. Children's cancer study group A. // Cancer -1971. Vol. 27. - P. 374-378.

51. Eds PA Voute et al. Cancer in Children: Clinical Management (5th ed).// Oxford University Pressio — 2005-.

52. Ferris I., Tortajada J, Ortege Garcia JA, et al. Risk factors for neuroblastoma // An Pediatr (Bare) 2005. - Vol. 63, No 1. - P. 50-60.

53. Ferguson WS, Forman EN. Childhood cancer: past successes, future directions. // Med Health RI 2002. - Vol. 85. - P. 17-22.

54. Franks LM, Bollen A, Seeger RC, et al. Neuroblastoma in adults and adolescents: an indolent course with poor survival.// Cancer -1997. Vol. 79, No 10.-P. 2028-2035.

55. Gao R.N., Levy I.G., Woods W.G., Coombs B.A., Gaudette L.A., Hill G.B. Incidence and mortality of neuroblastoma in Canada compared with other childhood cancers.// Cancer Causes Control. 1997. - Vol.5. - P. 745-754.

56. Gatta G, Zigon G, Capocaccia R., and all., and the EUROCARE Working Group Survival of European children and young adults with cancer diagnosed 1995-2002 // Eur J Cancer. 2009. - Vol. 45, No 6. - P. 992-1005.

57. George RE, London WB, Cohn SL, et al. Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study.// J Clin Oncol -2005. Vol. 23. - P. 6466-6473.

58. George RE, Lipshultz SE, Lipsitz SR, et al. Association between congenital cardiovascular malformations and neuroblastoma.// J Pediatr 2004; 144: 444-448.

59. George RE, Li S, Medeiros-Nancairow C, et al. High-risk neuroblastoma treated with tandem autologous peripheral-blood stem cell-supported transplantation: long-term survival update.// J Clin Oncol . -2006.- vol. 24, Nol8. -P.2891-2896.

60. German Childhood Cancer Registry. Report 2008.

61. Goodman M.T, Gurney J.G, Smith M.A, Olshan A.F. National Cancer Institute, Surveillance, epidemiology and End Results Database. http://seer.cancer.gov (2005)

62. Grosfeld JL. Neuroblastoma. In: O'Neill JA, Rowe MI, Grosfeld JL, et al //ds. Pediatric Surgery. 5th ed. St Louis: CV Mosby. -1998. P. 405-419.

63. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al. Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course?// J Clin Oncol -1996. Vol.14 , No5. -P. 153 7-1544.

64. Gurney JG, Severson RK, Davis S, et al. Incidence of cancer in children in the United States: sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type.// Cancer.-1995.-vol. 75, No8.-P. 2186-2195 .

65. Gurney JG; Ross JA; Wall DA; Bleyer WA; Severson RK; Robison LL Infant cancer in the U.S.: histology-specific incidence and trends, 1973 to 1992.// J Pediatr Hematol Oncol 1997. - vol.19, - P.5428-5432.

66. Gutierrez J., Fischer A., Sola J., et al. Markedly improving survival of neuroblastoma: a 30-year analysis of 1,646 patients // Pediatric Surgery International -2007. vol. 23, No7. - P. 637-646.

67. Haber M, Smith J, Bordow SB, et al. Association of high-level MRP1 expression with poor clinical outcome in a large prospective study of primary neuroblastoma.// J Clin Oncol -2006. vol. 24, No 10. - P. 1546-1553.

68. Hamrick SE, Olshan AF, Neglia JP, et al. Association of pregnancy history and birth characteristics with neuroblastoma: a report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group.// Paediatr Perinat Epidemiol -2001- vol. 15.-P. 328-337.

69. Hann HW, Evans AE, Siegel SE, et al.: Prognostic importance of serum ferritin in patients with stages III and IV neuroblastoma: the Childrens Cancer Study Group experience.// Cancer Research -1985.- vol. 45, No 6 . -P. 2843-2848.

70. Heck JE, Ritz B, Hung RJ, Hashibe M, Boffetta P. The epidemiology of neuroblastoma: a review.// Paediatr Perinat Epidemiol.- 2009. — vol.23, No 2. P. 125-143.

71. Hiyama E, Hiyama K, Nishiyama M, Reynolds CP. et al. Differential gene expression profiles between neuroblastomas with high telomerase activity and low telomerase activity, J Pediatr Surg 2003; 38: 1730-4

72. Hiyama E, Reynolds CP Telomerase as a biological and prognostic marker in neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y Neuroblastoma. //New York, NY: Elsevier Science, 2000; 159-174.

73. Hiyama E, Yokoyama T, Hiyama K, et al.Multifocal neuroblastoma: biologic behavior and surgical aspects. //Cancer 2000; 88 (8): 1955-63,

74. Hiyama E, Lehura T, Sugimoto T, Fukuzawa M, et al.Effectiveness of screening for neuroblastoma at 6 months of age: a retrospective population-based cohort study.// Lancet -2008- 371(9636): 1173-80

75. Holgersen LO, Subramanian S, Kirpekar M, et al.Spontaneous resolution of antenatally diagnosed adrenal masses.// J Pediatr Surg 1996; 31 (1): 153-5.

76. Honjo S., Doran H.E., Stiller C.A., Ajiki W., Tsukuma H. Neuroblastoma trends in Osaka, Japan, and Great Britain 1970-1994, in relation to screening.//J Cancer -2003 Feb 10;103(4):538-43.

77. Howman-Giles R, Shaw PJ, Uren RF, Chung DK Neuroblastoma and other neuroendocrine tumors//. SeminNucl Med 2007; 37 (4): 286-302.

78. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate.// Med Pediatr Oncol -1996.- 27 (6): 521-8.

79. Jennings RW , LaQuaglia MP , Leong К , Hendren WH , Adzick NS .Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural history.// J Pediatr Surg. -1993. -vol. 28, No 9.- P. 1168-1174.

80. Johnson C.C., Spitz M.R. Neuroblastoma: case-control analysis of birth characteristics.// J Natl Cancer Inst -1985. vol. 74. - P.789-792.

81. Kato K., Kato Y, at al. Ewing's sarcoma family of tumor arising in the adrenal gland—Possible diagnostic pitfall in pediatric pathology: Histologic, immunohistochemical, ultrastructural, and molecular study. // Hum Pathol -2001.-vol. 32. P.1012-1016.

82. Kemshead JT, Goldman A, Fritschy J, et al. Use of panels of monoclonal antibodies in the differential diagnosis of neuroblastoma and lymphoblastic disorders.// Lancet -1983. vol.1. - P. 12-15.

83. Клш N.W. Clinical implications of telomerase in cancer. // Eur J Cancer -1997.-vol. 33.-P. 781-786.

84. Kitanaka C, Kato K, Ijiri R, et al.: Increased Ras expression and caspase-independent neuroblastoma cell death: possible mechanism of spontaneous neuroblastoma regression.// J Natl Cancer Inst -2002.- vol. 94 , No 5. P. 358368.

85. Kramorova E., Stiller C.A. The international classification of childhood cancer// Int J.Cancer -1996. vol. 68 .- P. 759-765.

86. Kushner В. H., and Cheung Nai-Kong V. Neuroblastoma — from Genetic Profiles to Clinical Challenge.// The new England J. of Medicine -2005. vol. 21, No 353.-P. 2215-2217

87. Kushner B.H, Kramer K, LaQuaglia M.P., et al. Neuroblastoma in adolescents and adults: the Memorial Sloan-Kettering experience. //Med Pediatr Oncol- 2003. vol. 41, No 6. P. 508-515.

88. Kushner B.H., Cheung N.K. Exploiting the MIBG-avidity of neuroblastoma for staging and treatment.// J Pediatr Blood Cancer -2006. vol. 47. P. 863-864.

89. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study.// Journal of Clinical Oncology- 1991.- Vol. 9,No4. -P. 581-591.

90. Mahoney NR, Liu GT, Menacker SJ, et al. Pediatric horner syndrome: etiologies and roles of imaging and urine studies to detect neuroblastoma and other responsible mass lesions.// Am J Ophthalmol -2006.- Vol. 142, №4. -P. 651-659.

91. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL). Neuroblastoma . //Lancet -2007.- vol. 369 No 9579. -P. 2106-2120.

92. Maris J.M., Matthay K.K. Molecular biology of neuroblastoma.// J Clin Oncol. -1999 17(7) -P. 2264-2279.

93. Maris JM, Chatten J, Meadows AT, Biegel JA, Brodeur GM. Familial neuroblastoma: a three-generation pedigree and a further association with Hirschsprung disease.// Med Pediatr Oncol -1997. vol. 28. -P. 1-5.

94. Maris J. M, Woods W. G. Screening for neuroblastoma: a resurrected idea?// Lancet -2008.-vol. 371, No 9619 .-P. 1142-1143.

95. Massaron S, Seregni E, Luksch R, et al. Neuron-specific enolase evaluation in patients with neuroblastoma.// Tumor Biology -1998. vol.19, No 4- P. 261268.

96. Matthay K.K., Blaes F, Hero B, et al.Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004.// Cancer Lett -2005. -Vol. 228 (1-2). P. 275-282.

97. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al. Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study.// J Clin Oncol -1998.- vol.16 , No 4. P. 1256-1264

98. McCall EE, et al. Maternal hair dye use and risk of neuroblastoma in offspring Cancer Causes and Control 2005.- vol.16, No 6.- P.743-748.

99. Menegaux F,et al. Day Care, Childhood Infections and Risk of Neuroblastoma// Am J Epidemiol-2004.-vol. 159.-p.843-851

100. Menegaux F., Olshan A., Reitnauer P., at al. Positive association between congenital anomalies and risk of neuroblastoma// Pediatric Blood & Cancer -2005.- vol.45No 5. P. 649-565.

101. Modak S, Cheung NK.Disialoganglioside directed immunotherapy of neuroblastoma. //D Cancer Invest. -2007. vol.25, No 1. — P.67-77.

102. Munzer С , Menegaux F , Lacour В , Valteau-Couanet D , et al Birth-related characteristics, congenital malformation, maternal reproductive history and neuroblastoma: the ESCALE study (SFCE).// J Cancer. 2008 vol. 122 No 10 .-P.2315-2321.

103. Musarella MA, Chan HS, DeBoer G, Gallie BL. Ocular involvement in neuroblastoma: prognostic implications. // Ophthalmology -1984.- vol.91. -P.936-940.

104. Narod SA, Hawkins MM, Robertson CM, et al. Congenital anomalies and childhood cancer in Great Britain. //Am J Hum Genet -1997.-Vol. 60. -P. 474485.

105. National Cancer Institute of Canada/.www://NCIC.cancer.ca

106. National Cancer Institute http://www.cancer.gOv/c

107. Nishihira H, Toyoda Y, Tanaka Y, et al. : Natural course of neuroblastoma detected by mass screening: a 5-year prospective study at a single institution// J Clin Oncol -2000.- Vol. 18, Nol6. P. 3012-3017.

108. Norris MD, Borlan SB, Marshall GU, et al. Expression of the gene for multidrug resistance associated protein and outcome in patients with neuroblastoma. // N Engl J Med -1996.- Vol. 334. -P. 231-238.

109. Ohali A, Avigad S, Ash S, et al. Telomere length is a prognostic factor in neuroblastoma.//Cancer 2006. - Vol.107, No6. - P. 1391-1399.

110. Olshan, AF, Bunin, GR Epidemiology of Neuroblastoma. In: Brodeur, GM, Sawada, T, Tsuchida, Y, Voute, PA eds., Neuroblastoma,// Elsevier -2000.- P. 3339.

111. Olshan AF, et al. Hormone and Fertility Drug Use and the Risk of Neuroblastoma: A Report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. //Am J Epidemiol -1999.- Vol. 150.-P.930-938.

112. Park J., Eggert A. Neuroblastoma: Biology, Prognosis, and Treatment// Ped Clin -2008.- №55. P. 97-120

113. Parker L, Craft AW, Dale G, et al. Screening for neuroblastoma in the north of England. // British Medical Journal -1992.- Vol. 305, No 6864. -P. 1260-1263.

114. Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ, Masuyer E, Michaelis J, Neglia J, Qureshi S, Stiller C. International incidence of childhood cancer// IARC Scientific Publication Lyon 1998.- vol II, No 144.

115. Pearson A. D. J. et aL High-dose rapid and standard induction chemotherapy for patients aged over 1 year with stage 4 neuroblastoma: a randomised trial. Lancet Oncol.- 2008.- Vol. 9. P. 247-256.

116. Perri P., Longo L at al. Linkage analysis in families with recurrent neuroblastoma// Ann NY Acad See -2002.- Vol. 963. -P. 74-84

117. Poremba С, Hero B, Goertz HG, et al. Traditional and emerging molecular markers in neuroblastoma prognosis: the good, the bad and the ugly.// Klin Padiatr -2001.- Vol. 213, No4. -p. 186-190.

118. Quinn JJ, Altman AJ. The multiple hematologic manifestations of neuroblastoma// Am J Pediatr Hematol Oncol -1979.- Vol. 1. -P. 201-205.

119. Reynolds C.P. Ras and Seppuku in neuroblastoma. //J Natl Cancer Inst -2002.- Vol. 94, No5. -P. 319-321.

120. Riley RD, Heney D, Jones DR, et al. A systematic review of molecular and biological tumor markers in neuroblastoma.// Clin Cancer Res -2004. vol. 10 (1 Pt 1).-P. 4-12

121. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. //Med Pediatr Oncol 2001. vol.36 No 6 -P.612-622.

122. Sawada T. Past and future of neuroblastoma screening in Japan. //Am J Pediatr Hematol Oncol -1992.- vol.14 No4, P320-326.

123. Schell M., Bergeron C. Neuroblastoma. . Orphanet.Encyclopedia 2003. -http: //www.orph.net/data/patho/GB/ukneuroblastoma.pdf

124. Schilling FH, Spix C, Berthold F, et al. Neuroblastoma screening at one year of age.// New England Journal of Medicine -2002. vol. 346, Nol4. - P. 10471053.

125. Schilling FH, Erttmann R, Ambros PF, et al. Neuroblastoma with unfavourable prognostic parameters detected by mass screening: report of the German pilot study. // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology -1994.-vol.13 (A-1440). P. 421.

126. Schilling FH, Berthold F, Erttmann R, et al. : Population-based and controlled study to evalute neuroblastoma screening at one year of age in Germany: interim results. // Medical and Pediatric Oncology -2000. vol.35, No6. -P. 701-704.

127. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, et al. Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study. //J Clin Oncol -2000.-vol.18, No 6.-P.1260-1268.

128. Schmidt ML, Lai A, Seeger RC, Maris JM, Shimada H, et al Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study . J Clin Oncol -2005. vol.23, No 27. - P. 6474-6480.

129. Schneiderman J , London WB , Brodeur GM , Castleberry RP, et al. Clinical significance of MYCN amplification and ploidy in favorable-stage neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group.// J Clin Oncol. -2008. vol. 26, No6. -P.913-918.

130. Schuz J., Kaletsch U, Meinert R., at al. Risk factors for neuroblastoma at different stages of disease. Results from a population-based case-control study in Germany .// J. of Clinical Epidemiology -2001. vol.54. - P. 702-709.

131. Scriver CR, Gregory D, Bernstein M, et al. Feasibility of chemical screening of urine for neuroblastoma case finding in infancy in Quebec.// CMAJ -1987.-vol. 136,No 9.-P. 952-956.

132. Seeger RC, Reynolds CP, Gallego R, et al. Quantitative tumor cell content of bone marrow and blood as a predictor of outcome in stage IV neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. //J Clin Oncol -2000. vol. 18 , No24. - P. 40674076.

133. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). // Cancer -1999. vol.86, No 2. -P. 364-372.

134. Shojaei-Brosseau T, Chompret A, Abel A, et al. Genetic epidemiology of neuroblastoma: a study of 426 cases at the Institut Gustave-Roussy in France.//

135. Pediatr Blood Cancer -2004. vol.42. - P. 99-105.

136. Shuster JJ, McWilliams NB, Castleberry R, et al. Serum lactate dehydrogenase in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group recursive partitioning study.// American Journal of Clinical Oncology -1992. vol.15, No4. -P. 295-303.

137. Simon Т., Spitz R, Hero B. et al. Risk estimation in localized unresectable single copy MYCN neuroblastoma by the status of chromosomes lp and llq. // Cancer Letters. 2005.-P. 1-8. „

138. Simon T. Neuroblastoma // Urologe A. -2005. vol.44 , No 5. P.543-555.

139. Smith EI, Castleberry RP. Neuroblastoma. In: Wells SA Jr, editor. Current problems in pediatric surgery. // Vol. St. Louis: CV Mosby. 1990. - vol. 27, P. 577-620.

140. SpitzR, Hero B, SimonT, et al. Loss in chromosome llq identifies tumors with increased risk for metastatic relapses in localized and 4S neuroblastoma.// Clin Cancer Res -2006. vol. 12, No 11, Pt 1. - P. 3368-3373.

141. Steliarova-Foucher E., Lacour B. et al. International Classification of Childhood Cancer, 3 rd Ed.// Cancer (Philad.) -2005.-Vol. 103. -P. 1457-1467.

142. Stiller CA and Parkin DM. International variations in the incidence of neuroblastoma. 11 Int J Cancer -1992/ vol.52. - P.538-543.

143. Strenger V, Kerbl R, Dornbusch HJ, et al. Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients. // Pediatr Blood Cancer -2007. vol.48, No5. - P. 504-509.

144. Suita S., T. Tajiri, Y. Sera, H. Takamatsu, H. Mizote, et al. Behaviours mediastinal Neuroblastoma// Eur J Pediatr Surg. -2000. vol.10, No 6. - P.353-359.

145. Tacashi M., Yoshinori H., Kentaro W. et al. A Case of Neuroblastoma Associated With Opsoclonus-Myoclonus-Ataxia Syndrome// Journal of the Japanese Society of Pediatric Surgeons -2006. vol.42, Nol. P. 28-34.

146. Takeda T History and current status of neuroblastoma screening in Japan.// Medical and Pediatric Oncology -1989. vol. 17, No 5. - P. 361-363.

147. Takeuchi LA, Hachitanda Y, Woods WG, et al. Screening for neuroblastoma in North America. Preliminary results of a pathology review from the Quebec Project.// Cancer -1995. vol.76, Nol 1. -P.2363-2371.

148. Tateishi U, Hasegawa T, Makimoto A, Moriyama N. Adult neuroblastoma: radiologic and clinicopathologic features.// J Comput Assist Tomogr. -2003. -vol.27, No 3.-P. 321-326.

149. Tomioka N, Oba S , MOhira, AMisra, et al . Novel risk stratification of patients with neuroblastoma by genomic signature, which is independent of molecular signature// Oncogene -2008. vol.27 . - P. 441-449.

150. Tonini GP, Boni L, Pession A, et al. MYCN oncogene amplification in neuroblastoma is associated with worse prognosis, except in stage 4s: the Italian experience with 295 children.// Journal of Clinical Oncology -1997. vol.15, No l.-P. 85-93.

151. Tuchman M, Fisher EJ, Heisel MA, et al. Feasibility study for neonatal neuroblastoma screening in the United States. // Medical and Pediatric Oncology -1989. vol.17, No 4. - P. 258-264.

152. Urayama К. Y., Von Behren J. , Reynolds P.Birth Characteristics and Risk of Neuroblastoma in Young Children // American Journal of Epidemiology -2007 . -vol. 165, No5. P. 486-495.

153. Valentiner U, Valentiner FU, Schumacher U. Expression of CD44 is associated with a metastatic pattern of human neuroblastoma cells in a SCID mouse xenograft model. // Tumour Biol. -2008.- vol.29, No3. P. 152-160.

154. Warnat P , Oberthuer A , Fischer M , et al. Cross-study analysis of gene expression data for intermediate neuroblastoma identifies two biological subtypes. //BMC Cancer-2007.- P. 7-89.

155. Woods WG, Gao RN, Shuster JJ, et al. Screening of infants and mortality due to neuroblastoma.// N Engl J Med -2002. vol.346, No 14. - P. 1041-1046.

156. Woods WG, Tuchman M, Robison LL, et al. A population-based study of the usefulness of screening for neuroblastoma. // Lancet -1996. vol. 348, No 9043.-P. 1682-1687.

157. Woods WG, Tuchman M, Bernstein ML, et al. Screening for neuroblastoma in North America: 2-year results from the Quebec Project. // American Journal of Pediatric Hematology/Oncology -1992. vol.14, No 4. - P. 312-319.

158. Woods W. GScreening for neuroblastoma : In concluding head.// J of Ped/ Hematology/Oncology/ -2003.- vol. 25No 1. P. 3-4.

159. Yamamoto K, Hayashi Y, Hanada R, et al. Mass screening and age-specific incidence of neuroblastoma in Saitama Prefecture, Japan. // Journal of Clinical Oncology -1995. vol.13 No8. -P. 2033-2038.

160. Yaniv I., Ohali A., Avigad S., Cohen I. J., et al. The clinical relevance of telomerase activity and telomere length in pediatric solid tumors. Journal of

161. Clinical Oncology, ASCO Annual Meeting Proceedings. // -2005. vol. 23,No 16S, Part I of II.-P. 8547.

162. Yeazel MW, Ross JA, Buckley JD, et al. High birth weight and risk of specific childhood cancers: a report from the Children's Cancer Group. // J Pediatr -1997.-vol. 131,No5. — P. 671-677.

163. НИИ ДОГ — научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии.

164. ЗНО — злокачественные новообразования АО административный округ

165. ASR (от англ. Age-standardized rates) стандартизованные по возраступоказатели

166. SIR (от англ. Standardized Incidence Ratio) стандартизованные отношениязаболеваемости ЛПУ- Лечебно- профилактические учреждения РДКБ -Российская детская клиническая больница ДГБ- Детская городская больница ДКБ- Детская клиническая больница