Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Нейро-гуморальная регуляция компенсаторных реакций почек при метаболическом ацидозе (экспериментальное исследование)

РГ б ОД ШСТИТУТ Ф13ЮЛ0ГП 1М. о.о.Богомольце НАЩОНАЛЬНО! АКАДЕМ II НАУК УКРА1НИ

г i з ьзз

На правах рукопису

Крншталь Никола Васильевич

НЕЙРО-ГУМОРАЛЬНА РЕГУЛЯЦ1Я 1С0МПЕНСАГ0РННХ РЕЛКЦ1Й ННРОК ПРИ МЕТАБ0Л1Ч1ЮМУ АЦ1Щ031

(экспериментальна досл1дження)

# оо, /ё

~М. ОД.ОРг - патолоПчна ф1з1олог1я

АВТОРЕФЕРАТ

дисертацН на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

КИ1В - 1994

дисертац1ею б рукопис

Робота виконана в Киевському науково-досл1дному 1нститут1 еп1дем1олог11 та 1нфекц1йних хвороб 1м. JI. В. Громашевського

Консультанта: доктор медичних наук, професор Гоженко Анатол1й 1ванович; доктор медичних наук, професор Середенко Михайло Михайлович 0ф1ц1йл1 опоненти: доктор медичних наук, професор Сагач Вадим Федорович; доктор медичних наук, професор Хомазюк Анастас 1ванович; доктор б1олог1чних наук Н1кул1на Галина Григор1вна Пров1дна установа - 1нстйтут геронтологи АМН Укра1ни

Захист в1дбудеться"_"_1995 р__годин

на зас1данн1 спец1ал1зовано1 ради Д - 01.13.01 при 1нсти-тут1 ф1з1олог11 1м.0.0.Богомольца HAH Укра1ни за адресою: 252024, М.Ки1в, вул.Богомольця, 4.

3 дисертац1ею можна ознайомитися в б1бл1отец1 1нституту Ф1з1олог11 1м.0.0. Богомольця.

Автореферат роз1сланий "_"_1995 р.

Вчений секретар спец1ал1зовано! ради, доктор б!олог1чних наук

3.0.Сорок1на-Мар1на

ЗАГАЛЫ1А ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТН

Актуальн1сть теш). Пост1йна 1 точна регуляЩя кислот-но-лужного стану (КЛС) позакл1тинно! р1дини е необх1дною умовою Юнування орган1зму. Це обумовлено високою реактив-н1стю 1он1в водню, в!д концентрацИ яких залежить актив-н1сть фермент1в та 61олог1чно активних речовин (БАР), нер-вово-м'язова збудлив1сть, тонус судин та д1яльн!сть ба-гатьох орган1в та систем. В1домо. що рН позакл1тинно! р1-дини залежить в1д вм1сту в н1й г!дрокарбонату. який на в1дм!ну в1д 1нших ан1он1в е неф1ксованим. оск!льки пост1й-но утворюеться п1д час метабол1зму. Його концентрац1я зу-мовлюеться сп1вв1дношенням ф!ксованих кат!он1в та ан1он1в (Г.Рут, 1978). Виходячн з цього, можна вважати, що метабо-л1чний ацидоз - це нестача буферних основ, зумовлена змен-шенням сп1вв1дношення м1ж ф1ксованими кат1онами та ан1она-ми. Компенсаторна роль нирок при цьому полягае у в1днов-ленн1 нормального сп1вв1дношення ф!ксованих кат1он1в 1 ан1он1в м1жкл1тинно1 р1дини за допомогою селективно! реаб-сорбцИ 1он1в натр1ю без супутн!х 1он1в хлору та 1нших ан1он1в нелетючих кислот, цо забезпечуе регенерац1ю буферних основ кров1. Виведення ан1он1в нелетючих кислот при збереженн1 в орган1зм1 1он1в натр1ю зд1йснюеться за допомогою обм1ну натр1ю. на протон, амон1й та кал1й, як1 секре-туються в канальцеву р!дину. Таким е сучасний погляд на нирков1 механ1зми компенсац11 при метабол1чному ацидоз1. В1н грунтуеться на анал1з! нов1тн1х знань про канальцевий транспорт 1 нирковий амон1огенеэ. ЦеЙ погляд в1др1зняеться

- г -

в!д традиц!йного уявлення про ниркове кислотовид1лення. п1д яким розум1ли екскрец1ю 1он1в вода» у вигляд1 титрования кислот i солей амон1ю. Якщо нирковий ацидо- та амон1о-генез вивчен1 достатньо докладно, то про Ix регуляц1ю п1д час метабол1чного ацидозу в1домо мало, а регуляц1я селективного транспорту кат1он1в 1 ан1он1.в практично не вивча-лась. ■

В досл!дах in vitro (R.L.Tannen, A.S.Kunln. 1981; U.Kragh-Hansen et al:. 1985; E.P.Nord et al., 1986; R.T.Bogusky, R.L.Dietrich, 1989; A.Sahal et al., 1991) 6y-ло переконливо доведено, що зниження pH чинить прямий сти-мулювчий вплив на ацидо- та амон!огенез у кл1тинах канальца нефрону. Однак, як в1домо (J.R.Robinson. 1965), нирки п1д час ацидозу включаються в адаптивн!- реакц11 ще до того, як в1дбуваеться зм1на pH кров1. Можна припустити, що це зв'язано або 1з здатн1стю нирок реагувати на супров1дн1 метабол!чному ацидозу зм1ни електрол1тного складу плазми кров1. або мае м1сце дистантна регуляц1я кислото-вид1льно1 функцП нирок на кшталт рефлекторного контролю. Докази на-явност1 тако! регуляцП були отриман1 ГЛ. Кокощуком та Б. А.Пахмурним (1974), як1 показали, що введения в а.carotis амон!я хлориду в доз1, що не викликае зрушень КЛС у загальному кровооб1гу, швидко Шдвищуе екскрец!ю титрованих кислот. За думкою автор1в, аферентна частина ацидуретичного рефлексу локал1зована в,басейн1 а. carotis 1 специф1чно реагуе на зм1ни концентрацИ 1он1в водню.

Спроби виявити нервовопров1дниковий характер еферент-но! частини ацидуретичного рефлексу (Г. Г.Кокощук, 1981) до

ycnixy не призвели. Хоча п1двищення при ацидоз! в кров! р1вня катехолам1н!в (J.A.L.Arruda, N. A.Kurtzman. 1977) св1дчить про участь сп1вчуйно! нервово! системи в адаптив-них реакц1ях орган1зму при ц1й патологП.

В досл1дах In vivo (Г.И. Кокощук. Б. А.Пахмурный, 1976) та In vitro (L.B.Melton et al.. 1980; G.A.O.Alleyne et al., 1981) було встановлено, що плазма тварин з метабо-л1чним ацидозом п1двищуе кислотовид1льну функц1ю нирок. Було висунуте припущення, що п1д час ацидозу в кров1 з'яв-ляеться ацидуретичний (Г.И.Кокащук, Б. А.Пахмурный. 1976) або стимулюючий утворення амон1ю (G.А.0.Alleyne et all., 1981) фактор. Тим не менш, дос1 цей фактор не 1дентиф1ко-ваний. Хоча запоб!гання д11 цього фактора попередньою блокадою альфа-адренорецептор1в фентолам1ном (G.A.O.Alleyne et. al.. 1981) св1дчить про його можливе нервове походжен-ня.

Можна припустити, що нервова система зд1йснюе св1й регулюючий вплив на нирки шляхом активацП синтезу або секреЩi гормон^ 1 БАР. Про це св1дчить те, що на ацидо-та амон1огенез в. нирках можуть впливати глюкокортикоТди (Г. И. Кокощук. Н. В. Кришталь, 1979; Г. И. Кокощук. Б. А. Пахмурный. 1979; Т.С. Welbourne, 1988, 1989), м1нералокортико1ди (R.A.Star et al., 1985; W.V.Welch et al.. 1985), гормон роста (Т.С.Welbourne, M.J. Cronln. 1991), вазопресин (V. Casavola. et al,, 1991), глюкагон (Y.Ando et all., 1989). паратгормон (Г.И.Кокощук, 1980; Sh.Massry et all., 1975; V. В. Puschett, Р. Zürbach. 1976; M. С. Chobanlan, М. R.Hammerman, 1988). Ц1 дан1, що були отриман!, переваж-

но. в досл1дах In vitro, незважаючи на свою фрагментар-н1сть та суперечн1сть, вказують на спроможн1сть гормон1в стимулювати або тормозити кислотовид1лення в нирках. Однак реальна участь згаданих та 1нших гормон1в у регуляцП кис-лотовид1льно1 функцП нирок п1д час метабол1чного ацидозу нев1дома, оск1льки дос1 не було спроб до систематичного вивчення ендокринного статусу орган1зму при порушеннях КЛС.

Як у в1тчизнян1й, так 1 в 1ноземн1й л1тератур1 не було спроб анал1зу особливост1 в зм1нах водно-сольового об-м1ну та функцП нирок, що виникають при р1зних видах мета-бол1чного ацидозу (1з зростаючою ан1онною р1зницею та без не1); не досл!джувались гормональн! механ1зми, як1 обумов-люють так1 особливост1.

Мета i завдання досл!дження. Мета робота полягае у вивченн1 кехан1зм!в нервово! та гормонально! регуляцП функЩй нирок п1д час р1зних вид1в метабол1чного ацидозу.

Для досягнення мети визначен1 так1 завдання:

1. Вивчити механ1зми'компенсаторних реакц1й нирок при р1зних видах гострого метабол1чного ацидозу.

2. З'ясувати при зрушеннях КЛС зм1ни концентрацП в плазм1 кров1 та в кор1 нирок гормон!в, як1 регулюють вод-но-сольовий обм1н 1 функц1ю нирок. Визначити вплив ацидозу на здатн1сть тканин нирок зв'язувати деяк1 гормони.

3. Вивчити вплив на кослотовид1льну та зв'язану з нею 1онорегулюючу функЩю нирок гормон1в 1 БАР, концентраЩя яких п1двищуеться п1д час метабол1чного ацидозу.

4. З'ясувати вплив стимуляцП та блокади адренерг!ч-

них, дофам!нерг1чних та хол1нерг1чних систем та кислоторе-гулюючу функц1ю нирок.

5. Визначити вплив активацП та гальмування адрен-, дофам1н- 1 хол1нерг1чних структур на вм1ст б кров1 деяких Гормон1в, що регулюють кислотовид!льну функц1ю нирок.

6. Досл1дити горм^нальний механ1зм гостро! нирково! недостатност1 (ГНН) та метабол!чного ацидозу при ендоток-сикоз! та розробити принципи 1х экспериментально! терапП.

Наукова новизна роботи. У робот1 вперше встановлено, що адаптивн! реакцП нирок суттево в1др1зняютьсч в залеж-ност1 в!д вида метабол!чного ацидозу, що в значн1й м1р1 зумовлено гормональниии механ1змами. Виявлено, що незалеж-но'в1д виду метабол1чний ацидоз спричиняе п1двищення осмо-лярност1 плазми кров1 та сеч1, г!перкал1й- та г!пернатр1-йем1ю, зб1льшення екскрецП з сечею кал1ю, фосфат1в 1 тит-рованих кислот з тенденцию до зменшення швидкост1 клубоч-ково! ф1льтрац11 (ШКФ), а також зниження рН сеч1 на фон1 зб1Лыиення-концентрацИ ПГЕг у кор1 нирок. Г1перхлорем1ч-ний ацидоз без п1двищення анЮнно! р1зниц! супроводжусться значною хлорем1ею, натр1й-, хлор- 1 амон1йурезом без зм1ни д1урезу на фон1 гйдвищення к1лькост1 кортикотроп1ну, 1нсу-л1ну та вазопресину 1 пригн1чення- рен1н-альдостероново! системи та синтезу прогестерону. Знайдено, що лактат-аци-доз 1з зростаючою ан1онною р1знице» призводить до зменшення д1урезу. екскрец11 1он1в натр1ю 1 хлору без зб1льшення к!лькост1 екскретованих 1он1в амон1ю на фон1 п1двищення у плазм! р!вня рен!ну, альдостерону та прогестерону.

Показана, що гостре навантаження натр1ем хлоридом викликае розвиток г1перхлорем1чного метабол1чного ацидозу, що супроводжуеться активац1ею кислотовид1лення в нирках.

Вперше встановлено, що Г1перкал1йем1я зб1льшуе екс-крец1ю 1он1в хлору, пригн1чуючи 1х реабсорбц1ю у канальцях нефрону, що сприяЕ накопиченню в м1жкл1тинн1й р1дин1 1он1в Ндрокарбонату.

Вперше виявлено. що як хрон1чний ацидоз, так 1 хро-н1чний алкалоз викликае зниження р!вню 1нсул1ну в кров1, • г1пергл1кем1ю натще та знижуе толерантн1сть до глюкози. Встановлено, що першопричиною д11 хрон!чного ацидозу е виснажлива стимуляц1я бета-кл1тин глюкозою, обумовлена г1-перпрсдукц1ею глкжокортико!д1в. Ажалоз чинить первинну пригн1чуючу д1ю на бета-кл1тини та актив1зуе альфа-кл1тини остр1вц1в Лангерганса.

Вперше знайдено, що ацидоз значно п1двищуе зв'язуван-ня 1нсул1ну тканиною нирок 1 зменшуе спор1днен1сть тканин до глюкагону.

Виявлено, що глюкокортико!ди та вазопресин п1дсилюють екскреЩю не зв'язаних з натр1ем 1он1в хлору, що призво-дить до накопичення у кров1 г1дрокарбонату.

Вперше показано, що як у 1нтактних щур1в, так 1 при блокад1 синтезу анг1отензина II еналаприлом ПГЕг пригн1чуе кислоторегулюючу функЩю нирок, за рахунок зниження екс-крецП титрованих кислот, амон1ю та в1льних 1он1в водню.

Знайдено, що 1нсул1н знижуе екскруц1ю титрованих кислот, але у значно 61льш1й м1р! стимулюе виведення зв'язаних з натр1ем 1он1в хлору, що веде до визолювання кров!.

Вперше виявлено. що стимуляц1я периферичних дофам1но-вих. альфа-адрено- та М-хол1норецептор1в Шдвищуе кислото-вид1льну д1яльн1сть нирок.

Встановдено, що головну роль у розвитков1 гостро! нирково! недостатност1 та ацидозу п1д час ендотоксикозу в1д1грае активац!я рен1н-анг1отензин-альдостероново! сис-теми, а блокада ангЮтензинконвертуючого ферменту може бути застосована для патогенетично! терап11 та проф1лактики ускладнень токсико1нфекц1йного шоку.

Теоретичне та практичне значения роботи. Проведене досл1дження розкривае невивчен1 ран1ше нейро-гуморальн1 механ1зни регуляцИ ниркових функц1й при р1зних видах ме-табол1чного ацидозу, що значно розширюе та поглиблюе 1сну-юч1 знания про процеси адаптацП до порушень КЛС. Уточнен1 та суттево доповнен1 уявлення про гормони, як1 регулшть кислотовид1льну функц1ю нирок. 0трииан1 нов! в1домост1 про нервову регулящю секрецИ гормон1в. Висунута в робот1 концепЩя про ацидоз як насл1док зненшення сп1вв1дношення м1ж ф1ксованими катЮнами та ан1онами суттево коректуе традиЩйний погляд на механ1зми участ1 нирок в компенсацП розладу кислотно-лужного гомеостазу та дозволяе по-новому подивитись на 1онорегулюючу функц1ю нирок при метабол1чно-му ацидоз1 та алкалоз1. Здобут1 нов1 в1домост! про участь гормон1в 1нсулярного апарату в адаптивних реакЩях орга-н1зму при порушеннях КЛС, що дозволяе уточнити механ1зм патогенезу цукрового д1абету. З'ясування гормональних ме-хан1зм1в патогенезу ол1гур1чно! форми ГНН та метабол1чного

ацидозу при ендотоксикоз1 прояснюе патогенез токсико-1н-фекЩйного шоку.

Висновки, зроблен1 на основ! експериментальних спос-тережень, е передумовою для розробки нових метод1в проф1-лактики та патогенетично! терапП порушень КЛС р1зно! ет1-ологП, у тому числ1 при застосуванн1 гормон1в 1 нёйрот-ропних препарат1в. 0триман1 результата повинн1 також стати основою для створення нових метод1в проф1лактики цукрового д!абету та 1нтенсивно1 терапП токсико-1нфекц1йного шоку.

Результата робота можуть в подальшому знайти застосу-вання у л1карнях 1 наукових лаборатор1ях. а також можуть бути використан! в учбовому процес1 медичних вуз1в для вивчення ф1з1олог11, патоф1з1олог11 та фармакологи КЛС, водно-електрол1тного обм1ну та функц11 нирок.

Основн! положения, шо виносяться на захист.

1. Головна роль в регуляцП компенсаторних реакц1й нирок при метабол1чному ацидоз1 належить нервовим 1 гормо-нальним стимулам. Причому, як механ1зми нирково!-адапта-ц11, так 1 1х ендокринна регуляц1я суттево в1др1зняються в залежност1 в1д вида метабол1чного ацидозу.

2. Тривале порушення КЛС чинить д1абетогенну д1ю, ме-хан1зм яко! зв'язан 1з зм1ною при ацидоз1 та алкалоз1 секрет I глюкокортикоШв, 1нсул1ну та глюкагону, а також 1з зм1ною зв'язування гормон1в тканинами.

3. Гормрни, що активують кислотовид!льну функц1ю нирок. чинять на канальЩ нефрону пряму д1ю, яка полягае в регуляцП селективно! реабсорбцП натр!ю без ан!он1в неле-

тючих кислот, що забезпечуеться адекватною секрец1ею 1он1в водню. амон!ю та кал1ю.

4. Периферичн1 адрено-, хол1но- та дофам1нореактивн1 системи чинять на нирки як прямий, так 1 опосередкованкй гормонами вплив.

5. В патогенез! ГНН 1 метабсл1чного ацидозу п!д час ендотоксикозу значну роль вШграють гормональн! механ1з-ми, особливо п1двищення активност! рен1н-анг1отензин-аль-достероново! системи. Блокада синтезу анг1отензина II ена-лаприлом запоб1гае розвитков1 ол1гур1чно! форми ГНН 1 значно послаблюе метабол1чний ацидоз при ендотокоикоз!.

Апробац1я роботи. OchobhI матер1али дисертацП де-монструвались, допов!дались та обговорювались на Всесоюз-них конференц!ях по Ф1з1олог1! нирок 1 водно-сольового об-м1ну (Черн1г1в. 1985; Харк1в, 1989); Всесоюзна конферен-ц11 по кл1н!чн1й патол'ог11 нирок 1 водно-сольового обм1ну (Тула, 1979): II, III та IV Всерос1йських наукових конференциях по фармакологи нирок (Оренбург, 1987; Барнаул,-1990; Чебоксари. 1993); IV Всесоюзному з'1зд! патоф!з1оло-Пв (Кишин1в, 1989); XII з'1зд1 Укра1нського Ф1з1олог1чно-го товариства (Льв!в. 1986); IV з'1зд1 ендокринолоПв УРСР (Льв1в, 1987); V Всесоюзному с1мпоз1ум! "Эколого-физиоло-гические проблемы адаптации" (Москва, 1988); III Всесоюзному з'1зд1 ендокринолоПв (Ташкент, 1989); Есесоюзн1й конференцП "Функциональные резервы и адаптация" (Кпгв, 1990); конференц1ях Укра1нського товариства патоф1з1олог1в (Запор1жкя, 1985; Дн1пропетровськ, 1992); I УкраХнському

- 10 -

з'1зд1 анатом1в, г1столог1в, ембр1олог1в та топографоана-том1в (В1нниця, 1980); зас!данн1 Ки1вського в1дд!лення Ук-ра1нського товариства патоф1з1олог1в (Ки1в, 1994).

Публ1кац1х. За матер1алами дисертацП опубл1ковано 32 робота.

Обсяг 1 структура робота. Дисертац1я викладена на 227 стор1нках машинописного тексту, 1люстрована 26 таблицами та 4 малюнками. складаеться 1з вступу, десяти глав, вис-новк1в та списка цитовано! л1тератури, який вм1щуе 85 в1т-чизняних та 372 заруб1жких джерел.

ЗМ1СТ Р0Б0ТИ

Методи та об'екти досл!дження. Проведено 104 сер11 досл1-д1в на 1162 61лих нел1н1йних щурах-самцях масою 80 г, от-риманих з розпл1дника "Белый мох" Московсько! област1. В залежност1 в1д мети експерименту тварини утримувались або на низьконатр1евому рац!он1, або на оптимальному натровому режим1. Г1понатр1евий рац1он (0,2-0,5 ммоль/кг/доб. МС1) забезпечувався утриманням щур1в на водопров1дн1й во-д1 та зерносум1ш1. Оптимальний натр1евий режим (1-3 ммоль/кг/доб. №С1) досягався в1льним доступом тварин до 0,1% розчину натр1я хлориду. Безсольова д1ета дозволяе з найб1лы!юю точн1стю простежити транспорт 1он1в натр1ю та хлору в канальцях нефрону. Однак у тих випадках, коли у склад! солей, що вводяться, е натр1й або хлор, така д1ета

заважае 1нтерпретац11 результатов тому, що за цих умов нирки працюють у режим1 затримки натр1ю для забезпечення нормально! осмолярност! кров1. Кр1м того, в1льний доступ тварин до слабкого розчину натр1я хлориду необх1дний при вивченн1 рен1н-анг1отензин-альдостероново! системи через те, що при безсольов1й д1ет1 ця система працюе з макси-мальним напруженням.

Гострий г1перхлорем1чний ацидоз без п1двшцено1 ан1он-hoï р1зниц1 викликали одноразовим внутр1шньошлунковим введениям 20 ммоль/кг маси т1ла амон1я хлориду, який п1сля сечовиноутворення в печ1нц1 перетворкжться на HCl. Гострий лактат-ацидоз 1з зростаючою ан1онною р!зницею в1дтворщвали внутр1шньошлунковим введениям 20 ммоль/кг молочно! кислота. Хрон1чний ацидоз 1 алкалоз моделювали щоденним трива-лим (на протяз1 тижня) введениям в1дпов1дно 20 ммоль/кг ЯН4С1 або 27 ммоль/кг NaNC03. Для вивчення впливу натр1ю та кал1ю на транспорт 1он1в хлору в канальцях нефрону щурам вводили по' 20 ммоль/кг маси т1ла NaCl, KCl, NaHC03, КНС03, натр1я сукцинату 1 кал1я сукцинату. Bel 'розчини вводили за допомогою зонду в об'ем1 2 мл/100 г маси т1ла за 1 год. до водного навантаження. Контрольним тваринам у тому ж об'ем1 вводили Ф1з1олог1чний розчин.

При вивченн1 впливу гормон1в на кислотовид1льну функ-ц1ю нирок видалення г1поф1зу проводили трансаурально за допомогою прилада, запропонованого В.П. Федотовим та 1н. (1971). Стрес викликали за допомогою примусово! 1моб1л1за-ц1! на протяз! 4-х годин. Адреналектом1ю зд1йснювали через поперековий розр1з. За п1в години до початку збирання сеч1

- 12 -

внутр1шньом'язево вводили гидрокортизон ("Richter". Угор-щина; 30 мг/кг), ДОКСА (СРСР, 10 мг/кг), кортикотроп1н (СРСР, 40 ед/кг). вазопресин ("Koch-llght laboratories" LTD. Англ1я; 1 од/кг). 1нсул1н (СРСР. 4 од/кг). Також вводили блокатор ангЮтензинконвертуючого ферменту еналаприл ("Merch-Sharp-Dohme" Франц1я; 10 мг/кг). Простагланд1н Ег (1нститут xlMlï АН, Естон1я; 0,5 мг/кг) вводили внутр1шнь-очеревинно за 5 хвилин до водного навантаження та через 1 годину п1сля його початку.

Стимуляц1ю периферичних альфа-адренорецептор1в зд1йс-нювали одноразовим введениям норадренал1на г1дротартрату (СРСР, 1 мг/кг). Блокаду альфа-адренорецептор1в проводили 1н'екц1ею фентолам1ну (СРСР. 2 мг/кг), а виключення' альфа 1-адренорецептор1в - празаз1ном (СРСР. 2 мг/кг). Бе-та-адренорецептори активували 1задр1ном (СРСР, 2 мг/кг) та блокували обз1даном (Н1меччина, 20 мг/кг). Дофам1нов1 ре-цептори стимулювали допм1ном (Ф1нлянд1я, 10 мг/кг) 1 блокували галоперидолом (Угорщина; 2,5 мг/кг). М-хол1норецеп-тори активували п1локарп1на Пдрохлоридом (СРСР, 10 мг/кг). Bel препарата та ф1зраствор контрольним щурам вводили внутр1шньом'язево за п1в години до водного навантаження.

Ендотоксин Salmonella typhlmurlum, вид1лений за Вест-фалем (LD = 9 иг/кг), вводили'внутр1шньоочеревинно в доз1 1 мг/кг безпосередньо перед водним навантаженням або за 1 годину до декап1тацП при вивченн1 гормон1в. Частина щур1в отримувала одночасно з ендотоксином еналаприл (2 мг/кг) разом 1з предн1золоном ("Richter", Угорщина; 1 мг/кг) або

за п1в години - блокатор синтезу ейкозаноШв вольтарен (Югослав1я, 25 мг/кг).

Функц1я нирок вивчалась в умовах г1перг1дратац11. яка забезпечувала стаб1льний д1урез. Г1перг1дратац1ю зд1йсню-вали введениям у шлунок за допомогою зонду водопров1дно! води (50 мг/кг), п1д1гр1то! до 37°С. Пот1м щур!в пом1щали в спец1альн1 кл!тки (А.И.Гокенко и др., 1991). Сечу збира-ли на протяз! 2-х, 4-х або 5-ти годин, п1сля чого щур1в декап1тували п!д легким еф1рним наркозом. В сеч! та плазм1 кров! визначали концентрац!ю натр!ю, кал1ю. хлорид!в, фос-фат1в, осматично активних речовин (ОАР) та креатин1ну. Кр1м того, вим1рювали д1урез, рН сеч! та вм!ст в н!й тит-рованих кислот, амон!ю та б1лку. Натр1й 1 кал1й визначали за 'допомогою полуменево! фотометр!! на в1тчизняних полуме-невих фотометрах ФШ1-1 та ПАЖ-2 (Н.А.Емельянов, 1966). Хлориди визначали титрометрично за допомогою набору ф1рми "ЬасЬеша" (Чехословаччйна). Б1лок у сеч1 визначали сульфо-сал1циловим методом з наступною колор!метр!ею (А.И.Михее-ва, И. А. Богадарова, 1969). Неорган1чний фосфор в кров!' визначали за модиф1кованим методом Белла-Дойз!-Бр!ггса, а в сеч1 - за Бр1ггсом (М.Д.Лемперт, 1968). Концентрац1ю б!лку та фосфору Бим!рювали на в1тчизняних фотоелектроко-лорикетрах ФЕК-М 1 КФК-2. Концентрац!ю ОАР визначали кр!-оскоп1чно на м1кроосмометр1 0МКА-1Ц-01. Креатин1н виявляли класичним методом 1з застосуванням п!кр!ново1 кислота: в сеч! - за Фол!ним, в плазм! кров1 - за Поппером з наступ-ним колориметруванням зразк1в на спектрофотометр! при дов-жен! хвил! 520 нм. рН сеч! вим!рювали на м!кроанал!затор!

"Radelkls" (Угорщина). Титрован1 кислота та амон1й визна-чали титрометрично (С.И.Рябов и др., 1979).

Швидк1сть клубочково! ф1льтрац11 за кл1ренсом ендо-генного креатин1ну. ф1льтрац1йний заряд, екскрец1ю, реаб-сорбц1ю та кл1ренс електрол1т1в, ОАР та води, екскрец1ю титрованих кислот, амон1ю 1 б1лку та 1нш1 показники осмо-. Юно- та волюморегулюючих функц1й нирок розраховували на персональна ЕОМ "Роботрон-ЕС 1834" за програмою, що була складена Ю.1.1вановим на ochobí загальноприйнятих формул (Ю. В. Наточин. 1974): О.Шюк. 1981).

Показники кислотно-лужного стану кров1 вим1рювали на м1кроанал1затор1 ABL-2 ф1рми "Radiometer" (Дан1я).

Гормони в плазм1 кров1 та в тканин! кори нирок вивча-ли рад1о1мунолог1чним методом. Альдостерон, рен1н. корта--котроп!н 1 паратгормон (ПТГ) визначали за допомогою набо-р!в ф1рми "CIS International" (Франц1я), ангЮтензин II, анПотензинконвертуючий фермент 1 вазопресин - "Buhlmann Laboratories AG" (Швейцар!я). ПГЕ2 - "Seragen" (США), 6-KeTO-nrFl0t, nrF^, Тромбоксан B2 - 1нститута 1зото-п1в Угорсько! АН, натр1йуретичний гормон - "Amersham" (Англ!я), кальц1тон1н II 1 т1реотроп1н - "Mallinckrodt Diagnostica" (Н1меччина), трийодт1рон1н, т1роксин, т1рок-синзв'язуючий глобул1н, прогестерон та 1нсул1н - 1нститута б1оорган1чно! xlMlí (Б1лорусь). глюкагон - "Biodata" (1та-л1я) i цАМФ - 1нститута по вивченню, виробництву та засто-суванню рад1о1зотоп1в (Чехословаччина). Рад1ометр1ю зраз-к1в проводили на в1тчизняних установках "Гамма-1" 1 "Бета- 1".

- 15 -

Для вивчення впливу ацидозу на здатн1сть тканин зв'-язувати 1нсул1н 1 глюкагон щурам внутр1шньоочеревинно вводили по 29,4 пмоль/кг 1нсул1ну 125J або по 21 пмоль/кг глюкагону 125J ф1рми "Amersham" (Англ1я). Через 20 хвилин щур1в забивали та для рад1о1зотопного досл1дження на уста-новц1 Тамма-1" брали наважки тканин.

КонцентраЩя глюкози в кров1 натще 1 п1сля двократно-го навантаження глюкозою (2 г/100 г маси т1ла) визначали ортотолу1д1новим методом за ' допомогою набора, ф1рми "Lacheraa" (Чехословаччина).

Результата експеримент1в обробляли методом вар1ац1й-но! статистики 1з застосуванням кр1тер1ю Стьюдента на м1к-рокалькулятор1 "Електрон1ка МК-61" та ПЕОМ "Роботрон-ЕС 1834" за програмами, як1 були розроблен1 Ю. 1.1вановим та 0.Н.Погорелюком (1990).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛЦЩЕНЬ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ

I. Зм1ни функц1й нирок п1д час р1зних вид1в метабо-л!чного ацидозу.

Встановлено, що п1сля введения щурам як амон1я хлориду, так 1 молочно! кислота спостер1гаеться (табл.1) rlne-росмолярн1сть плазми кров1, п1двищення в н1й концентрацП натр1ю, кал1ю та хлору. ГИдвищення в кров1 ОАР при ацидоз1 пояснюеться надходженням протон1в в середину кл1тин в об-м!н на 1они кал1ю та натр1ю, про що св1дчить зниження вм1сту кал1ю в еритроцитах. ГИдвищення осмолярност1 плазми викликае п1дсилення екскрецП ОАР. прискорення 1х кл1ренсу

Таблица 1

Вплив ацидозу на деяк! показники водно-електрол1тного обм1ну на функцп нирок шур1в, вливавших 0,1% р-н NaCl (M+m)

1 Показники 1 1 1 | Контроль | NH4C1 1 | Молочная

1 (7) I I 1 (7) | к-та (7) t

Концентрац1я в плазм!

кров!, ммоль/л: натр!ю 144+2 152+2* 152+4*

кал1ю 4,15+0,091 4,84+0,140" 4,95+0,021*

ХЛОРИД1В 108+1 122+3* 111+1*

Концентрац1я кал1ю в

еритроцитах, ммоль/л 110+0,5 105+2* 102+1*

Осмолярн!сть,

мосмоль/л: плазми 289+1 302+2* 299+3*

сеч! 81+5 270+61* 279+16*

Д!урез, мл/хв/кг 0,360+0,018 0,364+0,030 0,184+0,021"

ШКФ, мл/хв/кг 2,93+0,417 1,95+0,279 2,45+0,399*

рН сечх 6,67+0,069 5,36+0,028* 6,21+0,057*

Екскрещя,

мкмоль/хв/кг: натр1ю 1,90+0,368 7,06+0,924* 0,134+0,023*

кал!ю 1,56+0,255 8,71+1,07* 3,14+0,463*

хлорид1в 5,94+0,623 40,25+3,07* 3,50+0,348*

фосфат!в 2,73+0,412 11,61+0,506* 7,72+0,944*

титрованих кислот 2,53+0,269 8,81+0,634* 5,37+0,582*

амон!ю 4,09+0,440 16,48+0,944* 4,99+0,444

ОАР, мкосм/хв/кг 29,0+2.0 94,2+19,0* 51,0+6,5*

Кл!ренс, мкл/хв/кг:

натр!ю 13,2+2,6 46,3+5,2* 0,88+0,14*

кал!ю 376+63 1792+194* 637+96*

хлорид!в 55,0+5,8 329,7+24,4* 31,5+3,2*

ОАР 100,3+6,8 311,5+62,6* 171,4+23,0*

оезнатр1ево'1 води 347+18 317+28 183+21*

ПримИка тут 1 дал!: э!рочка - р<0,05;

в дужках - к!льк1сть тварин

та п1двшцення осмолярност1 сеч1. 0ск1льки при цьому ф1ль-трац1йний заряд ОАР не зб1льшуеться, а ШКФ мае тенденц1ю до зниження. стае зрозум1лим, що очищения орган1зму в1д ОАР прискорюеться за рахунок зниження 1х реабсорбцИ та п1дсилення секрецП.

Як при г1перхлорем1чному, так 1 при молочнокислому ацидоз 1, кр1м п1двищення екскрецП титрованих кислот за рахунок фосфат!в, що супроводжуеться зниженням рН сеч1, спостер1гаеться зб1льшення виведення з сечею кал1ю. Що ж стосуеться вид1лення 1он1в натр1ю 1 хлору, то його характер залежить в1д виду ацидозу. П1д час г1перхлорем1чного ацидозу екскрец1я та кл1ренс 1он1в натр1ю та хлору р!зко зростае, що узгодкуеться з даними л1тератури (Д.'А. Ь. АггшЗа, N. А.КигЧгтап, 1977), а п!д час молочнокислого ацидозу - знижуеться, що супроводжуеться пад1нням д1-урезу та кл!ренсу безнатр1ево! води на фон! стаб1льно! ШКФ. Г1перхлорем1чний ацидоз зм1нюе сп1вв1дношення м1ж ■к1льк1стю екскретованих 1з сечею 1он1в хлору 1 натр1ю: виведення хлорид!в перевищуе екскрец1ю натр1ю в 8 раз!в. При лактат-ацидоз! цей показник не зм1нюеться. Як нам вбача-еться, причина цих в1дм!нностей полягае в тому, що при введенн1 амон1я хлориду в!дбувасться зм1на сп1вв1дношення концентрац1й натр1ю 1 хлору в плазм1 кров1, а при введенн1 молочно! кислота це сп1вв!дношення суттево не зм1нюеться. Наведен1 дан1 вказують на те, що сп1вв1дношення в кров1 натр1ю та хлору е там параметром гомеостазу, який п1дтри-муеться б1льш ретельно, н1ж просто концентрац!я натр1ю.

Таким чином, досл!дження довели, що в залежност! в!д

виду метабол1чного ацидозу-нирки сприяють в!дновленню нормального сп1вв1дношення ф1ксованих кат1он1в 1 ан1он1в ' м1жкл1тинно1 р1дини та зниженню г1перосмолярност1 кров1 по-р1зному. У переб1гу г1перхлорем!чного ацидозу без зрос-таючо! ан!онно! р1зниц1, який в1дтворюеться введениям амо-н1я хлориду, п1дсилюеться виведення з сечею натр1ю, але у значно б1льш1й м1р1 - хлору. Це в1дбуваеться за рахунок реабсорбцИ цих електрол!т1в 1 призводить до нормал1зац1! сп1вв1дношення 1он1в натр!ю та хлору в плазм! кров!. Шд час молочнокислого ацидозу 1з зростаючою ан1онною р!зни-цею. значно п!дсилюеться реабсорбц1я натр1ю та води. При цьому надлишок ан1он!в виводиться !з орган1зму за рахунок фосфат1в та, ц!лком !мов!рно, ан!она молочно! кислота.

Як у випадку г1перхлорем1чного, так 1 у випадку мо-. лочнокислого ацидозу збереження натр1ю в орган!зм! при ви-лученн1 ан!он!в нелетючих кислот забезпечуеться обм1ном у канальцях нефрон1в 1он1в натр1ю на 1они амон1ю, кал!ю та водню. Однак п!д час г1перхлорем1чного ацидозу амон!огенез б1льш !нтенсивний.

Зв1дси можна зробити таке припущення. що, коли гормональна регуляц!я компенсаторних реакц!й нирок при порушен-нях КЛС д1йсно мае м1сце, то вона повинна суттево в1др!з-нятися при р!зних видах метабол1чного ацидозу.

II. Вплив порушень КЛС на стан гормоиальних систем. як1 регулюють водно-сольовий обм!н 1 функц!ю нирок.

Вим!рювання концентрацИ гормон1в показало, що у пе-реб!гу гострого г!перхлорем!чного ацидозу (табл.2) знижу-

- 19 -

еться к1льк1сть рен1ну, альдостерону та прогестерону 1 п1двищуеться р1вень кортикотроп1ну. Вазопресину та 1нсул1-ну (табл.3) в плазм1 кров1 та ПГЕ2 в кор1 нирок. При цьо-му концентрац1я в кров1 натр1йуретичного гормону, кальц!-тон1ну. паратгормону, трийодт1рон1ну та т1коксину суттево не зм1нюеться.

Таблиця 2

Вплив р1зних вид1в гострого метабол1чного ацидозу на вм1ст гормон1в в плазм1 кров1 щур1в, як1 утримувались на низьконатр1йов!й д1ет! (М+га)

Гормон

I Контроль | Амон1я I Молочна I (10) |хлорид (10) I к-та (10)

Рен1н, нг/мл/годину Альдостерон, пг/мл Кортикотроп1н, пг/мл Вазопресин, нг/мл Прогестерон, нмоль/л Натр1йуретичний гормон, фмоль/мл Кальцитон1н, пг/мл Паратирео1дний гормон, пг/мл

25,7+2, 5 2483+246 78, 9+5, 7 5, 6+0, 43 4, 9+0, 22

63, 0+3,6 34, 3+4,О

11.8+1,4* 1352+261* 118,3+12.8' 38, 6+12. О* 2, 8+0, 39*

73, 5+8, 8* 38, 5+12, О

48, 3+4, 2* 3347+207*

5, 8+0,60 202, 9+18. 3*

67, 5+3, 4

23,9+3,9 31,7+6,4*

Таблиця 3

Вплив ацидозу 1 алкалозу на вм1ст в плазм! кров1 щур!в, 1нсул1ну, глюкагону та кортикотроп1ну (М+ш)

I :

| Гормони. як! вивчаються Умови досл!ду |-1-1-

I 1нсул!н, | Глюкагон |Кортикотро-I пмоль/л I пг/мл |п1н пг/мл

Л_I_I_

Контроль (10) 127,8+13,3 71,0+5,6 78. 9+5, 7

Одноразове введения:

амон1я хлориду (12) 191, 2+20.9* 106,4+23,3 118,3+12,8'

молочно! кислоти (10) 136.2+7,0 - -

натр!я б1карбонату

(10) 86, 6+15, 8* 123,2+10,5' 62, 0+5, 3*

Тривале введения:

амон1я хлориду (9) 91. 2+7. 0* 62, 2+3. 8 131,2+13,8

натр1я б1карбонату

(8) 67,9+8,3*. 116.3+5.3* 169.6+37,0'

У випадку молочнокислого ацидозу ьм1ст в кров1 рен1-ну, альдостерону та прогестерону, навпаки, значно п1двищу-еться. Виявлен! в!дм1нност1 в активацП рен1н-альдостеро~ ново! системи та синтез! прогестерону, який, под1бно до альдостерону, мае антинатр1йуретичну д1ю (А.Л.Кухарчук, А.И. Гоженко. 1985; М.Дж.Данн, 1987). добре погоджуються з

результатами досл1дження екскрецП натр1ю при р1зних видах метабол1чного ацидозу (табл.1). Зниження концентрацП цАМФ у корков1й речовин1 нирок у випадку г!перхлорем1чного ацидозу з 43,0+6,4 пмоль/100 нг в контрол1 до 14.3+2,1 пмоль/100 мг (р<0,001) в дослШ та його п1двищення у випадку лактат-ацидозу до 69,6+9,8 пмоль/100 мг (р<С,01) також добре корелюе 1з швидк1стю реабсорбцП 1он1в хлору та натр1ю, що узгоджуеться з даними B.M.Koppen (1990). От-риман! результата" св!дчать про те, що ангинатр!йуретична 1 антихлоруретрична системи переважно реагують не на bmíct натр1ю, як такого, а на зм1ну сп!вв1дношення в кров! 1он1в натр1ю та хлору. Це, 1мов1рно, зв'язано з тим, що в1д р1з-ниц1 концентрац1й ф1ксованих ан!он1в 1 кат1он1в, серед яких переважаючими е 1они натр1ю та хлору, в решт1 решт залежить концентраЩя неф1ксованого ан1ону - г1Дрокарбона-ту, а, отже, 1 КЛС кров1.

Про те. що реакЩя ендокринно! системи на порушення ■КЛС е д1йсно специф1чною, св1дчить 1 те, що зм1ни секрец11 гормон1в р1знонаправлен1 при гострому ацидоз1 та алкалоз!-(табл.3).

Гормональн! реакц11 при порушеннях КЛС наст1лыш спльн!, що як ацидоз, так 1 алкалоз при тривал!» д1í приз-водять до розвцтку г!пергл1кем11 натще та зниженню толе-рантност1 до глюкози, що е насл!дком зненаення синтезу 1н-сул1ну та зб!льшення концентрацП контр1нсулярних гормо-н1в. Першопричиною д1абетогеш!01 дП ацидозу е пряма та опосередкована кортикотроп!ном стимуляц1я В-кл1тин 1нсу-лярного .апарату з наступним 1х виснаженням (табл.3). Алка-

лоз чинить пряму пригн!чу»чу д1ю на В-кп1тини та стимулюе синтез глюкагону А-кл1тинами. Кр1м того, результата досл1- ' д1в з введениям 1нсул1ну та глюкагону. м1чених йодом-125, показали, що зв'язування 1нсул1ну печ1нкою. зростае при ацидоз1 в 31 раз, а корою 1 мозковою . речовиною нирок -в1дпов1дно в 69 та 72 рази. У той же час захоплення глюкагону печ1нкою та нирками зменшуються у 2 рази. Шдсилення специфичного зв'язування 1нсул1ну тканевими рецепторами з наступною 1нтернал1зац1ею гормону сприяе виснаженню В-кл1-тин остр1вц1в Лангергансу.

III. Механ1зми гуморального контролю компенсаторних реакц!й нирок при метабол!чному ацидоз!.

Наступним етапом нашо! робота було з'ясування характеру впливу на функц!ю нирок кожного 1з гормон1в, концент-рац1я яких зм1нюеться у переб1гу метабол1чного ацидозу.

Вивчення впливу г1поф1зарно-наднирниково! системи на функц1ю нирок показало, що як у 1нтактних, так 1 у rlno-ф1зектомованих тварин кортикотроп1н 1 г1дрокорт1зон стиму-люють кислотовид1лення за рахунок п1двищення екскрецП не зв'язаних 1з натр1ем 1он1в хлору, що забезпечуеться активацию амон1о- та ацидогенезу (табл.4). Адренал- та rlno-ф1зектом1я, навпаки, призводять до зниження виведення io-н1в хлору та до гальмування амон1огенезу. Шнералокортико-1ди у 1нтактних щур1в зниасують екскрец1ю титрованих кислот 1 амон1ю, але п1дсилюють реабсорбЩю натр1ю в обм1н на ка-л1й, що може сприяти регенерацН г1дрокарбонату кров.1.

Вивчення впливу вазопресину на кислотовид1льну функ-

Таблица 4

Вплив Ппоф1зар;ю-надн1фниково1 системи на кислотовщЦльну д!яльн1сть в умовах г1перг!дратац11 (М+т)

Показники

Д1урез, мл/хв/кг ШКФ, мл/хв/кг Екскрспця з сечею, мкмоль/хв/кг: натр1ю хлору

титрованих кислот амонш

Умови досл1ду

-1-1-1-1-1-

Контроль |Кортикотрогйк| Идрокортизон|Адренаяекто- |Ппоф1зекто-|Ппоф1зектом1я+ п-7 | п-10 | п-10 | м1я п-6 | м!я п-7 | г!дрокортизон I I | | | п-6

_I_I_J_I_I_

0,215+0,003 0,210+0,008 3,35+0,054 1,65+0,154*

0,158+0,031 0,177+0,037

2,68+0,270 7,05+0,524" 1,65+0,104 2,67+0,150

0,230+0,009 0,064+0,017* 0,184+0,017* 2,30+0,087* 2,20+0,189* 2,10+0,096*

0,124+0,020 0,347+0,094* 0,206+0.029*

3,05+0,574 1.67+0,311* 0,838+0,140*

3,02+0,437* 1,25+0,229 1,36+0,112*

4,12+0,329* 2,30+0,254* 1,85+0,137*

0,318+0,022* 3,22+0,107

0,236+0,025 2,64+0,387* 3.09+0,283* 6,92+0,483*

N

со

Прим1тка: * - достов1рн1сть в1дм1нност1 в пор1вняши з контролем;

« - достов1рн1сть в1дм1нност1 в пор1внянн! з показником г1поф1зектомованих щур1в.

- 24 -

ц1ю нирок показало, що його активуючий вплив за cboim ме-хан!змом схожий з д!ею глюкокортико1д!в.

Вплив 1нсул1ну на водно-електрл1тний обм1н 1 функц1ю нирок полягае в тому, що цей гормон знижуе bmíct кал1ю в плазм1 кров1 за рахунок стимуляцП його переносу в середину кл1тин. Це пом'ягшуе г1перкал1ем1ю при метабол1чному ацидоз1. Кр1м того, 1нсул1н стимулюе кислотовид!льну функ-ц1ю нирок, п1двищуючи екскрец1ю не зв'язаних з натр!ем 1о-híb хлору.

Досл1ди з введениям ПГЕ2 показали, що цей простаг-ландин знижуе секрецИо i екскрец1ю 1он1в амон1ю, кал!ю та водню. Про пригн1чення ацидогенезу св!дчить зменшення екс-крецП титрованих кислот на 70% (р<0,001) 1 п1двищення рН сеч1 з 6. 53±0,04 у контрол! до 7,05+0,105 (р<0,001) в досл1д1. За умови блокада анг!отензинконвертуючого ензиму еналаприлом, ПГЕ2 зб1льшуе екскрец1ю натр1ю в 15 раз1в (р<0,001). Це супроводжуеться зменшенням ШКФ у 3,2 рази (р<0,001), що св1дчить про незалекн1сть викликаного ПГЕг натр1йурезу в1д ниркового кровооб1гу. Все це вказуе на те, що ПГЕг пригн1чуе кислотовид1льну функц1ю нирок. Можливо, що ПГЕг грае у компенсаторних реакц1ях нирок при метабо-л1чному ацидоз1 модулюючу роль, що 1 е властивим для прос-тагландин1в.

Отриман! результата св1дчать про те, що зм1ни секре-ц11 гормон1в у переб1гу метабол1чного ацидозу мають специ-ф1чний характер. Зм1ни секрецП гормон1в, як! спостер1га-ються при р1зних порушеннях КЛС, в1дпов1дають напрямку зм1н ниркових функЩй.

- 25 -

ц!лком 1мов!рно, що синтез 1 секрец1я гормон1в при метабол1чному ацидоз! регулюються безпосередньо зм!нами концентрацИ !он!в водню, кал1ю, хлору чи г1дрокарбонату. Однак, неможливо виключити, що зм1ни активност! ендокрин-них залоз при ацидоз! регулюються нервовою системою. Можна також припустити, що нервов 1 стимули можуть чинити ! пря-мий вплив на кислотовид1лення в нирках.

IV. Первовий вплив на кислотовид!льну функц1га нирок та його можлив! механ!зми.

Вивчення впливу на . кислоторегулюючу функц!ю нирок стимуляцП та блокади периферичних адрен- ! дофам1нерг1ч-них систем показало (табл.5), що виведення з сечею 1он1в водню у вигляд1 титрованих кислот статистично достов1рно зменшуеться при блокад! альфа- ! альфа-1-адренорецептор!в фентолам.1ном 1 празоз!ном та дофам1нових рецептор!в гало-перидолом. Екскрец1я титрованих кислот, як1 складаються переважно 1з фосфат!в (Ю. В. Наточин, 1982), не зм!нюеться' при стимуляцП 1задр!ном ! гальмуванн! обз1даном бета-ад-ренорецептор!в та зб1лывуеться п1сля активацИ дофам1нових рецептор1в допм!ном. Зниження екскрец!! титрованих кислот п1сля активацИ альфа-адренореактивних систем норадренал1-ном, яка спостер1галась нами, не може св1дчити про змен-шення нирково! секрец!! протон!в, оск!льки при цьому клу-бочкова ф1льтрац1я, а отже ! канальцеве завантаження фосфатами, як це видно з екскрецН креатин!ну, зменшувалось майже в дв1ч1. Зменшення екскрецН титрованих кислот при блокад! альфа- 1 альфа-!-адренорецептор!в, навпаки. не

Таблица б

Вплив стимуляцП та блокади адрено- 1 дофаШнових рецептор: в на деяк1 показники функцП нирок за 2 години водного навантаження (М+т)

1 | Умови досл!ду

Показники | Контроль 1 |Норадрена- 1 1 |Фентолам1н| Празоз1н

п-11 |л1н п-10 1 | п-10 | 1 | П-10

I 1 1 1 2 1 1 1 1 з | | 1 4

Д1урез, мл/кг 42,3+2,5 49,1+2,6 24,2+3,7 20,6+2,7

Р>0,05 Р<0,001 Р<0,001

рН сеч1 6.5+0.04 6,9+0,05 6,7+0,06 6,7+0,06

Р<0.001 Р<0,05 Р<0,02

Екскрец!я,

мкмоль/кг:

креатин!ну 14,2+0,85 7,3+0,84 14,5+1,1 13,1+0,75

Р<0.001 Р>0,5 Р>0,2

титрованих

кислот 396+23 215+22 220+28 187+27

Р<0,001 Р<0,01 Р<0,001

ашн1ю 572+34 773+51 462+59 448+48

Р<0.01 Р>0,1 Р<0,05

хлорид!в 593+66 2039+175 166+20 119+8

Р<0,001 Р<0,001 Р<0,001

натр1ю 33+4 658+103 13+2. 10+1

Р<0,001 Р<0,001 Р<0,001

Е [СП - Е [N3] 560+21 1381+100 151+18 105+7

Р<0,001 Р<0,001 Р<0,001

Таблиця 5 (продовження)

Умови досл1ду

Показники i i 1задр1н 1 0бз1дан Допм1н |Галопер1дол

п-12 1 i п-11 п-9 4 1 п-9

1 5 1 > 6 7 1 8

Д1урез, мл/кг 15,2+2,1 20,8+2,6 48,8+3,1 32,2+4,0

Р<0,001 Р< 0,001 Р>0,1 Р<0,05

pH сеч! 6,3+0,04 6,6+0,05 6,3+0,04 6.8+0,06

Р<0,1 Р>0,5 Р<0,01 Р<0.001

Екскрец1я,

мкмоль/кг:

креатин1ну 20,3+0,97 13,1+1.1 14,0+1,5 13.8+0,91

Р<0,01 Р>0,2 Р>0,5 Р>0,5

титрованих 321+25 310+32 429+31 199+31

кислот Р>0,5 Р>0,2 Р>0,05 Р<0,001

амон1ю 572+34 504+57 790+100 435+47

Р>0,2 Р>0,2 Р>0,05 Р<0,05

хлорид1в 664+96 211+26 1988+191 459+48 :

Р>0,5 PcO.OOl . Р<0,001 Р>0,1

натр1ю 332+101 17+1 705+137 18+2

Р<0,01 Р<0,001 Р< 0,001 Р<0,01

Е [Cl] - Е [Na] 332+27 194+25 1283+156 441+46

PCO.OOI Р<0,001 Р<0,001 Р<0,05

Прюйтка: Е [Cl] - Е [Na] - екскрец!я хлорид!в, яка пе-

ревшцуе екскрец1ю iiaipio.

зв'язане 1з зниженням Ф1льтрац11, оск1льки екскрец!я креа-тин1ну у цих досл1дах не зм1нювалась, хоч 1 в1дзначалось значне пад1ння д1урезу.

Блокада альфа-1-адренорецептор1в 1 дофам1нових рецеп-тор1в зменшуе, а стимуляц1я альфа-адрено- 1 дофам1нових систем - зб1лыиуе екскрец1ю амон1ю. Активац1я 1 гальмуван-ня бета-адренорецептор1в не зм1нюе амон1огенез.

Однакова реакц1я нирок на введения неселективного альфа-адреноблокатора фентолам1на 1 виб1рного альфа-1-ад-реноблокатора празоз1на св1дчить про те,, що вплив на кис-лотовид!льну функц!» нирок зд1йснюеться через постсинап-тичн1 альфа-1-адренорецептори..

В свою чёргу, зб1льшення в кор1 нирок концентрац11 ЦАМФ на 174.8% (р<0,01) п1сля введения допм1ну та зни-. ження його концентрацП при 1н'екц11 галоперидолу вказуе на те, що дофам1нов1 рецептори нирок належать до першого типу, тому що 1нш1 дофам1нов1 рецептори не сполучен1 з аден1латциклазою (Р. J.Shultz et al.. K.Ohbu, R.A.Felder. 1991).

У наших досл1дах норадренал1н 1 дом1н значно п1дви-щували екскреЩю не зв'язаних з катр1ем 1он1в хлору. В yclx 1нших сер1ях цього досл1ду виведення хлорид1в змениу-валось, або було недостов1рне.

ГИдсумовуючи наведен1 дан1, можна в1дзначити, що активами альфа-1-адренорецептор1в 1 дофам1нових рецептор1в першого типу стимулюе екскруц1ю ан1он1в нелетючих кислот. При цьому активац1я амон1о- та ацидогенезу сприяе регене-рац11 б!карбонату кров1. Результата наших досл1д1в дозво-

ляють в1дм1тити, що рН сеч1 не завжди в1рно в1ддзеркалюе 1нтенсивн1сть кислотовид1лення. через те що амон1й, на в1дм1ну в1д титрованих кислот, не п1дкислюе сечу.

Стимуляц1я периферичних М-хол1норецептор1в п1локарп1-ном знижуе д1урез за 2 години водного навантаження з 37,6+6,1 мл/кг у контрол1 до 15,4+2,7 мл/кг (р>0,05). При цьому екскрец1я креатин1ну зменшуеться з 15,6+1,5 мкмоль/кг у 1нтактних щур1в до 10.9+1,2 мкмоль/кг (р<0.05) у досл1д1, що св1дчить про зниження ШКФ. На цьому тл1 хо-л1нерг1чна стимуляц1я р1зко п1двищуе вид1лення натр1ю з 28+12 мкмоль/кг у контрол! до 139+15 мкмоль/кг (р<0,001) у досл1дних щур1в, що вказуе на зниження канальцево! реаб-сорбц11 цього кат1ону. Екскрец1я 1он1в хлору також п1дви-щуеться п1сля введения п1локарп1ну з 569+58 мкмоль/кг у контрол1 до 975+87 мкмоль/кг (р<0,01) у досл1д1. Отже, ви-ведення не зв'язаних з натр1ем 1он1в хлору зб1льшуеться на 54,5%, що сприяе накопиченню в кров1 б1карбонату. Екскре-Щя титрованих- кислот у цих щур1в зростае з 360+23 мкмоль/кг у контрол1 до 802+120 мкмоль/кг (р<0,01) у дос-Л1Д1, а виведення 1он1в амон1ю п1двищуеться з 572+34 мкмоль/кг до 818+67 мкмоль'/кг (р< 0,01). Все це св1дчить про те, що п1локарп1н стимулюе кислотовид1лення в нирках.

Однак в1домо (б.Е. 01Вопа, 1987; IV. 8г1ра1гоЗ№1кооп, J.M.Wyss, 1987), що нирки ссавц1в мають адренерг1чну та дофам1нерг1чну 1ннервац1ю, а хол1нерг1чна 1ннервац1я в них в1дсутня. Зв1дси виникае припущення, що нервовий вплив на нирки може зд1йснюватися не т1льки прямо, але й - опосе-редковано через зм1ну секрец11 гормон1в.

- 30 -

Вивчення впливу стимуляцП 1 блокади адренерг!чних. дофам1нерг1чних та хол1нерг1чних систем на вм!ст гормон1в у плазм1 кров1 щур1в (табл.6) показало, що нервов1 стимули чинять значний вплив на секрец1ю гормон1в, що регулюють кислотовид1лення в нирках. Анал1з отриманих результат^ показуе, що хол1нерг1чн1 стимули опоеередковують св1й вплив на нирки гормонами. На це вказуе той факт, що акти-вац!я М-хол1норецептор1в п1локарп1ном п1двищуе кислотови-д1льну функц1ю нирок на тл1 стимуляцП секрецИ вазопреси-ну 1 1нсул1ну, активуючих кислотовид1лення в нирках. Адре-нерг1чн1 та дофам1нерг1чн1 стимули, певно, д1ють на нирки переважно прямо, тому що активац1я кислотовид1лення, яку вони 1н1ц1юють, супроводжуеться пригн1ченням секрецН ва-зопресину та 1нсул1ну. Можна припустити, що г1потетичним ацидо- або амон1йуретичним фактором. 1снування якого було постульовано (Г.I.Кокощук, Б.А.Пахмурний. 1976;

в. А. 0. АПеупе е1 а1., 1981), але природа якого дос1 не визначена.

ТаОлиця 6

Вплив стимуляцП та блокади адренерг1чних, дофам!нерг1чних та М-хол1нерг1чних систем на вм1ст гормон1в в плазм! кров! щур1в, як1 утримувались на низьконатр!евому рац!он! СМ+ш)

1 1 Умовидосл!ду

Гормони 1 1 1 | | г ■ -" - 1

¡Контроль |Норадрена- |Фентолам1н| 1задр1н | 0бз!дан | Допм1н 1 1 II 1 1 | Шлокарп!н |

Рен!н нг/мл/год 25,7+2,5 15,5+2,4* 51,1+8, ,8х 280,4+115,2 22,2+2,4 15,5+2,0* 26,2+3,8

п-10 П-8 п-9 п-6 п-6 п-8 п-6

Анг!отензин II, 107,4+4,9' 37,3+7,5 - 39,0+7,1 - 36,7+10,9* -

пмоль/л п-10 п-9 п-10 П-9

Альдостерон, 1,9+0,18 1,5+0,14 - 1,3+0,12 - 1,2+0,23* 1,0+0,16*

нг/мл п-10 п-9 п-6 П-8 п-9

Вазопресин, 3,5+0,66 2,4+0,33 28,5+9, ,5 22,0+3,3 28,7+3,9* 2,3+0,27 67,4+10,9

ПГ/МЛ п-10 п-8 П-9 п-6 п-6 п—11 п-7

1нсул!н, 128+13 98+5 350+72 885+83 218_+45* 251+20*

пмоль/л п-15 п-9 п-10 п-6 П-9~ п-14

- 32 -

V. Патогенез i експериментальна терап1я метабол!чного ацидозу та гостро! нирково! недостатност! при ендотоксико-

31.

Вивчення впливу ендотоксикозу Salmonella typhlmurlum на показники д1яльност1 нирок виявило розвиток у перш1 ж години п1сл'я введения токсину ол1гур1чно! форми ГНН з р1з-ким пад1нням ШКФ та д1урезу (табл.7). Це призводить до розвитку ретенЩйно! азотемП, про що св1дчить зб1льшення у 2 рази (р<0,001) концентрацП креатин1ну в плазм1 кров1. Незважаючи на зменшення ф1льтрац1йного заряду, екскрец1я та кл1ренс натр1ю зб1льшуеться, що пов'язано з порушенням його реабсорбцП. Вивчення реабсорбцП натр1ю в р!зних в1дд1лах нефрону виявляе, щозворотне всмоктуванНя цього кат!ону порушене головним чином у проксимальному в1дд1л1. .

Введения ендотоксину зб1льшуе екскрец1ю б1лку в 5,3 рази (р<0,001) 1мов1рно. внасл1док зниження реабсорбцП в проксимальних канальцях б1лку, який ф1льтруеться. Цей вис-новок погоджуеться"з наведеними вище результатами вивчення реабсорбцП натр1ю, а також 1з даними мсрфолог1чних дос-л1даень (Н.Ф.Каньшина, 1983; Ю. Н. Анисимова и др., 1985). як1 показали переважне пошкодження проксимальних канальц1в у хворих, що загинули в1д ендотоксинового шоку. Недокр1в-н!сть коркових клубочк1в 1 розширення с1тки прямих судин п!рам1д, що спостер1гаеться. у нирках загиблих, св1дчать про спазм аферентних артер1ол коркових нефрон1в 1 пояснюе наступний розвиток кортикального некрозу нирок.

Таблиця 7

Вплив ендотоксину 5а1топе11а ЬурЫтцг1от на деяк! . показники д!яльност! нирок шур1в (М+т)

1 1 Умови досл!ду

Показники 1

1 1 1 1 1 |Ендотоксин+

I Контроль | Ендотоксин |еналаприл+пред-

1 (15) 1 (15) | |н130л0н (15) 1

Д1урез, мл/хв/кг ШКФ, мл/хв/кг Екскрец1я з сечею, мкмоль/хв/кг: натр1ю кал!ю

титрованих кислот амонш

Прокеимальний транспорт Иа, мкмоль/хв/кг Дистальна реабсорбц1я Ма мкмоль/хв/кг _Екскрец1я б1лку, мг/100 мл клуСоч-кового ф1льтрату Концентрац!я креатшпну в плаз-м1 кров!, мкмоль/л

0,326+0,06 0,188+0,018" 5,47+0,310 1.47+0,136*

0,179+0,016 0,255+0,014*

1,78+0,249 0,795+0,089*

2,36+0,195 3,48+0.613

3,95+0,413 3,08+0.330

724+47

46+1

177+17"

26+3*

0,27+0,04 1.42+0,40*

46,7+1,9 93,9+2,0"

0,407+0,011« 4,66+0,190»

3,18+0,642» 2,56+0,252» 10,16+0,834» 16,83+1,47»

571+24»

52+2»

0.29+0,02»

59,4+2,2»

Прим1тка: * - достов1рн1сть в1дм1нност1 в пор!внянн! з контролем;

» - достов1рн1сть в1дм!нност1 в пор!внянн1 з щурами, яким вводили ендотоксин.

- 34 -

Вивчення КЛС кров1 показало зниження рН. концентрацП Пдрокарбонату та буферних основ, що св1дчить про розвиток декомпенсованого метабол1чного ацидозу. Однак при цьому не в1дбуваеться п1двищення екскрецП амон1ю, що п1дтверджуе порушення функцИ проксимального в1дд1лу нефрона при ендо-токсемП. Очевидно, що у цьому випадку лактат-ацидоз, який е насл1дком вторинно! тканево! г1поксП, посилюеться роз-витком проксимального канальцевого ацидозу.

Визначення в плазм! кров1 гормон1в показало, що через годину п1сля введения щурам ендотоксину активн1сть рен1ну плазми п1двищуеться на 56,8% (р<0,001), а концентрац1я альдостерону зб1льшуеться на 108,9% (р<0,001). Щлком очевидно. що при цьому зб1льшуеться 1 к1льк1сть ангЮтензину II, який мае сильну вазоконстрикторну д1ю.

У наших досл1дах було встановлено. що блокада анг1о-тензинконвертуючого ферменту еналаприлом знижуе у щур1в з ендотоксикозом р1вень альдостерону в плазм1 кров1 на 36,7% (р<0,001). що св1дчить про зменшення утворення ангЮтензину II. При цьому, як 1 п1д час' сулемово! нефропат11 (А. Л.Кухарчук, 1989), ШКФ зб^льшуеться у 3,2 рази (р<0,001), що, 1мов1рно, пов'язане з усуненням спазму афе-рентних артер1ол. Цей ефект неможливо пояснити д1ею пред-н1золону. який вводиться одночасно з еналаприлом для ста-бШзацП артер1ального тиску, тому що ран1ше (табл.4) було показано, що глюкокортико!ди у 1нтактних тварин знижу-ють ШКФ.

Прискорення ШКФ зменшуе азотем1ю до нормальних показ-ник1в. Зняття анг1оспазму 1 зменшення 1шем1! пол1пшують

канальцев! процеси. Завдяки цьому п1двищуеться реабсорбц1я натр1ю. води 1 б1лку. Проте1нур1я зникае. Активуеться аци-до- 1 амон!огенез.

Таким чином, можна вважати встановленим, що ре-н1н-анг1отензин-альдостеронова система грае значну пато-генетичну роль у розвитку ол1гур1чно! форми ГНН п1д час ендотоксикозу, а блокада анПотензинконвертуючого ензиму може застосовуватись для терапП та проф1лактики усклад-нень токс1ко-1нфекц1йного шоку. Пол1пшення гемодинам!ки та ниркових Функц1й при сум1сному застосуванн! еналаприлу та предн1золону приводить до нормал1зац11 показкик1з КЛС кро-в1, що св1дчить г.ро зменшення тканево! г1поксГ1 та пол1п-шення кислотовид!льно1 функцН нирок. Однак, зважаючи на те,' що предн!золон. кр1м стаб!л1зац11 артер1ального тиску, також блокуе зв1льнення арах!доново1 кислота (М.Дж.Данн. 1987), неможливо виключити, що у наших досл1дах позитивний ефект був пов'язаний "з пригн1ченням предн1золоном синтезу ейкозано!д1в. 3 метою в1докремити вплив блокада б1осинтезу анг^тензину II в1д впливу предн1золону ми проведи досл1ди з нестеро!дним протизапальним препаратом вольтареном, який пригн1чус б1осинтез простагландин1в, тромбоксан1в та лей-котр1ен1в, як1 об'еднуються загальною назвою ейкозано1ди.

Блокада синтезу ейкозано!д1в вольтареном не чинить п1д час ендотоксикозу суттевого впливу а н1 на ШКФ, а н1 на д!урез, а н1 на проте1нур1ю. Все це вказуе на те,, що ейкозано1ди не грають суттево! рол! в порушенн1 нирково! гемодинам!ки при ендотоксемП. У той же час вольтарен п1д-вищуе проксимальну реабсорбц1в натр1ю, що. ц1лком 1мов1р-

но, залетать в1д блокада синтезу простагландин1в, як1 сти-мулюють натр1йурез.

ВИСНОВКН

1. Роль нирок при метабол1чному ацидоз1 полягае у в1дновлен1 нормального сп1вв1дношення ф1ксованих кат1он1в 1 ан1он1в позакл1тинно! р1дини, що забезпечуе регенерац1ю буферних основ 1 в1дновлення нормального рН. Механ1зми нирково! адаптацП та 1х гормональна регуляц1я суттево в1др1зняються при р1зних видах метабол!чного ацидозу.

2. 1'1перхлорем1чний ацидоз п1дсилюе екскрец!ю натр1ю та в зкачно 61льш1й м1р1 - хлору. Виведення не зв'язаних з натр1ем 1он1в хпору забезпечуеться обм1ном частини натр1ю на 1они амон1ю, кал1ю та.водню, як1 секретуються в каналь-цях нефрону. Це супроводжуеться пригн1ченням рен!н-альдос-тероново! системи та синтезу • прогестерону, п1двищенням концентрацН кортикотроп1ну, вазопресину 1 1нсул1ну в кро-в1 та ПГЕг в кор1 нирок при зб!льшенн1 зв'язування 1нсул1-' ну тканиною нирок.

3. Лактат-ацидоз п1дсилюе реабсорбц1ю натр!ю 1 води та п1двищуе екскреЩю титрованих кислот при активацИ ре-н1н-анг1отензин-альдо.стероново1 системи та п!двищенн1 синтезу прогестерону.

4. Хрон1чний метабол1чний ацидоз 1 алкалоз викликае г1пергл1кем1ю натще, знижуе толерантн1сть до глюкози та р1вень 1нсул1ну в кров1. Д1абетогенна д1я ацидозу пов'яза-на з г!перпродукц!ею глюкокортико!д1в. Алкалоз первинно

пригн1чуе синтез 1нсул1ну та стимулюе продукц1ю глюкагону.

5. Глюкокортико!ди та вазопресин п1дсилюють екскрец!ю не зв'язаних з натр1ем 1он1в хлору та п1двищують виведення з сечею амон1ю 1 титрованих кислот.

6. 1нсул1н знижуе р1вень кал1йем11, а також стимулюе кислотовид1льну функЩю нирок за рахунок п1двищення екс-крец11 не зв'язаних з натр1ем 1он1в хлору.

7. М1нералокортико1ди пригн1чують екскреЩю амон1ю та титрованих кислот, але стимулюють реабсорбЩю натр1ю в об-м1н на кал1й, що секретуеться.

8. ПГЕ2 пригн!чуе кислотовид1льну д1яльн1сть нирок, знижуючи реабсорбц1ю натр1ю та екскрец1ю титрованих кислот 1 амон1ю.

9. Стимуляц1я периферичних дофам1нових. альфа-адрено-та Н-хол1норецептор1в п1двищуе кислотовид1льну д1яльн1сть нирок, зб1льшуючи екскрец1ю амон1ю, титрованих кислот 1 не зв'язаних з натр1ем 1он1в хлору. Адренерг1чн1 та дофам1-нерг1чн1 стимули чинять на нирки переважно пряму, а хол1-нерг1чн1 - опосередковану гормонами д!ю.

10. Головна роль у розвитку ол1гур1чно! форми гостро! нирково! недостатност1 та метабол1чного ацидозу при ендо-токсикоз! належить активацН рен1н-анг1отензиново! систе-ми; зниження проксимально! реабсорбцН натр1ю при цьому зв'язане також 1з п1двищенням бЮсинтезу простагландин1в. Блокада анг1отензинконвертуючого ферменту еналаприлом п!д чао ендотоксикозу п1двищуе швидк1сть клубочково! ф1льтра-ц11, д1урез, ниркове кислотовид1лення, запоб1гае проте1ну-рН та азотемП, а також пол!пшус показники кислотно-луж-

ного стану кров1; пригн1чення б1осинтезу ейкозаноШв вольтареном знижуе натр1йурез у щур1в з ендотоксикозом.

СПИСОК Р0Б1Т. ЯК1 0ПУБЛ1КОВАНI ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦ11

1. Кришталь Н.В., Мардарь А.И. Влияние норадреналина на гистофизиологию островкового. аппарата поджелудочной железы. // Физиол.журн..-1981.-27, N 1.-С. 60-63.

2. Кришталь Н.В. Гоженко А.И. Роль гипофизарно-надпо-чечниковой системы в регуляции кислотовыделительной функции почек//Физиол. жури..-1989.-35, N 1.-С. 59-62. '

3. Кришталь Н.В. Эндокринные резервы адаптации при остром метаболическом ацидозе и алкалозе//Функциональные резервы и адаптация. Материалы Всеооюз. конфер..-Киев,

1990.-С. 327-330.

4. Кришталь Н.В. Адренергические влияния на функцию почек и их механизмы//Физиол.журн. .-1991.-37, N З.-С. 70-75.

5. Гоженко А,И., Войтенко A.M., Кухарчук А.Л-., Кришталь Н.В. и др. Методы изучения почек при токсиколого-ги-гиенических исследованиях (Методические указания). -Одесса,

1991.-23 с.

6. Кришталь Н.В. Влияние простангландина Ег на ионо-регулирующую и кислотовыделительную функции почек//Пробл. эндокринол. .-1992.-38. N2.-С. 56-57.

7. Кришталь Н.В. Влияние натрия и калия на транспорт ионов хлора в почках крыс//Докл. АН Украины.-1992.-N З.-С. 141-143.

- 39 -

8. Кришталь Н.В. Адренергическая и дофаминергическая регуляция кислотовыделительной функции почек//Физи-ОЛ. жури..-1992.-38. N2.-0. 63-68.

9. Кришталь М. В.. Гареева Е.Г., ГоженкоА.I. РеакЩя нйрок на гостре кавантаження натр1ем хлоридом та II ендок-ринн1 механ1зми//Физиол.журн..-1993.-39, N5-6.-0. 56-60.

¿0. Кришталь Н.В., Гареева Э.Г. Механизмы нарушений метаболизма углеводов при изменениях кислотно-щелочного состояния//Бюл. экспер. биол. и мед..-1993.-116, N9.-0. 248-249.

11. Кришталь Н.В. Эндокринная регуляция транспорта ионов хлора в почках крыс//Пробл. эндокринол..-1993.-39, Н З.-С. 50-52.

12. Кришталь Н.В., Кухарчук А.Л., Роговой Ю. Е. Патогенетическая роль перекисного окисления липидов в развитии эндотоксической нефропатии//Докл. АН Украины. -1994.-И З.-С. 161-163.

13 Кришталь Н.В., Гоженко А.И. Гареева Э.Г. Механизмы почечной адаптации к нарушениям водно-электролитного обмена при метаболическом ацидозе//Пат. физиол. и эксперим. терап. .-1994.- N3.-0. 42-44.

14. Кришталь Н. В., Фролов- А. Ф.. Кухарчук А. Л. Участие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе острой почечной недостаточности при эндотоксемии//Врачеб-ное дело.-1995.-И 3-4.-С.

15. Кришталь Н.В. Мочевинообразовательная функция печени при ацидозе и алкалозе//Проблемы патологии в эксперименте и клинике. -Львов, 1988. - Вып. 10.-С. 46-47.

- 40 -

16. Гоженко А.И., Кришталь Н.В.. Гомеостаз натрия и регуляция кислотно-основного баланса//Там же.-1988.- ' Вып. 10.- С.49.

17. Кришталь Н.В. Влияние ацидоза на способность тканей связывать инсулин и глкжагон//Там же.- Львов, 1989,-Вып. 11.- С. 104-105.

18. Кокощук Г.И., Кришталь Н.В. Кислотовыделительная деятельность почек при гипофизарной недостаточности// Клиническая патофизиология почек и водно-солевого обмена. Тез. докл. Всес. конф. по клин. пат. почек и ВСО, г.Тула, 1979.-М., 1979.-С. 147-148.

19. Кришталь Н.В., Мардарь А.И., Сандуляк Л.И. Морфо-функциснальное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы в условиях экспериментального ацидоза и алкалоза//! Украин. съезд анатомов, гистологов, эмбриологов и топографоанатомов. Тез. докл..- Винница, 1980.-С. 109.

20. Михальский A.B.., Кришталь Н.В. Влияние альдосте-рона и вазопрессина на диурез и экскреции электролитов после увеличения объема внеклеточной жидкости//УП Всесо-юз. конф. по физиологии почек и водно-солевого обмена.-Чернигов, 1985.-С. 147.

21. Кришталь Н.В., Гоженко А.И., Григоришин П.М., Роговой D.E. Почечные и системные эффекты метаболического ацидоза//Нервные и гуморальные механизмы компенсации в условиях действия патогенных факторов,- -Тез. докл. науч. конф. Украинского респ. об-ва патофизиологов,- Запорожье, 1985.-С. 71.

22. Кришталь М. В., Гоженко А. I., Кухарчук О.Л. Меха-

н1зми впливу метабол1чного ацидозу на транспорт води 1 натр1ю в нирках//ХП з'1зд Укра1нського Ф1з1олог1чного то-вариства 1м.I.П. Павлова. Тези допов1дей. - Льв1в, 1986.-С. 208-209.

23. Кришталь Н.В., Гоженко А.И. Механизмы влияния кортикотропина на кислотовыделительную функцию почек//Сов-ременные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии. Тез. докл. IV съезда эндокринологов УССР, Львов, 29 сент.-I окт. 1987 г. .-Киев, 1987.-С. 206.

24. Кришталь Н.В., Гоженко А.И., Кухарчук А.Л. и др. Почечные механизмы адаптации организма к резким изменениям гомеостаза//У Всесоюз. симпозиум "Эколого-физиологические проблемы адаптации,- М., 1988,- С. 118-119.

25. Кришталь Н.В., Гоженко А.И., Кухарчук А. Л., Сплавский О.И. Механизмы регуляции секреции альдостерона при стрессе//Ш Всесоюз. съезд эндокринологов. - Ташкент: Медицина УзССР, 1989,- С. 491-492.

26. Кришталь Н.В. Гормональные механизмы адренерги-ческой регуляции почек//УШ Всесоюз. конф. по физиологии почек и водно-солевого обмена,- Харьков. 1989,- С. 95.

27. Кухарчук А.Л., Гоженко А.И., Кришталь Н.В., Би-лецкий C.B. Предупреждение гемолиза в пробах крови для радиоиммунологических исследований//Новое в лабораторной диагностике болезней внутренних органов. Тез. IV сьезда Рес-публ. научн. об-ва врачей-лаборантов.- Ворошиловград. 1989,- С. 472.

28. Кришталь Н.В., Кухарчук А. Л. Нарушение эндокринной регуляции почек при остром метаболическом ацидозе//На-

- 42 -

рушение механизмов регуляции и их коррекция. Тез.докл. IV Всесоюз. съезда патофизиологов, Кишинев, 3-6 окт.

1989.-М., 1989.-Т. З.-С. 1200.

29. Кришталь Н.В. Гормональные механизмы холинерги-ческого влияния на почечные процессы//Фармакология почек. Tea. докл. 111 Всероссийской научн. конфер..-Барнаул,

1990.-С. 56-57.

30. Кришталь М.В., ГоженкоА.1., Гареева Е.Г. Роль гормон 1в у механ1ам! нирково'1 компенсацП водноелектрол1т-них зрушень при метабол1чному ацидоз1//Фундаментальн! ме-хан1вми розвитку патолоНчних процес1в. Матер, конф. Нау-ково-медичного товариства патоф1з!олог1в Укра'1ни.-Дн1про-петровськ, 1992.-С. 62-63.

31. Кришталь Н.В. Нейро-эндокринная регуляция транспорта ионов хлора в почках//Фармакология водко-солевого обмена. Тез. IV Всероссийской научн. конфер..-Чебоксары: Из-во Чувашского университета, 1993.-С. 78-79.

32. Кришткль Н.В., Кухарчук А.Л., Борисов В.А. Защитное действие антиоксиданта тауфона при эндотоксической нефропатии//Системно-антисистемная регуляция в норме и патологии. Научн. труды III международн. симпозиума.-Киев, 1993.-С. 215-216.