Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Артериальная гипоксемия и метаболический ацидоз как факторы адаптации при экспериментальном стрессе и ишемическом повреждении сердца

со СП

—г 22

с=Т -»—

О эс

ии

. со

с.... СЧ1

На правах рукописи

Аполлонова Людмила Александровна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОКСЕМИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЦИДОЗ КАК ФАКТОРЫ АДАПТАЦИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ СТРЕССЕ И ИШЕМИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва—19%

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Бобков Ю.И. доктор медицинских наук Владимиров П.В.

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Лукьянова Л .Д. доктор медицинских наук, профессор Коваленко Е.А. доктор медицинских наук, профессор Демуров Е.А.

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН.

Защита диссертации состоится 199^. в _ часов на

заседании диссертационного Совета Д.074.05Л0 Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (119881, г. Москва, ул. Б.Пироговская 2-6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии.

Автореферат разослан « ' »

Ученый секретарь диссертационного совета кандитат медицинских наук

Миронов А.Ю.

Актуальность проблемы

Исследование закономерностей приспособления организма к факторам внешней среды и изменениям, происходящим в нем самом, остается актуальным направлением современной биологии и медицины.

Интенсивное изучение медиками проблем адаптации помогает понять не только механизмы приспособления больного организма, но и возможность использования адаптационных реакций для предупреждения болезней, то есть с целью естественной профилактики,

К настоящему времени опубликовано большое число фундаментальных работ, посвященных разработке проблем стресса, адаптации и функциональных нарушении (Казначеев В.П. и соавт., 1979; Марачев А.Г., 1980; Агаджанян H.A., 1983; Меерсон Ф.З., 1981, 1986;Хитров Н.К., Пауков B.C., 1991; Хорева С.А., Медведев М.А., 1993; Эверли Дж.С., Розен-фельд Р., 1985;Хочачка П., Сомеро Дж., 1988 и др.)

Однако, несмотря на значительное развитие науки об адаптации — адаптологии — и знания разнообразных проявлений этого процесса на разных уровнях интеграции организма, остаётся неясным, возможно, принципиально общий механизм адаптационных реакций при действии различных стрессорных факторов.

Сложилось представление, что так называемый срочный этап адаптации не является совершенным и не в полной мере обеспечивает необходимый для организма эффект (Меерсон Ф.3.,1981).

Известно, что стадия срочной адаптации возникает непосредственно после начала действия раздражителя на основе имеющихся генетически предопределенных механизмов. При этом генетическая программа организма обеспечивает реализацию только жизненно необходимых адаптационных реакций (Судаков К.В.. 1986).

Однако до сих пор остаются невыясненными некоторые конкретные механизмы этих реакций, в частности, каким образом и какие именно изменения на этапе срочной адаптации приводят к формированию её долговременного этапа. .

Не вызывает сомнений, что адаптационные реакции составляют основу естественной профилактики болезней. В частности, было доказано, что использование периодического действия гипоксии может предупреждать экспериментальную патологию кровообращения (Меерсон Ф.З., 1981).

Умеренное прерывистое гипоксическое воздействие применяется для лечения многих заболеваний (Аматуни В.Г., 1975; Миррахимов М.М., 1977; Чижов А.Я. и соавт., 1980; Стрелков P.G. и соавт., 1988; Березовский В.А., Левашов М.И., 1992; Анохин М.И. и соавт., 1994; Тиньков А.Н. и

соавт., 1994;Твердохлиб В.П.. Меерсон Ф.З., 1994 и др.). Однако до масто ящего времени не ясны причины и механизмы лечебного действия нреры вистой гипоксии.

Теоретическое обоснование применяемых методов повышения устой чивости организма к воздействию экстремальных факторов,поиск патоге нетически оправданных способов лечения является актуальной проблемо! современной медицины.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось изучение оксигенации крови, систем транспорта кислорода и параметров кислотно-щелочного состояния на стадш срочной и долговременной адаптации у экспериментальных животных I условиях наркоза и операционной травмы, при хроническом стрессе и ¡и модели инфаркта миокарда.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить изменения оксигенации крови и сдвиги показателей кислотно-щелочного состояния на экспериментальных моделях, имитирующи> физиологическое напряжение симпатической нервной системы при хроническом стрессе, ишемическом повреждении сердца, в динамике работь экстракорпорального искусственного сердца.

2. Оценить изменения параметров красной крови и тем самым возможности транспорта кислорода в первые минуты введения малых доз норад-реналина в сосудистое русло и при гиперкатехоламинемии. стимулированной длительным многократным введением норадреналина.то есть на модели хронического стресса.

3. Выяснить зависимость глубины сдвигов показателей кислотно-щелочного состояния от дозы, продолжительности и кратности введенш норадреналина.

4. Исследовать содержание миоглобина в миокарде желудочков сердц; при гиперкатехоламинемии различного генеза.

5. Сопоставить изменения содержания миоглобина в миокарде с ультраструктурной его организацией при различных видах повреждения серд да.

6. Изучить особенности оксигенации крови и реакции показателе! кислотно-щелочного состояния в динамике работы экстракорпоральной: искусственного сердца для обоснования выбора её оптимальных режимов

Научная новизна работы

Выполненная работа носит фундаментальный характер и посвящена исследованиям механизмов стресса и адаптации, что подтверждается следующими полученными результатами.

Впервые установлено на стадии срочной адаптации снижение напряжения кислорода в артериальной крови при введении норадреналина в дозе, имитирующей физиологическое напряжение симпатической нервной системы, у бодрствующих интактных собак, в условиях наркоза и операционное! травмы, после хронического экспериментального стресса и инфаркта миокарда.

Впервые показано, что уменьшение напряжение кислорода в артериальной крови на стадии срочной адаптации сопровождается кратковременным возрастанием числа эритроцитов, количества гемоглобина, гема-токрнтной величины, то есть выявлены изменения параметров красной крови, характерные для реакции адаптации при гипоксии.

Впервые установлено при введении малых доз норадреналина резкое замедление скорости оседания эритроцитов, свидетельствующее о повышении их суспензионной стабильности. Регистрируемая на стадии срочной адаптации, указанная реакция может способствовать улучшению мас-сопереноса кислорода между мембранами эритроцитов и эндотелиальных клеток капилляров.

Впервые на стадии срочной адаптации установлен сдвиг параметров кислотно-щелочного состояния в сторону метаболического ацидоза. Выявлена зависимость глубины метаболического ацидоза от дозы вводимого норадреналина. На модели хронического стресса показано, что каждое последующее введение норадреналина сопровождается более глубоким сдвигом параметров кислотно-щелочного состояния, и через сутки после окончания шестидневного эксперимента сохраняется умеренный компенсированный метаболический ацидоз.

Впервые на модели хронического стресса показано, что каждая инфу-зия норадреналина сопровождается кратковременным повышением числа эритроцитов, количества гемоглобина, гематокритной величины, замедлением скорости оседания эритроцитов, тогда как после шести дней инфу-зий перечисленные параметры красной крови уменьшаются, падает объем циркулируюа1ей крови преимущественно за счет снижения массы циркулирующих эритроцитов в результате их депонирования.

Впервые при длительной экспериментальной гиперкатехоламинемии показано увеличение содержания миоглобина в миокарде желудочков

сердца и проведено сопоставление его динамики с изменениями субклеточной организации тех же участков миокарда.

Теоретическое и практическое значение работы

Результаты, полученные в экспериментах при относительно кратковременном «физиологическом» стрессе у интактных животных и на моделях повреждения сердца, позволили сформулировать концепцию об универсальном механизме раннего ответа на воздействие стрессорного фактора, выражающемся в развитии умеренной артериальной гипоксемии, обусловленной ею реакцией систем крови, сердечно-сосудистой, дыхательной, метаболическим ацидозом. При этом гипоксемия является составной частью адаптационного процесса и пусковым механизмом включения основных систем жизнеобеспечения в гомеостатические реакции.

На примере сдвигов параметров кислотно-щелочного состояния показаны тонкие изменения физико-химического гомеостаза, наступающие на стадии срочной адаптации после минимальной активации симпатической нервной системы. Подтверждена зависимость глубины развивающегося метаболического ацидоза от выраженности и продолжительности гипер-катехолам пиемии, что позволяет использовать показатели кислотно-щелочного состояния для оценки интенсивности стрессорного воздействия.

Теоретическое и практическое значение работы состоит в том, что результаты исследования отвечают постоянно возрастающей потребности теоретической и практической медицины в разработке и применении конкретных методов повышения устойчивости организма к воздействию экстремальных факторов, патогенетически оправданных способов лечения патологии сердечно-сосудистой системы, в том числе теоретическим обоснованием лечебного действия широко применяемого в настоящее время умеренного прерывистого гипоксического стимула.

Установленный общий — гипоксический — фактор механизма срочной адаптации может служить объяснением эффективности перекрестной адаптации.

Для практики трансплантологии особое значение приобретают полученные данные о сдвигах параметров кислотно-щелочного состояния и оксигенации крови в динамике функционирования экстракорпорального искусственного сердца, позволяющие подобрать оптимальные режимы его работы.

Практическое значение работы состоит также в том, что результаты исследования позволяют оценить, как адаптационные.метаболические перестройки, возникающие при стрессорных воздействиях. Это раскрыва-

ст новые возможности в клинической практике для диагностики и лечения патологии сердца.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При наркозе и операционной травме, хроническом стрессе, ишеми-ческом повреждении сердца существует на стадии срочной адаптации универсальный механизм ответа на действие стрессорного фактора, заключающийся в развитии умеренной гипоксемии и обусловленной ею реакцией основных систем жизнеобеспечения: дыхательной, сердечно-сосудистой, системы крови.

2. Умеренное повышение содержания норадреналина в сосудистом русле сопровождается кратковременным увеличением количества гемоглобина, числа эритроцитов, гематокритной величины, замедлением скорости оседания эритроцитов, что улучшает условия транспорта кислорода, обратимо связанного с гемоглобином.

3. После хронического стресса уменьшается объем циркулирующей крови преимущественно за счет снижения массы циркулирующих эритроцитов, падает содержание гемоглобина, числа эритроцитов, гематокрит-ная величина.

4. На стадии срочной адаптации развивается метаболический ацидоз, глубина которого зависит от исходных значений параметров кислотно-щелочного состояния, продолжительности и выраженности катехолами-немии.

Внедрение результатов проведенных исследований осуществлено в учебном процессе кафедр авиационной и космической медицины, «Медицина катастроф» Российской медицинской академии последипломного образования, кафедры анестезиологии и реаниматологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владгширского.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на: II Международном патофизиологическом конгрессе, г.Прага, 1975; VI Всесоюзном съезде патологоанатомов, г.Иваново, 1977; Всесоюзной кардиологической конференции «Коронарная недостаточность и приобретенные пороки сердца», г.Ереван, 1977; II Всесоюзной конференции «О проблемах микроциркуляции (функция и структура)», г.Москва, 1977; Научной конференции ЦОЛИУ врачей «Системная оценка гомеостаза в норме и патологии», г.Москва, 1981; III Всесоюзной конференции «Проблемы спортивной морфологии», г.Тернополь, 1981; III Всесоюзном съезде патофизиологов «Повреждение и регуляторные процессы организма», г.Тбилиси, 1982; VII научной конференции ЦНИЛ Тбилисского ГИУВ «Центральная регу-

ляция вегетативных функций», г.'Тбилиси, 1987; IV Всесоюзном съезде патофизиологов, г.Кишинев, 1989; Всесоюзном совещании «Физиология и биоэнергетика гипоксии», г.Пущино, 1990; IV Всесоюзном симпозиуме «Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии», г.Душанбе, 1990; Первом учредительном конгрессе Международного общества патофизиологов, г.Москва, 1991; Международном симпозиуме «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма», г.Чолпон-Ата, 1993; Международном симпозиуме «Лечебно-профилактическое действие нор-мобарической гипоксии и орогерапии», г.Киев, 1993; VII Всероссийском симпозиуме (с участием стран СНГ) «Эколого-физиологические проблемы адаптации», г.Москва, 1994; I Международной конференции «Гипоксия в медицине», г.Москва, 1994.

Публикации по материалам исследования составили 32 работы, список которых приведен в конце автореферата.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 254 машинописных страницах, иллюстрирована 28 рисунками и содержит 25 таблиц. Работа состоит из введения и 8 глав, в числе которых обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований. Далее следуют обсуждение полученных данных, выводы и библиографический указатель, который включает 394 источника, из них 249 отечественных и 145 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа проведена в период с 1974 по 1990 год на 126 беспородных собаках обоего пола массой 15—25 кг.

Исследования выполнены на моделях, разработанных в Центральной научно-исследовательской лаборатории ЦОЛИУ врачей.

Хронический стресс воспроизводили на бодрствующих собаках внутривенным введением норадреналина на протяжении шести суток ежедневно в течение 2-х часов из расчета 2,Змкг•/^г~,^ммГ, (18).

Модель ишемического инфаркта миокарда осуществляли в условиях хронического эксперимента у бодрствующих собак путем затягивания провизорной лигатуры на нисходящей ветви левой коронарной артерии (18).

Инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком, развивался после затягивания провизорной лигатуры на нисходящей ветви левой коронарной артерии у животных, перенесших в течение шести суток хронический стресс (14).

Состояние, имитирующее «физиологическое» напряжение симпатической нервной системы, достигалось внутривенным капельным введением норадреналина из расчета 1,0мкг'кг'1 мши-' в течение 25 минут иитакт-ным бодрствующим собакам (14), животным на фоне тиопентал-натрие-вого наркоза при вскрытой грудной полости и искусственной вентиляции легких (8), через сутки после завершения хронического стресса (12) и воспроизведения ишемического инфаркта миокарда (8).

Проведены исследования в экспериментах с полным бивентрикуляр-ным шунтированием сердца и изменением производительности искусственных желудочков в динамике их работы (29).

У контрольных интактных собак определяли содержание миоглобина в миокарде желудочков сердца (5).

На модели «физиологического» стресса исследуемые параметры определяли до начала, через 5, 15, 25 мин введения норадреналина и спустя 5, 15, 25 мин после его прекращения.

При моделировании хронического стресса исследования проводили до начала, через один и два часа капельного введения норадреналина в 1-й, 3-й, 6-й день эксперимента и через сутки после его завершения.

В сериях с неосложненным и осложненным кардиогенным шоком инфарктом миокарда исследования проводили до, через 5, 30, 60 минут, 3, 5 и 24 часа после окклюзии коронарной артерии.

При экстракорпоральном подключении искусственных желудочков сердца исследуемые параметры регистрировали в начале эксперимента (после введения в наркоз, начала искусственной вентиляции легких и стабилизации гемодинамических показателей), после вскрытия грудной полости, в динамике функционирования искусственных желудочков сердца — 20 мин, 1,5 и 2,5 часа их работы.

Во всех сериях изучали показатели кислотно-щелочного состояния, напряжение углекислого газа и кислорода в крови на аппарате АМЕ—I фирмы «Радиометр» (Дания). Исследовали гематологические показатели, характеризующие кислородную емкость крови: количество гемоглобина, число эритроцитов, величину гематокрита. Определяли скорость оседания эритроцитов. На модели хронического стресса исследовали изменения объема циркулирующей крови и её компонентов. На моделях инфаркта миокарда и хронического стресса изучали показатели центральной гемодинамики и сократительную функцию сердца по общепринятым методикам. В этих же сериях экспериментов оценивали состояние микроциркуля-торного русла на пленочных препаратах брыжейки тонкой кишки, имп-регнированных азотнокислым серебром по В.В.Куприянову после забоя

животных под тиопентал-натриевым наркозом. Содержание миоглобина в миокарде определяли по методу Я.еупа£аф (1963).

Электронно-микроскопическое исследование срезов миокарда желудочков сердца проводили на электронном микроскопе 1ЕМ—7 А при ускоряющем напряжении 80 кВ после фиксации и заливки материала по общепринятым методикам.

Полученные данные обработаны с использованием средств вычислительной техники с расчетом критерия достоверности по Стьюденту, парного критерия зависимых выборок, критерия Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Метаболические сдвиги, газообмен, состояние систем транспорта кислорода при экспериментальном хроническом стрессе

Каждое внутривенное введение норадреналина в течение 2-х часов приводило к развитию декомпенсированного метаболического ацидоза, при этом сдвиги рН в артериальной крови не превышали 0,08—0,12 ед. (например, от 7,32 до 7,2 в 1-й день и от 7,31 до 7,23 в 6-й день ежедневных инфузий). То есть можно говорить о развитии «мягкого» метаболического ацидоза в динамике экспериментального хронического стресса. Через сутки после окончания шестидневного эксперимента сохранялись признаки умеренного компенсированного метаболического ацидоза. Эти данные представлены в таблице I. Каждое введение норадреналина сопровождалось умеренной гипокапнией — напряжение углекислого газа в артериальной крови снижалось в среднем на 14%. Напряжение кислорода в артериальной крови существенно не менялось, его незначительное понижение (в пределах физиологической нормы) в 3-й и 6-й день инфузий было статистически недостоверным.

На развитие метаболического ацидоза при тяжелых физических воздействиях указывали Л.Г.Елкина и соавт. (1985). Резкий метаболический ацидоз при сублетальной гипоксии отмечен Ф.З.Меерсоном (1993).

В динамике введения норадреналина происходило стирание достоверности различий между артериальной и венозной кровыо по показателям рН, избытку кислот (ВЕ) и содержанию буферных оснований (ВВ,АВ), что позволяет говорить о своеобразной артериализации венозной крови. Это может быть следствием увеличения кровотока по артериоло-венулярным шунтам. Подобное явление при однократном стрессорном воздействии или капельном введении норадреналина подтверждено данными биомик-

Таблица 1

Показатели кислотно-щелочного состояния артериальной крови у собак в динамике внутривенных инфузий норадреналина (М+ш)

Стат. вели- I I ПОКАЗАТЕЛИ

Этапы эксперимгнта I РН ВЕ ев вв

чины ммоль/л

1-й день

исход М 7,32 -7,0 21,3 42,2

т 0,01 1,5 1,4 2,1

60 мин М 7,27 -12,6 16,5 34,8

т 0,02 1,3 0,9 1,7

Р <0,05 <0,01 <0,05 <0,05

120 мин М 7,2 -13,3 15,8 37,8

т 0,03 1,2 1,2 2,0

Р <0,01 <0,01 <0,02 >0,1

3-й день

исход М 7,28 -8,9 18,6 41,2

1 т 0,02 1,3 0,9 2,5

Р <0,1 >0,1 >0,1 >0,1

60 мин М 7,24 -13,5 15,1 36,5

т 0,02 1.0 0,9 1,7

Р <0,02 <0,002 <0,01 <0,1

120 мин М 7,24 -11,6 15,6 38,3

т 0,04 0,7 0,5 1,5

Р J <0,02 <0,01 <0,01 <0,1

6-й день

ИСХОД М 7,31 -8,6 17,3 38,8

т 0,02 0,7 0,5 2,4

Р >0,1 >0,1 <0,05 <0,1

60 мин М 7,23 -13,6 14,0 34,0

т 0,04 1,2 1,0 2,1

Р <0,05 <0,01 <0,01 <0,05

120 мин М 7,23 -13,0 14,2 35,7

гп 0,02 1,4 1,1 2,6

Р <0,02 <0,01 <0,01 <0,05

сутки после М 7,28 -12,0 16,6 38,2

окончания курса т 0,02 0,6 1,0 1,9

Р <0,1 <0,01 <0,02 <0,1

роскопического исследования микроциркуляции в брыжейке (Поленов С .А., Чернявская Г.В., 1982; Чернух A.M. и соавт., 1984).

Каждая двухчасовая инфузия норадреналина сопровождалась достоверным повышением числа эритроцитов (в среднем на 14,5%), гема гокрит-ной величины (на 13,6%), увеличением содержания гемоглобина (на 7,9%). Достоверно уменьшалась скорость оседания эритроцитов, что свидетельствовало о повышении их суспензионной стабильности. Однако определение исходных значений перечисленных параметров красной крови перед началом очередной инфузии норадреналина в сравнении с предыдущими выявляло их снижение, и к 6-м суткам эксперимента гематокрнтная величина и содержание эритроцитов в единице объема крови были достоверно ниже, чем в его начале (таблица 2).

Происхождение этих изменений помогают раскрыть результаты, полученные нами при определении объемов циркулирующей крови и её компонентов. В 1-й день через час от начала введения норадреналина происходило снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) на 28% главным образом за счет уменьшения объема циркулирующей плазмы, которое можно объяснить повышением проницаемости микрососудов и увеличением числа плазматических капилляров, характерными для подобных ситуаций (Леонтьева Г.В., 1984; Чернух A.M. и соавт., 1984). К 6-м суткам ежедневных инфузии норадреналина ОЦК уменьшился по сравнению с исходным на 46%, при этом достоверно понизилась масса циркулирующих эритроцитов.

Нами в совместных исследованиях было показано, что данное воздействие сопровождалось увеличением всех структурных параметров капиллярного русла спланхнического бассейна (Фролова Т.М. и соавт., 1979). Это наряду со значительным уменьшением ОЦК, достоверным снижением массы циркулирующих эритроцитов и гематокрита может свидетельствовать о депонировании крови на фоне хронического стресса. Очередное введение норадреналина на 6-е сутки эксперимента приводило к увеличению ОЦК, массы циркулирующих эритроцитов и гематокрита, вероятно, за счет мобилизации крови из депо.

Таким образом, каждое введение норадреналина в дозе 13мкгч<г 1 \\шн ' сопровождалось достоверным кратковременным повышением показателей красной крови, механизмы которого были различными в начале и конце экпериментального хронического стресса: умеренное сгущение крови при первых инфузиях и выброс депонированной крови при длительной экзогенной гиперкатехоламинемии, как это видно трисунка 1.

В наших экспериментах было подтверждено известное из литературы стимулирующее влияние норадреналина в использованных дозах на цент-

Таблица 2

Изменения гематологических показателей в динамике внутривенных инфузий норадреиалина

I I ПОКАЗАТЕЛИ

Этапы Стат. скорость

эксперимента вели- гемато- эритроци- -емоглобин оседания

крит % ты 1012/л г/л эритроцитов

мм/час

1-й день

исход М 45,8 4,43 119,0 18,5

т 1,9 0,2 2,9 1,7

60 мин М 51,6 5,01 127,8 9,1

т 1,5 0,2 . 5,0 1,8

Р <0,05 <0,1 >0,1 <0,001

120 мин М 49,2 5,07 126,2 12,3

т 1,6 0,17 0,4 2,3

Р >0,1 <0,05 >0,1 , <0,05

3-й деиъ

ИСХОД М 41,9 4,19 113,6 25,0

т 2,1 0,3 4,8 3,0

Р >0,1 >0,1 >0,1 >0,1

60 мин М 44,4 4,8 122,0 12,4

т 2,1 0,4 5,3 3,4

Р >0,1 >0,1 >0,1 <0,02

120 мин М 47,9 4,91 123,0 19,9

т 2,0 0,28 3,4 3,0

Р <0,05 <0,1 >0,1 >0,1

6-й день

исход М 38,8 3,47 100,0 24,0

т 1,8 0,2 6,3 3,1

Р <0,02 <0,01 <0,1 >0,1

60 мин М 44,2 4,03 108,0 7,2

т 0,9 0,27 7,5 2,16

<0,01 >0,1 >0,1 <0,001

120 мин М 43,2 4,24 107,0 17,3

т 1,4 0,5 6,1 3,5

Р <0,05 >0,1 >0,1 >0,1

1-е сутки

6-е сутки

Рис. 1. Изменения соотношений объемов циркулирующих эритроцитов и плазмы на 1-е и 6-е сутки внутривенных инфузий норадреналина: 1 — исходные данные; 2 — через час инфузий норадреналина.

ральную гемодинамику (возрастание ударного и минутного объемо! крови, общего периферического сопротивления, давления в аорте) в тече ние первого часа инфузии с нормализацией гемодинамических показате лей к её окончанию.

После шестидневного курса инфузий показатели центральной гемоди намики не отличались от контрольных их значений, тогда как к этом; сроку проявлялись нерезко выраженные изменения сократительной функции миокарда, свидетельствующие о начале формирования синдрома гп подинамии сердца (Карпман В.Л., 1965).

Таким образом, однократное введение норадреналина в дозе 2,. мкг'кг"1 'мшГ1 в течение 2-х часов вызывало стимуляцию дыхания, кров о обращения, повышение показателей красной крови, свидетельствуюше об увеличении её кислородной ёмкости, замедление скорости оседани: эритроцитов, сдвиг параметров кислотно-щелочного состояния в сторон метаболического ацидоза.

Хронический стресс, моделированный ежедневным введением норад реналина в течение 6 дней, характеризовался развитием умеренного ком пенсированного метаболического ацидоза, снижением объема циркули рующей крови с преимущественным уменьшением массы циркулирующи эритроцитов за счет их депонирования, уменьшением числа эритроцитог

гематокритной величины, количества гемоглобина в периферической крови.

Перечисленные изменения в условиях гиперкатехоламинемии и возможной инициации процессов перекисного окисления липидов способствуют некоторому ог раничению поступления к тканям кислорода, обратимо связанного с гемоглобином, и рассматриваются нами как адаптационные.

Ранние проявления экспериментального инфаркта миокарда неосложненного и осложненного кардиогенным шоком

Особенность использованной нами модели инфаркта миокарда состояла в том, что она воспроизводилась затягиванием провизорной лигатуры на нисходящей ветви левой коронарной артерии у бодрствующих собак, то есть при сохранной нейроэндокринной регуляции.

У большинства животных в течение первых суток ишемии миокарда развивался кратковременный лёгкий компенсированный метаболический ацидоз. Сдвиги показателей кислотно-щелочного состояния у них в большинстве случаев были недостоверными. Лишь у 1/3 экспериментальных животных наблюдали декомпенсированный ацидоз, причем сдвиги параметров кислотно-щелочного состояния в артериальной крови происходили уже через 5 мин после окклюзии коронарной артерии и достигали максимума к 3-му часу ишемии. После этого срока выраженность ацидоза начинала уменьшаться, и через сутки после лигирования коронарной артерии сохранялся легкий компенсированный метаболический ацидоз.

В исследованиях, проведенных на тех же экспериментальных животных (Колесова O.E., 1980), было показано усиление процессов анаэробного гликолиза, о чём свидетельствовало повышение гексокиназной и фос-форилазной активности, увеличение потребления глюкозы в качестве энергетического субстрата, накопление молочной кислоты.

Напряжение кислорода в артериальной крови понижалось уже через 5 мин после окклюзии коронарной артерии, через 30 мин этот сдвиг становился достоверным, и только после 3-х часов ишемии миокарда количество молекулярного кислорода в артериальной крови начинало постепенно повышаться и достигало контрольных значений к 24 часам. Тенденция к лёгкой гнпокапнии отмечалась с 5-й мин ишемии миокарда.

При осложнении экспериментального инфаркта миокарда кардиогенным шоком развитие декомпенсированного метаболического ацидоза наблюдали у всех подопытных животных. Показатель pH достоверно понижался до уровня декомпенсированного ацидоза к 30 мин после затягивания провизорной лигатуры, максимальное его снижение наблюдали через 3

часа. Декомпенсированный метаболический ацидоз сохранялся до 24 часов. Начиная с 30-й мин ишемии миокарда и в течение первых суток сохранялась умеренная гипокапния. Нам не удалось зарегистрировать развитие гипоксемии в артериальной крови в течение первых суток экспериментального инфаркта миокарда, осложненного кардиогенным шоком.

При неосложненном инфаркте миокарда изменения центральной гемодинамики характеризовались прогрессирующим уменьшением минутного объема крови, особенно выраженным после 5 часов ишемии миокарда и сохраняющимся до 24 часов.

Повышение общего периферического сопротивления с первых минут после окклюзии коронарной артерии способствовало поддержанию артериального давления на цифрах даже несколько превышающих контрольные. После кратковременного повышения (в течение первых трех часов) внешняя работа сердца понизилась на 23% и сохранялась на этом уровне до 24 часов.

При инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком, наблюдали прогрессирующее понижение минутного объема крови, которое с 3-го часа ишемии становилось достоверным. С этого же срока отмечено выраженное уменьшение систолического и диастолического давления в аорте. Общее периферическое сопротивление существенно не менялось в течение 24-х часов. Работа сердца отчетливо уменьшалось с 3-го часа ишемии и через сутки была достоверно ниже исходного уровня.

В последние годы пересматриваются представления о значении ацидоза при ишемии миокарда. Ведущую роль в накоплении кислых эквивалентов отводят активации анаэробного гликолиза (Wilkie D., 1983). Сдвиги рН в цитоплазме в диапазоне «мягкого» ацидоза (снижение рН на 0,1—0,3) приводят к уменьшению образования протонов при гидролизе АТФ, снижению инициированной катехоламинами утилизации фосфатов (Johnston D. Alberti К., 1983). Мягкий ацидоз уменьшает проницаемость сарколеммы для ионов кальция и тормозит их поступление в клетку (Poole-Wilson P., 1978). Понижением содержания внутриклеточного кальция и конкуренцией протонов за связь стропонином обусловлены депрессия сократительной активности ишемизированного миокарда и снижение потребления АТФ. Уменьшение поступления ионов кальция в митохондрии предохраняет их от развития необратимого повреждения при ишемии и реоксиге-нации (LakkataE., 1980).

В реализации защитного эффекта мягкого ацидоза существенное значение может иметь угнетение фосфолипаз (Chiariello М. и соавт., 1983).

Показано, что при одинаковом тканевом содержании АТФ и фосфо-креатина гликолиз более эффективно предотвращает ишемическую кон-

трактуру, чем остаточное митохондриальное дыхание (ВпскпеП О. и с о авт.', 1981).

Исследование кардиопротекторной активности субстратов гликолиза и электронакцепторных соединений показало, что активация гликолити-ческой энергопродукции наряду с повышением резистентности животных к острой гипоксии существенно уменьшает размеры инфаркта миокарда (Гацура В.В., 1990). '

Все перечисленное выше позволяет рассматривать адаптационные сдвиги при мягком ацидозе, как важный механизм поддержания гомеоста-за кардиомиоцита в условиях ишемической альтерации.

Многими авторами убедительно доказана роль активации перикисно-го окисления липидов (ПОЛ) как одного из звеньев патогенеза ишемичес-кого инфаркта миокарда (Кудрин А.Н. и соавт., 1978; Петрович Ю.А., Гуткин Д.В., 1986; Биленко М.В., 1989 и др.). Чувствительность органов после их ишемии, повреждений адреналином повышена даже к физиологическим концентрациям кислорода, что проявляется активацией в них процессов ПОЛ (Демуров Е.А., Игнатова В.А., 1985; Биленко М.В., 1989). Последним автором показано, что в раннем постишемическом периоде вазоконстрикторный эффект может возникать даже при физиологических концентрациях молекулярного кислорода в притекающей крови,которые оказываются избыточными для тяжело поврежденного органа. Нам представляется, что выявленное нами в ряде случаев неосложненного инфаркта миокарда уменьшение напряжения кислорода в артериальной крови является компенсаторной реакцией, направленной на уменьшение токсических эффектов молекулярного кислорода, реализуемых через активацию пере-кисного окисления липидов.

Содержание миоглобина в миокарде желудочков сердца и субклеточная организация кардиомиоцитов при гиперкатехоламинемии различного генеза

При хроническом стрессе, воспроизводимом длительным в течение 6 дней введением норадреналина, нами были выявлены в комплексных исследованиях (Чечулин Ю.С. и соавт., 1978., Фролова Т.М. и соавт., 1979) мелкоочаговые повреждения в сердце и других органах, подтвержденные патоморфологи чески ми исследованиями.

Биохимические данные, полученные на этих же животных сотрудниками нашей лаборатории (Леонтьева Г.В. и соавт., 1981), показали, что после курса шестидневных инфузий норадреналина концентрация в периферической крови адреналина и норадреналина возрастала соответственно на 20 и 25%. В венозной крови, оттекающей от надпочечников, повы-

шалось содержание адреналина. В ткани мозгового вещества надпочечников было выявлено увеличение концентрации норадреналина в 8 и дофамина в 13 раз при уменьшении содержания ДОФА в 3 раза, что, вероятно, обусловлено ускоренным превращением ДОФА в дофамин, норадреналин и далее в адреналин. Нами в пленочных препаратах брыжейки тонкой кишки отмечено повышение интенсивности свечения катехоламинов и густоты околососудистых симпатических сплетений.

Таким образом, было доказано, что длительная гиперкатехоламине-мия в результате повторных инфузий норадреналина приводила к активации симпатико-адреналовой системы и повышению секреции катехоламинов.

Вместе с тем известно, что синтез катехоламинов из фенилаланина и их распад, реализуемый через аутоокисление, сопровождаются генерацией супероксиданионрадикала, который может играть роль в активации ПОЛ (Bors W.m соавт., 1978 г.). Поскольку ключевым звеном патогенеза стрес-сорных повреждений является активация перекисного окисления липидов, вероятно именно этот процесс лежит в основе наблюдаемых нами деструктивных изменений в органах при длительной гиперкатехоламинемии.

Исследование субклеточной организации миокарда выявило отчетливые нарушения гонкой структуры кардиомиоцитов. Они заключались в набухании и вакуолизации митохондрий, расширении просветов цито-плазматической сети и разволокнении мнофибрнлл. В отдельных миокар-диальных клетках наблюдали повреждение сарколеммы, в ряде случаев — полное разрушение кардиомиоцитов.

Вызванная повреждающим фактором деструкция органелл клетки стимулирует в ней неспецифические процессы внутриклеточной активации РНК и белоксинтезирующую деятельность ядра(Саркисов Д.С., 1987).

Появились работы, в которых важная роль в активации генетического аппарата клетки отводится потере ею Н-иона (Pouysscgur J., 1985). На кардиомиоцитах крыс было показано, что экспрессия генов, синтезирующих РНК и специфические белки, активировалась только при тех воздействиях, которые сопровождались повышением уровня лактата и снижением pH в кардиомиоциге (Hammond G. и соавт., 1982). По мнению этих авторов, сигналом, стимулирующим генетический аппарат кардиомиоцитов при нагрузке, повидимому, также является снижение pH.

Как показали наши исследования, при моделировании хронического стресса каждая инфузия норадреналина сопровождалась развитием метаболического ацидоза, который сохранялся через сутки после завершения шестидневного эксперимента.

При этом мы наблюдали не только повреждение структуры кардиоми-оцитов, но и активацию в некоторых из них биосинтетических процессов. Во многих миокардиальных клетках ядра были чрезвычайно активными, содержали диффузно распределенный хроматин и крупные ядрышки. В отдельных кардиомиоцитах с морфологическими признаками внутриклеточной регенерации обнаруживали гиперплазию митохондрий.

После завершения шестидневного курса инфузий норадреналина параллельное изучение количественных изменений миоглобина в миокарде выявило его значительное повышение в обоих желудочках сердца. Формирующиеся за счет этого оптимальные соотношения между концентрациями кислорода в мышечной плазме и митохондриях имеют особое значение в условиях недостаточного поступления кислорода.

На модели инфаркта миокарда нами в комплексных исследованиях было показано значительное повышение в крови концентрации катехола-мннов (Чечулин Ю.С. и соавг., I978).

В исследованиях, выполненных сотрудниками лаборатории на тех же животных (Леонтьева Г.В. и соавт., 1981), отмечено, что к концу 1-х суток ишемии миокарда в хромафинной ткани надпочечников возрастала концентрация адреналина в 2 и норадреналина в 8 раз. При электронно-микроскопическом исследовании в надпочечниках выявляли картину усиленного выброса катехоламинов отдельными тяжами клеток.

Выраженные изменения обмена катехоламинов в гормональном и ме-диаторном звеньях симпато-адреналовой системы были зарегистрированы также при инфаркте, осложненном кардиогенным шоком: уже через 30 мин после окклюзии венечной артерии содержание норадреналина в крови, оттекающей от надпочечников, превышало исходный уровень в 3,5 раза. В периферической крови содержание катехоламинов сохранялось на уровнях, превышающих исходные.

Изучение ультраструктурнои организации миокарда в зоне ишемии выявило через сутки после её воспроизведения прогрессирование деструктивных изменений, появление митохондрий с разрушенными кристами и одноконтурными мембранами.

При осложнении инфаркта кардиогенным шоком наблюдали вакуолизацию митохондрий, расширение внутрикристных пространств, накопление внутри вакуолей темного осмиофильного вещества, индентифицируе-мого по морфологическим признакам, как фосфат кальция. Увеличение на 20°'о концентрации кальция в митохондриальной фракции миокарда у тех же животных подтверждено биохимическими исследованиями (Колесова O.E.. 1980).

Количество миоглобина в зоне ишемии миокарда уменьшалось через 2 часа после её воспроизведения на 33,7% и через сутки на 40%.

Известно, что содержание миоглобина в мышце может служить показателем интенсивности окислительного метаболизма в ней.

Выявленное нами параллельное снижение содержания миоглобина в ишемизированном миокарде и повреждение митохондрий в нём затрудняет аэробные метаболические процессы в этих участках сердца.

В то же время в правом желудочке сердца через 24 часа ишемии миокарда мы не наблюдали повреждения тонкой структуры кардиомио-цитов. В части из них отмечали гиперплазию митохондрий, которая сочеталась с достоверным повышением содержания миоглобина на 64,9%. Эти изменения могут обеспечивать усиление функции правого желудочка сердца.

В свою очередь уменьшение силы сокращения и экономное расходование АТФ рассматривается, как механизм защиты миокардиальной клетки при локальной ишемии (Орлов Л.Л. и соавт., 1987; Хитров Н.К; Пауков B.C., 1991 и др.).

По нашим данным, при неосложненном инфаркте миокарда и осложнении его кардиогенным шоком количество миоглобина в идентичных участках желудочков сердца существенно не отличалось.

Метаболический ацидоз и артериальная гипоксемия как факторы срочной адаптации

Повышение активиости симпатико-адреналовой системы отмечают с первых минут стресса (Белякова Е.И., 1984; Хорева С.А., Медведев М.А., 1993 м др.).

В нашей работе в качестве модели «физиологического» стресса было использовано кратковременное введение норадреналина — медиатора симпатической нервной системы — в дозах, вызывающих в здоровом организме статистически значимый ответ функциональных систем, в частности сердечно-сосудистой, не выходящий за пределы физиологической нормы (Бобков Ю.И., 1983).

Исследования показали, что введение норадреналина в дозе 1,0мкг-кг~Л «.ш/Г1 в течении 25 мин интактным бодрствующим собакам сопровождалось достоверным понижением напряжения кислорода в артериальной крови с 5-й и до 25-й мин инфузии. Вместе с тем, колебания этого показателя не выходили за рамки физиологической нормы (от 99,3+3,5 до £8,5+3,0 мм рт.ст.).

Развивался умеренный компенсированный метаболический ацидоз. Содержание буферных оснований достоверно уменьшалось с первых

минут введения норадреналина. Отмечен достоверный сдвиг в сторону отрицательных значений (на 40—70%) показателя ВЕ, свидетельствующий о накоплении кислых метаболитов.

В совместной работе (Бобков Ю.И., Аполлонова Л.А. и соавт., 1985) было показано, что при данном воздействии происходит усиление анаэробного пути расщепления глюкозы.

С первых минут зарегистрирована умеренная достоверная гипокап-ния, не выходящая за рамки физиологической нормы у собак (от 42,1±3,6 до 30,9±1,1 мм рт.ст.), которая могла быть обусловлена гипервентиляцией в результате стимуляции дыхательного центра сниженным РаОо.

Несмотря на то, что в абсолютных величинах сдвиги напряжения О2В артериальной крови были невелики и не достигали степени выраженной гипоксемии, градиент РаОз, вероятно, был достаточным, чтобы обусловить развитие типичной для гипоксии реакции показателей красной крови.

С 5-й мин введения норадреналина достоверно повышались содержание гемоглобина, количество эритроцитов, величина гематокрита.

Нами впервые выявлено резкое замедление скорости оседания эритроцитов при введении малых доз норадреналина: с 5-й мин на 52,5% и к 15-й мин — на 94,8% с восстановлением первоначальной величины этого показателя сразу после прекращения инфузии норадреналина.

В совместной работе (Бобков Ю.И., Аполлонова Л.А. и соавт., 1985) было показано увеличение минутного и ударного объемов крови, скорости сокращения левого желудочка с первых.»;/// введения норадреналина. Таким образом, у бодрствующих собак на стадии срочной адаптации нами выявлены достоверное уменьшение напряжения кислорода в артериальной крови, стимуляция дыхания, кровообращения, увеличение показателей красной крови, свидетельствующее о повышении её кислородной ёмкости, компенсированный метаболический ацидоз, то есть комплекс изменений, известных как факторы адаптации при гипоксии.

Аналогичные исследования были проведены на здоровых собаках, находящихся под тиопентал-натриевым наркозом при вскрытой грудной полости и искусственной вентиляции лег ких (респиратор РО—5).

Введение норадреналина у них вызывало наибольшее снижение напряжения кислорода в артериальной крови — до 81,7+7,7 мм рт.ст. — к 15-й мин.

С первых минут и до конца инфузии норадреналина у животных этой серии отмечали достоверное снижение содержания буферных оснований и

стандартных бикарбонатов, сдвиг в сторону отрицательных значений показателя ВЕ.

Компенсированный характер изменений параметров кислотно-щелочного состояния подтверждался сохранением достаточно стабильных значений рН на всех этапах эксперимента.

Показатели красной крови при инфузии норадреналина этим животным повышались в такой же степени, как у контрольных бодрствующих собак. Резко замедлялась скорость оседания эритроцитов.

В указанной выше совместной работе было продемонстрировано положительное инотропное действие на сердце здоровых собак использованной дозы норадреналина с первых минут его введения в условиях наркоза при вскрытой грудной полости.

Таким образом,на модели, имитирующей «физиологическое» напряжение симпатической нервной системы, на стадии срочной адаптации у ингактных бодрствующих и здоровых собак при тиопентал-натриевом наркозе и вскрытой грудной полости были зарегистрированы однотипные реакции.

Описанные выше серии экспериментов служили контролем к исследованиям, выполненным на животных через сутки после экспериментального хронического стресса и ишемического инфаркта миокарда.

Наркоз и вскрытие грудной полости у собак, перенесших хронический стресс, вызывали достоверное уменьшение напряжения О2 в артериальной крови, тогда как у контрольных здоровых собак подобные хирургические манипуляции не влияли на показатель РаОо. Введение норадреналина в дозе 1,0 мкг'кг^ сопровождалось дальнейшим понижением напря-

жения кислорода в артериальной крови, которое достигало 80,1+6,4 мм рт.ст.

По мере введения норадреналина развивался легкий декомпенсиро-ванный метаболический ацидоз(рН 7,26; ВЕ—14,0; ВВ 33,4: БВ 13,9 лшоль/л). На всех этапах эксперимента отмечали тенденцию к умеренной гипокапнии.

Достоверно увеличивались с 5-й мин введения норадреналина содержание гемоглобина от 138 до 146 г/л, гематокритная величина от 37,5 до 43,5%. В этот же период наблюдали наибольший прирост числа эритроцитов. Скорость оседания эритроцитов во время инфузии норадреналина достоверно уменьшалось на 48,3 — 52,5%.

Таким образом, на стадии срочной адаптации у собак, перенесших хронический стресс, развивались изменения, аналогичные тем, которые мы регистрировали при действии малых доз норадреналина у контроль-

ных бодрствующих и наркотизированных животных. Однако сдвиги показателен кислотно-щелочного состояния у них были более глубокими и достигали степени легкого декомпенсированного метаболического ацидоза. Следует напомнить, что через сутки после окончания экспериментального хронического стресса сохранялся компенсированный метаболический ацидоз и имелись признаки активации симпатико-адреналовой системы.

Наркоз и вскрытие грудной полости через сутки после воспроизведения ишемии миокарда вызывали у собак появление компенсированного метаболического ацидоза. Введение норадреналина в дозе 1,0л/А*г,кг~1,л«//Г1 приводило к его прогрессированию. Ацидоз становилсся декомпенсированным с 5-й мин, к 25-й мин рН достигал 7,18 при одновременном достоверном уменьшении содержания буферных оснований и сдвиге в сторону отрицательных значений показателя ВЕ.

Напряжение кислорода в артериальной крови достоверно уменьшалось с 5-й мин введения норадреналина от 92,5 до 81,4 мм рт.ст.

Выявлены характерные изменения показателей красной крови: повышение количества гемоглобина, гематокритной величины, замедление скорости оседания эритроцитов.

В совместных исследованиях (Бобков Ю.И. и соавт., 1983) было показано на тех же животных, что введение норадреналина в указанной дозе сопровождалось активным выбросом в кровь эндогенных катехоламинов. При этом наблюдали кратковременное повышение минутного объема сердца на 35° п. Время укорочения контрактильного элемента возрастало на 33,7%.

На рисунках 2 и 3 представлена динамика показателей избытка кислот ВЕ и РОт в артериальной крови на стадии срочной адаптации у животных в контрольных и опытных сериях экспериментов.

Таким образом, наши исследования, проведенные на интактных собаках и животных с экспериментальным повреждением сердца, показали, что введение в сосудистое русло норадреналина в дозе 1,0 мкгчсгГ* •мшГ\ имитирующее физиологическое напряжение симпатической нервной системы. вызывает с первых минут принципиально однотипные изменения: снижение напряжения кислорода в артериальной крови, стимуляцию дыхания. кровообращения, повышение показателей красной крови, развитие метаболического ацидоза за счет активации анаэробного гликолиза, то есть комплекс адаптационных реакций, характерных для гипоксии.

Известно, что перечисленные сдвиги гомеостатических параметров возникают только после того, как разовьется гипоксемия в крови, омы-

Этапы эксперимента

Исходная 5 мин 15 мин 25 мин 5 мин 15 мин 25 мин

ммоль/л Введение НА Отмена НА

контроль наркоз _[ хрон. стресс инфаркт

Рис. 2. Изменения показателя избытка кислот (ВЕ) в динамике введения малых доз норадреналина.

Этапы эксперимента

Рис. 3.. Изменения напряжения кислорода в артериальной крови в динамике введения малых доз норадреналина.

вающей хеморецепторы аортальной и сино-каротидной рефлексогенных зон.

Это дает нам основание утверждать, что зарегистрированное нами умеренное понижение Р02 артериальной крови при введении малых доз норадреналина оказывается достаточным для запуска указанных реакций.

Изменения, появляющиеся с первых минут действия стрессора на стадии срочной адаптации, возникают на базе имеющихся генетически детерминированных механизмов.

Таким образом, выявленные нами с первых минут действия норадреналина умеренная артериальная гипоксемия, повышение показателей красной крови, метаболический ацидоз могут быть отнесены к проявлениям срочной адаптации.

То есть в физиологических условиях любое, даже незначительное по силе воздействие, вызывающее стресс-реакцию, активацию симпатической нервной системы и поступление в кровоток норадреналина, приводит к умеренной гипоксемии и комплексу обусловленных ею адаптационных сдвигов. В условиях экспериментального повреждения сердца — после хронического стресса или ишемии миокарда — перечисленные реакции сохранялись, однако сдвиг в сторону ацидоза и выраженность гипоксемии были более глубокими.

Метаболические сдвиги и газообмен при различных режимах работы экстракорпорального искусственного сердца

Замена естественного сердца искусственным механическим устройством с последующей трансплантацией донорского сердца зачатую является единственным способом продления жизни больного с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, когда необратимые изменения миокарда препятствуют осуществлению адекватной сократительной функции (Шумаков В.И.и соавт., 1988).

При выключении из кровообращения собственного сердца и замене его искусственным приобретают актуальность проблемы формирования адаптационно-компенсаторных процессов, необходимых для обеспечения жизнедеятельности организма в новых условиях.

В настоящей работе была использована техника подключения экстракорпорального искусственного сердца, обеспечивающая полное шунтирование собственного сердца собаки без применения аппарата искусственного кровообращения (Сабаури Г.В., 1990). Объемная скорость перфузии при функционировании искусственного сердца устанавливалась на величинах, соответствующих минутному объему крови до хирургического вмешательства, значение которого принимали за исходное.

При гиперперфузии производительность сердечного насоса повышали в 2 раза по сравнению со значениями исходного минутного объема крови.

В наших экспериментах тиопентал-кетаминовый наркоз и торакото-мия приводили к умеренному компенсированному метаболическому ацидозу, что согласуется с представлениями о том, что наркоз и хирургические манипуляции сопровождаются активацией симпатико-адреналовой системы, повышением уровня катехоламинов в крови, стимуляцией процессов анаэробного гликолиза, накоплением лактата и метаболическим ацидозом (Островский В.Ю., Клецкин С.З., 1977; Тат^о Р. и соавт., 1973 и др.).

Подключение и работа искусственного сердца сопровождались углублением ацидоза, выраженность которого коррелировала с продолжительностью работы искусственного насосного устройства.

Во всех сериях экспериментов работа экстракорпорального искусственного сердца сопровождалась снижением напряжения кислорода в артериальной крови. При работе искусственного сердца в условиях нормоксии уменьшение Ра02 было умеренным: от 90,3 мм рт.ст. на 20-й мин до 72,4 мм рт.ст. в конце эксперимента с одновременным незначительным повышением напряжения кислорода в венозной крови от 32,9 до 41,8 мм рт.ст.

Последняя реакция может свидетельствовать об активации кровотока по артерио-венозным шунтам. Функционирование артерио-венозных анастомозов влияет на регуляцию системного и местного давления крови, сказывается на величине и скорости венозного возврата крови к сердцу, обеспечивает сохранение кислорода для жизненно важных органов, что биологически оправданно, если эта реакция не является чрезмерно продолжительной (Островский В.Ю., Клёцкин С.З., 1977).

Подключение искусственного сердца в условиях гипоксемии (Ра02<70 мм рт.ст.) и работа его в течение 2 час сопровождались снижением артериального Р02 до 49,7мм рт.ст. При этом напряжение кислорода в венозной крови падало до 26,9мм рт.ст., это могло свидетельствовать о недостаточном снабжении тканей кислородом.

Наблюдаемая нами при работе искусственного сердца в режиме нор-моперфузии умеренная гипоксемия без гиперкапнии могла быть обусловлена неравномерной вентиляцией и кровоснабжением альвеол, ведущими к нарушению вентиляционно-перфузионных отношений, а также венозным примешиванием на уровне легких (Ефуни С.Н., 1986; Дворецкий Д.П., Ткаченко Б.И., 1987 и др.). При наркозе в связи с развитием микроателектазов шунтирующий эффект может увеличиваться до 10—15% (Сайке М.К. и соавт., 1974). Эффект венозного примешивания при пересадке искусственного сердца подтвержден другими авторами (Ко^I. и соавт., 1984).

Перевод искусственного сердца в режим гиперперфузии (повышение МОК в 2 раза) и функционирование в этом режиме в течение часа сопровождались менее выраженным, чем при нормоперфузии, снижением напряжения кислорода в артериальной крови — от 100,5 до 92,2 мм рт.ст.

Известно, что повышение минутного объема крови в 2—3 раза, например при умеренной мышечной деятельности, приводит к увеличению объема крови в легких на 10—20% за счет включения в циркуляцию капилляров, ранее находившихся в состоянии физиологического покоя. При этом распределение кровотока в легких становится более равномерным так же, как и вентиляционно— перфузионные отношения (Наг!" А. и соавт. 1978).

Однако при работе искусственного сердца в режиме гиперперфузии свыше часа напряжение кислорода в артериальной крови существенно снижалось на 18%. Как показали исследования Г.В.Сабаури (1990), выполненные на тех же животных, при этом значительно уменьшалось среднее давление в легочной артерии (на 17% от контрольного уровня) после предшествующего повышения на ранних этапах гиперперфузии.

Возможно эта реакция, способствуя снижению кровенаполнения легких, ухудшала вентиляционно-перфузионные отношения и приводила к снижению оксигенации крови в легких.

Использование режима гиперперфузии сроком не более часа сопровождалось также стабилизацией показателей кислотно-щелочного состояния и менее выраженным их сдвигом в сторону ацидоза.

Полное шунтирование собственного сердца экспериментального животного, достигаемое благодаря использованной в данной работе методике, предотвращало попадание в кровяное русло метаболитов и биологически активных веществ из миокарда. Представлялось интересным изучить в этих условиях влияние симпатических воздействий на показатели кислотно-щелочного состояния и оксигенацию крови.

Введение в сосудистое русло норадреналина в дозе 1,0 мкг'кг'1 'мин~1 через 20 мни после имплантации искусственного сердца как в условиях нормоксии, так и гипоксемии, сопровождалось достоверным сдвигом параметров кислотно-щелочного состояния в сторону метаболического ацидоза. Напряжение кислорода в артериальной крови при этом менялось разнонаправленно: при нормоксии обнаруживалась тенденция к его понижению, при гипоксемии — к незначительному повышению или стабилизации.

При проведении норадреналиновой пробы после 1,5 часов работы искусственного сердца направленность сдвигов изучаемых параметров сохранялась, но они были слабо выраженными и статистически недосто-

верными. Это можетбыть обусловлено снижением адренореактнвности на фоне нарастающей гипоксемии, ацидоза и гиперкатехолампиемии.

Наиболее вероятной причиной изменения оксигенации артериальной крови при воздействии, имитирующем симпатическую стимуляцию, могут быть локальные сдвиги кровенаполнения легких и нарушения, в связи с этим, вентиляционно-перфузионных отношений в различных участках этого органа (Дворецкий Д.П., Ткаченко Б.PI., 1987). Было показано, что констрикторная реакция на введение норадреналина характерна нетолько для артериального, но и для венозного отдела малого круга кровообращения (Dawson С., 1984). Сосудосуживающие реакции на норадреналин артериальных и венозных легочных сосудов могут лежать в основе перераспределения легочного кровотока, изменения вентиляционно-перфузионных отношений и снижения оксигенации крови (Archer S. и соавт., 1986; Rippe В. и соавт., 1987).

Нам представляется, что данные литературы о роли симпатических влияний в регуляции легочного кровотока могут объяснять наблюдаемый нами эффект артериальной гипоксемии на стадии срочной адаптации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе использовались модели, имитирующие «физиологическое» напряжение симпатической нервной системы введением малых доз норадреналина.

В соответствии с представлениями, развиваемыми отечественными учеными (Гаркави Л.Х. и соавт., 1979) установлено, что различные по качеству адаптационные реакции формируются в зависимости от действия различных по силе (количеству) раздражителей. В ответ на действие слабых раздражителей (малые дозы)развиваются физиологические адаптационные реакции, которые возникают в течение нормальной жизни организма и являются неспецифической основой физиологических процессов.

Именно как таковые рассматриваем мы изменения, возникающие с первых минут введения малых доз норадреналина; артериальную гипок-семию; повышение кислородной емкости крови за счет увеличения числа эритроцитов, гематокрита, количества гемоглобина; гипервентиляцию; гиперфункцию сердца. Замедление скорости оседания эритроцитов, отражая повышение суспензионной стабильности последних,может быть расценено как реакция, оптимизирующая отдачу кислорода на уровне микроциркуляции благодаря увеличению времени мембранных эритроцитарно-эндотелиальных взаимодействий.

Однотипные реакции на стадии срочной адаптации воспроизводились у здоровых бодрствующих собак, в условиях наркоза и операционной травмы, при экспериментальном повреждении сердца.

Таким образом, по нашим данным, стадия срочной адаптации, реализуемая на основе предсуществующих адаптационных механизмов, включает формирование функциональной системы, ответственной за транспорт и утилизацию кислорода.

Гипоксемия, закономерно возникающая в периоды активации симпатической нервной системы, является естественным тренирующим фактором, пусковым звеном эволюционно закрепленных реакций, повышающих неспецифическую устойчивость организма в различных экстремальных ситуациях. Именно этим обстоятельством, как нам представляется, можно объяснить высокую эффективность прерывистого гипоксического воздействия, широко применяемого в настоящее время для лечения различных патологических состояний.

До настоящего времени в качестве главных количественных критериев оценки адаптационных реакций организма при действии стресс-фактора принимали уровни гормонов и медиаторов (Елкина Л.Г. и соавт., 1985; Пшенникова М.Г., 1986;ФурдуйФ.И., 1986;Хайдарлиу С.Х., 1989;Хорева С.А., Медведев М.А., 1993 и др.).

Выявленная нами зависимость глубины метаболического ацидоза от дозы вводимого норадреналина и исходного уровня катехоламинов позволяет использовать показатели кислотно-щелочного состояния для оценки интенсивности стрессорного воздействия.

Анализ литературы последних лет показывает, и это соответствует нашим представлениям, что в ранние сроки повреждения сердца гипоксия, активация анаэробного гликолиза, ацидоз, снижение сократительной функции миокарда могут рассматриваться, как защитные реакции, направленные на предупреждение необратимых изменений.

Не вызывает сомнений, что перечисленные реакции сохраняют свою защитную роль в течение ограниченного периода времени на ранних стадиях патологического процесса. Однако при значительной их выраженности они из факторов адаптации могут стать причиной последующих патологических изменений в организме — «болезней адаптации».

ВЫВОДЫ

1. При экспериментальном относительно кратковременном, в течение 25 мин, «физиологическом» стрессе у интактных животных и на моделях повреждения сердца установлен универсальный механизм раннего ответа

на действие стрессорного фактора, выражающийся в развитии умеренно! артериальной гипоксемии и обусловленной ею реакцией систем крови,ды хательной, сердечно-сосудистой. Реализация данного комплекса измене ний на стадии срочной адаптации свидетельствует о его генетическог детерминированности. Выявлен общий для любого стрессорного воздействия гипоксемический фактор механизма срочной адаптации.

2. На этапе срочной адаптации у бодрствующих собак при «физиологическом» стрессе установлено снижение напряжения углекислого газа е артериальной крови на 20—30% в результате гипервентиляции. На модели хронического стресса показано уменьшение напряжения углекислого газа в артериальной крови при каждом введении норадреналина в дозе 2,3 мкг'кг^1 \ишГ' в течение двух часов в среднем на 14%.

3. Минимальная активация симпатической нервной системы, воспроизводимая введением в сосудистое русло норадреналина в дозе 1,0мкг,кг~>'мшГ1 в течение 25 мин, вызывает развитие метаболического ацидоза на стадии срочной адаптации у интактных животных, в условиях наркоза и операционной травмы, при экспериментальной патологии сердца. Глубина метаболического сдвига при равнозначном дозированном воздействии зависит от исходного состояния параметров кислотно-щелочного состояния. Выявлена прямая зависимость глубины метаболического ацидоза от дозы вводимого норадреналина. Метаболически ацидоз сохраняется на стадии долговременной адаптации.

4. Введение норадреналина в дозе 1,0 .и/сгчсг^'мш/Г1 в течение 25 мин и в течение первого часа при дозе 2,3 мкг'кг'^ -мин'1 сопровождается резким замедлением скорости оседания эритроцитов, что свидетельствует о повышении их суспензионной стабильности. Регистрируемая на стадии срочной адаптации, эта реакция может способствовать улучшению массопере-носа кислорода между мембранами эритроцитов и эндотелиальных клеток капилляров.

5. На модели хронического стресса у собак показано, что каждое двухчасовое введение норадреналина в дозе 2,3 мкг'кг~1 «лги/Г1 сопровождается кратковременным повышением количества гемоглобина в среднем на 7,9%, числа эритроцитов на 14,5%, гематокритной величины на 13,6% с последующим уменьшением перечисленных показателей. После шести дней подобных воздействий наблюдается снижение в сравнении с исходным уровнем количества гемоглобина на 10%, числа эритроцитов на 6%, гематокритной величины на 15%.

6. Изменения объема циркулирующей крови и ее компонентов в первые и шестые сутки экспериментального хронического стресса были различными. В первые сутки введение норадреналина в течение часа приво-

дило к снижению объема циркулирующей крови на 28,6% преимущественно за счет снижения объема циркулирующей плазмы на 35,8%. К шестым суткам ежедневных инфузий норадреналина объем циркулирующей крови в сравнении с первым днем был снижен на 46,4%, тогда как количество циркулирующих эритроцитов было ниже исходного на 52,7%. Введение норадреналина на этом фоне приводило к возрастанию объема циркулирующей крови на 44%, при этом количество циркулирующих эритроцитов увеличивалось на 55,9%. Подобные изменения объемов циркулирующей крови и её компонентов объясняют различные механизмы повышения параметров красной крови при моделировании хронического стресса. Если в 1-й день этот эффект достигался за счет некоторого сгущения крови, то к 6-му дню экспериментов он обеспечивался поступлением в сосудистое русло депонированной крови с преобладанием массы эритроцитов.

7. После продолжительной шестидневной гиперкатехоламинемии при экспериментальном хроническом стрессе установлено повышение содержания миоглобина в сердечной мышце обоих желудочков: левого на 20% и правого на 69,7°о. Будучи проявлением долговременной адаптации, увеличение количества миоглобина в миокарде обеспечивает поддержание оптимального градиента кислорода вблизи митохондрий в условиях некоторого ограничения его доставки в связи с уменьшением массы циркулирующих эритроцитов.

8. Выявлена зависимость оксигенации артериальной крови и выраженности метаболического ацидоза от режима работы искусственного сердца. При нормоперфузин умеренный сдвиг параметров кислотно-щелочного состояния в сторону метаболического ацидоза и нерезкая артериальная гипоксемия нарастают постепенно в течение двух часов. При непродолжительной, в течение одного часа, работе искусственного сердца в режиме гиперперфузии происходит стабилизация показателей кислотно-щелочного состояния и улучшение, в сравнении с режимом нормоперфузин, оксигенации артериальной крови. Функционирование искусственного сердца в данном режиме в течение двух часов приводит к резкому падению напряжения кислорода в артериальной крови от 92,2 до 63,3 лш рт.ст.

9. Сдвиг в сторону метаболического ацидоза показателей кислотно-щелочного состояния является типичной реакцией на норадреналиновые нагрузочные пробы при работе искусственного сердца: при режиме нормоперфузин он более выражен, при гиперперфузии сглажен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проявлениями реакции адаптации на её срочной стадии при стрессе являются: снижение РО2 артериальной крови; повышение её кислородной ёмкости за счет увеличения числа эритроцитов, гематокритной величины количества гемоглобина; уменьшение скорости оседания эритроцитов: сдвиг показателей кислотно-щелочного состояния в сторону метаболического ацидоза.

2. При ишемическо.м инфаркте миокарда длительное, свыше 24 часов, сохранение метаболического ацидоза в артериальной (или капиллярной) крови может свидетельствовать о его осложнении, в частности, кардиоген-ным шоком, так как для неосложненного течения инфаркта миокарда характерно относительно кратковременное, в течение 3—5 часов, и нерезко выраженное закисление крови.

3. Развитие метаболического ацидоза при остром и хроническом стрессе, зависимость глубины ацидоза от уровня катехоламинемии позволяют использовать определение параметров кислотно-щелочного состояния для оценки интенсивности стрессорного фактора, в том числе при действии слабых и умеренных по силе раздражителей.

4. Определение показателей кислотно-щелочного состояния, напряжения кислорода и параметров красной крови может быть рекомендовано при проведении сеансов гипокситерапии для оценки её эффективности. Для исследований может быть использована капиллярная кровь.

5. Резкое замедление скорости оседания эритроцитов при кратковременной гиперкатехоламинемии дает возможность применять с диагностическими целями этот доступный и информативный показатель в ситуациях, позволяющих заподозрить повышение активности симпатической нервной системы.

6. При операциях с подключением экстракорпорального искусственного сердца возможно кратковременное, не более часа, повышение производительности его работы, с помощью которого предупреждается про-грессирование метаболического ацидоза и артериальной пшоксемии. Более длительное использование подобного режима функционирования искусственного сердца опасно развитием тканевой гипоксии, о чём свидетельствует нарастающая артериальная и венозная гипоксемия.

список

работ, опубликованных по теме диссертации

1. Динамика изменении содержания миоглобина в различных отделах сердца в ранние сроки экспериментальной ишемии миокарда// Моделирование, методы изучения и экспериментальная терапия патологических процессов,—М., 1973.—С. 131—133 (в соавт.с Шульцевым Г.П., Чечулиным Ю.С., Никифоровой В.П.).

2. Кислотно-щелочной баланс и газы крови при экспериментальном кардиогенном шоке у собак// Кровообращение.— 1975.— т.VIII.— №4.— С. 12— 15 (в соавт. с Чечулиным Ю.С., Бобковым Ю.И. и др.).

3. Моделирование кардиогенного шока при остром инфаркте сердца у ненаркотизированных собаки некоторые аспекты метаболизма миокарда //Актуальные вопросы кардиологии.—Алма-Ата, 1975.—С. 188 (в соавт. с Чечулиным Ю.С., Бобковым Ю.И., Фроловой Т.М.).

4. Кардиогенный шок у ненаркотизированных собак на фоне поврежденного сердца // Материалы Международного конгресса патофизиологов.-Прага, 1975.—С. 50 (в соавт. с Чечулиным Ю.С., Бобковым Ю.И., Фроловой Т.М. и др.).

5. Кардиогенный шок у ненаркотизированных собак // Кардиология. — 1976.—№3.—С. 129—133 (в соавт. с Чечулиным Ю.С., Бобковым Ю.И.. Фроловой Т.М.).

6. Содержание миоглобина и субклеточная организация миокарда в ранние сроки экспериментального инфаркта сердца// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.—1976.—№12.—С. 1495—1497(всоавт. Чечулиным Ю.С., Щульцевым Г.П., Иваницкой В.В.).

7. Функциональные, метаболические и структурные нарушения при кардиогенном шоке// Физиолого-биохимическиеосновы патологии. Научные труды ЦОЛИУВ.—М.,1978.—С. 74—76 (в соавт. с Чечулиным Ю.С., Фроловой Т.М., Бобковым Ю.И. и др.).

8. Роль морфо-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы в развитии экспериментального кардиогенного шока // Матер. VI-го Всесоюзного съезда патолого-анатомов.—Иваново, 1977.—С. 94 (в соавт. с Леонтьевой Г.В., Фроловой Т.М.).

9. Ранние функциональные, биохимические и структурные проявления неосложненного и осложненного кардиогенным шоком инфаркта миокарда // Всесоюзная кардиологическая конференция: Тез. докл.—Ереван, ¡977.— С. 35 -37 (в соавт. с Бобковым Ю.И., Фроловой Т.М., Леонтьевой Г.В.).

10. Функционально-структурные изменения микроциркуляторного русла при экспериментальном кардиогенном шоке// О проблемах микро-

циркуляции (функция и структура). 2-ая Всесоюзная конференция по микроциркуляции: Тез.докл.— М., 1977.—С. 9—10 (в соавт. с Фроловой Т.М.. Леонтьевой Г.В.)

11. Функционально-структурные изменения сердечно-сосудистой системы у собак при многократных инфузиях микродоз норадреналина //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.—1979.—№3.-•—■С. 54—58 (в соавт. с Фроловой Т.М., Леонтьевой Г.В., Бобковым Ю.И.).

12. Содержание миоглобина и субклеточная организация миокарда в ранние сроки экспериментального инфаркта и кардиогснного шока // Морфо-функциональные закономерности неспецифических реакций организма.—М., 1980.—С. 47—50 (в соавт. с Иваницкой В.В.).

13. Влияние микродоз норадреналина на показатели кислотно-щелочного баланса у здоровых собак//В кн. Системный анализ функциональных проявлений защитных специфических и неспецифических реакций организма.—М., 1980,—С. 17—19.

14. Норадреналин и обмен кислорода в организме // Кровообращение,— 1981.— т,Х1 V,—№2—С. 14—19.

15. Адренореактивность системы кровообращения и некоторые метаболические процессы при остром ишемическом инфаркте миокарда в эксперименте // Повреждение и регуляторные процессы организма. II Всесоюзный съезд патофизиологов:Тез. докл.—Тбилиси, 1982.—С. 109(в соавт. с Бобковым Ю.И., Алексеевой Л.М. и др.).

16. Роль адренергических механизмов в адаптация организма животных при остром ишемическом повреждении сердца// Системно— антисистемная регуляция в норме и патологии.—Киев: Виша школа, 1983.— С. 128—131 ( в соавт. с Бобковым Ю.И., Алексеевой Л.М. и др.).

17. Влияние норадреналина на скорость оседания эритроцитов // Медицинский реферативный журнал.— 1983.—разд.XXII.—Доб.—публ. 1168.

18. Роль катехоламинов в повышении содержания миоглобина в миокарде //Кор эт ваза,—1983,—т. 25.—№4,—С. 267—272.

19. Адренореактивность системы кровообращения и некоторые особенности метаболизма в условиях наркоза и операционной травмы // Кор эт ваза.—1985.— т. 27.—.\°4.—С. 312—320 (в соавг. с Бобковым Ю.И., Алексеевой Л.М. и др.).

20. Эритроцитарные реакции и метаболические сдвиги при длительной экспериментальной гиперкатехоламинемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.—1987.—т. ГШ.— №2.—С. 148—151.

21. Адренореактивность регионарных резистивных сосудов при полном шунтировании сердца с помощью искусственных желудочков//Центральная регуляция вегетативных функций. VII научная конференция:

Тез.докл,—Тбилиси, 1987.— С. 243 (в соавт. с Сабаури Г.В., Шидловской Н.В. и др.).

22. Гиперперфузия большого и малого кругов кровообращения с помощью искусственных желудочков сердца при полном его шунтировании II IV Всесоюзный съезд патофизиологов: Тез.докл.—Кишенев,1989.— С. 937 (в соавт. с Сабаури Г.В., Шидловской Н.В., Гигаури B.C. и др.).

23. Реакции системы крови при экспериментальной гиперкатехолами-немии II Там же, С. 1213.

24. Адаптивные реакции системы кровообращения при экспериментальной артериальной гипоксемми // Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии. VI Всесоюзный симпозиум: Тез. докл.—Душанбе, 1990.—С. 89 (в соавт. с Леонтьевой Г.В., Бобковым Ю.И. и др.).

25. Метаболические сдвиги и газообмен при работе искусственных желудочков сердца II Анестезиология и реаниматология.—1991 .—№6.—С. 29—31 (в соавт. с Сабаури Г.В., Бобковым Ю.И.).

26. Гипоксемия и реакции системы крови в механизме антиоксидант-чой защиты // В кн. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний,—Гродно, 1991,—С. 395—396.

27. Metabolic changes and gas-exchange function during total bypass with ventricular assist devices//Abstracts Constituent Congress Intern. Society for Pathophysiology.—Moscow,1991.—S. 337 (in common with Sabaury G.V.,ShidlovskayaN.V„ Gigaury V.S.).

28. Гипоксемия, сдвиги кислотно-щелочного баланса и реакции системы крови в механизмах адаптации // Бюлл. экспер. биол. и мед.—1992.— №6—С. 574—577.

29. Роль гипоксемия в механизмах срочной адаптации // Проблемы :аногенного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма // Международный симпозиум: Материалы.— Чолпон-Ата, 1993.—С. 19—20 (в соавт. с Бобковым Ю.И.).

30. Артериальная гипоксемия и перестройка энергопродуцирующих лруктур кардиомиоцитов в механизмах срочной адаптации // Эколого-}жзиологичекие проблемы адаптации. VII Всероссийский симпозиум: Материалы.—М., 1994.—С. 17—18 (в соавт. с Лебковой Н.П.).

31.The protective role of hypoxemia in myocardial ischemia//Hypox. Med. iourn.— 1994.— №2.— p. 43—44 (in common with Bobkov Yu.I.).

32. Гипоксемия как фактор срочной адаптации // Успехи теоретической и клинической медицины. I научная сессия Российской медицинской академии последипломного образования: Материалы.—М., 1995.—■

48—49.