Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Неврологические осложнения сахарного диабета 1 и 2 типов

На правах рукописи

□03068547

ПОТАСЕЕВА Ольга Альбертовна

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 И 2 ТИПОВ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь -2007

003068547

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук,

профессор Шамуров Юрий Степанович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Бейн Борис Николаевич

доктор медицинских наук,

доцент Байдина Татьяна Витальевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального апэнства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «__»_2007 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д-208.067.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу: г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26 и на сайте академии: www.psma.ru

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мудрова О.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время более 8 млн жителей России и более 150 млн. всей планеты страдают сахарным диабетом. В ближайшие 15 лет по оценке экспертов ВОЗ можно ожидать удвоение общего количества больных.

Достигнутые в лечении сахарного диабета (СД) успехи позволили значительно сократить летальность больных, связанную с острыми осложнениями (Дедов И.И, 2003; Аметов A.C., Строков И.А.,2001). Однако многие поздние осложнения сахарного диабета, к числу которых относятся и ней-ропатии, вносят все больший вклад в повышение уровней инвалидизации и смертности всех категорий населения (Балаболкин М.И.,1994, 2000; Прихожан В.М., 1981; Данилов А.Б., Алимова Е.Я., Голубева В.А., 1988).

В последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании генетических и молекулярных механизмов этиопатогенеза различных типов и подтипов сахарного диабета (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П.,2001). Однако представления о механизмах развития его осложнений основываются зачастую на традиционных представлениях о ведущей роли метаболических расстройств, свойственных больным СД независимо от его типа (Гал-стян Г.Р, 2002; Верткин А.Л., Ткачева О.М.,2005). Так, согласно ведущей сосудистой гипотезе патогенеза диабетических нейропатий в основе их развития имеют место микроангиопатии, вызванные гликозилированием белков сосудистого эндотелия, и макроангиопатии, вызванные различными типами дислипопротеинемий и связанным с ними ускорением атеросклероза (Дедов И.И., 2003; Ефимов A.C., 1989; Прихожан В.М., 1981; Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г., 2000). Эти оба патологических процесса ведут к ишемизации нервных клеток и их отростков, в конечном счете, к их дисметаболическим и дисфункциональным изменениям (Строков И А, Баринов A.M., Новосадова М.В., Мамедова И.Н., 2001; Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000 и др.). Указанная гипотеза, тем не менее, равно как и другие менее известные, не объясняет почему при СД 1 типа ведущим проявлением сосудистых поражений выступают микроангиопатии с преимущественным поражением периферической нервной системы, а при СД 2 типа макроангиопатии с более частым развитием ИБС, острых нарушений мозгового кровообращения (Маркин С.П., 2005).

В последние годы появилась новая теория, являющаяся развитием и продолжением общепринятой холестериновой гипотезы, о ведущей роли нарушений биотранспорта эссенциальных жирных кислот в развитии не только атеросклероза, но и СД 2 типа (Титов В.Н., 1998; 1999; 2000).

Согласно этой теории обнаруживаемые у людей различные типы врожденных и приобретенных дислипопротеинемий (ДЛП) являются следствием нарушенного транспорта эссенциальных жирных кислот, что в дальнейшем ведет к развитию не только атеросклероза, но и тотального дефицита полиеновых жирных кислот в клетках. Следствием этого дефицита является

инсулинорезистентность чувствительных к инсулину тканей с развитием диабета 2 типа и, что особенно важно, ряда других патологических проявлений общего симптомскомплекса, объединяемого понятием «метаболического синдрома». С этих позиций становится понятной более тесная связь макроангиопатий с СД 2 типа. С другой стороны, возможный дефицит незаменимых жирных кислот в нервных клетках может быть одной из дополнительных причин развития нейропатий, определяющей их независимое от диабета развитие. Вместе взятое это предполагает возможное различие в патогенезе нейропатий при диабете 1 и 2 типа и может дать объяснение клиническим особенностям их течения.

Мы полагаем, что исследования по данной проблеме может способствовать разработке эффективных стандартов профилактики и лечения диабетических нейропатий. В этой связи, тщательное изучение клинических, патофизиологических и биохимических особенностей развития и течения нейропатий при инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД) и инсулинне-зависимом сахарном диабете (ИНСД) в рамках новой концепции может явиться одним из путей решения вопросов патогенеза и лечения диабетических нейропатий.

Цель исследования

С применением комплекса современных клинических, функциональных и лабораторных методов исследования изучить распространенность, клинические варианты, особенности течения и некоторые механизмы развития неврологических осложнений диабета в зависимости от его типа.

Задачи исследования

1. В зависимости от типа сахарного диабета, длительности заболевания и степени компенсации гликемии провести оценку общей распространенности поражения нервной системы при сахарном диабете и изучить особенности клинических проявлений.

2. Провести количественную оценку тяжести диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом с использованием шкалы общей оценки симптомов (англ. Total Symptom Score-TSS) и шкалы счета невропатических нарушений (англ. Neuropathy Impairment Score-NIS), а также с учетом данных электронейромиографических исследований.

3. Оценить у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов степень и характер вовлеченности в развитие нейропатий надсегментарного вегетативного и центрального отделов нервной системы с использованием компьютерной ритмокардиографии и методов психологического тестирования.

4. Провести сравнительный анализ ряда биохимических (холестерин, общие ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, креатинин, мочевина, общий белок) и общелабораторных анализов у больных с нейропатиями; выявить их типичные патологические изменения, свойственных тому или иному типу сахарного диабета.

Научная новизна

Впервые показано, что основные клинические проявления диабетических нейропатий, связанные с ними функциональные расстройства нервной системы у больных с СД 1 типа в большей степени, чем у больных с СД 2 типа зависят от продолжительности основного заболевания и степени компенсации нарушений углеводного обмена.

Впервые установлено, что автономная кардионейропатия как проявление поражения вегетативного отдела нервной системы и энцефалопатия как проявление поражения центрального отдела у больных с СД 2 типа развиваются чаще, чем у больных с СД 1 типа, характеризуются при этом большей тяжестью течения и сопровождаются специфическими изменениями психоэмоционального статуса.

Впервые установлено, что тяжелое течение нейропатий у больных с СД 1 типа коррелирует с развитием у них креатининемии, гипопротеинемии и микроальбуминурии и дислипопротеинемиями преимущественно Па и III типов, тогда как у больных с СД 2 типа тяжесть нейропатий коррелирует с провоспалительными изменениями крови, высокими уровнями холестерина, общих триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и развитием дислипопротеинемий преимущественно Ир типа

На основе полученных результатов и данных литературы сформулирована гипотеза о патогенетических различиях диабетических нейропатий при сахарном диабете 1 и 2 типов.

Практическая ценность

Разработанные в диссертации представления о различии патогенеза неврологических осложнений в зависимости от типа диабета могут явиться теоретической основой для проведения клинических испытаний новых схем их профилактики и лечения. При этом в случае СД 1 типа эти схемы должны по-прежнему базироваться на применении лекарств и других средств терапии, направленных, прежде всего, на компенсацию гипергликемии. У больных с СД 2 типа необходимо испытание новых терапевтических схем, нацеленных на нормализацию биотранспорта незаменимых жирных кислот, ограничение их тканевого дефицита, уменьшение в крови атерогенных фракций липопротеинов.

Определение у больных дислипопротеинемий и их типов может быть рекомендовано для прогноза возможности развития и характера течения неврологических осложнений сахарного диабета.

Положения, выносимые на защиту

1. Неврологические осложнения сахарного диабета по клиническим проявлениям и функциональным нарушениям периферического и центрального отделов нервной системы имеют целый ряд признаков, обусловленных типом диабета.

2. Поражение нервной системы у больных с СД 1 типа связано с врожденными механизмами нарушений биотранспорта эссенциальных жирных кислот, проявляющимися дислипопротеинемиями На и III типов, тогда как у больных с СД 2 типа - преимущественно с приобретенной дислипопротеи-немией lip типа.

3. Патогенез диабетических нейропатий при СД 2 типа в сравнении с таковым при СД 1 типа отличается характером первичного фактора развития и более сложным на(5ором вторичных факторов развития, связанных в большинстве случаев с патогенезом «метаболического синдрома».

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику неврологического отделения Челябинской областной клинической больницы, учебный процесс кафедры неврологии и кафедры поликлинической терапии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

Личное участие автора

Проведена работа с научной литературой. Автором самостоятельно осуществлен набор исследуемого материала, анализ первичной документации, оценка результатов полученных данных. Исследование когнитивных функций, нейропсихологическое тестирование, исследование неврологического статуса с использованием оценочных шкал проведено лично автором.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на научно - практической конференции, посвященной 100-летию профессора К.В. Шиманско-го, г. Челябинск, 2006; hei Российской межрегиональной конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине», г. Челябинск, 2003. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе в журнале, рекомендованном ВАК.

Стру>пура и объем диссертации

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 177 отечественных и 107 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 142 пациента, страдающих сахарным диабетом средне-тяжелого и тяжелого течения (72 мужчины и 70 женщин), находящихся на лечении в эндокринологическом отделении Областной клинической больницы № 1 г. Челябинска. Определение степени тяжести диабета проводи-

лось согласно национальным стандартам оказания помощи больным сахарным диабетом. Больные были подразделены на две основные группы в зависимости от типа диабета. Первая группа включала 79 больных СД 1 типа (39 женщин и 40 мужчин), со средним возрастом 43,2+3,72 года и вторая - 63 пациента с СД 2 типа (33 мужчины и 30 женщин) со средним возрастом 57,1 ±2,15 лет. При анализе результатов обследования основные группы больных подразделялись на подгруппы в зависимости от продолжительности диабета (более или менее 10 лет) и степени компенсации углеводного обмена по уровню гликозилированного гемоглобина (НЬА1с более или менее 7,5%) (табл.1).

Таблица № 1

Распределение больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов по подгруппам в зависимости от продолжительности болезни и степени компенсации углеводного обмена по уровню циркулирующего в крови гликозилированного гемоглобина

Больные сахарным диабетом (п=142) Продолжительность диабета Степень компенсации углеводного обмена по НЬА1с%

Менее 10 лет Более 10 лет Менее 7,5% Более 7,5%

АБС.Ч % АБС. Ч % АБС. Ч % АБС.Ч %

Количество больных СД 1 (п=79) 39 49,4 40 50,6 39 49,4 40 50,6

Количество больных СД 2 (п=63) 36 57,1 27 42,9 24 38,1 39 61,9

При анализе данных лабораторных исследований больные подразделялись также на подгруппы, отличающиеся тяжестью некоторых проявлений нейропатии. В качестве критериев тяжести нами были избраны показатель по шкале Ы1Б с количеством баллов более или менее 3,5; наличие или отсутствие автономной кардиальной нейропатии; тяжесть когнитивных нарушений по способности воспроизводить слова с первого, второго или большего количества предъявлений в условиях двойной интерференции. В качестве группы контроля было обследовано 20 человек без явной соматической патологии, со средним возрастом 38,8+7,0 лет, включавших 10 женщин (50,0%) и 10 мужчин (50,0%). При исследовании когнитивных нарушений и метаболического статуса к каждой основной группе подбиралась своя контрольная группа, стандартизованная с основной по возрастному критерию.

Всем больным проводилось общеклиническое и неврологическое обследование. Для количественной характеристики тяжести дистальных нейропатий использовались оценочные шкалы TSS (шкала общей оценки симптомов - англ. Total Symptom Score) и NIS (шкала счета невропатических нарушений - англ. Neuropathy Impairment Score) (Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В., Яхно H.H., 2000).

Исследование мнестических процессов проводилось с помощью классических психологических методик, используемых в клинической психологической практике - методики запоминания в условиях гомогенной и гетерогенной интерференции (Рубинштейн С.Я.,1970; Шамуров Ю.С., 1993) и методики количественной оценки данных нейропсихологического обследования по Ж. М. Глозман (1999).

Пациенты, участвующие в исследовании, ответили на вопросы шкалы многостороннего исследования личности (ММИЛ), которая представляет собой модификацию теста MMPI в редакции Березина Ф.Б.

Периферическая вегетативная регуляция синусового ритма изучалась методом временного статистического и непараметрического спектрального анализа вариабельности синусового ритма на аппаратно-программном комплексе «Микор» (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2000). Интерпретация результатов включала визуально - логическую оценку спектрограммы и графического изображения ритмокардиограммы в реально текущем времени, а также синхронную регистрацию ЭКГ Вариабельность синусового ритма (ВСР) изучалась в покое и в стимуляционных пробах. Использовались пробы, стимулирующие преимущественно один из факторов регуляции в синусовом узле: парасимпатическая Вальсальвы (Vm), симпатическая активная ортостатическая проба (Аор), гуморальная проба Ашнера (Ра) и стандартная нагрузочная проба (PWC120). В коротких записях по 300 интервалов в каждой позиции выделялись 3 вида разночастотных флуктуаций -1, т, s во временном статистическом анализе, соответствующих физиологически гуморальным, симпатическим и парасимпатическим влияниям в синусовом узле, а также их доли в общей мощности спектральной плотности - Ы%, am%, os%, соответствующие VLF, LF, HF (Task Force, 1996), амплитуда дыхательной аритмии - ARA и oRR.

Электронейромиографическое исследование периферических нервов верхних и нижних конечностей с помощью аппаратного комплекса «Viking Select» фирмы Nicolet было проведено 30 больных с СД 1 типа и 30 больным с СД 2 типа. При этом определяли амплитуду М-ответа, скорость распространения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам, потенциал действия.

Всем больным на Еторой день поступления в клинику проводились общелабораторные и биохимические исследования, включавшие общий анализ крови и мочи с определением микроальбуминурии и протеинурии, определение глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, общего бел-

ка, альбумина, креатинина, мочевины, показателей липидного метаболизма-холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, сертифицированными в лабораторной практике методами на базе ОКБ г. Челябинска.

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных компьютерных программ БРБЭ-Ю. Полученные данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки. Для оценки исходной сопоставимости выделенных групп применяли критерий множественных сравнений Краскелла-Уоллиса. О достоверности межгрупповых различий судили по II- критерию Манна-Уит-ни. Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (гэ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении поражения периферической нервной системы у больных сахарным диабетом было установлено, что частота встречаемости дисталь-ных диабетических нейропатий при сахарном диабете 1 и 2 типа примерно одинакова, с преобладанием комбинированных форм поражения и формированием сенсорно-моторной нейропатии. Количественная оценка степени выраженности дистальной нейропатии на основе использования оценочных шкал N18 и ТББ свидетельствует о более выраженных клинических проявлениях нейропатий при сахарном диабете 2 типа. Это касалось как групп в целом, так и подгрупп, сравниваемых по длительности заболевания и степени компенсации гликемии. Результаты, полученные в основных группах больных, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Тяжесть дистальной нейропатии в баллах оценочных шкал в зависимости оттипа сахарного диабета

Шкала СД1 (п=79) СД 2 (п=63)

ТЭБ 5,1 ±0,34 8,0 ±0,13*

N15 7,2 ± 0,44 9,9 ± 0,48*

Примечание: *- Р<0,05 по отношению к группе больных СД1 типа.

Результаты ЭНМГ-диагностики подтверждают, что степень функциональных нарушений исследованных нервов в их моторной и сенсорной части у больных сахарным диабетом 2 типа превосходят таковые при сахарном диабете 1 типа (табл. 3).

Так, в группе больных ИНСД выявлено достоверно большее снижение амплитуды М-ответов исследуемых нервов, а также выявлено поражение моторных волокон нервов верхних конечностей, чего не отмечалось при ИЗСД. Полученные результаты позволили нам заключить, что

Таблица 3

Некоторые показатели ЭНМГ - исследования у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов (М±т)

Показатель Группа больных СД 1 типа (п=30) Группа больных СД 2 типа (п=30) Группа контроля (п=20)

Амплитуда М-ответа, мВ

- п. medianus - п. ulnaris - п. peroneus - п. tibialis 6,7 + 0,67 6,6 ± 0,71 3,6 ± 0,53" 6,4 ± 1,17" 4,9 ± 0,79*/** 4,2 ± 0,65*/** 2,1 ±0,31" 3,0 ± 0,43*/** 7.5 ± 0,41 7.6 ± 0,41 7,0 ± 0,26 10,4 ±0,31

СРВ эфф., м/с

- п. medianus - п. ulnaris - п. peroneus - п. tibialis 44 9 ± 1,97" 44 8 ±2,90" 37,1 ± 1,61" 34 3± 1,17" 43,0 ± 1,85" 41,0 ±3,0" 31.4 ± 1,57" 30.5 ± 1,64" 57,2 ± 1,02 57,1 ± 0,88 49,4 ± 1,09 47,0 ± 0,75

СРВ афф., м/с

- п. medianus -п.ulnaris - п. suralis 45,5 ±2,41" 42,9 ± 2,56" 28 1 ± 3,95" 42,7 ± 1,97** 36.0 ± 2,69" 35.1 ±2,59" 58,3 ± 0,72 54,8 ± 0,51 47,1 ±0,91

Примечание: * - Р<0,05 по отношению к группе больных СД 1 типа; ** - Р<0,05 по отношению к контрольной группе.

при СД 1 типа более характерным является демиелинизирующее поражение нервов, а при СД 2 типа - более глубокое смешанное поражение нервов с развитием аксонопатии и миелинопатии. Выявленные особенности клинических проявлений дистальных нейропатий также свидетельствуют о большей вовлеченное™ аксональных волокон при СД 2типа. Так, амиспрофичес-кий синдром в 2,3 раза чаще встречался в группе больных инсулиннеза-висимым сахарным диабетом.

На основе клинических и электромиографических исследований также была выявлена связь тяжести нейропатий с длительностью заболевания у больных СД 1 типа, чего не наблюдалось при диабете 2 типа. Характерно, что при 1 типе диабета клинические проявления ней-ропатии в большей степени зависели от уровня циркулирующего в крови гликозилированного гемоглобина, чем при 2 типе.

В структуре поражения центральной нервной системы при сахарном диабете 2типа с: высокой степенью достоверности чаще выявлялась энцефалопатия с развитием рассеянной и очаговой неврологической симптоматики (91,9%, р<0,001). Когнитивные расстройства оказались

наиболее отчетливыми во второй группе. Так, воспроизвести слова после первого предъявления в условиях двойной интерференции смогли лишь 33,3% больных СД 2 типа и 60,0% больных СД1 типа (р<0,05). Частота повторов, добавления слов (по типу парафазии, конфабуляций, ассоциаций) среди пациентов с СД 2 типа была достоверно выше, чем в группе больных СД 1 типа (р<0,05). Характерным оказалось и повышенное влияние гомогенной интерференции на снижение отсроченного воспроизведения в группе больных СД 2 типа. Показатели количественной оценки нейропсихологическоготестирования по методикеЖ.М. Глозман выявили более высокие значения показателей в группах больных СД по сравнению с контрольными группами, что соответствовало более выраженным изменениям преимущественно мнестических модально-неспецифических функций. Так, показатели, характеризующие спонтанную и автоматизированную речь, неавтоматизированный счет в группе пациентов СД 2 типа достоверно отличались в сторону ухудшения по сравнению с пациентами СД 1 типа (р< 0,05). Изменения памяти у больных ИНСД оказались более выраженными и стойкими, а при ИЗСД в основном имели легкую или среднюю степень выраженности, однако, в отдельных случаях были и тяжелыми. Клинические проявления энцефалопатии и когнитивная дисфункция с высокой частотой встречались среди больных с СД 2 типа даже в дебюте или при небольшой продолжительности болезни, тогда как среди пациентов СД 1 типа данные расстройства присоединялись при более длительном течении заболевания. Данная особенность отмечена в исследованиях С.П. Маркина (2005), М.В.Коркиной (2004) и находит объяснение с позиции многофакгорного повреждающего воздействия на мозговую ткань при сахарном диабете 2 типа - помимо гипергликемии важными патогенетическими факторами являются раннее и преимущественное развитие атеросклероза, макроангиопатий и артериальной гипер-тензии. Поданным ряда авторов, атеросклероз и артериальная гипер-тензия при ИНСД часто возникают параллельно с развитием диабета или даже опережают его развитие (Чазова И.Е., Мычка В.Б., и др. 2004).

Для изучения эмоционального статуса больных СД построение профиля исследования личности проводилось в основных и дополнительных группах (рис. 1). Усредненный профиль ММИЛ пациентов СД 1 типа определил сенситивно-тревожный профиль личности в сочетании с чертами ригидного типа, у которого выявляется предиспозиция к психосоматическому варианту дезадаптации. Защитный механизм у лиц данного типа проявляется в виде соматизации тревоги, осуществляемой через интрапсихическую переработку вегетативных проявлений.

Шкалы 0 Больные ИЗСД

-и- БольныеИНСД - -А; - Контрольная группа

Рис. 1. Профили, полученные с помощью методики многостороннего исследования личности у больных СД1 и 2 типа

Усредненный профиль ММИЛ пациентов с ИНСД характеризовался демонстративным типом, защитные механизмы которого проявляются путем устранения тревоги за счет ее соматизации и вытеснения из сознания обуславливающих ее факторов в сочетании с формированием демонстративного поведения. Эти механизмы, дополняя друг друга создают почву для психосоматических расстройств.

Обобщая результаты теста ММИЛ, можно сделать вывод о том, что для пациентов обеих основных групп общими являются такие индивидуально-психологические особенности личности как повышенное внимание к состоянию своего физического здоровья и функциям своего организма, повышенная тревожность, тенденция к соматизации тревоги, однако, со-матизация тревоги осуществляется с помощью различных защитных механизмов. Пациенты СД 1 типа оказались более адаптированными. У больных СД 2 типа показатели по 1-ой шкале были выше 70 Т-баллов даже в основной группе, что свидетельствует о дисгармоничности профиля.

Для оценки состояния вегетативной регуляции были проанализированы результаты ритмокардиографии у больных СД 1 и 2 типов. Исходно в группе больных сахарным диабетом 1 и 2 типов данные анализа вариабельности синусового ритма свидетельствовали о дизрегуляции синусовой активности синусового узла, что проявилось в снижении относительно группы контроля стандартного среднеквадратического отклонения интер-

валов от статистического значения средней величины ГШ- (рис. 2.).

Рис, 2. Сравнение временных статистических показателей вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 1 и 2

типов

В обеих группах эти значения оказались ниже нормы уже при фоновом исследовании. Произошло это за счет среднего значения амплитуды дыхательной аритмии и об - показателей, физиологически связанных с периферической парасимпатической вегетативной регуляцией в синусовом узле. Средние значения амплитуд симпатических и гуморальных (от, о!) колебаний синусового ритма также оказались сниженными При анализе распределения долей влияния регулирующих факторов СУ по данным непараметрического высокочастотного анализа волновой структуры синусового ритма в обеих основных группах, а большей степени при СД 2 типа: самой значительной оказалась доля гуморально-метаболического влияния на Ср что свидетельствует о переходе регуляции на низкий гуморальный уровень (рис 3). Одновременно у пациентов с СД 1 и 2 типов выявлено снижение реакций синусового ритма в пробах на реактивность и вегетативное обеспечение, как результат снижения адаптационных возможностей сердца

Встречаемость АКНП достоверно выше в группе больных СД 2 типа (р<0,05). Выявлено влияние на развитие данного осложнения длительности диабета; так при продолжительности болезни более 10 лет отмечался прирост АКНП в группе больных инсулинэависимым сахарным диабетом в 2,7 раза, а в группе пациентов инсулиннезависимым диабетом в 1,8 раз.

Рис 3 Соотношение средних показателей спектрального анализа ВСР у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов

Примечание: Д — аЭ%, [3 - ат%; Щ — СТ1%

Существенное влияние на развитие АКНП у больных сахарным диабетом 1 типа оказывает и декомпенсация углеводного обмена. Также выявлено достоверно более частое развитие АКНП у больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гмпертенэией, ИБС и различными типами дислипоп роте инемий.

В цепом результаты исследований поражений надсегментарного вегетативного и центрапьного отделов нервной системы показапи; что у больных с СД 2 типа они встречаются чаще и протекают тяжелее. Так, если клинический проявления периферической нейропатии были -зарегистрированы нами у 76% больных с ИЗСД и 82% с ИНСД то АКНП была обнаружена у 38% больных с ИЗСД и 70% больных с ИНСД соответственно, выраженные когнитивные расстройства обнаруживались в 26% и 47%. Это позволяет заключить, что для больных СД 2 типа в большей степени, чем для больных СД 1 типа характерно сочетанное (генерализованное) поражение нервной системы.

При анализе лабораторных показателей было обнаружено, что состояние белкового метаболизма у больных СД 1 типа подвергалось более выраженным изменениям, что проявилось в достоверно более высоком уровне протеинурии, микроальбуминурии по сравнению с пациентами СД 2 типа, а также достоверным снижением белка плазмы крови по отношению к контропьной группе

Почти все пациенты ИНСД (90,5%) страдали различными типами ате-рогенных дислипопротеинемий. У больных ИЗСД нарушение липидного метаболизма встречалось значительно реже - в 25,3% (р<0,001), но все же чаще, чем а контропьной группе.

Уровень плазменных триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности у пациентов с СД 2 типа даже в усредненном виде выходил за пределы нормальных значений Влияния уровня гликемии на показатели липидного метаболизма у больных СД 2 типа выявлено не было, при декомпенсации диабета они существенно не менялись, хотя и оставались значительно выше нормальных значений.

Анализируя типы дислипидпротеинемий по Фридрексону нами уста-

Таблица 4

Частота встречаемости различных типов дислипопротеинемий при сахарном диабете 1 и 2 типов

Типы ДЛП СД 1 (п=79) Группа контроля СД 1 (п=20) СД 2 (п=63) Группа контроля СД (п=20)

IIa 7 (8,9%) - - -

llß 6*/" (7,6%) 1 (3,4%) 39" (61,9%) 3 (12,0%)

III 4" (5,1%) - 6" (9,5%) 1 (4,0 %)

IV 37" (3,8%) 2 (6,9%) 7" (11,1%) 5 (20,0%)

V - - 5 (7,9%) -

Всего ДЯП 20*/**(25,3%) 3 (10,3%) 57 (90,5%) 8 (32,4%)

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с группой больных СД1; **- р<0,05 по сравнению с группой контроля

новлено, что в группе больных СД 1 типа достоверно чаще встречался Паи III типы ДЛП, наследственного генеза, а среди пациентов СД 2 типа - llß тип, который характеризуется функциональным блоком транспорта в клетку полиеновых жирных кислот (табл. 4).

Другой отличительной особенностью явилось выявление провоспа-лительных сдвигов, свойственных СД 2 типа, проявлявшихся тенденцией к увеличению уровней СОЭ, общих и палочкоядерных лейкоцитов, что достоверно отличало их от группы пациентов с СД 1 типа и группы контроля (р<0,05).

Характерные отличия в данных лабораторных анализов у больных ИЗСД и ИНСД были выявлены в зависимости от тяжести клинических проявлений нейропатий (табл. 5).

Так у пациентов СД 1 типа с легким течением диабетических нейропатий показатели липидного обмена были сопоставимы с нормальными значениями или ненамного выше, при тяжелом течении диабетических нейропатий (ДН) отмечалась тенденция к их увеличению, наиболее выраженная при присоединении автономной кардиальной нейропатии и когнитивных нарушений, хотя в целом эти показатели оставались достоверно ниже, чем при ИНСД. В группе больных СД 1 типа у пациентов с более тяжелыми проявлениями диабетической нейропатии наиболее часто выявлялся На тип дислипидпротеинемии (ДЛП). У пациентов с автономной кардионейропатией ДЛП Па типа встречалась в 6 раз чаще, чем в группе больных без АКНП, а выраженные когнитивные нарушения выявлялись только ассоциировано с ДЛП IIa типа. В группе пациентов СД 2 типа с более выраженными проявлениями диабетических нейропатий наиболее

часто встречалась ДЛП Пр типа. В группах пациентов с АКНП и более выраженными когнитивными нарушениями ДЛП Нв типа выявлялась в 2,9 раз чаще, чем в группах больных с более легким течением нейропатии. При ИЗСД было также выявлено частое сочетание тяжелых форм нейропатии с креатининемией, протеинурией, микроальбуминурией.

Обобщая результаты наших исследований можно утверждать, что течение диабетических нейропатий при различных типах диабета имеют свои конкретные особенности, в частности, для СД 2 типа характерно раннее, параллельное с развитием диабета поражение нервной системы, имеющее более генерализованный и тяжелый характер. Согласно полученным нами данным, частота развития дистальной диабетической нейропатии, автономной кардиальной нейропатии, когнитивных нарушений при продолжительности диабета менее 10 лет была достоверно выше у пациентов ИНСД, по сравнению с больными ИЗСД (р<0,05). Применение дополнительных методик, в частности, количественная оценка степени тяжести диабетических нейропатий с применением шкал N18 и ТББ, тестирование больных для оценки когнитивных нарушений и личностных особенностей, а также инструментальные^ методы обследования - электронейромиография и ритмокардиография помогли нам объективизировать изменения, которые свидетельствуют о болез тяжелом характере поражения всех отделов нервной системы у пациентов сахарным диабетом 2 типа.

Выявленные изменения в метаболическом статусе даже при незначительном стаже ИНСД свидетельствуют о значительном нарушении липид-ного метаболизма, вовлечении системы факторов крови.

Особенности течения и клинических проявлений поражения нервной системы при различных типах диабета, выявленные различия в клиническом течении ДН, данные лабораторных изменений, характеризующих метаболический статус позволяют нам с новых позиций рассмотреть патогенез развития неврологических осложнений у больных сахарным диабетом. Согласно общепринятой схемы патогенеза диабетических нейропатий можно объяснить большинство выявленных нами особенностей поражения нервной системы при СД 1 типа. В частности, это раннее и более тяжелое развитие при этом типе СД нефропатии, проявляющееся в более высоких значениях микроальбуминурии, креатининемии, интенсивный прирост неврологической симптоматики по мере длительного течения диабета, умеренные изменения липидного метаболизма, что подтверждает преимущественное развитие микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа. Наши данные относительно этой группы больных вполне укладываются в известную, обоснованную многими исследователями схему, основанную на сосудистой гипотезе (рис. 4).

Однако представленная схема не способна объяснить большинство из выявленных: особенностей в развитии нейропатий у больных СД 2 типа. У многих больных этой груты, в отличие от группы больных СД 1 типа, наблюда-

Таблица 5

Встречаемость различных типов ДЛП у больных сахарным диабетом в зависимости от клинических проявлений нейропатии

Группы и подгруппы больных Типы ДЛП Всего случаев ДЛП

На нр III IV V

СД 1 (п=79)

<3,5 баллов N15 3 2 1 2 8

(п=45) (3,8%) (2,5%) (1,3%) (2,5%) - (10,1%)

>3,5 баллов N18 4 4 3 1 12

(п=34) (5,1%) (5,1%) (3,8%) (1,3%) - (15,2%)

АКПН нет (п=49) 1 2 1 2 6

(1,3%) (2,5%) (1,3%) (2,5%) - (7,6%)

АКПН есть 6** 4** 3** 1** 14**

(п=30) (7,8%) (5,1%) (3,8%) (1,3%) - (17,7%)

Выраженные

когнитивные 7 5** 3** 15**

нарушения (п=21) (8,9%) (6,3%) (3,8%) — (18,9%)

Умеренные

когнитивные 1 1 3 5

нарушения (п=58) (1,3%) (1,3%) (3,8%) (6,3%)

СД 2 (п=63)

<3,5 баллов 16* 3* 4* 3 26*

NIS(n=25) - (25,3%) (4,8%) (6,3%) (4,8%) (41,2%)

>3,5 баллов 23* 3 3* 2 31*

NIS(n=38) - (36,5%) (4,8%) (4,8%) (3,2%) (49,2%)

АКПН нет (п=19) 10* 3* 5* 2 20*

- (15,8%) (4,8%) (7,9%) (3,2%) (31,7%)

АКПН есть 29*/** 3 2* 3 37*/**

(п=44) (46,0%) (4,8%) (3,2%) (4,8%) (58,7%)

Выраженные когнитивные 27*/** 4*/** 2** 2 35*

нарушения (п=30) (53,9%) (6,3%) (3,2%) (3,2%) (55,5%)

Умеренные когнитивные 12* 2* 5* 3 22*

нарушения (п=33) (19,0%) (3,2%) (7,9%) (4,8%) (34,9%)

Примечание:* - Р<0,05 по отношению к группе больных СД1; **- Р<0,05 по отношению к группам больных с более легким течением нейропатии

лось ожирение (72%), артериальная гипертензия (89%), отличные от больных с 1 типом диабета и более частые типы ДЛП, ИБС (78%), более тяжелый и генерализованный характер поражения нервной системы. Вместе с тем, за исключением поражения нервной системы, перечисленные признаки укладываются в единый симптомокомплекс, характеризуемый как "метаболический синдром". Этим критериям соответствовало 56 (89%) из 63 обследованных больных.

Это обстоятельство позволяет нам по новому рассмотреть возможный механизм развития неврологических осложнений у большинства больных с СД 2 типа (89%), с учетом основных положений теории В.Н.Титова о развитии атеросклероза л других проявлений метаболического синдрома как результата врожденных и приобретенных нарушений в биотранспорте эссен-циальных жирных кислот (рис. 5). Рождение данной теории явилось результатом накопившихся противоречий в холестериновой теории атеросклероза (Карягина И.Ю., Эммануэль В.Л., 2001).

По мнению автора, патогенетическую основу развития атеросклероза, артериальной гипертензии, СД 2 типа, изменения свертывающей системы крови со склонностью к тромбообразованию, ожирения, то есть всех составляющих метаболического синдрома, составляет внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот, в частности, со-3 и ш-6 полиеновых жирных кислот. Причиной дефицита в клетках полиеновых жирных кислот является врожденная или приобретенная блокада поглощения клетками ЛПНП через апор-100-рецепторы. Блокада биотранспорта ненасыщенных жирных кислот приводит к накоплению липопротеинов перед блоком ( т.е в крови) и снижению их содержания после блока ( в клетке), что ведет к формированию различных типов ДЛП, но наиболее часто встречается ДЛП Ир типа, как результат функциональной, наиболее часто встречающейся блокады апор-100 активного эндоцитоза.

Это объясняет ускоренное развитие и более тяжелое течение у данных больных атеросклероза, макроангиопатии с развитием ИБС, энцефалопатии, острых нарушений мозгового кровообращения, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей и облитерирующих сосудистых поражений других локализаций. При блокаде активного транспорта ненасыщенных жирных кислот происходит изменение молекулярной структуры и физико-химических свойств плазматических мембран высокодифференцирован-ных клеток и химической структуры синтезируемых мезенхимальными клетками оксипроизводных полиеновых кислот - биологически активных эйкоза-ноидов. При дефиците в клетке ю-3 и ю-6 жирных кислот меняется состав фосфолипидов мембраны, величина заряда на ее поверхности и функциональная активность клетки. Это существенно изменяет свойства мембраны, она становится безводной при высокой ее микровязкости, что приводит к снижению функции встроенных в мембрану интегральных белков (система транспорта глюкозы, №+, К-АТФ-аза).

Рис. 4. Схема патогенеза нейропатий у больных сахарным диабетом 1 типа согласно сосудистой теории

Рис. 5. Схема патогенеза нейропатий у больных сахарным диабетом 2 типа в соответствии и Е! развитие концепции В.Н. Титова о патологической роли нарушений биотранспорта эссенциальных жирных кислот.

Результатом является внутриклеточная гипергликемия и компенсаторная гиперинсулинемия, интолерантность к глюкозе и повышение артериального давления (Титов В.Н., 1999; 2000).

Учитывая превалирующую над другими клетками сложность липидного состава мембран нервных клеток и миелиновых оболочек можно предположить, что дефицит полиеновых жирных кислот с самого начала запускает механизм структурных и функциональных нарушений нервных клеток, делает поражение нервной системы неотъемлемой составной частью клиники и патологии не только ИНСД, но и всего метаболического синдрома. Это обстоятельство, также как и макроангиопатии, объясняет более ранний и генерализованный характер поражения нервной системы при сахарном диабете 2 типа, а также более независимое и параллельное с диабетом течение нейропатий. В этой связи нейропатии и не могут характеризоваться только как диабетические, поскольку имеют независимый от диабета характер, связанный с ним лишь общей первичной причиной. Тем не менее, отказ от их характеристики как диабетической вряд ли вполне обоснован, поскольку именно диабетическая микроангиопатия развивается и включена в патогенез их развития как одна из причин. В целом предложенная схема развития нейропатий при сахарном диабете 2 типа показывает, что она отличается от нейропатий при диабете 1 типа характером первичного причинного фактора и более сложным по своему составу характером вторичных факторов своего развития.

Полученные результаты позволяют дифференцированно, с учетом патогенетических механизмов подходить к лечению и профилактике диабетических нейропатий. При СД 1 типа проводимая терапия должна по-прежнему базироваться на компенсации гипергликемии и возникающих дисме-таболических нарушениях, а при СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию биотранспорта ненасыщенных жирных кислот, ограничению их дефицита, уменьшению в крови атерогенных фракций липопротеинов.

ВЫВОДЫ

1. Поражение нервной системы при сахарном диабете 2 типа встречается чаще, чем при сахарном диабете 1 типа. При использовании методов электронейрографии и ритмокардиографии нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа диагностируются почти в 90% случаев при продолжительности диабета 10 лет и более, что примерно в 2,5 раза превышает показатели больных сахарным диабетом 1 типа. Для больных сахарным диабетом 2 типа характерно диффузное поражение нервной системы и больший параллелизм с течением основного заболевания.

2. Поражение периферической нервной системы при сахарном диабете 1 типа по данным электронейромиографического исследования характеризуется преимущественным нарушением их миелиновых оболочек. Для сахарного диабета 2 типа более характерно смешанное поражение нервов с развитием миелинопатии и аксонопатии.

3. Изменения центральной нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождаются в 91,9% случаев развитием энцефалопатии с выраженными когнитивными нарушениями. Энцефалопатия при сахарном диабете 1 типа встречается реже - в 42,7%, когнитивные нарушения имеют, в большинстве случаев, легкую и среднюю степень выраженности.

4. По данным психоэмоционального исследования профиль личности больных сахарным диабетом 1 типа характеризуется сенситивно-тревожным типом с чертами ригидного типа. Профиль личности больных сахарным диабетом 2 типа характеризуется демонстративным типом. Пациенты сахарным диабетом 1 типа являются более адаптированными - профиль личности в основных и дополнительных группах находится в границах нормативного разброса.

5. Поражение нервной системы у больных сахарным диабетом 1 типа чаще, чем у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается гиперкре-атининемией, протеинурией, микроальбуминурией и гипопротеинемией.

6. Поражение нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа чаще, чем у больных сахарным диабетом 1 типа сопровождается повышением уровней холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, а также провоспалительными изменениями показателей СОЭ, лейкоцитоза и лейкоцитарной формулы.

7. Поражение нервной системы при сахарном диабете 1 типа сопровождается увеличением частоты дислипопротеинемий Па и III типов, а при сахарном диабете 2 типа - уве личением частоты дислипопротеинемии Ир типа.

8. Патогенез диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с больными сахарным диабетом 1 типа отличается большей сложностью. Нарушения биотранспорта эссенциальных жирных кислот являются патогенетическим фактором развития диабетических нейропатий при сахарном диабете 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение у больных сахарным диабетом наличия или отсутствия дислипопротеинемий и их типов может быть рекомендовано в прогнозе возможности развития и характере течения нейропатических осложнений.

2. Целесообразно проведение клинических испытаний эффективности пробукола, фибратов и других препаратов, способных восстанавливать биотранспорт жирных кислот в профилактике и лечении диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом.

3. Целесообразно проведение клинических испытаний эффективности назначения рыбьего жира, богатого со-3 и со-6 эссенциальными жирными кислотами в профилактике и лечении диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Больным схарным диабетом I типа в сочетании с дислипотротеи-

немией Па типа и больным сахарным диабетом 2 типа в сочетании с дис-липотротеинемией пр целесообразно ранне проведение ритмокардиог-рафического и электронейромиографического исследований для выявления субклинических форм диабетической нейропатии.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Потасеева, O.A. Дифференциально-диагностические особенности автономной дизрегуляции синусового ритма сердца при сахарном диабете / Локтионова И.В., Тюльганова В.Л., Печеркин В.Ф. //Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-пракг. конф. - Челябинск, 2002. - С. 194.

2. Потасеева, O.A. Диабетическая нейропатия - клинические и диагностические особенности / Потасеева O.A., Тюльганова В.Л., Печеркин В.Ф.// Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч,-практ. конф. - Челябинск, 2003. - С. 151-152.

3. Потасеева, O.A. Особенности течения дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов/ Потасеева O.A., Щербакова И.П.II Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф. - Челябинск, 2004. - С. 117-118.

4. Потасеева, O.A. Связь дислипидемий с развитием автономной кар-диальной нейропатии у больных сахарным диабетом /Потасеева O.A., Шамуров Ю.С.//Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф. - Челябинск, 2006. - С. 90- 91.

5. Потасеева, O.A. Нарушение транспорта жирных кислот как возможный патогенетический фактор развития нейропатий при сахарном диабете / Потасеева O.A., Шамуров Ю.С.// Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф. - Челябинск, 2006. - С. 92- 93.

6. Потасеева, O.A. Патогенетическая связь нейропатий с дислипидп-ротеинемиями у больных сахарным диабетом / Потасеева O.A., Шамуров Ю.С.// Уральский медицинский журнал. — № 1 (29). - 2007. - С. 55-59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКНП - автономная кардиальная нейропатия

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДЛП - дислипопротеинемия

ДН - диабетическая нейропатия

ДПН - диабетическая периферическая нейропатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЗСД - инсулинзависимый сахарный диабет

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

лпонп - липопротеины очень низкой плотности

РКГ - ритмокардиограмма

сд - сахарный диабет

соэ - скорость оседания эритроцитов

СР - синусовый ритм

СУ - синусовый узел

СРВ - скорость распространения возбуждения

тг - триглицериды

хс - холестерин

цнс - центральная нервная система

На правах рукописи

ПОТАСЕЕВА Ольга Альбертовна

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 И 2 ТИПОВ

14.00.13-нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь -2007

Отпечатано в полиграфическом отделе ООО "Институт медико-социальных исследований". Подписано в печать 04.04.2007 г. Формат 60x84 1/i6. Бумага офсетная. Гарнитура Arial Суг. Усл. п.л. 1,0. Печать на ризографе. Тираж 100.