Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Неврологическая оценка эффективности хронической двусторонней электростимуляции субталамического ядра при болезни Паркинсона

На правах рукописи

БРИЛЬ Екатерина Витальевна

НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ ДВУСТОРОННЕЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ СУБТАЛАМИЧЕСКОГО ЯДРА ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.00.13 - Нервные болезни 14.00.28 - Нейрохирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003451657

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Федорова Наталия Владимировна Шабалов Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Котов Сергей Викторович

Доктор медицинских наук Метелкина Людмила Петровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова

Л »)Ш§

3

2008г. в

IV

часов на

Защита диссертации состоится заседании диссертационного совета Д.208.071.02 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г.Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19

Автореферат разослан

2008 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор

Кицак В.Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Болезнь Паркинсона (БП) является неуклонно прогрессирующим заболеванием, значительно ограничивающим повседневную активность пациентов и влияющим на качество жизни больных. В настоящее время спектр лекарственных средств для лечения БП достаточно широк, однако прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов и изменение функционального состояния дофаминовых рецепторов в связи с пульсирующим поступлением леводопы ведет к неизбежному появлению медикаментозных дискинезий и моторных флуктуации. С прогрессированием заболевания коррекция этих осложнений становится все более сложной. На этом этапе возникает необходимость в применении нейрохирургических методов лечения.

В последние годы нейростимуляция субталамического ядра (БШ) является одним из многообещающих методов хирургического лечения развернутых стадий БП, одним из преимуществ которого является обратимое повреждение нервной ткани в отличие от применяемых в прошлом деструктивных методов лечения.

Метод предлагается для комплексного лечения акинетико-ригидных и смешанных форм БП. В настоящее время проводится двусторонняя имплантация электродов, позволяющая в послеоперационном периоде менять режим электростимуляции для подбора оптимальной коррекции двусторонних клинических проявлений болезни Паркинсона и осложнений фармакотерапии. Неврологическая оценка эффективности данного метода лечения, влияние на последующее течение болезни, темп прогрессирования, качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона, изучение дальнейших перспектив фармакотерапии являются актуальной проблемой современной неврологии и нейрохирургии.

Цель исследования

Определить неврологическую эффективность двусторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра при болезни Паркинсона.

Задачи исследования

1. Установить влияние двусторонней хронической электростимуляции субталамического ядра на степень тяжести болезни Паркинсона, а также на выраженность основных симптомов болезни (ригидность, гипокинезию, тремор, постуральную нестабильность) в сравнении с контрольной группой пациентов, получающих только фармакотерапию.

2. Определить динамику выраженности моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий после применения двусторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра.

3. Оценить эффективность дофасодержащей терапии в послеоперационном периоде у больных болезнью Паркинсона.

4. Установить влияние нейростимуляции субталамического ядра на тип течения и темп прогрессирования болезни Паркинсона.

5. Оценить динамику нейропсихологических и эмоциональных нарушений в послеоперационном периоде у больных болезнью Паркинсона.

6. Изучить влияние хронической нейростимуляции субталамического ядра на качество жизни и повседневную активность пациентов при длительном катамнестическом наблюдении.

Научная новизна В настоящей работе впервые проведена комплексная неврологическая оценка эффективности постоянной (круглосуточной) двусторонней электростимуляции субталамического ядра у пациентов с поздними стадиями болезни Паркинсона.

Впервые изучена эффективность электростимуляции субталамического ядра в сравнении с контрольной группой пациентов, получающих только медикаментозное лечение.

Впервые проведена оценка динамики выраженности основных симптомов, степени тяжести БП, лекарственных дискинезий и моторных флуктуации при длительном катамнестическом наблюдении.

Впервые изучена эффективность фармакотерапии на фоне хронической стимуляции субталамического ядра у больных БП в сравнении с контрольной группой больных.

Впервые изучено влияние электростимуляции субталамического ядра на тип течения и темп прогрессирования болезни Паркинсона.

Впервые проведена комплексная оценка нейропсихологических и эмоционально-личностных нарушений при длительном катамнестическом наблюдении.

Впервые изучено влияние двусторонней хронической электростимуляции на качество жизни и повседневную активность больных БП.

Практическая значимость

Исследование позволило с помощью комплексного методического подхода определить влияние двусторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра на выраженность основных проявлений болезни Паркинсона, на динамику нейропсихологических и эмоциональных нарушений, а также проявлений клинического патоморфоза (лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций) развернутых стадий заболевания.

Нейростимуляция субталамического ядра позволила повысить эффективность последующей фармакотерапии.

Определены основные критерии необходимости изменения параметров электростимуляции в послеоперационном периоде.

Разработаны рекомендации по методике отбора больных для электростимуляции вТО.

Личный вклад соискателя

Автор лично осуществляла клиническое обследование больных БП в до- и послеоперационном периодах, проводила отбор пациентов для хирургического лечения, оценку эффективности электростимуляции субталамического ядра. Автор обобщила международный опыт нейрохирургического лечения БП. В дальнейшем проводила коррекцию медикаментозной терапии и осуществляла подбор индивидуально адаптированной программы нейростимуляции. Были разработаны и внедрены в клиническую практику рекомендации по методике отбора больных для электростимуляции субталамического ядра.

Внедрение в практику В рамках работы Центра экстрапирамидных заболеваний нервной системы МЗ РФ и кафедры неврологии ГОУ ДПО РМАПО, в трех неврологических отделениях и консультативной поликлинике больницы им. С.П.Боткина, а также в Научно-исследовательском институте им. H.H. Бурденко внедрены в практику результаты исследования, методика обследования больных для отбора пациентов для нейрохирургического лечения, тактика дальнейшего послеоперационного ведения больных БП и подбор программы нейростимуляции.

Апробация работы Материалы диссертации представлены на совместной научной конференции кафедр неврологии и рефлексологии и мануальной терапии ГОУ ДПО РМАПО 11 июня 2008г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них одна в центральной печати, 4 - в международной печати.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 128 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 234 источника (40 отечественных и 194 иностранных).

Диссертация иллюстрирована 26 рисунками и содержит 23 таблицы. Основные положения, выносимые на защиту

1. Электростимуляция субталамического ядра оказывает положительное влияние на основные симптомы болезни Паркинсона, уменьшая выраженность тремора, ригидности, гипокинезии и постуральных нарушений на протяжении длительного катамнестического наблюдения.

2. Сочетание электростимуляции субталамического ядра и адекватной фармакотерапии позволяет уменьшить выраженность лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций, в отличие от контрольной группы больных БП, сопоставимой по степени тяжести, возрасту и продолжительности болезни, у которой отмечается нарастание выраженности дискинезий и моторных флуктуаций.

3. Электростимуляция субталамического ядра позволяет повысить эффективность дофасодержащей терапии в послеоперационном периоде, несмотря на возможность снижения суточной дозы леводопы.

4. После электростимуляции субталамического ядра у больных БП отмечается уменьшение степени тяжести БП, изменение типа течения и снижение темпа прогрессирования симптомов заболевания.

5. Электростимуляция субталамического ядра не оказывает отрицательного влияния на нейропсихологические и эмоционально-личностные нарушения у больных болезнью Паркинсона, а, напротив, улучшает их, способствует регрессу депрессивных и тревожных расстройств.

6. Электростимуляция субталамического ядра улучшает повседневную активность больных болезнью Паркинсона в OFF- и ON-периодах, что значительно улучшает показатели качества жизни пациентов.

7. Результаты влияния нейростимуляции остаются стабильными на протяжении трех лет катамнестического наблюдения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В настоящем исследовании проанализированы 50 больных БП, которые были разделены на две группы. Основную группу больных БП составили пациенты, которым проводилась двусторонняя хроническая

электростимуляция области субталамического ядра (п=22) (9 женщин и 13 мужчин), с акинетико-ригидной (п=12) и смешанной (п=10) формами заболевания в возрасте от 39 до 67 лет, прооперированных в НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко с 2002 по 2008 годы. Средняя степень тяжести БП составила 4,05±0,68 баллов; средний возраст больных - 53,2 ± 8,15 лет. Длительность заболевания варьировала от 5 до 16 лет (9,75 ± 3,37 года). Срок катамнестического наблюдения составил 3 года.

Контрольную группу больных, которые получали только фармакотерапию, составили 28 человек БП (21 мужчина и 7 женщин), возраст больных варьировал от 40 до 68 лет (в среднем 54,2±9,7), длительность заболевания находилась в пределах от 5 до 16 лет (в среднем 9,6±3,1 лет).

Хирургическое лечение больных БП осуществлялось в НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко. Амбулаторное обследование проводилось в Центре экстрапирамидных заболеваний нервной системы МЗ РФ на базе кафедры неврологии ГОУ ДПО РМАПО.

В основной и контрольной группах преобладали больные с IV степенью тяжести по шкале Хена-Яра; в возрасте до 70 лет с незначительным преобладанием лиц мужского пола.

Таким образом, в двух группах больных не было существенных различий по полу, возрасту и длительности заболевания.

И в основной группе и в контрольной группах преобладали больные с акинетико-ригидной формой (соответственно 55% и 60%).

Для оценки темпа прогрессирования БП были использованы критерии Н.В.Федоровой (1996). В проведенном исследовании в основной группе преобладали пациенты с умеренным темпом прогрессирования (56%),

количество пациентов с быстрым и медленным темпом прогрессирования было одинаково (22%). В контрольной группе также преобладал умеренный темп прогрессирования (60%). Количество больных с быстрым темпом было несколько больше (30%), чем с медленным темпом прогрессирования (10%).

В проводимом исследовании все пациенты основной группы принимали препараты леводопы в средней дозе 985±469,4 мг/сут. Минимальная доза составила 300 мг/сут, максимальная - 2000 мг/сут. Средняя продолжительность приема леводопы составила 6,8±2,9 лет (от 3 до 14 лет), длительность (Ж-периода - 1,7 часа. В контрольной группе по сравнению с основной средняя доза ДСП была несколько ниже (842,5±240,4 мг/сут.). Длительность (Ж-периода была несколько выше (2,4 часа); средняя продолжительность приема леводопы составила 6,6±2,4 лет.

У всех пациентов обоих групп отмечались осложнения длительной терапии препаратами леводопы: моторные флуктуации и лекарственные дискинезии. Более высокая выраженность дискинезий и более короткая продолжительность действия леводопы отмечалась в основной группе больных, подвергшихся ЭС БТИ.

Общими показаниями к хирургическому лечению являлись: снижение эффективности адекватной медикаментозной терапии; осложнения длительной терапии леводопой: моторные флуктуации и/или медикаментозные дискинезии, не поддающиеся адекватной медикаментозной коррекции; выраженные клинические проявления заболевания вне действия дофасодержащих препаратов (ДСП) в ОРБ-мед. состоянии, значительно нарушающие бытовую адаптацию пациента; индивидуальная непереносимость дофасодержащих средств.

При этом соблюдались следующие критерии отбора: 1) длительность заболевания не менее 5 лет; 2) степень тяжести БП по шкале Хена-Яра не ниже 3 баллов; 3) высокая эффективность терапии Ь-допой при проведении фармакологической пробы: уменьшение степени двигательных расстройств до операции в периоде «включения» должна составлять не менее 50% от

периода «выключения»; 4) степень функциональной активности по шкале Shwab and England (Sch&E) в ON-мед. состоянии - выше 60-70%.

Операция была разделена на несколько этапов. Первый этап -имплантация электродов в головной мозг — проводился под местным обезболиванием, в OFF-периоде после 12 часового перерыва в приеме ДСП. Во время операции пациент мог адекватно оценивать динамику гипокинезии, тремора и побочных эффектов интраоперационной диагностической стимуляции (появление стимуляционных дискинезий). Всем больным были имплантированы системы для двухканальной нейростимуляции KINETRA™ (Medtronic).

Вторым этапом являлась имплантация подкожной части нейростимулятора, которую проводили через несколько дней тестовой стимуляции и после МРТ головного мозга. Операцию проводили под общим обезболиванием. Подкожный импульсный генератор имплантировали в подключичную область.

Клинико-неврологическое исследование проводилось с помощью следующих шкал: степень тяжести БП определялась с помощью шкалы Хен-Яра (1967), степень двигательных нарушений - с помощью количественной шкалы UPDRS (части П+Ш).

Степень нарушения постуральной устойчивости и ходьбы оценивалась с помощью шкалы равновесия и двигательной активности M.Tinetti (1986).

Динамика повседневной активности проводилась с помощью шкал Shwab and England, (1967) и UPDRS (II часть). Качество жизни больных БП изучалось с помощью опросника качества жизни при БП (PDQ-39,1995).

Эффективность противопаркинсонической терапии оценивалась степенью контроля двигательных нарушений в OFF- и ON- периодах (UPDRS II,III) в до- и послеоперационном состояниях, снижением длительности OFF-периода, увеличением продолжительности ON-периода, уменьшением

и

выраженности лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций и динамикой суточной дозы дофасодержащих препаратов.

Оценка выраженности лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций включала следующие шкалы: шкала оценки тяжести моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий (BSF, 1995), шкала Обесо (Obeso J. et al., 1991); шкала UPDRS (IV часть).

Исследование когнитивных функций проводилось с помощью следующих шкал: шкала MMSE - краткое исследование психического статуса (1975); шкала оценки уровня деменции Маттиса (1988); Векслеровская шкала памяти; Векслеровская шкала интеллекта для взрослых (Панасюк А.Ю., 1983); тесты на свободные и направленные ассоциации (Лурия А.Р., 1969); тесты на нейродинамику с помощью таблиц Шульте.

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью шкалы депрессии Гамильтона (1967); шкалы тревоги Спилбергера (1983).

Тестирование по шкалам проводилось в двух периодах: OFF (вне действия ДСП) и ON (на фоне приема ДСП). Оценка в OFF-периоде включала наихудшее состояние больного, возникающее после 12-часовой отмены ДСП.

Первая оценка проводилась через 3 месяца после операции, последующие - через каждые 3 месяца на протяжении первого года, затем -через 24 и 36 месяцев послеоперационного периода. В аналогичные периоды производился осмотр контрольной группы пациентов БП, получающих только медикаментозную терапию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходные показатели двигательных нарушений у больных БП

У всех обследованных больных выявлялись гипокинезия, ригидность, тремор покоя, а также постуральные нарушения. Степень гипокинезии и ригидности у пациентов основной группы была несколько выше, чем у пациентов контрольной группы. Между основной и контрольной группами не было значительных различий в выраженности тремора и постуральных нарушений.

Таблица 1. Сопоставление выраженности двигательных расстройств у больных БП основной и контрольной групп

Показатели Основная группа Контрольная группа

баллы (п=22) (п=28)

М± 5

Стадия по Хен-Яру 4,1±0,7 4,0±0,8

Оценка по иРВИЗ

Суммарная оценка по

II и III части 87,9±22,4 78,5±23,3

Гипокинезия 34,3±9,0 29,3±9,5

Ригидность 15±4,4 12,9±3,7

Тремор 10,5±4,7 9,4±5,5

Постуральные 8,3±3,8 7,7±3,3

нарушения

Сопоставление показателей повседневной активности и качества жизни у больных основной и контрольной группы показано в таблице 2.

Таблица 2. Сопоставление показателей повседневной активности (шкалы: Schwab and England, UPDRS II часть) и качества жизни (PDQ-39) в основной и контрольной группах __

Показатели М± 5 Основная группа (п=22) Контрольная группа (п=28)

Schwab and England

OFF-период 37,3±15,7 49,0±21,8

ON-период 71,7±9,1 74,0±10,7

UPDRS (II часть) 26,6±8,3 22,3±8,2

PDQ-39 129,7±21,2 122,7±23,7

Таким образом, уровень повседневной активности в ОБИ-периоде в основной группе был несколько ниже, чем в контрольной. В (Ж-периоде не было существенных отличий по этому показателю. Показатели качества жизни в обеих групах были сопоставимы.

В основной группе у всех пациентов отмечались лекарственные дискинезии, наиболее часто из которых встречались дискинезии «пика дозы» (100%), двухфазные дискинезии (45%). В контрольной группе дискинезии «пика дозы» встречались в 46%, двухфазные дискинезии - в 66% случаев. У

некоторых больных встречалась комбинация двухфазных дискинезий и дискинезий «пика дозы», в связи с чем общий процент был выше 100%.

У всех больных основной и контрольной групп отмечался феномен истощения эффекта разовой дозы в виде снижения продолжительности ОМ-периода; феномен «включение-выключение». Непредсказуемые выключения в основной группе больных встречались в 81% случаев, в контрольной - в 70% случаев.

До операции нарушения высших психических функций, выраженные в той или иной степени, были выявлены у всех больных; однако когнитивные нарушения не достигали степени деменции. Средняя оценка по шкале ММБЕ до операции составила 28,2± 1,9 балла.

Послеоперационное программирование параметров электростимуляции у больных основной группы

В послеоперационном периоде проводился подбор параметров электростимуляции (ЭС) и коррекция медикаментозной терапии. Подбор программы ЭС начинали на 7-10 сутки после имплантации внутримозговых электродов. Первичную программу ЭС подбирали в течение 1- 2 послеоперационных недель. Для программирования нейростимуляции использовались специальные клинические программаторы.

Подбор программы начинали в ОРР-периоде. Первоначально производили выбор наиболее эффективных электродных контактов. С этой целью оценивали влияние ЭС каждого электродного контакта (раздельно для каждой стороны) на основные симптомы паркинсонизма. После определения наиболее эффективных электродных контактов нейростимулятор включали в постоянном режиме. Затем пациенты принимали обычную дозу ДСП. В ОН - периоде оценивали выраженность медикаментозных дискинезий. При их появлении в ОЫ-периоде дозу леводопы постепенно снижали, но без потери эффективности контроля основных симптомов БП. В последующем программа ЭС требовала периодической коррекции в течение трех послеоперационных месяцев.

Динамика показателей двигательных расстройств, оценка эффективности фармакотерапии, изменение качества жизни и повседневной активности у больных БП

Максимальное уменьшение двигательных расстройств у больных основной группы отмечалось к 24 месяцам наблюдения (50% и 49,3% в OFF-и ON-периодах соответственно); отмечалась тенденция к уменьшению степени тяжести по шкале М.М. Hoehn and М. Yahr. Этот показатель оставался стабильным на протяжении всего периода наблюдения (таблица 3).

Таблица 3. Динамика степени тяжести БП в основной группе больных на протяжении 36 месяцев наблюдения_^___

Группа Сроки UPDRS UPDRS Hoehn and

больных наблюдения OFF- ON- Yahr

период период OFF-период

(баллы) (баллы) (баллы)

М±т М±т М±ш

Основная До операции 87,9±22,4 34,6±17,3 4,1±0,7

группа 12 месяцев 45,5±16,9** 19,8±11,4** 3,1±0,5**

24 месяца 44,5±16,5** 17,3±11,7** 3,2±0,5**

36 месяцев 45,8±3,8 ** 17,7±6,7** 3,2±0,5*

Контрольная Первичный 78,5±23,3 22,7±8,7 4,0±0,8

группа осмотр

12 месяцев 78,5±23,4 22,1±9,0 4,0±0,8

24 месяца 84,9±18,7** 25,2±5,7** 4,1±0,9

36 месяцев 93,5±15,3** 29,5±5,9* 4,3±0,8**

*-р>0,01**-р<0,005 В контрольной группе к 36 месяцам ухудшение показателей

двигательной активности составило 19,1% - в OFF-периоде и 29,9% - в ON-периоде.

Выраженность основных симптомов паркинсонизма оценивалась по сумме отдельных значений пунктов шкалы UPDRS, характеризующих те или иные проявления заболевания. Результаты влияния электростимуляции STN на основные симптомы паркинсонизма сохранялись стабильными в течение трех лет катамнестического наблюдения. В таблицах 4 и 5 показана динамика показателей выраженности основных симптомов паркинсонизма в OFF- и в

ОЫ- периодах в баллах и в процентах от исходных величин через 36 месяцев наблюдения.

Таблица 4. Динамика основных симптомов паркинсонизма в основной и контрольной группах в OFF- периоде на протяжении 36 месяцев наблюдения

Основные Основная группа Контрольная группа

симптомы До 36 мес. % Перв. 36 мес. %

операции (п=18) улуч- осмотр (п=27) ухудшения

(п=22) шения (п=28)

Тремор 10,5±4,6 4,1±4,9* 61 9,4±5,5 10,3±5,4* 8,7

Ригидность 15,0±4,4 7,0±3,0* 53,3 12,9±3,6 15,0±2,1* 16,2

Гипоки- 34,3±9,0 17,5±7,2* 49 29,3±9,5 35,1±7,1* 19,7

незия

Постураль- 8,3±3,6 4,6±2,1* 45 7,7±3,3 9,1±1,8* 18,2

ные

нарушения

*- р<0,005

Таблица 5. Динамика основных симптомов паркинсонизма в основной и контрольной группах в ОМ-периоде на протяжении 36 месяцев наблюдения

Основные симптомы Основная группа Контрольная группа

До операции (п=22) 36 мес. (п=18) % улучшения Перв. осмотр (п=28) 36 мес. (п=27) % ухудшения

Тремор 3,2±4,7 0,5±1,1* 84,3 0,4±0,6 0,6±1,4* 50

Ригидность 5,6±3,7 2,6±2,1* 53,6 3,3±2,5 5,2±2,1* 57,6

Гипокинезия 13,2±7,1 7,6±5,2* 42,4 9,9±5,2 11,6±4,9* 17,2

Постураль-ные нарушения 2,7±1,9 1,3±1,4* 51,9 2,9±1,5 3,3±1,4* 13,8

*-р<0,005

Нарушение устойчивости и походки оценивалось по шкале равновесия и двигательной активности М.ТтпеШ. На фоне ЭС 8ТИ отмечалось в большей степени улучшение походки (80,6%), в несколько меньшей степени - устойчивости (64,2%). В то же время, в контрольной

группе было отмечено нарастание постуральных нарушений (22,4%) и расстройств ходьбы (32,2%).

Особого внимания заслуживает динамика речевых расстройств на фоне двусторонней ЭС области БТЫ. Речевые расстройства до операции были выявлены у всех пациентов основной группы. На этапе подбора программы ЭС у некоторых больных (п=7) отмечали преходящие речевые расстройства по типу дизартрии. При изменении параметров ЭС дизартрия регрессировала, однако при этом у некоторых больных несколько снижалась эффективность коррекции основных двигательных симптомов. В связи с этим по согласованию с некоторыми пациентами допускался определенный компромисс: некоторое увеличение дизартрии в пользу более существенного снижения тяжести гипокинезии и нарушений ходьбы, как наиболее инвалидизирующих симптомов БП. В ОРР-периоде речевые нарушения регрессировали на 15% к 36 месяцам наблюдения. Это проявлялось увеличением громкости, четкости и скорости произношения слов. В ОМ-периоде улучшение речи к 36 месяцам составило 23%. В контрольной группе речевые нарушения не подверглись значительным изменениям.

У пациентов основной группы средняя доза леводопы до операции составила 985,0±459,5мг/сут. В послеоперационном периоде с целью уменьшения выраженности лекарственных дискинезий постепенно снижали дозу препаратов леводопы, не допуская снижения клинической эффективности фармакотерапии. Максимально удалось снизить дозу ДСП к 12 месяцам послеоперационного наблюдения (54,6%), в дальнейшем для большей эффективности фармакотерапии доза была несколько увеличена (на 4%), однако этот показатель не достиг дооперационнош уровня. В контрольной группе было отмечено достоверное увеличение суточной дозы к 36 месяцам наблюдения (на 20,5%) (рисунок 1).

Рисунок I. Динамика дозы леводопы у больных основной и контрольной групп в течение 36 месяцев наблюдения

Несмотря на снижение суточной дозы леводопы, у всех больных основной группы после операции отмечалось уменьшение степени выраженности моторных флуктуации. Уменьшить выраженность дискипезий удалось во всех наблюдениях путем подбора адекватной программы стимуляции и коррекцией дозы леводопы (уменьшение дозы или увеличение кратности приема).

Достоверно значимое уменьшение дискинезий на 52% (шкала Obeso) отмечалось с 3 месяца послеоперационного периода и сохранялось стабильным на протяжении всего катамнестического наблюдения. В контрольной группе, напротив, было отмечено нарастание тяжести диск и незий (31,3%) после 12 месяцев наблюдения, после 24 месяцев - на 43,8%. На фоне сочетания лекарственной терапии и ЭС STN у больных основной группы выраженность дискинезий «пика дозы» (шкала BSF) уменьшилась на 60%, двухфазных - на 91%, дистонии OFF-периода - на 88%, В контрольной группе было отмечено нарастание тяжести медикаментозных дискинезий на 50%.

Выраженность моторных флуктуации в основной группе на фоне ЭС также снизилась на 56,3% к 36 месяцам. В контрольной группе отмечалось нарастание тяжести моторных флуктуации (23%).

После применения нейростимуляции через 36 месяцев катамнестического наблюдения при оценке по шкале BSF тяжесть ночной

акинезии уменьшилась в два раза, в результате чего у пациентов значительно улучшился ночной сон. ЭС STN позволила добиться значительного уменьшения ночных и утренних крампи и акинезий «раннего утра». В контрольной группе, напротив, отмечалось нарастание, как ночной акинезии (22,7%), так и акинезии «раннего утра» (20%).

Благодаря постоянной нейростимуляции STN у пациентов практически в два раза уменьшились колебания двигательной активности в течение дня, уменьшилась продолжительность OFF-периода на 55%, а также тяжесть выключения - на 69%. В группе больных БП, получающих только медикаментозное лечение, напротив, было отмечено увеличение продолжительности OFF-периода на 15%.

После ЭС STN на 12 месяце наблюдения основной группы отмечалось улучшение показателей повседневной активности как в OFF- (33%), так и в ON-периодах (13,5%). Эти показатели сохранялись в течение всех 36 месяцев катамнестического наблюдения. В контрольной группе пациентов эти показатели не подверглись значительным изменениям. К 36 месяцам наблюдения улучшение качества жизни составило 27,6%. В контрольной группе отмечалось ухудшение качества жизни на 5% к трем годам наблюдения (р<0,05).

Оценка когнитивных и эмоционально-личностных нарушений у больных основной группы до и после операции

Исследование нейропсихологических нарушений включало оценку

уровня когнитивных и эмоционально-личностных расстройств. Комплексное методическое исследование нейропсихологических было проведено у 22 пациентов основной группы. Все больные обследовались до операции и через 3, 6,9,12,24, 36 месяцев после постоянной ЭС STN.

Таблица 6. Показатели тестов на нейродинамику у больных основной группы до и через 36 месяцев после операции

Показатели (М±т) До операции Через 12 месяцев Через 36 месяцев

MMSE 28,2±1,9 27,8±1,7 28,Ot 1,7

Нейродинамика:

-тест Шульте 50,8±17,6 51,0±16,6** 52,9±20,8**

-повторение цифр (WAIS) 10,2±1,8 11,2±2,1** 11,1±2,4

-психический контроль 6,4±1,4 6,7±1,5** 7,0±1,8**

(WMS)

*-р<0,05;**-р<0,005.

В тестах на нейродинамику исследовалась умственная работоспособность с помощью таблиц Шульте. С третьего месяца и к первому году послеоперационного наблюдения этот показатель не подвергался значительным колебаниям, однако к 36 месяцам было отмечено некоторое увеличение времени выполнения данного теста на 4,1%.

В тестах на повторение цифр (\VAIS) и психический контроль (\VN1S) отмечалось улучшение выполнения тестов с третьего месяца и на протяжении трех лет наблюдения (на 9,8% и 9,4% соответственно).

Таблица 7. Результаты исследования нарушений памяти у больных основной группы до и через 36 месяцев после операции _____

Показатели (М±т) До операции Через 12 месяцев Через 36 месяцев

Память (WMS): -логическая память -зрительная память -ассоциативная память 7,5±3,2 9,6±4,1 15,3±6,4 9,7±2,7* 10,4±3,5** 15,5±5,2 9,3±3,2 10,6±3,1** 15,7±4,7

*-р<0,05;**-р<0,005.

После ЭС Б ТО наблюдалось улучшение логической (24%) и зрительной (8,3%) памяти.

Улучшение мышления (\VAIS) в тестах "общая понятливость", "арифметика", "сходства", характеризующих операциональные нарушения, отмечено с третьего месяца; оно сохранилось в течение 36 месяцев наблюдения (на 12,6% ,15,7% и 7,0% соответственно).

Таблица 8. Результаты исследования мышления у больных основной группы до и через 36 месяцев после операции_ __

Показатели (М±т) До операции Через 12 месяцев Через 36 месяцев

Мышление (WAIS): -общая понятливость -арифметика -сходство 20,7±5,3 10,2±2,4 18,5±4,9 22,5±5,1** 11,0±1,9** 19,8±2,9* 23,3±5,5** 11,9±1,8** 19,9±2,7*

*-р<0,05;**-р<0,005.

Сравнение с дооперационным нейропсихологическим статусом по шкале деменции S.Mattis не показала какого-либо значительного ухудшения когнитивных функций у больных после ЭС STN. Нельзя исключить влияние фактора обучаемости на результаты исследования, поскольку одни и те же тесты предъявлялись больным неоднократно.

Влияние ЭС STN на эмоционально-личностные нарушения

Выраженность аффективных нарушений у больных оценивалась по шкале депрессии Гамильтона и шкале тревожности Спилбергера.

Уменьшение выраженности депрессивного синдрома (на 46,3%) было отмечено с третьего месяца после ЭС STN и сохранялось до трех лет. Также было отмечено уменьшение тревожности, как личностной (25,7%), так и ситуативной (21,7%). Следует отметить, что до операции у больных основной группы отмечалась высокая степень ситуативной тревожности, что, вероятно, было связано с общими психоэмоциональными переживаниями пациентов в связи с предстоящей операцией.

Заключение. Таким образом, благодаря ЭС STN в основной группе больных в два раза снизилась общая тяжесть двигательных нарушений, значительно уменьшилась выраженность основных симптомов паркинсонизма (тремор, ригидность, гипокинезия, постуральные нарушения). Дозу леводопы в послеоперационном периоде удалось снизить в два раза с увеличением эффективности фармакотерапии. Кроме того, уменьшилась

тяжесть лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций. Это улучшило показатели качества жизни и повседневной активности пациентов в послеоперационном периоде. ЭС STN оказала влияние как на OFF-, так и на ON-период. Результаты исследования оставались стабильными в течение трех лет.

В контрольной группе больных, получающих только фармакотерапевтическое лечение, к трем годам было отмечено нарастание степени тяжести БП, выраженности основных симптомов паркинсонизма, у большинства больных возникла необходимость в увеличении дозы леводопы, что привело к усилению лекарственных дискинезий.

Анализ нейропсихологических нарушений, проведенный у больных основной группы больных, показал что после ЭС STN не только не ухудшаются, но даже улучшаются некоторые показатели нейродинамики, памяти, мышления, уменьшается степень выраженности тревожного и депрессивного синдромов.

ВЫВОДЫ

1. Двусторонняя хроническая электростимуляция области субталамического ядра приводит к снижению степени тяжести болезни Паркинсона, в том числе выраженности тремора, ригидности, гипокинезии и постуральных нарушений как в OFF-, так и в ON-периоде; в то время, как в контрольной группе больных отмечается нарастание степени тяжести болезни и выраженности основных симптомов заболевания.

2. Применение метода ЭС позволяет уменьшить выраженность моторных флуктуаций (56%) и лекарственных дискинезий (69%). Результаты остаются стабильными на протяжении трех лет катамнестического наблюдения.

3. На фоне нейростимуляции субталамического ядра повышается эффективность леводопатерапии: улучшается контроль двигательных

нарушений; увеличивается продолжительность действия однократной дозы леводопы (на 47%); уменьшается длительность периода выключения (на 55%). ЭС позволяет в последующем снизить суточную дозу леводопы (на 55%).

4. У 68% больных БП на фоне хронической электростимуляции имплантированных электродов происходит трансформация типа течения заболевания из равномерно-прогредиентного в прогредиентный с появлением периодов стабилизации симптомов; отмечается уменьшение доли больных с быстрым темпом прогрессирования симптомов заболевания (на 13%).

5. После проведения постоянной хронической электростимуляции субталамического ядра нейропсихологические показатели не только не ухудшаются, но даже улучшаются; уменьшается степень выраженности депрессивного и тревожного синдромов.

6. Применение нейростимуляции позволяет улучшить показатели повседневной активности и качества жизни больных болезнью Паркинсона.

7. Послеоперационное индивидуально адаптированное программирование электростимуляции с адекватным выбором электродных контактов и параметров нейростимуляции позволяет добиться увеличения эффективности фармакотерапии, снизить дозу леводопы при улучшении контроля двигательных нарушений.

Практические рекомендации

1. Разработанный комплексный методический подход с проведением неврологических и нейропсихологических исследований может быть рекомендован для оценки эффективности хронической электростимуляции субталамического ядра (ЭС БТЫ) у больных болезнью Паркинсона при длительном катамнестическом наблюдении.

2. Рекомендуемыми критериями отбора для ЭС БПМ являются: длительность заболевания 5 лет и более; стадия заболевания 3 и выше

баллов (по Хен-Яру); недостаточная эффективность фармакотерапии, наличие осложнений дофасодержащей терапии в виде моторных флуктуаций и/или медикаментозных дискинезий, а также индивидуальной непереносимости дофасодержащих препаратов.

3. Противопоказаниями к ЭС STN являются психические и выраженные вегетативные расстройства, невозможность продуктивного контакта с пациентом вследствие речевых нарушений, наличие по данным МРТ признаков структурного поражения головного мозга.

4. После имплантации электродов рекомендуется амбулаторное наблюдение пациентов БП каждые три месяца в течение первого года, в дальнейшем - раз в полгода для своевременного изменения программы электростимуляции и повышения эффективности комбинированной терапии с возможностью коррекции медикаментозного лечения, а также для контроля степени заряженности батареи.

Список работ, опубликованный по теме диссертации:

1. Бриль Е.В., Федорова Н.В., Шабалов В.А., Томский A.A.

Эффективность хронической двусторонней электростимуляции области субталамического ядра при болезни Паркинсона.// Материалы первого всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века». 12-15 апреля 2005 Москва. С.470-474.

2. Бриль Е.В., Шабалов В.А., Федорова Н.В., Томский A.A. Применение хронической двусторонней электростимуляции области субталамического ядра при БП.//ХП Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 3-7 апреля 2006. С. 103.

3. Томский A.A., Бриль Е.В., Шабалов В.А., Федорова Н.В. Электростимуляция области субталамического ядра при болезни Паркинсона.//Журнал «Вопросы нейрохирургии» им. H.H. Бурденко №3,2006. С. 14-17.

4. Бриль Е.В., Шабалов В.А., Томский А.А., Федорова Н.В. Применение метода хронической электростимуляции субталамического ядра у больных болезнью Паркинсона"// Материалы научно-практической конференции ""Восстановительное лечение и реабилитация неврологических больных, г. Москва 3-4 апреля 2008.

5. Бриль Е.В., Томский А.А., Федорова Н.В., Шабалов В.А. Хроническая электростимуляция области субталамического ядра при акинетико-ригидной форме болезни Паркинсона.// IV сьезд нейрохирургов России, Москва 18-22 июня 2006г.С.464-465.

6. Bril E.V., Tomskiy А.А., Shabalov V.A., Fedorova N.V. Effect of deep brain subthalamic nucleus stimulation on quality of life in patients with advanced Parkinson's disease.// 12 International congress of PD and Movement disorders/ Chicago, USA 22-26 June 2008.

7. Bril E.V., Tomskiy A.A., Shabalov V.A., Fedorova N.V. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in treatment of PD-patients.// Joint meeting of the French and Russian Societies of Neurosurgery. March 29-April 1,2006

8. Bril E.V., Tomskiy A.A., Shabalov V.A., Fedorova N.V. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in patients with Parkinson's disease.//The European Journal of Neurosurgery. Vol.148, No. 10, 2006. Abstracts selected for the presentation at the XVIIth Congress of the European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery (ESSFN), Montreux, Switzerland, October 4-7,2006

9. Bril E.V., Tomskiy A.A., Shabalov V.A., Fedorova N.V. Deep brain stimulation in treatment of advanced Parkinson's disease.//Black Sea Neurosurgical Congress. 1-3 october 2007. P.47

Список сокращений

БП - болезнь Паркинсона

ДСП - ДОФАсодержащая терапия

ЭС STN - электростимуляция субталамического ядра (nucleus subthalamicus) Sh&E - шкала Shwab and England

\

ц

Заказ № 524. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность темы

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой хроническое, неуклонно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, основными проявлениями которого являются гипокинезия, тремор, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость, а также когнитивные нарушения, присоединяющиеся на поздних стадиях болезни.

Известно, что эффективность консервативной дофасодержащей терапии снижается уже через 2 года после начала лечения, появляется ряд побочных эффектов (лекарственные дискинезии и моторные флуктуации) которые, в свою очередь, становятся самостоятельным дезадаптационным фактором, влияющим на повседневную активность пациента.

В настоящее время представляет значительный интерес применение стереотаксических нейрохирургических методов для лечения болезни Паркинсона, в частности, хроническая нейростимуляция субталамического ядра. Метод предлагается для комплексного лечения акинетико-ригидных и смешанных форм БП и применяется на развернутых стадиях болезни Паркинсона. Достоинством метода является меньшее количество осложнений по сравнению с деструктивными стереотаксическими вмешательствами. В настоящее время проводится двусторонняя имплантация электродов, позволяющая в послеоперационном периоде менять режим электростимуляции для подбора оптимальной коррекции двусторонних клинических проявлений болезни Паркинсона и осложнений фармакотерапии. Неврологическая оценка эффективности данного метода лечения, влияние на последующее течение болезни, темп прогрессирования, качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона, изучение дальнейших перспектив фармакотерапии являются актуальной проблемой современной неврологии и нейрохирургии.

Цель исследования

Определить неврологическую эффективность двусторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра при болезни Паркинсона.

Задачи исследования

1. Установить влияние двусторонней хронической электростимуляции субталамического ядра на степень тяжести болезни Паркинсона, а также на выраженность основных симптомов болезни (ригидность, гипокинезию, тремор, постуральную нестабильность) в сравнении с контрольной группой пациентов, получающих только фармакотерапию.

2. Определить динамику выраженности моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий после применения двусторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра.

3. Оценить эффективность дофасодержащей терапии в послеоперационном периоде у больных болезнью Паркинсона.

4. Установить влияние нейростимуляцйи субталамического ядра на тип течения и темп прогрессирования болезни Паркинсона.

5. Оценить динамику нейропсихологических и эмоциональных нарушений в послеоперационном периоде у больных болезнью Паркинсона.

6. Изучить влияние хронической нейростимуляции субталамического ядра на качество жизни и повседневную активность пациентов в послеоперационном периоде при длительном катамнестическом наблюдении.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная неврологическая оценка эффективности постоянной (круглосуточной) двусторонней электростимуляции субталамического ядра у пациентов с поздними стадиями болезни Паркинсона.

Впервые изучена эффективность электростимуляции субталамического ядра в сравнении с контрольной группой пациентов, получающих только медикаментозное лечение.

Впервые проведена оценка динамики выраженности основных симптомов, степени тяжести БП, лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций при длительном катамнестическом наблюдении.

Впервые изучена эффективность фармакотерапии на фоне хронической стимуляции субталамического ядра у больных БП в сравнении с контрольной группой больных.

Впервые изучено влияние электростимуляции субталамического ядра на тип течения и темп прогрессирования болезни Паркинсона.

Впервые проведена комплексная оценка нейропсихологических и эмоционально-личностных нарушений при длительном катамнестическом наблюдении.

Впервые изучено влияние двусторонней хронической электростимуляции на качество жизни и повседневную активность больных БП.

Практическая значимость

Исследование позволило с помощью комплексного методического подхода определить влияние двусторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра на выраженность основных проявлений болезни Паркинсона, на динамику нейропсихологических и эмоциональных нарушений, а также проявлений клинического патоморфоза (лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций) при длительном течении болезни Паркинсона.

Нейростимуляция субталамического ядра позволила повысить эффективность последующей фармакотерапии.

Определены основные критерии необходимости изменения параметров электростимуляции в послеоперационном периоде.

Разработаны рекомендации по методике отбора больных для электростимуляции субталамического ядра.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Электростимуляция субталамического ядра оказывает положительное влияние на основные симптомы болезни Паркинсона, уменьшая выраженность тремора, ригидности, гипокинезии и постуральных нарушений на протяжении длительного катамнестического наблюдения.

2. Сочетание электростимуляции субталамического ядра и адекватной фармакотерапии позволяет уменьшить выраженность лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций, в отличие от контрольной группы больных БП, сопоставимой по степени тяжести, возрасту и продолжительности болезни, у которой отмечается нарастание выраженности дискинезий и моторных флуктуаций.

3. Электростимуляция субталамического ядра позволяет повысить эффективность дофасодержащей терапии в послеоперационном периоде, несмотря на возможность снижения суточной дозы леводопы.

4. После электростимуляции субталамического ядра у больных БП отмечается уменьшение степени тяжести БП, изменение типа течения и снижение ' темпа прогрессирования симптомов заболевания.

5. Электростимуляция субталамического ядра не оказывает отрицательного влияния на нейропсихологические и эмоционально-личностные нарушения у больных болезнью Паркинсона, а, напротив, улучшает их, способствует регрессу депрессивных и тревожных расстройств.

6. Электростимуляция субталамического ядра улучшает повседневную активность больных болезнью Паркинсона в ОРБ-и (Ж-периодах, что значительно улучшает показатели качества жизни пациентов.

7. Результаты влияния нейростимуляции остаются стабильными на протяжении трех лет катамнестического наблюдения.

Внедрение в практику

В рамках работы Центра экстрапирамидных заболеваний нервной системы и кафедры неврологии ГОУ ДПО РМАПО, в трех неврологических отделениях и консультативной поликлинике больницы им. С.П.Боткина, а также в Научно-исследовательском институте им. С.П. Бурденко внедрены в практику результаты исследования, методика обследования больных для отбора пациентов для нейрохирургического лечения и метод подбора программы нейростимуляции.

ВЫВОДЫ

1. Двусторонняя хроническая электростимуляция области субталамического ядра приводит к снижению степени тяжести болезни Паркинсона, в том числе выраженности тремора, ригидности, гипокинезии и постуральных нарушений как в OFF-, так и в ON-периоде; в то время, как в контрольной группе больных отмечается нарастание степени тяжести болезни и выраженности основных симптомов заболевания.

2. Применение метода ЭС позволяет уменьшить выраженность моторных флуктуаций (56%) и лекарственных дискинезий (69%). Результаты остаются стабильными на протяжении трех лет катамнестического наблюдения.

3. На фоне нейростимуляции субталамического ядра повышается эффективность леводопатерапии: улучшается контроль двигательных нарушений; увеличивается продолжительность действия однократной дозы леводопы (на 47%); уменьшается длительность периода выключения (на 55%). ЭС позволяет в последующем снизить суточную дозу леводопы (на 55%).

4. У 68% больных БП на фоне хронической электростимуляции имплантированных электродов происходит трансформация типа течения заболевания из равномерно-прогредиентного в прогредиентный с появлением периодов стабилизации симптомов; отмечается уменьшение доли больных с быстрым темпом прогрессирования симптомов заболевания (на 13%).

5. После проведения постоянной хронической электростимуляции субталамического ядра нейропсихологические показатели не только не ухудшаются, но даже улучшаются; уменьшается степень выраженности депрессивного и тревожного синдромов.

6. Применение нейростимуляции позволяет улучшить показатели повседневной активности и качества жизни больных болезнью Паркинсона.

7. Послеоперационное индивидуально адаптированное программирование электростимуляции с адекватным выбором электродных контактов и параметров нейростимуляции позволяет добиться увеличения эффективности фармакотерапии, снизить дозу леводопы при улучшении контроля двигательных нарушений.

Практические рекомендации

1. Разработанный комплексный методический подход с проведением неврологических и нейропсихологических исследований может быть рекомендован для оценки эффективности хронической электростимуляции субталамического ядра (ЭС STN) у больных болезнью Паркинсона при длительном катамнестическом наблюдении.

2. Рекомендуемыми критериями отбора для ЭС STN являются: длительность заболевания 5 лет и более; стадия заболевания 3 и выше баллов (по Хен-Яру); недостаточная эффективность фармакотерапии, наличие осложнений дофасодержащей терапии в виде моторных флуктуаций и/или медикаментозных дискинезий, а также индивидуальной непереносимости дофасодержащих препаратов.

3. Противопоказаниями к ЭС STN являются психические и выраженные вегетативные расстройства, невозможность продуктивного контакта с пациентом вследствие речевых нарушений, наличие по данным МРТ признаков структурного поражения головного мозга.

4. После имплантации электродов рекомендуется амбулаторное наблюдение пациентов БП каждые три месяца в течение первого года, в дальнейшем - раз в полгода для своевременного изменения программы электростимуляции и повышения эффективности комбинированной терапии с возможностью коррекции медикаментозного лечения, а также для контроля степени заряженности батареи.