Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Лекарственные дискинезии при болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни больных

На правах рукописи

БЕЛЬГУШЕВА Мадина Эдуардовна

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ДИСКИНЕЗИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ИХ ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

005004ОО/ 14.01.11-Нервные болезни

-1 ДЕК 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

005004587

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Н.В. Федорова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

А.С. Кадыков С.В. Котов

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «¿2-»ic.ii ^ в «10°°» часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, Д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19

Автореферат разослан «/£» 2011 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор Кицак В.Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Болезнь Паркинсона является хроническим неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием ЦНС; клинически она проявляется гипокинезией, мышечной ригидностью, тремором, вегетативными нарушениями, постуральной неустойчивостью и когнитивными нарушениями. Наиболее эффективными в лечении болезни Паркинсона являются препараты леводопы (Артемьев Д.В., Голубев В.Л., Яхно H.H., 2005; Федорова Н.В., Левин О.С., Смоленцева И.Г., 2006; Nyholm D., 2007). Однако через 3-5 лет от начала терапии возникают лекарственные дискинезии различного клинического паттерна: пика дозы, двухфазные, окончания разовой дозы леводопы (Schräg A., Quinn N.. 2000; Nyholm D., 2007). В зависимости от степени выраженности леводопаиндуцированных дискинезий, они могут приносить лишь косметическое беспокойство, однако часто данный феномен инвалидизирует больных в большей степени, нежели сама БП. Дискинезии в значительной степени снижают качество жизни больных: резко ограничивается работоспособность, снижается инициативность; больные вынуждены менять привычный образ жизни, отказываться от прежнего досуга; из-за постоянной избыточной двигательной активности снижается масса тела, могут развиваться нарушения со стороны сердечно - сосудистой системы, развивается генерализованный гипергидроз. Часто дискинезии сопровождаются хроническим болевым синдромом, следствием чего может быть развитие аффективных расстройств, что, в свою очередь, может приводить к значительной инвалидизации больных. Камптокормия при БП часто рассматривается как особый вид крайней степени дистонического синдрома, коррекция данного клинического феномена сложна.

В настоящее время изучаются препараты с предположительными антидискинетическими свойствами, однако данные об их эффективности противоречивы (антагонист глутаматных рецепторов амантадина сульфат,

атипичный нейролептик клозапин). Неясна роль ингибиторов КОМТ, стабилизирующих уровень леводопы в плазме в коррекции двухфазных дискинезий и дискинезий окончания разовой дозы леводопы.

Улучшение ранней диагностики лекарственных дискинезий на фоне леводопатерапии, индивидуальная коррекция противопаркинсонической терапии позволит улучшить качество жизни больных болезнью Паркинсона и уменьшить степень их инвалидизации.

Цель исследования

Определить влияние лекарственных дискинезий на качество жизни больных болезнью Паркинсона.

Задачи исследования

1. Определить частоту различных типов лекарственных дискинезий при дофаминергической терапии больных болезнью Паркинсона.

2. Выявить корреляции между различными лекарственными дискинезиями и клиническими параметрами болезни Паркинсона (возраст дебюта заболевания, продолжительность, степень тяжести, клинические формы, темп прогрессирования, наличие моторных флуктуаций).

3. Определить сроки появления леводопаиндуцированных дискинезий в зависимости от срока начала терапии ДОФА-содержащими препаратами, суточных доз и кратности приема препаратов леводопы.

4. Определить влияние лекарственных дискинезий на качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона.

5. Установить фармакотерапевтическую эффективность амантадина сульфата и комбинированного препарата леводопа/карбидопа/энтакапон в коррекции различных лекарственных дискинезий.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное неврологическое исследование с применением современных методов и клинических шкал для оценки влияния основных типов леводопаиндуцированных дискинезий на качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона (БП). Определены частота, спектр клинических проявлений дискинезий пика дозы, окончания действия разовой дозы леводопы и двухфазных дискинезий.

Впервые установлено, что на повседневную активность и качество жизни больных БП влияет не только степень выраженности лекарственных дискинезий, но и их клинический тип: в наибольшей степени больных инвалидизируют двухфазные дискинезии, что объясняется их большей продолжительностью в течение суток и резистентностью к терапии.

Впервые установлена зависимость типа лекарственных дискинезий от клинической формы БП, а также темпа прогрессирования заболевания.

Выявлено, что лекарственные дискинезии значительно чаще развиваются при раннем возрастном дебюте заболевания, у пациентов мужского пола, при более продолжительной терапии препаратами леводопы, приеме более высоких доз и меньшей кратности приема в течение суток при одинаковых суточных дозах ДОФА-содержащих лекарственных средств.

Определена положительная корреляция между частотой леводопанидуцированных дискинезий и моторными флуктуациями при БП, что обусловливается их общими патогенетическими механизмами.

Практическая значимость

Разработанный комплексный методический подход с проведением неврологической оценки и использованием шкал позволяет улучшить

з

клиническую диагностику леводопаиндуцированных дискинезий и оценить эффективность их терапевтической коррекции.

В работе было показано, что важным является своевременное выявление и коррекция лекарственных дискинезий. Была выявлена четкая связь между показателями качества жизни, повседневной активности и степенью выраженности, а также клиническим типом дискинезий. Полученные данные позволяют рекомендовать добавить в план ведения пациентов БП мероприятия по раннему выявлению осложнений длительной леводопатерапии.

Проанализированы возможности коррекции леводопаиндуцированных дискинезий назначением амантадина, трехкомпонентного препарата леводопа/карбидопа/энтакапон, клоназепама и клозапина. Разработан индивидуальный подход к коррекции лекарственных дискинезий в зависимости от их клинического типа.

Внедрение в практику

Использованная в проведенном исследовании схема обследования больных с применением комплексной оценки леводопаиндуцированных дискинезий у больных болезнью Паркинсона и разработанный этапный подход к коррекции дискинезий внедрены в практическую работу 3-х неврологических отделений и поликлиники больницы им. С.П. Боткина, учебный процесс кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО.

Личное участие автора

Автором лично проведено обследование и клиническое наблюдение в динамике 100 пациентов с болезнью Паркинсона, разработана оптимальная схема ведения больных БП с леводопаиндуцированными дискинезиями для оценки тяжести насильственных движений и этапный подход к коррекции данных осложнений заместительной терапии препаратами леводопы.

Самостоятельно составлена база данных обследованных пациентов с использованием современных статистических программ (БТАТКТЮА 7,0) для обработки полученных результатов. Самостоятельно проведена статистическая обработка полученных результатов и сформулированы основные положения и выводы работы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинически леводопаиндуцированные дискинезии при БП представлены разнообразным спектром. В 15% случаев отмечается комбинация нескольких типов насильственных движений на фоне длительной терапии леводопой.

2. При акинетико-ригидной форме БП чаще встречаются дистония выключения и камптокормия, при смешанной форме заболевания -дискинезия «пика дозы» и двухфазная дискинезия.

3. Лекарственные дискинезии значительно чаще развиваются при более раннем дебюте БП, при ранних сроках начала леводопатерапии. Риск появления дискинезий увеличивается при меньшей кратности приема препаратов леводопы при равнозначной суточной дозе.

4. Наибольшее влияние на показатели качества жизни и повседневную активность больных БП оказывают двухфазные дискинезии, наиболее продолжительные и резистентные к терапии.

5. Амантадин сульфат наиболее эффективен при дискинезиях «пика дозы» и окончания действия разовой дозы леводопы, трехкомпонентный препарат леводопа/карбидопа/энтакапон - при дистонии периода выключения.

Апробация работы

В завершенном виде диссертация обсуждена и рекомендована к защите на совместной научной конференции кафедр неврологии, рефлексологии и

5

мануальной терапии ГБОУ ДПО РМАПО и сотрудников трех неврологических отделений клинической больницы им. С.П. Боткина 28 сентября 2011г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 4 работы в центральной печати, 1 - в международной печати.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 238 источника (38 отечественных и 200 иностранных). Диссертация иллюстрирована 11 рисунками и содержит 28 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В настоящее исследование были включены 100 больных, разделенных на две группы. Основную группу составили 80 больных болезнью Паркинсона с различными типами лекарственных дискинезий (52 мужчин и 28 женщин), в возрасте от 47 до 69 лет (средний возраст-60,9 ± 7,4 года). Средняя степень тяжести БП по шкале Хен - Яра составила 3,1±0,6 баллов; длительность заболевания варьировала от 6 до 14 лет (9,4±2,9 года). Отбор больных в основную группу производился из пациентов с лекарственными дискинезиями различной степени выраженности без выраженных когнитивных нарушений.

Контрольную группу составили 20 пациентов БП (14 мужчин и 6 женщин), возраст которых варьировал от 38 до 69 лет (61,7±7,1 лет); длительность заболевания находилась в пределах от 6 до 13 лет (9,2±2,7 лет). В контрольной группе средняя степень тяжести БП составила 2,9±0,7 баллов. Контрольная группа подбиралась из больных без леводопаиндуцированных дискинезий.

Амбулаторное обследование проводилось в Центре экстрапирамидных заболеваний нервной системы на базе кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО и консультативного приема в КДЦ больницы им. С.П. Боткина.

В основной и контрольной группах преобладали больные с 3 степенью тяжести по шкале Хен-Яра. В двух группах больных не было существенных различий по полу, возрасту и длительности заболевания для объективного сопоставления данных неврологического обследования.

Клиническая форма БП определялась в зависимости от преобладания основного симптома паркинсонизма. В основной и контрольной группах преобладали больные со смешанной формой заболевания (соответственно 46% и 48%) (р<0,001).

Для оценки темпа прогрессирования БП были использованы критерии Н.В. Федоровой (1996). В проведенном исследовании в основной группе преобладали пациенты с умеренным темпом прогрессирования (47%); медленный темп прогрессирования отмечался в 29%; быстрый - в 24%. В контрольной группе также преобладал умеренный темп прогрессирования (57%).

Методы исследования

Клинико-неврологическое исследование проводилось с помощью следующих шкал: степень тяжести БП определялась с помощью шкалы Хен -Яра (1967), степень двигательных нарушений - с помощью количественной шкалы UPDRS (части II+III).

Для определения типа дискинезий и моторных флуктуашш использовались дневники самооценки больных (Hauser R.A., 2000), в которых сам больной или родственники в течение недели отмечали колебания двигательной активности (периоды выключения с наихудшим состоянием и периоды включения с наилучшим состоянием) каждые 2 часа в зависимости от приема

противопаркинсонических препаратов. Также в дневниках самооценки отмечалось появление насильственных движений в зависимости от времени приема лекарств, что давало возможность определить тип дискинезий.

Для оценки степени тяжести непроизвольных движений использовалась шкала оценки непроизвольных движений (AIMS, Guy G., 1976); шкала оценки тяжести дистонии (Fahn, 1985); оценочная шкала дискинезий (Obeso, 1991); IV часть шкалы UPDRS.

Динамика повседневной активности проводилась с помощью шкал Schwab and England (1967) и UPDRS (II часть). Качество жизни больных БП изучалось с помощью Опросника качества жизни больных болезнью Паркинсона (PDQ-39, Peto V., 1995).

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton М., 1967) и личностной шкалы тревоги Тейлора {Taylor J., 1955).

Для определения выраженности камптокормии использовалось значение тораколюмбального угла, которое определялось по рентгенограмме грудного и поясничного отделов.

Для объективизации степени выраженности болевого синдрома при камптокормии у больных БП использована Визуальная аналоговая шкала боли (Wewers М., 1990).

Эффективность противопаркинсонической терапии оценивалась степенью контроля двигательных нарушений в OFF- и ON- периодах (UPDRS II,III), уменьшением выраженности лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций.

Статистическая обработка

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы STATISTICA 7,0. При этом рассчитывались относительные величины, средние величины, достоверность различия сравниваемых показателей; устанавливался уровень значимости полученных результатов, с использованием критерия Стьюдента, критерия U, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа (по Спирману). Для оценки силы связи между показателями применялся корреляционный анализ. Для сравнения групп количественных данных до и после коррекции лечения применялись непараметрические тесты сравнения двух выборок: знаковый и парный Вилкоксона. Статистически достоверными считались различия р<0,05. Данные для категоризованных показателей представлены в виде абсолютных величин (%), для непрерывных показателей - в виде М±о, где М - среднее значение показателей, а о - среднеквадратическое отклонение от средних величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходные показатели у больных БП основной и контрольной групп

В таблице 1. представлены исходные показатели выраженности двигательных расстройств, повседневной активности, качества жизни и аффективных расстройств в основной и контрольной группах больных БП.

Таблица 1. Сопоставление выраженности двигательных расстройств, повседневной активности, качества жизни и уровня аффективных нарушений у больных БП основной и контрольной групп больных БП

Шкалы Показатели (баллы) М±а

Основная группа (п=80) Контрольная группа (п=20)

Стадия по Хен - Яру 3,1±0,6 2,9±0,7

Шкала Schwab and England 61,7±8,9 76,4±9,7*

Шкала UPDRS (И часть) 26,8±8,2 21,9±7,8*

Шкала UPDRS (III часть) 31,4±10,4 25,8±7,9*

Шкала PDQ-39 127,9±20,8 111,6±16,4*

Шкала оценки депрессии Гамильтона 24,6±5,4 10,8±4,3**

Личностная шкала тревоги Тейлора 15,6±2,5 5,7±1,8**

*-р<0,05 **-р<0,001

Таким образом, показатели качества жизни, а также уровень повседневной активности у пациентов основной группы был достоверно хуже, чем у пациентов контрольной группы, что может объясняться наличием леводопаиндуцированных дискинезий у пациентов основной группы, являющихся самостоятельным дезадаптирующим фактором.

У пациентов основной группы были выявлены признаки умеренно выраженного синдрома депрессии, тогда как у пациентов контрольной группы признаков депрессии не было. При сравнении показателей шкалы личностной тревоги Тейлора у пациентов обеих групп был выявлен средний уровень тревоги, однако у пациентов основной группы с леводопаиндуцированными наблюдался достоверно более высокий уровень тревожности чем у пациентов контрольной группы.

Все пациенты основной группы принимали препараты леводопы в средней дозе 715±371,7 мг. Минимальная доза составила 300 мг/сут, максимальная -1200 мг/сут. Средняя продолжительность приема составила 6,8±2,7 лет (от 3 до 11 лет). Препараты леводопы комбинировались с другими противопаркинсоническими средствами: агопистами дофаминовых рецепторов (прамипексол, пирибедил), ингибитором МАО типа В (селегилин).

В контрольной группе по сравнению с основной средняя доза дофасодержащих препаратов (ДСП) была достоверно меньше (564±197,5 мг\сут) (р<0,05). Средняя продолжительность приема леводопы также была достоверно меньше по сравнению с основной группой и составила 5,4 ±1,7 лет 0X0,001).

Дискинезия «пика дозы» была диагностирована у 31,25% пациентов, дискинезия (дистония) окончания действия разовой дозы леводопы - у 43,75%, двухфазная дискинезия - у 25%. У части больных (15%) отмечалась комбинация дискинезии «пика дозы» и дискинезии (дистонии) окончания действия разовой дозы леводопы, в связи с чем общий процент был выше 100% (рисунок 1).

Рисунок 1. Частота разных видев леводопаиндуцированных дискинезии в основной группе больных (п=80)

□Дискинезия "пика дозы" ]

В Двухфазная дискинезия

□Дискинезия окончания действия дозы леводопы

□ Сочетание дискинезии "пика доты" н дискинезии окончания действия дозы леводопы

В проведенном исследовании лекарственно обусловленные насильственные движения были представлены хореоатетоидными движениями мышц плечевого пояса, шеи, мимической мускулатуры (оромандибулярная

дискинезия), спастической кривошеей, дистонией стопы, а также позными нарушениями в виде камптокормии.

При смешанной и дрожательно - ригидной формах заболевания было выявлено преобладание дискинезии «пика дозы», тогда как при акинетико -ригидной форме БП преобладали дискинезии окончания действия дозы леводопы (р<0,001).

Рисунок 2. Зависимость частоты развития леводопаиндуцированных дискинезий от дозы леводопы в основной группе больных БП (п=80)

□ Суточная дом леводопы 300-600 м.

11 Суточим дом леводопы 600-900 м

□ Суточная дом леводопы 900-1200 м

Таким образом, леводопаиндуцированные дискинезии достоверно чаще развивались у пациентов, получавших более высокие дозы леводопы (р < 0,001).

Была выявлена положительная корреляция между степенью тяжести дискинезий, продолжительностью заболевания, дозой леводопы и длительностью терапии леводопой (г = 0,52; р < 0,001)

Выявлена отрицательная корреляция между кратностью приема препаратов леводопы при одинаковых суточных дозах и частотой, а также степенью тяжести леводопаиндуцированных дискинезий (р<0,05) (рисунок 3).

Рисунок 3. Зависимость частоты леводопаиндуцированных дискинезий в основной группе пациентов БП в зависимости от числа приемов препаратов леводопы в течение суток (п=80)

Леводопаиндуцированные дискинезии возникали чаще у пациентов с дебютом заболевания в более раннем возрасте (р<0,05), в основной группе преобладали пациенты с дебютом БП от 41 до 50 лет (р<0,05).

Наиболее часто леводопаиндуцированные дискинезии возникали у больных с 3-й стадией заболевания - 61,25% пациентов основной группы (р<0,001).

При назначении препаратов леводопы на 2-й стадии заболевания лекарственные дискинезии развивались спустя 4,8±1,5 года, если больные начинали принимать препараты леводопы на 3-й и 4-й стадиях - через 2,7±0,4 года (р<0,05).

В результате проведенного исследования 80 больным с различными проявлениями леводопаиндуцированных дискинезий проводилась коррекция терапии с целью уменьшения выраженности осложнений терапии и улучшения качества жизни больных.

В основной группе больных с лекарственными дискинезиями на первой ступени проводилась коррекция лечения в виде изменения дозировки ранее назначенного препарата леводопы, кратности его приема, а также подбора других противопаркинсонических препаратов.

При отсутствии положительной динамики в течение 3-х месяцев к лечению добавлялся препарат с антидискинетическим эффектом амантадина сульфат в

□ частота приема препаратов леводопы 2-3 раза в суткие

а частота приема препаратов леводопы 4-6 раз в сутки

дозе 300 мг/сут (п=40); для стабилизации уровня концентрации леводопы в плазме назначался трехкомпонентный препарат леводопа/карбидопаУэнтакапон в средней суточной дозе 575,5±98,75 мг(п=20). Также некоторым больным при резистентности к иной терапии проводилась индивидуальная коррекция в виде назначения атипичного нейролептика клозапина в суточной дозе 25 мг (п=10). Подгруппе больных БП с камптокормией, сопровождающейся болевым синдромом и зависящей от времени приема препарата леводопы, к лечению добавлялся клоназепам в средней суточной дозе 1,75±0,75 мг (п=10). После назначения данных препаратов также проводился контроль их эффективности через месяц и через 3 месяца приема. В аналогичные периоды производился осмотр контрольной группы пациентов БП без леводопаиндуцированных дискинезий, получающих только базовую противопаркинсоническую терапию.

При сравнении степени выраженности двигательных расстройств, при сопоставимом возрасте и длительности заболевания, у больных основной группы показатели двигательных расстройств (шкала UPDRS, часть III) в OFF-периоде были несколько хуже. Степень тяжести по Хен - Яру коррелировала с продолжительностью заболевания (г=0,7; р<0,001) и с общей выраженностью показателей шкалы UPDRS части III (г=0,5; р<0,006).

Длительность ON-периода в контрольной группе была несколько выше (2,5±0,7 часа). Уровень нарушений повседневной активности зависел от степени тяжести по Хен - Яру (г=0,6; р<0,001).

На повседневную активность и уровень качества жизни оказывал влияние тип дискинезий: в наибольшей степени инвалидизирующими являлись двухфазные дискинезии, что, вероятнее всего, можно объяснить их большей продолжительностью в течение суток. Чем больше была степень выраженности дискинезии, независимо от типа непроизвольных движений, тем больший дезадаптирующий эффект они оказывали, тем самым уменьшая повседневную активность и снижая качество жизни больных (р<0,005).

Сравнительная характеристика влияния различных типов дискинезий на качество жизни, повседневную активность, а также степень выраженности аффективных нарушений у больных БП основной группы представлена в таблице 2.

Таблица 2. Показатели влияния разных типов лекарственных дискинезий на качество жизни, повседневную активность и степень выраженности аффективных нарушений у больных БП основной группы (п=80)

Шкалы

Показатели (баллы) М±а

Дискинезия

«пика дозы»

Двухфазная дискинезия

Дискинезия окончания действия разовой дозы лсводопы

Шкала Schwab and England

56,4±4,5

50,4±9,6*

51,3±9,8*

Шкала иРОЯБ (II часть)

21,6±7,2

24,9±8,2*

23,7±7,9*

Шкала РО(3-39

91,9±20,8

113,6±25,4*

101,6±23,2*

кала оценки депрессии Гамильтона

22,6±4,б

27,4±5,4**

27,2±4,8**

чностная шкала тревоги Тейлора

13,9±1,8

1б,6±2,4**

16,4±2,3**

*- р<0,005

**-р<0,05

В нашем исследовании у 65% больных БП основной группы была выявлена

комбинация леводопаиндуцированных дискинезий с различными моторными

флуктуациями. Чаще всего из разных видов моторных флуктуаций встречался

феномен «истощения» действия разовой дозы леводопы (45% больных, п=3б).

У 20% больных основной группы (п=16) отмечался феномен «включения -

выключения». Данное обстоятельство можно объяснить общностью

механизмов развития моторных флуктуаций и леводопаиндуцированных

дискинезий. Множество авторов склоняются к тому, что непостоянная

стимуляция дофаминовых рецепторов является самостоятельным фактором,

определяющим неуклонное снижение длительности действия разовой дозы и

15

леводопы, который лежит в основе развития моторных флуктуаций и леводопаиндуцированных дискинезий.

В ходе исследования пациентам основной группы были назначены: препарат с антидискинетической активностью амантадина сульфат, трехкомпонентный препарат леводопа/карбидопа/энтакапон для стабилизации концентрации леводопы в плазме, а также атипичный нейролептик клозапин. Оценивалась динамика выраженности дискинезий, двигательных и аффективных нарушений, влияния их на качество жизни и повседневную активность у пациентов основной группы до назначения данных препаратов, а также на фоне терапии (спустя 1 и 3 месяца после коррекции лечения).

В ходе исследования 40 больным с различными видами леводопаиндуцированных дискинезий был назначен амантадина сульфат в суточной дозировке 300 мг в течение 3-х месяцев. Амантадина сульфат увеличивает синтез дофамина и его высвобождение в синаптическую щель, вызывает торможение обратного захвата дофамин и является антагонистом глутаматных рецепторов. Последнее действие в результате предотвращения глутаматергической гиперактивности приводит к уменьшению выраженности леводопаиндуцированных дискинезий.

Амантадина сульфат оказывал антидискинетический эффект при всех 3-х видах дискинезий, однако в большей степени был эффективен при дискинезии пика дозы и дискинезии (дистонии) окончания действия разовой дозы леводопы (р<0,005). У 36 больных (90%), получавших амантадин сульфат, было отмечено уменьшение продолжительности и выраженности дискинезий (таблицы 3,4,5).

Таблица 3. Динамика степени выраженности леводопаиндуцпрованных дискинезий «пика дозы» и двигательных нарушений на фоне терапии амантадином сульфатом у больных БП в течение 3-х месяцев (п=25)

Шкалы

Показатели (баллы) М±0

До лечения На фоне лечения % улучшения

7,9±2,8 5,3±1,9* 33

32,4±10,8 29,2±9,7** 9,9

18,3±3,5 14,7±2,8* 19,7

2,8±1,1 1,6±1,2* 42,8

18,4±2,3 14,5±1,9* 21,2

кала UPDRS, часть IV кала UPDRS, часть III кала AIMS

ала дискинезии Obeso

ала оценки тяжести дистоний Фана

■ р<0,005

Таблица 4. Динамика степени выраженности двухфазных дискинезий и двигательных нарушений на фоне терапии амантадином сульфатом у больных БП основной группы в течение 3-х месяцев (п=8)

Шкалы

Показатели (баллы) М±а

До лечения На фоне лечения % улучшения

ала UPDRS, часть IV 5,4±2,6 3,9±1,2* 27,8

кала UPDRS, часть III 28,7±8,5 25,9±6,9* 9,8

ала AIMS 17,1±2,7 14,3±2,4* 19,3

ала дискинезии Obeso 2,6±0,8 1,8±0,6* 30,8

ала оценки тяжести дистоний Фана 26,7±2,4 23,9±1,8* 10,5

' - р<0,005

Таблица 5. Динамика степени выраженности дискинезий окончания действия разовой дозы леводопы на фоне терапии амантадином сульфатом у больных БП в течение 3-х месяцев (п=7)

Шкалы Показатели (баллы) М±0

До лечения На фоне лечения % улучшения

Шкала UPDRS, часть IV 8,3±2,1 5,4±2,4* 34,9

Шкала UPDRS, часть III 31,7±9,2 29,4±7,9* 7,3

Шкала AIMS 17,6±2,2 14,4±2,4* 16,4

Шкала дискинезии Obeso 2,9±1,3 1,9±1,2* 34,5

Шкала оценки тяжести листаний Фана 23,4±3,2 19,2±2,8* 18

*-р<0,005

В ходе исследования 12 больным с двухфазной дискинезией и 8 больным с дискинезией окончания действия дозы леводопы с целью стабилизации концентрации леводопы в плазме был назначен трехкомпонентный препарат леводопа/карбидопа/энтакапон в средней суточной дозе 575,5±98,75 мг. Доза препарата подбиралась в соответствии с начальной дозой леводопы и с той же кратностью приема в течение суток, которую получал пациент до включения его в исследование. Пациентам с дискинезией «пика дозы» препарат не назначался из-за возможного усиления моторных осложнений.

На фоне лечения трехкомпонентным препаратом леводопа/карбидопа/эантакапон у 90% больных (п=18) был отмечен регресс выраженности и продолжительности двухфазной дискинезии и дистонии окончания действия дозы леводопы (таблица 6).

Таблица 6. Динамика степени выраженности леводопаиндуцированных дискинезий и двигательных нарушений на фоне терапии трехкомпонентным препаратом леводопа/карбидопа/энтакапон у больных БП основной группы в течение 3-х месяцев

Шкалы Показатели (баллы) М±а

До лечения На фоне лечения % улучшения

Двухфазная дискинезия (п=12)

Шкала UPDRS, часть IV 8,0 ± 3,4 3,8 ± 1,6* 33,8

Шкала UPDRS, часть III 31,4±9,7 28,6±8,9* 8,9

Шкала AIMS 16,1 ±6,6 10,8 ±6,5* 32,9

Шкала дискинезии Obeso 2,5 ± 1,37 1,8±0,9* 28

Шкала оценки тяжести дистоний Фана 26,4±2,3 22,9±1,6* 13,3

Дискинезия окончания действия разовой дозы леводопы (п=8)

Шкала UPDRS, часть IV 8,2±2,1 5,2±2,3* 36,6

Шкала UPDRS, часть III 29,7±7,8 27,1±7,2* 8,6

Шкала AIMS 16,8±2,2 11,2±2,4* 33,3

Шкала дискинезии Obeso 2,7±1,2 1,8±0,8* 33

Шкала оценки тяжести дистоний Фана 24,1 ±3,4 18,8±2,5* 22

*- р<0,005

Таким образом, комбинированный препарат леводопа/карбидопа/энтакапон в средней суточной дозе 575,5±98,75 мг был эффективен в качестве корректора при двухфазной дискинезии и при дистонии окончания действия дозы леводопы.

В ходе исследования 10 пациентам основной группы с дистонией окончания действия разовой дозы леводопы, резистентным к другой терапии, был назначен атипичный нейролептик с антидискинетической активностью клозапин в среднесуточной дозе 25 мг в течение 3-х месяцев.

В результате были получены данные, подтверждающие эффективность назначения клозапина при дискинезии окончания действия разовой леводопы (таблица 7).

Таблица 7. Динамика степени выраженности леводопаиндуцироваииых дистопий окончания действия разовой дозы леводопы на фоне терапии клозапином в течение 3-х месяцев у больных БП основной группы (п=10)

Шкалы Показатели (баллы) М±о

До лечения На фоне лечения % улучшения

Шкала UPDRS, часть IV 8,1±1,8 5,2±2,3* 35,8

Шкала AIMS 16,9±2,2 14,1±2,4* 41,4

Шкала дискинезии Obeso 2ДЫ.З 1,7±1,2* 34,5

Шкала оценки тяжести дистоний 18,4±2,8 14,2±2,1* 22,8

*-р<0,001

В ходе исследования 10 больным БП с камптокормией, сопровождающейся болевым синдромом, для коррекции был назначен препарат бензодиазепиновой группы клоназепам в средней суточной дозе 1,75±0,75 мг.

В данную подгруппу были отобраны пациенты с камптокормией, у которых отмечалась зависимость выраженности данного феномена от времени приема препаратов леводопы: у 7 пациентов наблюдалась камптокормия периода выключения, у 3-х пациентов - камптокормия периода включения.

При оценке выраженности и длительности камптокормии также выявлены положительные результаты, что отражено в таблице 8.

Таблица 8. Динамика степени выраженности камптокормии на фоне терапии клоназепамом у больных БП в течение 3-х месяцев (п=10)

Параметры Показатели (баллы, градусы угла) М±С

До лечения На фоне лечения % улучшения

Шкала оценки тяжести дистоний Величина тораколюмбального угла 18,1±2,7 145,б±14,2 14,6±1,9* 127,2±11,9+* 19,3 12,6

*- р<0,001

Согласно данным Визуальной аналоговой шкалы, на фоне лечение клоназепамом в течение 3-х месяцев уменьшилась выраженность болевого синдрома (7,25 и 4,7 баллов соответственно) (р<0,001).

Таким образом, назначение препарата клоназепам в средней суточной дозе 1,75±0,75 мг является целесообразным при камптокормии, сопровождающейся болевым синдромом и зависящей от времени приема очередной дозы препарата леводопы.

В ходе проведенного исследования было отмечено уменьшение выраженности как тревожного, так и депрессивного компонента эмоционально -личностных нарушений у пациентов основной группы (р<0,001).

С другой стороны, при оценке динамики аффективных нарушений среди пациентов контрольной группы выявлено, что к концу исследования несколько ухудшились показатели тревожно - депрессивных расстройств в связи с нарастанием двигательных расстройств на фоне прогрессирования заболевания (рисунок 4).

Рисунок 4. Динамика показателей аффективных нарушений у пациентов контрольной группы по данным личностной шкалы тревоги Тейлора и шкалы оценки депрессии Гамильтона в течение 3-х месяцев

тревога депрессия

Периоды наблюдения

□ в начале исследования 0 к концу исследования

* - р<0,001

Данное обстоятельство можно объяснить нарастанием двигательных нарушений у больных контрольной группы (рисунок 5).

Рисунок 5. Динамика показателей двигательных нарушений у больных БП контрольной группы за время наблюдения (шкала UPDRS, часть Ш)

Периоды наблюдения

*- р<0,001

Таким образом, в результате проведенного исследования было выявлено, что леводопаиндуцированные дискинезии существенно снижают качество

22

жизни и повседневную активность пациентов БП, приводят к развитию аффективных нарушений (депрессивных и тревожных расстройств), особенно двухфазная дискинезия и дистония окончания действия дозы леводопы. Степень влияния дискинезий на повседневную активность и качество жизни больных БП зависит от типа дискинезий, их выраженности и продолжительности в течение суток. При коррекции осложнений терапии препаратами леводопы решающим является определение клинического типа дискинезий.

Заключение

Препараты леводопы остаются самыми эффективными противопаркинсоническими средствами. Однако, через несколько лет после начала лечения в результате прогрессирующей дегенерации нигростриарных нейронов и изменения функционального состояния дофаминовых рецепторов, а также их нефизиологической пульсирующей стимуляции, неизбежным является появление моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, которые существенно ограничивают терапевтический ресурс препаратов леводопы.

При проведении данного исследования были получены результаты, подтверждающие данные как зарубежных, так и отечественных авторов: при назначении препаратов леводопы на более поздних стадиях заболевания (по шкале Хен - Яра) быстрее развиваются моторные флуктуации и леводопаиндуцированные дискинезии, т.е. степень тяжести заболевания играет основную роль в появлении клинического патоморфоза БП.

В ходе исследования у пациентов основной группы с лекарственными дискинезиями выявлен меньший уровень повседневной активности, более низкие показатели качества жизни, чем у пациентов контрольной группы. Уровень тревожности и депрессии среди пациентов основной группы был выше по сравнению с показателями пациентов контрольной группы.

При оценке качества жизни больных БП также выявлено отрицательное влияние лекарственных дискинезий на данный показатель: 127,9 баллов у пациентов основной группы против 111,6 баллов у пациентов контрольной группы (р<0,005).

Двухфазные дискинезии и дискинезии окончания действия разовой дозы леводопы в наибольшей степени уменьшают повседневную активность, снижают качество жизни больных БП, а также приводят к более выраженным аффективным расстройствам.

В нашем исследовании у 65% больных БП основной группы выявлена комбинация леводопаиндуцированных дискинезий с различными моторными флуктуациями. Чаще всего из разных видов моторных флуктуаций встречался феномен «истощения» действия разовой дозы леводопы (45% больных, п=36). У 20% больных основной группы (п=1б) отмечался феномен «включения -выключения». Данное обстоятельство можно объяснить общим патогенетическим механизмом развития осложнений лечения препаратами леводопы в виде нефизиологической пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов.

В качестве корректора леводопаиндуцированных дискинезий в проведенном исследовании был изучен препарат с антидискинетическим эффектом амантадина сульфат; а также комбинированный препарат леводопа/карбидопа/энтакапон, который стабилизирует концентрацию леводопы в плазме и тем самым приводит к достижению более физиологической стимуляции дофаминовых рецепторов. При резистентных к иной терапии дискинезиях окончания действия дозы леводопы был выявлен положительный эффект атипичного нейролептика клозапина; при камптокормии у больных БП, зависящей от времени приема препарата леводопы и сопровождающейся болевым синдромом - клоназепама.

Таким образом, коррекция дискинезий является сложной задачей терапии больных БП на развернутых стадиях заболевания; необходимо в каждом клиническом случае использовать индивидуальный подход к терапии, а также разрабатывать алгоритм лечения для каждого пациента.

ВЫВОДЫ

1. Клинический тип леводопаиндуцированных дискинезий у больных БП представлен дискинезиями «пика дозы» (31,25%), дискинезиями «окончания действия дозы» леводопы (43,75%), двухфазными дискинезиями (25%). В 15% случаев отмечалось сочетание нескольких разновидностей насильственных движений. Клинический спектр представлен в основном хореотатеоидными и дистоническими движениями, чаще всего в дистальных отделах конечностей.

2. Лекарственные дискинезии значительно чаще развивались у пациентов с более ранним дебютом заболевания, у мужчин, при более продолжительной терапии леводопой (г=0,90; р<0,05), приеме более высоких доз, меньшей кратности приема в течение суток при равных суточных дозах леводопы.

3. Леводопаиндуцированные дискинезии развивались чаще среди пациентов с умеренным темпом прогрессирования (47% больных) (р<0,05). При акинетико-ригидной форме заболевания преимущественно встречались дискинезия окончания действия дозы леводопы (42%); при смешанной форме - дискинезии «пика дозы» (39%) и двухфазные дискинезии (34%); а при дрожательно - ригидной форме несколько чаще выявлялись дискинезии «пика дозы» (45%) (р<0,005).

4. У 65% обследованных больных выявлена комбинация леводопаиндуцированных дискинезий и моторных флуктуаций. Чаще всего встречался феномен «истощения» действия разовой дозы леводопы (45%), реже - феномен "включения - выключения" (20%). У пациентов с

25

осложнениями в виде моторных флуктуаций повышается риск развития лекарственных дискинезий, что можно объяснить общим патогенезом их развития (нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов).

5. Лекарственные дискинезии существенно снижают качество жизни и повседневную активность больных. При оценке показателей качества жизни по шкале PDQ-39 в основной группе средний балл составил 127,9 баллов, тогда как среди пациентов контрольной группы - 111,6 баллов (р<0,001). Аналогичные данные были получены при оценке повседневной двигательной активности больных БП по шкале Schwab and England: в основной группе данный показатель составил 61,7 баллов, в то время как в контрольной группе - 76,4 баллов (р<0,001).

6. На повседневную активность и уровень качества жизни оказывает влияние тип дискинезий: в наибольшей степени инвалидизирующими являются двухфазные дискинезии, что, вероятнее всего, можно объяснить их большей продолжительностью в течение суток и резистентностью к терапии. Чем больше выраженность дискинезии, независимо от типа непроизвольных движений, тем больший дезадаптирующий эффект они оказывают, тем самым уменьшая повседневную активность и снижая качество жизни больных (р<0,001).

7. Метод коррекции леводопаиндуцированных дискинезий зависит от их

типа. Амантадина сульфат оказывает антидискинетический эффект при

всех 3-х видах дискинезий. Пациентам с двухфазной дискинезией и

дискинезией окончания действия разовой дозы леводопы целесообразно

назначение трехкомпонентного препарата

леводопа/карбидопа/энтакапон. Клоназепам приводит к улучшению

показателей качества жизни больных при камптокормии, в основном за

счет уменьшения выраженности болевого синдрома (р<0,001). При

назначении атипичного нейролептика клозапина больным БП с

дискинезией окончания действия разовой дозы леводопы получено

26

достоверное снижение выраженности и длительности непроизвольных движений.

Практические рекомендации

1. Применение дневника самооценки больных БП позволяет улучшить раннюю диагностику и определить клинический тип лекарственных дискинезий, а также увеличить комплаентность больных.

2. Для оценки степени выраженности леводопаиндуцированных дискинезий рекомендуется применение комплекса клинических шкал.

3. При всех типах лекарственных дискинезий в качестве корректора эффективно назначение амантадина, при дискинезии окончания действия разовой дозы леводопы и двухфазных дискинезиях - трехкомпонентного препарата леводопа/карбидопа/энтакапон. При резистентной к терапии дистонии окончания действия разовой дозы леводопы рекомендуется добавление к основной терапии атипичного нейролептика клозапина, который не приводит к нарастанию моторных симптомов заболевания. Для уменьшения степени выраженности болевого синдрома при камптокормии целесообразно назначение клоназепама.

Список статей, опубликованных по теме:

1. Бельгушева М.Э., Федорова Н.В. Антидискинетический эффект препарата ПК-Мерц у больных болезнью Паркинсона. Сборник материалов республиканской научно-практической конференции с всероссийским участием; стр.11-12. Казань, 2009.

2. Бельгушева М.Э., Н.В. Федорова. Влияние леводопатерапии на развитие и выраженность камптокормии. Сборник материалов III Украинской научно-практической конференции с международным участием; стр. 2425. Киев, 2009.

, 3. Бельгушева М.Э. Камптокормия у больных болезнью Паркинсона. Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию РМАПО; стр. 69-71. Москва, 2010.

4. Бельгушева М.Э. Антидискинетический эффект препарата «ПК-Мерц» у больных болезнью Паркинсона. Материалы докладов на научно-практической конференции, посвященной 100-летию Городской клинической больницы имени С.П.Боткина. Москва, 2010.

5. Яблонская А.Ю., Н.В. Федорова, Бельгушева М.Э. Влияние амантадина сульфата на когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона. Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010; № 7:24-30.

6. Бельгушева М.Э., Н.В. Федорова. Влияние леводопаиндуцированных дискинезий на качество жизни больных болезнью Паркинсона. Уральский медицинский журнал, 2011; №2, стр. 25-31.

7. Н.В. Федорова, Текаева Ф.К., Бельгушева М.Э. Роль ингибитора МАО-B Разагилина в терапии болезни Паркинсона. Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011; № 7, стр. 31-37.

8. Федорова Н.В., Яблонская А Ю., Бельгушева М.Э. Препараты леводопы в лечении болезни Паркинсона. Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011; №5, стр. 30-36.

Список сокращений

АДР агонисты дофаминовых рецепторов

БП болезнь Паркинсона

КОМТ катехол-О-метилтрансфераза

МАО моноаминооксидаза

НДС непрерывная дофаминовая стимуляция

AIMS abnormal involuntary movement scale

NMDA Ы-метил-Б-аспартат

OFF-период период «включения»

ON-период период «выключения»

PDQ-39 Parkinson's Disease Quality of Life Questionnaiy-39

UPDRS Unified Parkinson's disease Rating scale

VAS Visual analogue scale

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в создании работы своего руководителя и наставника д.м.н., профессора кафедры неврологии Наталию Владимировну Федорову; сотрудников и аспирантов кафедры неврологии РМАПО.

Благодарю за поддержку и веру в меня моих родителей, Бельгушева Эдуарда Потовича и Бельгушеву Жанну Хадисовну, а также родных и близких.

Заказ № 214. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, улЛалиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru

Болезнь Паркинсона является хроническим неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием ЦНС, клинически проявляется гипокинезией, мышечной ригидностью, тремором, вегетативными нарушениями, постуральной неустойчивостью и когнитивными нарушениями. Наиболее эффективными в лечении болезни Паркинсона являются препараты леводопы. Однако через 3-5 лет от начала терапии возникают лекарственные дискинезии различного клинического паттерна: пика дозы, двухфазные, окончания дозы. В зависимости от степени выраженности леводопаиндуцированных дискинезий, они могут приносить лишь косметическое беспокойство, однако иногда данный феномен инвалидизирует больных в большей степени, нежели сама БП. Дискинезии в значительной степени снижают качество жизни больных: резко ограничивается работоспособность, больные вынуждены менять привычный образ жизни, отказываться от прежнего досуга, в значительной степени снижается инициативность; из-за постоянной избыточной двигательной активности снижается масса тела, могут развиваться нарушения со стороны сердечно - сосудистой системы, развивается генерализованный гипергидроз. Часто дискинезии сопровождаются хроническим болевым синдромом, следствием чего может быть развитие депрессивного и аффективного синдромов, что, в свою очередь, может приводить к значительной инвалидизации больных, еще больше уменьшая возможность нормального существования в обществе. Камптокормия при БП часто рассматривается как особый вид крайней степени дистонического синдрома, коррекция данного клинического феномена сложна.

В настоящее время изучаются препараты с предположительными антидискинетическими свойствами, однако данные об их эффективности противоречивы (антагонист глутаматных рецепторов амантадина сульфат, атипичный нейролептик клозапин). Неясна роль ингибиторов КОМТ, стабилизирующих уровень леводопы в плазме в коррекции двухфазных дискинезий и дискинезий окончания дозы.

Улучшение ранней диагностики ранних проявлений лекарственных дискинезий на фоне леводопатерапии, индивидуальная коррекция противопаркинсонической терапии позволит улучшить качество жизни больных болезнью Паркинсона и уменьшить степень их инвалидизации.

Цель исследования

Определить влияние лекарственных дискинезий на качество жизни больных болезнью Паркинсона.

Задачи исследования

1. Определить частоту различных типов лекарственных дискинезий при дофаминергической терапии больных болезнью Паркинсона.

2. Выявить корреляции между различными лекарственными дискинезиями и клиническими параметрами болезни Паркинсона (возраст дебюта заболевания, продолжительность, степень тяжести, клинические формы, темп прогрессирования, наличие моторных флуктуаций).

3. Определить сроки появления леводопаиндуцированных дискинезий в зависимости от срока начала терапии ДОФА-содержащими препаратами, суточных доз и кратности приема препаратов леводопы.

4. Определить влияние лекарственных дискинезий на качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона.

5. Установить фармакотерапевтическую эффективность амантадина сульфата и комбинированного препарата леводопа/карбидопа/энтакапон в коррекции различных лекарственных дискинезий.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное неврологическое исследование с применением современных методов и клинических шкал для оценки влияния основных типов леводопаиндуцированных дискинезий на качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона (БП). Определены частота, спектр клинических проявлений дискинезий пика дозы, окончания действия разовой дозы леводопы и двухфазных дискинезий.

Впервые установлено, что на повседневную активность и качество жизни больных БП влияет не только степень выраженности лекарственных дискинезий, но и их клинический тип: в наибольшей степени больных инвалидизируют двухфазные дискинезии, что объясняется их большей продолжительностью в течение суток и резистентностью к терапии.

Впервые установлена зависимость типа лекарственных дискинезий от клинической формы БП, а также темпа прогрессирования заболевания.

Выявлено, что лекарственные дискинезии значительно чаще развиваются при раннем возрастном дебюте заболевания, у пациентов мужского пола, при более продолжительной терапии препаратами леводопы, приеме более высоких доз и меньшей кратности приема в течение суток при одинаковых суточных дозах ДОФА-содержащих лекарственных средств.

Определена положительная корреляция между частотой леводопанидуцированных дискинезий и моторными флуктуациями при БП, что обусловливается их общими патогенетическими механизмами.

Практическая значимость

Разработанный комплексный методический подход с проведением неврологической оценки и использованием шкал позволяет улучшить клиническую диагностику леводопаиндуцированных дискинезий и оценить эффективность их терапевтической коррекции.

В работе было показано, что важным является своевременное выявление и коррекция лекарственных дискинезий. Была выявлена четкая связь между показателями качества жизни, повседневной активности и степенью выраженности, а также клиническим типом дискинезий. Полученные данные позволяют рекомендовать добавить в план ведения пациентов БП мероприятия по раннему выявлению осложнений длительной леводопатерапии.

Проанализированы возможности коррекции леводопаиндуцированных дискинезий назначением амантадина, трехкомпонентного препарата леводопа/карбидопа/энтакапон, клоназепама и клозапина. Разработан индивидуальный подход к коррекции лекарственных дискинезий в зависимости от их клинического типа.

Внедрение в практику

Использованная в проведенном исследовании схема обследования больных с применением комплексной оценки леводопаиндуцированных дискинезий у больных болезнью Паркинсона и разработанный этапный подход к коррекции дискинезий внедрены в практическую работу 3-х неврологических отделений и поликлиники больницы им. С.П. Боткина, учебный процесс кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинически леводопаиндуцированные дискинезии при БП представлены разнообразным спектром. В 15% случаев отмечается комбинация нескольких типов насильственных движений на фоне длительной терапии леводопой.

2. При акинетико-ригидной форме БП чаще встречаются дистония выключения и камптокормия, при смешанной форме заболевания -дискинезия «пика дозы» и двухфазная дискинезия.

3. Лекарственные дискинезии значительно чаще развиваются при более раннем дебюте БП, при ранних сроках начала леводопатерапии. Риск появления дискинезий увеличивается при меньшей кратности приема препаратов леводопы при равнозначной суточной дозе.

4. Наибольшее влияние на показатели качества жизни и повседневную активность больных БП оказывают двухфазные дискинезии, наиболее продолжительные и резистентные к терапии.

5. Амантадин сульфат наиболее эффективен при дискинезиях «пика дозы» и окончания действия разовой дозы леводопы, трехкомпонентный препарат леводопа/карбидопа/энтакапон - при дистонии периода выключения.

выводы

1. Клинический тип леводопаиндуцированных дискинезий у больных БП представлен дискинезиями «пика дозы» (31,25%), дискинезиями «окончания действия дозы» леводопы (43,75%), двухфазными дискинезиями (25%). В 15% случаев отмечалось сочетание нескольких разновидностей насильственных движений. Клинический спектр представлен в основном хореотатеоидными и дистоническими движениями, чаще всего в дистальных отделах конечностей.

2. Лекарственные дискинезии значительно чаще развивались у пациентов с более ранним дебютом заболевания, у мужчин, при более продолжительной терапии леводопой (г=0,90; р<0,05), приеме более высоких доз, меньшей кратности приема в течение суток при равных суточных дозах леводопы.

3. Леводопаиндуцированные дискинезии развивались чаще среди пациентов с умеренным темпом прогрессирования (47% больных) (р<0,05). При акинетико-ригидной форме заболевания преимущественно встречались дискинезия окончания действия дозы леводопы (42%); при смешанной форме - дискинезии «пика дозы» (39%) и двухфазные дискинезии (34%); а при дрожательно - ригидной форме несколько чаще выявлялись дискинезии «пика дозы» (45%) (р<0,005).

4. У 65% обследованных больных выявлена комбинация леводопаиндуцированных дискинезий и моторных флуктуаций. Чаще всего встречался феномен «истощения» действия разовой дозы леводопы (45%), реже - феномен "включения - выключения" (20%). У пациентов с осложнениями в виде моторных флуктуаций повышается риск развития лекарственных дискинезий, что можно объяснить общим патогенезом их развития (нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов).

5. Лекарственные дискинезии существенно снижают качество жизни и повседневную активность больных. При оценке показателей качества жизни по шкале PDQ-39 в основной группе средний балл составил 127,9 баллов, тогда как среди пациентов контрольной группы - 111,6 баллов (р<0,001). Аналогичные данные были получены при оценке повседневной двигательной активности больных БП по шкале Schwab and England: в основной группе данный показатель составил 61,7 баллов, в то время как в контрольной группе - 76,4 баллов (р<0,001).

6. На повседневную активность и уровень качества жизни оказывает влияние тип дискинезий: в наибольшей степени инвалидизирующими являются двухфазные дискинезии, что, вероятнее всего, можно объяснить их большей продолжительностью в течение суток и резистентностью к терапии. Чем больше выраженность дискинезии, независимо от типа непроизвольных движений, тем больший дезадаптирующий эффект они оказывают, тем самым уменьшая повседневную активность и снижая качество жизни больных (р<0,001).

7. Метод коррекции леводопаиндуцированных дискинезий зависит от их типа. Амантадина сульфат оказывает антидискинетический эффект при всех 3-х видах дискинезий. Пациентам с двухфазной дискинезией и дискинезией окончания действия разовой дозы леводопы целесообразно назначение трехкомпонентного препарата леводопа/карбидопа/энтакапон. Клоназепам приводит к улучшению показателей качества жизни больных при камптокормии, в основном за счет уменьшения выраженности болевого синдрома (р<0,001). При назначении атипичного нейролептика клозапина больным БП с дискинезией окончания действия разовой дозы леводопы получено достоверное снижение выраженности и длительности непроизвольных движений.

Практические рекомендации

1. Применение дневника самооценки больных БП позволяет улучшить раннюю диагностику и определить клинический тип лекарственных дискинезий, а также увеличить комплаентность больных.

2. Для оценки степени выраженности леводопаиндуцированных дискинезий рекомендуется применение комплекса клинических шкал.

3. При всех типах лекарственных дискинезий в качестве корректора эффективно назначение амантадина, при дискинезии окончания действия разовой дозы леводопы и двухфазных дискинезиях - трехкомпонентного препарата леводопа/карбидопа/энтакапон. При резистентной к терапии дистонии окончания действия разовой дозы леводопы рекомендуется добавление к основной терапии атипичного нейролептика клозапина, который не приводит к нарастанию моторных симптомов заболевания. Для уменьшения степени выраженности болевого синдрома при камптокормии целесообразно назначение клоназепама.