Хирургическое лечение паркинсонизма методом хронической электростимуляции области субталамического ядра

Томский, Алексей Алексеевич

Диссертации по медицине → Нейрохирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Хирургическое лечение паркинсонизма методом хронической электростимуляции области субталамического ядра

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Томский, Алексей Алексеевич Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.28

Автореферат диссертации по медицине на тему Хирургическое лечение паркинсонизма методом хронической электростимуляции области субталамического ядра

На правах рукописи

ТОМСКИЙ Алексей Алексеевич

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАРКИНСОНИЗМА МЕТОДОМ ХРОНИЧЕСКОЙ ЭЛЕКТРОСИМУЛЯЦИИ ОБЛАСТИ СУБТАЛАМИЧЕСКОГО ЯДРА

14.00.28. - нейрохирургия 14.00.13. - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2004

Работа выполнена в научно-исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Научный консультант:

Доктор медицинских наук

Шабалов Владимир Алексеевич

Буклина Светлана Борисовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Голанов Андрей Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Иллариошкин Сергей Николаевич

Ведущая организация:

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л.Поленова МЗ РФ.

Защита состоится « г&^Р-Я 2004г. в часов на

заседании диссертационного совета Д.001.25.01 при Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН по адресу: 125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН

Автореферат разослан

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

В. А. Лошаков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Паркинсонизм (П) является одним из наиболее распространенных прогрессирующих дегенеративных заболеваний центральной нервной системы. Заболевание клинически характеризуется двигательными нарушениями (гипокинезией, мышечной ригидностью, дрожанием и нарушением постурально-го контроля), в сочетании с вегетативными дисфункциями, когнитивными и психическими расстройствами. Частота П составляет в среднем 100 на 100 тысяч населения и увеличивается с возрастом. В общей структуре заболевания около 80% приходится на болезнь Паркинсона (БП). (Яхно Н.Н. с соавт, 1992, Шток В.Н. и Федорова Н.В., 1997; Jankovic, 1992; Schapira, 1999).

Высокая медико-социальная значимость проблемы обусловлена рядом причин.

1. Средний возраст начала заболевания составляет 56,2 лет (Федорова Н.В. и Шток В.Н., 2002), охватывая работоспособную и социально активную категорию населения. Это сочетается с тенденцией к росту заболеваемости и омоложению П. (Якимовский А.Ф. с соавт, 1997; Голубев В.Л. с соавт, 2000).

2. Тяжесть двигательных нарушений прогрессивно нарастает, приводя к глубокой инвалидизации заболевших. При этом интеллектуальные функции пациентов редко нарушаются до выраженной деменции.

3. Существующие медикаментозные методы лечения носят симптоматический характер, направлены на уменьшение тяжести основных симптомов заболевания, не влияя существенно на его прогрессию. Дофаминзаместительная терапия (ДЗТ) наиболее эффективна при БП.

4. Спустя 3-5 лет после начала лечения дофаминсодержащими средствами (ДСП) эффективность консервативного лечения постепенно снижается, и появляются специфические осложнения, ограничивающие дальнейшие резервы фармакотерапии. У ряда больных медикаментозные дискинезии и моторные флюктуации не всегда успешно подд коррекции, при-

обретая значение самостоятельного инвалидизирующего фактора (Голубев В.Л. с соавт., 2000; Шток В.Н. с соавт. 2002; Lang and Lozano, 1998; Schrag and Quinn, 2000).

5. Паркинсонизм существенно ухудшает качество жизни заболевших вследствие нарушения трудоспособности и социальной активности. Необходимость постоянного ухода, тяжелая психологическая обстановка в семье, связанная с эмоционально-личностными изменениями больного и высокие семейные экономические затраты на лечение приводят к снижению качества жизни всей семьи заболевшего.

Стереотаксические операции на вентро-оральном комплексе ядер таламу-са (вентро-латеральном ядре по классификации Walker) и бледном шаре (GP) используются для лечения П с начала 50-х годов XX века. Наибольшее распространение в клиниках Российской Федерации получила вентро-латеральная (VL) таламотомия (Кандель Э.И., 1981; Тюрников В.М. с соавт., 1999), в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН - деструкция, а в последние годы электростимуляция (ЭС) вентрального промежуточного (V.im) ядра таламуса (Шабалов В.А., 2003).

Подобные операции позволяют уменьшить тяжесть гиперкинетического синдрома паркинсонизма (тремор, ригидность) в контралатеральных стороне операции конечностях. Двусторонние таламотомии имеют высокий риск стойких неврологических осложнений (Louw and Burchiel, 1998). Указанный метод лечения при всех своих достоинствах не влияет на паркинсонический гипокинетический синдром (гипокинезию, расстройства постурального контроля) и осложнения ДЗТ (Koller et al., 1997; Lang and Lozano, 1998; Caparros-Lefebvre et al., 1999; Polak et al., 2002).

Акинетико-ригидная форма встречается у 32%, акинетическая у 2% больных с болезнью Паркинсона (Шток В.Н. с соавт., 2002). Эта категория пациентов в РФ подлежала только консервативному лечению в связи с неэффективностью односторонних VL-таламотомий (Тюрников В.М. с соавт., 1999). У

многих больных с преобладанием гиперкинетического синдрома, по мере прогрессирования заболевания, основное клиническое значение также начинает приобретать гипокинетический синдром (акинетико-ригидно -дрожательные формы). В этом случае применялась односторонняя VL-таламотомия и ДСП (Тюрников В.М. с соавт., 1999). Однако указанная стратегия не решила проблему лечения гипокинетического синдрома и осложнений ДЗТ, которые являются основными факторами, ограничивающими жизнедеятельность, адаптационные возможности больного и определяющих тяжесть БП (Голубев В.Л. с соавт., 2000; Шток В.Н. с соавт., 2002; Lang and Lozano, 1998; Schapira, 1999; Schrag and Quinn, 2000).

С 1994 года (Benabid) для лечения акинетико -ригидных форм болезни Паркинсона применяется высокочастотная ЭС субталамического ядра (STN). Выбор STN в качестве «точки-мишени» основан на современных данных о роли этой структуры в патогенезе гипокинезии при БП (Alexander et. al. 1990; Wichmann et al., 1997).

Для Российской Федерации метод ЭС STN является новым. Он мало освещен в отечественной литературе, и до настоящего времени используется в стенах единственного учреждения (НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН). Не смотря на опыт применения ЭС STN при БП в ведущих мировых клиниках, остаются неизученными многие патофизиологические и клинические вопросы.

Большинство авторов имеют результаты лечения немногочисленных (несколько десятков) групп больных. Только единичные клиники и кооперативные исследования охватывают более сотни пациентов с болезнью Паркинсона (Stowe et al, 2003). Не изучена эффективность ЭС STN при симптоматическом паркинсонизме (СП).

Недостаточно знаний о механизмах влияния ЭС STN на патофизиологию основных паркинсонических симптомов, психо-эмоциональную сферу и перспективы дофаминзаместительной терапии. Остаются не уточненными вопро-

сы отбора больных для хирургического лечения с учетом возраста, стадии заболевания, темпа прогрессирования болезни, тяжести двигательных нарушений и степени недофаминергических (дофамин-негативных) расстройств.

Не оптимизирована схема подбора программы ЭС и послеоперационной противопаркинсонической терапии. Не разработана система оценки эффективности хирургического лечения. Публикуемые результаты лечения носят преимущественно описательный характер, представляя собой лишь статистические данные по различным клиническим показателям. Не выделяются неудачные результаты ЭС STN, не выясняются предрасполагающие к этому факторы (Lmazasoш, 2003). Изучение перечисленных вопросов является актуальной проблемой современной функциональной нейрохирургии паркинсонизма.

Цель исследования

Изучить влияние хронической двусторонней электростимуляции области субталамического ядра на клиническую картину паркинсонизма.

Задачи исследования

1. Оптимизировать хирургическую технику имплантации систем для электростимуляции в область субталамического ядра и послеоперационное программирование у больных с паркинсонизмом.

2. Оценить влияние двусторонней электростимуляции STN на тяжесть двигательных нарушений, основные клинические проявления болезни Пар-кинсона и симптоматического паркинсонизма.

3. Изучить динамику фармакотерапии и ее осложнений на фоне электростимуляции области STN.

4. Исследовать нейропсихологические эффекты хронической ЭС STN.

5. Усовершенствовать систему оценки результатов хирургического лечения при паркинсонизме с преобладанием гипокинетического синдрома.

6. Уточнить критерии отбора к применению хирургических вмешательств на области субталамического ядра при паркинсонизме.

Научная новизна

Настоящее исследование посвящено результатам постоянной (круглосуточной) двусторонней ЭС STN. Аналогов настоящему исследованию в отечественной литературе нет. Оптимизирована стратегия использования ЭС STN при БП с преобладанием гипокинетического синдрома, включая критерии отбора, методику операции, вопросы послеоперационного программирования, оценки результатов хирургического лечения. Проанализированы неврологические и нейропсихологические аспекты двусторонней хронической ЭС STN при болезни Паркинсона. Впервые отдельно проанализированы результаты применения ЭС STN у больных с симптоматическим паркинсонизмом.

Практическая значимость

1. Усовершенствована методика стереотаксической имплантации систем для ЭС STN.

2. Описана методика подбора программы ЭС и противопаркинсонической терапии.

3. Усовершенствована система оценки результатов хирургического лечения паркинсонизма с преобладанием гипокинетического синдрома.

4. Уточнены критерии отбора больных для ЭС STN при паркинсонизме.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ЭС STN уменьшает выраженность основных паркинсонических симптомов, тяжесть двигательных нарушений и увеличивает двигательную активность пациентов с болезнью Паркинсона.

2. ЭС STN позволяет расширить возможности фармакотерапии за счет снижения суточной дозы ДСП и уменьшения тяжести осложнений ДЗТ.

3. Двусторонняя постоянная ЭС STN не сопровождается клинически значимым ухудшением нейропсихических функций.

4. ЭС STN малоэффективна при симптоматическом паркинсонизме. Снижение тяжести тремора и ригидности не сопровождается регрессом гипокинетического синдрома.

Внедрение в практику

Основные положения работы внедрены в клиническую практику НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН.

Апробация работы состоялась на расширенном совместном заседании проблемных комиссий «Функциональная нейрохирургия» и «Спинальная нейрохирургия» НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН 30.09.2004.

Материалы диссертации доложены на 83 заседании Московского общества нейрохирургов (2004); VII международном симпозиуме «Новые технологии в нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2004); XVT-th Congress of the European society for stereotactic and functional neurosurgery (Vienna, Austria, 2004). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 201 странице (из них 122 страницы машинописного текста), состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы (37 отечественных и 209 зарубежных работ). Работа содержит 11 таблиц, 42 рисунка и 7 приложений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

Материал исследования

Исследованы результаты хирургического лечения 13 пациентов с катам -незом более 3 месяцев, оперированных в НИИ нейрохирургии им. акад.

H.Н.Бурденко РАМН с 2003 года. Группа имела ряд общих признаков:

I. У всех пациентов в клинической картине доминировал гипокинетический синдром.

2. Всем больным были имплантированы одинаковые системы для нейрос-тимуляции в область STN.

3. Имплантация электродов проводилась одномоментно с двух сторон.

4. Во всех случаях использован постоянный (круглосуточный) режим ЭС STN.

5. Состояние всех пациентов количественно оценивали по единым, модифицированным нами протоколам в двух противоположных медикаментозных (OFF-мед. и ON-мед.) состояниях.

Средний возраст пациентов составил 54 ± 9 лет (39-70 лет), при средней длительности заболевания 9 ± 4 лет (4-19 лет). Мужчин было 8, женщин 5. Большая часть оперированных пациентов находилась в трудоспособном возрасте.

Диагноз устанавливали на основе клинико-диагностических критериев болезни Паркинсона Gibb and Lees (1988). В случаях несоответствия всем необходимым критериям и наличии факторов, исключающих БП, диагностировали симптоматический паркинсонизм (СП). БП была диагностирована у 11 (84,6%), СП - у 2 пациентов (15,4%).

Клиническая стадия заболевания по H&Y в OFF-мед. состоянии была 3 и выше. Большинство больных с БП имели 3 и 4 стадию, больные с СП - 3 стадию. Два пациента (1-с БП и 1 - с СП) ранее перенесли односторонние тала-мотомии для лечения тремора. Прогрессия гипокинетического синдрома обу-

словила применение ЭС STN у этих двух пациентов. Длительность наблюдения в группе составила от 3 месяцев до 1 года.

Методика клинической оценки

Тяжесть двигательных нарушений исследовали с помощью общепринятых количественных шкал. Использовали шкалы Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS), повседневной активности Schwab & England (Sch&E) и стадий заболевания Hoehn ahd Yahr в модификации Lindvall (H&Y).

Для оценки тяжести основных симптомов заболевания суммировали пункты UPDRS, характеризующие ведущие паркинсонические симптомы (тремор - пункты 16, 20 и 21; ригидность - 22 и 28; гипокинезию - 19, 23,24, 25, 26, 27, 29 и 31; комплекс Postural Instability and Gait Disorder (PIGD) - 13, 14,29 и 30; речевые нарушения - 5 и 18). Основное внимание уделяли гипокинетическим симптомам (гипокинезия, расстройства постурального контроля и ходьбы).

Тестирование проводили в двух противоположных медикаментозных состояниях. За OFF-мед. принималось наихудшее состояние больного (после 12-часовой отмены ДСП), которое отражало реальную картину двигательных нарушений. За ON-мед. - наилучшее состояние (через 1 час после приема обычной дозы ДСП), отражавшее потенциальные возможности ДЗТ. У больных с симптоматическим паркинсонизмом OFF-мед. и ON-мед. состояния не отличались по причине неэффективности дофаминзаместительной терапии.

Первая оценка результатов лечения проводилась в OFF-мед. и ON-мед. состояниях с включенным нейростимулятором (НС) через 3 месяца после операции. Последующие оценки проводили каждые 3 месяца. За конечный результат принимали данные, полученные при последнем обследовании. Результаты лечения сравнивали с дооперационным данными. Таким образом, были исследованы изменения, которые внесла ЭС STN в клиническую картину заболевания.

Нейропсихологическое исследование по методике А.Р. Лурия (1962) было выполнено 10 пациентам (д.м.н. С.Б.Буклина). Больные были обследованы до операции, через несколько дней после начала ЭС и в катамнезе. В исследование были включены тесты, оценивающие различные виды праксиса, зрительного и слухового гнозиса, речь, счет, письмо, память, оптико-пространственную деятельность и интеллектуальные процессы.

Влияние ЭС БТО на противопаркинсоническую терапию изучали по двум направлениям. Осложнения дофаминзаместительного лечения исследовали по динамике показателей IV раздела иРБКБ (11 больных с осложнениями ДЗТ). Тяжесть медикаментозных дискинезий оценивали по подразделу иРБКБ-^А, выраженность моторных флюктуаций - по иРБК8-1^. Была изучена также динамика среднесуточной дозы Ь-допы.

На основе полученных клинических результатов и данных о динамике качества жизни (опросник РБ9-39), была оценена эффективность ЭС БТМ у оперированных больных. Для этого использовали разработанные нами следующие критерии эффективности (табл. 1).

Таблица 1. КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

ПАРКИНСОНИЗМА С ПРЕОБЛАД АНИЕМ ГИПОКИНЕТИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

Неудовлетв. Удовлетв. Хороший Отличный

Качество жизни Ухудшение, без изменений Улучшение Улучшение Улучшение

UPDRS-общая Ухудшение в ОЕР-мед. или улучшение в (ЯТ-мед. с ухудшением в СДО-мед. Улучшение в ОРР-мед. до 33% без ухудшения в ОН-мед. Улучшение в ОКР-мед. более 33%. Улучшение в OFF-мед. более 50%.

Sch&E Ухудшение в (ОТ-мед. или улучшение в ОРТ-мед. с ухудшением в ОЫ-мед. Улучшение в (ЭТТ-мед. без ухудшения в (Ж-мед. Улучшение в ОГР-мед, с улучшением в ОЫ-мед. В OFF-мед. более 80% и улучшение в ON-мед.

H&Y Ухудшение в 01Т-мед. или улучшение в ОКР-мед. с ухудшением в СЖ-мед. Без изменения в ОРТ-мед. и ОЫ-мед. Без изменения или улучшение в 01Т-мед. и ОИ-мед. Улучшение в OFF мед. н ON-мед. до 2-3 стадии.

L-допа Без изменений Без изменений Уменьшение Полная или почти полная отмена

Статистическая обработка данных

Результаты лечения анализировали с помощью методов описательной статистики (Реброва О.Ю., 2003). Для наглядности, при построении диаграмм, вычисляли математическое ожидание (среднее) и стандартное отклонение.

Методика хирургического лечения

Весь период лечения мы разделили на пять этапов: 1 - Имплантация внутримозговых электродов. 2 - Послеоперационный контроль. 3 - Имплантация подкожной части нейростимулятора. 4 - Ранний период (до 3 месяцев). 5 - Поздний период (более 3 месяцев).

На первом этапе проводили имплантацию электродов для ЭС. Операции проводили под местным обезболиванием, в OFF-мед. состоянии больного. Для стереотаксических расчетов использовали метод косвенного стереотакси-ческого планирования на основе атласа Schaltenbrant and Wahren (1977). Координаты STN рассчитывали на аксиальных КТ-срезах, проходящих через СА (передняя комиссура) и СР (задняя комиссура). Теоретические координаты STN были: 11-13 мм латеральнее срединно-сагиттальной плоскости, 2-4 мм кзади от середины СА-СР, 4-6 мм ниже горизонтальной плоскости, проходящей через СА-СР (Starr et al, 2002; Patel et al, 2003). Электроды имплантировали с двух сторон в течение одной операции.

Вопрос о месте окончательной имплантации квадриполярного электрода решали на основе результатов интраоперационной макростимуляции. Критериями попадания в область STN являлось: уменьшение ригидности при пассивных движениях, увеличение скорости и амплитуды активных движений, уменьшение тремора в ответ на макростимуляцию, развитие стимуляционно-индуцированных дискинезий при минимуме побочных эффектов.

На этом этапе особое внимание уделяли минимизации операционной травмы мозга и профилактике послеоперационной диспозиции электродов, которое включало в себя: 1. Сгибание головы на жесткой фиксации, чтобы

место трифинации располагалось в самой высокой точке черепа. 2. Вскрытие твердой мозговой оболочки непосредственно перед имплантацией электрода специальным троакаром. 3. Применение не более трех траекторий введения электрода. 4. Рентгенографический контроль положения электрода на всех этапах. 5. Качество трифинационного отверстия, которое должно соответствовать форме фиксатора. 6. Операцию заканчивали наружным выведением вне-мозговой части электродов.

На втором этапе проводили контрольное обследование, которое включало в себя: 1. Контрольную тестовую макростимуляцию; 2. Визуализацию положения электродов на КТ и/или МРТ. При этом решающее значение имела позиция электродов по отношению к красному ядру и черной субстанции на МРТ.

Проведение третьего этапа было показано в случае: 1. Подтверждения правильного положения электродов по данным МРТ; 2. Эффективности послеоперационной тестовой стимуляции. На данном этапе возможна коррекция положения электродов. Это позволяет избежать повторных операций и госпитализаций.

На четвертом этапе осуществляли подбор параметров нейростимуляции. Медикаментозную терапию адаптировали к программе нейростимулятора. При этом старались добиться максимальной двигательной активности в ОРР-мед. без ущерба О^мед. состоянию, с минимумом побочных эффектов.

На пятом этапе проводили коррекцию программы электростимуляции и медикаментозной терапии, а также оценивали результаты лечения. Выделение трехмесячного срока для первой клинической оценки было обусловлено тем, что к этому сроку регрессируют реакции головного мозга на имплантацию электродов (ИаЬег1ег й а1., 2000).

Результаты хирургического лечения Результаты влияния различных видов лечения (дофаминзаместительной терапии до операции, ЭС STN и ЭС STN в сочетании с ДЗТ) на тяжесть основных паркинсонических симптомов у больных с БП (п 11) представлены в таблице 2, у больных с СП (п 2) - в таблице 3.

Таблица 2. ДИНАМИКА ТЯЖЕСТИ ОСНОВНЫХ ПАРКИНСОНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ У БОЛЬНЫХ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА (П 11).

01Ч-мед /до операции ОЖР-мед /(Ж-стим (Ж-мед /(Ж-егим

Тремор + 81 ±25% + 66 ±24% + 89 ±17%

Ригидность + 57 ±15% + 42 ±19% ' + 65 ±17 %

Гипокинезия + 54 ±13% + 38 ±20% + 59 ±17%

РКЮ + 63 ±18% + 43 ±24% + 63 ±21%

Речь + 44 ±24% + 22 ±32% + 42 ±24%

Таблица 3. ДИНАМИКА ТЯЖЕСТИ ОСНОВНЫХ ПАРКИНСОНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВУ БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАТИЧЕСКИМ ПАРКИНСОНИЗМОМ (п 2).

СШ-мед /до операции ОРР-мед /(Ж-стим (Ж-мед /<Ж-стим

Тремор 0 + 51 ±6 % + 51 ±6%

Ригидность 0 + 42 ±12% + 42 ±12%

Гипокинезия 0 -1 ± 19% -1 ± 19 %

РКЮ 0 - 21 ±14 % -21 ±14%

Речь 0 -25 ±35% - 25 ±35 %

Пояснение к таблицам 2 и 3: Результаты представлены в % от доопера-ционного OFF-мед. состояния. Данные с «+» отражают % уменьшения тяжести симптома (клиническое улучшение). Данные с «-» - % увеличения тяжести симптома (клиническое ухудшение).

ЭС STN уменьшила тяжесть гиперкинетического синдрома у пациентов с БП. Сочетание ЭС STN с ДЗТ привело к дополнительному снижению тяжести синдрома, что повысило эффективность лечения. При СП хирургический

метод оказался единственно возможным способом, повлиявшим на эти симптомы.

Тяжесть гипокинетического синдрома снизилась только у больных с БП. Уменьшение гипокинезии и PIGD в OFF-мед. отмечено у всех этих пациентов. Сочетание ЭС STN с ДЗТ (среднесуточная доза ДСП снижена на 44 ± 37%) дополнительно уменьшило тяжесть гипокинезии и PIGD, однако последний показатель не превысил уровень дооперационного ON-мед. При СП тяжесть гипокинетического синдрома (как гипокинезии, так и PIGD) имела тенденцию к нарастанию на фоне ЭС SIN.

Улучшение речевой функции у пациентов БП проявлялось увеличением громкости, четкости речи и скорости произнесения слов, что мы связываем с общим уменьшением тяжести гипокинезии, поскольку указанные расстройства имели дальнейший регресс после приема ДСП. Ухудшение речи наблюдалось на этапах подбора программы ЭС и проявлялось нарастанием дизартрии. Это можно связать с распространением электрического поля на кортико-бульбарные пути (Krack et al., 2002; Volkmann et al., 2002). Уменьшение интенсивности ЭС заканчивалось регрессом дизартрии, но сочеталось с уменьшением влияния ЭС на основные симптомы заболевания. В каждом случае мы пытались найти компромисс, ориентируясь на предпочтения пациентов.

ЭС STN у больных с БП снизила общую тяжесть двигательных расстройств (UPDRS П-Ш) на 42 ±17%. ДЗТ на фоне ЭС SIN уменьшила двигательные расстройства на 61 ±13%. Повседневная активность (Sch&E) увеличилась на 24 ±13%, а в сочетании с ДЗТ - на 37 ±11%. Результаты ЭС STN у большинства больных БП оказались сравнимыми с эффектом дооперационной ДЗТ. Стадия болезни по H&Y в OFF-мед. и ON-мед. уменьшалась только у больных с БП. При СП все варианты лечения не оказали существенного влияния на общую тяжесть двигательных нарушений и повседневную активность.

Важно отметить, что у больных с БП уменьшилась степень колебаний тяжести состояния в различных медикаментозных периодах. Улучшив исход-

ный уровень OFF-мед. состояния, ЭС STN уменьшила разницу между OFF-мед. и ON-мед. в среднем до 19% по UPDRS II-III и 13% по Sch&E (соответственно, 56% и 31% до операции). В результате, колебания двигательной активности стали менее выраженными, что более комфортно для пациента. При этом благодаря постоянному режиму ЭС, этот уровень не подвергался серьезным колебаниям в течение суток.

До операции у пациентов обнаруживались различные нарушения высших психических функций. Чаще всего инертность, дефекты динамического прак-сиса, памяти и оптико-пространственные расстройства. Степень этих нарушений не всегда коррелировала с тяжестью двигательных расстройств. В раннем послеоперационном периоде и на начале постоянной ЭС было отмечено как ухудшение, так и улучшение нейропсихологического статуса. Нейропсихоло-гические изменения со временем имели тенденцию к регрессу до уровня до-операционного статуса. В плане побочного воздействия на высшие психические функции ЭС STN оказалась более щадящим методом, чем стереотаксиче-ские операции на таламусе (Буклина СБ., Шабалов В.А., 2003).

Тяжесть медикаментозных дискинезий у пациентов с эффективной ДЗТ уменьшилась в среднем на 70 ± 30% (по UPDRS IVA). Это проявилось укорочением суммарного времени дискинезий в течение суток, регрессом дистонии OFF-периода. Дискинезий пика дозы сохранялись в виде непродолжительных непроизвольных движений в нижней конечности, не доставляющих дискомфорта. Дискинезий «включения-выключения» стали более мягкими или перестали ощущаться у большинства больных.

В результате ЭС STN тяжесть моторных флюктуации уменьшилась в среднем на 54 ± 22% (по UPDRS FVB). Изменения заключались в уменьшении суммарной продолжительности OFF-мед. состояния. Колебания медикаментозных состояний стали менее выраженными, переход из одного состояния в другое стал плавным, а в ряде случаев незаметным для пациента. Исчезла непредсказуемость и внезапность наступления OFF-периодов.

При оценке эффективности ЭС за границу между отрицательными и положительными результатами принимали динамику качества жизни. Показатель РБр-39 улучшился у 11 оперированных пациентов (84,6%). Результаты хирургического лечения, оцененные по предло-

Рисунок 1. ЭФФЕКТИВНОСТЬ женной нами схеме (табл.1), представ-ЭС£Ш

лены на рисунке 1.

Осложнения, связанные с имплантированными системами (по данным литературы от 4 до 30%) были отмечены в двух случаях - формирование свищей и нагноение подкожной части нейростимулятора. В первом случае иссечение свищей проведено без выключения НС. Во втором случае потребовалось временное удаление подкожной части НС. В последнем случае мы наблюдали «синдром отмены» нейростимуляции, описание которого мы не встречали в литературе. Синдром проявился депрессией эффекта Ь-допы в течение 1 недели после отмены постоянной электростимуляции, после чего состояние пациентки полностью вернулось к доооперационному статусу. Реим-плантация подкожной части НС закончилась хорошим результатом. В конечном итоге, отмеченные осложнения у данных больных не повлияли на окончательный результат лечения.

Обсуждение

Различия в эффективности ЭС 8ТК у больных БП и СП мы связали с разными патофизиологическими механизмами синдрома паркинсонизма. БП характеризуется первичной дегенерацией нейронов 8КС, приводящей к дисбалансу прямого и непрямого стрио-паллидарных путей и увеличению нейро-нальной активности 8ТК и вР1. Причиной гипокинезии является торможение

активности двигательных областей коры головного мозга (МсИшапп й а1., 1997; Уе1тк, 2002). ДЗТ нормализует дисбаланс прямого и непрямого путей.

ЭС 8ТК воздействует на непрямой путь и влияет только на дофаминзави-симые (дофамин-позитивные) симптомы, связаные с патологическим функционированием нигростриарного дофаминергического пути. После операции на долю ДЗТ остается влияние на прямой стрио-паллидарный путь (угнетение части сохранивших гиперактивность нейронов ОР1), уменьшение торможения ОРЕ (непрямой путь выше 8ТК), а также воздействие на прямой мезокорти-кальный дофаминергический путь и тубероинфундибулярную дофаминерги-ческую систему, участие которых предполагается в развитии психиатрических симптомов и нейроэндокринньгх расстройств.

Основным клиническим преимуществом хронической (постоянной) ЭС 8ТК в сочетании с ДЗТ, в отличие от лечения только дофаминзаместительны-ми средствами, является меньшая степень выраженности колебаний двигательной активности в течение суток. Уменьшая тяжесть ОРР-мед. состояния, ЭС 8ТМ создает качественно новый уровень, приближенный к О^мед. состоянию, на который и действует ДЗТ. При этом эффект (хронической) постоянной ЭС не подвержен резким колебаниям и сохраняется стабильным в течение длительного периода времени (на протяжении одного года у 4 наших пациентов).

При СП поражение нигро-стриарных дофаминергических путей происходит вторично. В зависимости от степени вовлечения дофаминергических и недофаминергических структур в дегенеративный процесс, 8ТК при СП играет большую или меньшую роль в развитии гипокинезии. Чем выше степень недофаминергических поражений, тем ниже эффективность ДЗТ и соответственно ЭС 8ТК

Мы предполагаем, что уменьшение тяжести гиперкинетических синдромов у больных с неэффективной ДЗТ в наших наблюдениях было связано с воздействием на структуры субталамической области (поля Фореля, неопре-

деленная зона) и базальные отделы таламуса, расположенные дорзальнее STN. Вероятно, в этом случае мы наблюдали эффект, который был описан после деструктивных операций в субталамической области (субталамотомия), что и обусловило отсутствие положительного влияния на гипокинезию. Эффектом функциональной субталамотомии можно объяснить и встречающиеся в литературе положительные результаты применения ЭС STN при лечении других неврологических заболеваний, как торсионная дистония, эпилепсия (Benabid et al, 2000; 2001) и некоторые гиперкинезы (Шабалов В.А., в печати).

Заключение

В результате ЭС STN у 13 больных с паркинсонизмом (11-БП и 2-СП) в 84,6% случаев получены положительные результаты лечения. Эффективность существенно различалась у пациентов с БП и СП. ЭС STN при БП уменьшила тяжесть гиперкинетического и гипокинетического синдрома. Снизилась тяжесть осложнений ДЗТ и среднесуточная доза ДСП. В результате увеличилась степень двигательной активности и качество жизни большинства пациентов.

В целом, полученные результаты лечения пациентов с БП оказались сравнимыми с данными, которые предоставляют ведущие клиники, занимающиеся ЭС STN. Разные авторы отмечают на фоне ЭС STN уменьшение тяжести гипокинезии на 19 - 65,8% и увеличение повседневной активности на 2565,9%. (Barcia-Salorio et al., 1999; Molinuevo et al., 2000; Katayama et al., 2001; Rodriguez-Oroz et al., 2001; Guridi et al., 2002; Krack et al., 2002,2003; Lanotte et al., 2002; Vesper et al., 2002; Varma et al., 2003). При СП ЭС STN повлияла только на гиперкинетический синдром. Тяжесть гипокинетического синдрома в этой категории пациентов не уменьшилась, а имела тенденцию к некоторому нарастанию.

Эффективность ЭС STN зависит от ряда моментов.

1. Хирургическая техника. Точность попадания в область STN во многом определяет эффективность коррекции двигательных расстройств. В на-

ших наблюдениях точность стереотаксической навигации была ограничена возможностями стереотаксической КТ. Перспективы в этом направлении связаны с техническим усовершенствованием стереотаксической навигации, в первую очередь с применением высокоразрешающей МРТ.

2. Клиническое программирование НС. Подбор программы электростимуляции является сложным динамическим процессом. С одной стороны необходимо получить максимальный эффект ЭС в ОРР-мед. состоянии. С другой стороны важно избежать превышения необходимого уровня ЭС, которое может сопровождаться побочными эффектами в виде нарастания недофа-минергических (дофамин-негативных) двигательных расстройств и депрессией эффекта Ь-допы. В этом направлении перспективна инструментальная объективизация двигательных расстройств, в первую очередь гипокинезии и нарушений ходьбы, которая облегчила бы подбор индивидуальной программы электростимуляции.

3. Отбор пациентов для хирургического лечения. Не только эффективность ДЗТ, но и выраженность дофамин-негативных симптомов определяет степень эффективности ЭС БТО". У всех оперированных больных резервы фармакотерапии были ограничены вследствие ее неэффективности (при СП) или наличия специфических осложнений ДЗТ (при БП). Хирургическое лечение оказалось единственным способом, уменьшившим тяжесть ОРР-мед. состояния без значительных его колебаний. Даже у пациентов с удовлетворительными результатами лечения (уменьшение тяжести двигательных нарушений в пределах 20-30% по ЦРБРЗ П-Ш), качество жизни улучшилось, что обосновывает применение ЭС и в этой категории пациентов.

Прогностически неблагоприятным фактором может являться степень выраженности дофамин-негативных симптомов (нейропсихологических расстройств, вегетативных нарушений, расстройств постурального контроля). Косвенным признаком может служить уровень функциональной способности пациента в ОК-мед. состоянии до операции, оцениваемый по шкале 8сИ&Е.

Строгий учет показаний и противопоказаний к ЭС современная сте-реотаксическая навигация, тщательный подбор программы электростимуляции и рациональная фармакотерапия позволяют улучшить качество жизни большинства оперированных пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Двусторонняя хроническая ЭС 8ТК уменьшает тяжесть гиперкинетического (тремор, ригидность) и гипокинетического (гипокинезия, расстройства постурального контроля) синдромов, снижает общую тяжесть двигательных расстройств, увеличивает повседневную активность у больных с акинетико-ригидными и акинетико-ригидно-дрожательными формами БП, что улучшает качество жизни этих пациентов.

2. У больных с симптоматическим паркинсонизмом ЭС 8ТК уменьшает тремор и ригидность, не оказывая существенного положительного влияния на тяжесть гипокинетического синдрома, повседневную активность и качество жизни.

3. Применение ЭС 8ТК позволяет снизить тяжесть специфических осложнений дофаминзаместительной терапии, уменьшить среднесуточную дозу дофаминсодержащих препаратов при болезни Паркинсона, что расширяет возможности фармакотерапии.

4. Двусторонняя ЭС 8ТК не вызывает клинически значимого изменения нейропсихических функций у большинства оперированных пациентов.

5. Результат хронической ЭС 8ТК остается стабильным в течение одного года.

6. Влияние ЭС 8ТК на основные клинические проявления паркинсонизма обратимо, однако внезапное прекращение хронической ЭС 8ТК у больных с болезнью Паркинсона может сопровождаться «синдромом отмены», что должно учитываться при лечении этих пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Метод хронической электростимуляции области субталамического ядра должен применяться в специализированных учреждениях, имеющих необходимое техническое оснащение (оборудование для современной стереотакси-ческой навигации, клинический программатор) и опыт работы с такими пациентами.

П. Показаниями к применению ЭС 8ТК является: А. При акинетико-ригидных и акинетико-ригидно-дрожательных формах болезни Паркинсона:

1. Выраженные клинические проявления в ОРР-мед. состоянии, нарушающие самообслуживание.

2. Осложнения дофаминзаместительной терапии в виде моторных флюктуаций и/или медикаметозных дискинезий.

3. Непереносимость дофаминсодержащих препаратов. Обязательные критерии отбора.

1. Длительность заболевания 5 лет и более.

2. Стадия заболевания 3 и выше (по И&У).

3. Эффективность дофаминзаместительной терапии. Разница по разделам иРБЯ8 ПиШв ОРР-мед и ОК-мед. состояниях не менее 33%. Степень функциональной активности в ОК-мед. состоянии выше 6070% по 8И&Е.

Б. При симптоматическом паркинсонизме:

1. Неэффективность медикаментозной терапии тремора. Обязательный критерий отбора.

1. Неэффективность диагностической электростимуляции Улш. III. Противопоказания к хирургическому лечению:

1. Тяжелая деменция и психические расстройства.

2. Тяжелая депрессия.

3. Невозможность продуктивного речевого контакта с пациентом вследствие тяжелых речевых нарушений.

4. Снижение чувствительности к дофаминзаместительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Степень функциональной активности в ON-мед. состоянии ниже 60%-70% по шкале Schwab & England.

5. Грубые вегетативные расстройства, резистентные к медикаментозной терапии.

6. Наличие опухоли головного мозга и гидроцефалии требующей неотложного хирургического вмешательства.

IV. Имплантацию систем для нейростимуляции необходимо проводить в два последовательных вмешательства (имплантация внутримозговых электродов и имплантация подкожной части нейростимулятора). Эффективность электростимуляции и правильность позиции внутримозговых электродов должны быть подтверждены результатами послеоперационной макростимуляции и данными МРТ головного мозга, что является условием имплантации подкожной части нейростимулятора.

V. Программирование нейростимулятора должно осуществляться специалистом, знающим электроанатомию области субталамического ядра. Необходима максимальная коррекция двигательных нарушений в OFF-мед. без ущерба качеству ON-мед. состояния. Побочные эффекты электростимуляции могут быть оставлены на уровне, допустимом для больного. Послеоперационная дофаминзаместительная терапия адаптируется к программе нейростиму-ляции.

VI. Необходимость периодической коррекции программы нейростимуляции и возможность развития «синдрома отмены» при внезапном отключении ней-ростимулятора ограничивают применение метода у пациентов, проживающих на значительном удалении от клиники.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Хирургическое лечение болезни Паркинсона. Часть 1. //Нейрохирургия. 2003; 3: 5-16. (Соавт. В.А.Шабалов.)

2. Хирургическое лечение болезни Паркинсона. Часть 2. //Нейрохирургия. 2003; 4:7-11. (Соавт. В.А.Шабалов.)

3. Сравнение клинических результатов применения нейротрансплан-тации и хронической нейростимуляции субталамического ядра у больных с болезнью Паркинсона. //Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. /Материалы конференции. РВМА. С-Пб. 27-28 ноября, 2003. с.230-231. (Соавт. ВАШабалов, М.В.Угрюмов, Н.В.Федорова, САЯковлева.)

4. Хроническая электростимуляция субталамического ядра в лечении болезни Паркинсона. //Журнал вопросы нейрохирургии им. ННБурденко. 2004; 2:40-44. (Соавт. ВАШабалов.)

5. Паркинсонизм: предварительные результаты хронической электростимуляции области субталамического ядра. //Новые технологии в нейрохирургии. /Материалы конференции. РВМА. С-Пб. 27-28 мая, 2004. с.230-231. (Соавт. В.А.Шабалов.)

6. Comparison of Neurotransplantation and Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus in Suppression of Axial Symptoms of Parkinson's Disease. //Neuron Differentiation and Plasticity Regulation by Intercellular Signals. /International symposium. Moscow, Russia, July 6-9, 2003. p.34. (Соавт. V.A.Schabalov, M.V.Ugrumov, N.V.Fedorova, S.AJakovleva._

7. Comparison of Neurotransplantation and Deep Brain Stimulation of Subthalamic Nucleus in Suppression PD - Simptoms. /Abstract of the 16 Congress of the European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery, Vienna, Austria, June 23-26, 2004. //Acta Neurochirurgica. 2004; 146: 894-895. (Соавт. V.A Schabalov. )

8. Deep Brain Stimulation for High Stage of Parkinson's Disease. /Abstract of the 16th Congress of the European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery, Vienna, Austria, June 23-26, 2004. //Acta Neurochirurgica. 2004; 146: 925. (CoaBT. V.A.Schabalov, S.B.Buklina.)

Принято к исполнению 05/11/2004 Исполнено 10/11/2004

Заказ № 434 Тираж: 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)747-64-70 (095)318-40-68 ^'^^.аиогеГега! ги

>22 753

139

Оглавление диссертации Томский, Алексей Алексеевич :: 2004 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПАРКИНСОНИЗМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Характеристика заболевания, классификация, эпидемиология, этиология и патогенез паркинсонизма.

1.2. Клиника, диагностика и дифференциальная диагностика паркинсонизма.

1.3. Консервативная терапия.

1.4. Хирургическое лечение.

1.5. Хирургические аспекты хронической электростимуляции субта-ламического ядра.

Введение диссертации по теме "Нейрохирургия", Томский, Алексей Алексеевич, автореферат

Актуальность проблемы:

Паркинсонизм (П) является одним из наиболее распространенных прогрессирующих дегенеративных заболеваний центральной нервной системы. Заболевание клинически характеризуется двигательными нарушениями (гипокинезией, мышечной ригидностью, дрожанием и нарушением постураль-ного контроля) в сочетании с вегетативными дисфункциями, когнитивными и психическими расстройствами. Частота П составляет в среднем 100 на 100 тысяч населения и увеличивается с возрастом. В общей структуре заболевания около 80% приходится на болезнь Паркинсона (БП). (Яхно Н.Н. с соавт, 1992, Шток В.Н. и Федорова Н.В., 1997; Jankovic, 1992; Schapira, 1999).

Высокая медицинская и социально-экономическая значимость проблемы паркинсонизма обусловлена рядом причин.

1. Средний возраст начала заболевания составляет 56,2 лет (Федорова Н.В. и Шток В.Н., 2002), охватывая работоспособную и социально активную категорию населения. Это сочетается с тенденцией к росту заболеваемости и омоложению паркинсонизма (Якимовский А.Ф. с соавт, 1997; Голубев B.JI. с соавт, 2000).

2. Тяжесть двигательных нарушений прогрессивно нарастает, приводя к глубокой инвалидизации заболевших. При этом интеллектуальные функции пациентов крайне редко нарушаются до глубокой деменции.

3. Существующие медикаментозные методы лечения носят симптоматический характер, направлены на снижение тяжести основных симптомов заболевания, не влияя существенно на его прогрессию.

4. Консервативная дофаминзаместительная терапия (ДЗТ) наиболее эффективна при БП. Спустя 3-5 лет после начала лечения дофаминсодержа-щими препаратами (ДСП), эффективность консервативного лечения постепенно снижается, появляются специфические осложнения, которые ограничивают дальнейшие резервы фармакотерапии. У ряда больных медикаментозные дискинезии и моторные флюктуации не всегда успешно поддаются медикаментозной коррекции, и становятся самостоятельным' инвалидизи-рующим фактором. (Голубев B.JI. с соавт., 2000; Шток В.Н. с соавт. 2002; Lang and Lozano, 1998; Schrag and Quinn., 2000).

5. Паркинсонизм существенно ухудшает качество жизни заболевших вследствие нарушения трудоспособности и уменьшения социальной активности. Необходимость постоянного ухода, тяжелая психологическая обстановка в семье, связанная с эмоционально-личностными изменениями больного, высокие семейные экономические затраты на лечение приводят к снижению качества жизни всей семьи заболевшего.

Стереотаксические операции на вентро-оральном комплексе ядер тала-муса (вентро-латеральном ядре по классификации Walker) и бледном шаре (GP) используются при паркинсонизме с начала 50-х годов. Наибольшее распространение в клиниках Российской Федерации получила вентро-латеральная (VL) таламотомия (Кандель Э.И., 1981; Тюрников В.М. с соавт., 1999), в НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН деструкция, а в последние годы электростимуляция (ЭС) вентрального промежуточного (V.im) ядра таламуса (Шабалов В.А., 2003). Подобные операции позволяют эффективно уменьшить тяжесть гиперкинетического синдрома паркинсонизма (тремор и ригидность) в контралатеральных стороне операции конечностях. Операции на V.im могут применяться при паркинсоническом треморе любой этиологии. Двусторонние таламотомии имеют высокий риск стойких неврологических осложнений (Louw and Burchiel, 1998).

Указанный метод лечения при всех своих достоинствах не влияет клинически значимо ни на гипокинетический синдром П (гипокинезию и расстройства постурального контроля) ни на осложнения ДЗТ. Возможен регресс медикаментозных дискинезий за счет уменьшения суточной дозы ДСП

Koller et al., 1997; Lang and Lozano, 1998; Caparros-Lefebvre et al., 1999; Polak et al., 2002).

Акинетико-ригидная форма встречается у 32%, акинетическая у 2% больных с болезнью Паркинсона (Шток В.Н. с соавт., 2002). Указанная категория пациентов в Российской Федерации традиционно подлежала только консервативной терапии в связи с неэффективностью односторонних VL-таламотомий (Тюрников В.М. с соавт., 1999). Существует мнение ряда авторов о неизменности формы П (Столярова Л.Г. с соавт., 1978). Однако у многих больных с преобладанием гиперкинетического синдрома, по мере про-грессирования заболевания именно гипокинетический синдром начинают приобретать основное клиническое значение (акинетико-ригидно-дрожательные формы). В этом случае применялась односторонняя VL-таламотомия и ДСП (Тюрников В.М. с соавт., 1999). Проблему лечения гипокинетического синдрома и коррекции осложнений ДЗТ, являющихся основными факторами, ограничивающими жизнедеятельность, адаптационные возможности больного и определяющих тяжесть БП (Голубев В.Л. с соавт., 2000; Шток В.Н. с соавт., 2002) указанная стратегия не решила.

С 1994 года (Benabid et al.) для лечения акинетико-ригидных форм болезни Паркинсона применяется высокочастотная ЭС субталамического ядра (STN). Хроническая ЭС, в отличие от лечебных ЭС различных структур головного мозга через «пучки вживленных электродов» (Грачев К.В., 1963, Смирнов В.М., 1976), использует автономные имплантируемые системы, позволяющие осуществлять длительную постоянную или циклическую нейрос-тимуляцию. Выбор STN в качестве «точки-мишени» основан на современных данных о роли этой структуры в патогенезе гипокинезии при БП (Alexander et. al. 1990; Wichmann et al., 1997).

Для Российской Федерации метод ЭС STN является новым. Он мало освещен в отечественной литературе. До настоящего времени ЭС STN используется в стенах единственного учреждения (НИИ нейрохирургии им.

Н.Н.Бурденко РАМН). Современные возможности функциональной нейрохирургии, позволяющие у ряда пациентов с паркинсонизмом уменьшить тяжесть клинических симптомов заболевания и расширить возможности фармакотерапии, недостаточно известны и недооцениваются неврологами. Указанная проблема существует не только в Российской Федерации, но и имеет место во всем мире. Это приводит к запоздалому направлению перспективных для хирургического лечения больных, необоснованным консультациям, к самообращению пациентов минуя неврологов.

Не смотря на опыт применения ЭС STN при БП в различных европейских и американских клиниках, остаются неизученными многие патофизиологические и клинические вопросы. Большинство авторов имеют результаты лечения немногочисленных (несколько десятков пациентов) групп больных. Только единичные клиники и кооперативные исследования охватывают более сотни пациентов с БП (Stowe et al, 2003). Не изучено влияние ЭС STN на паркинсонические симптомы при симптоматическом паркинсонизме (СП). Недостаточно знаний о механизмах влияния ЭС STN на патофизиологию основных паркинсонических симптомов, психо-эмоциональную сферу и перспективы ДЗТ.

Остаются не уточненными вопросы отбора больных для хирургического лечения с учетом возраста, стадии заболевания, темпа прогрессирования болезни, тяжести двигательных нарушений и степени недофаминергических расстройств. Не оптимизирована схема подбора программы ЭС и ДЗТ. Не разработана система оценки эффективности лечения. Публикуемые в иностранной литературе результаты лечения носят преимущественно описательный характер, представляя собой лишь статистические данные изменения различных клинических показателей. Не выделяются неудачные результаты ЭС STN, не выясняются предрасполагающие к этому факторы. Изучение перечисленных вопросов является актуальной проблемой современной функциональной нейрохирургии паркинсонизма.

Цель исследования:

Исследовать влияние хронической двусторонней электростимуляции области субталамического ядра на клиническую картину паркинсонизма.

Задачи исследования:

1. Оптимизировать хирургическую технику имплантации систем для электростимуляции в область субталамического ядра и послеоперационного программирования у больных с паркинсонизмом.

2. Оценить влияние двусторонней электростимуляции STN на тяжесть двигательных нарушений, основные клинические проявления болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма.

3. Изучить динамику фармакотерапии и ее осложнений на фоне электростимуляции области STN.

4. Исследовать нейропсихологические эффекты хронической ЭС

STN.

5. Уточнить критерии отбора к применению хирургических вмешательств на области субталамического ядра при паркинсонизме.

Научная новизна.

В НИИ нейрохирургии им Н.Н.Бурденко РАМН ЭС STN применяется с 1999 года. До 2003 года использовались нейростимуляторы (НС), позволявшие осуществлять периодическую (3-6 раз в сутки) ЭС. Настоящее исследование посвящено результатам постоянной (круглосуточной) двусторонней ЭС STN. Аналогов настоящему исследованию в отечественной литературе нет.

Оптимизирована стратегия использования ЭС STN при БП с преобладанием гипокинетического синдрома, включая критерии отбора, методику операции, вопросы послеоперационного программирования и оценки результатов хирургического лечения. Проанализированы неврологические и ней-ропсихологические аспекты двусторонней хронической ЭС STN при БП. Впервые проанализированы результаты применения ЭС STN у больных с симптоматическим паркинсонизмом.

Практическая значимость.

1. Усовершенствована методика стереотаксической имплантации систем для ЭС STN.

2. Описана методика подбора программы электростимуляции и послеоперационной дофаминзаместительной терапии.

4. Уточнены критерии отбора больных для хронической двусторонней электростимуляции STN.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ЭС STN уменьшает тяжесть основных симптомов болезни Пар-кинсона в OFF- и в ON- медикаментозных состояниях.

2. ЭС STN позволяет снизить эффективную суточную дозу ДСП и уменьшить тяжесть осложнений ДЗТ.

3. Двусторонняя постоянная ЭС STN не сопровождается клинически значимым ухудшением нейропсихических функций.

4. ЭС STN малоэффективна при симптоматическом паркинсонизме. Уменьшение тяжести тремора и ригидности не сопровождается регрессом гипокинетического синдрома.

Внедрение в практику

Основные положения работы внедрены в клиническую практику НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН.

Материалы диссертации доложены на 83 заседании Московского общества нейрохирургов (2004), VII международном симпозиуме "Новые технологии в нейрохирургии" (Санкт-Петербург, 2004), XVI-th Congress of the European society for stereotactic and functional neurosurgery (Vienna, Austria, 2004).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Хирургическое лечение паркинсонизма методом хронической электростимуляции области субталамического ядра"

ВЫВОДЫ

1. Двусторонняя хроническая ЭС STN уменьшает тяжесть гиперкинетического (тремор, ригидность) и гипокинетического (гипокинезия, расстройства постурального контроля) синдромов, снижает общую тяжесть двигательных расстройств, увеличивает повседневную активность у больных с акинетико-ригидными и акинетико-ригидно-дрожательными формами БП, что улучшает качество жизни этих пациентов.

2. У больных с симптоматическим паркинсонизмом ЭС STN уменьшает тремор и ригидность, не оказывая существенного положительного влияния на тяжесть гипокинетического синдрома, повседневную активность и качество жизни.

3. Применение ЭС STN позволяет снизить тяжесть специфических осложнений дофаминзаместительной терапии, уменьшить среднесуточную дозу дофаминсодержащих препаратов при болезни Паркинсона, что расширяет возможности фармакотерапии.

4. Двусторонняя ЭС STN не вызывает клинически значимого изменения нейропсихических функций у большинства оперированных пациентов.

5. Результат хронической ЭС STN остается стабильным в течение одного года.

6. Влияние ЭС STN на основные клинические проявления паркинсонизма обратимо, однако внезапное прекращение хронической ЭС STN у больных с болезнью Паркинсона может сопровождаться «синдромом отмены», что должно учитываться при лечении этих пациентов. .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Метод хронической электростимуляции области субталамического ядра должен применяться в специализированных учреждениях, имеющих необходимое техническое оснащение (оборудование для современной стереотаксической навигации, клинический программатор) и опыт работы с такими пациентами.

И. Показаниями к применению ЭС STN является:

А. При акинетико-ригидных и акинетико-ригидно-дрожателъных формах болезни Паркинсона:

1. Выраженные клинические проявления в OFF-мед. состоянии, нарушающие самообслуживание.

2. Осложнения дофаминзаместительной терапии в виде моторных флюктуаций и/или медикаметозных дискинезий.

3. Непереносимость дофаминсодержащих препаратов. Обязательные критерии отбора.

1. Длительность заболевания 5 лет и более.

2. Стадия заболевания 3 и выше (по H&Y).

3. Эффективность дофаминзаместительной терапии. Разница по разделам UPDRS II и III в OFF-мед и ON-мед. состояниях не менее 33%. Степень функциональной активности в ON-мед. состоянии выше 60-70% по Sh&E.

Б. При симптоматическом паркинсонизме: 1. Неэффективность медикаментозной терапии тремора.

Обязательный критерий отбора. 1. Неэффективность диагностической электростимуляции V.im.

III. Противопоказания к хирургическому лечению:

1. Тяжелая деменция и психические расстройства.

2. Тяжелая депрессия.

3. Невозможность продуктивного речевого контакта с пациентом вследствие речевых нарушений.

5. Грубые вегетативные расстройства, резистентные к медикаментозной терапии.

6. Наличие опухоли головного мозга и гидроцефалии требующей неотложного хирургического вмешательства.

VI. Необходимость периодической коррекции программы нейростимуляции и возможность развития «синдрома отмены» при внезапном отключении нейростимулятора ограничивают применение метода у пациентов, проживающих на значительном удалении от клиники.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Томский, Алексей Алексеевич

1. Архипова Н.А., Шабалов В.А., Декопов А.В. Влияние нейрохирургического лечения паркинсонизма на биоэлектрическую активность мозга. //Труды X международной конференции «Новые информационные технологии в медицине и экологии». Гурзуф. 2002: 486487.

2. Буклина С.Б., Шабалов В.А. Нейропсихологические исследования больных с болезнью Паркинсона после стереотаксических вмешательств на подкорковых структурах головного мозга. /Журн. вопр. нейрохир. 2003; 4: 32-36.

3. Васин Н.Я., Майорчик В.Е., Сафронов В.А. Эффекты электростимуляции и деструкции срединного центра зрительного бугра у больных с акинетико-ригидной формой паркинсонизма. /Журн. невропат, психиатр. 1979; 79(9): 1341-1346.

4. Глозман Ж.М. Количественная оценка данных нейропсихологического обследования. М. 1999.

5. Глозман Ж.М., Левин О.С. Психические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях. //Экстрапирамидные расстройства. /Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. М. МЕДпресс-информ. 2002: 74-86.

6. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М. Мед Пресс. 2000. 415с.

7. Грачев К.В. О применении множественных электродов для вживления в подкорковые структуры головного мозга человека. /Физиол. журн. СССР. 1963; 49(8): 1122-1125.

8. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М. МИА. 2002. 591с.

9. Каменецкий В.К. Паркинсонизм. С-Пб; 2001. 414с.

10. Кандель Э.И. Функциональная и стереотаксическая нейрохирургия. М. 1981. 502с.

11. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И. А., Черникова Л.А., Иллариошкин С.Н. Постуральные нарушения при болезни Паркинсона. /Неврол. журн. 2003; 2: 36-42.

12. Корсакова Н.К., Московичюте Л.И. Подкорковые структуры мозга и психические процессы. М. 1985. 119 с.

13. Кроткова О.А., Карасева Т.А., Найдин В.Л. Количественная оценка нарушений памяти у неврологических и нейрохирургических больных. Метод. Реком. М., 1983. 31 с.

14. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона. М. «Медицина». 2002. 336с.

15. Левин О.С. Сосудистый паркинсонизм. /Неврол. журн. 1997; 4:42.51.

16. Левин О.С., Федорова Н.В. Смоленцева В.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. /РМЖ. 2000; 8:1516.

17. Левин О.С. Механизм регуляции движений и патогенез основных экстрапирамидных синдромов. //Экстрапирамидные расстройства. /Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. М. МЕДпресс-информ. 2002: 15-55.

18. Левин О.С. Нарушения ходьбы: механизмы, классификация, принципы диагностики и лечения. //Экстрапирамидные расстройства. /Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. М. МЕДпресс-информ. 2002: 473-494.

19. Лурия А.Р. Нейрописхология памяти. Ч. II. М., 1976. 191с.

20. Меликяи А.Г, Шабалов В.А, Казарновская М.И. Компьютерное планирование и имитация стереотаксических операций. /Журн. вопр. нейрохир.1995; 1: 43-47.

21. Потапов А.А, Лихтерман Л.Б., Кравчук А.Д. Хронические субдуральные гематомы. М. Антидор. 1997. 231с.

22. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М. Медиа Сфера. 2003. 306с.

23. Смирнов В.М. Стереотаксическая неврология. Л. «Медицина». Ленинградск. отд., 1976. 264 с.

24. Степанова Т.С., Грачев К.В., Яцук СЛ. Некоторые методические вопросы диагностики и лечения гиперкинезов и эпилепсии с использованием множественных долгосрочных внутримозговых электродов. /Журн: вопр. нейрохир. 1969; 3:9-16.

25. Столярова Л.Г., Кадыков А.С., Кистенев Б.А., Пивоварова В.М. Реабилитация больных паркинсонизмом. М. 1978.

26. Тюрников В.М., Переседов В.В., Кадыков А.С. и др. Результаты хирургического лечения паркинсонизма. //5 международный симпозиум «Повреждения мозга». С-Петербург, РВМА. 1999: 391-392.

27. Федорова Н.В., Шток В.Н. Этиологическая структура паркинсонизма и клинический патоморфоз при длительном лечении. /Вестник практической неврологии. 1995; 1: 87-88.

28. Федорова Н.В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М; 1996: 46с.

29. Шабалов В.А., Меликян А.Г., Кадин АЛ. с соавт. Применение компьютерной томографии при стереотаксических вмешательствах у больных с дискинезиями. /Журн. вопр. нейрохир. 1998; 3: 3-6.

30. Шабалов В. А. Хирургическое лечение экстрапирамидных расстройств. //Экстрапирамидные расстройства. /Под ред. В.Н.Штока,

31. И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. М. МЕДпресс-информ. 2002: 552566.

32. Шабалов В. А., Федорова Н.В.,.Угрюмов М.В и др. Нейротрансплантация в лечении болезни Паркинсона (Катамнез). /Журн. вопр. нейрохир. 2002; 2: 29-33.

33. Шабалов В.А. Дифференцированные подходы к нейрохирургическому лечению больных с болезнью Паркинсона. /Автореф. дисс.д-ра мед. наук. М; 2003: 46с.

34. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М; 1997:196с.

35. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. //Экстрапирамидные расстройства. /Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. М. МЕДпресс-информ. 2002: 87-124. '

36. Якимовскии А.Ф., Пушнова Е.А., Ахмедова С.Н. с соавт. Молекулярно-генетические и токсико-экологические основы этиологии и патогенеза болезни Паркинсона. /Неврол. журн. 1997; 4: 69-73.

37. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Гончаров О.А. Сравнительная оценка различных форм паркинсонизма у больных пожилого и старческого возраста. /Журн. неврол. психиатр. 1992; 92(4): 3-7.

38. Яхно Н.Н., Хатиашвили И. Паркинсонизм: клиника, диагноз, дифференциальный диагноз. /РМЖ, 2002; 10(12-13): 527-532.

39. Adachi М, Hosoya Т, Haku Т et al. Evaluation of the substantia nigra in patients with parkinsonian syndrome accomplished using multishot diffusion-weighted MR imaging. /Amer J Neuroradiol. 1999; 20: 1500-1506.

40. Albin R. Sham surgery controls: intracerebral grafting of fetal tissue for Parkinson's disease and proposed criteria for use of sham surgery controls. /J Med Ethics. 2002; 28: 322-325.

41. Alegret M, Junque С, Valldeoriola F et al. Effects of bilateral subthalamic stimulation on cognitive function in Parkinson's disease. /Arch Neurol. 2001; 58: 1223-1227.

42. Alexander G.E., Grutcher M.D. DeLong M-R-Basal ganglia-thalamocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, "prefrontal" and limbic functions. /Porg Brain Res. 1990; 85: 119-146.

43. Apuzzo M, Breeze R, Bakay R et al. Cellular and molecular neurosurgery: Fetal grafting to treat Parkinson's disease. /Neurosurg. 2001; 49: 575-585.

44. Arle J.E., Alterman R.L. Surgical options in Parkinson's disease. /Med Clin North Am. 1999; 83(2): 483-498.

45. Aziz Т., Peggs D., Sambrook M. et al. Lesions of the subthalamic nucleus for the allevation of l-methyl-4-phenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism in the primate. /Mov Disord. 1991; 6: S288-S292.

46. Aziz Т., Davies L., Stein J. and France S. The role of descending basal ganglia connections to the brainstem in Parkinsonian akinesia. /Br J Neurosurg. 1998; 12: 245-249.

47. Azmi H, Schulder M. Stereotactic accuracy of a 3-Tesla magnetic resonance unit. /Stereotcj)ce Funct Neurosurg. 2003; 80: 140-145.

48. Barcia-Salorio J., Roldan P., Talamantes F. et al. Electrical inhibition of basal ganglia nuclei in Parkinson's disease. /Stereotact Funct Neurosurg. 1999; 72: 202-207.

49. Bejjani B-P, Arnulf I, Houeto J-L et al. Concurrent excitatory and inhibitory effects of high frequency stimulation: an oculorriotor study / J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72: 517-522.

50. Bejjani B-P, Damier Ph, Arnulf I et al. Transient acute depression induced by high-frequency deep brain stimulation. /NEJM. 1999; 340(19): 14761480.

51. Bejjani B-P, Dormont D, Pidoux В et al. Bilateral subthalamic stimulation for Parkinson's disease by using three-dimensional stereotactic magnetic resonance imaging and electrophysiological guidance. /J Neurosurg. 2000; 92:615-625.

52. Bejjani В., Gervais D., Arnulf I. At al. Axial parkinsonian symptoms can be improved: the role of levodopa and bilateral subthalamic stimulation. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000; 68: 595-600.

53. Benabid A-L. Inhibition of STN: Where and How? //European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery (Abstracts). /Acta Neurochir 2002; 144:1065-1116.

54. Benabid A., Benazzouz A., Hoffmann D., et al. Long-term electrical inhibition of deep brain targets in movement disorders. /Mov Disird. 1998; 13 (Suppl. 3): 119-125.

55. Benabid A-L, Benazzous A, Pollak P. Commentary. Mechanisms of Deep Brain Stimulation. /Mov Disord. 2002; 17(3): S73-S74.

56. Benabid AL, Koudsie A, Benazzouz A, et al. Deep brain stimulation of the corpus luysi (subthalamic nucleus) and other targets in Parkinson's disease. Extension to new indications such as dystonia and epilepsy. /J Neurol. 2001; 248(3): 11137-47.

57. Benabid A-L, Koudsie A, Benazzouz A, et al. Imaging of subthalamic nucleus and ventralis intermedius of the thalamus. /Mov Disord. 2002; 17(3): S123-S129.

58. Benabid A., Pollak P., Louveau A. et al. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus in bilateral Parkinson's disease. /Appl Neurophisiol. 1987; 50: 344-346.

59. Benazzouz A, Breit S, Koudsie A, et al. Intraoperative microrecordings of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease. /Mov Disord. 2002; 17(3): S145-S149.

60. Benazzouz A., Hallett M. Mechanisms of action of deep brain stimulation. /Neurology. 2000; 55: S13-S16.

61. Bergman H., Wichmann Т., DeLong M. Reversal of experimental parkinsonism by lessions of the subthalamic nucleus. /Science. 1990; 249: 14361438.

62. Bergman H., Deuschl G. Pathophysiology of Parkinson's disease: From clinical neurology to basic neuroscience and back. /Mov Disord. 2002; 17(3): S28-S40.

63. Bhatia K., Marsden C. The behavioral and motor consequences of focal of the basal ganglia in man. /Brain. 1994; 117: 859-876.

64. Binder D, Rau G, Starr Ph. Hemorrhagic complications of microelectrode-guided deep brain stimulation. / Stereotact Func Neurosurg. 2003; 80:28-31.

65. Burns J, Wilkinson S, Overman J et al. Magnetic resonance image evaluation of pallidotomy lesions: a volumetric and shape analysis. /Neurosurg focus. 1997; 2,N3.

66. Breeze R, Wang M. An overview of central nervous system transplantation in human disease. /Neurosurg focus. 1999; 7, N1.

67. Brooks D.J. Positron emission tomography studies in movement disorders. /Neurosurg Clin North Amer. 1998; 9: 263-280.

68. Brooks D. Diagnosis and management of atipical Parkinsonian sindromes. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72: il0-il6.

69. Brundin P., Lindvall O. Transplantation in Parkinson's disease. //In: Basic and Clinical Aspects ofNeuroscience. 1993; 5:5-18.

70. Burchiel K, Anderson V, Favre J and Hammerstad J. Comparison of pallidal and subthalamic nucleus deep brain stimulation for advanced Parkinson's disease: Results of a randomized, blinded pilot study. /Neurosurg. 1999;45:1375-1384.

71. Carvalho G and Nikkhah G. Subthalamic nucleus lesions are neuroprotective against terminal 6-OHDA-induced striatal lesions and restore postural balancing reactions. (Abstract) /Exp Neurol 2001; 171: 405-417.

72. Ceballos-Baumann A, Boecker H, Bartenstein P, et al. Positron emission tomographic study of subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease. /Arch Neurol. 1999; 56(8): 997-1003.

73. Chaynes P, Ory F, Brefel-Courbon С et al. Subthalamic nucleus deepthbrain stimulation effect in elderly patients with Parkinson's diseas. //16 Congress of the ESSFN. Abstracts. /Acta Neurochir. 2004; 146: 865.

74. Cintas P, Simonetta-Moreau M, Ory F et al. Deep brain stimulation for Parkinson's disease: Correlation between intraoperative subthalamic nucleus neurophysiology and most effective contacts. /Stereotact Funct Neurosurg. 2003; 80: 108-113.

75. Clarke C, Davies P. Systematic review of acute levodopa and apomorphine challenge tests in the diagnosis of idiopathic Parkinson's disease. /J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 590-594.

76. Clarke C. Medical management of Parkinson's disease. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72: i22-i27.

77. Colzi A, Turner K, Lees A. Continuous subcutaneous waking day apomorphine in the long-term treatment of levodopa induced interdose dyskinesias in Parkinson's disease. /J.Neurol.Neurosurg. Psychiatry. 1998; 64: 573-576.

78. Daniele A, Albanese A, Contarino M, et al. Cognitive and behavioural effects of chronic stimulation of the subthalamic nucleus in patients with Parkinson's disease. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74: 175-182.

79. De Long M. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. /Trends Neurosci. 1990; 13:281-285.

80. Dec Zeevalk G, Bernard L, Nicklas W. Role of oxidative stress and the glutathione system in loss of dopamine neurons due to impairment of energy metabolism. /JNeurochim, 1998; 70(4): 1421-1430.

81. De Rijk M, Breteler M, Graveland G. et al. Prevalence of Parkinson's disease in the elderly: the Rotterdam Study. /Neurology. 1995; 45(12): 2143-2146.

82. Dostrovsky J, Lozano A. Mechanisms of Deep Brain Stimulation. /Mov Disord. 2002; 17: S63-S68.

83. Di Pierro C, Francel P, Jackson T, et al. Optimized magnetic resonance image-guided stereotaxis: a technique with validation based on the anterior commissure-posterior commissure line. /Neurosurg Focus. 1997; 2: N3.

84. Dujardin K, Blairy S, Defebvre L et al. Subthalamic nucleus stimulation induces deficits in decoding emotional facial expressions in Parkinson's disease. /J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004; 75: 202-208.

85. Duma C, Jacques D, Kopyov О et al. Gamma knife radiosurgery for thalamotomy in Parkinsonian tremor: a five-year experience. Neurosurg Focus. 1997; 2: N3.

86. Dunnet S, Bjorklund A. Prospects for new restorative and neuroprotective treatments in Parkinson's disease. /Nature. 1999; 399 (Suppl.): A32-A39.

87. Elble R. Gait disorders: pathophysiology of standing and locomotion. /Mov Disord. 1998; 13(suppl 2): 9-10.

88. Fahn S. Adverse effects of levodopa // The scintific basis for the treatment of Parkinson's disease / Ed. by C.W. Olanow and A.N. Lieberman: The Parphenon Publishing Group. 1992 p.89-112.

89. Favre J, Taha J, Burchiel K. An analysis of the respective risks of hematoma formation in 361 consecutive morphological and functional stereotactic procedures. /Neurosurg. 2002; 50: 48-57.

90. Foltynie T, Sawcer S, Brayne С and Barker R. The genetic basis of Parkinson's disease. /J Neur Neurosurg Psychiatry. 2002; 73: 363-370.

91. Frank J, Horak F, Nutt J. Centrally initiated postural adjustments in parkinsonian patients On and Off Levodopa. /J Neurophysiol. 2000; 84: 24402448.

92. Freed C, Greene P, Breeze R et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson's disease. /NEJM 2001; 344(10): 710-719.

93. Freed C. Will embryonic stem cells be a useful source of dopamine neurons for transplant into patients with Parkinson's disease? Commentary. /Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99(4): 1755-1757.

94. Freeman Th, Vawter D, Leaverton P et al. Use of placebo surgery in controlled trials of a celclular-based therapy for Parkinson's disease. /NEJM 1999; 341(13): 988-992.

95. Gabriel E, Nashold B. Evolution of neuroablative surgery for involuntary movement disorders: an historical review. /Neurosurg. 1999; 42: 575— 591.

96. Gibb W and Lees A. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988; 51: 745-752.

97. Gildenberg Ph. History repeats itself. /Stereotact Funct Neurosurg. 2003; 80: 61-75.

98. Giller C, Dewey R, Ginsburg M et al. Stereotactic pallidotomy and thalamotomy using individual variations of anatomic landmarks for localization. /Neurosurg. 1998; 42: 56-65.

99. Gillingham F, Donaldson M eds. Schwab and England activities of daily living. //Third symp. of Parkinson's Disease. Edinburgh. Scotland. Livingstone. 1969, pp.152-157.

100. Giovannoni G, van Schalkwyk J , Fritz V, Lees A. Bradykinesia akinesia inco-ordination test (BRAIN TEST): an objective computerised assessment of upper limb motor function. /J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 624-629.

101. Goto S, Yamada К and Ushio Y. Subthalamic nucleus stimulation in a parkinsonian patient with previous bilateral thalamotomy. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 164-165.

102. Gregory R. Surgery for Movement disorders. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72: i32-i35.

103. Gross C., Rougier A., Guehl D. et al. High-frequency stimulation of the globus pallidus internus in Parkinson's disease. /J. Neurosurg. 1997; 87: 491498.

104. Guridi J., Obeso J. The subthalamic nucleus, hemiballismus and Parkinson's disease: reappraisal of a neurosurgical dogma. /Brain. 2001; 124: 5-19.

105. Guridi J, Rodriguez-Oroz M, Obeso J. Double-blind evaluation of the long-term effect of deep brain stimulation in Parkinson's disease. //European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery (Abstracts). /Acta Neurochir. 2002;144:1065-1116.

106. Haberler Ch, Alesch F, Mazal P et al. No tissue damage by chronic deep brain stimulation in Parkinson's disease. /Ann Neurol. 2000; 48: 372-376.

107. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, et al. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: a clinicopathologic study. /Neurology. 1992; 42: 1142-1146.

108. Hughes A, Daniel S, Lees A. Improved accuracy of clinical diagnosis ofLewy body Parkinson's disease. /Neurology 2001; 57: 1497-1499.

109. Hamel W, Fietzek U, Morsnowski A. Subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease: Correlation of active electrode contacts with intraoperative microrecordings. /Stereotact Funct Neurosurg. 2003; 80: 37-42.

110. Haris M, Bergenheim T. A 10-year follow-up review of patients who underwent Leksell's posteroventral pallidotomy for Parkinson disease./J Neurosurg. 2001; 94: 552-558.

111. Haris M. Complications of deep brain stimulation surgery. /Mov Disord. 2002; 17(3): S162-S166.

112. Haris M, Krack P, Melvill R et al. A quick and universal method for stereotactic visualization of the subthalamic nucleus before and after Implantation of deep brain stimulation electrodes. /Stereotact Funct Neurosurg. 2003; 80: 96101.

113. Hirabayashi H, Hariz M, Fagerlund M. Comparison between Stereotactic CT and MRI coordinates of pallidal and thalamic targets using the Laitinen noninvasive stereoadapter. /Stereotact Funct Neurosurg. 1998,; 71(3): 117130.

114. Holtzheimer P, Roberts D, Darcey T Magnetic resonance imaging versus computed tomography for target localization in functional stereotactic neurosurgery. /Neurosurg. 1999; 45: 290-298.

115. Hutchinson M, Raff U. Parkinson's disease: a novel MRI method for determining structural changes in the substantia nigra. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 67: 815-818.

116. Hutchinson M, Raff U. Structural changes of the substantia nigra in Parkinson's disease as revealed by MR imaging. /Amer J Neuroradiol. 2000; 21: 697-701.

117. Houeto J, Mesnage V, Mallet L, et al. Behavioural disorders, Parkinson's disease and subthalamic stimulation. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72: 701-707.

118. Houeto J, Welter V, Bejjani P et al. Subthalamic stimulation in Parkinson's disease: Intraoperative predictive factors. /Arch Neurol. 2003; 60: 690694.

119. Hughes A, Daniel S, Kilford L and Lees A. Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson's disease: a clinic-pathological study of 100 cases. /J Neurol Psychial. 1992; 55: 181-184.

120. Iacono R, Carlson J, Kuniyoshi S et al. Contemporaneous bilateral pallidotomy. /Neurosurg. focus. 1997; Vol 2, N3.

121. Jankovic.J. Theories on ethiology and pathogenesis of Parkinson's disease. /Neurology. 1992; Jul. 21-23.

122. Jankovic.J. Surgery for Parkinson's disease and other Movement disorders (Benefits and limitations of ablation, stimulation, restoration and radiation). /Arch Neurol. 2001; 58(12).

123. Jech R, Urgosik D, Tintera J, et al. Functional magnetic resonance imaging during deep brain stimulation: a pilot study in four patients with Parkinson's disease. /Mov Disord. 2001; 16: 1126-1132.

124. Jellinger K. How valid is the clinical diagnosis of Parkinson's disease in the community? /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74: 1005-1006.

125. Kamiryo T, Laws E. An accurate adjustable applicator for magnetic resonance imaging-based stereotactic procedure using the Leksell G frame. /Neurosurg. 1999; 45: 397-400.

126. Karlsen K, Tandberg E, Arsland D, Larsen J. Health related quality of life in Parkinson's disease: a prospective longitudinal study. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000; 69: 584-589.

127. Katayama Y, Kasai M, Shima H et al. Subthalamic nucleus stimulation for Parkinson disease: benefits observed in levodopa-intolerant patients. /J Neurosurg. 2001; 95: 213 -221.

128. Kelly P. Stereotactic surgery: What is past is prologue. /Neurosurg. 2000; 46: 16-27.

129. Kim R, Alterman R, Kelly P, et al. Efficacy of bilateral pallidotomy. /Neurosurg Focus. 1997; 2 N3.

130. Kondziolka D. Functional Radiosurgery. /Neurosurg. 1999; 44: 1222.

131. Kordower J, Freeman T, Snow В et al. Neuropathological evidence of graft survival and striatal reinnervation after the transplantation of fetal mesencephalic tissue in a patient with Parkinson's disease. /NEJM. 1995; 332(17): 1118-1124.

132. Krack P, Benazzouz A, Pollak P, et al. Treatment of tremor in Parkinson's disease by subthalmic nucleus stimulation. /Mov Disord. 1998; 13: 907-914.

133. Krack P, Fraix V, Mendes A, et al. Postoperative management of subthalamic nucleus stimulation for Parkinson's disease. /Mov.Disord. 2002; 17: SI88-SI97.

134. Krack P, Batir A, Van Blercom N et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson's disease. / N Engl J Med. 2003; 349(13): 1925-1934.

135. Krause M, Fogel W, Heck A, et al. Deep brain stimulation for the treatment of Parkinson's disease: Subthalamic nucleus versus globus pallidus internus. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 70: 464-470.

136. Kuehler A. Henrich G, Schroeder U et al. A novel quality of life instrument for deep brain stimulation in movement disorders. /J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1023-1030.

137. Kumar R., Lozano A.M., Sime E. et al. Comparative effects of unilateral and bilateral subthalavic nucleus deep brain stimulation. /Neurology. 1999;53:561-566.

138. Laitinen L, Bergenheim A, Hariz M. Leksell's posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson's disease. /J Neurosurg. 1992; 76: 53-61.

139. Lang A, Lozano A. Parkinson's disease. Second of two parts. /N Engl J Med. 1998; 339: 1130-1143.

140. Lang A, Widner H. Deep brain stimulation for Parkinson's disease: patient selection and evaluation. /Mov.Disord. 2002;17:S94-S101.

141. La maladie de Parkinson: Criteres diagnostiques et therapeutiques. Conference de consensus. /Neurochirurgie. 2000; 46(6): 549-557.

142. Langston J, Widner H, Goetz C, et al. Core assessment program for intracerebral transplantations (CAPIT). /Mov Disord 1992; 7: S2-S13.

143. Langston J. Roller W. and Giron L. Etiology of Parkinson's disease. // In: The scientific basis for the treatment of Parkinson" s disease. Edited by C. W. Olanow and A. Liberman. The Parthenon Publishing Group. New Jersey, USA 1992. pp.33-58.

144. Lanotte M, Rizzone M, Bergamasco В, et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: anatomical, neurophysiological, and outcome correlations with the effects of stimulation. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72: 53-58.

145. Lee K, Roberts D, Kim U. Effect of high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus on subthalamic neurons: An intracellular study. /Stereotact Funct Neurosurg. 2003; 80: 32-36.

146. Lees A. Drugs for Parkinson's disease. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73: 607-610.

147. Lemaire J, Durif F, Boire J et al. Direct stereotactic MRI location in the Globus Pallidus for chronic stimulation in Parkinson's disease. /Acta Neurochir. 1999; 141: 759-766.

148. Lemaire J, Caire F, Bony J et al. Contribution of 4,7 Tesla MRI in the analysis of the MRI anatomy of the human subthalamic area.16th Congress of the

149. ESSFN. Abstracts. /Acta Neurochir. 2004; 146: 906-907.

150. L6vesque M, Taylor S, Rogers R et al. Subthalamic stimulation in Parkinson's disease: Preliminary results. /Stereotact Funct Neurosurg. 1999; 72(2-4): 170-173.

151. Limousin P, Greene J, Pollak P et al. Changes in cerebral activity pattern due to subthalamic nucleus or internal pallidum stimulation in Parkinson's disease. /An Neurol. 1997; 42: 283-291.

152. Limousin P., Krack P., Pollack P. et al. Electrical stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson's disease. /N. Engl. J. Med. 1998; 339:1105-1111.

153. Limousin P., Pollak P., Benazzouz A. et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for severe Parkinson's disease. /Mov. Disord. 1995; 10: 672674.

154. Linazasoro G. Subthalamic deep brain stimulation for advanced Parkinson's disease: all that glitters is not gold. /J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 827.

155. Litvan I, Maclntyre A, Goetz С et al. Accuracy of the clinicaldiagnoses of Lewy body disease, Parkinson disease, and dementia with Lewyкbodies: a clinicopathologic study. /Arch Neurol 1998; 55: 969-978.

156. Louw D, Burchiel K. Ablative therapy for movement disorders. Complications in treatment of movement disorders. /Neurosurg Clin North Amer. 1998; 9(2): 367-373.

157. Lozano. A. Movement disorders surgery: Peering in the crystal ball. /European society for stereotactic and functional neurosurgery (Abstracts). Acta Neurochir. 2002; 144: 1065-1116.

158. Lucking C, Durr A, Bonifati V, et al. Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene. French Parkinson's Disease Genetics Study Group. /N Engl J Med. 2000; 342: 1560-1567.

159. Lyons K, Wilkinson S, Overman J, Pahwa R. Surgical and hardware complications of subthalamic stimulation: A series of 160 procedures. /Neurology. 2004; 63(4): 612-616.

160. Manson A, Turner К and Lees A. Apomorphine monotherapy in the treatment of refractory motor complications of Parkinson's disease: Long-term follow-up study of 64 patients. /Mov Disord. 2002; 17(6): 1235-1241.

161. Marsden C. Parkinson's disease. /Lancet. 1990; 335: 848-952.

162. Mertens P, Thobois S, Guenot M et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease. //European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery. (Abstracts). /Acta Neurochir. 2000; 142:1169-1210.

163. Mesnage V, Houeto J, Welter M, et al. Parkinson's disease: neurosurgery at an earlier stage? /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73: 778

164. Merello M, Nouzeilles M, Kuzis G, et al. Unilateral radiofrequency lesion versus electrostimulation of posteroventral pallidum: a prospective randomised comparison. /Mov Disord. 1999; 14: 50-56.

165. Mogilner A, Sterio D, Rezail A, et al. Subthalamic nucleus stimulation in patients with a prior pallidotomy. /J Neurosurg. 2002; 96: 660-665.

166. Molinuevo J, Valldeoriola F, Tolosa E, et al. Levodopa withdrawal after bilateral subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson's disease. /Arch Neurol. 2000; 57(7): 983-988.

167. Nicoletti F, Bruno V, Copani A, et al. Metabotropic glutamate receptors: a new target for the therapy of neurodegenerative disorders. /Trends Neurosci. 1996; 19: P267-271.

168. Nutt J., Marsden C., Thompson P. Human walking and higher-level gait disorders, particulary in the elderly. /Neurology. 1993; 43: 268-279.

169. Nutt J, Rufener S, Carter J, et al. Interactions between deep brain stimulation and levodopa in Parkinson's disease. /Neurol. 2001; 57(10): 18351842.

170. Obeso J., Luquin M., Vaamonde J. et. al. Central pathophysiology of levodopa complications in Parkinson's disease. /Ed. by U. Rinne et. al.- Bussum: Medicom. 1991 p. 185—192.

171. Obeso J.A., Rodriguez-Oroz M.C., Rodriguez M. et al. Pathophisiology of the basal ganglia in Parkinson's disease. /Trends Neurosci. 2000; 23: S8-S19.

172. Oh M, Hodaie M, Kim S et al. Deep brain stimulator electrodes user for lesioning: Proof of principle. /Neurosurg. 2001; 49: 363-369.

173. Olanow C.W., Cohen G. The patogenesis of Parkinson disease. // In: The scientific basis for the treatment of Parkinson's disease. Edited by C. W.

174. Olanow and A. N. Liberman. The Parthenon Publishing Group. New Jersey, USA 1992.

175. Olanow C.W. and Koller W. An algorithm for the management of Parkinson's disease: Treatment guidelines. /Neurology. 1998; 50(3): S1-S57.

176. Okun M, Stove N, Subramanian T, et al. Complications of Gamma knife surgery for Parkinson's disease. /Arch Neurol. 2001; 58: 1995-2002.

177. Orth R, Sinha P, Madsen E et al. Development of a unique phantom to assess the geometric accuracy of magnetic resonance imaging for stereotactic localization. /Neurosurg. 1999; 45: 1423-1431.

178. Pahapill P, Lozano A. The pedunculopontine nucleus and Parkinson's disease. / Brain. 2000; 123(9): 1767-1783.

179. Pahwa R., Wilkinson S., Smith D. et al. High-frequency stimulation of the dlobus pallidus for the treatment of Parkinson's disease. /Neurology. 1997; 49: 249-253.

180. Patel N, Plaha P, O'Sullivan К et al. MRI directed bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in patients with Parkinson!s disease. /J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003; 74: 1631-1637.

181. Periquet M, Latouche M, Lohmann E et al. Parkin mutations are frequent in patients with isolated early-onset parkinsonism. /Brain. 2003; 126: 1271-1278.

182. Pogarell O, Gasser T, Van Hilten J et al. Pramipexole in patients with Parkinson's disease and marked drug resistant tremor: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. /J Neurol Neurosurg. Psychiatry. 2002; 72: 713-720.

183. Pollak P, Krack P, Fraix V, et al. Intraoperative micro- and macrostimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's Disease. /Mov Disord. 2002; 17: S155-S161.

184. Pollak P., Fraix V., Krack P. et al. Treatment Results: Parkinson's disease. /Mov. Disord. 2002; 17 (Suppl. 3): 75-83.

185. Polio C, Meuli R, Maeder Ph et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson's disease: Magnetic resonance imaging targeting using visible anatomical landmarks. /Stereotact Funct Neurosurg. 2003; 80: 76-81.

186. Polymeropoulos M, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. /Science 1997; 276: 2045-2047.

187. Perozzo P, Rizzone M, Bergamasco В et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease: comparison of pre- and postoperative neuropsychological evaluation. /J Neurol Sci. 2001; 192(1-2): 9-15.

188. Rajput ML, Rajput AH. Epidemiology of parkinsonism. //In: Factor SA, Weiner WJ, eds. Parkinson's Disease Diagnosis and Clinical Management. New York, NY: Demos; 2002: 31-40.

189. Rascol O, Brooks D, Korczyn A et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. /N Engl J Med. 2000; 342: 14841491.

190. Rivnik E, Ottersen O. Terminals of subthalamonigral fibres are enriched with glutamate-like immunoreactivity: an electrqn microscopic, immunogold analysis in the cat. /J Chem Neuroanat 1993; 6: 19-30.

191. Rizzone M, Lanotte M, Bergamasco В et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease: effects of variation hi stimulation parameters. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 71: 215-219.

192. Rodriguez-Oroz M, Rodriguez M, Guridi J, et al. The subthalamic nucleus in Parkinson's disease: somatotopic organization and physiological characteristics. /Brain, 2001; 124: 1777-1790.

193. Ron C, Nandi D, Chir M, et al. Hardware-related problems of deep brain stimulation. /Mov Disord. 2002; 17: S175-S180.

194. Saint-Cyr J, Trepanier L, Kumar R, et al. Neuropsychological consequences of chronic bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease. /Brain. 2000; 123(10): 2091-2108.

195. Sauleau P., Verin M., Rivier I. Et al. Clinical intraoperative investigation of the adverse effects in subthalamic stimulation for Parkinson's disease./Acta Neurochir. 2002; 144: 1070-1071.

196. Savitz, S.I, Rosenbaum, D. Apoptosis in neurological disease. /Neurosurg. 1998; 42: 555-574.

197. Sawle G, Playford E, Burn D et al. Separating Parkinson's disease from normality. Discriminant function analysis of fluorodopa F-18 positron emission tomography data. /Arch Neurol. 1994; 51: 237-243.

198. Schaltenbrant G., Wahren V. Atlas for stereotaxy of the human brain. Georg Thieme Publishers, Stuttgart. 1977.

199. Schapira A. Parkinson's disease. Clinical review. /BMJ 1999; 318: 311-314.

200. Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. /Brain. 2000; 123(11): 2297-2305.

201. Schrag A, Ben-Shlomo Y. and Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of Parkinson's disease in the community? /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73: 529-534.

202. Schrader B, Hamel W, Weinert D, Mehdorn H.M. Documentation of electrode localization. /Mov Disord. 2002; 17(3): SI67-S174.

203. Schulz J; Matthews R; Klockgether T. The role of mitochondrial dysfunction and neuronal nitric oxide in animal models of neurodegenerative diseases. /Mol Cell Biochem. 1997; 174(1-2): 193-197.

204. Schulz J, Skalej M, Wedekind D et al. Magnetic resonance imaging-based volumetry differentiates idiopathic Parkinson's syndrome from multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy. /Ann Neurol. 1999; 45(1): 6574.

205. Schuurman P, Speelman J, Ongerboer de Visser B. and Bosch D. Acute encephalopathy after Iohexol ventriculography in Functional Stereotaxy. /Acta Neurochir. 1998; 140: 98-99.

206. Schuurman P, Bosch A, Bossuyt P. et al. A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor. /N Engl J Med. 2000; 342: 461-468.

207. Schuurman P.R, Speelman J.D, Bosch D.A. Thalamic stimulation versus thalamotomy: Long-term follow-up. //European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery (Abstracts). /Acta Neurochir. 2002; 144: 1065-1116.

208. Seibyl J, Marek K, Sheff K, et al. Iodine-123-P-CIT and iodine-123-FPCIT SPECT measurement of dopamine transporters in healthy subjects and Parkinson's patients. /J Nucl Med. 1998; 39: 1500-1508.

209. Seppi K, Schocke F, Esterhammer R et al. Diffusion-weighted imaging discriminates progressive supranuclear palsy from PD, but not from the parkinson variant of multiple system atrophy. /Neurology. 2003; 60: 922-927.

210. Slavin K, Thulborn K, Shobat D. Direct visualization of the human subthalamic nucleus with 3 Tesla MRI. //European Society for'Stereotactic and Functional Neurosurgery. (Abstracts). /Acta Neurochir. 2002; 144: 1065-1116.

211. Starr Ph, Vitek, J, Bakay R. Ablative surgery and deep brain stimulation for Parkinson's disease. /Neurosurg. 1998; 43: 989-1015.

212. Starr Ph., Vitek J., Bakay R. Deep brain stimulation for movement disorders ./Neurosurg Clin North Am. 1998; 9(2): 381-402.

213. Starr Ph, Vitek J, De Long M, Bakay R. Magnetic resonance imaging-based stereotactic localization of the globus pallidus and subthalamic nucleus. /Neurosurg. 1999; 44: 303-314.

214. Starr Ph, Christine Ch, Theodosopoulos Ph et al. Implantation of deep brain stimulators into the subthalamic nucleus: technical approach and magnetic resonance imaging-verified lead locations. /J Neurosurg. 2002; 97(2): 370-387.m

215. Stowe R., Wheatley K., Clarke C. et al. Surgery for Parkinson's disease: Lack of reliable clinical trial evidence. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:519-521.

216. Sterio D, Zonenshayn M, Mogilner A et al Neurophysiological refinement of subthalamic nucleus targeting. /Neurosurg. 2002; 50: 58-69.

217. Tanner C. Etiology: the role of environment and genetics. //In: Factor SA, Weiner WJ, eds. Parkinson's Disease Diagnosis and Clinical Management. New York, NY: Demos; 2002: 265-280.

218. The Deep-Brain Stimulation for Parkinson's Disease Study Group. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson's disease. /N Engl J Med. 2001; 345(13): 956-963.

219. The Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. /N Engl J Med. 1993; 328: 176-183.

220. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial. /JAMA 2000; 284: 1931-1938.

221. Thompson T, Lunsford L, Kondziolka D. Rest.orative neurosurgery: Opportunities for restoration of function in acquired, degenerative, and idiopathic neurological disaeses. /Neurosurg. 1999; 45: 741-752.

222. Tokoyama Т., Sigiyama К., Nishizawa S. at al. Subthalamic nucleus stimulation for gate disturbance in Parkinson's disease. /Neurosurg. 1999; 45: 4147.

223. Tomaszewski K, Holloway R. Deep brain stimulation in the treatment of Parkinson's disease: a cost-effectiveness analysis. /Neurology. 2001; 57(4): 663671.

224. Tronnier V, Fogel W, Kronenbuerger and Steinvorth S. Pallidal stimulation: an alternative to pallidotomy? /Neurosurg. 1997; 87(4): 700-705.

225. Varma T, Fox S, Eldridge P, et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: effectiveness in advanced Parkinson's disease patients previously reliant on apomorphine. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74: 170174.

226. Velasco F, Jimenez F, Perez M-L et al. Electricale stimulation of the prelemniscal radiation in the treatment of Parkinson's disease: An old target revised with new techniques. /Neurosurg. 2001; 49: 293-308.

227. Vesper J, Klostermann F, Stockhammer F, et al. Results of chronic subthalamic nucleus stimulation for Parkinson's disease: a 1-year follow-up study. /Surg Neurol. 2002; 57: 306-313.

228. Vesper J, Prokop T, Ostertag С et al. Deep brain stimulation in elderly patients. //16th Congress of the ESSFN. Abstracts. /Acta Neurochir. 2004; 146: 868.

229. Vitek J. Commentary. Mechanisms of Deep Brain Stimulation: Excitation or Inhibition. /Mov Disord. 2002; 17: S69-S72.

230. Volkmann J, Herzog J, Kopper F, Deuschl G. Introduction to the Programming of Deep Brain Stimulators. /Mov Disord. 2002; 17(3): S181-S187.

231. Welter M, Houeto J, Tezenas du Montce S. et al. Clinical predictive factors of subthalamic stimulation in Parkinson's disease. /Brain. 2002; 125(3): 575-583.

232. Wichmann Т., Bergman H., DeLong M.R. The primate subthalamic nucleus. III. Changes in motor behaviour and neuronal activity in the internal pallidum induced by subthalamic lesion in MPTP model of parkinsonism. /J. Neurophysiol. 1994; 530: 521-530.

233. Wichmann T, De Long M. Physiology of the basal ganglia and pathophysiology of movement disorders of basal ganglia origin. //In: R.L.Watts, W.C.Koller (Eds). Movement Disorders. NY: McGraw-Hill, 1997. p.87-98.

234. Winogrodzka A, Bergmans P, Booij P, et al. 123I.B-CIT SPECT is a useful method for monitoring dopaminergic degeneration in early stage Parkinson's disease. /J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74: 294-298.

235. Yelnik J. Functional anatomy of the Basal Ganglia. /Mov.Disord. 2002; 17: S15-S21.

236. Yokoyama T, Sugiyama K, Nishizawa S et al. Neural activity of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease patients. /Acta Neurochir. 1998; 140: 1287-1291.

237. Yokoyama T, Sugiyama K, Nishizawa S et al. Subthalamic nucleus stimulation for gait disturbance in Parkinson's disease. /Neurosurg. 1999; 45: 4149.

238. Young R, Shumway-Cook A, Vermeulen S, et al. Gamma knife radiosurgery as a lesioning technique in movement disorder surgery. /Neurosurg Focus. 1997; 2, N3.

239. Zonenshayn M, Rezai A, Mogilner et al. Comparison of anatomic and neurophysiological methods for subthalamic nucleus targeting. /Neurosurg. 2000; 47: 282-294.

240. Zweig R.M., Jankel W.R., Hedreen J.C. et al. The pedunculopontine nucleus in Parkinson's disease. //Ann. Neurol. 1989; 26(1): 41-46.