Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза

-■ri кп

i и v i i

^ . ... На правах рукописи

rfö //«r.i'' 'fCi

ПОПОВА Ирина Леонидовна

НЕТРАДИЦИОННЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ВЛЕЧЕНИИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1999

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ.

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Оидоретсо Ю.С

Официальные оппоненты:

Ведущая организация Академия

доктор медицинских наук Ильин Н.В. кандидат медицинских наук Чилингарянц СТ. Ставропольская государственная медицинская

Защита состоится 19 ноября 1999 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ. (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан.^^^.Т^у?^ 1999 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

НеродоГ-А.

Рб63, £-521. О я

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Лимфогранулематоз (ЛГМ) относится к опухолевым заболеваниям лимфоид-ной ткани, характеризуется многообразием морфологических характеристик, клинических проявлений, различным ответом на лечение (Шахтарина С В., 1995). По данным НИ.Переводчиковой (1996), В.И. Чиссова с соавт. (1999), увеличивается число больных ЛГМ, заболеваемость колеблется от 0,5 до 3,1 на 100 тысяч населения.

В настоящее время возрастает число больных с наличием прогностически неблагоприятных факторов, к которым относятся: возраст старше 40 лет, варианты сме-шанно-клегочный и лимфоидное истощение, поражение трех и более зон периферических лимфоузлов, увеличение размеров лимфоузлов более 5 см., массивное поражение лимфоузлов средостения и селезенки, генерализованные III-IV стадии ЛГМ, экстрано-далыюе поражение, наличие симптомов интоксикации, увеличение СОЭ (Блохина Н.Г. с соавт., 1988; Симбирцева Л.П. с соавт., 1988; Шуст В.Ф. с соавт., 1989, Демина Е. А., 1990; Даценко П.В., 1990,1992; Байсоголов Г.Д. с соавт., 1991; Гут Р.Э., 1992; Пономарева О.В., 1996; Рожковская Г.М. с соавт., 1996; Савченко В. с соавт., 1999). Локализация опухолевого процесса при ЛГМ в иммунокомпетентной ткани уже на ранних стадиях заболевания сопровождается многочисленными нарушениями иммунного статуса у больных, что является одним из факторов, определяющих тяжесть клинического течения заболевания и его прогноз (Кузьмина Е.Г. с соавт, 1989, Синайко В.В., 1990, 1993, Харабадзе М.В., 1989, Толмачева H.A., 1992, Степанова H.A., 1996, Данилова М.А., 1997). Чаще стали встречаться больные с первично-резистентными формами ЛГМ к цитостатической терапии. Все это приводит к ухудшению эффекта лечения, невозможности его проведения в оптимальных дозах и режимах. В результате, сокращаются сроки ремиссии, повышается количество рецидивов, наступает диссеминация, уменьшается общая продолжительность жизни (Богатырева Т.И. с соавт., 1996, Кинд-зельский Л.П. с соавт., 1996).

Несмотря на прогрессивное развитие онкологической науки с введением новых химиотерапевтических и лучевых технологий, которые применяются в качестве "терапии спасения" при первично-резистентных; формах и рецидивах ЛГМ, новые программы комбинированной химиотерапии, приводя к выраженным побочным токсическим проявлениям, не отличаются по эффективности от ранее применявшихся схем. В

связи с этим во многих клиниках мира продолжают лечение первичного лимфогранулематоза по схемам типа MOPP, MOPP-ABVD и др. (Панылин Г.А. с соавт.,1999, Fisher R.I., 1994; Raemaekers I. et al., 3996; Tesch H. et al, 1996).

Дальнейшее повышение эффективности лечения ЛГМ зависит не только от создания оптимальных химиотерапевтических схем и совершенствования существующих методик лучевой терапии , но и от включения новых методов, способных, с одной стороны усилить противоопухолевый эффект химио-лучевого воздействия и снизить число его осложнений, а с другой - стимулировать противоопухолевую реактивность организма, то есть проводить полноценную биологическую терапию заболевания. Это побуждает к поиску средств повышения результативности и снижения токсичности системного метода химиотерапии. Применяемые с этой целью медикаментозные средства, дорогостоящи, не всегда эффективны, часто вызывают перекрестные негативные реакции (Астрахан В.И. с соавт., 1976, Гаврилов О.К с соавт., 1987, Данилова Н.В., 1988, Аникин B.C., 1989, Небиеридее H.H., 1991, КабисовР.К. с соавт., 1995, Переводчикова Н И., 1996, Городецкий В.М., 1999).

С целью повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапии в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте разрабатываются различные способы введения химиопрепарагов на биологических средах организма (аутолимфе, аутокрови и донорской плазме ) в лечении онкологических больных. Клинические наблюдения подтвердили, что одномоментное введение на биологических средах значительных доз цитостатиков почти не сопровождается общетоксическими проявлениями, не подавляет функцию кроветворения, позволяет проводить лечение в полных дозах, а также обладает иммуностимулирующим действием. (Сидоренко Ю.С. с соавт., 1990,1995; Верховцева А.И. с соавт., 1990, 1992; Долматова O.K., 199S; Ма-лейко M.JI, 1998).Нами впервые для этой цели, в качестве биологического растворителя химиопрепаратов была использована аутоэритротромболейкомасса (АЭТЛМ).

Сказанное выше определило цель и задачи работы.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения первичных больных лимфогранулематозом с наличием прогностически неблагоприятных факторов с помощью метода аутоэритрот-ромболейкохимиотерапии с последующей реинфузией плазмы (АЭТЛХТ).

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод аугоэритротромболейкохимиотерапии (АЭТЛХТ) в комплексном лечении больных лимфогранулематозом 1П>, ША,Б, ГУА,Б стадий с наличием прогностически неблагоприятных факторов.

2. Изучить и сравнить непосредственные и ближайшие результаты АЭТЛХТ и традиционной системной полихимиотерапии (СПХТ).

3. Изучить токсичность и дать сравнительную оценку ее при АЭТЛХТ и

СПХТ.

4. Исследовать иммунологические показатели при двух способах химиотерапии, определить влияние данных методов на клеточный иммунитет. Дать сравнительную оценку.

5. Исследовать влияние этих двух методов - АЭТЛХТ и СПХТ на структурно-функциональные свойства мембран клеток крови у больных ЛГМ.

Научная новизна исследования.

В диссертационной работе впервые:

- разработай метод введения химиопрепаратов на аутозритротромболейкомас-се с последующей реинфузией плазмы;

- применен для лечения больных лимфогранулематозом ПБ, ША,Б, 1УА,Б стадий с наличием прогностически неблагоприятных факторов нетрадиционный метод химиотерапии - аутоэритротромболейкохимиотерапия с реинфузией плазмы и показана его эффективность при этом заболевании;

- доказаны преимущества АЭТЛХТ по сравнению с традиционной СПХТ;

- изучено воздействие АЭТЛХТ на показатели клеточного иммунитета и структурно-функциональные свойства мембран клеток крови.

Практическая значимость исследования.

Разработан нетрадиционный эффективный способ химиотерапии в комплексном лечении ЛГМ 11Б, ША,Б, 1УА,Б стадий с наличием прогностически неблагоприятных факторов, при котором введение химиопрепаратов на аутоэритротромболейкомас-се (АЭТЛМ) с реинфузией плазмы приводит к регрессии опухоли и исчезновению симптомов общей интоксикации, нормализации показателей клеточного иммунитета, уменьшению количества осложнений. Появляется возможность проведения облучения не только всех измененных лимфатических узлов, но и пораженных висцеральных органов, повышается общая и безрецндивная выживаемость.

Отсутствие больших материальных затрат для проведения данного метода, сокращение сроков пребывания больного на койке за счет снижения частоты осложнений с помощью АЭТЛХТ, а также простота методики позволяют использовать данный метод химиотерапии в любом онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Метод АЭТЛХТ внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Данному методу обучены 2 специалиста на рабочем месте.

Основные положения, выносимые на защиту.

Целесообразность применения метода аутоэритротромболейкохимиотерапии с реинфузией плазмы в лечении больных лимфогранулематозом 1Ш, 111А,Б, IVА,Б стадий с наличием прогностически неблагоприятных факторов.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 15 июля 1999 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 159 отечественных и 75 зарубежных источников. Работа содержит 21 таблицу и 22 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

В основу работы положены данные клинических наблюдений и анализа непосредственных и ближайших результатов лечения 80 первичных больных ЛГМ ЦБ, ШАД 1\'А,Б стадий с наличием прогностически неблагоприятных факторов за период с 1996 по 1999 гг. Лечение больных осуществлялось в отделении химиогормонотера-пии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

40 больных ЛГМ НБ, 111 А,Б, IVА,Б стадий с наличием прогностически неблагоприятных факторов подвергались АЭТЛХТ, состоявшей из 6-ти курсов комбинаций цитостатиков и кортикостероидов по схемам СУРР, СУРР-АВУ и последующей дистанционной гамма-терапии (ДГТ). Контрольную группу составили 40 больных с анало-

гичной распространенностью процесса, которые подвергались системной полихимиотерапии по этим же схемам с последующими лучевым лечением. Общая характеристика больных ЛГМ в исследуемых группах представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Общая характеристика больных ЛГМ в исследуемых группаж.

Признак Основная Контрольная

Абс. % Абс. %

Пол:

Мужчины 21 52,5 21 52,5

Женщины 19 47,5 19 47,5

Возраст (лет):

до 20 11 27,5 11 27,5

20-29 16 40 16 40

30-39 5 12,5 5 12,5

40-49 3 7,5 4 10

S0-S9 3 7,5 3 7,5

60 и более 2 5 1 2,5

Стадии ЛГМ:

ПБ 18 45 20 50

1П А 4 10 4 10

III Б 8 20 7 17,5

IVA 4 10 4 10

IVB 6 15 5 12,5

При анализе контингента исследуемых больных выявлено, что преобладающей возрастной категорией являлись пациенты до 30 лет, составившие 67,5%.Стадию болезни определяли по классификации Анн-Арбор (1971), уточненную Международным многопрофильным комитетом, названную рекомендацией Котсволд (1989). Большинство пациентов имели ЦБ стадию заболевания - 45% больных основной группы и 50% контрольной , III стадию - 30% в основной и 27,5% в контрольной , IV стадию - 25% и 22,5% соответственно. Как в основной, так и в контрольной группах 85% пациентов

имели симптомы общей интоксикации (ночные профузные поты, повышение темпера-0

туры выше 38 С не менее 3-х дней подряд без признаков воспаления, потеря 10 % веса за последние 6 месяцев); наличие данных симптомов обозначено символом Б, их отсутствие А. Преобладающим гистологическим вариантом был смешанно-клеточный (СКВ) - у 55 % больных основной группы и у 62,5 % контрольной . Лимфоидное истощение (ЛИ) имело место в 25 % наблюдений и в 20 % соответственно, нодулярный

склероз в 20 % основной группы , в 17,5% контрольной , больные с гистологическим вариантом лимфоидное преобладание в исследование не включались.

Данные по наличию прогностически неблагоприятных факторов представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Наличие прогностически неблагоприятных факторов в основной и кон-

трольной группах.

ФАКТОРЫ ОСНОВН.( 40) КОНТР. ( 40 )

Размеры периферических лимфоузлов > 5 см 7(17,5%) 8(20%)

Массивное расширение тени средостения 7(17,5%) 5(12,5%)

Поражение лимфоузлов 3-х или > зон 27(67,5%) 23(57,5%)

Массивное поражение селезенки 6(15%) 5(12.5%)

Ускорение СОЭ > 30 мм/ч (Б)* 15(37,5%) 14(35%)

> 50 мм/ч (А)** 2(5%) 2(5%)

возраст > 40 лет 8(20%) 8(20%)

Экстранодальное поражение 10(25%) 9(22,5%)

Гистологические варианты: СКВ, ЛИ 32(80%) 32(80%)

* - СОЭ >30 мм/ч - при наличии симптомов общей интоксикации;

** - СОЭ > 50 мм/ч - при огсутсвии симптомов общей интоксикации.

Таким образом, состав исследуемых групп больных лимфогранулематозом по полу, возрасту, степени распространенности опухолевого процесса, наличию симптомов общей интоксикации, прогностически неблагоприятных факторов, в том числе и гистологической структуре был однородным, что позволило в дальнейшем провести сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов лечения.

После полного клинико-лабораторного обследования больных подвергали 6-ти курсам аугоэритротромболейкохиииотерапии с реинфузией плазмы .

Работы, проведенные в экспериментальной лаборатории Ростовского научно-исследовательского онкологического института доказали возможность связывания хи-миопрепаратов с лимфоцитами. (Бордюшков Ю.Н., 1990). Помимо этого эритроциты, являясь наиболее многочисленными форменными элементами, имеющими универсальную биомембрану, так же могут служить переносчиками химиопрепара-тов.Извеетно , что доксорубицин, связанный с эритроцитами обладает сниженным токсическим действием, улучшенной специфической активностью, пролонгированным временем циркуляции в крови, а также направленным транспортом препарата в селезенку, печень и легкие. (Куликова Е.В. с соавт., 1998; Скороход A.A. с соавт., 1999).

Методика аутоэритротромболейкохнмиотерапии заключалась в следующем: у больного из периферической вены производили забор 200 мл крови в стерильный флакон с 50 мл глюгицира; центрифугировали в течение 30-40 мин при 1500 об/мин и эвакуировали плазму. Последнее производили, так как известно, что плазма онкологических больных содержит блокирующие факторы, препятствующие цитотоксической активности естественных кнллерных клеток и мононукяеаров, что может существенным образом повлиять на результаты лечения. (Кучерова Т.И. с соавт., 1992). В ауто-эритротромболейкомассу добавляли химиопрепараты, и после экспозиции в термостате (30-40 мин при температуре 36,5-37,0°С), проводили ее реинфузию внутривенно капельно. Далее для восполнения объема циркулирующей крови и белков плазмы, ре-инфузировали больному и его плазму. Введение осуществляли 1 раз в неделю , на курс лечения - 2 инфузии цитостатиков, перерыв между курсами составил 14 дней. Натулан и преднизолон больные принимали внутрь в течение двух недель при лечении по CVPP схеме, и в течение недели при проведении CVPP-ABV схемы. Разовые и курсовые дозы примененных нами химиопрепаратов приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Разовые и курсовые дозы цитостатиков при СПХТ и АЭТЛХТ._

CVPP CVPP-ABV

Разовые Курсовые Дни вве- Разо- Курсовые Дин вве-

мг мг дения вые, мг мг дения

Циклофосфап 800-1200 1600-2400 1, 8 800-1200 1

Винбластин 10 20 1, 8 10 1

Натулан 150-200 2100-2800 1 - 14 150-200 1050-1400 1-7

Преднизолон 40-60 560-840 1 - 14 40-60 280-420 1-8

Доксорубицин - - 30-40 8

Блеомпцин _ - 10-15 8

Виикристин - - 2,0 8

Оценку непосредственных результатов лечения после окончания 6-ти курсов АЭТЛХТ проводили по динамике клинико-лабораторных показателей: регрессии пораженных лимфоузлов, симптомов общей интоксикации (слабости, потливости, кожного зуда, повышения температуры тела, потери веса), общего анализа крови (анемии, лейкоцитоза, лейкопении, абсолютной лимфоцитопении, изменения СОЭ), поражений висцеральных органов с помощью контрольных дополнительных исследований (рентгенологическое, ультрасонографическое исследование, при необходимости - компьютерная рентгентомография, эзофаго- и бронхоскопия).

Для определения влияния АЭТЛХТ на организм и системы больного мы учитывали системные и местные побочные реакции, использовали классификацию ВОЗ по эффективности и токсичности, выделяющую непосредственные, ближайшие и отсроченные осложнения химиотерапии ( Переводчикова Н.И. 1996 ).

После окончания АЭТЛХТ (6 курсов) больные подвергались ДГТ по радикальной программе (при 11-Ш стадиях), или по индивидуально составленному плану (при IV стадии).

В течение двух лет прослежены все 80 пациентов (как контрольной, так и основной групп), изучены общая и безрецидивная двухлетняя выживаемость наших больных.

Для исследования воздействия АЭТЛХТ на резистентность организма у больных основной и контрольной групп определяли состояние некоторых показателей клеточного иммунитета - исходные и на этапах лечения. Изучали количественные и функциональные показатели Т-клеточного, B-клеточного и макрофагального звеньев иммунитета до начала АЭТЛХТ, на этапах ее проведения, и после окончания. Были проанализированы: реакция бластной трансформации (РБТЛ) на митогены фитоге-магглютинина (ФГА), конконовалина А (КонА), реакция спонтанного розеткообразо-вания (РСРО) для определения Е-розеткообразования и чувствительности к теофилли-ну (ТФ), различия в чувствительности Е-РОК, позволяющие дифференцировать ТФ-чувствительные (ТФ+) и ТФ-резистентные (ТФ-) клетки, состав основных субпопуляций лимфоцитов в непрямом иммуиофлюоресцентном тесте с моноклональными антителами CD4+, CD8+, CD16+ (хелперно-индукторной , супрессорно-цитотоксической и естественной киллерной функцией соответственно), иммунорегуляторный индекс

(ИРИ) , отражающий соотношение регулеторных субпопуляций ми С04+/С08+, определяли количество больших гранулосодержащих лимфоцитов (БГЛ).

В эритроцитах больных ЛГМ до начала лечения и после инкубации химиопре-паратов с клеточной массой были изучены содержание малонового диальдегида, активность антиокислителькых ферментов каталазы, супероксиддисмугазы, содержание общих, белковых, небелковых сульфгидрильных групп.

Оценка достоверности различий частотных характеристик проводилась с помощью параметрического метода статистики Стьюдента. Нижним порогом достоверности считался уровень 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Лечение как в основной, так и в контрольной группе проводили по СУРР, СУРР-АВУ схемам. Выбор схемы СУРР гаи СУРР-АВУ осуществляли в зависимости от стадии процесса, наличия симптомов общей интоксикации, субъективной и объективной реакции больных на первое введение химиопрепаратов. Распределение больных по стадиям и схемам лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Распределение больных ЛГМ по стадиям и схемам лечения.

\ Стадии п Ш IV

Число больных (абс.) Всего:

Б А Б А Б

Схемы \ оси. конт осн. конт. осн. конт. осн. конт. осн конт. абс. %

СУРР 14 15 - - 3 2 1 1 1 - 37 46,3

СУРР-АВУ 4 5 4 4 5 5 3 3 5 5 43 53,7

Всего: 38 23 19 80

По СУРР-схеме подвергались лечению в основном больные ЛГМ НБ стадии, исключение составили 8 пациентов (Ш-1У стадий), которым из-за сопутствующей кар-диальной патологии было противопоказано введение антибиотиков анграциклинового ряда, тем не менее по проводимой схеме был получен позитивный эффект. По СУРР-АВУ схеме лечили пациентов Ш-1У стадий, исключение составили 9 больных II стадии, поступивших в крайне тяжелом состоянии, с острым началом процесса, который удалось купировать только введением химиопрепаратов по данной схеме.

Из симптомов общей интоксикации в основной группе, слабость имела место у 97% больных, потливость - у 93%, кожный зуд - у 17%, повышение температуры до 38-39°С - в 47% наблюдений, потеря веса - в 33%, а в общем анализе крови были следующие изменения: анемия - в 33% наблюдений, лейкопения - в 7%, лейкоцитоз - в 33%, лимфоцитопения - у 53% больных, повышение СОЭ - в 67% наблюдений, то после окончания 6-ти курсов лечения данные показатели изменялись до нормальных значений у 91,3% пациентов, исключение составляли больные с постоянно прогрессирующим течением процесса. Динамика регресса периферических, медиастинальных, забрюшинных лимфоузлов, поражений висцеральных органов наблюдалась к 2-3 курсу при АЭТЛХТ и к 4-5 курсу при СПХТ.

Сравнение непосредственных результатов лечения первичных больных ЛГМ при проведении аутоэритротромболейкохимиотерапии с последующей реинфузяей плазмы и традиционных курсов СПХТ свидетельствовало о статистически достоверном различии между ними (табл.5).

Таблица 5.

Непосредственные результаты лечения больных ЛГМ в зависимости от

стадии н способа введения химиопрепаратов.

Стадии Результаты лечения 11Б га IV

Основн. контр. основная контр. основная Конт Р-

абс % абс % А Б % А Б % А Б % А Б %

Полная ремиссия 16 88* 12 60* 3 4 58 3 3 54 3 3 60* 3 33*

Частичная ремиссия 4 20 1 2 25 1 1 18 2 20 2 22

Стабилизация процесса 1 6,0 3 15 1 8,5 2 18 1 1 20 1 12

Прогресси- роваиие процесса 1 6,0 1 5 - 1 8,5 - 1 10 - - - 1 2 33

Всего: 18 100 20 100 12 100 11 100 10 100 9 100

* - р<0,05 - различия достоверны между основной и контрольной группами.

Как следует из таблицы 5, после АЭТЛХТ наступление ремиссии имело место у 85% больных, в то время как после традиционной СПХТ - в 1,2 раза реже (72,5%). Причем полная ремиссия составила 72,5% в основной группе, а в контроле - 52,5%, (р < 0,05), т.е. в 1,4 раза резке. При этом случаи прогрессирования заболевания в ос-

димо отметить, что метод АЭТЛХТ оказался эффективным у самой тяжелой категории больных - 1УА,Б стадий ЛГМ. Данные по этой группе больных приведены также в таблице 5. Общий эффект от лечения при АЭТЛХТ составил 80%, при СПХТ - 55% , различия статистически достоверны (р< 0,05). Причем полная ремиссия в основной группе встречалась почти в 2 раза чаще (60% против 33%). Прогрессирование процесса при нашем методе не отмечено ни в одном го наблюдений, в то время как при системной полихимиотерапии имело место в 33%, т.е. у каждого третьего больного.

Рассмотрев непосредственные результаты лечения двух способов полихимиотерапии при ЛГМ (их сравнительную эффективность), уместно сразу же последовательно сопоставить побочные влияния и осложнения, наблюдаемые при АЭТЛХТ и СПХТ.

Оценку побочных токсических реакций и осложнений осуществляли по числу проведенных курсов - 194 в основной группе, 193 - в контрольной. Наибольшее внимание из побочных симптомов обращало га себя миелодепрессия и диспептическме расстройства (рис.1, табл.б).

новной группе в 2,5 раза реже, чем в контрольной группе (5% против 12,5%), Необхо-

29%

21,27«

16,5%

АШ

4,6%

Лейкопения

Диспептический синдром

ШЗ Основная группа СШЗ Контроль

Рис. 1 Осложнения химиотерапии в сравниваемых группах.

Таблица 6.

Осложнения химиотерапии в зависимости от способа введения химиопре-

Группа Больных Степень токсичности миелодепрессия Диспептический синдром

лейкопения тромбоци топеиия Тошнота, рвота Диарея

Основная (АЭТЛХТ) (194 Курса) I 4 4 20 1

П 5 - 12 -

Ш - - - -

IV - - - -

Всего: 9(4,6%)* 4(2,1%) 32(16,5%)** 1(0,5%)

Контроль (СПХТ) (193 Курса) I 10 3 40 2

и 26 4 14 -

Ш 5 1 2 -

IV - - - -

Всего: 41(21,2)* 8(4,1%) 56(29,0%)** 2(1%)

* - р < 0,01 - между показателями основной и контрольной групп; ** - р < 0,01 - между показателями основной и контрольной групп.

Лейкопения в основной группе имела место в 4,6% наблюдений (1-Ы степени -число лейкоцитов не менее 2,7 х 109/л), была кратковременной и не являлась причиной прекращения лечения. В контрольной группе в 21,2% наблюдений число лейкоцитов снижалось до 1,3 х 109/л (р < 0,01), было представлено 1-Ш степенью лейкопении, становилось причиной перерыва в лечении, уменьшения суммарных доз химиопрепа-ратов, у 5 больных курсы химиотерапии не были завершены.

Тромбоцнтопения наблюдалась в единичных случаях , однако , в контрольной группе - была в 2 раза чаще (4,1% - 2,1%, р > 0,1). Диспептические расстройства проявлялись тошнотой и рвотой различной степени выраженности: при АЭТЛХТ имели место у 16,5% больных, а при СПХТ - у 29% (р < 0,01), что в 1,75 раза чаще, и только 1-Н степени выраженности, чем в контроле (1-Ш). Следует отметить, что продолжительность диспептического синдрома в основной группе наблюдалась в дни введения химиопрепаратов, то в контрольной могла сохраняться в течение всего курса.

Оценка побочных токсических реакций и осложнений при двух вариантах химиотерапии показала, что метод АЭТЛХТ оказывает менее выраженное токсическое действие на организм и лучше переносится больными, чем традиционная СПХТ, проведение которой требовало дополнительной адекватной гемостимулирующей и дезин-токсикационной терапии.

Таким образом, различия по частоте и степени выраженности указанных осложнений при двух вариантах химиотерапии достоверны и отражают лучшую субъективную переносимость АЭТЛХТ по сравнению с СПХТ.

Наиболее важными показателями эффективности противоопухолевой терапии являются ближайшие и отдаленные результаты. В нашей работе мы оценивали двухлетнюю общую и безрецидивную выживаемость. Сравнительное изучение данных показателей у первичных больных ЛГМ стадий ПБ, ША,Б, 1УА,Б с наличием прогностически неблагоприятных факторов в зависимости от способа введения химиопрепаратов показало преимущества применения АЭТЛХТ (рис. 2).

общая 2х лет. выживаемость беэреццдиеная выживаемость

стадии стадии

рл ОСНОВНАЯ ГР □ КОНТРОЛЬНАЯ ГР.

Рис. 2 Общая и безрецидивная двухлетняя выживаемость у больных ЛГМ.

Так во ЦБ стадии общая двухлетняя выживаемость в основной группе превышала в 1,2 раза показатели контрольной группы и составляла 83,3% и 80% соответственно. Безрецидивная продолжительность жизни - 83,3% и 70% соответственно. В III стадии общая двухлетняя и безрецидявная выживаемость в основной группе наблюда-

лись у 91,7% и 75% пациентов, тогда как в контроле у 73% и 63,6% (в 1,2 раза реже). Полученные нами обнадеживающие результаты у больных IV стадией лимфогранулематоза подтвердили эффективность предложенного метода АЭТЛХТ, так как общая и безрецидивная выживаемость составила в основной группе 80% и 70%, в контроле -56% и 67% (в 1,25 раза реже).

Изучение иммунного статуса 50 больных лимфогранулематозом стадий 11Б, III А,Б, 1УА.Б с наличием прогностически неблагоприятных факторов (25 пациентов основной группы и 25 - контрольной) до начала лечения обнаружило у них исходную иммуносупрессию, в сравнении с группой практически здоровых лиц. Динамика иммунологических показателей после окончания химиотерапии была различной в зависимости от способа проведенного лечения.

При проведении традиционной СПХТ после 1-2 курсов выявлено статистически достоверное снижение абсолютного количества Т- лимфоцитов, в том числе, ТФ" клеток, а также уровня СШ6+ клеток. При проведении последующих курсов в контрольной группе эти изменения усугублялись, количество больших гранулосодержа-щих лимфоцитов (БГЛ) в абсолютных значениях снизилось в 2 раза. Позитивными изменениями по сравнению с фоновыми данными можно было считать только снижение ТФ-/ТФ+ с высоких до нормальных цифр. Таким образом, СПХТ приводила к развитию негативных изменений иммунного статуса, причем наблюдалось нарастание отрицательной динамики от курса к курсу.

При проведении АЭТЛХТ отмечена позитивная иммунологическая динамика. Прежде всего был выявлен ряд положительных иммунологических изменений функциональной активности - абсолютное количество Т-клеток, отвечающих в РБТЛ на КонА при СПХТ составляло 0,29+0,031 х 109/л, а при АЭТЛХТ 0,4+0,09 х 109/л. Также было выявлено статистически достоверное повышение функциональной активности В-лимфоцитов по сравнению с результатами контрольной группы (содержание пиро-генал - индуцированных бластов составляло 40,5±2,7% при АЭТЛХТ, 32,4±3,0% при СПХТ (р < 0,05)). Так я<е при применении предложенного нами метода отмечалось повышение исходно сниженного количества СП4+ клеток, за счет чего возрастал имму-норегуляторный индекс (ИРИ или СБ4+/С08+). При этом отмечались статистически достоверные изменения показателей клеточного иммунитета , как по сравнению с ис-

ходным фоном при АЭТЛХТ, так и от показателей контрольной группы, получавшей традиционную СПХТ.

Таким образом, проведение АЭТЛХТ не только не оказывает иммунодепрес-сивного действия, но и обеспечивает сохранность и даже активацию иммунного статуса больных ЛГМ.

Учитывая, что вышеописанная методика АЭТЛХТ предусматривает растворение и введение химиопрепаратов непосредственно на аутоэритротромболейкомассе пациентов, в исследовании прослежены показатели, характеризующие активность свободно-радикальных процессов в мембранах эритроцитов больных ЛГМ после воздействия химиопрепаратов. Больных разделили на две группы; 1-ая группа - 34 пациента с клиническим эффектом (85%), 2-ая группа - б больных без эффекта от проведенного лечения (15%).

Установлено, что при инкубации химиопрепаратов с АЭТЛМ приоритетными структурами для связывания химиопрепаратов являются мембраны не только лимфоцитов , но и эритроцитов, как численно преобладающих клеток крови. Об этом свидетельствуют полученные данные в 1-ой группе:

1) перераспределение содержания белковых и небелковых вН-групп (снижение белковых ЭН-групгг на 32,8%, увеличение низкомолекулярных на 68%);

2) повышение содержания малонового диадьдегада на 42% и снижение пере-кисной резистентности эритроцитов (ПРЭ) на 35%.

Изучение в аналогичных условиях эритроцитов больных 2-ой группы показало отсутствие достоверных изменений исследуемых показателей. Таким образом, можно предположить, что там, где произошли изменения в мембранах эритроцитов под действием химиопрепаратов в группе больных, у которых впоследствии был зарегистрирован положительный клинический эффект, химиопрепараты связались с рецептор-ным аппаратом мембран клеток. Очевидно, что под действием мембранных оксиредук-таз происходит метаболическая активация цихлофосфана и превращение его в высокореакционно-способные противоопухолевые метаболиты. А отсутствие признаков связывания химиопрепаратов с мембранами во 2-ой группе , определяет их неспособность взаимодействия с любыми биомембранами и в самом организме, и по-видимому, исключает возможность метаболической активации циклофосфана мембраносвязы-вающими ферментами - оксиредуктазами, что и определяет резистентность больных к

предложенной химиотерапии. Так же после изучения фармакокинетики химиопрепа-рагов установлено, что через 15 минут инкубации 75% циклофосфана и 45% доксору-бицина связывается с мембранами эритроцитов. Через час после инкубации, т.е. перед реинфузией, на эритроцитах сохраняется тоже количество доксорубицина (р < 0,05).

К моменту окончания инкубации 80% циклофосфана подвергается процессу метаболической активации и в сыворотке крови определяются его окисленные производные. При этом, вероятно, транспортная группа оказывается связанной с мембранами эритроцитов, что и объясняет снижение токсического действия такого способа применения циклофосфана, так как имеются сообщения о том, что за проявления противоопухолевых и токсических свойств химиопрепарата ответственны различные группы. При изучении фармакокинетики доксорубицина выявлено, что в течение 3-х дней (72 часа) после введения доксорубицина на АЭТЛМ его убывающие количества определялись в эритроцитах крови больных, тогда как внутривенно введенный препарат переставал определяться в крови уже через 24 часа (рис. 3). Полученные данные, нашли свое подтверждение в литературе (Куликова Е В. и соавт., 1998).

- АЭТЛМ

-----ВВ

Примечание: ] - различия достоверны (р < 0,05).

Рис. 3 Фармакокинетика циклофосфана и доксорубицина, введенного внутривенно и на аутоэритротромболейкомассе.

Таким образом, на основании проведенных исследований следует считать, что метод АЭТЛХТ позволяет вводить оптимальные дозы химиопрепаратов, обладает большей эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с СПХТ, увеличивая общую и безрецвдивную выживаемость, что позволяет его применять в комплексном лечении больных ЛГМ.

ВЫВОДЫ.

1. Аутоэритротромболейкохимиотерапия с реинфузией плазмы позволяет проводить "полнодозные" курсы больным ЛГМ и достоверно снижает частоту развития и степень выраженности лейкопении (с 21,2% до 4,6%, р<0,01) и диспептического синдрома (с 29% до 16,5%, р<0,01).

2. Проведение аутоэритротромболейкохимиотерапии с реинфузией плазмы по сравнению с системной химиотерапией, повышает общую и безрецидивную 2-х летнюю выживаемость во ПБ стадии с 80% до 83,3%, и с 70% до 83,3%, в III стадии с 71% до 91,7% и с 63,6% до 75% соответственно .

3. Применение нетрадиционного способа введения химиопрепаратов при сравнении с СПХТ увеличивает частоту ремиссий (полной и частичной) у больных IV стадией лимфогранулематоза с 55% до 80% (р < 0,05), полной ремиссии с 33% до 60% (р < 0,05), при отсутствии прогрессировать процесса. Общая и безрецидивная 2-х летняя выживаемость при АЭТЛХТ составляет 70% и 80%, и превышает данные показатели при СПХТ (56% и 67%, соответственно).

4. Метод аутоэритротромболейкохимиотерапии обладает иммунорегулятор-ными защитными свойствами , которые проявляются в статистически достоверном повышении количества Т- и В- лимфоцитов, СД 4+ клеток, ИРИ (С04+/СШ+). "

5. Изучение свобоцно-радикальных процессов в мембранах форменных элементов крови указывает на связывание химиопрепаратов с мембранами не только лимфоцитов .но и эритроцитов и позволяет прогнозировать в дальнейшем наступление клинического эффекта за счет увеличения времени циркуляции нагруженных химиопрепаратами эритроцитов ( до 72 час.) в организме больных (р < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение аутоэрит-ротромболейкохимиотерапии с реинфузией плазмы:

1) в комплексном лечении первичных больных лимфогранулематозом в 1ГБ-1ПА,Б стадиях с наличием прогностически неблагоприятных факторов;

2) в комплексном лечении первичных больных лимфогранулематозом генерализованными формами - в IVA,B стадиях.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Миндлин С.С.).// В кн.: "Новые методы интенсивной терапии онкологических больных". М.-1998-С. 52.

2. Особенности иммунного статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями при АГХТ. (Соавт. Злагник Е.Ю.).// В кн.: "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармаколопш". М.-1998-С. 363.

3. Применение аутоэритротромболейкохимиотерапии для лечения лимфопро-лиферативиых заболеваний. (Соавт. Верховцева А.И., Злагник Е.Ю., Закора Г.И.).// В кн.: "" Актуальные вопросы онкологии. Тезисы докладов. Сара-тов-1998-С. 92.

4. Иммунологическая эффективность применения АГХТ злокачественных опухолей. (Соавт. Златник Е.Ю., Семилеткин О.М., Назарова О.Э.).// International Journal on Immunorehabilitation. Дагомыс-1998-№8-Т. 327-C. 326.

5. АЭТЛХТ у больных ЛГМ с прогностически неблагоприятными формами. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Миндлин С.С., Старжецкая М.В.). //В кн.: "Тезисы 52-итоговой научной конференции студентов и молодых ученых". Ростов-на-Дону-1998-C. 161.

6. Способ введения химиопрепаратов в лечении ЛГМ (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Миндлин С.С., Старжецкая М.В.). //Там же. С.80.

7. Использование разделенной аугогемохимиотерапии в лечении ЛГМ (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Миндлин С.С.). //В кн.: "Пути повышения качества жизни онкологических больных". М.-1999-С.12.

8. Сравнение токсичности при АЭТЛХТ и системной ПХТ у больных ЛГМ. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Миндлин С.С., Старжецкая М.В.). //Там же. С.22.

9. Метод разделенной аугогемохимиотерапии в комбинированном лечении больных генерализованными формами лимфогранулематоза. (Соавт. Верховцева А.И.). /1В кн.: "Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей". Ростов-на-Дону-1999-С. 120.

Ю.Патент на изобретение № 98103701 (004080) от 21 июля 1999 г. "Способ лечения лимфом". (Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И.).