Автореферат диссертации по медицине на тему Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: вопросы патогенеза, диагностики, профилактики
□03449196 На правах рукописи
ТИРСКАЯ Юлия Игоревна
НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ НА ФОНЕ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ
14.00 01 - акушерство и гинекология 14.00 11 — кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 8 ОПТ ¿0С8
Омск-2008
003449196
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Рудакова Елена Борисовна доктор медицинских наук, профессор Новиков Александр Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Безнощенко Галина Борисовна зав кафедрой акушерства и гинекологии постдипломного образования ГОУ ВПО «ОмГМА Росздрава»
доктор медицинских наук, профессор Прохоренков Виктор Иванович зав кафедрой кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «КрасГМА Росздрава»
Ведущая организация:
Новосибирский государственный медицинский университет
Защита состоится « ^ » 2008 г в_часов на за-
седании диссертационного совета Д 208 065.01 при Омской государственной медицинской академии по адресу 644043 г Омск, ул Ленина, 12
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии
Автореферат разослан « ШсС^иС^ 2008 г
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, К Федотов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Актуальность невынашивания беременности (НБ) не вызывает сомнения, так как является наиболее частым ее осложнением За последние десять лет частота данной патологии остается стабильно высокой (О Н Аржанова, 2004, В Н Серов, 1997, В М Сидельникова2002,Т А Старостина, 2002; A JI Тихомиров, 2004) и составляет 20-25% всех диаг ностированных беременностей, при этом на долю первого триместра приходится до 75-80% (И И. Гузов, 2002,0.А Романенко, 2004,0 Ф Серова, 2001)
Среди различных форм невынашивания особое место занимает несостоявшийся аборт (missed abortion) Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока. 10-20% (В М Сидельни-кова, 2002)
Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна. Среди причин преждевременного прерывания беременности одно из лидирующих мест занимают инфекционные заболевания (В Г. Анастасьева, 1999,Ю Э Доброхотова, 2007, В И Кулаков, 2007, В JI Тюпонник,2001;К Wilson, 1997; Z А Brown, 1997). Особое внимание уделяется вирусным инфекциям Среди вирусных инфекций при невынашивании беременности наибольшее значение имеют герпетические инфекции (Н В Долгушина, 2004; 3 С Зайдеева, 1999, Е Ф Кира, 1999, В Я Кицак, 2004; Л Г Майсурадзе, 2002; А.Д Макацария, 2005, U Desselberger, 1998; К A Boggess, 1997, М Arvaja, 1999) У пациенток с невынашиванием беременности вирус простого герпеса (В ПГ) встречается в 74% случаев (Н М Подзолкова, 2003).
В последние годы ученые большое внимание уделяют нарушениям гемодинамики на уровне микроциркуляции, ведущая роль в патогенезе которых принадлежит повреждению сосудистой стенки (А Д Макацария, 2005, ЮЭ Доброхотова, 2004; В Brenner, 1999) По этой причине в исследованиях последних лет все большее значение отводится эндотелию сосудов, как фактору способному объединить основные механизмы, обеспечивающие гомеостаз на уровне микроциркуляции (В И Кулаков, 2003, В Н Серов, 1997) Неоспоримо доказана роль герпес-вируса в патогенезе такого заболевания как антифосфолипидный синдром (АФС) (А Д Макацария, 2004) Однако остается большая группа женщин, страдающих невынашиванием беременности, имеющих герпесвирусную инфекцию без АФС Вопросы состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у данных пациенток до конца остаются невыясненными. В то же время роль вирусной инфекции остается недостаточно изученной, о чем свидетельствуют неудачи после проведенного комплексного лечения с включением этиотропной терапии при выявлении инфекционных агентов (ТА Старостина, 2004) Не разработан способ прогнозирования ис-
хода беременности у женщин группы риска, что в значительной мере осложняет проведение адекватной прегравидарной подготовки
В соответствие с вышеизложенным, решение проблемы невынашивания беременности остается актуальным и требует изыскания эффективных методов прогнозирования и профилактики данного осложнения Цель исследования: усовершенствование диагностики и разработка метода прогнозирования неразвивающейся беременности при герпетической инфекции
Задачи исследования: 1. Установить частоту инфицирования герпесвирусной инфекцией пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе и оценить влияние герпесвируса на сосудистый эндотелий при различных вариантах течения инфекционного процесса
2 Изучить иммунологические показатели (клеточного и гуморального иммунитета) у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе при различных вариантах течения генитального герпеса
3 Оценить диагностические возможности фотоплетизмографии при обследовании женщин с наличием неразвивающейся беременности в анамнезе
4. Разработать математическую модель прогнозирования неразвивающейся беременности с использованием показателей сосудисто-тром-боцитарного звена гемостаза. 5 Разработать алгоритм комплексной прегравидарной подготовки для женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе и оценить его влияние на показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и исход беременности Научная новизна работы.
Получены сведения о влиянии герпетической инфекции на функциональное состояние эндотелия сосудов, приводящее к формированию эн-дотелиальной дисфункции, сопровождающейся наличием хронического тромбофилического состояния в зависимости от варианта течения инфекционного процесса при отсутствии АФС Доказано, что формирование дисфункции эндотелия происходит задолго до наступления беременности
Установлена недостаточность традиционной противовирусной терапии для коррекции выявленной эндотелиальной дисфункции и вторичных сосудистых осложнений. Разработана математическая модель прогнозирования вероятности неразвивающейся беременности у пациенток, имевших данное осложнение в анамнезе, при наличии герпетической инфекции в зависимости от функционального состояния эндотелия и степени активации первичного звена гемостаза Разработана комплексная прегра-видарная подготовка и обоснована необходимость динамического конт-
роля маркеров дисфункции эндотелия при беременности у пациенток группы риска
Практическая значимость работы.
Разработан комплекс диагностических мероприятий, включающий определение маркеров эндотелиальной дисфункции, который может быть использован для оценки прогноза исхода беременности с помощью предложенной математической модели Это в свою очередь позволит выделить группу беременных высокого риска по возникновению неразвивающейся беременности и своевременно провести профилактическую терапию Доказана необходимость дополнительной медикаментозной коррекции последствий эндотелиальной дисфункции в виде активации первичного звена гемостаза как на этапе прегравидарной подготовки, так и при наступлении беременности Разработан алгоритм прегравидарной подготовки
Внедрение результатов исследования в практику.
Разработанный алгоритм прегравидарной подготовки пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе на фоне герпетической инфекции используется в работе гинекологического отделения и «Центра планирования семьи и репродукции» ГУЗОО ОКБ Материалы работы внедрены в педагогический процесс на кафедре акушерства и гинекологии №2 ОГМА для студентов, интернов, врачей - ординаторов Положения, выносимые на защиту.
1 У пациенток с наличием в анамнезе неразвивающейся беременности более чем в половине случаев выявляется герпетическая инфекция, сопровождающаяся гемостазиологическими нарушениями в виде хронического тромбофиличеекого состояния, развитие которого связано с формированием эндотелиальной дисфункции на преграви-дарном этапе
2 Этиотропная противовирусная, иммуномодулирующая терапия не обеспечивают полноценного восстановления функций эндотелия
3 Комплексное обследование женщин перенесших неразвивающуюся беременность на фоне герпетической инфекции с инструментальной оценкой функционального состояния эндотелия и первичного звена гемостаза позволяет прогнозировать развитие неразвивающейся беременности Проведение предложенной комплексной прегравидарной подготовки способствует улучшению исходов беременности Апробация работы и публикации.
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: областной конференции «Проблемы бесплодного брака и вспомогательные репродуктивные технологии» (г Омск. 2006), заседании проблемной комиссии №3 «Инфекционные болезни, внутренние болезни, экспериментальная терапия, общая врачебная практика» (г Омск 2006);
международном форуме «Мать и дитя» (г. Москва 2007), региональной научно-практической конференции «Профилактика перинатальной патологии и здоровье детей» (г Омск 2008), международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (г Новосибирск 2008), расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2, акушерства и гинекологии ПДО, дерматовенерологии, патологической анатомии ГОУ ВПО Омской государственной медицинской академии (г Омск 2008)
По теме диссертации опубликовано 6 работ
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 66 таблиц и 22 рисунка Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы Список литературы включает 249 источников, из них отечественных -134 и зарубежных — 115
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Работа проводилась на базе «Государственного Учреждения Здравоохранения Омской области - Областная Клиническая Больница» в отделении гинекологии и на амбулаторном приеме по невынашиванию беременности в «Центре планирования семьи и репродукции» Для решения поставленных задач была набрана группа из 180 пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность в анамнезе Из них 105 вне беременности Пациенткам проведено клинико-лабораторное обследование для уточнения генеза невынашивания, верификации генитальной инфекции Женщины с наличием герпесвирусной инфекции были включены в основную группу с целью проведения дальнейшего обследования для решения поставленных задач (п = 69) Для выполнения первых трех задач выделенные 69 пациенток были разделены на 2 группы I группа (п = 37) с рецидивирующим течением герпетической инфекции (РГГ) II группа (п = 32) с атипичным течением герпетической инфекции (АГТ) Диагноз гениталь-ного герпеса устанавливался в соответствие с рекомендациями Минзд-равсоцразвития РФ от 2006 года на основании анамнестических данных, клинических проявлений, с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и иммуноферментно-го анализа (ИФА) В качестве группы контроля было обследовано 25 практически здоровых женщин, сопоставимых по возрасту с основной группой, с благоприятным исходом первых родов и без самопроизвольных репродуктивных потерь в анамнезе
Критерии включения в исследование-
1) Наличие неразвивающейся беременности в анамнезе до 12 недель
2) Наличие клинико-лаборагорных признаков генитального герпеса (рецидивирующего или атипичного)
3) Возраст от 18 до 35 лет
4) Добровольное информированное согласие пациентки на исследование
В критерии исключения были включены другие факторы, приводящие к потерям беременности1 пороки развития половых органов, выраженные эндокринные нарушения, носительство хромосомных перестроек, врожденные формы тромбофилий, в том числе мутация V фактора (лей-деновская мутация), гипегомоцистеинемия и АФС, наличие других видов ИППП (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз) Кроме того, известно множество различных факторов, оказывающих влияние на функциональное состояние эндотелия с развитием его дисфункции Указанные обстоятельства значительно осложняют формирование групп пациенток с исключением всех этих факторов В связи с этим в критерии отбора включались наиболее важные и часто встречаемые причины эндотели-альной дисфункции
1) Обострение хронических, а так же появление острых воспалительных заболеваний за 2 недели до начала или на момент проведения исследования
2) Сопутствующая соматическая патология сахарный диабет, гипертоническая болезнь, почечная недостаточность, псориаз, избыточная масса тела
3) Необходимость использования медикаментозной терапии по поводу сопутствующих заболеваний или оральных контрацептивов
4) Отягощенная наследственность появление клинических признаков ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда у ближайших родственников в возрасте до 50 лет
5) Курение
Полное общеклиническое обследование проводилось при первичном обращении пациентки Контроль показателей коагулограммы, фотоплетизмографии проводился после проведения этиотропной противовирусной, иммуномодулирующей терапии и при наступлении беременности в I триместре Все женщины получали однотипное лечение в соответствие с рекомендациями Минздравсоцразвития РФ от 2006 года
Для построения модели прогнозирования неразвивающейся беременности была собрана база данных, включающая результаты обследования 75 женщин, перенесших неразвивающуюся беременность в анамнезе Анализ историй болезни проводился ретроспективно Все пациентки находились на стационарном лечении в гинекологическом отделении
ГУЗОО ОКБ в сроке беременности до 12 недель с целью проведения дообследования и профилактической сохраняющей терапии в критические сроки предыдущих репродуктивных потерь Предварительного обследования по поводу НБ женщины до наступления настоящей беременности не проходили При поступлении в отделение пациенткам, в связи с изначально неясным генезом невынашивания беременности, назначалась комплексная сохраняющая терапия (в соответствии с рекомендациями Минздравсоцразвития РФ от 2006 года) До начала лечения проводилось фотоплетизмографическое исследование, забор крови для контроля состояния системы гемостаза, на АФС, обследование на инфекции и другие причины НБ Несмотря на проводимое лечение, у 14 женщин произошло прерывание беременности по типу неразвивающейся У всех женщин с прервавшейся беременностью при дообследовании была выявлена герпетическая инфекция
Методы иммунологического обследования: 1) определение субпопуляции лимфоцитов в реакции иммунофлюоресценции с помощью мо-ноклональных антител, 2) определение уровня циркулирующих иммунных комплексов; 3) определение уровня иммуноглобулинов Использовались спектрометр «Multiscan-EX» (Finland), люминесцентный микроскоп, тест-системы «СорбентLtd» (г Москва)
Методы оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: 1) определение спонтанной (САТ) и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (ИАТ) при помощи ФПС-метода, 2) определение уровня фактора Виллебранда (ФВ) в плазме крови при помощи функционального ристомицинового метода Использовался лазерный агрегометр BIOLALtd 230LA и реактивы фирмы ООО «Технология - стандарт», г Барнаул
Методы инструментального исследования: исследование активности эндотелия осуществлялось с помощью определения индекса жесткости (SI) и индекса отражения (RI) на фотоплетизмографе «Puis-Trace РСА» производства фирмы Micro Médical (England)
Статистический анализ: При анализе полученных данных использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANO VA) доя независимых выборок Однако предварительно для каждого исследуемого показателя проверялись условия применимости обычного дисперсионного анализа - равенство дисперсий в сравниваемых группах (тестом Левене) и нормальность распределения показателя, как в каждой группе, так и для всех групп в целом (тестом Шапиро-Уилка) Определялись-1) статистическая сила связи между значением показателя и принадлежностью к той или иной из трех сравниваемых групп, или, что тоже самое, насколько сильно различались средние значения показателя в указанных группах (показателем силы связи был криволинейное корреляционное отношение Пирсона (з) и 2) статистическая значимость (р) на основании F-статистики Фише-
ра Средние значения выражались в виде М±95 ДИ, где M - среднее арифметическое, а 95%ДИ - 95-ти процентный доверительный интервал Если же условия применимости ANOVA не выполнялись, использовался его непараметрический аналог - анализ Краскела-Уоллиса. Сила статистической связи в этом случае определялась по коэффициенту «h» (аналога криволинейного корреляционного отношения Пирсона), ее значимость — на основе '/^-статистики Для построения математической модели прогнозирования неразвивающейся беременности и оценки диагностических возможностей фотоплетизмографии был использован линейный дискриминантами анализ с построением линейных классификационных функций В ходе анализа определялись две линейные классификационные функции (ЛКФ)вида y = a + b,*x1 + . + bn*xn, (где - у - значение функции, а -независимый член, b — коэффициент при соответствующем независимом признаке, xi - значение независимого признака) На основании этих данных производилось определение чувствительности, специфичности, про-гностичности положительного и отрицательного результатов по формулам.
Чувствительность = d / (с + d), Специфичность = а / (а+Ь), Прогностичность положительного результата = d / (b + d), Прогностичность отрицательного результата = а / (а + с) Сила статистической связи оценивалась как очень слабая, если значения показателя силы связи было меньше 0,1, как слабая - в интервале 0,1 -0,3 ; как средней силы - в интервале 0,3 -0,7; как сильная - в интервале 0,7-0,9 и как очень сильная, если была больше 0,9 Критическим значением статистической значимости «р», ниже которого статистическая связь или различие средних считалось значимым, было принято 0,05
Для обработки и статистической оценки данных использовался пакет статистических программ Statistica-6 0 и стандартные математические таблицы Microsoft Excel
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Оценка частоты инфицирования ВПГ у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе. При обследовании 105 пациенток, имеющих в анамнезе неразвивающуюся беременность, в 67,6% случаев выявлялась герпетическая инфекция. При этом в 52,1% наблюдался рецидивирующий вариант течения инфекционного процесса, 45,1% женщин имели атипическое течение ГГ
Оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе при различных вариантах течения генитального герпеса. Оценка функционального состояния эндотелия проводилась по двум параметрам оцени-
вался сосудисто-тромбоцитарный гемостаз как показатель функциональной активности инициального звена гемостаза (CAT, ИАТ, ФВ) и проводилась инструментальная оценкаэндотелиальной функции сосудов с помощью фотоплетизмографии Результаты исследования приведены в таблице 1
Таблица №1
Показатели фотоплетизмографии и коагулограмм у обследованных пациенток
РГГ АГГ контроль
CAT Me 1,84 1,45 1,11 h 0,93
H 81,205
Р16-84 1,71-2,07 1,33-1,52 096-1,24 P 0,000
ИАТ Me 48 38 28 h 0,88
H 71,815
Pl6 84 40-56 35--42 23-33 P 0,000
ФВ Me 149 135 95 h 0,93
H 80,376
Р16-84 145-155 130-138 75-117 P 0,000
SI базальный Me 7,803 6,790 6,060 h 0,87
H 69,92727
Pl6 84 7,27-8,64 6,49-7,26 5,61-6,42 P 0,000
SI на сальбутамол Me 7,385 6,417 5,498 h 0,87
H 70,246
Pl6 84 6,81-8,19 6,26-6,81 5,30-5,76 P 0,000
RI базальный М±95%ДИ 71,6±3,67 71,5±3,97 60,5±5,81 h 0,39
F 7,988
P 0,001
RI на сальбутамол Me 69,00 64,25 60,50 h 0,44
H 18,036
P16-84 56,75-80,30 56,75-73,78 49,00-64,16 P 0,000
Анализируя полученные результаты, в целом обращает на себя внимание тенденция к повышению показателей в основной группе пациенток, страдающих генитальным герпесом (ГГ), достоверно отличающихся от группы контроля. При этом четко прослеживается выраженность эндотелиальной дисфункции в зависимости от варианта течения инфекционного процесса Выявлены достоверно большие значения всех исследованных показателей у пациенток I группы с рецидивирующей герпетической инфекцией по сравнению с данными при атипичном течении Более высокие исходные данные в этой группе можно объяснить тем, что при рецидивах инфекции эндотелий оказывается более уязвимым, так как ВПГ, попадая в системный кровоток при гематогенном пути распространения, инфицирует эндотелиальные клетки, приводит к их более выраженному повреждению. При атипичном течении герпетической инфекции наблю-
дается менее выраженная эндотелиальная дисфункция, о чем можно судить по более низким исходным показателям активности эндотелия, чем в группе I. Исключение составил индекс отражения Ш, показатели которого в группах I и II статистических различий не имели, но достоверно превышали аналогичные показатели в группе контроля Увеличение 111, вероятно, связано с увеличением тонуса мелких артерий, где формируется большинство отраженных волн давления Высокие цифры Ш после пробы с сальбутамолом свидетельствуют о нарушении эндотелиальной вазомоторной функции у пациенток обоих групп
Характеристика иммунологических показателей. Учитывая тот факт, что состояние иммунитета человека в значительной степени определяет характер течения герпетической инфекции, частоту и интенсивность рецидивов, проведен анализ отдельных показателей иммунитета в исследуемых группах пациенток, инфицированных ВПГ и потерями беременности в анамнезе Результаты исследования приведены в таблице №2
Таблица №2
Показатели иммунного статуса обследованных женщин
РГГ АГГ контроль
Ме 12,50 14,96 13,84 Ь 0,51
Н 20,355
Р16-84 10,88-14,78 13,29-16,01 12,79-14,47 Р 0,000
1ёМ Ме 1,86 1,64 1,32 ь 0,48
н 17,827
84 1,69-2,92 1,34-1,82 1,02-2,77 р 0,000
1вА Ме 2,32 2,57 3,10 11 0,23
н 4,227
Р]6 84 1,40-3,90 1,85-4,02 2,64-4,63 р 0,118
СОЗ Ме 1,15 1,07 1,41 ь 0,39
11 11,574
Р16-84 0,92-1,50 0,89-1,21 1,16-1,63 р 0,003
С04 Ме 0,59 0,60 0,82 ь 0,42
н 13,679
Р16 84 0,45-0,69 0,47-0,71 0,65-1,00 р 0,001
С08 М±95%ДИ 0,61±0,05 0,60±0,04 0,61±0,07 ь 0,05
Б 0,107
Р 0,899
ИРИ С1М/С08 Ме 0,91 1,00 1,32 Ь 0,51
н 20,593
Р16 84 0,78-1,18 0,88-1,12 1,19-1,42 р 0,000
ЦИК Ме 90 90 43 ь 0,58
н 25,921
Р16-84 84-99 83-100 35-58 р 0,000
Анализируя результаты проведенного исследования иммунологического статуса пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность на фоне герпетической инфекции, можно сделать следующие выводы 1 У пациенток с РГГ отмечается снижение показателя IgG по сравнению с группой контроля, что связано с большим супрессивным влиянием вируса при частых рецидивах инфекции, снижением функциональной активности и специфической реактивности В-лимфоцитов В то же время у пациенток с АГГ, наоборот, отмечается некоторое увеличение показателя IgG, что свидетельствует о постоянной антигенной стимуляции организма женщины 2 Выявлено повышение тиров IgM в группе пациенток с герпетической инфекцией по сравнению с контрольной При этом при РГГ титры выше, чем при АГГ, что свидетельствует о запуске антителоза-висимой клеточной цитотоксичности, возникшей в результате длительного пребывания вируса в активном состоянии Соответственно, основными мишенями иммунотропного воздействия при этом будет служить Т-клеточное звено иммунитета 3 При анализе показателей IgA разница в значениях титра данного вида антител между группами статистически не значима (р = 0,118) 4 Отмечен клеточный иммунодефицит (снижение числа и доли в большей степени CD3, а также С04-лимфоцитов) у пациенток с герпетической инфекцией в обеих клинических группах, цифры достоверно ниже по сравнению с группой контроля р < 0,01 (при этом значимых различий между подгруппами с РГГ и АГГ нет) Это согласуется с данными литературы о том, что при ГТ развивается иммунодефицит-ное состояние, сопровождающееся снижением числа и активности Т-лим-фоцитов 5 Показатели CD 8 во всех группах различались очень слабо (т| = 0,05), различия не были статистически значимы (р = 0,899) 6 Выявлен дисбаланс иммунокомпетентных клеток при накоплении высокого уровня патогенных ЦИК у пациенток с герпетической инфекцией по сравнению с группой контроля, однако выраженных различий между группами с РГГ и АГГ не выявлено
При РГГ имеет место комбинированный иммунодефицит с преимущественным нарушением Т- и В-звеньев иммунитета Основные дефекты связаны с дефицитом противогерпетических IgG, снижением числа и степени CD3 и CD4, дисбалансом иммунокомпетентных клеток, накоплением высокого уровня ЦИК Показатели иммунного статуса у пациенток с АГГ также изменены за счет накопления высокого уровня патогенных ЦИК и дисбаланса иммунокомпетентных клеток за счет снижения содержания Т-хелперов Указанные данные свидетельствуют о нарушении противовирусной защиты организма, при этом вирус находится в активном состоянии, но сохранение, по-видимому, некоторых других механизмов противовирусной защиты препятствует развитию клинически развернутых рецидивов инфекции Кроме того, это может быть следствием как
биологических особенностей самого вируса (мутантные штаммы), так и иммуногенетических особенностей организма хозяина При этом основные мишени для иммунотропного воздействия те же, как при рецидивирующей ГИ, что обосновывает применение иммуномодуляторов в комплексной терапии
Оценка диагностических возможностей фотонлетизмографни. В
настоящее время доказано повреждающее воздействие вируса простого герпеса на сосудистый эндотелий с формированием гиперкоагуляцион-ного состояния (А Д Макацария, 2004) При этом активация первичного звена гемостаза имеет корреляционную связь со степенью эндотелиаль-ной дисфункции В связи с этим, третья задача нашего исследования состояла в оценке диагностических возможностей использования фотоплетизмографии при обследовании женщин с наличием неразвивающейся беременности в анамнезе С этой целью было проведено изучение показателей фотоплетизмографии (81, Ш) у пациенток инфицированных ВПГ и группы контроля Для выполнения данной задачи был применен пошаговый дискриминантый анализ Полученные в результате анализа линейные дискриминантные функции для прогноза наличия урогенитального герпеса по показателям фотоплетизмографии приведены в таблицах 3,4
Если после подставления значений в полученные формулы значение функции наличия ГГ больше, чем для его отсутствия, то прогнозируется вероятность наличия герпетической инфекции, в противном случае прогнозируется отсутствие ГГ.
Таблица3
Линейные дискриминантные функции (вида у = а + Ь, *х, + +Ьп*хп)
Прогноз отсутствия герпеса у = -55,756 + 17,869 * базальный
Прогноз наличия герпеса у = -78,631 + 21,423 * базальный
Проверка на «обучающей» выборке
Чувствительность (с1 / (с + <!)) = 0,93, Специфичность (а / (а+Ь)) = 0,82 Прогностичность положительного результата (<1/(Ь + с!))=0,93 Прогностичность отрицательного результата (а / (а+ с)) = 0,83 Проверка на «контрольной» выборке
Чувствительность (с! / (с +(1)) = 1,00, Специфичность (а / (а+Ь)) = 0,88 Прогностичность положительного результата (с! / (Ь + с1)) = 0,96 Прогностичность отрицательного результата (а / (а + с)) = 1,00
Таблица 4
Линейные дискриминантные функции (вида у = а+Ь, *х + . +Ьп*хп)
Прогноз отсутствия герпеса у =-40,839 + 14,170 * на сальбутамол
Прогноз наличия герпеса у =-61,382 + 17,603 * на сальбутамол
Проверка на «обучающей» выборке-
Чувствительность (d / (с + d)) = 0,98, Специфичность (а / (а+Ь)) = 0,94 Прогностичность положительного результата (d / (b + d))=0,98 Прогностичность отрицательного результата (а / (а+с)) = 0,94 Проверка на «контрольной» выборке
Чувствительность (d /(с + d)) = 1,00, Специфичность (а / (а+b)) = 1,00 Прогностичность положительного результата (d / (b + d)) = 1,00 Прогностичность отрицательного результата (а / (а + с)) = 1,00
Проверка полученных моделей показала хорошую прогностическую способность Связь между предсказанным и действительным наличием и отсутствием генитального герпеса была очень сильной и в высшей степени статистически значимой по точному методу Фишера (р = 0,000) Таким образом, показатели фотоплетизмографии могут быть использованы для прогнозирования наличия у пациентки герпетической инфекции
Построение математической модели для прогнозирования неразвивающейся беременности на фоне герпетической инфекции.
Для выполнения поставленной задачи был использован пошаговый дискриминантный анализ С этой целью была собрана база данных, включающая результаты обследования 75 женщин, перенесших неразвивающуюся беременность в анамнезе Анализ историй болезни проводился ретроспективно Все пациентки находились на стационарном лечении в гинекологическом отделении ГУЗОО ОКБ в сроке беременности до 12 недель с целью проведения дообследования и профилактической сохраняющей терапии в критические сроки предыдущих репродуктивных потерь. Предварительного обследования по поводу НБ женщины до наступления настоящей беременности не проходили При поступлении в отделение пациенткам, в связи с изначально неясным генезом невынашивания беременности, назначалось комплексная сохраняющая терапия (в соответствии с рекомендациями Минздравсоцразвития РФ от 2006 года) постельный режим, седативные средства- Tabuletis Extractum Valerianae obductae, в качестве спазмолитика использовался Solutio Drotaverini 2%, Tabuletis Acidi Folici, Solutio Tocopheroli acetas oleosa per os До начала лечения проводилось фотоплетизмографическое исследование, забор крови для контроля состояния системы гемостаза, на АФС, гормональный статус, обследование на инфекции и другие причины НБ
Несмотря на проводимое лечение, у 14 женщин произошло прерывание беременности по типу неразвивающейся. У всех женщин с прервавшейся беременно стью при дообследовании была выявлена герпетическая инфекция Для построения математической модели прогнозирования вероятности прерывания беременности использовались несколько независимых
признаков числовой природы CAT, ИАТ, ФВ, индекс жесткости SI, индекс отражения RI
Первая модель методом пошагового дискриминантного анализа в модель были включены (в порядке убывания информативности, определяемой величиной статистической значимости F-критерия) - CAT, SI ба-зальный, ИАТ и ФВ Исключен из модели был лишь RI базальный Полученные в результате анализа линейные дискриминантные (классифицирующие) функции (ЛКФ) вида y = a + b,*x1+ . +bn*xn приведены в таблице 5 Проверка полученной модели на самой обучающей выборке показала, что модель позволяет со 100%-ой точностью предсказывать как наступление, так и не наступление неразвивающейся беременности Проверка на контрольной выборке дала аналогичный результат Чувствительность, специфичность, прогностичность положительного и отрицательного результата полученной модели как диагностического метода были равны 1,00 Связь между предсказанными и фактическими случаями как наличия, так и отсутствия неразвивающейся беременности, в обоих случаях была в высшей степени статистически значима — р = 0,000 по точному методу Фишера (ТМФ)
Во вторую модель по результатам пошагового дискриминантного анализа были включены (в порядке убывания информативности) CAT, SI на сальбутамол, ИАТ и, наконец, RI базальный, а исключен ФВ ЛКФ, полученные для второй модели приведены в таблице 6 Диагностическая ценность второй модели применительно как к обучающей, так и к контрольной выборке, ничем не отличалась от первой модели.
В третью модель было включено всего три показателя - CAT, SI на сальбутамол и ИАТ RI на сальбутамол и ФВ были исключены из модели как неинформагивные (р = 0,664 и 0,530 соответственно) ЛКФ для третьей модели приведены в таблице 7 Чувствительность, специфичность, прогностичность положительного и отрицательного результата третьей модели были аналогичны для первой и второй моделей
Если после подставления значений в полученные формулы значение функции для прогноза неразвивающейся беременности оказывалось больше, чем для ее отсутствия, то прогнозируется вероятность неблагоприятного исхода беременности, в противном случае прогноз благоприятный
Таблица №5
Первая модель
Прогноз отсутствия неразвивающейся беременности у =-213,581 +21,75 *САТ + 55,723 * SIбазальный + 1,629 * ИАТ + 0,023 *ФВ
Прогноз неразвивающейся беременности у = -314,274 + 32,634 * CAT + 64,054 * SI базальный + 2,195 * ИАТ+0,062 * ФВ
Чувствительность (с! / (с + ф) = 1,00, Специфичность (а / (а+Ь)) = 1,00 Прогностичность положительного результата (с1 / (Ь + с!)) = 1,00 Прогностичность отрицательного результата (а / (а+с)) = 1,0
Таблица №6
Вторая модель
Прогноз отсутствия неразвивающейся беременности у = - 183,061 + 18,48 * CAT + 41,285 * SI на сальбутамол + 1,971 * ИАТ + 0,661 * И базальный
Прогноз неразвивающейся беременности у = - 282,441 + 29,206 * CAT + 49,014 * SI на сальбутамол + 2,63 * ИАТ +0,767 * RI базальный
Чувствительность (с! / (с+<!)) = 1,00, Специфичность (а / (а+Ь)) = 1,00 Прогностичность положительного результата (с! / (Ь+ф) = 1,00 Прогностичность отрицательного результата (а /(а+с)) = 1,00
Таблица №7 Третья модель
Прогноз отсутствия неразвивающейся беременности у = - 156,338 + 21,559 * САТ+ 41,132 * Slua сальбутамол + 1,415 * ИАТ
Прогноз неразвивающейся беременности у = - 246,522 + 32,776 * CAT + 48,835 * SI на сальбутамол + 1,986 * ИАТ
Чувствительность (с! / (с + (1)) = 1,00, Специфичность (а / (а+Ь)) = 1,00 Прогностичность положительного результата (с! / (Ь+¿)) = 1,00 Прогностичность отрицательного результата (а / (а+с)) = 1,00
Женщины, перенесшие неразвивающуюся беременность в анамнезе и имеющие герпетическую инфекцию, составляют «группу риска» по повторению данного осложнения в будущем Отсутствие возможности прогнозирования неразвивающейся беременности у этой группы пациенток, осложняет проведение адекватной прегравидарной подготовки По результатам проведенных нами исследований построена математическая модель для прогнозирования вероятности преждевременного прерывания беременности у пациенток, имеющих репродуктивные потери в анамнезе. Проверка полученной модели на обучающей и контрольной выборках показала, что модель с высокой достоверностью предсказывает как наличие, так и отсутствие вероятности развития неразвивающейся беременности у женщин, перенесших данное осложнение в анамнезе и имеющих герпетическую инфекцию При своевременном расчете прогноза и проведении комплексной прегравидарной подготовки увеличиваются шансы сохранения беременности и рождения желанного ребенка
Оценка влияния протнвогерпетнческой терапия на состояние сосудистого эндотелия. Все пациентки в основных группах (I и II) получали однотипное лечение в соответствии с рекомендациями Минздрав-соцразвития РФ от 2006 года проводилась супрессивная противовирусная терапия в течение 4 месяцев Tabuletis Valacicloviri Стимуляция неспецифической резистентности организма проводилась препаратом «Cycloferon» (меглумина акридоноцетат). Критериями эффективности проведенного лечения служили - отсутствие ДНК возбудителя в отделяемом цервикального канала, эндометрии, снижение титра специфических антител в сыворотке крови, отсутствие рецидивов инфекции в I группе Контроль показателей проводился после окончания лечения (через 4 месяца от первоначального обследования) и при наступлении беременности в I триместре (через 6-10 месяцев после завершения терапии) Перед наступлением беременности пациенткам проводилась дополнительная прегравидарная подготовка в репродуктивном цикле Tabuletis Curantili (дипиридамол), назначалась иммуномодулирующая терапия «Human normal immunoglobulmi» для внутривенного введения Наблюдение пациенток проводилось до 20 недель беременности Был использован ANOVA для связанных выборок Сила, статистическая значимость и представление средних по группам определялись аналогично тому, как это делалось в первой задаче В случае отклонения распределения от нормального вместо обычного дисперсионного анализа также использовался его непараметрический аналог - анализ Фридмана Сила связи в этом случае выражалась через ф Кендалла, значимость - при помощи /^-статистики Результаты исследования приведены в таблицах 8,9
Анализируя проведенные выше исследования можно сделать следующие выводы 1) После проведенной этиотропной противогерпетичес-кой терапии по показателям коагулограммы (CAT, ИАТ, ФВ) отмечается положительная динамика, но проведенное лечение не привело к нормализации исследуемых данных 2) По показателям фотоплетизмографии также имеется значимое снижение показателя SI (индекса ригидности) после проведенного лечения, но его уровень тем не менее остается выше аналогичного в группе контроля 3) Незначительная положительная динамика после терапии отмечена со стороны и RI (индекса отражения), однако эти изменения были очень слабыми и статистически не значимыми В случае с RI базальный в группе I после проведенного лечения зафиксировано некоторое повышение показателя, впрочем сила этих изменений была также очень мала, и они не были статистически значимыми Уровень RI в обеих группах так же оставался выше контрольного 4) Учитывая то, что изначально показатели дисфункции эндотелия были более выражены в группе I с рецидивирующим течением ГГ в связи с его большим повреждением при данном варианте течения инфекционного про-
цесса, при длительном отсутствии обострений после проведенного лечения, положительная динамика у данных пациенток была более выраженной, хотя показатели остаются достоверно выше, чем в группе контроля. 5) При атипичном течении ГГ исходно исследуемые показатели были изначально ниже, чем в группе I, но и их уровень в меньшей степени корригируется проводимой терапией. Возможно, данная ситуация связана с системным иммунодефицитным состоянием у данных пациенток или неполноценным специфическим иммунитетом 6) При сравнении показателей функционального состояния эндотелия в начале и в конце лечения оказалось, что полностью не удалось нормализовать выявленные нарушения и восстановить функциональное состояние эндотелия ни в одной из групп, хотя положительная динамика отмечается Данное обстоятельство диктует необходимость проведения дополнительной прегравидар-ной подготовки, включающей коррекцию системы гемостаза, иммуно-модулирующую терапию и назначение препаратов ангиопротекгорного действия 7) Контроль показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в I триместре беременности после проведенной комплексной пре-гравидарной подготовки свидетельствует о стабильном сохранении достигнутых результатов
Таблица №8
Показатели фотоплетизмографии и коагулограмм у пациенток с РГТ
До лечения После лечения I триместр беременности
Me 1,84 1,62 1,62 т 0,56
CAT X2 41,72973
Р|М4 1,69-2,10 1,53-1,75 1,54-1,74 Р 0,000
Me 48 41 38 т 0,54
ИАТ г! 39,77931
Pi 6^4 39-58 34-46 35-46 р 0,000
1 0,72
ФВ М±95%ДИ 149Ы.7 140=12,0 141±2,3 F 36,57083
Р 0,000
SI базальный Me 7,803 7,066 6,933 т 0,87
69,92727
Pi 6-84 7,266-8,746 6,650-7,566 6,673-7,337 р 0,000
SI на сальбутамол Me 7,385 6,408 6,558 X 0,87
х2 70,246
P|fr84 6,708-8,208 6,120-6,890 6Д85-7,093 Р 0,000
И базальный Me 68,333 73,000 72,000 т 0,02
i 1,135135
Pl6-84 62,333-79,667 61,667-80,333 61,667-80,000 р 0,567
RI на сальбутамол Me 69,00 63,75 66,00 1 0,03
г1 2,324324
56,75-81,25 51,00-7225 49,25-72,75 р 0313
Таблица №9
Показатели фотоплетизмографии и коагулограмм у пациенток с АГГ
До печения После лечения 1 триместр беременности
слт Ме 1,45 1,39 1,37 г 0,71
X2 45,46457
1,33-1,52 131-1,47 1,30-1,46 Р 0,000
ИАТ Ме 38 35 35 г 0,56
X* 35,62602
Р|6Л4 35-42 31-38 32-38 р 0,000
ФВ М±95%ДИ 134±! ,8 131 ±1,9 130±1,9 Л 0,71
Р 32,13194
Р 0,000
базальный Ме 6,790 6,613 6,628 т 0,43
27,22835
Р;б-Я4 6,497-7,257 6,356-6,907 6370-6,813 р 0,000
Я1ка сальбутамол Ме 6,417 6,286 6,342 •с 0,32
20,6875
Р|6-Я4 6,260-6,800 6,135-6,650 6,020-6,550 р 0,000
Ш базальный Ме 73,000 70,333 69,667 I 0,02
к1 1,3125
Р|б-84 59,000-^3,000 62,333-79,667 49,000-77,667 р 0,519
Щ на сальбутамол Ме 64,25 62,38 60,25 I 0,08
5,253963
^16-84 56,75^73,75 56,75-70,25 44,25-72,75 р 0,072
Алгоритм комплексной прегравидарной подготовки. При сравнении показателей функционального состояния эндотелия в начале и в конце лечения оказалось, что не удалось нормализовать выявленные нарушения и восстановить функциональное состояние эндотелия ни в одной из групп, хотя отмечается положительная динамика Данное обстоятельство диктует необходимость проведения дополнительной прегравидарной подготовки включающей коррекцию оставшихся изменений системы гемостаза и иммуномодулирующую терапию Разработанный алгоритм комплексной прегравидарной подготовки пациенток перенесших неразвивающуюся беременность на фоне герпетической инфекции включает следующие этапы
1) С целью скрининговой оценки эндотелиалыюй дисфункции у пациенток, имеющих неразвивающуюся беременность в анамнезе целесообразно проводить контроль функционального состояния эндотелия высокочувствительным неинвазивным фотоплетизмографиче-ским методом
2) При выявлении нарушений функции эндотелия, следует проводить углубленное дообследование на наличие герпесвирусной инфекции,
а также исследование параметров спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, плазменного уровня фактора Виллебранда для своевременного выявления на прегравидарном этапе хронического тромбофилического состояния, как последствия вирусного воздействия
3) При выявлении герпетической инфекции и признаков дисфункции эндотелия в результате вирусного воздействия необходимо проведение комплексной этиотропной противовирусной терапии в супрессивном режиме (аномальные нуклеозиды), стимуляцию неспецифической резистентности индукторами интерфероногенеза Планирование беременности возможно после достижения ремиссии герпесвирусной инфекции (более 6 месяцев)
4) В репродуктивном цикле необходимо проведение дополнительной прегравидарной подготовки с использованием ант иагрегантов, им-муномодуляторов- Tabuletis Curantih (дипиридамол) по 0,025г per os 3 раза в сутки в течение 3 недель; «Human normal immunoglobuhni» для внутривенного введения №3. При наступлении беременности необходим мониторинг уровня маркеров эндотелиальной дисфункции для своевременного проведения медикаментозной коррекции выявленных изменений
Для оценки эффективности проводимой комплексной прегравидарной подготовки проводилась оценка результата беременности у пациенток перенесших неразвивающуюся беременность в анамнезе на фоне герпетической инфекции (I и П группы, п=69) прошедших курс комплексной прегравидарной подготовки. Наблюдение за беременность проводилось до 20 недель Несмотря на полноценное обследование и проведенное лечение у 4 пациенток произошло обострение герпесвирусной инфекции в
1 триместре наступившей беременности и остановка развития беременности, что составило 5,8% Остальные пациентки миновали критический срок предыдущих репродуктивных потерь (п=65) Положительный результат составил 94,2%.
ВЫВОДЫ
1. У пациенток, имеющих неразвивающуюся беременность в анамнезе на фоне генитальной инфекции, в 67,6% случаев выявляется герпетическая инфекция, при этом в 100% выявляется наличие нарушений функции сосудистого эндотелия и активация системы гемостаза, максимально выраженные у женщин с рецидивирующим течением ГГ
2 Герпетическая инфекция у женщин с неразвивающейся беременностью сопровождается Т-клеточным иммунодефицитом и активацией гуморального звена иммунитета, что обосновывает применение им-муномодуляторов в комплексной терапии. Статистически значимых
различий в изменениях клеточного звена иммунитета при различных вариантах течения герпетической инфекции не выявлено
3 Фотоплетизмографическое исследование у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе может служить скрининговым тестом для дальнейшего углубленного обследования на наличие герпетической инфекции и нарушений в системе гемостаза, требующих комплексной коррекции на прегравидарном этапе
4 Разработанная математическая модель обладает высокой чувствительностью и специфичностью для прогнозирования неразвивающейся беременности при последующих беременностях.
5 Проводимая на прегравидарном этапе специфическая противовирусная, иммуномодулирующая терапия не позволяет полностью нормализовать показатели сосудисто-тромбоцитарнопо звена гемостаза, что требует проведения дополнительной коррекции гемостазиологиче-ских нарушений Разработанная комплексная система прегравидарной подготовки дает возможность сохранить беременность в 94,2% случаев
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 С целью скрининговой оценки эндотелиальной дисфункции у пациенток, имеющих неразвивающуюся беременность в анамнезе, целесообразно проводить контроль функционального состояния эндотелия высокочувствительным неинвазивным фотоплетизмографиче-ским методом. При выявлении нарушений функции эндотелия, следует проводить обследование на герпесвирусную инфекцию, а также изучение параметров спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, плазменного уровня фактора Виллебранда для своевременного выявления на прегравидарном этапе хронического тромбофилического состояния как последствия вирусного воздействия.
2 При выявлении герпетической инфекции и признаков дисфункции эндотелия в результате вирусного воздействия необходимо проведение комплексной противовирусной, иммуномоделирующей терапии в супрессивном режиме Планирование беременности возможно после достижения ремиссии герпесвирусной инфекции В репродуктивном цикле необходимо проведение комплексной прегравидарной подготовки с использованием антиагрегантов и иммуномодуляторов
3. При наступлении беременности необходим мониторинг уровня маркеров эндотелиальной дисфункции для своевременного проведения медикаментозной коррекции выявленных изменений
4 На основании результатов исследования функции сосудистого эндотелия и активности первичного звена гемостаза в первом триместре возможно прогнозирование неблагоприятного исхода беременности
по разработанной математической модели, что дает возможность выделить «группу риска» и своевременно провести медикаментозную терапию
СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Рудакова Е Б Инфекционный фактор как причина невынашивания беременности на территории г Омска и Омской области / Е Б. Рудакова, Ю И Тирская // Материалы научно-практической конференции посвященной 85-летию Омской Областной Клинической Больницы -Омск,2005 -С. 573-576
2 Рудакова Е Б. Ведущие этиологические факторы неразвивающейся беременности I триместра на территории Омской области / Е Б Рудакова, Ю И. Тирская // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии (выпуск 12) - Красноярск, 2005 -С 167-172
3 Рудакова Е Б Результаты комплексного обследования женщин с привычным невынашиванием беременности на территории Омской области / Е Б Рудакова, Ю И Тирская // Медицина в Кузбассе материалы десятой Российской научно-практической конференции - Кемерово, 2006 -С 172-174
4. Тирская Ю И Результаты оценки состояния эндотелиально-тромбо-цитарного звена гемостаза у женщин с неразвивающейся беременностью инфекционного генеза / Ю.И. Тирская // Тезисы международного конгресса «Практическая гинекология от новых возможностей к новым стратегиям» -Москва, 2006 -С 250-251.
5 Рудакова Е Б Результаты оценки функционального состояния эндотелия и иммунологического статуса у женщин с синдромом привычной потери плода вирусной этиологии / Е Б Рудакова, А И Новиков, A.A. Семенкин, Ю И Тирская // Материалы международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» - Новосибирск, 2008 -С 15-16
6 Новиков А И Влияние герпесвирусной инфекции у женщин с привычным невынашиванием беременности на показатели эндотелиаль-но-тромбоцитарного звена гемостаза/ А И Новиков, Е Б Рудакова, Ю И. Тирская // Уральский медицинский журнал - Екатеринбург, 2008.-С 64-67
На правах рукописи
ШРСКАЯ Юлия Игоревна
НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ НА ФОНЕ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ. ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ
14 00 01 - акушерство и гинекология 14 00 11 - кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Омск-2008
Подписано в печать 18 09 2008 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100
Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г Омск, ул Ленина, 12, тел. 23-05-98 E-mail ipc@omsk-osma ru
Оглавление диссертации Тирская, Юлия Игоревна :: 2008 :: Омск
Список использованных сокращений.
Введение.
Глава 1. Современные представления о влиянии герпетической инфекции на сосудистый эндотелий, течение и исход беременности (обзор литературы).
1.1 .Этиологические аспекты неразвивающейся беременности, вопросы диагностики и профилактики.
1.2. Физиология и патология эндотелия.
1.3. Влияние герпетической инфекции на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и иммунную систему.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2. Г. Методы исследования и характеристика пациенток.
2.2. Методика оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
2.3. Инструментальное исследование функционального состояния эндотелия.
2.4. Методы оценки иммунного статуса.
2.5. Математические методы анализа и оценка результатов.
Глава 3. Комплексная оценка влияния герпетической инфекции на состояние сосудистого эндотелия и систему иммунитета у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе при различных вариантах течения генитального герпеса.
3.1. Оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе при различных вариантах течения генитального герпеса.
3.2. Характеристика иммунологических показателей у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе при различных вариантах течения генитального герпеса.
3.3. Оценка диагностических возможностей фотоплетизмографии.
Глава 4. Построение математической модели для прогнозирования неразвивающейся беременности на фоне герпетической инфекции.
Глава 5. Комплексная оценка влияния противогерпетической терапии на состояние сосудистого эндотелия.
5.1. Сравнительная характеристика показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза на фоне противовирусной иммуномодулирующей терапии.
5.2. Обоснование комплексной программы прегравидарной подготовки 4 и оценка ее эффективности.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Тирская, Юлия Игоревна, автореферат
Актуальность проблемы.
Основной задачей современного акушерства является снижение числа репродуктивных потерь. Актуальность невынашивания беременности (НБ) не вызывает сомнения, так как является наиболее частым осложнением беременности. За последние десять лет частота данной патологии остается стабильно высокой [4, 110, 114, 116, 119]. Согласно данным литературы, 2025% диагностированных беременностей заканчиваются спонтанным прерыванием, при этом на долю первого триместра приходится до 75-80% [19, 104,112].
Среди различных форм невынашивания особое место занимает несостоявшийся аборт (missed abortion). Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока: 10-20% [114]. Задержка погибшего плодного яйца в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает ее здоровью и жизни, в том числе и за счет гемостазиологических осложнений, выраженных в различной степени.
Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна. Среди причин преждевременного прерывания беременности одно из лидирующих мест занимают инфекционные заболевания [3, 14, 22, 26, 61, 64, 66, 82, 83, 105, 107, 122, 128, 143, 159]. Особое внимание уделяется вирусным инфекциям. Среди вирусных инфекций при невынашивании беременности наибольшее значение имеют герпетические инфекции [8, 10, 23, 26, 30, 31, 41, 44, 47, 55, 58, 59, 61, 70, 111, 116, 173, 190, 195, 234, 238].
Вирус простого герпеса является одним из наиболее распространенных возбудителей, играющих важную роль в патологии беременности. У пациенток с невынашиванием беременности герпетическая инфекция встречается в 74% случаев [51].
В последние годы многие авторы указывают на увеличение частоты атипических, бессимптомых форм течения герпетической инфекции, но в то же время, состояние иммунной системы при различных вариантах течения инфекционного процесса недостаточно изучено, а в разных исследованиях нередко встречаются противоречивые данные. Не выработан единый подход к лечению атипического варианта течения герпетической инфекции [95, 97].
В последние годы ученые большое внимание уделяют нарушениям гемодинамики на уровне микроциркуляции, ведущая роль в патогенезе которых принадлежит повреждению сосудистой стенки [60, 100, 102, 117, 120, 121, 158]. По этой причине в исследованиях последних лет все большее значение отводится эндотелию сосудов, как фактору способному объединить основные механизмы, обеспечивающие гомеостаз на уровне микроциркуляции [54, 110, 103]. Неоспоримо доказана роль герпес-вируса в патогенезе такого заболевания как антифосфолипидный синдром (АФС) [59]. Однако остается большая группа женщин, страдающих невынашиванием беременности, имеющих герпесвирусную инфекцию без АФС. Вопросы состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у данных пациенток до конца остаются невыясненными. Исследования, ведущиеся в этом направлении, во многом противоречивы, как правило, выявляют различные нарушения, нередко противоположенного характера [7, 20, 100]. В то же время роль вирусной инфекции остается недостаточно изученной, о чем свидетельствуют неудачи после проведенного комплексного лечения с включением этиотропной терапии при выявлении инфекционных агентов [46]. Не разработан способ прогнозирования исхода беременности у женщин группы риска, что в значительной мере осложняет проведение адекватной прегравидарной подготовки.
В соответствие с вышеизложенным решение проблемы невынашивания беременности остается актуальным и требует изыскания эффективных методов прогнозирования и профилактики данного осложнения.
Цель исследования: усовершенствование диагностики и разработка метода прогнозирования неразвивающейся беременности при герпетической инфекции.
Задачи исследования:
• Установить частоту инфицирования герпетической инфекцией пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе и оценить влияние герпесвируса на сосудистый эндотелий при различных вариантах течения инфекционного процесса.
• Изучить иммунологические показатели (клеточного и гуморального иммунитета) у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе при различных вариантах течения генитального герпеса.
• Оценить диагностические возможности фотоплетизмографии при обследовании женщин с наличием неразвивающейся беременности в анамнезе.
• Разработать математическую модель прогнозирования неразвивающейся беременности с использованием показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.
• Разработать алгоритм комплексной прегравидарной подготовки для женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе и оценить его влияние на показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и исход беременности.
Научная новизна
Получены сведения о влиянии герпетической инфекции на функциональное состояние эндотелия сосудов, приводящее к формированию эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся наличием хронического тромбофилического состояния в зависимости от варианта течения инфекционного процесса при отсутствии АФС. Доказано, что формирование дисфункции эндотелия происходит задолго до наступления беременности.
Установлена недостаточность традиционной противовирусной терапии для коррекции выявленной эндотелиальной дисфункции и вторичных сосудистых осложнений.
Разработана математическая модель прогнозирования вероятности неразвивающейся беременности у пациенток, имевших данное осложнение в анамнезе, при наличии герпетической инфекции в зависимости от функционального состояния эндотелия и степени активации первичного звена гемостаза.
Разработана комплексная прегравидарная подготовка и обоснована необходимость динамического контроля маркеров дисфункции эндотелия при беременности у пациенток группы риска.
Практическая значимость работы
Разработан комплекс диагностических мероприятий, включающий определение маркеров эндотелиальной дисфункции, который может быть использован для оценки прогноза исхода беременности с помощью предложенной математической модели. Это в свою очередь позволит выделить группу беременных высокого риска по возникновению неразвивающейся беременности и своевременно провести профилактическую терапию. Обоснована необходимость динамического контроля за показателями функционального состояния эндотелия в качестве критериев эффективности проводимой терапии. Доказана необходимость дополнительной
С? —"
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: областной конференции «Проблемы бесплодного брака и вспомогательные репродуктивные технологии» (г. Омск. 2006); заседании проблемной комиссии №3 «Инфекционные болезни, внутренние болезни, экспериментальная терапия, общая врачебная практика» (г. Омск. 2006); международном форуме «Мать и дитя» (г. Москва 2007); региональной научно-практической конференции «Профилактика перинатальной патологии и здоровье детей» (г. Омск 2008); международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (г. Новосибирск 2008); расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2, акушерства и гинекологии ПДО, дерматовенерологии, патологической анатомии ГОУ ВПО Омской государственной медицинской академии (г. Омск 2008).
По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 66 таблиц и 22 рисунка. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Список литературы включает 249 источников, из них отечественных — 134 и зарубежных — 115.
Заключение диссертационного исследования на тему "Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: вопросы патогенеза, диагностики, профилактики"
выводы
1. У пациенток, имеющих неразвивающуюся беременность в анамнезе на фоне генитальной инфекции, в 67,6% случаев выявляется герпетическая инфекция, при этом в 100% выявляется наличие нарушений функции сосудистого эндотелия и активация системы гемостаза, максимально выраженные у женщин с рецидивирующим течением ГГ.
2. Герпетическая инфекция у женщин с неразвивающейся беременностью сопровождается Т — клеточным иммунодефицитом и активацией гуморального звена иммунитета, что обосновывает применение иммуномодуляторов в комплексной терапии. Статистически значимых различий в изменениях клеточного звена иммунитета при различных вариантах течения грпетической инфекции не выявлено.
3. Фотоплетизмографическое исследование у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе может служить скрининговым тестом для дальнейшего углубленного обследования на наличие герпетической инфекции и нарушений в системе гемостаза, требующих комплексной коррекции на прегравидарном этапе.
4. Разработанная математическая модель обладает высокой чувствительностью и специфичностью для прогнозирования неразвивающейся беременности при последующих беременностях.
5. Проводимая на прегравидарном этапе специфическая противовирусная, иммуномодулирующая терапия не позволяет полностью нормализовать показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, что требует проведения дополнительной коррекции гемостазиологических нарушений. Разработанная комплексная система прегравидарной подготовки дает возможность сохранить беременность в 94,2% случаев.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью скрининговой оценки эндотелиальной дисфункции у пациенток, имеющих неразвивающуюся беременность в анамнезе, целесообразно проводить контроль функционального состояния эндотелия высокочувствительным неинвазивным фотоплетизмографическим методом. При выявлении нарушений функции эндотелия, следует проводить обследование на герпесвирусную инфекцию, а также изучение параметров спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, плазменного уровня фактора Виллебранда для своевременного выявления на прегравидарном этапе хронического тромбофилического состояния как последствия вирусного воздействия.
2. При выявлении герпетической инфекции и признаков дисфункции эндотелия в результате вирусного воздействия необходимо проведение комплексной противовирусной, иммуномоделирующей терапии в супрессивном режиме. Планирование беременности возможно после достижения ремиссии герпесвирусной инфекции. В репродуктивном цикле необходимо проведение комплексной прегравидарной подготовки с использованием антиагрегантов и иммуномодуляторов.
3. При наступлении беременности необходим мониторинг уровня маркеров эндотелиальной дисфункции для своевременного проведения медикаментозной коррекции выявленных изменений.
4. На основании результатов исследования функции сосудистого эндотелия и активности первичного звена гемостаза в первом триместре возможно прогнозирование неблагоприятного исхода беременности по разработанной математической модели, что дает возможность выделить «группу риска» и своевременно провести медикаментозную терапию.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Тирская, Юлия Игоревна
1. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. -2004.-№2.-С. 9-11.
2. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекций в акушерстве и гинекологии / В.И. Кулаков и др. // Акушерство и гинекология. 2004. -№ 1. - С. 3-6.
3. Анастасьева В.Г. Механизмы развития некоторых осложнений беременности и репродуктивных потерь у женщин с генитальной инфекцией / В.Г. Анастасьева. Томск, 1999. — 63 с.
4. Аржанова О.Н. Этиопатогенез невынашивания беременности / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева // Журн. акушерства и женских болезней. -2004. -№ 1.-С. 37-41.
5. Белозеров Е.С. Болезни герпесвирусной группы / Е.С. Белозеров, Ю.И. Буланьков. Элиста : АЛЛ «Джангар», 2005. — С. 14-15.
6. Березовский Ю.С. Иммунокомпетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании / Ю.С. Березовский // Арх. патологии. 2001. - № 1. — С. 44.
7. Блощинская И.А. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия при физиологической беременности и при гестозе / И.А. Блощинская, Т.А. Петриченко, И.М. Давидивич // Журн. акушерства и женских болезней. -2003. Т. LII, вып. 1. - С. 26-32.
8. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса : дис. . канд. мед. наук / А.В. Борисова. — М., 1998.-16 с.
9. Баракаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баракаган. -М. : Ньюдиамед, 1998. —45 с.
10. Ю.Владимиров Н.Ю. Эпидемиологические аспекты репродуктивных потерь / Н.Ю. Владимиров // Пробл. репродукции. 2001. - № 3. - С. 23-25.
11. П.Власова С.П. Эластичность периферических артерий как показатель эндотелиальной дисфункции у больных с гипертонической болезнью / С.П. Власова, П.А. Лебедев, Л.И. Калакутский // Человек и лекарство : материалы X Рос. нац. конгр. М., 2003. - С. 243.
12. З.Воробьев А.А. Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства / А.А. Воробьев, Ю.В. Абакумова // Вестн. рос. акад. наук. -2003.-№4.-С. 3-10.
13. Ганина С.А. Патология плодного яйца и внезародышевых органов у женщин с генитальной инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.А. Ганина ; Новосиб. гос. мед. акад. — М., 2000. — 20 с.
14. Герпетическая инфекция клиника, диагностика, некоторые аспекты терапии у ВИЧ инфицированных / А.Д. Сафонов и др.. - СПб., 2005. -С. 17-33.
15. Гомазков О. А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных и химических регуляторов / О.А. Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. - Т. 31, № 4. - С. 48-59.
16. Гомберг М.А. Новое в лечении вирусных инфекций, передающихся половым путем / М.А. Гомберг, В.И. Сергиенко // Мед. кафедра. 2005. -№6 (18).-С. 2-9.
17. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов. М. : Мед. книга; Н. Новгород : НГМА. -2001.-88 с.
18. Гузов И.И. Остановка развития зародыша : метод, пособие / И.И. Гузов. -М. : Центр иммунологии и репродукции, 2002. — Вып. 13. с. 2-36.
19. Демидова Е.М. Патогенез привычного выкидыша : дис. . д-ра мед. наук / Е.М. Демидова. М., 1993. - 32 с.
20. Диагностика функции сосудистого эндотелия у больных с сердечнососудистыми заболеваниями : метод, указания / П.А. Лебедев и др.. — 2004.-18 с.
21. Доброхотова Ю.Э. Невынашивание беременности инфекционные факторы. Актуальные вопросы невынашивания беременности : сб. клин, лекций / Ю.Э. Доброхотова. - М., 2007. - с. 40-49.
22. Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность : учебно-метод. пособие / Ю.Э. Доброхотова, Т.Н. Савченко ; под. ред. О.В. Макарова. — М. : РГМУ. 2002. - с. 5-10.
23. Долгих Т.Н. Актуальные оппортунистические инфекции (вопросы эпидемиологии, иммунологии, лабораторной диагностики и профилактики) : дис. . д-ра мед. наук / Т.Н. Долгих. Омск, 2000. - 258 с.
24. Долгих Т.Н. Современные возможности лабораторной диагностики инфекционных заболеваний (методы, алгоритмы, интерпретация результатов) / Т.И. Долгих. Омск, 2005. — 40 с.
25. Долгушина Н.В. Вирусные инфекции у беременных : рук. для врачей / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария. М. : «Триада-Х», 2004. - 144 с.
26. Долгушина Н.В. Эндокринные и иммунные поражения в патогенезе синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария // Мать и дитя : бюл. науч.-практ. конф. — М., 2002.- 112 с.
27. Ершов Ф.И. Нарушения системы интерферона у пациенток с вирусассоциированными и хламидийными инфекциями / Ф.И. Ершов, Л.В. Антонова, Г.Т. Сухих // Вопр. вирусологии. — 1996. -№ 4. С. 172.
28. ЗО.Зайдиева З.С. Перинатальные аспекты герпетической инфекции / З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 1999. - № 1. - С. 4-7.
29. Зудин А.Б. Оптимизация этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Б. Зудин. М., 2000. - 14 с.
30. Иммунная система и регуляция физиологических функций / Б.Г. Юшков и др.. Екатеринбург : Изд-во ЦРЩ РФН, 2001. - 73 с.
31. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека : рук. для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. СПб. : СпецЛит, 2006. - С. 47-67.
32. Исаков В.А. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса : рук. для врачей / В.А. Исаков, В.В. Борисова, Д.В. Исаков. СПб. : Лань, 1999. -205 с.
33. Исаков В.И. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / В.И. Исаков,
34. B.Г. Чайцев. -М. : Сотис, 2000. 184 с.
35. Кан Н.Е. Современные представления о внутриутробной инфекции / Н.Е. Кан, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 2004. - № 6. — С.3.5.
36. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье / Е.Ф. Кира // Журн. акушерства и женских болезней. 1999. - Т. XLVII, вып. 2. - С. 71-78.
37. Кира Е.Ф. Невынашивание беременности : метод, рекомендации / Е.Ф. Кира.-СПб., 1999.-86 с.
38. Кира Е.Ф. Пути повышения эффективности диагностики и лечения сексуально-трансмиссивных заболеваний в гинекологической практике / Е.Ф. Кира // Заболевания передаваемые половым путем. — 1996. № 2.1. C. 33-38.
39. Кицак В .Я. Вирусные инфекции беременных: патология плода и новорожденных / В.Я. Кицак. Кольцово, 2004. - 11-39 с.
40. Клетинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Клетинский, Н.М. Калинина. СПб., 1998. - 155 с.
41. Клинико-морфологические параллели при невынашивании беременности в анамнезе у женщин с микствирусной контаминацией эндометрия / Т.А. Старостина и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2004. № 6. - С.4.8.
42. Клинико-морфологические параллели фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных / З.С. Зайдиева и др. // Рос. вестн. Ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. — № 2. — С. 13-16.
43. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. -М. : Триада-Х, 2003. 440 с.
44. Коломиец А.А. Генерализованная герпетическая инфекция: факты, концепция / А.А. Коломиец, В.И. Вотряков, P.M. Бикбулатов. — Минск, 1992.-350 с.
45. Коломиец А.Г. Новые герпесвирусы человека и вызываемая ими патология / А.Г. Коломиец, Н.Д. Коломиец // Клин, медицина. 1997. - № 1.-С. 10-13.
46. Комплексное морфологическое изучение роли инфекционных процессов в этиологии неразвивающейся беременности / Н.М. Подзолкова и др. // Мать и дитя : материалы VI Рос. форума. М., 2003. - С. 171.
47. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза / Н.Г. Кошелева // Вестн. РААГ, 1996. Вып. 3. - С. 45-51.
48. Кузник Б.И. Цитокины, иммунитет и система гемостаза. Механизмы патологических реакций / Б.И. Кузник. Новокузнецк, 1991. - С. 86-88.
49. Кулаков В.И. Инфекции передаваемые половым путем проблема настоящего и будущего / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. -2003,-No 6. -С. 7-9.
50. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / В.А. Исаков и др.; под ред. Е.В. Соколовского. СПб. : SOTIS, 2000. - 192 с.
51. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В.Г. Лычев. Н. Новгород : НГМА, 1998.-С. 39.
52. Мазур Н.А. Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных / Н.А. Мазур // Болезни сердца и сосудов. — 2006.-Т. 1,№ 1.-С. 40-51.
53. Макацария А.Д. Гепретическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. — М. : Триада-Х, 2004. 80 с.
54. Макацария А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М. : Russo, 2001. - 704 с.
55. Макацария А.Д. Беременность, роды и послеродовый период у больных с вирусной инфекцией / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. -М. : Триада-Х, 2005.-112 с.
56. Максимова Т.А. Особенности иммунного статуса у пациенток с генитальным герпесом / Т.А. Максимова // Иммунологический журн. — 2005.-№5.-С. 260.
57. Мардалы С.Г. Герпетическая инфекция (простой герпес) / С.Г. Мардалы, Г.И. Кирпичникова, В.А. Неверов. Электрогорск, 2005. - 48 с.
58. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение) : автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Л.А. Марченко. -М., 1997.-32 с.
59. Марченко Л.А. Генитальный герпес / Л.А. Марченко // Проблемы репродукции. 1996. - № 4. - С. 29-33.
60. Мещерякова А.В. Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра : дис. . канд. мед. наук / А.В. Мещерякова. М., 2000. - 282 с.
61. Мирошник О.А. Российский рынок антигерпетических препаратов. Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы : сб. науч.трудов / О.А. Мирошник, Э.Ф. Зайкова. Омск : Изд-во ОмГМА, 2002. — С. 21-32.
62. Немцова Г.В. Комплексное лечение женщин с привычным невынашиванием : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.В. Немцова. М., 1998.-24 с.
63. Несяева Е.В. Акушерство и гинекология. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика / Е.В. Несяева // Акушерство и гинекология. 2005. — № 2. - С. 3-7.
64. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве / А.Д. Макацария и др. ; под ред. А.Д. Макацария. М. : Адаманть, 2002. - 236 с.
65. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П. Никонов // Заболевания, передаваемые половым путем. — 1995. — № 3. — С. 12-15.
66. Новиков А.И. Оппортунистические инфекции: эпидемиологические, иммунологические аспекты и качество жизни / А.И. Новиков, Ю.В. Редькин, Т.И. Долгих // Гинекология. 2004. - Т. 6, № 4. - С. 3-5.
67. Новиков А.И. Физиология и патология эндотелия / А.И. Новиков, А.В. Кононов Ю.А. Новиков // Сиб. мед. журн. 2005. - № 1. - С. 5-10.
68. Новиков Д.Н. Оценка иммунного статуса / Д.Н. Новиков, В.И. Новиков ; Витебский мед. ин-т. -М., 1996. 282 с.
69. Новиков Ю.А. Клинико-патогенетическая оценка тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ранними формами сифилиса до и после лечения : дис. . канд. мед. наук / Ю.А. Новиков ; Новосиб. гос. мед. акад.. — Новосибирск, 2002. 19 с.
70. Новые подходы в изучении агрегации тромбоцитов у больных с дилятационной кардиомиопатией / А.А. Скворцов и др. // Тер. арх. -1989.-№2.-С. 95-97.
71. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов и др. // Лабораторное дело. 1989. - № Ю. - С. 15-18.
72. Орджоникидзе Н.В. Современный алгоритм обследования женщин с вирусной и/или бактериальной инфекцией до и в период беременности / Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. — 2002. № 5. — С. 6062.
73. Особенности секреции провоспалительных цитокинов тканью ворсинчатого хориона при невынашивании беременности / О.В. Павлов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 135, № 4. - С. 441-444.
74. Особенности течения беременности и родов у больных с гепесвирусными инфекциями / Е.И. Барановская и др. // Акушерство и гинекология. -2004.-№5.-С. 49-50.
75. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М. : Спорт и культура, 1999. - 462 с.
76. Петрищев Н.Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2000. - № 2. - С. 148-163.
77. Показатели клеточного звена иммунитета и цитокиновый профиль у больных простым герпесом / Ю.С. Бутов и др. // Вестн. последиплом. образования. 2001. - № 1. - С. 72.
78. Полеско И.В. Клинико-патогенетическое значение иммунологических показателей при рецидивирующем герпесе и их коррекция : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Полеско. М., 2001. — 22 с.
79. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С.Н. Поливода, А.А. Черепок // Укр. ревматол. журн. 2000. - № 1. — С. 13-17.
80. Популяции и субпопуляции Т-лимфоцитов и уровни антител к тимогену у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации / А.И. Аутеншлюс и др. // Иммунология. -2001. -№ 5. -С. 52-55.
81. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов / A.JI. Берковский и др. ; Рос. акад. мед. наук. Гематол. науч. центр. — М. : Б.и., 2000.-31 с.
82. Прозоровский С.В. Возбудители оппортунистических инфекций роль в инфекционной патологии человека и методы лабораторной диагностики / С.В. Прозоровский, И.С. Тартаковский // Клин. лаб. диагностика. — 1998. - № 2. - С. 33-35.
83. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : рук. для практикующих врачей / ред. В.И.Кулаков, В.Н.Серов. М. : Литтерра, 2005.-1152 с.
84. Редькин Ю.В. Герпетическая инфекция II типа у женщин: клинические и иммунологические особенности / Ю.В. Редькин, А.Ю. Одокиенко // Гинекология. 2004. - № 6. - С. 292-294.
85. Редькин Ю.В. Дисфункция эндотелия: механизмы и возможности фармакологической регуляции / Ю.В. Редькин // Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии. Омск, 2003. - С. 33-36. - (Прил. к журн. "Омский научный вестник" ; № 3 (24)).
86. Ройт А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейер. — М.: Мир, 2000. 592 с.
87. Ройт А. Основы иммунологии : пер. с англ. / А. Ройт. М., 1991. - 328 с.
88. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - Т. 4, № 3. - С. 11-16.
89. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко и др. // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 25-30.
90. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности / Е.М. Демидова и др. // Акушерство и гинекология. — 2005. — № 6. С. 11-13.
91. Романенко О. А. Синдром потери плода ассоциированный с генитальной герпетической инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.А. Романенко. Челябинск, 2004. - 30 с.
92. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии с прил. на компакт-диске. / ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепская, В.Е. Радзинский. — М. : Геотар-Медиа, 2007. 1027с.
93. Руководство по безопасному материнству / В.И. Кулаков и др.. -М., 2000.-531 с.
94. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение) : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.А. Сайлов. -Саратов, 1998.-42 с.
95. Самгин М.А. Препараты, используемые для . лечения рецидивирующего герпеса / М.А. Самгин, А.А. Халдин // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 1998. - № 2. - С. 237-242.
96. Семенова Т.Б. Генитальный герпес у женщин / Т.Б. Семенова // Рус. мед. журн. 2001. - № 6. - С. 237-242.
97. Серов В.Н. Руководство по практическому акушерству / В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. М., 1997. - 436 с.
98. Серова О.Ф. Иммунологические аспекты невынашивания беременности / О.Ф. Серова, М.В. Федорова, А.Б. Полетаев // Вестн. РААГ. 1999. - Вып. 3. - С. 25-29.
99. Серова О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин / О.Ф. Серова, А.П. Милованов // Акушерство и гинекология. — 2001.-№ 1.-С. 19-23.
100. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности : цикл клин, лекций / В.М. Сидельникова. — М., 2000. — 138 с.
101. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. —М. : Триада-Х, 2002. — 304 с.
102. Сидорова И.С. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия / И.С. Сидорова, И.Н. Черниенко // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1998. — № 3. - С. 7-13.
103. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности / Т.А. Старостина и др. // Акушерство и гинекология. — 2002.-№5.-С. 59-61.
104. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных / О.М. Супряга // Акушерство и гинекология. 1995. - № 6. - С. 5-9.
105. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько, В .И. Кулаков. Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1997. - 221 с.
106. Тихомиров A.JI. Привычное невынашивание беременности : метод, пособие для врачей акушеров-гинекологов / A.JI. Тихомиров, Д.М. Лубнин. М.: 2004. - 48 с.
107. Тромбофилии в акушерской практике : учебно-методическое пособие / М.С. Зайнулина и др. ; под ред. Э.К. Айламазяна, Н.Н. Петрищева. СПб. : Издательство Н-Л, ООО, 2005. - 48 с.
108. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога (Клиническое значение, диагностика, тактика, методы терапии): метод, рекомендации I В.Н. Серов и др.. Новосибирск : ИД Сова, 2007. - С. 61-74.
109. Тютюнник В.Л. Влияние инфекции на течение беременности, плод и новорожденного / В.Л. Тютюнник // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов.-2001.-№ 1. -С. 20-25.
110. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда и др.. — М., 1995. -243 с.
111. Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии : материалы конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ. СПб., 2003. - С. 164.
112. Халдин А.А. Современные подходы у дифференцированной терапии простого герпеса : метод, рекомендации / А.А. Халдин, O.JI. Иванов, М.А. Самгин. М., 2000. - 31 с.
113. Характеристика обмена липидов и показателя активации эндотелия при сифилитической инфекции / Ю.А. Новиков и др. // Патология сосудов и гемостаз: [сб. ст.]. — Омск, 2005. С. 203-206. - (Прил. к журн. "Омский науч. вестн." ; № 1 (30)).
114. Хахалин JI.H. Принципы патогенетической противогерпетической химиотерапии острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций / Л.Н. Хахалин, Ф.И. Абразова // Терапевт, арх. 1995. -№ 1. - С. 55-59.
115. Шалейкин А.В. Морфо-клинические аспекты неразвивающейся беременности, роль местных и физических методов в профилактике послеабортных осложнений : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.В. Шалейкин. Новосибирск, 2003. — 43 с.
116. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рос. мед. журн. 2001. -№9 (2).-С. 17-20.
117. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С.В. Ширшев. Екатеринбург : УрО РАН, 1999. - 381 с.
118. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М. : Мед. книга, 2003. - 656 с.
119. Эпидемиологический аспекты генитального герпеса. Анализ заболеваемости генитальным герпесом в Российской Федерации и г. Москва за период с 1994 по 1998 г. / Т.Б. Семенова и др. // Инфекции передаваемые половым путем. 2000. — № 6. - С. 26-30.
120. Яковлев В.М. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция / В.М. Яковлев, А.И. Новиков. М. : Медицина. - 2000. - 172 с.
121. Ярилин А.А. Основы иммунологии / АА. Ярилин. М. : Медицина, 1999.-608 с.
122. А 15 year surveillance study of antibodies to herpes simplex virus type 1 and 2 in a cohort of young girls / B. Christenson et al. // J. Infect. - 1992. — Vol. 25, №4. -P. 147-154.
123. A controlled trial comparing vidarabine with acyclovir in neonatal herpes simplex virus infection / RJ. Whitley et al. // N. Engl. J. Med. — 1991. Vol. 324, № 7. - P. 444-449.
124. A subunit cytomegalovirus vaccine based on recombinant envelope glycoprotein В and a new adjuvant / R.F. Pass et al. // J. Infect. Dis. 1999. -Vol. 180, №4.-P. 970-975.
125. Abraham E. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis / E. Abraham // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 22, № 4.,- P. 401404.
126. Activated protein С decreases plasminogen activator-inhibitor activity in endothelial cell-conditioned medium / V.W. van Hinsbergh et al. // Blood. — 1985.-Vol. 65.-P. 444-451.
127. Acyclovir suppression to prevent cesarean delivery after first-episode genital herpes / L.L. Scott et al. // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 87, № 1. -P. 69-73.
128. Adams D.H. Leukocyte-endothelial interactions and regulation of leukocyte migration / D.H. Adams, S. Shaw // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 831-836.
129. ADMA: a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R.H. Boger et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. -P. 1842-1847.
130. Altered interleukin 12 and nitiric oxide levels in recurrent miscarriage / R. Wilson et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Biol. 1997. - Vol. 75. - P. 211214.
131. Amonyel P. Genomics and cardiovascular diseases / P. Amonyel // Bull. Acad. Natl. Med. 2000. - Vol. 184, № 7. - P. 1431-1438.
132. Anggard E. Nitric oxide: mediator, murderer and medicine / E. Anggard // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 1199-1206.
133. Annunziato P.W. Herpes simplex virus infections / P.W. Annunziato, A. Gershon // Pediatr. Rev. 1996. - Vol. 17, № 12. - P. 415-424.
134. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients / J. Blacher et al. // Hypertension. — 1999. Vol. 33. — P. 1111-1117.
135. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent et al. // Hypertension. -2001. Vol. 37, № 5. -P. 1236-1241.
136. Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis. The ARIC Study / V. Saioman et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 284290.
137. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction. Its role in hypercholestirolemia / R.H. Boger et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1842-1870.
138. Baran S. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infection / S. Baran, F. Dianzani // Antiviral Res. 1994. - Vol. 24, № 2-3.-P. 97.
139. Baylis C. Nitric oxide in renal physiology and pathophysiology/ C. Baylis, J. Bloch // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11. - P. 19551957.
140. Blann A.D. The endothelium in atherothrombotic disease of function, mechanisms and clinical implications / A.D. Blann, G.Y.H. Lip // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9. - P. 297-306.
141. Bloom A.L. Physiology of Blood Coagulation / A.L. Bloom // Haemostasis. 1990. - Vol. 20. - P. 14-29.
142. Bok R.A. HSV decreases endothelial cell plasminogen activator inhibitor / R.A. Bok// Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 69, № 3. -P. 253-258.
143. Boulanger C.M. The endothelium: a modulator of cardiovascular health and disease / C.M. Boulanger, P.M. Vanhoutle // Endotelium. 1999. - Vol. 3, №4.-P. 187-203.
144. Boulanger C.M. The endothelium: a modulator of cardiovascular health and diseases / C.M. Boulanger, P.M. Vanhoutte // Endothelium. 1999. - Vol. 3, № 4. - P. 187-203.
145. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss / B. Brenner // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82, № 2. - P. 634-640.
146. Brown Z.A. The acquisition of HSV during pregnancy / Z.A. Brown // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 509-515.
147. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? / R.O. Cannon // Circulation. 1997. - Vol. 96. -P.3251-3254.
148. Capron L. The past, present and future of arterial infection / L. Capron, R. Loire // Rev. Pret. 1994. - Vol. 44. - P. 906-910.
149. Celermajer D.S. Testing for endothelial dysfunction / D.S. Celennajer, O.T. Raitakari // Ann. Med. 2000. - Vol. 32, № 5. - P. 293-304.
150. Circulation and tissue endothelin in advanced atherosclerosis / A. Lerman et al. //N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 997-1001.
151. Circulation and tissue endothelium immunoreactivity in advanced atherosclerosis / A. Lerman et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 997-1001.
152. Clark D.A. Why did your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental selective pressure expressed at the uterine level / D.A. Clark, G. Chaouat, P.C. Arck // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 41, №1. - P. 5-22.
153. Coony К.A., Ginsburg D., Ruggeri Z.M. Von Willebrand diseases. In thrombosis and Haemorrhage. J. Loscalzo and A. Schafer, editors. Blackwell Scientific Publication, Boston. 1994. - P. 657-682.
154. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo / U. Pohl et al. // Hypertension. 1986. - Vol. 8, № 1. - P. 37-44.
155. Currant standards of management of genital herpes / P. Vanderslice et al. //Angiogenesis. 1998. - Vol. 2. - P. 265-275.
156. Cytokine activation of endothelial cells: new molecules an old paradigm / A. Mantovani et al. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78, № 1. - P. 406414.
157. Dekker G.A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: Current concepts / G.A. Dekker, B.M. Sibai // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179.-P. 1359-1375.
158. Dendritic cells mediate NK cell help for Thl and CTL responses: two-signal requirement for the induction of NK cell helper function / R.B. Mailliard et al. // J. Immunol. 2003. - Vol. 171, № 5. - P. 2366-2373.
159. Dent J.A. Heterogeneity of plasma von Willebrand factor miltimers resulting from proteolysis of the constituent subunit / J.A. Dent, M. Galbusera, Z.M. Ruggeri // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 774-782.
160. Desselberger U. Herpes simplex virus infection in pregnancy: diagnosis and significance / U. Desselberger // Intervirology. 1998. - Vol. 41, № 4-5. — P. 185-190.
161. Di Rosa F. Presisting viruses and chronic inflammation: understanding their relation to autoimmunity / F. Di Rosa, V. Barnaba // Immunol. Rev. -1998.-Vol. 164.-P. 17-27.
162. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease / G. Montalescot et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98, № 4. - P. 294-299.
163. Elevated platelet as a cause of abnormal von Willebrand factor multimer distribution in plasma / U. Budde et al. // Blood. 1993. - Vol. 82. - P. 17491757.
164. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor / H. Miyazaki et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P.l 141-1146.
165. Endothelial dysfunction and nitrogen monoxide (NO; nitric oxide) / Ltischer TF et al. // Internist. 1997. - Vol. 38, № 5. - P. 411-419.
166. Endothelial dysfunction and sticks to Nitric Oxide / T.F. Luscher et al. // Internist. 1997. - Vol. 38. - P. 411-419.
167. Forsgren M. Cytomegalovirus in breast milk: reassessment of pasteurization and freeze-thawing / M. Forsgren // Pediatr. Res. 2004. — Vol. 56, №4.-P. 526-528.
168. Furchgott R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R.F. Furchgott, P.M. Vanhoutte // FASEB J. 1989. - Vol. 3. - P. 2007-2018.
169. Furchgott R.F. Endothelium-derived relaxing factor: discovery, earlyistudies, and identification as nitric oxide / R.F. Furchgott // Biosci. Rep. — 1999.-Vol. 19, №4.-P. 235-251.
170. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital CMV infection: results of a phase 2 study / R.J. Whitley et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 175. -P. 1080-1086.
171. Genetics of classic von Willebrand's disease. Phenotypic variations within families / C.H. Miller et al. // Blood. 1979. - Vol. 54. - P. 117.
172. Genital herpes infection: a review / R. Brugha et al. // Int. J. Epidemiol. 1997. - Vol. 26, № 4. - P. 698-709.
173. George R.K. HSV-1 genital infection / R.K. George // J. IHMF. 1999. -Vol. 6, № l.-P. 4-7.
174. Gibbs P.S. Comparison of several challenge models for studies in avian colibacillosis / P.S. Gibbs, S.R. Petermann, R.E. Wooley // Avian. Dis. 2004. -Vol. 48, №4.-P. 751-758.
175. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanism of endothelial cell dysfunction / D.G. Harrison // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, № 9. - P. 2153-2157.
176. Herpes simplex vegetans: atypical genital herpes infection in a patient with common Variable immunodeficiency / K.L. Beasley et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1997. - Vol. 37, № 5. - P. 860-863.
177. Herpes simplex virus types 1 and 2 / L.R. Stanberry et al. // Viral infections of Humans: epidemiology and control / eds. A.S. Evans, R.A. Kaslov. 4th ed. - New York, 1997. - P. 419-454. ; ■ , ,
178. Herpes virus infection of endothelium: new insights into atherosclerosis / H.S. Jacob et al. // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 1992. - Vol. 103. - P. 95-104.
179. Hunt B.J. Endothelial cell activation. A central pathophysiological process / B.J. Hunt, K.M. Jurd // BMJ. 1998. - Vol. 316, № 7141. - P. 13281329.
180. Hwang Y.S. The epidemiology of uncommon HSV-1 infection / Y.S. Hwang, S.L. Spruance // J. IHMF. 1999. - Vol. 6. - P. 16-19.
181. Identification of women at unsuspected risk of primary infection with HSV type 2 during pregnancy / J. A. Kulhanjian et al. // N. Engl. J. Med. -1992. Vol. 326, № 14. - P. 916-920.
182. Immune response to viruses / P.C. Doherty et al. // Clinical immunology: principles and practice. 1996. - Vol. 1. - P. 535-549.
183. Immunoglobulin G infusion treatment for women with recurrent, spontaneous abortions and elevated CD56+ natural killer cells / J.Y.-Kwak et al. // Early pregnancy. 2000. - Vol. 4, № 2. - P. 154-164.
184. Immunomodulation as a treatment strategy for Genital herpes: review of the evidence / R.L. Miller et al. // Int. Immunopharmacol. 2002. - Vol. 2, №4.-P. 443-451.
185. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia, and is related to the Lp(a) level / D.S. Celermajer et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 50-55.
186. Infection of vascular endothelial cells with herpes simplex virus enhances tissue factor activity and reduces thrombomodulin expression / N.S. Key et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87, № is. - P. 70957099.
187. Injury induces increase of von Willebrand factor in rat endothelial cells / M.A Reidy et al. // Am. J. Pathol. 1989. - Vol. 134, № 4. - P. 857-864.
188. Interleukin-10 / K.W. Moore et al. // Annu. Rev. Immunol; 1993. -Vol. 11.-P. 165-190.
189. Kinghorn G.R. Epidemiology of genital herpes / G.R. Kinghorn // J. Med. Res. 1994. - Vol. 22, № 1. - P. 14-23.
190. Klebanoff M.A. Spontaneous and induced abortion among resident physicians / M.A. Klebanoff, P.H. Shiono, G.G. Rhoads // JAMA. 1999. -Vol. 265, № 21. -P. 2821-2825.
191. Kol L. Molecular mediators of arterial inflammation; a role for microbal products / L. Kol, P. Libby // Am. Heart J. 1999. - Vol. 138, № 5. -P. 450-452.
192. Lachapelle M.N. Endometrial T, B, and NK cells in patient with recurrent spontaneous abortions. Altered profile and pregnancy outcome / M.N. Lachapelle, P. Miron // J. Immunol. 1999. - Vol. 156, № 10. - P. 40274034.
193. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marker of endothelial damage? / P.M. Mannucci I I Arteroscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, №9.-P. 1359-1362.
194. Mathew V. The role of endothelin in coronary atherosclerosis / V. Mathew, D. Hasdat, A. Lerman // Mayo. Clin. Ptoc. 1996. - Vol. 7. - P. 769777.
195. McKenna D.B. Herpes simplex virus-specific immune responses in subjects with frequent and infrequent orofacial recrudescences / D.B. McKenna, W.A. Neill, M. Norval // Br. J. Dermatol. 2001. - Vol. 144, № 3. -P. 459-464.
196. Moncada S. Nitric oxide in the vasculatyre: physiology and pathophysiology / S. Moncada // Ann. N Y Acad. Sci. 1997. - Vol. 811. - P. 60-67.
197. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infections / A. Casteels et al. // J. Perinat. Med. 1999. - Vol. 27, № 2. - P. 116-121.
198. Nicholson A.C. Herpesviruses and thrombosis: activation of coagulation on the endothelium / A.C. Nicholson, D.R. Hajjar // Clin. Chim. Acta. 1999. -Vol. 286, № 1-2.-P. 23-29.
199. Noninvasive assessment of the digital volume pulse. Comparison with the peripheral pressure pulse / S.C. Millasseau et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36, № 6. - P. 952-956.
200. O'Rourke M.F. Wave reflection in the systemic circulation and its implications in ventricular function / M.F. O'Rourke, R.P. Kelly // J. Hypertens. 1993. - Vol. 11, № 4. - P. 327-337.
201. Peperia F.A. Herpes simplex: Evolving, concepts / F.A. Peperia // J. Am. Acad. Dermatol. 1996. - Vol. 35, № 4. - P. 503-520.
202. Perutelli P. A rapid and sensitive method for the analysis of von Willebrand factor multimeric structure / P. Perutelli, E. Boeri, P.G. Mori // Haematologia. 1997. - Vol. 82, № 4. - P. 510.
203. Perutelli P. Interaction of the von Willebrand factor with platelets thrombosis / P. Perutelli, P.G. Mori // Recenti. Prog. Med. 1997. - Vol. 88, № ll.-P. 526-529.
204. Photoplethysmographic assessment of pulse wave reflection: Blunted response to endothelium-dependent beta2-adrenergic vasodilation in type II diabetes mellitus / P.J. Chowienczyk et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. -Vol. 34.-P. 2007-2014.
205. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism / L. Oleksowicz et al. // Thromb. Haemostasis. 1994. - Vol. 72. - P. 302-308.
206. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formation in platelet suspension / Z.A. Gabbasov et al. // Tromb. Res. 1989. - Vol. 54, № 3. - P. 215-223.
207. Predictive factor in recurrent spontaneous aborters a multicenter study / M.N. Cauchi et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 1995. - Vol. 33, № 2. - P. 165-170.
208. Procoagulants in fetus rejection: the role of the OX-2 (CD200) tolerance signal D.A. Clark et al. // Semin. Immunol. 2001. - Vol. 13, № 4. - P. 255263.
209. Protection against HSV-2 infection by HSV-1: a population-based transversal study / P. Meylan et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2003. - Vol. 9, № l.-P. 53.
210. Proteolitic inactivation of human factor VIII procoagulant protein by activated human protein С and its analogy with factor V / C.A. Fulcher et al. // Blood. 1984. - Vol. 63. - P. 486-489.
211. Pulse pressure and aortic pulse wave velocity are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations / R. Asmar et al. // Am. J. Hypertens. -2001. Vol. 14, № 2. - P. 91-97.
212. Quantitative assessment of transient left ventricular asynergy in coronary artery disease / A. Laucevicius et al. // Clin. Cardiol. — 1991. Vol. 14, № 2. -P. 105-110.
213. Reccurent miscarriage: cause, evaluation and treatment / R.L. Bick et al. // Medscape Womens heath. 1998. - Vol. 3, № 3. - P. 2.
214. Rick factor for the sexual transmission of genital herpes / G.J. Merts et al. // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 166. - P. 197-202.
215. Riley L.E. Herpes simplex virus / L.E. Riley // Semin. Perinatol. — 1998. -Vol. 22, № 4. P. 284-292.
216. Role of endothelin-1 in the active constriction of human atherosclerotic coronary arteries / S. Kinlay et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104, № 10. -P. 1114-1118.
217. Ross J.D. The epidemiology of herpes simplex virus types 1 and 2 infection of the genital tract in Edinburgh 1978-1991 / J.D. Ross, I.W. Smith, R.A. Elton // Genitourin. Med. 1993. - Vol. 69. - P. 381-383.
218. Ruggery Z.M. Von Willebrand factor / Z.M. Ruggery, J. Ware // FASEB J. 1993.-Vol. 52, №9120.-P. 1005-1011.
219. Serological evaluation of herpes simplex virus type 1 and type 2 infection in pregnancy / M. Arvaja et al. // Sex. Transm. Infect. — 1999. -Vol. 75, №3.-P. 168-171.
220. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells / R. Pigott et al. // Boichem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 187. - P. 584-589.
221. Stamler J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide/J.S. Stamler//Cell. 1994.-Vol. 74.-P. 931-938.
222. Stanberry L.R. New developments in the epidemiology, natural history, and management of genital herpes / L.R. Stanberry, A. Cunningham // Antiviral Res. 1999. - Vol. 42. - P. 1-14.
223. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy / Z.A. Brown et al. // N Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, № 8. - P. 509-515.
224. The role of immuno-regulation of fibrinogen-related procoagulant fg 12 in the success of spontaneous abortion of early pregnancy in mice and humans / D.A. Clark et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 42, № 1. - P. 37-43.
225. Vane J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Batting // New Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 2736. «
226. Vince G.S. Studies of natural history of herpes simplex infections/ G.S. Vince, P.M. Johnson//Biochem. Soc. Trans. 2000. - Vol. 28. - P. 191-195.
227. Viral and cellular requirements for entry of herpes simplex type 1 into primary neuronal cells / L.G. Immergluck et al. // J. Gen. Virol. 1998. -Vol. 79, №3.-P. 549-559.
228. Viral infection of the trophoblast: time to take a serious look at its role in abnormal implantation and placentation / F. Arechavaleta-Velasco et al. // J. Reprod. Immunol. -2002. Vol. -55, № 1-2. - P. 113-121.
229. Vizcamo-Salasar G. Platelet physiology. Advances in platelet reactivity / G. Vizcamo-Salasar// Rev. Invest. Clin. 1994. - Vol. 35, № 1. -P. 41-62.
230. Whitley R.J. Herpes simplex virus / R.J. 'Whitley, D.W. Kimberlin 11 Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol. 26. - P. 541-555.
231. Whitley R.J. Herpes simplex virus infection of the central nervous system: therapeutic and diagnostic considerations / R.G. Whitley, F. Lakeman // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - P. 414-420.