Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Непосредственные результаты комбинированного лечения больных раком прямой кишки

На правах рукописи

ШТОППЕЛЬ АЛЕКСАНДР ЭЛЬМАРОВИЧ

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.17- хирургия

005015886

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

З МАі'і 2С':2

Красноярск -2012

Работа выполнена на кафедре общей хирургии ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации".

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Захарченко Александр Александрович

Официальные оппоненты:

Сухорукое Александр Михайлович доктор медицинских наук, профессор, КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ, заведующий кафедрой и клиникой хирургии ИПО

Петрушко Станислав Иванович доктор медицинских наук, профессор, МБУЗ Городская клиническая больница № 7 г. Красноярска, ординатор хирургического отделения № 1

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО "Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации"

Защита диссертации состоится "72," О ¿Р 2012 года в ")0 " часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02 при ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ" по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

Автореферат разослан " I"?? " _2012 года.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02, кандидат медицинских наук, доцент

Л.В. Кочетова

Актуальность проблемы

Основными критериями оценки непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки (РПК) являются степень лучевого туморицидного эффекта на предоперационном этапе, риск развития лучевых реакций и осложнений, а также количество и тяжесть послеоперационных гнойных осложнений, длительность пребывания больного в стационаре и послеоперационная летальность, функциональные результаты.

Несмотря на современные достижения онкопроктологии, суммарное количество послеоперационных гнойных осложнений при плановых операциях по поводу РПК остается довольно высоким и варьирует от 13% до 30% (Акопян A.C. с соавт., 2007; Расулов А.О. с соавт., 2007; Чиссов В.И. с соавт., 2002). Риск развития этих осложнений возрастает при комбинированном лечении больных РПК, так как предоперационный лучевой компонент предполагает ухудшение непосредственных результатов хирургических вмешательств (Кныш В.И, 1997; Холин В.В., 1979; Fletcher G.H., 1980). Частота послеоперационной гнойной хирургической инфекции (ГХИ) зависит от методики предоперационной лучевой терапии и колеблется от 15,4% до 32,7% (Кохнюк В.Т. с соавт., 2007; Наврузов С.Н. с соавт., 2009). ГХИ значительно отягощает и удлиняет послеоперационный период, ухудшает функциональные результаты, приводит к ощутимым экономическим издержкам (Расулов А.О. с соавт., 2009; Топузов Э.Г. с соавт., 2009).

Поэтому, одной из центральных и окончательно нерешенных проблем онкопроктологии, особенно при комбинированном лечении, остается борьба с послеоперационными гнойными осложнениями, от развития которых зависят непосредственные результаты.

Другой, не менее важной, проблемой лечения больных РПК остается высокая смертность, обусловленная локальными рецидивами (до 20-25%), даже при отсутствии отдаленных метастазов. Основная роль в рецидивировании РПК принадлежит отторгнувшимся во время операции жизнеспособным опухолевым клеткам и лимфогенному метастазированию (Важенин A.B. с соавт., 2003; Кныш В.И. с соавт., 1997). Поэтому использование только хирургического метода лечения явно недостаточно, особенно при прорастании опухолью кишечной стенки и врастании в параректальную клетчатку.

Повышение эффективности лечения больных РПК возможно только при комбинированном подходе. Дальнейший прогресс в этом направлении связан с максимальным подавлением агрессии опухоли до начала оперативного лечения (Барсуков Ю.А. с соавт., 2011; Бердов Б.А. с соавт., 2005; Кохнюк В.Т. с соавт., 2005). Внедрение предоперационной крупнофракционной ЛТ (до СОД 25 Гр), тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ), определение онкологически обоснованного уровня дистального края резекции, разработка сфинктеро- и функционально-сохраняющих операций позволило снизить частоту локорегионарных рецидивов (до 11-12%) и улучшить качество жизни пациентов. Однако заметного увеличения показателей 5-летней безрецидивной выживаемости не произошло (Heald R.J., 1982; Pahlman L. et al., 2007; Visser O. et al., 2007). Одна из основных причин этого — недостаточный туморицидный эффект используемой дозы предоперационного облучения особенно на радиорезистентные гипоксические опухолевые клетки. Перспективным направлением преодоления радиорезистентности является использование высокодозной JIT РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации метронидазолом (Захарченко А.А. с соавт., 2009).

Однако до настоящего времени не изучены непосредственные

результаты комбинированного лечения больных резектабельным РПК при использовании технологии ТМЭ на фоне предоперационной высокодозной ЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации. Требует оптимизации комплекс мероприятий, направленный на профилактику послеоперационной гнойной хирургической инфекции при различных режимах предоперационной лучевой терапии (крупнофракционной ЛТ СОД 25 Гр и высокодозной ЛТ РОД 13 Гр). Окончательно не определена возможность и технические аспекты выполнения сфинктеро- и функционально-сохраняющих операций на ПК в условиях проведения предоперационной крупнофракционной и высокодозной лучевой терапии. Вместе с тем, в литературе нет работ, посвященных сравнительному анализу влияния предоперационной высокодозной ЛТ РОД 13 Гр и крупнофракционной ЛТ СОД 25 Гр на непосредственные результаты комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки.

4

Все вышеизложенное и определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования — улучшение непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки при различных режимах предоперационной лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить бактериологическую безопасность и морфологическую эффективность различных режимов предоперационной лучевой терапии: крупнофракционной JIT СОД 25 Гр и высокодозной JIT РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации метронидазолом.

2. Оптимизировать комплекс мероприятий на этапах хирургического и комбинированного лечения больных РПК, направленный на профилактику послеоперационной гнойной хирургической инфекции.

3. Провести сравнительную оценку непосредственных результатов хирургического и комбинированных методов лечения больных РПК на фоне комплекса профилактических мероприятий.

4. Определить возможность и особенности выполнения сфинктеро- и функционально-сохраняющих операций при комбинированном лечении РПК в условиях различных режимов предоперационной лучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые изучены непосредственные результаты комбинированного лечения больных резектабельным РПК при использовании технологии тотальной мезоректумэктомии на фоне предоперационной ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации метронидазолом.

На основании анализа данных бактериологических исследований определено, что как КЛТ СОД 25 Гр, так и ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации не оказывает отрицательного влияния на уровень бактериальной загрязненности операционных зон и видовой состав микрофлоры.

С учетом результатов морфологических и иммуногистохимических исследований показано, что ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации по сравнению с КЛТ СОД 25 ГР не увеличивает количества общих и местных лучевых реакций, способствует снижению интраоперационной диссеминации опухолевых комплексов, обладает выраженным туморицидным эффектом, а в сочетании с технологией

мезоректумэктомии создает более выгодные условия для снижения рисков местного рецидивирования.

Доказано, что использование оптимизированного комплекса мероприятий, направленных на профилактику послеоперационной гнойной хирургической инфекции при комбинированном лечении больных РПК значительно уменьшает эндогенное инфицирование брюшной полости и полости таза.

Установлено, что наиболее критическими зонами в плане развития послеоперационных гнойных осложнений при различных режимах предоперационной лучевой терапии являются рана промежности и полость таза. Увеличение разовой очаговой дозы до 13 Гр на фоне эндоваскулярной радиомодификации не влияет на количество сфинктеро- и функционально-сохраняющих операций и, при использовании комплекса профилактических мероприятий, не приводит к значимому росту послеоперационных гнойных осложнений и послеоперационной летальности.

Практическая значимость работы

Метод комбинированного лечения больных резектабельным РПК с использованием эндоваскулярной радиомодификации метронидазолом в сочетании с предоперационным однократным облучением "пороговой" очаговой дозой 13 Гр (эквивалентна 50 изоГр) по сравнению с KJIT (РОД 5 Гр, х5 до СОД 25 Гр = 40 изоГр) обладает значительно более выраженным туморицидным эффектом, на 30% чаще вызывает летальные и сублетальные повреждения клеток опухоли (III степень), сопровождается меньшим количеством лучевых реакций (соответственно 16,7% и 21,3%), снижает интраоперационную диссеминацию опухолевых комплексов на 7,4%, не оказывает отрицательного влияния на бактериальную загрязненность операционных зон (соответственно 54,2% и 54,7%) и видовой состав микрофлоры.

. Технология мезоректумэктомии на фоне ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ МЗ позволяет снизить частоту локорегиональных рецидивов в 2,4 раза по сравнению с KJIT СОД 25 Гр, расширить показания к проведению сфинктеро- и функционально-сохраняющих операций, улучшить качество жизни пациентов с РПК.

Предложенный комплекс профилактических мероприятий как при хирургическом лечении больных РПК, так и при различных режимах предоперационной ЛТ позволяет уменьшить эндогенное инфицирование

6

операционных зон в 3 раза, а при проведении предоперационной ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации эффективно контролировать количество послеоперационных гнойных осложнений на уровне 14,6%.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Комбинированное лечение больных РПК с проведением предоперационной JIT в исследуемых режимах (КЛТ СОД 25 Гр и ВЛТ РОД 13 Гр с программой РМ МЗ) не оказывает отрицательного влияния на видовой состав толстокишечной микрофлоры, не увеличивает частоту эндогенного инфицирования операционных зон на этапах операции на прямой кишке.

2. Предоперационная ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ МЗ при комбинированном лечении больных РПК обладает более выраженным туморицидным эффектом по сравнению с КЛТ СОД 25 ГР, не увеличивает количества общих и местных лучевых реакций, создает условия к снижению рисков местного рецидивирования, не ухудшает течения раннего послеоперационного периода.

3. Применение ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ на фоне использования оптимизированного комплекса профилактических мероприятий при операциях на ПК не увеличивает общего количества послеоперационных гнойных осложнений по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением с проведением КЛТ СОД 25 Гр, не ухудшает показатели послеоперационной летальности.

4. Методы комбинированного лечения РПК (КЛТ СОД 25 Гр и ВЛТ РОД 13 Гр с программой РМ МЗ) не ограничивают показания к проведению сфинктеро- и функционально-сохраняющих операций.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции хирургов, посвященной памяти В.Ф. Войно-Ясенецкого "Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии" (г. Красноярск, 2003); межрегиональной конференции онкологов Сибири "Актуальные вопросы онкорадиологии" (г. Красноярск, 2004); II съезде колопроктологов России с международным участием (г. Уфа, 2007); международной конференции онкологов "Новые подходы к комплексной терапии колоректального рака" (г. Белек, Турция, 2008); I съезде Российского общества хирургов гастроэнтерологов "Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии" (г. Геленджик, 2008); европейском симпозиуме

7

колопроктологов "Colon Cancer & Inflammatory Bowel Diseases (IBD)" (r. Святой Гален, Швейцария, 2008); европейском симпозиуме онкологов "Химиотерапия колоректального рака" (г. Вена, Австрия, 2009); I съезде колопроктологов стран СНГ (г. Ташкент, Узбекистан, 2009); Краевом научно-практическом обществе хирургов (г. Красноярск, 2006, 2008, 2010, 2011). Апробация диссертации состоялась 26 марта 2012 года на Проблемной комиссии по хирургии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ в центральной и местной печати, из них 7 — в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, б — в зарубежных изданиях. Получен 1 патент РФ на изобретение от 10.02.2006 г. № 2269341 RU «Способ комбинированного лечения рака прямой кишки» и 2 свидетельства на рационализаторские предложения.

Внедрение результатов исследования в практику. Метод комбинированного лечения рака прямой кишки с использованием программы эндоваскулярной радиомодификации метронидазолом и высокодозной лучевой терапии РОД 13 Гр, технология мезоректумэктомии и комплекс профилактических мероприятий внедрены в клиническую практику центра колопроктологии НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО "РЖД", отделения абдоминальной хирургии Южно-Сахалинского онкологического диспансера. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр общей хирургии и онкологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 192 источника (127 отечественных и 65 зарубежных). Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 59 рисунками.

Содержание работы

Клиническая характеристика больных

Исследование выполнено на кафедре общей хирургии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого на базе центра колопроктологии НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО "РЖД". Работа основана на анализе

8

результатов хирургического и комбинированных методов лечения 142 больных резектабельным раком прямой кишки II (Т3-4 N0 Мо) и III (Т3-4 N1.2 Мо) стадии (рекомендации 1ЛСС, 2002, шестое издание) за период с 2002 по 2008 год.

Из 142 пациентов, включенных в протокол, 52 больным выполнено только радикальное хирургическое лечение (группа клинического сравнения). 42 пациентам проведено комбинированное лечение с предоперационной крупнофракционной лучевой терапией разовой очаговой дозой 5 Гр в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 25 Гр (КЛТ СОД 25 Гр, шведский метод) и последующей радикальной операцией через 1-3 дня (исследуемая группа 1). У 48 больных комбинированное лечение (Патент РФ № 2269361, 2006) включало предоперационную рентгеноэндоваскулярную радиомодификацию метронидазолом (РЭВ РМ МЗ) и высокодозную лучевую терапию разовой очаговой дозой 13 Гр (ВЛТ РОД 13 Гр) с последующим радикальным оперативным вмешательством в течение 24 часов (исследуемая группа 2).

Критериями включения в группы комбинированного лечения являлись: аденокарциномы прямой кишки П-Ш стадии; отсутствие критического опухолевого стеноза и отдаленных метастазов; общее состояние больного по шкале ЕСОв - не менее 2 баллов; возраст до 70 лет; отсутствие предшествующей химио-, иммуно-, лучевой или гормональной терапии.

Сравнительный анализ больных по полу и возрасту в группах не выявил статистически достоверных различий (р>0,05). Женщин было в 1,5 раза больше, чем мужчин. Средний возраст-55±4,1 года.

Во всех наблюдениях диагноз РПК (аденокарцинома - 100%) подтвержден стандартными клинико-инструментальными методами исследования и верифицирован морфологически.

Распределение больных по стадиям проводили с использованием Международной системы ТЫМ (табл. 1). Рак прямой кишки II стадии (Т3-4 N0 Мо) диагностирован у 47/142 (33,1%) пациентов. III стадия заболевания (Т3-4 N1.2 Мо) выявлена в 2 раза чаще, у 66,9% больных. Только у трети пациентов не было выявлено метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (р№). Сравнительный анализ распределения больных по стадиям не выявил достоверных различий в группах (р>0,05).

По локализации опухолей в ПК сравниваемые группы были идентичны (р>0,05). Наиболее часто аденокарциномы локализовались в

9

среднеампулярном отделе. В группе клинического сравнения и исследуемых группах (1, 2) соответственно - в 44,2%, 47,6% и 43,8% случаев. Примерно у трети пациентов в группах сравнения опухоль была расположена в нижнеампулярном отделе. В группе хирургического лечения — у 28,9% больных, в группе комбинированного лечения 1 - у 31,0%, в группе комбинированного лечения 2 - у 33,3%.

Таблица 1

Распределение больных раком прямой кишки по стадиям в группах

сравнения (п = 142)

Группы Стадии* Группа клинического сравнения (хирургическое лечение) п,% Исследуемая группа 1 (комбинированное лечение) п,% Исследуемая группа 2 (комбинированное лечение) п,% Всего

Т„1Ч„Мо (II стадия) 18 (34,6%) 13 (31,0%) 16(33,3%) 47

ТмГЧыМ„ (III стадия) 34 (65,4%) 29 (69,0%) 32 (66,6%) 95

Итого 52 (100%) 42 (100%) 48 (100%) 142

Примечание: * - рекомендации 1ЛСС, 2002, шестое издание.

У половины всех пациентов аденокарциномы имели умеренную дифференцировку. В группе хирургического лечения - у 51,9% больных, в исследуемых группах (1, 2) — у 50,0%. У трети пациентов в группах сравнения при верификации установлена низкая дифференцировка. Высокая дифференцировка опухоли выявлена только у каждого шестого больного (р>0,05).

Группы были также сопоставимы по сопутствующим соматическим заболеваниям, которые имелись почти у каждого второго пациента (49,5%). Анемический синдром легкой степени, смешанного генеза выявлен у 13/52 (25,0%) больных в группе хирургического лечения и у 20/90 (22,2%) пациентов в группах комбинированного лечения (1, 2). Явления субкомпенсированной обтурационной толстокишечной непроходимости присутствовали в 16/52 (30,8%) случаях у больных группы клинического сравнения. Аналогичное осложнение опухолевого генеза диагностировано у 26/90 (28,9 %) пациентов в исследуемых группах (1, 2), без достоверных различий (р>0,05).

Сравниваемые группы не различались как по количеству, так и характеру радикальных оперативных вмешательств (табл. 2).

Таблица 2

Характер и количество оперативных вмешательств у больных РПК (п = 142)

Характер операции* (ПО ШСС) Группа клинического сравнения (хирургическое лечение) 11 = 52 Исследуемая группа 1 (комбинированное лечение) п = 42 Исследуемая группа 2 (комбинированное лечение) п = 48

Операция Гартмана 2 (3,8 %) 1(2,4%) 1 (2,1 %)

ВБР + КРА (прямой) 9(17,3%) 11 (26,2%) 9(18.7%)

ВБР + ПдПК КРА (с избытком) 3 (5,8 %) 2 (4,8 %) 1 (2,1 %)

БАР+низведсние+КАА (с избытком) 4 (7,7 %) 1 (2,4 %) 3 (6,3 %)

БАР+Н11зведеиие+ резервуар С-типа + КАА (прямой) 19 (36,5 %) 16(38,1%) 18 (37,5 %)

БПЭ + резервуар С-типа + ГМЖ + ПрКС Ii (21,2%) 9(21,4%) 13 (27,1 %)

Ннтерсфинктерная БАР +резервуарС-типа+ ПрКС 4 (7,7 %) 2(4,7%) 3 (6,2 %)

Всего 52 42 48

Примечание: * RO UICC - радикальная операция, рекомендации UICC, 2002; БАР — брюшно-анальная резекция прямой кишки; БПЭ — брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки; ВБР - виутрибрюшная резекция прямой кишки; ГМЖ -гладкомышечный жом (неосфинктер); КАА - колоанальный анастомоз; КРА -колоректальный анастомоз; ПрКС - промежностная колостома (неоанус); ПдПК КРА - позадипрямокишечный колоректальный анастомоз.

В группе хирургического лечения сфинктеро-сохраняющие операции выполнены в 41/52 (78,8%) случае, в группах комбинированного лечения (1, 2) - соответственно в 33/42 (78,6%) и 35/48 (72,9%). Функционально-сохраняющие вмешательства: брюшно-промежностные экстирпации ПК при нижнеампулярном раке с одномоментным реконструктивно-восстановительным этапом (низведение левых отделов ободочной кишки, формирование неоректума, неосфинктера, неоануса) - соответственно у 11/52 (21,2%), 9/42 (21,4%) и 13/48 (27,1%) пациентов (р>0,05).

Во всех группах, при наличии явлений субкомпенсированной обтурационной толстокишечной непроходимости и недостаточной механической очистке толстой кишки (9,8% случаев) при сфинктеро-сохраняющих операциях колоректальные и колоанальные анастомозы формировали одномоментно, но с избытком низводимой ободочной кишки дистальнее межкишечного соустья. У 87,4% пациентов были сформированы

п

прямые анастомозы "конец в конец", в основном, однорядным непрерывным обвивным швом викрнлом № 3/0 (около 75%), без традиционной протекции абдоминальной колостомией.

Технология любого оперативного вмешательства на ПК в группах сравнения обязательно включала либо субтотальную мезоректумэктомию при верхнеампулярной локализации опухоли, либо тотальную мезоректумэктомию (ТМЭ) по R.J. Heald (1982) при средне- или нижнеампулярной локализации.

Методы исследования

Перед принятием решения о включении пациента в протокол исследования проводили стандартные общеклинические, лабораторные, инструментальные, рентгенологические и морфологические исследования, которые выполнялись в соответствующих подразделениях НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО "РЖД".

Общеклинический метод до лечения включал сбор жалоб, уточнение анамнеза, физикальное обследование, оценку тяжести состояния больного по шкале ECOG. Клиническая оценка течения послеоперационного периода основывалась на общих и местных признаках. При анализе непосредственных результатов лечения учитывали частоту и характер послеоперационных гнойных осложнений, показатели летальности. Частоту развития локорегионарных рецидивов — путем непосредственного мониторинга наших пациентов в сроки от 1 года до 3 лет.

Лабораторный метод предусматривал рутинные исследования унифицированными методиками.

Инструментальные методы: эндоскопические исследования прямой и ободочной кишки осуществляли при помощи ректосигмоидоскопа или фиброколоноскопа фирмы "Олимпус" (Япония). Ирригографию выполняли на рентгеновском аппарате " Филипс-дуо диагност" (Голландия), УЗИ органов брюшной полости - на аппарате "Алока" (Япония). Наиболее информативным исследованием для дооперационного определения стадии РПК являлась МРТ органов таза, которая позволяла более точно установить степень инвазии опухоли и метастазирование в регионарные лимфатические узлы и более рационально выбрать метод лечения больных в зависимости от стадии процесса.

Методы лучевой терапии. В группах комбинированного лечения подготовку больных к проведению предоперационной ЛТ и терапию

12

проводили в Красноярском краевом клиническом онкологическом диспансере. Для проведения как крупнофракционной ЛТ СОД 25 Гр, так и высокодозной ЛТ РОД 13 Гр использовали линейный ускоритель "СЛ-75" (Россия) с энергией тормозного фотонного излучения в диапазоне от 6 до 18 МэВ.

В группе комбинированного лечения 1 (п=42) предоперационную ЛТ проводили традиционным методом крупными фракциями: РОД 5 Гр в течение 5 дней до СОД 25 Гр. Радикальную операцию выполняли через 1-3 дня после окончания курса облучения.

Во второй группе комбинированного лечения (п=48) сеанс высокодозной ЛТ РОД 13 Гр осуществляли через 1,5±0,4 часа после эндоваскулярной РМ МЗ (рис. 1). Оперировали пациента на следующий день (не позднее 20-24 часов после сеанса облучения).

РЭВ РМ МЗ

13 Гр

й

операция на ПК после РЭВРММЗ п ВЛТ РОД 13 Гр

с>

1 день

1 день

2 девь

Рис. 1. Метод предоперационной высокодозной ЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ (Патент РФ № 2269361, 2006).

На предоперационном этапе в группах комбинированного лечения после проведения ЛТ изучали наличие и характер общих и местных лучевых реакций. На морфологическом уровне исследовали состояние мягких тканей передней брюшной стенки (кожа, подкожная клетчатка, апоневроз, мышца) в надлобковой области (нижняя треть срединной лапаротомной раны) по ходу фокусировки ионизирующего излучения.

Цитологический метод. Во всех группах количественно и качественно изучали внутрибрюшную и тазовую микроскопическую диссеминацию раковых комплексов (цитологические исследования смывов из критических операционных зон).

Бактериологический метод. Для определения бактериологической безопасности исследуемых режимов ЛТ и эффективности комплекса профилактических мероприятий была изучена частота микробной обсемененности критических операционных зон и видовой "пейзаж"

микрофлоры путем посевов смывов на унифицированные плотные и жидкие питательные среды.

Морфологический метод исследования на этапе обследования использован для верификации опухоли ПК и определения степени ее злокачественности. В группах комбинированного лечения на морфологическом уровне были изучены результаты лучевых биологических реакций в аденокарциномах (удаленные препараты) в зависимости от методики предоперационной ЛТ. Материал подвергали гистохимическому исследованию с использованием ИШК-реакции, выявление ДНК и РНК проводили по Браше. Все морфологические исследования проводили на цифровом микроскопическом комплексе "Leica DMLB".

Иммуногистохимический метод. Исследование процесса апоптоза в аденокарциномах ПК проводили TUNEL-тестом, который позволял выявить терминальные нуклеотидные фрагменты ДНК ядер. Исследование проводили КГГ-набором фирмы "DAKO".

Флюоресцетная микроскопия и спектрофотометрия. С целью установления факта присутствия радиомодификатора в аденокарциноме и скорости его элиминации в исследуемой группе 2 проведена визуализация метронидазола методом флюоресцентной микроскопии и определена его концентрация в ткани опухоли (в удаленных препаратах) методом спектрофотометрии. Микроскопию осуществляли на микроскопе "Олимпус" ВХ51. Определение концентрации МЗ в опухоле проводили на спектрофотометре ND1000.

Статистический метод. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Расчеты проводились с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, Inc.).

Комплекс профилактических мероприятий. При оптимизации комплекса мы исходили из того, что профилактические мероприятия должны максимально нивелировать совокупность рисков на этапах хирургического лечения: предоперационном, интраоперационном и послеоперационном.

На предоперационном этапе обязательно проводили коррекцию нарушений гомеостаза и механическую подготовку толстой кишки.

Интраоперационные мероприятия включали: адекватную антибактериальную профилактику (АПБ), фракционное орошение операционных зон антисептиком, санацию брюшной полости и полости таза,

14

использование механического или однорядного ручного шва на толстой кишке, единое аспирационное дренирование брюшной полости и полости таза, "закрытый" метод формирования колостом.

АПБ начинали в операционной за 30 минут до лапаротомии — проводили инфузию 0,5% водного раствора диоксидина в количестве 400 мг на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Кроме предоперационной АБП, дополнительно, по ходу оперативного вмешательства осуществляли фракционное орошение критических операционных зон 1% водным раствором диоксидина. Цель этого компонента профилактики - уменьшение эндогенного инфицирования.

С этой же целью на заключительном этапе после удаления ПК с опухолью проводили санацию нижнего этажа брюшной полости 0,2% водным раствором хлоргексидина в объеме 3 литра и 0,5% спиртовым раствором (70°) этого же антисептика с 10 минутной экспозицией. Эти мероприятия уменьшают внутритазовую диссеминацию раковых комплексов и способствуют снижению риска развития локорегионарных рецидивов.

Послеоперационный период. Обязательными послеоперационными мероприятиями, которые логично дополняли мероприятия пред- и интраоперационного этапов у больных в группах сравнения были: 1 — раннее энтеральное питание; 2 - медикаментозная стимуляция моторики ЖКТ; 3 -инфузионная терапия: коррекция электролитных расстройств, коррекция гипопротеинемии и анемии; 4 — введение антикоагулянтов и реологических препаратов для улучшения микроциркуляции и профилактики тромбоэмболических осложнений; 5 — АПБ комбинацией препаратов с антиаэробным и антианаэробным действием; 6 — ранняя активизация больных.

Программа эндоваскулярной радиомодификации. До проведения предоперационной ВЛТ РОД 13 ГР всем больным в исследуемой группе 2 (п=48) проведена эндоваскулярная РМ опухоли ПК электронно-акцепторным соединением (ЭАС) — метронидазолом (500 мг) как показано на ангиограммах (рис. 2).

При раке верхне- и среднеампулярного отделов в 32 (66,7%) случаях, МЗ вводили струйно медленно инфузоматом "В. Braun" (Германия) в верхнюю ректальную артерию (рис. 2 А). При раке нижнеампулярного отдела у 16 (33,3%) пациентов - процедуру дополняли введением 250 мг раствора МЗ в одну из внутренних подвздошных артерий, в зависимости от

15

превалирования опухолевого процесса по той или иной полуокружности ПК (рис. 2 Б).

Pua 2. А - ангиограмма бассейна ВРА. Эдоваскулярная РМ (верхне/среднеампулярньш отдел): 1 - нижнебрыжеечная артерия (НБА), 2 — верхняя ректальная артерия (ВРА), 3 - место окклюзии ВРА на фоне перфузии МЗ в опухоль ПК. Б — ангиограмма бассейна ВПА (слева). Эдоваскулярная РМ (нижнеампулярный отдел): 1 - васкуляризация в бассейне верхней ягодичной артерии сохранена. 2 — место окклюзии средней ректальной артерии на фоне перфу зии МЗ в опухоль ПК. 3 — внутренняя подвздошная артерия.

В процессе перфузии МЗ начинали редукцию регионарного кровотока спиралями Гиантурко. После введения радиосенсибилизатора производили окончательную окклюзию регионарного кровотока в бассейне катетеризированной артерии (ВРА или ВРА и ВПА одновременно). Результатом этого было создание депо ЭАС во всей ткани опухоли, как в поверхностных (гиперваскуляризированных), так и в глубоких (гипоксичных) ее слоях.

Результаты исследований

Эндогенное инфицирование. В результате ЛТ в группах комбинированного лечения (1, 2) отмечено незначительное снижение частоты энтеробактериальной флоры (соответственно до 60,8% и 61,5%) по сравнению с группой клинического сравнения (62,1%). В тоже время произошло более заметное увеличение высевания кокковой флоры (соответственно до 34,8% и 34,6%, против 31,0%) (р>0,05).

После лапаротомии высевание флоры отмечено в 15,4% случаев в группе клинического сравнения, в 14,3% и 14,6% соответственно — в 1 и 2 группе комбинированного лечения (р>0,05), что лишний раз подтверждает факт транслокации эндогенной микрофлоры из просвета ПК в брюшную полость. Увеличения частоты транслокации при исследуемых режимах JIT не зарегистрировано, что говорит об отсутствии выраженного отрицательного

влияния ионизирующего излучения на стенки ПК вне опухоли, даже при использовании разовой "пороговой" дозы 13 Гр.

Самая большая частота эндогенного инфицирования брюшной полости и полости таза в группах сравнения выявлена на этапе мобилизации ПК (рис.3).

Завершающий этап

После санации

После удаления ПК

Начальный этап

Рис. 3. Динамика частоты эндогенного инфицирования операционных зон на этапах операций по поводу РПК.

Профилактическая санация полости таза хлоргексидином после обструктивного этапа снижает частоту эндогенного инфицирования в группах сравнения одинаково (в 3 раза) без достоверных отличий между группами.

Предложенные нами профилактические мероприятия на пред- и интраоперационном этапе позволяют эффективно контролировать степень риска развития послеоперационных гнойных осложнений.

Экссудация. При использовании аспирационного метода дренирования в группе комбинированного лечения с ВЛТ РОД 13 Гр (по сравнению с другими исследуемыми группами) в 1 сутки после операции по дренажам выделялось меньше всего серозно-геморрагического экссудата (до 190±15 мл) с прогрессивным уменьшением его объема к 3-м суткам послеоперационного периода (до 90±10 мл). Отличия от показателей группы хирургического лечения были недостоверными (р>0,05). В группе же комбинированного лечения с КЛТ СОД 25 Гр показатели экссудации с первых до третьих суток послеоперационного периода были наибольшими (от 250±20 мл до 140±15 мл) и значимо отличались от показателей в группе комбинированного лечения с ВЛТ РОД 13 Гр (р<0,05). В последующем до удаления дренажей отличия показателей в группах были недостоверными,

ЕИесяздуемая группа 2 ЯГруппа сравнения СЗИселедуемая группа 1

однако у больных в группе с КЛТ экссудация продолжалась на 2 суток дольше. В первые сутки после операции содержание гемоглобина в экссудате было максимальным в группе комбинированного лечения 1 (23±0,8 г/л). Минимальные значения наблюдались во 2 группе комбинированного лечения (19,1±0,5 г/л). Однако отличия показателей во всех сравниваемых группах были недостоверными. В последующие 3-е суток уровень гемоглобина в экссудате всех групп быстро снижался, в среднем на 7,0±0,3 г/л.

Очевидно, что ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ по сравнению с КЛТ СОД 25 Гр вызывает меньшую постлучевую воспалительную реакцию со стороны тканей таза (в зоне максимальной лучевой нагрузки), а предоперационная окклюзия кровотока способствует снижению уровня геморрагического компонента в экссудате.

Лучевые реакции. В общем, лучевые реакции в группах комбинированного лечения зарегистрированы у 17/90 (18,9%) больных. Несмотря на то, что лучевая нагрузка при высокодозном режиме облучения РОД 13 Гр (50 изоГр) была выше, чем при КЛТ СОД 25 Гр (40 изоГр), лучевых реакций наблюдалось меньше, соответственно — 16,7% и 21,3% (р<0,05). Этот факт обусловлен тем, что величина однократной "пороговой" дозы укладывалась в пределы толерантности окружающих ПК нормальных тканей, их ишемизация на фоне эндоваскулярной окклюзии кровотока несла в себе элемент радиопротекции, а срок между облучением РОД 13 Гр и операцией не превышал 20-24 часов.

Исходя из анализа клинических данных о частоте местных лучевых реакций, результатов проведенных морфологических исследований, можно считать, что изменения в мягких тканях передней брюшной стенки и промежности (находящихся в границах 10-20% изодозы) менее выражены при использовании ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ. Естественно и риск развития гнойных осложнений в раннем послеоперационном периоде у этих пациентов должен быть ниже.

Диссеминация опухолевых комплексов. Наибольший риск развития локорегиональных рецидивов имелся в группе хирургического лечения. Почти у трети пациентов этой группы (28,8%) в смывах из нижнего этажа брюшной полости и таза были выявлены свободные жизнеспособные опухолевые комплексы (положительный результат) вне зависимости от локализации опухоли в ПК. Наиболее благоприятная ситуация зафиксирована при использовании ВЛТ РОД 13 Гр с программой

18

эндоваскулярной радиомодификации. Частота положительных результатов в этой группе была в 2,2 раза ниже (13,2%), чем в группе хирургического лечения и в 1,5 раза ниже (20,6%), чем при проведении КЛТ СОД 25 Гр (р<0,05). При этом клетки свободных раковых комплексов были с сублетальными и летальными повреждениями. Основная транслокация опухолевых клеток происходит на этапе мобилизации ПК. Однако санационные мероприятия на заключительном этапе операции (после удаления патологического субстрата) позволили существенно снизить количественный риск их локальной имплантации.

Таким образом, сочетанное применение в предоперационном периоде эндоваскулярной РМ МЗ с окклюзией кровотока в опухоли и ВЛТ РОД 13 Гр позволяет не только значимо количественно уменьшить риск внутрибрюшной и тазовой интраоперационной диссеминации, но и за счет выраженного лучевого повреждения диссеминированных раковых клеток, снижает его качественно, что обеспечивает достаточно высокую абластику оперативного вмешательства.

Концентрация метронндазола в опухоли. Изучение накопления метронидазола в опухоли показало, что даже через 24 часа после эндоваскулярной перфузии и создания "депо" в ткани аденокарциномы сохранялся достаточный для радиосенсибилизации уровень ЭАС. Его средняя концентрация в исследуемых тканях составила 221,5±5,2 мкг/г. При визуализации клеточной фракции опухоли выявлено активное включение метронидазола в клетки опухоли. Накопление ЭАС зарегистрировано как в цитоплазме, так и структурах ядра. При этом наиболее интенсивное свечение отмечено в ядрышках, что свидетельствует об активном взаимодействии МЗ со структурой ДНК. Быстрой элиминации препарата из опухолевой ткани до сеанса предоперационной ЛТ препятствовала редукция локального артериального кровотока. В последующем — постлучевой блок венозного и лимфатического оттока в результате использования высокодозной ЛТ РОД 13 Гр. Следовательно программа эноваскулярной РМ в комбинированном лечении больных РПК при режиме предоперационной ВЛТ РОД 13 Гр дает возможность реализовать основные механизмы действия МЗ (радиосенсибилизация, хемосенсибилизация и цитотоксичность) и блокировать процесс репарации сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений опухолевых клеток после ЛТ, контролировать профиль безопасности (рис. 4).

Рис. 4. Непосредственные механизмы увеличения радиотерапевтического интервала при использовании ВИТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ МЗ.

Туморицидная эффективность. Выраженность морфологических изменений зависела как от режима фракционирования дозы облучения, так и от степени дифференцировки аденокарциномы. При использовании КЛТ СОД 25 Гр (исследуемая группа 1) II и 1Г1 степень лучевого повреждения опухолей зарегистрирована примерно с одинаковой итоговой частотой, соответственно — в 47,6% и 52,4% случаев.

Во второй исследуемой группе (ВЛТ РОД 13 Гр с программой РМ МЗ) III степень лучевой биологической реакции отмечалась почти в 5 раз чаще (83,3%), чем II степень (16,7%) и в 1,6 раза чаще по сравнению с аналогичным показателем в первой исследуемой группе (52,4%) (р<0,01).

Использование в предоперационном периоде как КЛТ СОД 25 Гр, так и ВЛТ РОД 13 Гр с программой РМ МЗ приводит к значительному усилению процесса апоптоза (соответственно — в 6 и 10 раз). При этом эффективность облучения разовой очаговой дозой 13 Гр на фоне радиомодификации выше в

20

1,7 раза, чем при использовании КЛТ СОД 25 Гр (р<0,05). В то же время, при комбинированном лечении с облучением РОД 13 Гр на фоне радиомодификации ИМ РСЫА (экспрессия пролиферации) был равен 36,8±0,21, что в 2,3 раза меньше по сравнению с показателем хирургической группы (р<0,01). А угнетение пролиферации было эффективнее в 1,4 раза, чем при КЛТ СОД 25 Гр (р<0,05).

Локорегионарные рецидивы. При анализе результатов локорегионарного рецидивирования в группах сравнения в 3-х летний период установлено, что благодаря применению исследуемых режимов ЛТ и технологии мезоректумэктомии частота рецидивов операбельного рака ПК П-Ш стадии достоверно снизилась (рис.5).

Рис. 5. Частота рецидивов РПК в зависимости от стадии и метода лечения.

При II стадии рака ПК сокращение количества рецидивов при использовании КЛТ СОД 25 Гр по сравнению с группой хирургического лечения произошло на 3,2% , при Ш стадии - на 7,1%, во всей группе (вне зависимости от стадии) - с 12,8 % до 7,6 % (в 1,7 раза). Наиболее благоприятные результаты зафиксированы во второй группе комбинированного лечения (ВЛТ РОД 13 Гр с программой РМ). Использование этой технологии предоперационной ЛТ при II стадии привело к снижению показателей местного рецидивирования по сравнению с хирургическим лечением с 10,3% до 2,9% (в 3,5 раза), при Ш стадии - с 15,2% до 3,5% (в 4,3 раза), во всей группе - с 12,8% до 3,2% (в 4 раза) (р<0,05).

Динамика послеоперационного эндотоксикоза. Показатели температуры тела, количество лейкоцитов, значения СОЭ, ЛИИ и МСМ имели достоверную тенденцию к росту до максимальных значений в 1-2 сутки послеоперационного периода, как при хирургическом лечении, так и в

исследуемых группах. Так, количество лейкоцитов в группах комбинированного лечения (1, 2) в эти сроки повышалось в среднем на 32,4±1,5% по сравнению с контрольным показателем до лечения (р<0,05). К 3-им суткам отмечалось уменьшение их количества на 25,3±1,2%, что было еще достоверно выше контрольного показателя (р<0,05). Нормализация количества лейкоцитов наступала к 5-6 суткам после операции, как и в группе хирургического лечения. К этому периоду и далее (6, 14 сутки) их показатели достоверно не отличались от показателей до лечения и между собой (р>0,05). Явлений постлучевой лейкопении в раннем постлучевом периоде в исследуемых группах не отмечено.

Максимальный рост СОЭ во всех группах наблюдался также в 1-2 сутки послеоперационного периода в среднем на 19,2±0,8%. К 3-им суткам показатели СОЭ в сравниваемых группах еще достоверно превышали контрольные до лечения в среднем на 12,1±0,5% (р<0,05). Снижение цифр СОЭ происходило к 5-6 и далее к 14 суткам после операции, но их отличия по отношению к показателям до лечения и между группами были уже не достоверны (р>0,05).

ЛИИ увеличивался до максимальных значений аналогично в 1 -2 сутки послеоперационного периода как при хирургическом лечении, так и в исследуемых группах (1, 2), в среднем на 36,5±1,1% (р<0,05). Но уже к 3-им суткам отмечалось снижение этих показателей в группах сравнения на 15,6±0,8% по сравнению с аналогичными в первые сутки послеоперационного периода (р<0,05). К 5-6 суткам показатели ЛИИ во всех группах нормализовались и значимо не отличались как от контрольных значений, так и между группами (р>0,05).

Количество МСМ максимально возрастало в 1-3 сутки во всех группах (хирургического лечения, КЛТ СОД 25 Гр и ВЛТ РОД 13 Гр), соответственно до 0,268±0,03, 0,266±0,02 и 0,264±0,04 у.е. Показатели достоверно отличались от аналогичных до операции (р<0,05). Снижение значений МСМ, практически до исходных уровней, происходило к 5-6 суткам послеоперационного периода. Достоверных отличий по сравнению с контрольными показателями (до операции) и между группами ке выявлено (Р>0,05).

Таким образом, предоперационная Ж как в режиме крупного фракционирования (по 5 Гр до СОД 25 Гр), так и с использованием разовой "пороговой" очаговой дозы (РОД 13 Гр) с программой эндоваскулярной РМ

22

МЗ не оказывает значимого отрицательного влияния на течение послеоперационного периода.

Послеоперационные гнойные осложнения. Подтверждением целесообразности использования оптимизированного комплекса профилактических мероприятий на этапах хирургического и комбинированного лечения больных РПК являются непосредственные результаты операций (табл. 3).

Таблица 3

Частота и характер гнойно-воспалительных осложнений в группах сравнения

Операционная зона Вид осложнения Группа клинического сравнения (хирургическое лечение)п = 52 Исследуемая группа 1 КЛТ СОД 25 Гр п = 42 Исследуемая группа 2 РММЗ ВЛТ РОД 13 Гр п = 48

Операц. п Ослож п % Операц. п Ослож II Операц. п Ослож п . %

Срединная лапаротомная рана Нагноеппе 52 2 3,8* 42 2 4,8* 48 2 4,2*

Эвентрапия 52 1 1,9 42 0 0 48 0 0

Рана промежности Нагноение 15 1 6,7*» 11 2 18,2** 16 2 12,5**

Полость таза Нагноекне 52 2 3,8** 42 3 7,1*** 48 3 6,3***

Анастомоз Несостоят. +перитонит 35 1 2,8* 30 1 3,3* 31 0 0

Резервуар С-типа (неоректум) Несостоят. +флсгмона таза 34 0 0 27 0 0 34 0 0

Абдоминальная колостома Параколост. абсцесс 2 0 0 1 0 0 1 0 0

Итого 52 7 13,5* 42 8 19,0** 48 7 14,6*

Примечание: * - недостоверные отличия показателей между группами, р>0,05.

** - достоверные отличия показателей между группами, р<0,05.

Как и следовало ожидать, самые благоприятные результаты отмечены у пациентов группы хирургического лечения. Гнойная хирургическая инфекция у них зарегистрирована в 13,5% случаев, что достоверно ниже, чем в первой исследуемой группе на 5,5% (р<0,05). В то же время рост количества гнойных осложнений после предоперационной BJIT РОД 13 Гр с программой РМ МЗ (до 14,6%) по сравнению с аналогичным показателем в группе хирургического лечения был минимальным (всего на 1,1%) и не значимым (р>0,05). Увеличение изодозы с 40 Гр (эквивалентной СОД 25 Гр) до 50 Гр (эквивалентной РОД 13 Гр на фоне РМ) не привело к ожидаемому увеличению риска развития гнойной хирургической инфекции. Количество гнойных осложнений при использовании высокодозной JIT РОД 13 Гр

(14,6%) по сравнению с показателем (19,0%) при крупнофракционном облучении (СОД 25 Гр) было достоверно меньше на 4,4% (р<0,05).

Самыми проблемными операционными зонами в группах комбинированного лечения (1, 2) были: рана промежности и полость таза (зоны максимальной лучевой нагрузки) (рис. 6).

Рис.6. Частота и характер гнойных осложнений в полости таза и со стороны раны промежности в зависимости от метода лечения.

Отрицательное влияние ионизирующего излучения в этих зонах (поглощающих 80-90% изодозы) привело к нагноению раны промежности у 18,2% больных, в первой группе комбинированного лечения (КЛТ СОД 25 Гр), что было достоверно в 2,7 раза выше, чем в группе хирургического лечения. Аналогичная тенденция отмечалась и во второй группе комбинированного лечения, но рост этого показателя был менее интенсивным, всего в 1,8 раза (р<0,05). При этом после высокодозной ЛТ на фоне радиомодификации нагноение раны промежности наблюдалось на 5,7% реже, чем после крупнофракционного режима дозирования (р<0,05).

Одно из грозных осложнений - нагноение в полости таза - также чаще зарегистрировано в группах комбинированного лечения (1,2) по сравнению с хирургической группой, соответственно - на 3,3% и 2,5%. Опять же риск развития гнойного процесса в полости таза был реже после ВЛТ РОД 13 Гр, чем после КЛТ СОД 25 Гр, однако без достоверных различий между группами.

Вероятно, положительную роль в этом играло локальное эндоваскулярное введение метронидазола с созданием его депо и редукция регионарного кровотока в проблемных зонах (элементы антибиотикопрофилактики и радиопротекции) при прочих равных условиях.

Послеоперационная летальность имела место в 2 случаях (1,4%): по 1 случаю - в группе хирургического лечения и в первой исследуемой группе (KJIT СОД 25 Гр). Причиной смерти явился разлитой некупированный перитонит на фоне несостоятельности колоректального анастомоза.

Выводы

1. Метод комбинированного лечения больных резектабельным РПК с использованием эндоваскулярной радиомодификации метронидазолом в сочетании с предоперационным однократным облучением РОД 13 Гр (50 изоГр) по сравнению с крупнофракционной ЛТ СОД 25 Гр (40 изоГр) обладает более выраженным туморицидным эффектом, на 30% чаще вызывает летальные и сублетальные повреждения клеток опухоли (III степень), сопровождается меньшим количеством лучевых реакций (соответственно 16,7% и 21,3%), снижает интраоперационную диссеминацию опухолевых комплексов на 7,4%, не оказывает отрицательного влияния на бактериальную загрязненность операционных зон (соответственно 54,2% и 54,7%) и видовой состав микрофлоры.

2. Предложенный комплекс профилактических мероприятий как при хирургическом лечении больных РПК, так и при различных режимах предоперационной ЛТ позволяет уменьшить эндогенное инфицирование операционных зон в 3 раза, а при проведении предоперационной ВЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации эффективно контролировать количество послеоперационных гнойных осложнений.

3. Технология мезоректумэктомии на фоне высокодозной ЛТ РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной РМ МЗ при II стадии РПК позволяет снизить частоту локорегиональных рецидивов по сравнению с хирургическим лечением в 3,5 раза, при III стадии - в 4,3 раза, во всей группе - в 4 раза и в 2,4 раза по сравнению с КЛТ СОД 25 Гр.

4. Предоперационная ЛТ при раке ПК П-Ш стадии (как в режиме КЛТ СОД 25 Гр, так и ВЛТ РОД 13 Гр) увеличивает риск развития послеоперационной гнойной хирургической инфекции (соответственно — до 19,0% и 14,6%) по сравнению с моно хирургическим лечением (13,5%), однако не создает дополнительных интраоперационных технических трудностей, не оказывает значимого отрицательного влияния на течение послеоперационного периода, не ограничивает показания к выполнению сфинктеро- и функционально-сохраняющих оперативных вмешательств без превентивной колостомии.

Практические рекомендации

1. При лечении резектабельного рака ПК II-III стадии показано проведение предоперационной лучевой терапии либо в режиме крупного фракционирования по 5 Гр до СОД 25 Гр, либо в режиме высокодозного облучения РОД 13 Гр с программой эндоваскулярной радиомодификации метронидазолом.

2. С целью достижения выраженного туморицидного эффекта с минимальным риском развития постлучевых реакций, эффективного снижения интраоперационной диссеминации опухолевых комплексов, повышения абластичности операции целесообразно проводить высокодозную ЛТ РОД 13 Гр с программой РМ МЗ. Ее можно рекомендовать для лечения больных с ректальным раком, как в колопроктологических, так и в онкологических стационарах.

3. Для значимого уменьшения эндогенного инфицирования операционных зон и эффективного контроля за риском развития послеоперационных гнойных осложнений при различных режимах предоперационной ЛТ необходимо использовать предложенный комплекс профилактических мероприятий.

4. При сочетанном использовании предоперационной ЛТ в вышеперечисленных режимах с технологией мезоректумэктомии на фоне разработанного комплекса профилактических мероприятий возможно более широкое выполнение сфинктеро- и функционально-сохраняющих оперативных вмешательств без превентивной колостомии.

Список используемых в работе условных сокращений

ВЛТ - высокодозная лучевая терапия

КЛТ - крупнофракционная лучевая терапия

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МЗ - метронидазол

МСМ - молекулы средней массы

РОД-разовая очаговая доза

РПК —рак прямой кишки

РЭВ РМ - рентгеноэндоваскулярная радиомодификация СОД — суммарная очаговая доза ТМЭ — тотальная мезоректумэктомия ЭАС — электронно-акцепторное соединение

26

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Основополагающие аспекты профилактики послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в колоректальной хирургии / A.A. Захарченко, М.И. Гульман, А.Э. Штоппель и др. // Актуальные вопросы колопроктологии. Тез. докл. I съезда колопроктологов России с международным участием,- Самара, 2003,- С. 196-198.

2. Штоппель, А.Э. Результаты лучевого патоморфоза ректального рака на фоне локальной радиомодификации опухоли и однократной предоперационной лучевой терапии / A.A. Захарченко, А.Э. Штоппель // Проблемы колопроктологии. Выпуск 19.- Москва: ГНЦ колопроктологии МЗРФ, 2004,- С.71-76.

3. Штоппель, А.Э. Комбинированное лечение ректального рака: ангиологические предпосылки к использованию эндоваскулярной селективной радиомодификации / A.A. Захарченко, А.Э. Штоппель, Е.В. Галкин //Бюллетень Восточно-Сибирского Научного Центра СО РАМН.- Иркутск, 2006.-Же 5 (51).- С.344-345.

4. Штоппель, А.Э. Однократная интенсивная ■ предоперационная лучевая терапия ректального рака: эндоваскулярные механизмы усиления туморицидного эффекта/A.A. Захарченко, А.Э. Штоппель, Е.В. Галкин //Бюллетень Восточно-Сибирского Научного Центра СО РАМН.- Иркутск, 2006.-№ 5 (51).- С.346-347.

5. Штоппель, А.Э. Непосредственные результаты сочетанного с РЭВ комбинированного лечения ректального рака // А.Э. Штоппель, A.A. Захарченко // Материалы второго съезда колопроктологов России с международным участием.- Уфа, 2007.- С.358-361.

6. Штоппель, А.Э. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в колопроктологии / A.A. Захарченко, Е.В. Галкин, А.Э. Штоппель // Колопроктология,- 2008.-Ля 1(23).- С.49-50.

7. Method of combined treatment for cancer of the rectum / A. Zakharchenko, E. Galkin, A. Shtoppel et al. // Abstract for the XII Central European Congress of coloproctology.- Proktologia, 2008, 9 (1).- P.155.

8. Комбинированное лечение рака прямой кишки: неоадъювантная эпдоваскулярная радиомодификация, интенсивная лучевая терапия, оперативное лечение, первичная хирургическая реабилитация / A.A. Захарченко, Е.В. Галкин, А.Э. Штоппель и др. // Вестник хирургической гастроэнтерологи,- 2008.- № 4.- С.112.

9. Shtoppel, A. The combined treatment for rectal cancer: neo-adjuvant endovascular radiomodification, intensive radiation therapy, operation treatment, surgical restoration / A. Zakharchenko, E. Galkin, A. Shtoppel // Abstract for the Colorectal Congress.- №31.- St.Gallen, Switzerland, 2008.- № 31.

10.Metod of combined treatment for cancer of the rectum / A. Zakharchenko, E. Galkin, A. Shtoppel et al. // Материалы 1-го Съезда колопроктологов СНГ,-Ташкент, Узбекистан, 2009.- С.112.

11.Первичный колоректальный анастомоз при низкой обтурационной толстокишечной непроходимости: альтернатива колостомии /Ю.С. Винник, А.А. Захарченко, А.Э. Штоппель и др. // Материалы всероссийской конференции с международным участием "Актуальные вопросы неотложной хирургической гастроэнтерологии". Вестник хирургической гастроэнтерологии.-№ 3,2010.- С.106.

^.Комбинированное лечение больных раком прямой кишки: программа эндоваскулярной радиомодификации / А.Э. Штоппель, А.А. Захарченко, Ю.С. Винник и др. // Материалы II съезда колопроктологов стран СНГ с участием стран центральной и восточной Европы.- Одесса, 2011.- С.225-226.

13 .Роль рентгеноанатомии нижней брыжеечной артерии при операциях по поводу рака прямой кишки / А.А. Захарченко, Ю.С. Винник, А.Э. Штоппель и др. // Материалы III Всероссийского съезда колопроктологов РФ,- Колопроктология, 201L- № 3 (37).- С. 69.

14.Клиническое значение ангиографической семиотики рака прямой кишки / А.А. Захарченко, Ю.С. Винник, А.Э. Штоппель и др. // Материалы III Всероссийского съезда колопроктологов РФ.-Колопроктология, 2011.-№3 (37).- С. 69.

Патенты:

Пат. 2269341 РФ, МІЖ А 61 К 31/41, А 61 Р 35/00, А 61 N 5/10. Способ комбинированного лечения рака прямой кишки / А.А.Захарченко, А.Э. Штоппель, Е.В.Галкин, Л.Д.Зыкова, Т.В. Терскова- Красноярск. КрасГМА.-№2004121891/14 заявл. 16.07.2004, опубл. 10.02.2006, Бюл. № 4,- 6 с. Рационализаторские предложения:

1. "Пути профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений в колопроктологии" (№ 448 от 05.01.1997 г.);

2. Аспирационное дренирование полости малого таза в колопроктологии через боковые стенки живота без ушивания тазовой брюшины" (№ 446 от 05.01.1997г.).

Подписано в печать 07.04.2012 г. Бумага офс. 80 г/м2. Печать ризограф. Усл. печ. л. 1,63. Тираж 100 экз. Заказ № 1515.

Отпечатано в ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел.: 235-04-89, 235-05-89, e-mail: versona@kras.ru