Неовир в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

Захарова, Мария Викторовна

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Неовир в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Захарова, Мария Викторовна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Неовир в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

На правах рукописи

Захарова Мария Викторовна

неовир в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

14.01.16- фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

1 8 НОЯ 2010

004613249

Работа выполнена на кафедре фтизиатрии ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор биологических наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Свистунова Анна Семеновна Борисов Сергей Евгеньевич

М. В. Мезенцева

В. А. Стаханов

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет Росздрава.

Защита состоится «23» ноября 2010 г. в 13.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.052.01 при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН по адресу: 107564 Москва, Яузская аллея, дом 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального НИИ туберкулеза РАМН

Автореферат разослан «_»_2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор В.А Фирсова

Актуальность исследования

Несмотря на достижения современной фтизиатрии, основные эпидемические показатели отражают неблагополучную ситуацию по туберкулезу, сложившуюся в нашей стране с середины 90-х годов прошлого века [Цыбикова Э.Б, 2007, Скачкова Е.И., 2009]. Остаются высокими показатели заболеваемости и смертности населения от туберкулеза [Скачкова Е.И., 2009]. Продолжает увеличиваться доля бактериовыделителей, в том числе с лекарственной устойчивостью возбудителя, растет число рецидивов туберкулеза [Скачкова Е.И., 2009]. Поэтому повышение эффективности лечения больных туберкулезом остается одной из главных задач фтизиатрической службы. Туберкулез возникает у иммуннокомпрометированных лиц и многие исследователи относят его к разряду иммунопатологических заболеваний [Маянский А.Н., 2001, Новицкий В.В, 2006, Тюлькова Т.Е, 2008, Ерохин В.В., 2009]. Знание особенностей иммунопатогенеза туберкулеза необходимо для совершенствования патогенетической терапии, применение которой повышает эффективность лечения больных.

Изучение изменений в экспрессии генов ряда цитокинов у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких позволит более глубоко понять и охарактеризовать нарушение синтеза цитокинов на уровне транскрипции. Исследование функционирования цитокиновой системы больных туберкулезом, выявление нарушений в ее работе и последующая их коррекция несомненно будут способствовать повышению эффективности лечения больных.

Правильный подбор противотуберкулезных и иммунотропных препаратов — основа лечения больных туберкулезом легких. Иммунотропная терапия широко применяется во фтизиатрической практике. К 2010 году в Государственном реестре лекарственных средств РФ зарегистрировано 468 иммунотропных препаратов [И.Г. Козлов, 2010]. Поэтому имеется

необходимость внедрения в практику диагностических методов, с помощью которых можно определить конкретный иммуноторопный препарат, необходимый пациенту, спрогнозировать его возможную эффективность при определении индивидуальной клеточной чувствительности к иммуномодулятору.

Важную роль в иммунопатогенезе туберкулеза играют интерфероны. Включение в схемы лечения больных препаратов ИФН способствует ускорению процессов рассасывания инфильтрации легочной ткани, закрытию полостей распада, позволяет в более короткие сроки ликвидировать симптомы интоксикации, добиться абациллирования больных. Препараты, способные вызывать синтез эндогенных интерферонов, также являются одними из перспективных иммунотропных препаратов.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких путем включения в комплексную терапию индуктора интерферонов Неовира.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность комплексного лечения, включающего индуктор интерферонов Неовир, у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

2. Провести сравнительный анализ клинической эффективности стандартной химиотерапии и комплексного лечения, включающего Неовир, у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

3. Исследовать интерфероновый статус и цитокиновый профиль больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала специфической противотуберкулезной терапии.

4. Изучить клеточную чувствительность и резистентность к иммунотропным и противотуберкулезным препаратам биологическим методом у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения и в процессе проведенного лечения.

5. Изучить изменения интерферонового статуса и цитокинового профиля больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в процессе комплексного лечения, в том числе с применением Неовира.

6. Определить взаимосвязь клинической эффективности и изменений цитокинового профиля и интерферонового статуса у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Научная новизна:

Впервые научно обоснована эффективность комплексного лечения, включающего индуктор интерферонов Неовир, больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Впервые изучен интерфероновый статус больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких с определением клеточной чувствительности к иммунотропным и противотуберкулезным препаратам.

Впервые исследован цитокиновый профиль больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких с определением экспрессии генов 11 цитокинов (ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-а) и проведен корреляционный анализ связи параметров цитокинового профиля с клинико-рентгенологическими проявлениями туберкулезного процесса.

определены параметры цитокинового профиля, коррелирующие с эффективностью проводимого лечения.

Впервые изучено влияние Неовира на цитокиновый профиль и интерфероновый статус больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Практическая значимость работы:

Включение Неовира в комплексную терапию позволяет повысить клиническую и иммунологическую эффективность лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Применение биологического метода для исследования интерферонового статуса и методов ОТ-ПЦР для изучения цитокинового профиля позволяет выявлять изменения в системе цитокинов у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, что необходимо для осуществления коррекции выявленных нарушений.

Определение чувствительности к противотуберкулезным и иммунотропным препаратам биологическим методом позволяет рекомендовать рациональные схемы лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких имеются изменения в интерфероновом статусе в виде снижения способности к продукции ИФН-а и ИФН-у; в цитокиновом профиле в виде нарушений механизмов синтеза ИФН-у, усиления синтеза противоспалительных цитокинов на транскриптационном уровне и дисбаланса функциональной активности макрофагального звена иммунной системы в продукции цитокинов.

2. Исследование интерферонового статуса и цитокинового профиля больных, включающее определение чувствительности к иммунотропным и противотуберкулезным препаратам, повышает диагностические возможности и эффективность лечебных мероприятий во фтизиатрии.

3. Включение в комплексное лечение больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких иммунотропного препарата Неовир положительно влияет на клиническую эффективность терапии и сопровождается нормализацией механизмов синтеза ИЛ-6 и ИЛ-12.

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследования внедрены в практику работы ПТКД № 4 г. Москвы, лаборатории микробиологии латентных инфекций ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России, а также в учебный процесс на кафедре фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ.

Апробация работы:

Работа апробирована на совместном заседании кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ, ПТКД № 4, г. Москвы, ТКБ № 7 г. Москвы, лаборатории микробиологии латентных инфекций НИИЭМ им. Гамалеи РАМН.

Основные положения работы доложены и обсуждены на симпозиуме «Новые технологии в диагностике и лечении туберкулеза» в рамках XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2009), научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (Москва, 2009), II Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010), научно-практической конференции «Современные

технологии оказания противотуберкулезной помощи населению» (Екатеринбург, 2010).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых журналах ВАК.

Объем и структура диссертации:

Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 229 источников, в том числе 74 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 22 рисунком, 3 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа основана на наблюдении за 63 больными впервые выявленным инфильтративным туберкулезом, проходивших комплексное обследование и лечение в условиях ПТКД №4 г. Москвы в течение 2008-2010 гг. Возраст больных от 18 до 60 лет, преобладали больные в возрасте до 40 лет. Большинство пациентов (68%) составили мужчины. Обследование пациентов проводилось в соответствии с действующим Федеральным стандартом, утвержденным приказом Минздрава РФ № 109 от 21.03.2003.

У 42 (66,7%) больных поражение легочной ткани туберкулезным процессом ограничивалось 2 сегментами, деструкция легочной ткани выявлена у 35 (55,6%) больных, из них у 25 (71,4%) больных деструкция превышала 1 см. Бактериовыделителями являлись 36 (57,1%) больных, в том числе 8 (22,2%) больных выделяли МБТ устойчивые к действию ПТП. У

всех больных туберкулезный процесс проявлялся симптомами интоксикации в различном сочетании, преобладали больные со слабо и умеренно выраженной интоксикацией. 42 (66,7%) больных предъявляли респираторные жалобы. Изменения в анализах крови зафиксированы у 37 (58,7%) больных, у 75,7% из них выявлен лейкоцитоз у 62,2% больных - ускорение СОЭ. При проведении фибробронхоскопии у 17,5% больных выявлена различная патология бронхиального дерева, специфическая у 36,4% из них, в том числе инфильтративный туберкулез бронха - у 1 (9,1%) больных, пигментные пятна - у 1 (9,1 %) больных, рубцовые изменения - у 2 (18,2%) больных.

Все больные получали лечение в соответствии со стандартными режимами химиотерапии, утвержденными приказом Минздрава РФ № 109.

Для решения поставленной задачи сформированы две группы больных, сопоставимые по клинико-рентгенологическим проявлениям туберкулезного процесса. В схему лечения 32 больных основной группы, помимо стандартной химиотерапии, включен индуктор ИФН - Неовир. Препарат назначался со 2 недели лечения в виде внутримышечных инъекций в разовой дозе 250 мг, курс лечения состоял из 10 инъекций, введение препарата осуществлялось 2 раза в неделю. 31 больной контрольной группы получал только стандартную химиотерапию. Оценку эффективности терапии проводили путем анализа динамики исчезновения симптомов интоксикации, жалоб со стороны дыхательной системы, нормализации гематологических показателей, скорости абацилирования, рентгенологически контролировали темпы рассасывания инфильтративных изменений, уменьшение и закрытие полостей распада.

У всех больных до начала противотуберкулезной терапии исследовался цитокиновый профиль и расширенный интерфероновый статус с определением чувствительности к ряду иммуномодуляторов и ПТП. У 61 больного исследования интерферонового статуса и цитокинового профиля проведены трехкратно - до начала лечения, у больных основной группы - на 2 и 30 день после окончания курса иммунотерапии с применением неовира, у

больных контрольной группы в аналогичные сопоставимые сроки, т.е до лечения, на 50 и 80 день лечения. Цитокиновый профиль и расширенный интерфероновый статус исследовались в лаборатории микробиологии латентных инфекций ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России. Интерфероновый статус с определением чувствительности к иммунотропным и ПТП исследовался биологическим методом. Оценивались следующие показатели интерферонового статуса: уровень сывороточного ИФН в плазме крови; уровень спонтанно продуцируемого ИФН; способность к продукции ИФН-а и ИФН-у; чувствительность к иммунотропным препаратам и ПТП. Определяли чувствительность к 5 препаратам ИФН-а (реаферону, реальдирону, роферону, интрону А, ЧЛИ) с использованием прайминг-эффекта к препарату, ИФН-у (гаммаферону), индукторам ИФН (амиксину, кагоцелу, неовиру, циклоферону), а также к ронколейкину, полиоксидонию и ликопиду. Из ПТП биологическим методом определялась чувствительность больных к изониазиду, феназиду, рифампицину, этамбутолу, пиразинамиду, стрептомицину, канамицину, протионамиду, ПАСК, ципрофлоксацину. Цитокиновый профиль исследовался с использованием методов ОТ-ПЦР путем определения активности мРНК 11 цитокинов в МПК (ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-а). Показатели интерферонового статуса и цитокинового профиля больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом сравнивались с результатами обследования 100 практически здоровых лиц, в том числе 40 мужчин и 60 женщин, в возрасте от 20 до 65 лет [Мезенцева М.В., 2005]. Материалом для исследования интерферонового статуса и цитокинового профиля являлись клетки, выделенные из гепаринизированной венозной крови здоровых лиц и больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. При исследовании чувствительности к препаратам ИФН среди здоровых людей можно выделить следующие группы: чувствительные только к ИФН-а, чувствительные только к ИФН-у, чувствительные к ИФН-а и ИФН-у,

резистентные к ИФН. Отмечено, что среди здоровых людей преобладают чувствительные к ИФН, резистентность к ИФН выявляется у 7% здоровых лиц [Мезенцева М.В., 2005].

При исследовании цитокинового профиля у здоровых лиц, как правило, практически не выявляются мРНК ИФН-а, ИЛ-2, ИЛ-4, у трети выявляются мРНК ИФН-у, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-18, у 70-75% из них определяются мРНК ИЛ-12 и ФНО-а.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализов, на персональном компьютере с помощью статистической программы обработки данных Statistical Package for the Social Science версия 17.0.

Результаты исследования Результаты исследования интерферонового статуса больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения показали, что у 85,7% больных имеется снижение способности к продукции ИФН-а, у 47,6% - к продукции ИФН-у, у 8% - повышение уровня сывороточного интерферона, у 25,4% - повышение спонтанно продуцируемого интерферона (рис. 1).

Рис. 1

Изменения интерферонового статуса у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения (п = 63)

о Сыворточный Спонтанно Способность к Способность к

ИФН продуцируемый сннтезу ИФН-а синтезу ИФН-у ИФН

ИМ Нормальные значения показателя

I_| Повышенные значения показателя

| | Сниженные значения показателя

При исследовании биологическим методом чувствительности больных к иммунотропным препаратам выявлено изменение клеточной чувствительности и резистентности к действию ИФН. Сведения о чувствительности к препаратам ИФН здоровых и больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения представлены на рис. 2.

Рис. 2

Чувствительность к препаратам ИФН здоровых (п=100) и больных впервые выявленным инфильтративным

туберкулезом легких (п=63), в%

100

79,4

■ ЗДОРОВЫЕ

«БОЛЬНЫЕ

р<0,05

р<0,001

Препараты ИФН-а Гаммаферон Препараты ИФН-а

и Гаммаферон

Клеточная чувствительность к ИФН-у (гаммаферону) больных в 1,5 раза выше, чем у здоровых лиц (р<0,001) и преобладает над чувствительностью к препаратам ИФН-а. Все больные чувствительны хотя бы к одному из 5 иммуномодуляторов. 61,9% больных чувствительны к Неовиру.

В таблице 1 представлена характеристика резистентности к иммунотропным препаратам, определяемой биологическим методом, у здоровых лиц и больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения.

Таблица 1

Резистентность к препаратам ИФН здоровых (п=100) и больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких (п=63) до

начала лечения

Характеристика чувствительности к препаратам ИФН % здоровых лиц Больные впервые выявленным инфильтративным туберкулезом Р

Абс. число %

Чувствительны к препаратам ИФН-а и резистентны к гаммаферону 40 10 15,9 <0,05

Чувствительны к гаммаферону и резистентны к препаратам ИФН-а 16 16 25,4 >0,05

Резистентны ко всем препаратам ИФН-а и гаммаферону 7 3 4,8 >0,05

Чувствительность к препаратам ИФН-а в сочетании с резистентностью к гаммаферону среди больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких фиксируется в 2,5 раза реже, чем среди здоровых лиц (р<0,05). Частота встречаемости чувствительности к гаммаферону в сочетании с резистентностью к препаратам ИФН-а среди больных не достоверно выше, чем у здоровых.

У большинства больных была сохранена чувствительность к ПТП, определяемая биологическим методом. Не выявлено ни одного больного с полным отсутствием чувствительности ко всем ПТП препаратам. 36,5% больных оказались чувствительны ко всем использованным в исследовании ПТП, чувствительность ко всем препаратам первого ряда (основным) выше, чем к препаратам второго ряда (резервным) и выявляется у 50,8% и 41,3% больных соответственно.

В таблице 2 представлены сведения о продукции мРНК цитокинов у здоровых лиц и больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом до начала лечения.

Таблица 2

Продукция мРНК цитокииов у здоровых лиц и больных впервые

выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения

мРНК Число здоровых и больных впервые выявленным Р

цитокинов инфильтративным туберкулезом легких с выявленной мРНК цитокинов (в %)

Здоровые п=100 Больные п=63

Абс.ч % Абс.ч %

ИФН-а 5 5 60 95,2 <0,001

ИФН-у 30 30 27 42,9 >0,05

ИЛ-1(3 35 35 31 49,2 >0,05

ИЛ-2 5 5 48 76,2 <0,001

ИЛ-4 5 5 45 71,4 <0,001

ИЛ-6 20 20 31 49,2 <0,001

ИЛ-8 10 10 35 55,6 <0,001

ИЛ-10 20 20 58 92,1 <0,001

ИЛ-12 70 70 31 49,2 <0,005

ИЛ-18 30 30 58 92,1 <0,001

ФНО-а 75 75 31 49,2 <0,005

мРНК всех 0 0 2 3,2 >0,05

цитокинов

При исследовании цитокинового профиля до начала лечения более чем у 90% больных, в отличие от здоровых, была выявлена экспрессия генов ИФН-а и ИЛ-18, у 76,2% больных экспрессии гена ИЛ-2 и только у 49,2% больных экспрессия генов ФНО-а и ИЛ-12. Известно, что ИЛ-12 и ФНО-а участвуют в дифференцировке Т-лимфоцитов в ТЫ, стимулируют синтез ИФН-у. Изменения в экспрессии генов перечисленных цитокинов свидетельствует о нарушении на транскрипционном уровне механизмов синтеза ИФН-у и цитокинов, относящихся к Т-1 - типу.

О дисфункции макрофагального звена иммунной системы больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких свидетельствует выявленная у 92,1% больных экспрессия гена ИЛ-18, у 55,6% больных - экспрессия гена ИЛ-8, что выше чем у здоровых, и угнетение экспрессии гена ИЛ-12 у 50,8% больных.

Экспрессия гена ИФН-а зафиксирована нами у 95,2% больных. Известно о повышении уровня ИФН-а, регистрируемого методом ИФА, в сыворотке крови больных туберкулезом [Новицкий, 2006]. В нашем исследовании биологическим методом (ИФН статус) были выявлены низкие титры активного ИФН-а (таблица 3). Это может говорить о наличии у пациентов высокого ингибитора этого типа ИФН, вырабатываемого при гиперактивации системы ИФН.

Таблица 3

Показатели ИФН статуса у здоровых лиц (п=100) и больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких (п=бЗ) до начала

лечения

Показатель Титры ИФН, М±т, МЕ/мл

Здоровые Больные

Способность к продукции ИФН-а 50±10,2* 12,38±9,2*

*- значения представлены в виде 10х1с^2(титр")

В ходе исследования у 64,5% больных выявлена экспрессия генов противовоспалительных цитокинов и ИЛ-4, и ИЛ-10, что говорит о выраженной активации транскрипции этих цитокинов по сравнению со здоровыми. По данным литературы, ИЛ-4 и ИЛ-10 оказывают супрессивное действие на макрофаги и являются антагонистами клеточного типа иммунного ответа [Ройт А., 2000].

У 8 (22,2%) бактериовыделителей, включенных в исследование, выявлена устойчивость МБТ к ПТП, что позволило провести сравнительный анализ цитокинового профиля у больных, выделяющих МБТ, чувствительные и устойчивые к ПТП. Достоверно значимые различия в выявлении мРНК цитокинов зарегистрированы в отношении частоты выявления мРНК ИЛ-12 (р=0,042). В группе больных, выделяющих МБТ устойчивые к ПТП, частота встречаемости мРНК ИЛ-12 была достоверно выше (мРНК выявлена у 75% больных), чем в группе больных выделяющих МБТ, чувствительные к ПТП (мРНК выявлена у 46,4% больных). Известно, что ИЛ-12 активирует дифференцировку Т-лимфоцитов, направляет

дифференцировку ThO в сторону Thl, повышает их цитотоксическую активность, усиливает пролиферацию ЕК-клеток. Селективная ингибиция синтеза ИЛ-12 позволяет патогенным микроорганизмам длительно персистировать в организме хозяина [Москалев A.B. 2006]. Вероятно, у больных, выделяющих МБТ устойчивые к ПТП, повышается потребность в этом цитокине.

На втором этапе исследования проводился сравнительный анализ эффективности лечения больных по стандартным режимам химиотерапии (контрольная группа) и с включением в схему лечения индуктора интерферонов Неовира (основная группа). Через 2 месяца лечения у всех больных основной группы купированы симптомы интоксикации. Достичь абациллирования, нормализации параметров гемограммы и достоверно значимого уменьшения площади инфильтрации легочной ткани удалось через 3 месяца комплексной терапии с применением Неовира. У больных контрольной группы симптомы интоксикации ликвидированы через 3 месяца, абациллирование достигнуто к 5 месяцу лечения. У 70,6% больных, получавших Неовир к 3 месяцу терапии удалось достигнуть закрытие деструкции легочной ткани, в контрольной группе — у 52,6% больных. Таким образом, включение в схему лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом Неовира, позволяет достоверно в более короткие сроки купировать респираторные жалобы, симптомы интоксикации (р<0,05), достигнуть абацилирования больных (р<0,05), и получить положительную рентгенологическую динамику (р<0,05).Положительная клинико-рентгенологическая динамика у больных, получавших Неовир, сопровождалась изменениями в интерфероновом статусе и цитокиновом профиле.

На рис. 3 представлены сведения о изменении числа больных в основной и контрольной группах с нормальными показателями спонтанно продуцируемого ИФН и способности к синтезу ИФН-а в процессе лечения.

Число больных с нормальными показателями спонтанно продуцируемого ИФН (А) и способности к синтезу ИФН-а (Б) в основной (п=32) и контрольной группах (п=29) в процессе лечения (в%)

А. Спонтанно продуцируемый Б. Способность к синтезу

ИФН ИФН-а

Сроки забора крови

1- до начала лечения

2- 50день лечения

3- 80 день лечения

На 80 день лечения у больных основной группы, по сравнению с данными до начала лечения, выявлено достоверно значимое увеличение числа больных с нормализацией показателя спонтанно продуцируемого ИФН и способности к синтезу ИФН-а.

При исследовании чувствительности к иммунотропным препаратам на 50 день лечения в контрольной группе выявлено достоверно значимое уменьшение числа больных, чувствительных к гаммаферону (р<0,05) по сравнению с основной группой. В основной группе к этому сроку наблюдения чувствительность к гаммаферону не изменилась по сравнению с данными до лечения (рис.4)

В процессе лечения в основной и контрольной группах выявлено увеличение числа больных одновременно резистентных к препаратам ИФН-а и ИФН-у (рис. 5)

^Н Контрольная группа I | Основная группа

*р < 0,05

Число здоровых лиц (п=100) и больных в основной (п=32) и контрольной группах (п=29) чувствительных к Гаммаферону в процессе

лечения (в%)

100 80 60 40 20 0

81,3 А 81,3 76.9

¡3 76,9 57,7 □

Рис.5

Число резистентных к препаратам ИФН-а и Гаммаферону среди здоровых(п=100) и больных основной (п=32) и контрольной группах (п=29) в процессе лечения (в%)

25 20 15 10 5 0

19,2

и 19,7 ' • гд

^ 15,4

7 7 /

* 8 А - ' , и ——^

3,1 6,25

Сроки забора крови 1- до начала лечения 2 - 50день лечения 3-80 день лечения *р<0,05

«Ф—. Основная группа □ Контрольная группа А Здоровые лица

При контрольных исследованиях цитокинового профиля на 50 и 80 день лечения между выделенными группами выявлены различия в экспрессии генов ряда цитокинов. Характеристика изменения частоты встречаемости мРНК цитокинов у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в процессе лечения по сравнению со здоровыми лицами представлена в таблице 4.

Таблица 4

Частота встречаемости мРНК цитокинов среди здоровых лиц и больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом __легкихв процессе лечении (в %)_

мРНК цитокинов Здоровые Число больных с выявленными мРНК цитокинов, в %

До начала лечения в группах На 50 день лечения в группах На 80 день лечения в группах

Основной п=32 Контрольной п=29 Основная п=32 Контрольной п=29 Основной п=32 Контрольной п=29

ИФН-у 30 31,3 56,7 43,8 46,2 25* 50*

ИЛ-lß 35 53,1 44,8 37,5 41,4 68,8** 41,4**

ИЛ-6 20А 46,9 51,7 31,3**» 62,1*** 37,5 44,8Л

ИЛ-12 70 46,9 48,3 62,5 48,3 62,5**** 31,0****

*р = 0,037, **р = 0,041, ***р = 0,02, ****р = 0,021, Ар = 0,05

При исследовании цитокинового профиля у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в процессе лечения нами зафиксировано иммуномодулирующие действие Неовира на уровне экспрессии генов цитокинов. Причем, Неовир способен одни гены активировать (ИЛ-lß, ИЛ-12), а другие угнетать (ИЛ-6). Применение Неовира способствовало нормализации частоты выявления мРНК ИЛ-6 и ИЛ-12 цитокинов среди больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Нами проведен корреляционный анализ клинико-рентгенологических проявлений туберкулезного процесса, эффективности проводимого лечения и частоты встречаемости мРНК цитокинов. Для определения степени зависимости между изучаемыми параметрами и направленности связи использовали ранговый коэффициент корреляции Кендалла. Наличие

статистической значимости коэффициентов корреляции определялась при Р<0,05.

В таблице 5 представлены данные о корреляционных связях частоты встречаемости мРНК цитокинов и клинико-рентгенологических проявлений туберкулезного процесса и его динамики в процессе лечения у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

Таблица 5

Корреляционные связи частоты встречаемости мРНК цитокинов и

клинико-рентгенологических проявлений туберкулезного процесса

Клнико-рентгенологические проявления туберкулезного процесса Частота встречаемости мРНК цитокинов г Р

Размер инфильтрата до лечения ИЛ-12 до лечения -0,318 0,011

Размер инфильтрата через 3 месяца лечения ИЛ-6 до лечения +0,258 0,038

Сроки ликвидации интоксикации ИЛ-1(3 на 80 день лечения -0,265 0,031

Сроки ликвидации респираторных жалоб ИЛ-10 на 80 день лечения ИЛ-6 на 80 день лечения -0,312 +0,350 0,01 0,004

Зафиксирована умеренная положительная корреляционная связь между темпами рассасывания инфильтрации легочной ткани, сроками ликвидации респираторных жалоб и частотой встречаемости мРНК ИЛ-6. Увеличение частоты встречаемости мРНК цитокина ИЛ-6 среди больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких повышает вероятность замедленной динамики рассасывания инфильтрации в легочной ткани и длительного сохранения у них респираторных жалоб. Известно, что ИЛ-6 способен предотвращать вхождение Т-лимфоцитов в апоптоз и защищает лимфоциты от Р аз-опосредованной клеточной гибели [Кетлинский, Симбирцев, 2008]. Возможно, Неовир оказывает воздействие

на Т-лимфоциты и предотвращает их апоптоз, поэтому потребность в ИЛ-6 снижается и экспрессия его гена у больных основной группы так же снижается, чего не происходит у больных контрольной группы.

Выявлена умеренная отрицательная корреляционная связь между частотой встречаемости мРНК цитокина ИЛ-12 до лечения и размером инфильтрата в легочной ткани у больных до начала лечения. Отмечено, что чем выше частота выявления мРНК ИЛ-12, тем меньше площадь инфильтрации легочной ткани до лечения. Зафиксирована умеренная отрицательная корреляционная связь между частотой встречаемости мРНК цитокина ИЛ-1(3, сроками ликвидации респираторных жалоб и интоксикации. С увеличением частоты выявления мРНК ИЛ-1Р у больных, растет вероятность укорочения сроков ликвидации интоксикации и респираторных жалоб.

Выводы

1. Включение в комплексную терапию больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких препарата Неовир достоверно повышает клиническую эффективность лечения по сравнению со стандартным режимом химиотерапии. Клиническая эффективность Неовира проявляется в уменьшении сроков ликвидации симптомов интоксикации на 1 месяц (р<0,05), уменьшении сроков бацилярности больных на 2 месяца (р<0,05), уменьшении площади инфильтрации легочной ткани к 3 месяцу лечения на 30,7 см2 (р<0,05) и ускорении закрытия деструкции легочной ткани.

2. Нарушения интерферонового статуса выявлены до начала лечения практически у всех больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких: у 85,7% - зафиксировано снижение способности к продукции ИФН-а, у 47,6% - к продукции ИФН-у, у 8% - повышение уровня

сывороточного интерферона, у 25,4% - повышение уровня спонтанно продуцируемого интерферона.

3. Все больные чувствительны хотя бы к одному из иммуномодулирующих препаратов. 53,3% больных одновременно чувствительны к препаратам ИФН-а и ИФН-у, 61,9% больных чувствительны к Неовиру.

4. У больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких изменена клеточная чувствительность и резистентность к действию интерферонов, определяемая биологическим методом: клеточная чувствительность к ИФН-у у больных в 1,5 раза выше (р<0,001), а к ИФН-а - в 2,5 раза ниже чем у здоровых лиц (р<0,05). В процессе стандартной химиотерапии у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких развивается резистентность к ИФН-а и ИФН-у.

5. Нарушения цитокинового профиля у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения выражаются в повышении активности экспрессии генов ИФН-а (у 95,2% больных), ИЛ-10 (у 49,2% больных), ИЛ-2 (у 76,2% больных), противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 (у 64,5% больных), ИЛ-8 (у 55,6% больных), ИЛ-6 (у 49,2% больных) ИЛ-18 (у 92,1% больных), а также угнетении экспрессии генов ФНО-аиИЛ-12 (у 50,8% больных), что свидетельствует о нарушении на транскрипционном уровне механизмов синтеза ИФН-у, активации ТЬ-2 типа иммунного ответа и дисфункции макрофагального звена иммунной системы.

6. Иммуномодулирующий эффект препарата Неовир проявлялся в нормализации у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких уровня спонтанно продуцируемого ИФН (у 21,9% больных) и способности к синтезу ИФН-а (у 21,9% больных), нормализацией частоты выявления экспрессии генов цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-12. При этом у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

сохранялась чувствительность к ИФН-у, а уровень резистентности к ИФН 1 и 2 типа снижался в 2,8 раза.

7. Выявлена корреляционная связь клинической и иммунологической эффективности комплексного лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, включающего Неовир. Экспрессия гена цитокина ИЛ-6 коррелирует с замедленной динамикой рассасывания инфильтрации в легочной ткани (г= +0,258, р=0,038) и длительным сохранением респираторных жалоб (г= +0,350, р=0,004) у больных в процессе лечения, экспрессия гена цитокина ИЛ-12 — с малой площадью инфильтрации легочной ткани до лечения(г= -0,318, р=0,011), экспрессия гена цитокина ИЛ-ф - с ускорением ликвидации интоксикации (г= -0,265, р=0,031) и респираторных жалоб (г= -312, р=0,01) у больных в процессе лечения.

Практические рекомендации

1. Рекомендовать включение в комплексное лечение больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких иммунотропного препарата Неовир, что сокращает сроки достижения положительного клинического и рентгенологического эффекта, коррелирующего с нормализацией ряда показателей цитокинового профиля.

2. Рекомендовать исследование интерферонового статуса у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких для определения показаний к проведению иммунотерапии, в т.ч. с определением чувствительности к иммунотропным препаратам для выбора средства иммунотерапии.

3. Рекомендовать исследование цитокинового профиля у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких для определения степени нарушений функций иммунной системы, прогноза течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Захарова М.В., Стаханов В.А. «Цитокиновый статус больных впервые выявленным инфилыративным туберкулезом легких». Материалы IX международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» «Влияние Космической погоды на биологические системы в свете учения

A.JI. Чижевского» 27-30 ноября 2008 года. С. 531

2. Захарова М.В. «Особенности интерферонового статуса больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких». Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза и других заболеваний легких. Сборник тезисов научно- практической конференции молодых ученых, посвященная дню борьбы с туберкулезом. Москва .2009 год. С. 41.

3. Захарова М.В., Стаханов В.А., Медуницына Н.Д., Семиошин

B.В., Мезенцева М.В. «Влияние Неовира на интерфероновый статус больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких» Сборник материалов XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». 6-10 апреля 2009 года. Москва. С. 108

4. Захарова М.В., Стаханов В.А., Шаркова Т.Н., Данькевич E.H., Мезенцева М.В. «Интерфероновый статус больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких» Сборник материалов XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». 6-10 апреля 2009 года. Москва. С. 109.

5. Стаханов В.А., Захарова М.В., Мезенцева М.В., Симонова A.B., Данькевич E.H. «Оценка иммунологической эффективности ронколейкина в комплексной терапии больных туберкулезом легких» Сборник материалов XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». 6-10 апреля 2009 года. Москва. С. 262.

6. Стаханов В.А., Захарова М.В., Шаповал И.М., Мезенцева М.В. «Цитокиновый профиль больных впервые выявленным инфильтративным

туберкулезом легких» Сборник материалов XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». 6-10 апреля 2009 года. Москва. С. 262.

7. Захарова М.В., Стаханов В.А., Мезенцева М.В. Цитокины в противотуберкулезном иммунитете // Вестник РУДН. - 2009. - №4. - С. 297-301.

8. Захарова М.В. «Дифференцированное назначение иммунотерапии больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от особенностей цитокинового профиля и интерферонового статуса». Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей. Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых, посвященная всемирному дню борьбы с туберкулезом. Москва. 2010 год. С. 52-54.

9. Захарова М.В., Стаханов В.А., Данькевич E.H., Мезенцева М.В. «Нарушения механизмов синтеза цитокинов у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких». Инфекционные болезни. Том 8, приложение № 1. Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 19-31 марта 2010 года). С. 118.

10. Захарова М.В., Стаханов В.А., Козлова Н.М., Зотова И.М., Трегубова М. И., Мезенцева М.В. «Изменение цитокинового статуса больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких под влиянием Неовира». Сборник материалов XVII российского национального конгресса «Человек и лекарство». 12-16 апреля 2010 года. Москва. С. 324.

11. Стаханов В.А., Медуницына Н.Д., Захарова М.В., Шибанов A.M., Мезенцева М.В., Симонова A.B., Данькевич E.H., Иващенко H.A. «Определение клинических и иммунологических показаний к назначению ронколейкина у больных туберкулезом легких». Сборник материалов XVII российского национального конгресса «Человек и лекарство». 12-16 апреля 2010 года. Москва. С. 333.

12. Захарова М.В., Стаханов В.А., Капунина О.И., Мезенцева М.В. «Нарушения цитокинового профиля больных впервые выявленным

инфильтративным туберкулезом легких». Матер1али науково-практично конференцн з м1жнародною участю «1нфекци у практищ клшщиста. Антибактср1альна, антив1русна, ¡мунотерашя i ¡мунопрофшактика в умова; полшишки та стащонар». 1 - 2 квгшя 2010 року. Харив - 2010. - С.141 142.

13. Захарова М.В., Стаханов В.А., Шаповал И.М., Зотова И.Ф, Трегубова М.И., Капунина О.И., Мезенцева М.В. «Влияние Неовира н; цитокиновый статус больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких». Развитие научных исследований и надзор з; инфекционными заболеваниями. Материалы международной конференции Под ред. А.Б. Жебруна. - СПб.: ФГУН НИИЭМ имени Пастер Роспотребнадзора, 2010. - 148 с. - С. 11.

14. Захарова М.В., Стаханов В.А., Семиошин В.В., Шаповал И.М, Зотова И.Ф., Трегубова М.И., Мезенцева М.В. «Синтез цитокинов у больны: с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких». Вестни: уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск m аллергологии и иммунологии.-2010,- №2/1(29).- С. 134-135.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВБН -вирус болезни Ньюкасла

ВЭМК -вирус энцефаломиокардита мышей

ИЛ -интерлейкин

ИФА -иммуноферментный анализ

ИФН -интерферон

МБТ -М. tuberculosis

МПК -мононуклеары периферической крови

мРНК -матричная рибонуклеиновая кислота

ОТ-ПЦР -обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция

птп -противотуберкулезные препараты

РНК -рибонуклеиновая кислота

ТЕ -туберкулиновые единицы

ФНО-а -фактор некроза опухоли а

ЧЛИ -человеческий лейкоцитарный интерферон

ФГА -фитогемагглютинин

Подписано в печать: 12.10.2010

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 120экз. Заказ № 769169 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Захарова, Мария Викторовна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Система цитокинов и ее роль в патогенезе туберкулеза

1.2 Методы исследования системы цитокинов

1.3 Применение индукторов интерферона в лечении больных туберкулезом легких

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика материалов исследования

2.2 Методы исследования и лечения

2.3 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. ИНТЕРФЕРОНОВЫЙ СТАТУС И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

3.1 Интерфероновый статус больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

3.2 Чувствительность клеток крови больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких к препаратам интерферона

3.3 Анализ продукции мРНК цитокинов у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

3.4 Особенности цитокинового профиля больных с чувствительностью и резистентностью к противотуберкулезным препаратам

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ИНДУКТОР ИНТЕРФЕРОНА НЕОВИР, У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ

ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

4.1 Клиническая эффективность Неовира у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

4.2 Влияние Неовира на цитокиновый профиль и интерфероновый статус больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Захарова, Мария Викторовна, автореферат

Несмотря на достижения современной фтизиатрии, основные эпидемические показатели отражают неблагополучную ситуацию по туберкулезу, сложившуюся в нашей стране с середины 90-х годов прошлого века [125, 138, 142, 152]. Остаются высокими показатели заболеваемости и смертности населения от туберкулеза [125, 152]. Продолжает увеличиваться доля бактериовыделителей, в том числе с лекарственной устойчивостью возбудителя, растет число рецидивов туберкулеза [138]. Поэтому повышение эффективности лечения больных туберкулезом остается одной из главных задач фтизиатрической службы. Туберкулез возникает у иммуннокомпрометированных лиц и многие исследователи относят его к разряду иммунопатологических заболеваний [21, 32, 135, 136]. Знание особенностей иммунопатогенеза туберкулеза необходимо для совершенствования патогенетической терапии, применение которой повышает эффективность лечения больных.

Определение экспрессии генов цитокинов на уровне мРНК с помощью метода ОТ-ПЦР позволит более глубоко понять и охарактеризовать состояние системы цитокинов у больных туберкулезом легких. Изучение функционирования цитокиновой системы больных туберкулезом, выявление нарушений в ее работе и последующая их коррекция несомненно будут способствовать повышению эффективности лечения больных.

Правильный подбор противотуберкулезных и иммунотропных препаратов - основа лечения больных туберкулезом легких. Иммунотропная терапия широко применяется во фтизиатрической практике. К 2010 году в Государственном реестре лекарственных средств РФ зарегистрировано 468 иммунотропных препаратов [И.Г. Козлов, 2010]. Поэтому имеется необходимость внедрения в практику диагностических методов, с помощью которых можно определить конкретный иммуноторопный препарат, необходимый пациенту, спрогнозировать его возможную эффективность при определении индивидуальной клеточной чувствительности к иммуномодулятору.

Важную роль в иммунопатогенезе туберкулеза играют интерфероны. Включение в схемы лечения больных препаратов ИФН способствует ускорению процессов рассасывания инфильтрации легочной ткани, закрытию полостей распада, позволяет в более короткие сроки ликвидировать симптомы интоксикации, добиться абациллирования больных. Одними из перспективных препаратов являются иммунотропные препараты, способные вызывать синтез эндогенных интерферонов.

Цель работы: повышение эффективности лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких путем включения в комплексную терапию индуктора интерферонов Неовира.

Задачи исследования:

4. Изучить клеточную чувствительность и резистентность к иммунотропным и противотуберкулезным препаратам биологическим методом больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения и в процессе проведенного лечения.

Научная новизна

Впервые исследован цитокиновый профиль больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких с определением экспрессии генов И цитокинов (ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-а) и проведен корреляционный анализ связи параметров цитокинового профиля с клинико-рентгенологическими проявлениями туберкулезного процесса.

Впервые исследованы изменения цитокинового профиля и интерферонового статуса больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в процессе противотуберкулезной терапии и определены параметры цитокинового профиля, коррелирующие с эффективностью проводимого лечения.

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

3. Включение в комплексное лечение больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких иммунотропного препарата Неовир, положительно влияет на результаты терапии и сопровождается нормализацией механизмов синтеза ИЛ-6 и ИЛ-12.

Внедрение результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, материалы диссертационного исследования представлены на симпозиуме «Новые технологии в диагностике и лечении туберкулеза» в рамках XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых, и детей» 2009 года, II Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням в 2010 году, научно-практической конференции «Современные технологии оказания противотуберкулезной помощи населению» в 2010 году.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Неовир в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких"

выводы.

1. Включение в комплексную терапию больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких препарата Неовир достоверно повышает клиническую эффективность лечения по сравнению со стандартным режимом химиотерапии. Клиническая эффективность Неовира проявляется в уменьшении сроков ликвидации симптомов интоксикации на 1 месяц (р<0,05), уменьшении сроков бациллярности больных на 2 месяца (р<0,05), уменьшении площади инфильтрации легочной ткани к 3 месяцу лечения на 30,7 см" (р<0,05) и ускорении закрытия деструкции легочной ткани.

5. Нарушения цитокинового профиля у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения выражаются в повышении активности экспрессии генов ИФН-а (у 95,2% больных), ИЛ-1Р (у 49,2% больных), ИЛ-2 (у 76,2% больных), противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 (у 64,5% больных), ИЛ-8 (у 55,6% больных), ИЛ-6 (у 49,2% больных) ИЛ-18 (у 92,1% больных), а также угнетении экспрессии генов ФНО-а и ИЛ-12 (у 50,8% больных), что свидетельствует о нарушении на транскрипционном уровне механизмов синтеза ИФН-у, активации ТЬ-2 типа иммунного ответа и дисфункции макрофагального звена иммунной системы.

7. Выявлена корреляционная связь клинической и иммунологической эффективности комплексного лечения больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, включающего Неовир. Экспрессия гена цитокина ИЛ-6 коррелирует с замедленной динамикой рассасывания инфильтрации в легочной ткани (г= +0,258, р=0,038) и длительным сохранением респираторных жалоб (г= +0,350, р=0,004) у больных в процессе лечения, экспрессия гена цитокина ИЛ-12 - с малой площадью инфильтрации легочной ткани до лечения(г= -0,318, р=0,011), экспрессия гена цитокина ИЛ-1Р - с J ускорением ликвидации интоксикации (г= -0,265, р=0,031) и респираторных жалоб (г= -312, р=0,01) у больных в процессе лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

2. Рекомендовать у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких исследование интерферонового статуса для определения показаний к проведению иммунотерапии, в т.ч. с определением чувствительности к иммунотропным препаратам для выбора средства иммунотерапии.

3. Рекомендовать у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких исследование цитокинового профиля для определения степени нарушений функций иммунной системы, прогноза течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Захарова, Мария Викторовна

1. Авербах, М.М. и др. Количественные, спектральные и серодиагностические характеристики антимикобактериальных IGG-, ЮМ- и IGA-антител у больных туберкулезом легких / М.М. Авербах // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 10. - С. 47-55.

2. Антонов, В.Ю. Применение ликопида в комплексном лечении туберкулеза легких / В.Ю. Антонов, A.C. Борзенко, Н.Л.Попкова // Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М., 2000. С. 376.

3. Апт, А. С. Туберкулез: патогенез, иммунный ответ и генетика хозяина / А. С. Апт, Т.К. Кондратьева // Молекулярная биология. 2008. - № 42-5 - с. 784-793

4. Аршинова, С.С. Иммунный статус и эффективность полиоксидония в комплексном лечении больных активным туберкулезом легких : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.С. Аршинова. М., 2001.

5. Аутеншлюс, А.И. Гуморальный фактор регуляции активности TNF-a при раке и туберкулезе легких / А.И. Аутеншлюс,

6. А.Н. Шкунов, Н.Б. Кузнецова и др.. // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. - №2. - С. 75-76.

7. Батенева, Е.И. Использование количественной полимеразной цепной реакции для оценки цитокинового профиля человека / Е.И.Батенева, Д.Ю.Трофимов, Р.В. Хаитов и др.. // Иммунология. -2006,- Том 27.- С. 9-12.

8. Бережная, Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М.Бережная // Цитокины и воспаление. — 2007. — № 2. — С. 26-34.

9. Бестим в комплексной терапии туберкулеза легких / под ред. Ю.Н Левашева, A.C. Симбирцева СПб. : - 2007. - 68 с.

10. Бляхер, М.С. Иммунологическая безвредность иммунокорекции / М.С. Бляхер, Т.К. Лопатина, И.М. Федорова // Медицинская иммунология. 2009. - том 11. - № 4-5. - С.479.

11. Боковой, А.Г. Система интерферона у детей с инфекционным мононуклеозом и чувствительность больных к иммунотропным препаратам / А.Г Боковой // Тез. докл. VII конгресса детских инфекционистов России. — М., 2007. — С. 34.

12. Борисов, А.Г. Индивидуальный подбор иммуноактивных препаратов при коррекции нарушения функций иммунной системы / А.Г. Борисов, А.А.Савченко, C.B. Смирнова // Медицинская иммунология. 2009. - том 11. - № 4-5. - С. 478.

13. Борисов, С.Е. Диагностика туберкулеза: возможности и пределы / Борисов, С.Е. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2001.- №3.- С. 5-9.

14. Бородулин, Б.Е. Клинические и иммунологические критерии очагового и инфильтративного туберкулеза легких Электоронный ресурс. / Б.Е. Бородулин // Тес. докладов XII национальный конгресс по болезням органов дыхания. Режим доступа: http:// www.

15. Ehealth.ru/old/Sod/Tezis-12/part-48.htm, свободный. Заглавие с экрана. -Яз. рус.

16. Бурлаков, Г.В. К проблеме взаимодействия систем организма (взаимодействие нервной и иммунной систем) / Г.В. Бурлаков // Вестник РГМУ. 2007. - № 4(57). - С. 70-77.

17. Васильева, O.A. Оценка влияния противотуберкулезных препаратов на цитохимический статус лимфоцитов in vitro / O.A. Васильева и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. -№3.- С. 27-30.

18. Вольф, С.Б. Показатели иммунорезистентности у больных туберкулезом с наличием факторов риска / С.Б. Вольф и др.. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004. - №2. - С. 105.

19. Волчегорский, И.А. Ординальная оценка рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких / И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 9. - С. 33-37.

20. Галактионов, В.Г. Иммунология: ученик для студентов вузов / В.Г Галактионов. 3-е издание, исправленное и дополненное. — М.: Издательский центр Академия, 2004. - 528 с.

21. Гергерт, В.Я. Цитокины в иммунопатогенезе туберкулеза легких / В.Я. Гергерт, Г.А. Космиади, З.П. Абрамова // Проблемытуберкулеза и болезней легких. — 1995. №2. — С. 32-35.

22. Гергерт, В.Я. Опыт применения кипферона при лечении больных туберкулезом легких / В.Я. Гергерт и др.. // Проблемы туберкулеза, 2002. № 7. - С. 6-8

23. Гергерт, В.Я. Реакции Т-клеточного иммунитета при туберкулёзе: экспериментальные и клинические исследования / В.Я. Гергерт, И.В.Лядова // Туберкулез и болезни легких. 2009. - № 11.— С. 9-18

24. Гергерт, В.Я. Иммунология туберкулеза / В.Я. Гергерт // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. -М., 2000. С. 18-21.

25. Громова, А.Ю. Гены воспаления и цитокиновая терапия / А.Ю. Громова, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2005. —Том 4.-№2.- С. 79-80.

26. Дворецкий, Л.И. Диагностика туберкулеза органов дыхания в многопрофильном стационаре / Л.И. Дворецкий, A.A. Налиткина, С.Е. Борисов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №3. - С. 9-15.

27. Демьянов, A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В Демьянов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев//Цитокины и воспаление. 2003. - Том 2. - № 3-С. 20-35.

28. Доржиев, А.Б. Иммуно-патогенетические аспекты развития устойчивости к антибактериальным препаратам у больных туберкулезом легких и возможные пути ее преодоления: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Б. Доржиев. — Москва. 2006.

29. Дружинина, Ю.Г. Определение уровней спонтанной и митогениндуцированной продукции цитокинов условно здоровых доноров ex vivo / Ю.Г. Дружинина и др.. // Медицинская иммунология. 2009. - Том 11. - № 4-5. - С. 473.

30. Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / Еремеев В.В., Майоров К.Б. // Проблемы туберкулеза. - 2002. - № 3. -С. 54-58.

31. Ерохин, В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза / В.В. Ерохин // Проблемы туберкулеза. 2009. - №11. - С. 3-9.

32. Ерохин В.В., Елыианская М.П. Морфологические проявления вторичного иммунодефицита / В.В. Ерохин, М.П. Ельцинская // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1999. - №6. -С. 65-70.

33. Ерохин, В.В. Лейкинферон в комплексной терапии остропрогрессирующего туберкулеза легких /В.В. Ерохин и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №10. - С. 10-15.

34. Ершов, Ф.И. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии / Ф.И. Ершов и др.. // Вопросы вирусологии. 2000. - № 3. - С.20-25

35. Ершов, Ф.И. и др. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии / Ф.И Ершов и др.. //Иммунология. 2001. -№ 4.— С.41-44

36. Ершов, Ф.И. Методические указания по изучению специфической активности индукторов интерферона / Ф.И Ершов и др.. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ. М. 2005. — С. 558-571.

37. Ершов, Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. 2004. - Том 3. - № 1. - С. 3-6.

38. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекулы до лекарства) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. -368 е.: ил

39. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов, В.М. Жданов. М. : Медицина - 1996. - с. 240

40. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. -2009.-Том 8.-№ 1.-С. 10-18.

41. Жукова, Е.М. Интерферон а-2Ь в комплексной терапии больных туберкулезом легких с сопутствующим бронхообструктивным синдромом / Е.М Жукова и др.. // Туберкулез и болезни легких. -2009. -№ 12.-С. 58-62.

42. Заболотных, Н.В. Цитокины в патогенезе и лечении экспериментального туберкулеза / Н.В. Заболотных // Цитокины и воспаление. 2002. -Том 1. - №2. - С. 113-114.

43. Ильина, Н.И. Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Общая концепция / Н.И. Ильина, Г.О. Гудима // Цитокины и воспаление. 2005. -Том 4. - № 3. - С. 42-44.

44. Иммунология и иммунопатология туберкулеза / под редакцией М.М. Авербаха. -М. : Медицина, 1976. 311 с.

45. Иммунокоррекция в пульмонологии / под редакцией А.Г. Чучалина. М. : Медицина, 1989 - 256 с. илл.

46. Иммунологические аспекты легочной патологии / под редакцией М.М. Авербаха. М. : Медицина, 1980. - 280 с.

47. Инсанов, А.Б. Изучение модулирующего действия противотуберкулезных препаратов in vitro в реакциирозеткообразования у больных туберкулезом легких / А.Б. Инсанов и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1998. - № 4. - С.44-46

48. Инфекционная иммунология: учебное пособие / под редакцией Ю.В. Лобзина. СПб. : Фолиант, 2006. - 176 с.

49. Калинина, Н.М. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Н.М. Калинина. М. : Эксмо, 2008. -469 с.

50. Каминская Г.О. Синдром системного воспалительного ответа при туберкулезе легких / Г.О Каминская и др.. // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №1. - С. 40-49

51. Каталог клеточных культур // Институт цитологии РАН.— Л 1990.—30 с.

52. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П Кашкин. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №11. - С. 21-32.

53. Кетлинский, С.А. Роль гетеродимерных цитокинов семейства ИЛ-12 в развитии и регуляции врожденного иммунитета и ТЫ иммунного ответа / С.А. Кетлинский // Медицинский академический журнал. -2005. Том 5. - № 3. - С. 13-27.

54. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С Симбирцев. СПб. : ООО «Издательство фолиант», 2008. - 552с.

55. Киселев, О.И. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. Ингарон / О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, Э.Г Деева.- М.: Димитрейд График Групп, 2007. с. 348, ил. 16.

56. Клеточная биология легких в норме и патологии. Руководство для врачей / под редакцией В.В. Ерохина, Л.К. Романовой.- М.: Медицина, 2000. 496 с.

57. Клинико-иммунологическая эффективность иммунобиологических препаратов: справочник / под реакцией М.П. Костинова, Н.А. Озерецковского. М. : Миклош, 2006. - 256 с.

58. Кноринг, Б.Е Продукция цитокинов при различных формах туберкулеза легких / Б.Е Кноринг и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1998. - №3. - С. 67-70.

59. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Журн. цитокины и воспаление. 2002. -Том 1. — № 1. - С. 5-8.

60. Козлов, В.А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей / В.А. Козлов и др.. // Новосибирск. Наука, 2009. - 274 с.

61. Комогорова, Е.Э. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулеза легких / Е.Э. Комогорова Е.В.Костенко, В.А. Стаханов // Иммунология. 2005. - №1. - С.45-49.

62. Коненков, В.И. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека / В.И. Коненков и др.. // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. - № 2. - С. 33-37.

63. Копылова М.К. Иммунология и иммунология туберкулеза: автореф. дис. . канд. мед. наук/М.К. Копылова. Рига, 1970.

64. Кочеткова, Е.Я. Критерии клинического излечения и оценка эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания в

65. Москве / Е.Я. Кочеткова, В.И. Литвинов, А.Ф. Мейснер // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2007. № 10. — С. 43-47.

66. Кубатиев, A.A. Интерферон-опостредованная реакция тромбоцитов A.A. Кубатиев и др.. // Аллергология и иммунология. — 2000.-Том 1.-№1. С. 71-75.

67. Кузнецов, В.П. Динамика цитокинов при инфекциях: можно ли дать прогноз? / В.П. Кузнецов и др.. // Цитокины и воспаление. -2002. Том 1. - №2. - С. 118.

68. Кулинский, В.И. Биохимические аспекты воспаления / В.И. Кулинский // Сибирский медицинский журнал. -2007. № 1. - С. 95101.

69. Лабораторная диагностика туберкулеза / под редакцией В.И. Литвинова, A.M. Мороза. -М. : МНПЦБТ, 2001.-184 с.

70. Левин, А.Э. Неовир в монотерапии хронического рецидивирующего генитального герпеса Электронный ресурс. / А.Э. Левин, Ф.Л Самутин // Режим доступа: http://neovir.ru/publ all/publgerp/publ04/, свободный. Заглавие с экрана. - Яз. рус.

71. Линге, И.А. Исследование роли B-клеток в формировании противотуберкулезного иммунитета / И.А. Линге и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №4. - С.39-41.

72. Литвинов В.И. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы / Литвинов В.И. и др.. // Вестник Российской Академии медицинских наук. — 1999. №7. - С.8-11

73. Лусс, Л.В. Принципы назначения иммуномодулирующей терапии в клинике / Л.В. Лусс // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. - № 3. - С. 45-48.

74. Маянский, А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогенетические аспекты) / А.Н.Маянский // Иммунология. -2001.- №2.-С. 53-63.

75. Медников Б.Л. Стоимость-эффективность применения амиксина у больных инфильтративным туберкулезом легких / Б.Л. Медников и др.. Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 10-14 апр. 2000 г. М., 2000. - С. 379.

76. Медуницын, Н.В.Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней: учебное пособие / Н.В. Медуницын, В.И. Покровский. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 528 е.: ил.

77. Мезенцева, М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: автореф. дисс. д-ра биол. наук / М.В. Мезенцева. М. - 2006.

78. Мезенцева, М.В. Особенности продукции интерферонов и цитокинов при генитальном герпесе / М.В. Мезенцева и др.. // Вопросы вирусологии. 2003. - Том 48. - №6. - С. 33-37.

79. Мирошкин, O.A. Иммуномодуляторы в России: справочник. 2-е издание, исправленное и дополненное / O.A. Мирошкин, Ю.В. Редькин. Омск: Издательство ГП «Омская областная типография», 2006. - 432с.

80. Мишин, В.Ю. Особенности патологии иммунокомпетентных клеток у больных остро прогрессирующми туберкулезом / В.Ю. Мишин // Сборник резюме IX национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва. 1999. - С. 346.

81. Молекулярно-генетические механизмы туберкулезной инфекции / Ю.И. Бажора и др.. Одесса: Изд-во Одесский государственный медицинский университет, 2005. - 296 с.

82. Мордовская Л.И. Индукция интерферона в образцах цельной крови in vitro тест для определения туберкулезного инфицирования детей и подростков / Л.И. Мордовская и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легиких. - 2009. — № 7. - С. 19-24.

83. Наследов А.Д. SPSS 15: Профессиональный статистический анализ данных / А.Д. Наследов // СПб.: Питер, 2008. 416 с. илл.

84. Нестерова, И.В. Нейтрофильные гранулоциты и цитокиновая сеть / И.В. Нестерова, И.Н. Швыдченко// Цитокины и воспаление. -2005. Том 4. - №2. - С. 86-87.

85. Нефедов, В.П. Патоморфоз легочного туберкулеза (по патологоанатомическим данным) В.П. Нефедов и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №5. - С. 57-60.

86. Никулин, Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Б.А. Никулин. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 376 с.

87. Новицкий, В.В. Цитокинпродуцирующая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких до лечения и на фоне химиотерапии / В.В. Новицкий и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 6. - С. 39-42.

88. Новицкий, В.В. Иммунный статус больных инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких нафоне противотуберкулезной химиотерапии / В.В. Новицкий и др.. // Иммунология. 2007.- №1.- С. 27-30.

89. Новицкий, В.В. Особенности функциональной активности лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких /В.В. Новицкий и др.. // Иммунология. 2006. - №2. - С. 76-79.

90. Новицкий В.В. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / В.В. Новицкий и др.. // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2006. - № 2. - С. 30-35.

91. Новицкий В.В. Патология иммунитета: причина или следствие туберкулезной инфекции? / В.В. Новицкий и др.. // Бюллетень сибирской медицины. — 2006. — № 2. — с. 70-74.

92. Окуджава И.М. Современные аспекты патогенеза и иммуногенеза туберкулеза и роль препарата плаферона в комплексном лечении больных деструктивнвм туберкулезом легких : автореферат доктора мед. наук / И.М. Окуджава. Тбилиси, 1994.

93. Останин, A.A. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии. / A.A. Останин, Е.Р. Черных // Цитокины и воспаление.- 2005. Том 4. - № 2. - С. 25-32.

94. Поддубняк, О.П. Оценка клинической эффективности и иммуномодулирующего действия беталейкина в комплексном лечении туберкулеза легких / Поддубняк О.П. и др.. // Цитокины и воспаление.- 2007. № 4. - С. 48-53

95. Приказ Минздрава РФ от 21.03.03 № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М., 2003.

96. Пузик, В.И. Проблемы иммуноморфологии туберкулеза / В.И. Пузик. М. : Медицина, 1966. - 180 с.

97. Пунга, В.В. Мониторинг выявления и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в зоне курации ГУ ЦНИИТ РАМН / В.В Пунга и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №10. - С. 6-13

98. Рахметов Берды Иммунологические аспекты туберкулеза легких : автореф. доктора, мед .наук / Рахметов Берды. Киев, 1979.

99. Регистр лекарственных средств России PJIC // Энциклопедия лекарств. Выпуск 18, 2010 // М. : РЛС-МЕДИА, 2009. с. 1296

100. Репин, Ю.М. Лекарственно устойчивый туберкулез легких. Хирургическое лечение / Ю.М. Репин // СПб.: Гиппократ, 2007. — 168 с.

101. Ройт, А. / Иммунология // А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. М. Мейл. М. : Мир, 2000. - 582 с.

102. Рябичева, Т.Г. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа / Т.Г. Рябичева и др.. // Новости «Вектор-Бест». 2004. - №4 (34). - С.3-9

103. Салина, Т.Ю. Интерферон-у и IGG-антитела к M.tuberculosis в сыворотке крови больных активным туберкулзезом легких / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004.-№11. С. 43-45

104. Салина, Т.Ю. Продукция интерферон-у мононуклеарными клетками крови больных при разных типах течения туберкулезного процесса / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №1. - С. 19-21.

105. Салина, Т.Ю. Диагностическое значение интерферона-^ в сыворотке крови больных туберкулезом и онкологическими заболеваниями легких / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - № 8. - С. 22-24

106. Салина, Т.Ю.,Особенности продукции фактора некроза опухоли а при туберкулезе легких и внелегочных локализаций / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Цитокины и воспаление. — 2010. Том 9. -№1.- С. 45-49

107. Салина, Т.Ю. Оценка состояния Т-системы иммунитета при туберкулезе / Т.Ю. Салина и др.. // Сборник резюме IX национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 1999. — С. 346.

108. Свистунова, A.C. Применение иммуномодулятора ликопида в комплексном лечении туберкулеза легких / Б.В. Свистунова и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002.- №3-С. 21-25.

109. Селькова, Е.П Индукторы интерферонов в профилактике и лечении инфекционных заболеваний и перспективы их применения / Е.П. Селькова // Фарматека. 2006. - №16. - С. 45-49.

110. Сенников, C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. - № 1.- С. 22-27.

111. Сенюков, В.В. Снижение количества Т-1 клеток у больных туберкулезом легких ассоциировано со снижением экспрессии костимуляторных молекул на моноцитах / В.В. Сенюков и др.. // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. - №2. - С. 98.

112. Серебрякова В.А. Модулирующее влияние изониазида и рифампицина на секрецию цитокинов in vitro при туберкулезе легких / В.А. Серебрякова и др.. // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №7. -с. 58-64.

113. Силков, А.Н. Кинетика уровня мРНК IL-4 и IL-452 в мононуклеарных клетках периферической крови человека при стимуляции митогеном / А.Н. Силков, C.B. Сенников, В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. - №2. - С. 81-82.

114. Симбирцев, A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Журн. цитокины и воспаление. 2002. — Том 1.— № 1.— С.9-16.

115. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Том 3. -№2.- С. 16-22.

116. Слабнов, Ю.Д. Применение системного иммуномодулятора ксимедона при деструктивных формах туберкулеза легких / Ю.Д. Слабнов и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. -№3. - С. 28-32.

117. Скачкова, Е.И. Динамика и социально-демографическая структура туберкулеза в Российской Федерации, его зависимость от уровня жизни / Е.И. Скачкова, М.Г. Шестаков, С.Ю Темирджанова // Туберкулез и болезни легких. 2009. — № 7. - с.4-8.

118. Скворцова, JI.A. Комплексная терапия туберкулеза легких с применением рекомбиннтных интерлейкинов / J1.A. Скворцова и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - №10. - С. 9-11.

119. Справочник по иммунотерапии для практикующего врача // под редакцией A.C. Симбирцева. СПб. : Диалог, 2002. - 478 с.

120. Стаханов, В.А. Динамика противотуберкулезных антител на различных этапах лечения больных туберкулезом, включая иммунотерапию: автореферат дисс. . канд. мед. наук / В.А. Стаханов. — Москва. 1994.

121. Стаханов, В.А. Специфическая иммунокоррекция и некоторые характеристики иммунного статуса у больных активным туберкулезом легких / В.А. Стаханов, Д.Т. Леви, М.Л. Рухамина // Иммунология.- 2000. -№3.- С.51-53

122. Стаханов, В.А. Клиническое значение иммунологических методов исследования при туберкулезе / В.А.Стаханов // Рос. мед. журнал. 2001.-№1.-С. 26-28.

123. Стаханов, В.А. Клиническая эффективность полиоксидония в комплексной иммунотерапии больных туберкулезом легких / В.А. Стаханов и др.. // Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2000. - С. 380

124. Стаханов, В.А. Левамизол в комплексном лечении больных туберкулезом на различных этапах антибактериальной терапии / В.А. Стаханов и др.. // Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2000. - С. 380

125. Степанов, A.B. Дрожжевые рекомбинантные препараты цитокинов. Итоги и перспективы применения в инфектологии при опастных инфекционных заболеваниях / A.B. Степанов и др.. — СПб. : ЗАО «Издательство «Скиф», 2005. 92 с.

126. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб. : Наука, 2000. - 231 с.

127. Тюлькова, Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 11.-С. 48-55.

128. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль: перевод с английского/ под редакцией Барри Р. Блума. М. : Медицина, 2002. -696 е.: ил.

129. Туберкулез: выявление, лечение и мониторинг по К. Томену. Вопросы и ответы./Пер. с англ. 2-ое издание. // Всемирная организация здравоохранения, 2006. - с. 406.

130. Туберкулез в Российской Федерации 2007г.: Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации / под ред. М.И. Перельмана, Ю.В. Михайловой. М., 2008. - 172 с.

131. Тяк Е.П. Влияние лейкинферона на иммунологические показатели и лечение больных туберкулезом легких : автореферат дис. . канд. мед. наук / Е.П. Тяк Москва, 1991.

132. Убайдуллаев, A.M. Оценка неспецифической реактивности организма по адаптационным реакциям у больных с деструктивнымтуберкулезом легких / A.M. Убайдуллаев, Ф.К. Ташпулатова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 6. - С. 18-22.

133. Филиппова Т. П. Патогенетически направленная коррекция адаптационных реакций организма в лечении больных с вторичными формами туберкулёза лёгких : автореферат дис. . доктора, мед. наук / Филиппова Т. П. М., 2009.

134. Фтизиатрия: национальное руководство / под редакцией М.И. Перельмана. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 512 с.

135. Циклоферон в кинической пульмонологии / под редакцией М.Г. Романцева // СПб. : ООО Тактик-Студио, 2008. 88 с.

136. Чекнев, С.Б. Выработка интерферона клетками крови больных рассеянным склерозом в присутствии лекарственных форм индукторов in vitro / С.Б. Чекнев и др.. // Иммунология. 2001. - № 2. -С. 30-33.

137. Черноусова, J1.H. Уровень цитокинов при инфицировании ех vivo макрофагов мыши микобактериями туберкулезного комплексу /Л.Н Черноусова и др.. // Туберкулез и болезни легких. — 2009. № 8. - С. 46-49.

138. Хаитов, P.M. Иммунология: Учебник / P.M. Хаитов,, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М. : Медицина, 2000. - 432 с.:ил

139. Хасанова, P.P. Роль цитокинов в модуляции субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких / Р.Р Хасанова. и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. №3. - С. 31-34.

140. Хонина, H.A. Особенности иммунитета у больных различными формами туберкулеза легких / H.A. Хонина и др.. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. - №1. - С. 30-32.

141. Шаркова, Т.И. Ближайшие и отдаленные результаты лечения лейкинфероном больных инфильтративным туберкулезом легких : автореф. канд. мед. наук / Т.И. Шаркова. М, 1997.

142. Шевелев, A.C. Противоречия иммунологии / A.C. Шевелев. -М. : Медицина, 1978. 256 с.

143. Шевченко, Ю.А. Применение технологии ELISpot для оценки специфического иммунного ответа на туберкулезный антиген ESAT36 мононуклеарными клетками больных туберкулезом / Ю.А. Шевченко и др.. // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4. - №2. -С. 103-104.

144. Шилова, М.В. Эпидемическая обстановка по туберкулезу в Российской Федерации к началу 2009 года / М.В. Шилова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2010. № 5. — С. 14-21.

145. Шилова, М.В. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе / М.В. Шилова, Т.С. Хрулева // Журн. проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 6. - С. 311.

146. Шварц, В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 / В.Шварц // Цитокины и воспаление. 2009. - Том 8. -№2. - С.3-10.

147. Ярилин, A.A. Основы иммунологии: Учебник / A.A. Ярилин. М. : Медицина, 1999. - 608 с.

148. Aktas, Е. Immune Response in Pulmonary Tuberculosis / E Aktas. et al. // Scandinavian Journal of Immunology. 2009. - Vol. 70. -Issues 3.-P. 300-308(9).

149. Alexander , R. Interferon-alfa controls 11-17 expression in vitro and vivo / Alexander.R, Möschen et al. // Immunobiology. 2008. - Vol. 910.- P. 779.

150. Almeida A. S.Tuberculosis Is Associated with a Down-Modulatory Lung Immune Response That Impairs Thl-Type Immunity / Almeida, A. S. et al. // J. Immunol. 2009. - Vol. - 183. - P. 718-731.

151. Ashwin S. What Animal Models Teach Humans about Tuberculosis. / Ashwin S., Dharmadhikari and Edward A. Nardell // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. — 2008. Vol. 39.-P. 503-508.

152. Bo-Chin Chiu The Innate Pulmonary Granuloma. Characterization and Demonstration of Dendritic Cell Recruitment and Function / Bo-Chin Chiu et al. // American Journal of Pathology. — 2004. -Vol. 164.-P. 1021-1030.

153. Boom W. H. Human immunity to M. tuberculosis: T cell subsets and antigen processing / Boom W. H. et al. // Tuberculosis. 2003. - Vol. 83.-Issues 1-3.-P. 98-106.

154. Claudia Carranza Mycobacterium tuberculosis Growth Control by Lung Macrophages and CD8 Cells from Patient Contacts / Claudia Carranza et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2006. - Vol. 173. - P. 238-245.

155. Chide K. Activation and metabolic changes of marcofages in immunology of tuberculosis / Chide K., Sato A. // Ind J med sci. 1989 -Vol. 64.-Issue 10.-P. 671-678.

156. Chomoczynski P. Sacchi N. // Anal.Bioche. 1987. - Issue 162. -P.156-159.

157. Cooper The role of cytokines in the initiation, expansion, and control of cellular immunity to tuberculosis / Cooper, Andrea M. Khader, Shabaana A. // Immunological Reviews. 2008. - Vol. 226. - Issue 1. - P. 191-204.

158. Cynthia B. E. Latent Tuberculosis Infection Treatment and T-Cell Responses to Mycobacterium tuberculosis—specific Antigens / Cynthia126

159. B. E. et all // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2007. Vol. 175. - P. 282-287.

160. David G. Russell, Foamy macrophages and the progression of the human tuberculosis granuloma / David G. Russell et al. // Nature Immunology. 2009. - Issue 10. - P. 943-948.

161. David M. Higgins Lack of IL-10 alters inflammatory and immune responses during pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection / David M. Higginset et al. // Tuberculosis. 2009. - Vol. 89. - Issue 2. - P. 149-157.

162. Dheda K. Quantitative lung T cell responses aid the rapid diagnosis of pulmonary tuberculosis / Dheda K. et al. // Thorax an international journal of respiratory medicine. 2009. - Vol. 64(10). - P. 847 - 853.

163. Doherty TM Biomarkers of disease activity, cure, and relapse in tuberculosis / Doherty TM, Wallis RS, Zumla A. // Clin Chest Med. 2009. -№30(4). - P. 783-96.

164. Dorothy Fallows Tuberculosis: Integrating host and pathogen biology: A summary of the 2005 Keystone Symposia / Dorothy Fallows et al. // Tuberculosis. 2006. - Vol. 86 - Issue 2. - P. 144-148.

165. Ellner J J. Immunosuppression in tuberculosis / Ellner J.J. // Infectr. Agen. Dis. 1996. - Vol. 5. - P. 62-72

166. Gelder C.M. Thomas P.S.Yates D.H. et al.// Thorax. 1995. -Vol. 50. — P.1033103.

167. G. H. Bothamley New tests for tuberculosis: local immune responses have greater specificity / G. H. Bothamley // Thorax. 2008. -Vol. -63(1). P.4-5.

168. Ghosh A. Immunologikal studies on pulmonary tuberculosis: A preliminary report / Ghosh A. et al. // Ind J med sei. 1989. - Vol. 43. -Issue 10.-P. 270-273.

169. Gillian L. Beamer Peripheral Blood Gamma Interferon Release Assays Predict Lung Responses and Mycobacterium tuberculosis Disease Outcome in Mice / Gillian L. Beamer et al. // Clinical and Vaccine Immunology. 2008. - Vol. 15. - Issue 3. - P. 474-483.

170. Harade S. Lymphocyte function of pulmonary tuberculosis in the eldery / Harade S. // Ind J med sei. 1989. - Vol. 64. - № 10. - P. 669-670.

171. Janeusa T. Souto Chemokine Production and Leukocyte Recruitment to the Lungs of Paracoccidioides brasiliensis-Infected Mice Is Modulated by Interferon-y / Janeusa T. Souto et al. // American Journal of Pathology. -2003. Vol. 163 P. 583-590.

172. Jean-Michel Hougardy Regulatory T Cells Depress Immune Responses to Protective Antigens in Active Tuberculosi / Jean-Michel Hougardy et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007. - Vol. 176. - P. 409-416.

173. Jessica Walrath Resident Thl-Like Effector Memory Cells in Pulmonary Recall Responses to Mycobacterium tuberculosis / Jessica Walrath et al. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2005. Vol. 33. - P. 48-55.

174. Kathleen M. Wright.Regulation of monocyte chemokine and MMP-9 secretion by proinflammatory cytokines in tuberculous osteomyelitis / Kathleen M. Wright, Jon S. Friedland // Journal of Leukocyte Biology. -2004. Vol. 75. - P. 1086-1092.

175. Katie Ewer Dynamic Antigen-specific T-Cell Responses after Point-Source Exposure to Mycobacterium tuberculosis / Katie Ewer et al. //

176. American journal of respiratory and critical care medicine. —2006. Vol.174.- P.831-839.

177. K. Dheda Quantitative lung T cell responses aid the rapid diagnosis of pulmonary tuberculosis / K. Dheda et al. // Thorax. — 2009. -Vol. 64.-P. 847-853.

178. Keertan Dheda In Vivo and In Vitro Studies of a Novel Cytokine, Interleukin 4 and 2, in Pulmonaiy Tuberculosis / Keertan Dheda etal. // American journal of respiratory and critical care medicine. —2005. —1. Vol .172. P. 501-508.

179. Kotenko H. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex / Kotenko H. et al. // Nature Immunology. 2003. - Vol. 4. - P. 69-77.

180. Lan H. Ly Cytokine Profiles in Primary and Secondary Pulmonary Granulomas of Guinea Pigs with Tuberculosis / Lan H. Ly, Murat I. Russell and David N. McMurray // American Journal of Respiratory Cell and MolecularBiology. 2008. - Vol. 38. - P. 455-462.

181. Madhukar Pai Interferon-y Assays for Tuberculosis. Is Anergy the Achilles' Heel? / Madhukar Pai, David M. Lewinsohn // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. - Vol. 172. - P. 519-521.

182. Miguel G. Madariaga Clinical Utility of Interferon Gamma Assay in the Diagnosis of Tuberculosis / Miguel G. Madariaga // The Journal of the American Board of Family Medicine. 2007. - Vol. 20 (6). - P. 540547.

183. Maria F. Quiroga Inducible Costimulator: A Modulator of IFN-y Production in Human Tuberculosis / Maria F. Quiroga et al. // The Journal of Immunology. 2006. - Vol. 176. - P. 5965-5974.

184. Mezentseva M.V. Cytokine Production in Healthy Volunteers / Mezentseva M.V et al. //Jornal of Interferon & Cytokine Research. 2001. - Vol.21. - P.143.

185. Pai M. Interferon-gamma assays in the immunodiagnosis oftuberculosis: a systematic review / Pai M, Riley LW, Colford JM Jr // Lancet Infect Dis. 2004.-Vol. 4(12).-P. 761-76.

186. Pai M. Zicerting Systematic Review: T-cell-based assays for thediagnosis of latent tuberculosis infection: An update / Pai M. Zicerting, A.

187. Menzies D. // Annals. Internal, medicine. 2008. - Vol. 149. - Issue 3

188. Rajko Reljic Mucosal immunotherapy of tuberculosis: Is there a value in passive IgA? / Rajko Reljic, Ann Williams and Juraj Ivanyi // Tuberculosis. 2006. - Vol. 86. - Issues 3-4. - P. 179-190.

189. Rajko Reljic Cytokine therapy of tuberculosis at the crossroads / Rajko Reljic et al. // Expert Review of Respiratory Medicine. 2009. - Vol. 3(14).- Issues 1.-P. 53-66.

190. Ravi K. Leila Eis (Enhanced Intracellular Survival) Protein of Mycobacterium tuberculosis Disturbs the Cross Regulation of T-cells / Ravi K. Leila and Charu Sharma // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282(26). -P.18671 -18675.

191. Roy Eleanor Current Strategies in TB Immunotherapy / Roy Eleanor // Current Molecular Medicine. 2007. - Vol. 7. - Issues 4. - P. 373386.

192. RS Wallis Cytokines and tuberculosis / RS Wallis, JJ Ellner. Journal of Leukocyte Biology. 1994. - Vol. 55. - Issue 5. - P. 676-681.

193. Rui Appelberg Macrophage nutriprive antimicrobial mechanisms / Rui Appelberg // Journal of Leukocyte Biology. 2006. - Issues 79. - P. 1117-1128.

194. Sable S. B. Lung and blood mononuclear cell responses of tuberculosis patients to mycobacterial proteins / Sable S. B. // Eur Respir J. -2007. Vol. 29. - P. 337-346.

195. Sen G.S. Novel functions of interferon-induced proteins / Sen G.S. //Semin Cancer Biol. -2000. -Vol. 10. P. 93-101.

196. Sennikov S.V. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method / Sennikov S.V. et al. // J.Immunol. Meth. 2003. - Vol. 275. - P. 81-88.

197. Singhal M. Peripheral blood T-lymphocyte subpopulations in patients with tuberculosis and the effect of chemotherapy / Singhal M. et al. //Tuberculosis. 1989.-Vol 70.-Issue 3.-P. 171-178.

198. Smith S. Local role for tumor necrosis factor alfa in the pulmonary inflammatory respons to Mycobacterium tuberculosis infection / Smith S. et al. // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70. - Issue 4. - P. 2082-2089.

199. Stenger S. Cytolytic T cells in the immune response to Mycobacterium tuberculosis / Stenger S. // Scand. J. Infect. Dis. 2001. -Vol. 33. -P. 483-487.

200. Stephan K. Schwander Enhanced Responses to Mycobacterium tuberculosis Antigens by Human Alveolar Lymphocytes during Active Pulmonary Tuberculosis / Stephan K. Schwander et al. // The Journal of Infectious Diseases 1998. Vol. 178. - P. 1434-1445.

201. Strieter R.M. Cytokines in innate host defence in the lung / Strieter R.M., Belperio J. A., Kean M.P. // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - №5-P. 699-705.

202. Tom H.M. Ottenhoffa Control of human host7 immunity to mycobacteria / Tom H.M. Ottenhoffa et al. // Tuberculosis. 2005. - Vol. 85.-Issue l.-P. 53-64.

203. Toru Mori Specific Detection of Tuberculosis Infection An Interferon-'i-based Assay Using New Antigens / Toru Mori et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2004. - Vol. 170. - P. 59-64.

204. Vanja Lazarevic Long-Term Control of Mycobacterium tuberculosis Infection Is Mediated by Dynamic Immune Responses / Vanja Lazarevic et al. // The Journal of Immunology. 2005. - Vol. 175. — P. 11071117.

205. Valerie Guyot-Revol Regulatory T Cells Are Expanded in Blood and Disease Sites in Patients with Tuberculosis / Valerie Guyot-Revol et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2006. - Vol. 173.-P. 803810.

206. Vinoth K. Latchumanan Regulation of immune responses to Mycobacterium tuberculosis secretory antigens by dendritic cells / Vinoth K. et al. Latchumanan //Tuberculosis. 2005. - Vol. 85. - Issues 5-6. - P. 377383.

207. Rivero-Lezcano Cytokines as Immunomodulators in Tuberculosis Therapy // Rivero-Lezcano, Octavio M. // Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery. 2008.- Vol. 3. - P. 168-176

208. Wilkinson K. A. Effect of treatment of latent tuberculosis infection on the T cell response to Mycobacterium tuberculosis antigens / Wilkinson K. A. et al. // J Infect Dis. 2006. - Vol. 193. - P. 354-359.

209. W. Rook Th2 Cytokines in Susceptibility to Tuberculosis / W. Rook, Graham A. // Current Molecular Medicine. 2007. - Vol. 7. - Issue 3. -P. 327-337

210. Xiyuan Baia Morphometric analysis of Thl and Th2 cytokine expression in human pulmonary tuberculosis / Xiyuan Baia et al. // Tuberculosis. 2004. - Vol. 84. - Issue 6. - P. 375-385.

211. Z. Toossi Protective Responses in Tuberculosis: Induction of Genes for Interferon-y and Cytotoxicity by Mycobacterium tuberculosis and During Human Tuberculosis / Z. Toossi et al. / Scandinavian Journal of Immunology. 2004. - Vol. 60. - P. 299-306.