Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности клинических проявлений заболевания и эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями

На правах рукописи

ВАРЛАМОВ ОЛЕГ ПАВЛОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ! ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫМ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМИ МИКОБАКТЕРИЯМИ

14 00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских няу к

Москва 2007

003060424

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская Государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководитель.

кандидат медицинских наук, доцент Степанов Сергеи Анатольевич Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Черкасов Владимир Аристархович Официальные оппоненты-

доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Семеновна доктор медицинских наук, профессор Кочомиец Владислав Михайлович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение Уральский научно- исследовательский и iici и [у i фшшопульмонологии

Защита состоится «19» июня 2007 г в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001 052 01 при ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН, (107564, Москва, Яузская аллея, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН г Москва

Автореферат разослан «_»__2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Фирсова Вера Аркадьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В течение последних 20-ти лет в общей структуре впервые выявленного туберкулеза органов дыхания удельный вес инфильтративного туберкулеза легких (ИТЛ) составляет до 53,5 - 67,9%, а основные эпидемиологические и клинические характеристики этой формы специфического процесса имеют ярко выраженную тенденцию к ухудшению [ Петрунина МП, 1987, Саин ОД, 1989, Фомичева Н И и соавт , 1989, Худзик Л Б , Морозова Т И , 1990, Кильдюшева Е И и соавт , 1996, Гавриленко В С и Хрулев В А , 1997, Аминев X К и соавт, 1999, Жамборов X X, Жамборов 3 X , 1999, Черкасов В А и соавт, 2002]

Среди больных ИТЛ наблюдается значительное увеличение количества пациентов, у которых специфический процесс осложняется развитием полостей деструкции (70,3 - 75%) [ Черкасов В А и соавт, 2002] и сопровождается бак-териовыделением (53,9 - 86,3%) [ Бескова А И , 1986, Гринберг Л М и Казак Т И , 1996, Кильдюшева Е И и соавт, 1996, Хоменко А Г и Мишин В Ю , 1996, Аминев X К и соавт, 1999, Жамборов X X и Жамборов 3 X , 1999]

В то же время, среди бактериовыделителей, страдающих ИТЛ, увеличивается доля пациентов с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ), которая составляет от 19,0 до 76,1% случаев [ Бубочкин ЛМ и соавт, 1996, Кильдюшева ЕИ и соавт 1996, Черкасов В А и соавт, 2002, Репин Ю М., 2003, Виноградова Т И и соавт, 2006, Курбатова Е В, 2006]

Лекарственная резистентность МБТ значительно снижает эффективность лечения больных, особенно, страдающих деструктивными формами специфического поражения легких [ Хоменко А Г, 1996, Мишин В Ю и соавт, 2002, Виноградова Т И и соавт , 2006]

Именно у таких пациентов наиболее часто отмечается неуклонное прогрес-сирование заболевания, развитие осложнений и образование хронических деструктивных форм туберкулеза

Это, в свою очередь, приводит к дальнейшему усугублению эпидемиологической обстановки по туберкулезу в целом Создавшаяся ситуация обусловила необходимость повышения эффективности комплексного лечения впервые выявленных больных ИТЛ в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми МБТ

Поиску путей решения этой задачи и было посвящено наше исследование

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью исследования являлось повышение эффективности комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза, путем использования методов интенсификации антибактериальной те-

рапии (игольно-струйные инъекции, органный электрофорез изониазида при внутривенном его введении) и своевременного применения хирургических вмешательств

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Проанализировать современные клинические особенности впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями

2 Изучить характер лекарственной устойчивости возбудителя заболевания у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких

3 Провести сравнительный анализ результатов комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями

4 Разработать методику определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких

5 Определить наиболее доступные и эффективные методы интенсификации традиционного комплексного лечения пациентов с инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза и оценить непосредственные результаты их применения

6 Изучить результаты хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания, выполненных в связи с недостаточной эффективностью антибактериальной терапии

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Современные особенности клинической картины впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями, характеризуются яркой выраженностью клинических проявлений, распространенностью специфической инфильтрации и очаговой диссеминации, образованием множественных полостей деструкции в легких, частым осложненным течением, массивностью бактериовыделения и высокой степенью лекарственной устойчивости возбудителя заболевания к антибактериальным препаратам,

2 Традиционная комплексная терапия впервые выявленных больных с «лекарственно-устойчивым» инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада эффективна менее чем в половине случаев, а ее показатель значительно ниже аналогичного показателя у пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий

3 Использование внутрилегочного и внутривенного введения антибактериальных препаратов в сочетании с органным электрофорезом улучшают непосредственные результаты фазы интенсивной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-резистентные микобакте-рии

4 Своевременное применение хирургических вмешательств в комплексе лечебных мероприятий у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями, позволяет повысить показатель клинического излечения в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ достаточно большого количества клинических наблюдений позволил оценить современные региональные особенности впервые выявленного ин-фильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями, которые в настоящее время характеризуются более выраженными симптомами интоксикации, частым формированием множественных полостей распада и развитием очаговой диссеминации, а также более массивным бактериовыделением

Впервые разработана методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких (Свидетельство о регистрации интеллектуального продукта № 73200100140)

В целях улучшения результатов комплексного лечения больных инфильт-ративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии, впервые предложено использование современных технических средств и методов (трансторакальные внутрияегочные инъекции раствора изониазида и его внутривенное введение в сочетании с органным электрофорезом)

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Разработанная методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких позволяет оценить наиболее оптимальный режим введения его производных в организм больных туберкулезом легких (удостоверение на рационализаторское предложение № 2205 от 12 09 2001, принятое к использованию ПГМА 14 09 2001 - г Пермь)

На основании анализа результатов проведенного исследования обоснована целесообразность применения в комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями, современных методов интенсификации антибактериальной терапии, а при их недостаточной эффективности - своевременного выполнения хирургических вмешательств

Предлагаемая тактика лечения позволяет снизить частоту формирования у таких пациентов распространенных хронических деструктивных форм туберкулеза легких, снизить частоту летальных исходов, послеоперационных осложнений и реактиваций специфического процесса, и, в результате этого, повысить уровень и уменьшить сроки их клинической и трудовой реабилитации

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Разработанная тактика комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих ле-

карственно-резистентные микобактерии, внедрена в практику работы областного клинического противотуберкулезного диспансера «Фтизиопульмонология» (г Пермь) Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Росздрава» и используются в процессе обучения студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, зарегистрированы 1 интеллектуальный продукт и 1 рационализаторское предложение

Основные положения диссертации доложены на заседаниях Пермского областного общества фтизиатров и эпидемиологов (Пермь, 1999), научно-практических конференциях Областного клинического диспансера «Фтизиопульмонология» (Пермь, 1998, 2001, 2003) и опубликованы в журнале «Клиническая и лабораторная диагностика» (Москва, 2001), в материалах научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной фармакотерапии" (Саратов, 1996), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 1996), научной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения" (Екатеринбург, 1997), научной сессии "Совершенствование пульмонологической и фтизиатрической помощи населению промышленного региона в переходный период" (Екатеринбург, 1998), научной сессии ПГМА (Пермь, 1999), Республиканской научной молодежной конференции БГМУ (Уфа, 2000), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе" (Челябинск, 2000), научной сессии ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Вакцинопрофилактика в 21 веке" (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Фундаментальная и клиническая лимфоло-гия - практическому здравоохранению" (Пермь, 2001), межрегиональной научно-практической конференции "Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней" (Пермь, 2001), 7-го Российского съезда фтизиатров (Москва, 2003)

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения Указатель литературы содержит 210 наименований работ, в том числе 160 отечественных и 50 иностранных авторов

Работа изложена на 177 страницах машинописи, иллюстрирована 75 таблицами и 22 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственных наблюдений и методов обследования

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», клинической базой которой является областной клинический противотуберкулезный диспансер «Фтизиопульмонология» (г Пермь)

Обобщен опыт клинических наблюдений за 148 пациентами с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, сопровождающимся бактериовыделением В целях проведения сравнительного анализа социальных и клинических особенностей больных ИТЛ, вызванным лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными МБТ, пациенты были условно разделены на 2 группы

Первую группу (основную) составили 87 больных ИТЛ, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ Во вторую группу (группа сравнения) вошел 61 пациент, в мокроте которых определялись лекарственно-чувствительные МБТ

Первая группа пациентов, в свою очередь, в зависимости от особенностей лечебных мероприятий, была условно разделена на 3 подгруппы В 1-ю «А» подгруппу вошли 38 пациентов, которые получали традиционную АБТ Первую «Б» подгруппу составили 25 больных, у которых в целях оптимизации комплекса традиционных лечебных мероприятий в течение месяца дополнительно использовалось трансторакальное внутрилегочное введение 1 мл 10% раствора изониазида с помощью игольно-струйного инъектора ИСИ-1 В лечении пациентов 1-й «В» подгруппы (24 пациента) с этой же целью применялся метод органного электрофореза раствора изониазида

Больные 2-й группы получали традиционную комплексную противотуберкулезную терапию По основным социальным и клиническим характеристикам изучаемые группы и подгруппы пациентов сопоставимы

Длительность противотуберкулезной терапии пациентов с момента выявления заболевания до госпитализации в стационар не превышала 3 недель Средняя продолжительность лечения больных в областном клиническом противотуберкулезном диспансере «Фтизиопульмонология» составила 195,1 ± 4,68 койко-дней

Среди пациентов преобладали лица мужского (70,9%) пола наиболее трудоспособного возраста (83,8%), проживающие в городе (66,9%), нигде не работающие (42,6%) (табл 1, 2) Почти каждый четвертый из них (22,3%) ранее длительно или неоднократно находился в местах исполнения наказания, а почти каждый второй (41,2%) до выявления специфического процесса контактировал с больными туберкулезом

Выраженность клинических проявлений начала заболевания предопределила высокий процент его выявления при обращении к врачу (66,9%) с жалобами, обусловленными специфическим поражением легких (табл 3) У большинства пациентов (59,5%) имелась сопутствующая туберкулезу легких патология

Таблица 1

Распределение больных по половому признаку__

Пол Группы больных Итого

Подгруппы 1-й группы 2-я группа

1-я «А» 1-я «Б» 1-я «В»

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Мужчины 30 79 18 72 17 68 40 66,0 105 70,9

Женщины 8 21 7 28 7 32 21 34,0 43 29,1

Итого 38 100,0 25 100,0 24 100,0 61 100,0 148 100,0

Таблица 2

Распределение больных по возрасту

Возраст Группы больных Итого

Подгруппы 1-й группы 2-я группа

1-я «А» 1-я «Б» 1-я «В»

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

До 20 лет - - - - 1 4,2 - - 1 0,7

20-29 лет 5 13,2 12 50,0 10 40,0 22 36,1 49 33,1

30-39 лет 10 26,3 8 33,0 5 20,0 10 16,4 33 22,3

40-49 лет 10 26,3 5 17,0 7 28,2 21 34,4 42 28,4 9,4

50-59 лет 7 18,4 - - 2 2,6 5 8,2 14

60 лет и более 6 15,8 - - - 3 4,9 9 6,1

Итого 38 100,0 25 100,0 24 100,0 61 100,0 148 100,0

Таблица 3

Обстоятельства выявления специфического процесса _

Группы больных Итого

Обстоятельства 1-я группа 2-я группа

выявления Абс ч % На 100 Абсч % На 100 Абс ч %

заболевания обсл обсл

Профосмотр 30 34,5 20,3 23 37,7 15,5 53 35,8

Обращение 57 65,5 ] 38,5 38 62,3 25,7 95 64,2

Итого 87 100,0 - 61 100,0 - 148 100,0

Впервые выявленный ИТЛ в фазе распада у анализируемого контингента больных характеризовался острым или подострым началом (70,9%), выраженными клиническими (85,8%) и лабораторными (79,7%) проявлениями, распространенностью специфической инфильтрации (43,1%) и очаговой диссеминации (63%), множественностью полостей деструкции в легких (42,6%), лекарственной устойчивостью МБТ (58,8%) и массивностью бактериовыделения (50%) В 25 (16,9%) случаях наблюдалось осложненное течение основного заболевания

Наиболее часто определялась лекарственная устойчивость МБТ к стрептомицину (Б) (29,5%), изониазиду (Н) (18,9%) и этамбутолу (Е) (17,1%), а также к следующим комбинациям АБП Н + Е + 5 (8,9%), Н + рифампицин (И.) + этио-

намид (Еа) + Я (5,9%), Н + Е + Еа + Б (5,9%)

На начальном этапе терапии в условиях стационара (2-3 месяца) в лечении больных использовались 4—5 антибактериальных препаратов (АБП), которые назначались в стандартных суточных дозировках в соответствии с общепринятыми рекомендациями (учитывался возраст и вес пациентов, индивидуальная переносимость лекарственных препаратов, характер сопутствующей патологии и лекарственной устойчивости МБТ)

Традиционной схемой АБТ при поступлении больных в стационар являлось назначение комбинации Н, Я, Б, Е (К) Через 2 месяца от начала лечения ами-ногликозиды заменялись пиразинамидом Во всех случаях для создания постоянной терапевтической концентрации АБП в крови больных применялась схема их почасового приема В комплексе этиотропных лекарственных средств производные ГИНК назначались в 98,0% случаев, рифампицин в 92,0%, этамбутол и антибиотики группы аминогликозидов - 96,6%, пиразинамид - 79,7% Использовался широкий спектр путей введения АБП пероральный (100,0%), внутримышечный (96,6%), внутривенный (67,0%), ингаляционный (89,0%), внутрилегоч-ный (16,9%)

При выявлении лекарственной устойчивости МБТ к АБП способами ее преодоления являлись не только увеличение суточной дозы и замена путей их введения на более оптимальные, но и использование резервных лекарственных средств - этионамид и протионамид (43,0%), фторхинолоны (4,05%) Профилактика развития побочных эффектов при приеме АБП осуществлялась путем назначения гепатопротекторов и поливитаминных комплексов

Характер комбинации используемых патогенетических средств определялся фазой, распространенностью и особенностями течения заболевания в процессе лечения Так, нестероидные противовоспалительные средства использовались в 50,7% случаев, глюкокортикоидные гормоны (преднизолон) - в 12,8%, антиоксиданты - 91%, дезагреганты и антикоагулянты - 18%, имму но корректоры -28,4%, иммуностимуляторы - 16,2%, ингибиторы протеаз - 2,7%, туберку-линотерапия - 32%, биостимуляторы и лидаза - 52%, физиотерапевтические методы лечения - 93% В терапии 89 (60,2%) больных с выраженным интоксикационным синдромом применялись различные методы детоксикации

В течение первой недели после поступления в стационар, а затем в процессе лечения с периодичностью в 2 - 4 месяца пациенты консультировались торакальным хирургом При возникновении показаний оперативному вмешательству, больные переводились в легочно-хирургическое отделение

Анализ клинических наблюдений основывался на субъективных и объективных проявлениях болезни, изучаемых по общепринятой схеме, которая включала в себя сбор анамнеза, проведение физикального, рентгенотомографи-ческого, бронхологического, спирографического, электрокардиографического и иммунологического обследования пациентов, лабораторного исследования кро-

ви, мочи и мокроты В целях оценки выраженности эндотоксикоза высчитывал-ся лейкоцитарный индекс интоксикации [Кальф-Капиф Я Я , 1950]

Исследование функции внешнего дыхания методом пневмотахографии включало в себя определение следующих показателей жизненная емкость легких (ЖЕЛ) и ее отношение к должной величине (ДЖЕЛ), минутный объем дыхания (МОД) и его отношение к должному объему (ДМОД), максимальная вентиляция легких (МВЛ), пробу Тиффно Электрокардиография проводилась на электрокардиографах Bioset-6000 Функция мочевыделительной системы исследовалась с помощью общего анализа мочи, а при необходимости - биохимического анализа и анализа мочи по Нечипоренко Состояние трахеобронхиального дерева оценивалось с помощью бронхоскопии, выполняемой под местной анестезией с помощью фибробронхоскопа «Olimpus CLE — 10»

Изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения пациентов осуществлялось с помощью специально разработанной тематической карты, в которой регистрировались социальные и клинические особенности больных, а также характер лечебной тактики и динамика специфического процесса

Изучаемые количественные признаки, имеющие нормальное распределение, в работе представлены в виде М+т, где М - среднее, т - стандартная ошибка выборки Для проверки гипотезы о равенстве средних для двух групп использовался критерий Стьюдента, для трех групп - однофакторный дисперсионный анализ и далее для попарного сравнения - критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ BIOSTAT 4 03 и по стандартам программного пакета "Microsoft Excel" ver 7 0 на IBM - совместимом компьютере в операционной системе "Windows 98" [ Маймолов В Г , Лункевич В С , Румянцев А П , Семенова В В , 1996]

Методика количественного определения активного гидразида изоникотиновой кислоты в мокроте

Предлагаемая методика определения активного ГИНК в мокроте больного туберкулезом легких (Свидетельство о регистрации интеллектуального продукта № 73200100140) основана на реакции Wolenberg и заключается в следующем После приема изониазида у пациента осуществляют забор мокроты в стерильную посуду в момент максимальной концентрации препарата в крови (при внутримышечном введении - через 1,5 -2 ч, внутривенном - через 1 ч) 2 мл мокроты переносят в пробирку, а затем в нее добавляют 2 мл 3% раствора три-хлоруксусной кислоты Смесь гомогенизируют с помощью магнитной центрифуги (3000 об/сек) в течение 10 минут и подвергают фильтрации

Цветную качественную реакцию на присутствие ГИНК дает ванадиевый реактив, который приготавливают следующим образом 1,25 г ванадата аммония (NH4VO3) растворяют в 500 мл дистиллированной воды, после чего раствор

выдерживают в течение суток и фильтруют Затем в фильтрат добавляют одно-нормальную серную кислоту (1ЫН25 04) из расчета - 25 мл 1 МН2Б04 на 100 мл растворенного ванадиевого реактива

При определении концентрации ГИНК используют 3 пробирки 1-я (контрольная) должна содержать 1 мл фильтрата, 2 мл 0,2п ЫН2504 и 7 мл Н20, 2-я (опытная) - 1 мл фильтрата, 2 мл ванадиевого реактива, 7 мл Н20, 3-я (контроль ванадиевого реактива) - 8 мл Н20 и 2 мл ванадиевого реактива Калориметрию содержимого пробирок осуществляют с помощью аппарата КФК - 2 (калориметр фотоэлектрический концентрационный) со светофильтром № 440 Сравнение проводят между 2-й (опытной) и 3-й (контрольной) пробирками Концентрацию активного ГИНК (С) рассчитывают по формуле (Ео - (Ек, + Ек2)

С =---------------------х 2 теих¥,

1000

где С - концентрация ГИНК, Ео - опыт, а ЕК] и Ек2 - контроль (1-я и 3-я пробирки), 2 - коэффициент разведения, Р - фактор поправки, выведенный из калибровочного графика по изониазиду

Методика органного электрофореза раствора изониазида Не смотря на то, что, методика внутривенного капельного введения суточной дозы раствора изониазида с одновременной гальванизацией области грудной клетки, соответствующей проекции на нее зоны специфического поражения легкого, общеизвестна, проста, доступна и малоинвазивна, она до сих пор недостаточно широко используется во фтизиатрической практике

Для гальванизации мягких тканей грудной клетки рекомендуется использовать аппарат "Поток-1" (оптимальное напряжение — 60 V)

Методика заключается в следующем Суточная доза 10% раствора изониазида (10 мг/кг) непосредственно перед процедурой разводится в 200 мл физиологического раствора

Электроды с прокладками 15 х 15 см2 (плотность тока - 0,05 - ОД мА/см2), смоченными дистиллированной водой, накладывают на грудную клетку соответственно проекции очага поражения в легких на грудную стенку Не включая аппарата, с соблюдением стандартных требований осуществляют доступ к периферической вене и начинают введение приготовленного раствора изониазида со скоростью 40 - 50 капель в минуту

После введения 1/3 объема раствора лекарственного препарата включают аппарат и проводят гальванизацию грудной клетки в течение всего последующего времени его инфузии

По окончании внутривенного введения раствора изониазида в целях его полной элиминации из сосудистого русла гальванизацию мягких тканей грудной стенки продолжают еще в течение 5-6 минут Общая продолжительность процедуры в среднем составляет 25 - 30 минут, курс лечения - 30 процедур, ко-

торые могут проводиться через день или ежедневно

Методика трансторакального интрапульмонального введения антибактериальных препаратов с помощью инъектора ИСИ-1

При использовании инъектора ИСИ-1 игольно-струйная инъекция осуществляется в два этапа вначале производится скоростной прокол мягких тканей грудной стенки без введения иглы в легкое, а затем автоматический чрезплев-ральный впрыск препарата в легкое струей, истекающей из иглы с рубиновым соплом под давлением 140 - 160 кг/см2 со скоростью 150-200 м/с на глубину 20 -30 мм от плевры При этом струя на входе в плевру имеет невозмущенный характер и диаметр на входе в орган 0,15-0,20 мм Этим обеспечивается быстрое, безболезненное и минимально атравматичное введение лекарства в легкое

Технические характеристики инъектора допускают регулировку давления перед соплом иглы в пределах 100 - 300 кг/см2 и глубины механического прокола в пределах 0-30 мм Разовая доза лекарственного препарата - от 0,3 до 1,0 мл

Иголыю-струйные инъекции выполнялись с соблюдением правил асептики на высоте максимального вдоха после четкой фиксации призматического наконечника инъектора в избранном межреберье Предпочтительными местами являются зоны, расположенные между паравертебральной и задней подмышечной линиями в 5, 6 и 7 межреберьях [ Ханин И А , Провоторов В М , 1986, 1987]

Курс трансторакальных внутрилегочных инъекций включал в себя 30 ин-стилляций по 1 мл 10% раствора изониазида в пораженное легкое с частотой введения 5-6 раз в неделю на фоне продолжающейся химиотерапии традиционными способами При двустороннем процессе инъекции производились в оба легких (по 30 введений в каждое)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Установлено, что ИТЛ в фазе распада, сопровождающийся выделением лекарственно-устойчивых МБТ (1-я группа), значительно чаще, чем аналогичная форма специфического процесса при сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя заболевания (2-я группа) сопровождается острой клинической симптоматикой (90,0%), массивным бактериовыделением (48,3%), большей распространенностью специфической инфильтрации (44,8%) и очаговой диссеминации (89,2%) в легких, множественным характером полостей деструкции (43,7%) и развитием осложнений (19,5%) (табл 4,5,6,7,8,9)

МБТ, выделенные из мокроты таких больных, характеризуются полирезистентностью (77,1%) и высокой степенью лекарственной устойчивости (65,4%) к АБП

Концентрация ГИНК была определена в мокроте 56 впервые выявленных больных ИТЛ в фазе распада Всем пациентам был назначен изониазид в суточной дозировке Перорально изониазид получали 11 больных, внутривенно - 8, внутримышечно - 18 и методом органного электрофореза 19 человек Установ-

лено, что при пероральном приеме изоииазида концентрация свободного ГИНК в мокроте составила в среднем 9,909 ±6,103 нг/мл, при внутривенном введении - 8,825 ± 1,755 нг/мл, при внутримышечном - 5,844 ± 0,899 нг/мл, а при введении методом органного электрофореза - 5,3268 ± 0,822 нг/мл

Таблица 4

Особенности клинических проявлений заболевания туберкулезом

Симптомы Группы больных Ит ого

1 -я группа 2-я группа

Абс ч % Абсч % Абс ч %

Кашель 79 90,8 51 58,6 120 81,1

Одышка 39 44,8 23 37,7 62 41,9

Гипертермия 44 50,6 26 42,6 70 47,3

Боли в груди 27 31 15 24,5 42 28,4

Похудание 44 50,6 39 63,9 83 56,1

Таблица 5 Массивность бактериовыделення (по данным бактериологического исследования мокроты)

Характер бактерио-выделения Группы больных Итого

1 -я группа 2-я группа

Абсч % Абе ч % Абс ч %

Скудное 7 8,0 13 21,3 20 13,5

Среднее 38 43,7* 37 60,7* 75 50,7

Массивное 42 48,3* 11 18,0* 53 35,8

Итого 87 100,0 61 100,0 148 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 1)

Таблица 6

Распространенность основного фокуса специфических изменений в легкиу_

Распространенность основных фо- Группы больных Итого

кусов специфической инфильтра- 1-я группа 2-я группа

ции в легких Абс ч % Абс ч % Абс ч %

В одном лег- До 1-го сегмента 6 6,9 4 6,6 10 6,7

ком До 2-х сегментов 30 34,5 19 31,2 49 33,1

До 1-й доли 11 12,6 14 22,9 25 16,9

До 2-х долей 16 184 8 13,1 24 16,2

Тотальное 3 3,5 - - 3 2,0

В обоих До 2-х сегментов 1 1Д 10 16,4 11 7,4

легких До 3-х сегментов 11 12,7 5 8,2 16 10,8

До 2-х долей 9 10,3 1 1,6 10 6,7

Итого 87 100,0 61 100,0 148 100,0

Таблица 7

Распространенность очаговой днссеминации в легких_

Распространенность очаговой диссеминации (сегменты") Группы больных Итого

1-я группа 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч %

До 3-х в 1-й доле 35 42,2 12 27,3 47 37

До 3-х в 2-х долях 14 16,8 10 22,7 24 18,9

Более 4 -х в легком 3 3,6 2 4,5 5 3,9

Более 4-х в легких 31 37,4 20 45,5 51 40,2

Итого 83 100,0 44 100,0 127 100,0

Таблица 8

Количественная характеристика полостей деструкции в легких_

Количество полостей распада в легких Группы больных Итого

1-я группа 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч %

1 49 56,3* 36 59* 85 64,2

2 и более 38 43,7* 25 41* 53 35,8

Итого 87 100,0 61 100,0 148 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 0

Таблица 9

Структура осложнений специфического процесса_

Группы больных Итого

Характер осложнения 1-я группа 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Легочно-сердечная недостаточность 5 29,4 2 25,0 7 28,0

Кровохарканье 4 23,5 1 12,5 5 20,0

Легочное кровотечение 2 11,8 - - 2 8,0

Экссудативный плеврит 5 29,4 5 62,5 10 40,0

Спонтанный пневмоторакс 1 5,9 - - 1 4,0

Итого 17 100,0 8 100,0 25 100,0

Таким образом, самая высокая концентрация изониазида создается в мокроте больных, получавших изониазид перорально, что объясняется более медленной диффузией ГИНК из крови в легочную ткань, депонирования в ней и последующей его продолжительной диффузией в бронхиальный секрет Кроме того, при пероральном приеме АБП в мокроте определятся содержание его производных, поступивших в нее и за счет предыдущих приемов этого лекарственного средства [Колесникова Ж И , 1976, Каминская Г О и соавт , 1997]

Более низкая концентрация изониазида в мокроте больных при внутривенном и внутримышечном путях введения объясняется быстрым снижением его содержания в тканях легкого после создания в них пиковой концентрации ГИНК В то же время, концентрация ГИНК в мокроте больных при его внутримышечном и внутривенном введении достоверно выше, чем при приеме изониазида методом органного электрофореза Это обусловлено тем, что при введении ГИНК этим способом изониазид более активно захватывается и накапливается клетками легочной ткани, что обусловливает его длительную экспозицию в пораженных тканях и медленную элиминацию в бронхиальный секрет Именно этим и объясняется более высокий клинический эффект при применении данной методики в комплексе лечебных мероприятий

В процессе терапии в условиях стационара среди 87 больных ИТЛ в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные МБТ (1-я группа), лишь у 6 (6,9%) человек сохранялись отдельные проявления интоксикационного синдрома При контрольном лабораторном исследовании крови у всех пациентов отмечалось увеличение относительного количества лимфоцитов (с 23,8 ± 1,2% до 31,9 + 1,2%), нормализация показателей палочко-ядерных нейтрофилов, сиало-вой кислоты, достоверное снижение показателя лейкоцитов (с 8,8 ± 0,3 до 6,97 ± 0,28* 109/л) и ЛИИ (с 1,41 + 0,15 до 0,62 ± 0,07)

По данным бактериоскопического исследования мокроты у всех пациентов (100%) прекратилось бактериовыделение, однако результаты бактериологического метода исследования подтвердили этот факт лишь в 82 (94,3%) случаях

При контрольном рентгенологическом обследовании перед выпиской пациентов из отделения у 3 (3,4%) человек наблюдалась стабилизация, у 2 (2,3%) дальнейшее прогрессирование, а у 82 (94,3%) продолжающаяся положительная динамика пневмонических изменений в виде полного или частичного рассасывания и (или) отграничения специфической инфильтрации и очагов обсеменения Диагноз ИТЛ в фазе распада был установлен 2 (2,3%) пациентам, ИТЛ в фазе рассасывания и рубцевания - 40 (46%), кавернозный туберкулез - 41 (47,1%) У 4 (4,6%) больных сформировались туберкулемы, причем у 3 из них -в фазе распада Таким образом, к моменту завершения интенсивной фазы терапии у 82 (94,3%) пациентов 1-й группы прекратилось бактериовыделение, а у 41 (47,1%) при рентгенотомографическом обследовании в легких перестали определяться полости распада

Установлено, что с позиций оценки закрытия полостей деструкции и прекращения бактериовыделения на стационарном этапе наиболее эффективно лечение пациентов с монорезистентностью МБТ к АБП (55,0% и 100,0% соответственно), тогда как гораздо худшие результаты терапии наблюдаются у больных, выделяющих мультирезистентные штаммы возбудителя заболевания (21,4% и 93,7% соответственно) При этом показатель закрытия полостей распа-

да в легких при полирезистентности МБТ занимает промежуточное положение (31,4%), а показатель абациллирования несколько ниже, чем у пациентов, выделяющих мультирезистентные МБТ (92,1%)

Выявлена также зависимость результатов стационарного этапа лечения больных ИТЛ в фазе распада, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ и от способа терапии Включение в комплекс лечебных мероприятий курсов внутри-легочных инъекций (1-я «Б» подгруппа) и органного электрофореза раствора изониазида (1-я «В» подгруппа) обусловливает более высокий показатель прекращения бактериовыделения (96,0% и 100,0% соответственно), чем при проведении терапии (1-я «А» подгруппа) традиционными способами (89,5%) Однако, показатели достижения полного клинического эффекта у пациентов сравниваемых подгрупп не имеют столь же четкой тенденции Так, закрытие полостей распада в легких на стационарном этапе лечения у больных 1-й «Б» подгруппы наблюдается значительно чаще (56,0%), чем у пациентов 1-й «В» подгруппы (41,7%) и 1-й «А» подгруппы (44,7%) (табл 10)

Учитывая вышеизложенное, следует еще раз подчеркнуть, что, включение в комплекс лечебных мероприятий курса органного электрофореза изониазида позволило у всех пациентов с сохраняющимися к этому периоду времени полостями распада в легких (58,3%) не только прекратить бактериовыделение, но и достичь стойкой относительной стабилизации специфического процесса А это, в свою очередь, значительно расширило возможность оказания таким больным хирургической помощи (16,7%)

Таблица 10.

Результаты терапии пациентов 1-й группы_

Подгруппы больных Результаты лечения

Рубцевание полостей Абациллирование

Абс ч % Абс ч %

1-я «А» 17 44,7* 34 89,5*

1-я «Б» 14 56,0* 24 96,0*

1-я «В» 10 41,7* 24 100,0*

Итого 41 47,1 82 94,3

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 I) Непосредственная эффективность традиционной терапии пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя заболевания (2-я группа) заключалась в исчезновении жалоб интоксикационного и (или) грудного характера (90,2%), достоверном увеличении относительного количества лимфоцитов (с 26,43 ± 1,65% до 32,1 ± 1,5%), снижении показателей лейкоцитов (с 8,45 + 0,4 до 6,9 ± 0,33* Ю9/л), палочко-ядерных нейтрофилов (с 3,79 ± 0,69 до 1,6 ± 0,33%), сиаловых кислот (с 229,8 ± 9,14 до 153,03 ± 4,9 у е ), СОЭ (с 34,74 ± 2,42 до 14,9 ± 1,8 мм/ч) и ЛИИ (с 1,4,752 + 0,2741 до 0,5179 ±

0,0667)

К моменту выписки пациентов 2-й группы из терапевтического отделения прекращение бактериовыделения, подтвержденное бактериологическим методом исследования мокроты, зарегистрировано у всех больных (100%), закрытие полостей деструкции было достигнуто у 46 (75,4%) пациентов, а в 15 (24,6%) случаях ИТЛ в фазе распада на фоне лечения трансформировался в кавернозный туберкулез По показаниям торакальным хирургом были проконсультированы 22 (36,1%) пациента, причем 8 (36,4%) из них отказались от предлагаемого хирургического вмешательства, а остальным 14 (63,6%) больным оперативное лечение оказалось противопоказанным

Таким образом, на стационарном этапе терапевтических мероприятий полный клинический эффект (закрытие полостей деструкции, рассасывание специфической инфильтрации и прекращение бактериовыделения) у больных ИТЛ в фазе распада с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ достигнут у 46 (75,4%) пациентов, что значительно превышает эффективность лечения больных с лекарственной устойчивостью МБТ (табл 11)

Таблица 11

Показатели эффективности терапевтического этапа лечеиия_

Группы больных Результаты терапии пациентов

Рубцевание полостей Абациллирование

Абс ч % Абс ч %

1-я группа 41 47,1* 82 94,3

2-я группа 46 75,4* 61 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 I)

По окончании фазы интенсивной терапии, средняя продолжительность которой составила 210,66 ± 11,0 койко-дней, 9 (19,1%) пациентов 1-й группы, у которых сохранялось бактериовыделение, были подвергнуты хирургическому вмешательству 8 из них оперированы по поводу кавернозного туберкулеза, а 1 -по поводу туберкулемы в фазе распада (табл 12)

Таблица 12.

Виды хирургических вмешательству больных 1-й группы_

Варианты хирургических вмешательств Количество операций

Абс ч %

Пневмонэктомия 1 11,1

Билобэктомия + корригирующая торакопластика 1 11,1

Лобэктомия справа в сочетании с сегментарной резекцией слева 1 11,1

Полисегментарная резекция + корригирующая торакопластика 1 11,1

Полисегментарная резекция 2 22,2

Сегментарная резекция 3 33,4

Итого 9 100,0

У 1 (11,1) больного послеоперационный период осложнился образованием множественных бронхо-плевральных свищей и развитием острой эмпиемы плевры После достижения относительной стабилизации специфического про-

цесса пациент подвергся повторному оперативному вмешательству, позволившему достичь стойкого клинического излечения В остальных случаях (88,9%) послеоперационный период протекал без осложений

Таким образом, своевременное применение хирургических вмешательств у пациентов 1-й группы при недостаточной эффективности комплексной терапии позволило повысить показатель полного клинического излечения до 57,5%, а показатель прекращения бактериовыделения - до 97,7% (85 человек) (табл 13)

Таблица 13.

Эффективность комплексного лечення в ближайшем периоде наблюдения

Группы больных Результаты терапии пациентов

Устранение полостей распада Абациллирование

Абс ч % Абс ч %

1-я группа 50 57,5* 85 97,7

2-я группа 46 75,4* 61 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 0 Результаты комплексного лечения в отдаленном периоде наблюдения (от 2 до 4 лет после выписки из стационара) изучены у 110 (74,3%) пациентов Среди них наблюдались 64 (74,7%) человека из 1-й группы и 46 (75,4%) пациентов из 2-й группы Хирургическому вмешательству в анализируемый период времени подверглись 6 (9,4%) пациентов 1-й группы и 1 (2,2%) больной из 2-й группы

Установлено, что комплексная терапия в сочетании с использованием хирургических вмешательств у больных ИТЛ в фазе распада при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ (2-я группа) в отдаленном периоде наблюдения приводит к достижению клинического излечения в 87,0% случаев, а при устойчивости возбудителя заболевания к АБП - в 73,4%

Анализ результатов включения в комплекс лечебных мероприятий у больных ИТЛ в фазе распада с лекарственной резистентностью МБТ органного электрофореза (1-я «В» подгруппа), внутрилегочного введения раствора изониа-зида (1-я «Б» подгруппа) и ранних хирургических вмешательств показал, что такая тактика позволяет у этой категории пациентов достичь вполне сравнимых показателей клинического излечения с показателями эффективности традиционного лечения больных ИТЛ в фазе распада (2-я группа) при сохраненной чувствительности возбудителя заболевания к АБП (87,0%) (табл 14)

Таблица 14.

Результаты комплексного лечення больных в отдаленном периоде наблюдения

Результаты Лечения Группы больных

1-я «А» 1-я «Б» 1 -я «В» 2- я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Выздоровление 21 65,6* 15 83,3* И 78,5* 40 87,0*

Прогрессирование 8 25,0 3 16,7 3 21,5 5 10,8

Летальный исход 3 9,4 - - - - 1 2,2

Итого 32 100,0 18 100,0 14 100,0 46 100,0

Примечание * - различия между группами достоверны (р < 0,05 I) Формальное восстановление трудоспособности не имело столь же четко выраженной тенденции Самый высокий показатель инвалидизации отмечался у пациентов 1-й «В» подгруппы - 78,5% случаев Между тем, следует отметить, что в этой подгруппе среди И инвалидов 5 человек (45,5%) имели третью группу инвалидности, а, значит, их следует расценивать как лиц с восстановленной, но сниженной трудоспособностью (табл 15)

Таблица 15

Результаты Лечения Группы больных

1-я «А» 1-я «Б» 1-я «В» 2-я группа

Абс ч % Абс ч % Абс ч % Абс ч %

Инвалидизация 14 48,3* 7 38,9* 11 78,5* 14 33,3 *

Восстановление трудоспособности 15 51,7 11 61,1 3 21,5 28 66,7

Итого 29 100,0 18 100,0 14 100,0 42 100, 0

Примечание * - различия между группами достоверны (р <0,05 0

Результаты исследования позволили сформулировать следующие выводы и практические рекомендации

Выводы

1 Современными особенностями инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, являются преимущественно острая клиническая симптоматика (90,0%), частое развитие осложнений (19,5%), массивное бактериовыделение (48,3%), распространенность специфической инфильтрации (44,8%) и очаговой диссеминации (89,2%), множественный характер полостей деструкции (43,7%)

2 Микобактерии туберкулеза, выделенные из мокроты впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, характеризуются высоким уровнем (2-я и 3-я степени - 65,4%) лекарственной устойчивости и полирезистентностью (77,1%) к АБП

3 Показатели закрытия полостей распада у больных инфильтративным туберкулезом легких при сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя заболевания в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения составляют 75,4% и 84,8% случаев, а при лекарственной резистентности МБТ - 46,0% и 54,7% случаев соответственно

4 Включение в комплекс лечебных мероприятий у больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с лекарственной резистентностью МБТ внутрилегочного введения и органного электрофореза раствора изониази-да уже на стационарном этапе приводит к закрытию полостей деструкции в 41,7% и 56%, а также к прекращению бактериовыделения в 96% и 100%, в то

время как при проведении традиционной терапии эти показатели составляют 44,7% и 89,5% случаев соответственно

5 Применение хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми МБТ, непосредственно после завершения фазы интенсивной терапии позволяет повысить показатель клинического излечения в ближайшем периоде наблюдения с 46,0% до 56,3%, а в отдаленных сроках - с 54,7% до 73,4%

Практические рекомендации

1 В комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных ин-фильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным ЛУ МБТ, целесообразно использование курсов органного электрофореза и внутрилегочного введения раствора изониазида, так как такая тактика не только значительно улучшает основные показатели эффективности традиционой терапии (закрытие полостей распада и прекращение бактериовыделения), но и способствуя достижению стойкой относительной стабилизации специфического процесса, расширяет возможность оказания таким пациентам хирургиче ской помощи

2 В случаях недостаточной эффективности комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с ЛУ МБТ показано своевременное применение хирургических вмешательств (в среднем через 6 месяцев от начала фазы интенсивного лечения), что позволяет повысить показатели клинического излечения в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения (на 10,3% и 18,7% соответственно)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Степанов С А Определение изошазида в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом легких / Степанов С А , Варламов О П , Шурыгнн А А , Пеленева ИМ// «Материалы научно-практической конференции молодых ученых ПГМА» Тез докл - Пермь, 1996 - С 23

1 Степанов С А Коррекция гепатотоксического эффекта лекарственной терапии у больных инфильтративным туберкулезом леисих / Степанов С А , Варламов О П, Шурыгин А А , Пеленева ИМ// Тезисы межвузовской научно-пратической конференции «Актуальные проблемы современной фармакотерапии» - Саратов, 1996 - С 90

3 Степанов С А Лечение больных затяжной деструктивной пневмонией в условиях противотуберкулезного диспансера / Степанов С А, Варламов О П , Шурыгин А А , Мирош-никова И П , Вершинин А Н //Пермский медицинский журнал -1996 -Т 13 - №3 -С 24 -27

4 Степанов С А Варианты концентрации изониазида в мокроте больных туберкулезом легких в зависимости от формы процесса и путей введения препарата / Степанов С А , Варламов О П , Пеленева И М, Богданова ОН // В сб «Материалы 52 научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»» Тез докл —Екатеринбург, 1997 - С 182-183

5 Степанов С А Современные клинические проявления инфильтратнвного туберкулеза легких / Степанов С А , Варламов О П , Шурыгин А А , Дымова А В / В сб тез докл 62 научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 50 - летию студенческого научного общества БГМУ - Уфа, 1997 - С 85

6 Степанов С А Клиническая характеристика больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми штаммами микобакте-рий / Степанов С А , Бартамов О П , Петрова ТВ // В сб тез докл научной сессия МЗ РФ «Совершенствование пульмонологии и фтизиатрии промышленного региона в переходный период» - Екатеринбург, 1998 -№142 - С 71

7 Степанов С А Эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями / Степанов С А , Варламов О П , Петрова Т В//В сб материалов научной сессии ПГМА -Пермь, 1999 - С 49 -В 14

8 Степанов С А Особенности современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Пермской области / Степанов С А, Варламов О П, Сейтмуратова С И , Долматов В В //Веб тез докл научно-практической конференции «Мочодые ученые - навстречу третьему тысячелетию» — Пермь, 2000 - С 52-53

9 Степанов С А Особенности впервые выявленного деструктивного инфильтративного туберкулеза легких, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями / Степанов С А , Варламов О П, Дымова А В , Сейтмуратова СИ // В сб тез докл Республиканской молодежной научной конференции и 65-й Юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ «Вопросы теоретической и практической медицины» - Уфа, 2000 - Т 2 - С 74

10 Степанов С А Результаты лечения больных с впервые выявленным деструктивным инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями / Степанов С А , Варламов О П , Шурышн А А , Сейтмуратова СИ // В сб материалов научной сессии ПГМА -Пермь, 2000 - С 98-99 -Г 32

11 Степанов С А Современные клинические аспекты патоморфоза впервые выявленного диссеминированного туберкулеза легких / Степанов С А , Мирошникова И П , Носкова ТМ, Варламов ОП, Петрова ТВ , Сейтмуратова СИ // В сб материалов научно-практической конференции «Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе» -Челябинск - 2000 - С 77 - 79

12 Черкасов В А Лимфотропное внутрилегочное введение 10% раствора изониазида как метод оптимизации лечения больных с неблагоприятно протекающим туберкулезом легких в фазе распада / Черкасов В А , Степанов С А , Варламов О П , Сейтмуратова СИ // В сб материалов научно-практической конференции «Фундаментальная и клиническая лимфоло-гия-практическомуздравоохранению»-Пермь,2001 -С 145-148

13 Степанов С А Некоторые эпидемиологические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких в Российской Федерации / Степанов С А , Варламов О П , Сейтмуратова СИ // В сб материалов межрегиональной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней» -Пермь, 2001 - С 105-107

14 Черкасов В А Методика определения концентрации активного ГИНК мокроте больных туберкулезом легких /Черкасов В А , Степанов С А , Варламов О П , Мирошникова И П , Богданова ОН// Свидетельство об интеллектуальном продукте № 73200100140, заре-гпстрированномВНТИЦ04 07 2001

15 Черкасов В А Способ оценки адекватности антибактериальной терапии больных туберкулезом легких / Черкасов В А , Варламов О П, Степанов С А , Сейтмуратова СИ// Удостоверение на рационализаторское предложение № 2205 от 12 09 2001, принятое к использованию ПГМА 14 09 2001 (г Пермь)

16 Пеленева ИМ Оптимизация непрямого эндолимфатического введения изониазида при туберкулезе легких / Пеленева И М , Гаряева Н А , Ьурухина Л В , Завгородний И Г , Го-ровиц Г А , Мирошникова И П , Шурыгин А А , Варламов О П // Проблемы туберкулеза и

болезней легких - 2002 - №11 - С 24-26

17 Степанов С А Эффективность лечения впервые выявленного лекарственно-устойчивого инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада / Степанов С А , Мирош-никова И П, Новикова Е Г , Варламов О П // В сб материалов 7-го Российского съезда фтизиатров -Москва,2003 - С 247

Подписано в печать 25 04 2007 Отпечатано с оригинал-макета на ризографе Формат 60x84 1/16 Псч л 1 385 ИздтгельБогатыревПI СвидетельствоВГ>Г° 16396 06 08 98 выданное адм Свердлонского района г Пер* ЬумэгаВХИ Тираж 100 экз

Адрес г Пермь, ул Пушкина, 110 к 122 Тел (342)230 53-53

Актуальность проблемы. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в мире в последние годы существенно ухудшилась и оценивается специалистами как «кризисная» - ежегодно заболевают 8 млн. человек и 3 млн. больных умирают [137]. Особенно актуальна в настоящее время эта проблема в Российской Федерации. Так, в 2002 году заболеваемость туберкулезом в нашей стране составила 86,1 на 100000 населения, а смертность возросла до 21,5 на 100 тыс. населения [156].

В течение последних 20-ти лет в общей структуре впервые выявленного туберкулеза органов дыхания удельный вес инфильтративного туберкулеза легких составляет до 53,5 - 67,9%, а основные эпидемиологические и клинические характеристики этой формы специфического процесса имеют ярко выраженную тенденцию к ухудшению [159; 100; 9; 16; 109; 131; 56; 27; 3; 41; 147; 47; 23; 120; 110].

Среди больных инфильтративным туберкулезом легких наблюдается значительное увеличение количества пациентов, у которых специфический процесс осложняется развитием полостей деструкции (70,3 - 75%) [147] и сопровождается бактериовыделением (53,9 - 86,3%) [9; 56; 145; 3; 41; 47; 23].

В то же время среди бактериовыделителей, страдающих инфильтративным туберкулезом легких, увеличивается доля пациентов с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, которая по данным ряда авторов составляет от 28,0 до 76,1% случаев [56; 147].

Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза затрудняет проведение эффективного лечения больных, особенно, страдающих деструктивными формами специфического поражения легких [139]. Именно у таких пациентов наиболее часто отмечается неуклонное прогрессирование заболевания, развитие осложнений и образование хронических деструктивных форм туберкулеза. Это, в свою очередь, приводит к увеличению резервуара лекарственно-устойчивой специфической инфекции и способствует дальнейшему усугублению эпидемиологической обстановки по туберкулезу в целом.

Создавшаяся ситуация обусловливает целесообразность поиска путей повышения эффективности антибактериальной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких фазе распада, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактериями туберкулеза, чему и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования:

Целью исследования являлось повышение эффективности комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза, путем использования методов интенсификации антибактериальной терапии (игольно-струйные инъекции, органный электрофорез изониазида при внутривенном его введении) и своевременного применения хирургических вмешательств.

Задачи исследования:

1. Проанализировать современные клинические особенности впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями.

2. Изучить характер лекарственной устойчивости возбудителя заболевания у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких.

3. Провести сравнительный анализ результатов комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями.

4. Разработать методику определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких.

5. Определить наиболее доступные и эффективные методы интенсификации традиционного комплексного лечения пациентов с инфильтративным туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза и оценить непосредственные результаты их применения.

6. Изучить результаты хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания, выполненных в связи с недостаточной эффективностью антибактериальной терапии.

Научная новизна исследования. Анализ достаточно большого количества клинических наблюдений позволил оценить современные региональные особенности впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями, которые в настоящее время характеризуются более выраженными симптомами интоксикации, частым формированием множественных полостей распада и развитием очаговой диссеминации, а также более массивным бактериовыделением.

Впервые разработана методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких (Свидетельство о регистрации интеллектуального продукта № 73200100140).

В целях улучшения результатов комплексного лечения больных инфильт-ративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии, впервые предложено использование современных технических средств и методов (трансторакальные внутрилегочные инъекции раствора изониазида и его внутривенное введение в сочетании с органным электрофорезом).

Практическая значимость. Разработанная методика определения концентрации ГИНК в мокроте больных туберкулезом легких позволяет оценить наиболее оптимальный режим введения его производных в организм больных туберкулезом легких (удостоверение на рационализаторское предложение № 2205 от 12. 09. 2001, принятое к использованию ПГМА 14. 09. 2001. - г. Пермь).

На основании анализа результатов проведенного исследования обоснована целесообразность применения в комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным лекарственно-устойчивыми микобактериями, современных методов интенсификации антибактериальной терапии, а при их недостаточной эффективности - своевременного выполнения хирургических вмешательств.

Предлагаемая тактика лечения позволяет снизить частоту формирования у таких пациентов распространенных хронических деструктивных форм туберкулеза легких, снизить частоту летальных исходов, послеоперационных осложнений и реактиваций специфического процесса, и, в результате этого, повысить уровень и уменьшить сроки их клинической и трудовой реабилитации.

Материал и методы исследования. Исследования проводились в Областном клиническом противотуберкулезном диспансере "Фтизиопульмонология" (г. Пермь). В настоящей работе использованы результаты наблюдений за особенностями клинического течения заболевания и результатами лечебных мероприятий у 148 впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, причем 87 пациентов (1-я группа) выделяли лекарственно-устойчивые, а 61 (2-я группа) - лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.

Изучение клинической картины заболевания включало в себя сбор анамнеза, проведение физикальных, рентгенотомографических, функционально-диагностических, бронхоскопических методов обследования. Использовались лабораторные методы исследования крови (общеклинический, биохимический), мочи, мокроты (бактериоскопический, люминесцентный и бактериологический).

В целях улучшения результатов основного курса лечения больных 1-й группы дополнительно использовались внутрилегочное и внутривенное (в сочетании с органным электрофорезом) введение 10% раствора изониазида, а при их недостаточной эффективности - ранние хирургические вмешательства (в сроки до 6 месяцев от начала АБТ).

Отдаленные результаты лечения в сроки от 2 до 4 лет прослежены у 110 (74,3%) пациентов. Результаты исследований регистрировались в специально разработанных картах и подвергались статистической компьютерной обработке.

Используемые средства: аппарат ИСИ -1 для игольно-струйных инъекций, аппарат для электрофореза «Поток -1». Оборудование рентгенологическо-ого и процедурнго кабинетов, отделения функциональной диагностики, бактериологической и клинической лабораторий.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанная тактика комплексного лечения впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии, внедрена в практику работы областного клинического противотуберкулезного диспансера «Фтизиопульмонология» (г. Пермь). Основные положения диссертации доложены на областных и межрегиональных конференциях и совещаниях специалистов. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» и используются в процессе обучения студентов старших курсов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, зарегистрированы 1 интеллектуальный продукт и 1 рационализаторское предложение.

Основные положения диссертации доложены на заседаниях Пермского областного общества фтизиатров и эпидемиологов (Пермь, 1999), научно-практических конференциях Областного клинического диспансера «Фтизиопульмонология» (Пермь, 1998; 2001; 2003) и опубликованы в журнале «Клиническая и лабораторная диагностика» (Москва, 2001), в материалах научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной фармакотерапии" (Саратов, 1996), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 1996), научной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения" (Екатеринбург, 1997), научной сессии "Совершенствование пульмонологической и фтизиатрической помощи населению промышленного региона в переходный период" (Екатеринбург, 1998), научной сессии ПГМА (Пермь, 1999), Республиканской научной молодежной конференции БГМУ (Уфа, 2000), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе" (Челябинск, 2000), научной сессии ПГМА (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Вакцинопрофилактика в 21 веке" (Пермь, 2000), научно-практической конференции "Фундаментальная и клиническая лимфоло-гия - практическому здравоохранению" (Пермь, 2001), межрегиональной научно-практической конференции "Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней" (Пермь, 2001), 7-го Российского съезда фтизиатров (Москва, 2003).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит 210 наименований работ, в том числе 160 отечественных и 50 иностранных авторов. Работа изложена на 177 страницах машинописи, иллюстрирована 75 таблицами и 22 рисунками.

152 Выводы

1. Современными особенностями инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, являются преимущественно острая клиническая симптоматика (90,0%), частое развитие осложнений (19,5%), массивное бактериовыделение (48,3%), распространенность специфической инфильтрации (44,8%) и очаговой диссеминации (89,2%), множественный характер полостей деструкции (43,7%).

2. Микобактерии туберкулеза, выделенные из мокроты впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, характеризуются высоким уровнем (2-я и 3-я степени - 65,4%) лекарственной устойчивости и полирезистентностью (77,1%) к АБП.

3. Показатели закрытия полостей распада у больных инфильтративным туберкулезом легких при сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя заболевания в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения составляют 75,4% и 84,8% случаев, а при лекарственной резистентности МБТ - 46,0% и 54,7% случаев соответственно.

4. Включение в комплекс лечебных мероприятий у больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с лекарственной резистентностью МБТ внутрилегочного введения и органного электрофореза раствора изониазида уже на стационарном этапе приводит к закрытию полостей деструкции в 41,7% и 56%, а также к прекращению бактериовыделения в 96% и 100%, в то время как при проведении традиционной терапии эти показатели составляют 44,7% и 89,5% случаев соответственно.

5. Применение хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-устойчивыми МБТ, непосредственно после завершения фазы интенсивной терапии позволяет повысить показатель клинического излечения в ближайшем периоде наблюдения с 46,0% до 56,3%, а в отдаленных сроках - с 54,7% до 73,4%.

Практические рекомендации

1. В комплексе лечебных мероприятий у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, вызванным ЛУ МБТ, целесообразно использование курсов органного электрофореза и внутрилегоч-ного введения раствора изониазида, так как такая тактика не только значительно улучшает основные показатели эффективности традиционной терапии (закрытие полостей распада и прекращение бактериовыделения), но и, способствуя достижению стойкой относительной стабилизации специфического процесса, расширяет возможность оказания таким пациентам хирургической помощи.

2. В случаях недостаточной эффективности комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада с ЛУ МБТ показано своевременное применение хирургических вмешательств (в среднем через 6 месяцев от начала фазы интенсивного лечения), что позволяет повысить показатели клинического излечения в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения (на 10,3% и 18,7% соответственно).