Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Предрасположенность к инфильтративному туберкулезу и клинические варианты его течения в зависимости от генетических факторов

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК |

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ( ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи УДК: 616.24—002.5—003.2—056.7 ФЕДОСЕЕВА Светлана Васильевна

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К И НФИЛЬТРАТИВНОМУ ТУБЕРКУЛЕЗУ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ЕГО ТЕЧЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

14.00.26 — фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1992

1 /

Работа выполнена в Центральном НИИ туберкулеза РАМН.

Научный руководитель: доктор медицинских наук В. П. Чуканова

Научный консультант: доктор биологических наук Л. Е. Поспелов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Т. А. Худушина

кандидат биологических наук А. Ф. Маленко.

Ведущее учреждение — Московский НИИ туберкулеза МЗ РФ.

Защита состоится « » 199 г.

в час- мин. на заседании специализированного Совета Д 074.29,01. при Центральном НИИ туберкулеза РАМН.

Адрес института: 107564, Москва, Яузская аллея, 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « » 199 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор В. А. Фирсова

• -----

О*..,.. ., , * ' 1 л'^

• ' 4 "- • .... . БИЬлии ;

ОВДАЯ XAPAKTEPIETlffiA РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инфильтративный туберкулез легких занимает в структуре заболеваемости туберкулезом органов дыхания первое место и удельный вес его среди других форм растет (Хоменко А.Г., 1968, 1974, 1988; Адамович В.Н., 1970, Рабухин А.Е., IS76; Филер Ю.Я. с соавт., 1982; Пунга В.В., 1984, 1990; Ковалева С.И., 1992).

У большей части больных ин^ильграгивний туберкулез выявляется в фазе распада, что затрудняет лечение. У 10,4^-28,8^ больных процесс принимает хроническое течение (Хоменко А.Г. с соавт., 1977, 1978; Кочнова И.Е., 1978; Саин Д.О., 1984). Среди впервые выявленных больных ин$ильтратившш деструктивным туберкулезом легких трансформация в фиброзно-кавернозныЗ туберкулез наблюдаегея у 2,В%-Л,5% больных (Пахомов A.M., I98Ö; Кариев Т.М. и соавт., 1992).'Эти больные яундаются в хирургическом лечении (Богуш Л.К., 1988; Наумов В.Н., 1991, 1992; Тестов В.В. и соавт., 1992; Шшшчук Н.С. и соавт., 1992).

Переход ин$ильтративного туберкулеза в хронические формы является серьезной проблемой фтизиатрии с эпидемиологической, терапевтической, социальной и экономической точек зрения и, естественно, требует изучения причин этого явления.

В формировании хронических форы туберкулеза, наряду с другими факторами, играгг определенную роль наследственные механизмы (Поспелов I.E. и соавт., 1961; Литвинов В.И., 1988; Шендерова Р.И. и соавт., 1991; Селвцкая Р.П. и соавт., 1992). В литературе имеется значительное количество работ, посвящении! изучению роли генотипа при туберкулезе (Хоменко А.Г., 198I, 1986, 1990; Чуканова В.П., 1967; Литвинов В.И., 1989; Маленко А.Ф., 1985; Садыков A.C., 1992;

Поспелов Л.Е., 1992; Al-Arif L.et »1.,1979j Jime Z.et *l.,1983i Singh S.et al.,1983t Hafac U.et »1.,1985;T»r»n L.et «1.,1985»H»w-kin« B.«t «l., 19ее). Однако в большей части arm работ била изучена роль лишь отдельных генетических систем (главным образом ни. в развития и, в меньшей степени, в течении туберкулеза.

В организме человека имеется большое число генетических структур, отдельные из которых изучались различными исследователями при туберкулезе, среди них маркеры ферментов эритроцитов, белков сыворотки крови, аллотипов иммуноглобулинов.

Для более полноЛ оценки их роли в развитии заболевания туберкулезом необходимо комплексное изучение различных маркеров и их сочетаний, что позволит, с одной стороны, оценить вклад наследственных фахторов в патогенез туберкулеза, в, о другой стороны, выявить лкц, у которых наиболее высок риск неблагоприятного течения заболевания, чтобы своевременно применить соответствующую лечебную тактику.

Цель работы. Изучить значение факторов наследственной предрасположенности в развитии и течении инфилыративного туберкулеза легких путем комплексной оценки различных генетических маркеров крови.

Задачи

I. Охарактеризовать распределение лейкоцитарных антигенов системы ни локусов А,В,С, DR генетических маркеров ферментов эритроцитов (KSD; PGM, j ADA | АСР)} бвЛКОВ СЫВОРОТКИ крОВИ (Hp, Qo, Tf) и аллотипов иммуноглобулина От (G1m) у больных инфильг-ративным туберкулезом и здоровых лиц, выявить генетические структуры, способные стать наиболее информативными критериями, указывающими на предрасположенность человека к возникновению заболевания туберкулезом.

2. Изучить особенности клинических вариантов течения инфилът-ратианого туберкулеза легких под влиянием терапии в зависимости

от исходов заболевания: в случаях рассасывания инфильтративных поражений и заживления полостей распада (инволитивное течение) и при переходе инфильтративной форда туберкулеза в фиброзно-ка-вернозную форму.

3. Охарактеризовать распределение изучаемых генетических маркеров у больных с различными вариантами течения инфильтратив-" ного туберкулеза легких, рассмотреть ассоциации между кляяико-ренггенологическиш критериями динамики туберкулезного процесса

и факторами наследственной предрасполокенности.

4. Проанализировать распределение комбинаций изучаемых генетических факторов у больных инфильтративным туберкулезом и здоровых лиц, выявить наследственные признаки, указывающие на риск развития инфильгративного туберкулеза легких.

5. Провести многокомпонентные анализ распределения генетических маркеров у больных с различным течение« инфильтративного туберкулеза легких.

• Научная новизна. Установлено, что течение инфильтративного туберкулеза, трансформирующегося в ^иброзно-кавернозный туберкулез, уже на начальных этапах развития болезни характеризуется радом таких негативных проявлений, как выраженность инфильтративных поражений, более частое развитие деструктивных форм заболевания, обширность деструкшй легочной ткана.

Впервые у больных инфильтративным туберкулезом и здоровых лиц проведено комплексное изучение маркеров генетических систем крови:лейкоцитарных антигенов, фенотипов белков сыворотки крови, фенотипов ферментов эритроцитов, фенотипов иммуноглобулина

Выявлены генетические признаки и вх комбинации, ассоциирующиеся с повышенной предрасположенностью к заболевании. Установлено, что ковшенный риск развитая икфильтративного туберкулеза связан с носительством антигенов ньа-с*6, В5, В15, в17, виг и генотипами ЕбО 2-2, РСШ, 1-1.

Проведены клинико-шмуногенетические сопоставления при различных вариантах течения инфшгътрагшзного туберкулеза легких. Установлено, что инволютивное течение инфильтративного туберкулеза чаще встречается у лиц-носигелеЯ генотипов Нр 1-2 Зд 01и (-1,-2, +4). Трансформация инфштьтративного туберкулеза в ФКТ ассоциируется с носительством антигенов ни-В5, В7, В15, Пй1,1Ж2 и генотипов Нр 2-Й, 1« 01п (+1,-2,4-*).

Епервые проведен многокомпонентный анализ генетических маркеров у больных с различными вариантами течения инфильтративного туберкулеза легких. Определены комбинации генетических маркеров, которые связаны с инволюгившш течением заболевания или трансформацией инфилм'ративной формы туберкулеза в фиброзно-кавернознус форму.

Практическое значение работы состоит в том, что полученные результаты являются основой для в&течая лиц, у которые воэ.чояна трансформация инфильгративного туберкулеза легких в фиброзно-ка-вернозный в салу особенностей их генотипа. Разработана иммунога-нетические критерии для прогнозирования течения и исходов инфильтративного туберкулеза легких. Формирование групп риска из больных - носителе!! "неблагоприятных" генетических маркеров и их комбинация .проведение им адекватной индивидуальной терапии или коррекция уже проводимого лечения, а также своевременный, максимально ранний отбор на операцию значительно повисит эффективность лече-

ния инфильтративного туберкулеза легких.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных инфнльгративным туберкулезом - носителей различных генетических структур имеются особенности в течении заболевания. Клинические варианты течения инфильтративного туберкулеза и различная эффективность его лечения ассоциируется с носи-тельством определенчых генетических маркеров крови.

Носительство генотипов: Нр 1-2 и 1в 01т(-1,-2,+4) ассоциируется с инволютивным течением инфильтратявного туберкулеза легких. Носительство генотипа: НШ-В5, В7, В15, ОН1, СН2, ра^ 2-2, Нр 2-2, X6 01ш(+1,-2,+4) ассоциируется с трансформацией инфильт-ративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез.

2. Среди различных многокомпонентных комбинаций генетических маркеров, связанных о различными вариантами течения инфильтратив-ного туберкулеза легких, наиболее значимыми являются те, в состав которых входили определенные ентитены локуса ¡ш-йк (ояг, ск7).

3. Иммуногенеткческое тестирование, проводимое в комплексном обследовании больных инфильтративным туберкулезом легких, позволяет получить дополнительную информацию о характере и тенденциях течения процесса, что имеет значение для выработки правильной тактики лечения больного и повышения эффективности лечебных и профилактических мероприятий.

Апробация диссертации. Материалы диссертацяи доложены на Европейском конгрессе пульмонологов в Брюсселе (сентябрь 1991 г.); на II съезде врачей-фтизиатров (Санкт-Петербург, 1992 г.)..

Внедрение в практику.

Основные результаты исследования внедрены а практику I и Ш терапевтического отделений и лаборатории иммуиогенетики института.

Материалы диссертации, включены в курс лекция для аспирантов и ординаторов ЦНИИ! РАМН.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи, одна - принята в печать.

Объем к структура диссертации. Объем диссертации 182 страницы машинописного теста. Состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", трех глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами, 89 рисунками. Указатель литературы включает в себя 203 отечественных и 88 иностранных источников.

Доя решения поставленных задач были обследованы 214 больных инфильтративным туберкулезом (152 мужчина и 62 женщины) и 202 человека контрольной группы (170 мужчин и 32 женщины) в возрасте от 17 до 80 лет. Все - русской национальности. У 119 из них имело место инволютивное течение заболевания, у 95 - трансформация ан-фильтративного туберкулеза в ФКТ, несмотря на адекватную терапию.

В число методов развернутого клинахо-ренггенологическсго обследования было включено иммуногеиетическое исследование: хеширование антигенов нIX (локусов А.В.С.Вй), определение фенотипов полиморфных локусов ферментов эритроцитов и белков сыворотки крови, а также фенотипов иммуноглобулина о .

тл генотип определяли с помощью стандартного микролимфо-цитотоксического теста. Для тилирования использовали антисывэрот-ки производства Ленинградского центра тилирования органов и тканей

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

института гематологии и переливания крови. Для ш-ткпирования выделяли В-лимфодоти путем удаления Т-лимфоцитов, образующие розетки с эритроцитами барана, предварительно обработанными нейрашни-дазой.

Исследование фенотипов ферментов эритроцитов и белков сыворотки крови проводили с применением методов электрофореза а поли-акриламидном и крахмальном гелях с последующая гистохимическим окрашиванием электрофореграмм. Изучено V белковых локусов: фосфо-глюкомутаза - I (гси,) аденозиндеаминаза (juh) кислая фосфотаза {К5Р), эстераза Д (ёзб) гаптоглобин (Нр), трансферрин (тг), груспо-спеидфический компонент (во). Определение фенотипа Olm иммуноглобулина у всех больных и 120 здоровых лиц проводили по стандартной методике, основой которой является реакция торможения гемагглюти-кации в микр (модификации с. использованием гипирувших и контрольных сывороток фирмы "Behrlnwom'* (ФЕГ).

Результаты исследования подвергнуты статистической обработке с помощью метода I2 с поправкой Йейгса.

Определение достоверности различий и достоверности наблюдаемых ассоциаций проводилось по таблицам Х^ при учете одной степени свободы. Определялся такае критерий относительного риска (w«if в., 1955) - риск развития заболевания, а такке риск его неблагоприятного течения у носителей антигена по сравнению с индивидами, не несущими данный антиген.

Показатели относительного риска более 2 считались значимыми (Зарацкая Ü.M., 1983).

Аналитические материалы подготовлены на IBM-совместимой ЭВМ. Анализ комбинаций генетических маркеров осуществлялся путем моделирования на персональной ЗВ.1 типа АТ-386.

Результаты работы и та обсуждение Работа включала в себя следующие разделы: Сопоставление данных о распределении генетических маркеров (антигенов нш фенотипов полиморфных локусов ферментов эритроцитов и белков сыворотки крови; фенотипов иммуноглобулина аллотша (01а) у больных инфильтративным туберкулезом и здоровых лиц для оценки рми соответствующих генетических систем в развитии ин-фильгративного туберкулеза легких.

Изучение распределения вышеуказанных генетических маркеров у больных с различными клиническими вариантами течения инфильтра-тявного туберкулеза легких. Изучение особенностей течения инфвдьт-рагивного туберкулеза легких.

Определение взаимосвязи комбинаций генетических факторов с особенностями течения инфильтративного туберкулеза легких.

Были сопоставлены результаты иммуногенетического обследования больных инфильтративным туберкулезом и здоровых лиц. Установлено, что в распределении антигенов ЯП локуоа А выраженные различия мекду исследуемыми группами отсутствовали. Антиген ньж-об встретился только в груше больных (4,7^; 1^-7,69; рс 0,01).

При сравнении частота встречаемости антигенов локуса нп-в оказалось, что большинство антигенов этого локуса встречались в сравниваема« группах с одинаковой частотой. В то же время ряд антигенов локуса ниивчаще встречались у больных инфильтративным туберкулезом по сравнению со здоровыми лицами: В5 (18,9^) у больных против II,у эдоровых; хг»7,94» р* 0,05$Ш1«2>01)» В7 (14,736 И 9,25? соответственно; Х2-5,5б| р*.0,05{ Кй«"»,71)I В15 (9,4% , 4,2% соответственно; Х2-Т, 61 ; р£.0,05} ЯВ»2,21)| В1? (12,636 , 6,4% соответственно; X2« 3,89» р^0,05; ни. 2,1 о). Антиген ни-В41,наоборот, достоверно реже встречался в группе больных инфильтративным тубер-

кулезом по сравнению с лицами контрольной группы (0,47$ и 3,9С£ соответственно; p¿ 0,05).

Прк сравнении частоты встречаемости антигенов локуса было обкарукено, что у больных инфиьтративным туберкулезом значительно повышена частота встречаемости антигена hl»-dr2 по сравнению со здоровыми лицами (52,3$ против 25,0/5; X =22,4; p¿ 0,001;

В то яе время частота встречаемости антигена ны-шз kui-dr4,hljl-dr5 у больных лиц была понижена по сравнению со здо-

О

ровыма лицами: HLA-DR3 (II,и 26,7$ соответственно; X =12,07; pzo.oot j rr.o,32); HU-dr4 (9,4£ и ТУ,5% соответственно; Х2=4,02;

0,05! RR.0,49) ; HLA-CR5 (21,0% и 3,35? соответственно; Х2=5,50; рл0,05; RR.0,53).

При изучении, распределения у больных инфильтратквным туберкулезом и здоровых лиц фенотипов полиморфных локусов ферментов эритроцитов было установлено, что у больных по сравнению с лицами контрольной группы повышена частота встречаемости гомозиготного фенотипа: РОМ'г 1-1 (55,6? и 40,0 соответственно; Х2=9,40; p¿.0,01; rr-1,87 и понижена частота встречаемости фенотипа го^ 1-2 (36,5% и 53,0? соответственно; X2=I0,83; p¿ 0,001). Гомозиготный фенотип esd 2-2 встретился только в группе больных (3,7%; х2=5,85; p¿ 0,05).

В распределении фенотипов полиморфных белковых локусов сыворотки крови, а также фенотипов От иммуноглобулинов статистически значимых различий между больными ин$яльтративным туберкулезом и здоровыми лицш-зд обнаружено не было.

Результаты этого раздела исследований позволили прийти к заключению, что механизмы, контролируемые рядом изученных систем, играют значительную роль в развитии инфильтративного туберкулеза легких. Различия в генотипах могут определять разницу в восприиы-

чнвости к туберкулезу.

Был изучен клинический статус и результаты лечения больных инфильтративным туберкулезом. У 119 впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом наблюдалось инволютивное течение процесса (1-я группа), 95 больных лечились в клинике по поводу фиброзно-кавернозного туберкулеза, однако при ретроспективном клинико-ренггенологическом аньлизе было установлено, что в начале заболевания у них был инфильтративный туберкулез, который, несмотря на адекватную терапию, трансформировался в фиброзно-кавернозный процесс (2-я группа).

Распределение больных по возрасту и полу в обеих группах было приблизительно одинаковым. Частота сопутствующих заболеваний не отличалась у больных с различным течением инфильгративного туберкулеза легких. В свою очередь, осложненное течение процесса чаще наблюдалось в группе с трансформацией инфильгративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез по сравнению с больными с инво-лютивным течением.

Поражение легких у больных обеих групп било в большей части случаев одностороннее, однако двусторонние поражения в 2 раза чаще наблюдались во 2-й группе, таяа гак и резко выраженная степень инфильтрации была более характерна jyii 2-й группы. Из 214 больных распад определялся у 184 (88,355), из них у 89 больных из группы с инволютивныы течением и у всех больных из группы с трансформацией инфильгративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез. Б 1-й группе чаще наблюдались одиночные полости распада (56,и 41,Oí соответственно), тогда как во 2-й группе по сравнению с 1-2 - в 2 раза чаще множественные (49,5^ и 18,5$ соответственно). Полости распада больших размеров были характерны

больше для 2-й группы. Так, каверны размером 2-4 см встречались во 2-й группе в 43,2$, а в 1-й группе - в 24,4$ случаев; полости распада больше 4 см - в 18,9% и 0,08$ случаев соответственно.

Все больные получали антибактериальную терапию о учетом лекарственной устойчивости и переносимости. Принципы и схемы химиотерапии били одинаковыми в обеих группах. Широко применялась патогенетическая терапия. Частота применения патогенетической терапии у больных разных групп была одинаковой.

Эффективность лечения оценивалась по основным клинипо-ренгге-нологическим критериям: рассасывание инфильтрации, заживление полостей распада, исхода деструктивного процесса.

Выявлено, что у больных с инволютивным течением рассасывание инфильтративных изменений отличалось интенсивность« по сравнению с группой больных о трансформацией инфильтративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез. Значительное рассасывание инфильтрации наблюдалось в группе инволютивного течения в 47,1$ случаев, в то время как в группе трансформации процесса в фиброзно-кавернозный туберкулез - в 3,1$ случаев. Полностью инфильтрация рассосалась у II,6% больных из 1-й группы и ни у одного больного из 2-й группы. Нарастание инфильтративных изменений наблюдалось только у больных 2-й группы - 7,4%. Полости распада у всех больных 1-й группы зажили а срок от 3 до 12 месяцев. Заживление рубцом отмечалось у 40,4^ больных, очагом - у 41,6$, туберкулемой - у 16, СЙ. У больных 2-й группы полость- распада не зажили, наблюдалась эволюция каверн в фиброзные.

Таким образом, болыше инфильтративным туберкулезом представляют собой неоднородную группу как по характеру специфических поражения, тая и по особенностям течения и исходов процесса.

Проведенное исследование продемонстрировало, что, несмотря на комплексное лечение с применением современных: средств химиотерапии и патогенетического лечения, инфильгратианая форма туберкулеза в ряде случаев имеет неблагоприятное течение к переходит в фиброзно-каверноэную форму. У таких больных часто ухе на ранних этапах развития заболевания процесс протекает тякелее: о выраженной инфильтрацией и деструкцией легочной ткани. Однако, не только это определяет переход процесса в фиброзно-кавернозную форму. В наших наблюдениях нередкими были случаи, когда благоприятным исходом в относительно короткие сроки завершился распространенный процеос с наличием обширного распада и резко выракенной инфильтрацией, и наоборот, в отдельных случаях ограниченный процесс завершился переходом в фиброзно-кавернозную форму.

В связи с этим, особый интерес имело сопоставление в указанных группах больных имзмуно-генетических показателей.

Клинико-иммуногенетические сопоставления результатов обследования больных с различными вариантами течения инфильтрагивного туберкулеза показали, что при отсутствии статистически значимых различий в частотах встречаемости антигенов А и С имело место существенное повышение частоты встрзчеемости ряда антигенов локуса нтл-в у больных с трансформацией икфкльтратииного туберкулеза в ИСТ по сравнению с'больными о инволюгавным течением: В5 (48,4$ и 29,соответственно;р^о,01 йк-2,25)? В? (36,и 23,5% соответственно; рсо,05? нк»1,90); В15 (27,4% и 11,8% соответственно; рЮ,01| Ш1.2,83) (табл. I).

Особое внимание было обращено на изучение локуса ни-бн комплекса ни поскольку в этом локусе предполагается наличие генов иммунного ответа, эти гены могут оказывать влияние на течение туберкулезного процесса, регулируя силу (высоту) иммунного ответа

Таблица I

Частота встречаемости фенотипов ряда генетических систем у больных с различными вариантами течения инфильтративного туберкулеза легких

: Больные п«214

Фенотипы —-

:Инволютивно9 течение : Прогрессирующее течение

п-119 п-95

Число : Частота : Число : Частота

носителей носителей

В5 35 0,2941 46 0,4842

В7 28 6,2353 35 0-3684

ВТ 5 14 0,1176 26 о.гш

СЙ1 20 0,1681 30 0,3158

дяг 43 0,3613 69 0,7263

'РОН.,' 2-2 5 0,0420 12 0,1263

Нр 1-2 60 0,5042 29 0,3053

Вр 2-2 36 0,3025 37 0,4947

1в(+1.-2,+4> 4 0,0336 20 0,2105

1«(-1,-2,+4) 50 0,4202 26 0,2737

X2 В5-7.33; 1*0,01! КК-2,25 X2 В7-3,89; 05| №-1,90 X2 В15-7|4в{ р*0,01; ЙИ-2,83 I2 ВЯ1-5,64| р20,05| ЙЙ-1,ег I2 Ш12-2676; р*0,001| ИЯ-4,б9 I2 рем 2-2-4,051 Р<0,05» 1Ж-Э,30 X2 Нр 1-2-7,80| р*0,01 X2 Чр 2-2-7,43; рлО,01{ НЯ.2,26 • X2 1в(+1,-2, + 4)->4,а8; р<.0,001; №«7,67 Х21г(-1,-2, + 4)«4,335 Р^-0,05

на бактериальные антигены. Проведенное нами исследование показало, что антиген ни-мг с высокой степенью достоверности чаще встречался у больных с трансформацией инфильтративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез по сравнению с больными с инволютивным течением (72,6? и 36,# соответственно; 0,001; аа« . 4,69). Аналогичные результаты получены и в отношении антигенов локуса нш-юш , частота встречаемости которого была достоверно выше в группе больных с трансформацией процесса в фиброзно-кавер-нозный туберкулез по сравнению с больными о инволютивным течением (31,6? и 16,Ь% соответственно; р^0,05) лк«1,2г).

Таким образом, одни и те же гены локуса Н1Л оказались причастными к обоим процессам: влияли на восприимчивость к инфильт-; ративному туберкулезу и на его течение. Этот факт еще раз указывает на то, что именно гены системы ни играют основную роль в патогенезе туберкулеза.

Анализ распределения частот встречаемости фенотипов полиморфных белковых ферментов эритроцитов и сывороточных белков у больных с различными вариантами течения инфильтративного туберкулеза показал достоверные различия по частотам фенотипов: иш, 2-2, Нр1-2 Нр 2-2. У больных о инволютивным течением выявлено увеличение частоты фенотипа Нр 1-2 по сравнению с больными с трансформацией инфильтративного туберкулеза в ФКТ (50,4? и 30,5? соответственно; р 0,01). В свою очередь, трансформация инфильтративного туберкулеза в ФКТ ассоциировалась с гомозиготами по фенотипу 2-2; Нр 2-2 (49,5? и 30,3? соответственно; p¿0,0I; НЯ-2,26) и РОМ, 2-2(12,6% и 4,2? соответственно); Р£ о,05» Ш1«3,Э0. Носительство данных генетических маркеров можно считать фактором риска в плане эволюции активного туберкулеза в хронические формы.

При изучении распределения у больных с различными вариантами течения инфильтративного туберкулеза фенотипов иммуноглобулина (01т) было установлено, что у больных о трансформацией инфильтративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез по сравнению о больными с инволютивным течением повышена частота встречаемости фенотипа 1«01т(+1,-2,+4) (21,1 и 3,4£ соответственно; р* 0,001; ДЯ-7,67).

В свою очередь, в группе больных о инволютивным течением частота встречаемости фенотипа 1в01в(-1 ,-г, +4) (42,0% я 27,4% соответственно; р* 0,05).

Анализ проведенных исследований позволяет заключить, что но-сигельсгво одних фенотипов 1ей1ш обуславливает относительную устойчивость больного к трансформации деструктивного инфшьтратив-ного туберкулеза в 4КТ, а у носителей других, "неблагоприятных" фенотипов можно ожидать перехода в хроническую форму.

Таким образом, раздельное изучение частоты встречаемости генетических маркеров в группе больных с различными вариантами течения инфильтративного туберкулеза легких позволяет получить четкое представление о том, что и восприимчивость к инфильтратив-ному туберкулезу, и его течение во многом определяются генетическими факторами.

Однако изучение влияния на восприимчивость к инфильтративаому туберкулезу и его течение только отдельно взятых генетических маркеров не позволяет получить полное представление об их ро-и в патогенезе заболевания. В организма человека имеется целый комплекс генетических структур, поэтому изучение распределения у больных туберкулезом я здоровых лиц как можно большего числа полиморфных генетических маркеров является оправданным. Следует, вместе с тем.

подчзркнуть, чю различные генетические маркеры играют неодинаковую роль в восприимчивости к заболеванию."Известно, в частности, такое явление, как взаимодействие генов. В связи с этим, изучалось распределение в сравниваемых группах одновременно нескольких генетических маркеров для определения наиболее важных сочетаний "неблагоприятных" генетических маркеров, связанных с предрасположенностью к возникновению или определенным вариантам течения инфильт-ративного туберкулеза легких. Изучение комбинаций генетических факторов в ряде случаев может повысить информативность исследования, выявить истинно доминирующие ассоциации антигенов крови, свести к минимуму частоту случайных сочетаний.

йлесте с тем, представленные в литературе работы касались изучения, в основном, связи развития и течения туберкулеза легких с одним-двумя генетическими маркерами одновременно. Публикации по исследованию взаимосвязи туберкулеза с несколькими генетическими маркерами одновременно единичны и касаются только изучения распределения различных групп аритроцитарных систем (групп крови).

Мы провели ассоциативный анализ по всем изучаемым маркерам.

При изучении спектра, состоящего из фенотипов изучаемых систем, возможно образование более чеы 25С' т.теяч (двух-г, трех-, четырех-, пяти, шести и более компонентна» комбинации). Обработка данных на ЭНЛ показала, что наиболее целесообразным является изучение 3-х компонентных ассоциаций, поскольку частота встречаемости более объемных комбинаций сравнительно мала как среда больных, так и среди здоровых лиц, и их изучение малопригодно для практического использования.

Из множества возможных сочетаний нам интересовали те, у которых были выявлены наибольшие различия в частоте встречаемости в

сравниваемых группах, а также те, в состав которых входили представители разных генетических систем.

Был установлен ряд комбинаций генетических маркеров, встречающихся только у больных туберкулезом, а также достоверно чаще встречающиеся в группе больных по сравнению со здоровыми лицами (табл. 2).

Таблица 2

Чаотота встречаемости 3-х компонентных ассоциаций генетических маркеров у больных инфильтративным туберкулезом и здоровых лиц

3-х компонентные ассоциации

Больные п-214

Здоровые

п*120

.•Число: Частота ¡Число:Частога

носи- ветре- носи- встре-телеЯ чаемоети телей чаемости

БН2 ЕЭЕ 1-1 Ос 1-2 58 0,27'0 7 0,0583 р с 0,001

ЬЮ КЭБ 1-1 йс 1-2 7 0,0327 14 0,1167 рС 0,01

Ш2 АОЛ 1-1 1ГС 97 0,4533 25 0,2083 р С 0,001

ШЭ ЖОЖ 1-1 ИС 20 0,0935 27 0,2250 р и 0,01

Ш2 ТХС С1т(-1,-2,+4) 39 0, 1822 8 0,0667 р 1 0,01

Ш4 Т*С С1т(-1,-2,+4) 4 0,0197 11 0,0917 р 1. 0,01

1)К2 ЕГШ 1-1 51т(-1,-2,+4) 40 0,1869 6 0,0500 р 1 0,001

Ю12 Сс 1-1 С1т(-1 ,-2,+4) 31 0,1449 3 0,0250 Р* 0,01

ПНЗ А-ОЛ 1-1 01т<-1,-2,+4) 5 0,0234 14 0,1167 р и 0,01

т7 Нр 2-2 (31т(-1,-2,+4) Не -встречались 6 0,0500 р/.о.о»

Комбинации генетических маркеров, включащие антиген HLA-DR2 чаще встречались в группе больных инфильтративнш туберкулезом. Частота встречаемости комбинаций, включающих антигены HU-DR2 DR4.DH7, била понижена в груше больных по сравнению с лицами контрольной группы. Подобная закономерность выявлена и при анализе частоты встречаемости более объемных комбинаций генетических маркеров. Полученные результаты демонстрируют особую значимость антигенов hla в формировании восприимчивости к инфщьтративному туберкулезу легких.

Результата клинико-генетических исследований по изучению ассоциаций ряда генетических маркеров о течением инфильтративного туберкулеза легких свидетельствуют о том, что не только восприимчивость, но и течение туберкулеза находится под полигенным контролем.

Проведен многокомпонентный анализ распределения генетических маркеров у больных с инводютивним течением инфильтративного туберкулеза легких, а также у больных о трансформацией инфильтративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез.

Было установлено, что часть комбинаций обнаруживается достоверно чаще в группе больных о инволютивным течением: DH7 esd 1-1 Igt¡1m(-1,-2,+4) ¡ DR7 Hpl-2 I«G1m(-1 ,-2,+4)» DR7 TÍC IeG1a<-1 ,-2, +4) i DR7 ada. 1-1 lgOim(-i ,—2,+4), другие - в группе больных С трансформацией инфильтративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез:DR2 ESD 1-1 адПа(+1,»2,+Ч)| DR2 Н$р 2-2 Ig Ola (+1,-2,+4)j DR2 ADA 1-1 IiG1e{+1,-2,+4). (rata. 3).

Для комбинаций, связанных о переходом инфильтративного туберкулеза в фнброзио-кавервозныЗ туберкулез, характерно наличие антигена локуса HiA-DH2,a для жшбинадай, ассоциирующихся о инволю-

Таблица 3

Частота встречаемости 3-х компонентных ассоциаций генетических маркеров у (Зольных с различными вариантами течения инфнльтрагивного туберкулеза легких

:Инвояютивное Трансформация: 3-х компонентные ассоциации течение в ФКТ

генетических маркеров п«119 п»95

- р :Число:Частота:Число:Частота: носи- ветре- носи- встре-телей чаемости гелей чаемости

Щ2 ЕЭВ 1-1 Со 1-2 18 0,1513 40 0,4211 рг. 0,001

Ш? ЕЭО 1-1 1в01п(-1 ,-г,+4) 19 0,1597 2 . 0,0211 рг 0,001

Ш2 ЕЭО 1-1 1в01и(-1 ,-2,+4) 9 0,0756 24 0,2526 р1 0,001

ЮЙ2 КаБ 1-1 1вС1п(+1 ,-2, + 4) 3 0,0252 14 0,1474 р < 0,01

1Ш2 Нр 2-2 18С1ш( + 1.-2,+4) 2 0,0168 17 - 0,1789 р* 0,01

ЪВЛ Нр 1-2 1ва1т(-1,-г,ч4) 18 0,1513 2 0,0211 р /. 0,01

ййг гге 1га1т(+1,-г,+4) 3 0,0253 18 0,1895 р*0,001

ОЮ ТГС Хв01т(-1,-2,ч4) 13 0,1597 2 0,0211 р*0,01

М2 1011-1 1801т(+1,-2,-(-4) 3 0,0252 15 0,1579 рг 0,001

Ш 1011-1 1еСЫ-1,-2,+4) 17 0,1429 2 ' 0,0211 р/0,05

тивным течением - антигена Н1Л-Щ7.

Полученные данные являются еще одним доказательством того, что связь антигена ни-Ш2 является наиболее сильной из всех выявленных положительных ассоциаций других генетических систем с инфильгративным туберкулезом легких.

Необходимо отметить, что ряд генетических маркеров, "доминировавших" и при самостоятельном изучение у болышх туберкулезом по сравнении со здоровыми лицами или в группе трансформации ин-фильтративнзго туберкулеза в ОКТ по сравнению с больными с инво-лютивнш течением, в комбинациях антигенов крови нивелировались

(езв 2-2;мм 1-1). В свою очередь, некоторые генетические маркеры, не отличающиеся по частоте встречаемости в исследуемых группах, при самостоятельном исследовании, в комбинациях генетических маркеров, определялись существенно чаще у больных инфильтративным туберкулезом, за счет концентрации в группе трансформации инфияьт-ративного туберкулеза в ФКТ (вс 1-2; ПС; еэс 1-1).

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что характер течения инфвдьтративного туберкулеза легких в значительной мере определяется совокупным влиянием факторов наследственной предрасположенности, что обуславливает целесообразность комплексного изучения антигенов крови.

Однако решение вопроса прогнозирования течения инфильтратив-ного туберкулеза легких возможно лшь после изучения.связей между носигельсгэом определенных комбинаций генетических маркеров и особенностями динамики заболевания на фоне лечения. Для сравнительного анализа выбраны носители двух различных 3-х компонентных комбинаций. Одна из комбинаций (1-я) состояла из маркеров, каждый из которых при самостоятельном изучении ассоциировался с кнволю-тивным течением заболевания - ни Ш7 нр 1-2 ХвС1и(-1 ,-2,++). Другая комбинация (2-я) состояла из маркеров, каждый из которых в отдельности ассоциировался с трансформацией инфильтративного туберкулеза в фиброзно-кавернозный туберкулез - ни. икг нр 2-2 .

1« 01ш(+1,-2,+4) .

Таким образом, ддя данных комбинаций генетических маркеров имела место суммацкя генетических признаков, а значит, информативность ее была значительно выше, чем отдельных генетических . факторов. Кроме того, данные комбинации генетических маркеров интересны еще потому, что содержат антигены локуса ни-щ и фенотипы иммуноглобулина <Лт,а, как известно, обе эти системы имеют

прямое отноаение к защитным реакциям макроорганизма, а значит, к развитию и течению заболевания.

Частота встречаемости исследуемых комбинаций генетических маркеров отмечалась в группе больных с различным течением инфильт-ративного туберкулеза. Так, комбинация ИА БН7 Нр1-2 1в01т(-1 ,-2,+4) наиболее часто встретилась у больных с инволютивным течением заболевания по сравнению с больными с трансформацией инфнльгратив-ного туберкулеза в ИСТ (15,1? и 2,1? соответственно; р 0,01). В свою очередь, комбинация Ми. Пй2 Нр2-2 1вС1ш(+1 ,-2,+4) ассоциировалась о трансформацией инфильтративного туберкулеза в ФКТ' (17,9? и 1,75? соответственно; рс 0,001; Дй»12,8) рио. I.

Частота встречаемости различных 3-х компонентных комбинаций генетических маркеров у больных инфяльтратизным туберкулезом

1 1 15,1« 17, М

1

1 . • •• & - ♦ Г.- • -Г!:

1

1 2,1% 1,7%

ньл шп Нр1-г 1в(-1,-г,+4) ни ляг Нрг-г ,-г, +4

си О

Унвол'тп'вное точрнне Трансформация в £>гСТ

Рис. I

Динамика туберкулезного процесса у больных - носителей исследуемых комбинаций генетических маркеров оценивалась по следук>-щим клинико-рентгенологическшл критериям: рассасывание инфильтрации, выраженность инфильгративных изменений до и после лечения, сроки заживления полостей распада, исхода деструктивных процессов. Проведенные исследования показали,- что характер рассасывания инфильтрации в процессе лечения отличался у больных инфильтративнда туберкулезом - носителей различных комбинаций генетических маркеров. У больных с генотипом ни-Ш7 Нр 1-2 1в01т(-1,-2,+4) наблюдалась хорошая динамика: значительное и полное рассасывание инфильт-ратизных явлений - у 65,0$? больных, частичное рассасывание и отсутствие динамики - у 35, ($ больных. Б отличие от этого, у больных с генотипом нш Ж2 Нр2-2 1ка1тС<-1 ,-2,44) значительное и полное рассасывание инфильтрации наблюдалось у 10,6$ больных, частичное рассасывание и отсутствие рассасывания - у 89,4$.

Выраженность инфильгращи до и после лечения такке отличалась у больных инфильтративным туберкулезом с различным генотипом. До лечения умеренная инфильтрация (I степень) наблюдалась у 15,0/? больных - носителей 1-й комбинации. У больных - носителей 2-й комбинации - умеренная инфильтрация не наблюдалась. Умеренно-выраженная инфилъграцдя (II степень) определялась у носителей 1-й и 2-й комбинаций генетических маркеров с одинаковой частотой (31,6$ и 15,соответственно).

После лечения у носителей "благоприятной" комбинации генетических маркеров в 20,С^ случаев инфильтрашя не наблюдалась, в отличие от носителей "неблагоприятной" ассоциации генетических маркеров - 5,3$ случаев. I степень инфильтрации определялась в 70, случаев у носителей 1-й комбинации в 31,65? случаев у носи-

гелей 2-Я комбинации генетических маркеров. Л степень инфильтрации более чем в 4 раза чаще встретилась у носителей 2-й комбинации генетических маркеров по сравнению с носителями 1-й комбинации (57,8/6 и 10,ОЩ соответственна). Ш степень инфильтрации била выявлена после лечения только у больных - носителей "неблагоприятной" комбинации генетических маркеров - 5,3$.

Сведения о частоте заживления полостей распада у больных инфильтрагивным туберкулезом с различным генотипом в разные сроки представлены ра рисунке 2.

У носителей ассоциации 0й7 Нр1-2 1в01»(-1 ,-2,+4) заживление полостей распаца в течение 3 месяцев наблюдалось у 41,2$ больных; в течение 4-6 месяцев - у 41,больных; в течете 7-9 месяцев -у 5,9% больных. У 11,7$ больных полости распада не закрылись.

У носителей ассоциации генетических маркеров нгл виг Нр г-2 1«о1я(+1 ,-2,+4) в большей части полости распада не зажили - 89,4$, у 5,3$ больных - полости распада зажили через 4-6 месяцев, у 5,3$ -через 7-9 месяцев.

При сравнении исходов деструктивного туберкулеза у носителей "положительных" и "отрицательных" трехкомпонентных ассоциаций выявляются значительные различия в сравниваемых группах. Так, у носителей "благоприятной" комбинации генетических маркеров - НХА. ВН7 Нр 1-2 1£С1т(-1,-2,+4) заживление рубцом имело место в 29,4$ случаев; у носителей "неблагоприятной" комбинации генетических маркеров НИ Ш2 Нр 2-2 1га1т(+1,-2,+4) такое заживление имело место в 5,3$ случаев. Заживление очагом наблюдалось в 35,3$ случаев -у носителей 1-й комбинации и в 5,3$ случаев - у носителей 2-й комбинации генетических маркеров; заживление тубэркулемой - в 23,5^ у носителей "благоприятной" комбинации. У носителей "небла-

Сроки заживления полостей распада у больных-носителей

разных 3-х компонентных комбинаций генетических маркеров.

1 33,3% ___ „—1- 88,3« ! СУ* 11,7$ I

! !

' - ! 5,3"5 "" I—5м-" 4-6м""' ----------7-91,Г I 10,6% | ............ ■■' • I СУ+ ,69,425 ; .....1С-: 1г.:

ни ШГ7 Нр 1-2 1в(-1,-2,+4) —(ни ВН2 Нр2-2 Хб(+1,-2,+4)

Рис. 2

Исходы деструктивного" инфильтрагивного' туберкулеза легких у больных-носителей разных 3-х компонентных комбинаций генетических маркеров.

НЫ Ш7 Нр1-2 ^(-1,-2,+ 4) I 29,4%

2

35, З^;

1. Рубец

2. Очаг

ни Ш2 Нр2-2 1в( + 1,-2,+4)

I

> 5,;

22 5,3$

3. Туберкулема

4. Фиброзная кяверна

Рис. 3

гоприягной" комбинации генетических маркеров заживления туберку-лемой не отмечалось. Трансформация в ФКТ произошла, в основном, у носителей "неблагоприятной" комбинации - 89,4?, у носителей "благоприятной" комбинации генетических маркеров - 11,8?.

Таким образом, носительство комбинаций генетических факторов Н1Л-Ш2 Нр2-2 1в01и(+1,-2,+4) ассоциировалось в большинстве случаев с переходом активной формы - туберкулеза в хроническую форму: отмечалось замедленное рассасывание инфильтратиэных поражений, полости распада у большей части бальных - носителей этих комбинаций, не зажил!'., инфильтративная форма туберкулеза у них трансформировалась в фиброзно-кавернозную форму. У ряда больных, даже на этой стадии процесс продолжал прогрессировать, несмотря на лечение. В отличие от этого, носительство комбинаций генетических маркеров Н1Д.-Ш7 нр1-2 Х501тС-1,-2,+4) ассоциировалось с инволютив-ным течением. У большинства больных на фоне лечения.отмечалось хорошее, а иногда к полное рассасывание инфильтративных поражений, полости распада заживали рубцом, очагом, туберяулемой, наступала стабилизация процесса.

Сопоставляя результаты иммуногенетических исследований с данными клинического обследования, можно прийти к заключению, что генетические факторы изучаемых'систем оказывают совместное влияние на развитие и течение инфильтративного туберкулеза легких. Учитывая, что генетические маркеры являются стабильнши 'факторами, не меяяпцимися в течение жизни, иммуногенетическое типирование больных может иметь прогностическое значение. Обнаружение определенных комбинаций генетических маркеров в период выявления заболевания инфильтративяым туберкулезом легких может дать указание на высокий риск неблагоприятного течения продасса, трансформацию в фи-

Срэзно-каварнозный туберкулез, что может иметь практическое применение при разработке профилактических мероприятий и оптимизации лечения, а также при максимально раннем отборе больных на операцию.

Носитеяъство "неблагоприяишх" генетических факторов здоровым человеком мокет свидетельствовать о высокой восприимчивости к туберкулезу, в'частности, о ^склонности к развитию его инфильг-рагивной формы.

■ ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-ишуногенетическое обследование больных инфилмративним туберкулезом легких позволило установить участие различных генетических систем в развитии этого заболевания:

кLa полиморфных локусов ферментов эритроцитов, полиморфных локу-сов белков сыворотки крови, адлотипов иммуноглобулина.

2. Повышенная предрасположенность к заболеванию инфильтра-тивным туберкулезом легких ассоциируется с антигеномHU I класса: В5, В7, В15, В17, об и ни Д .класса: DR2 а также фенотипами ферментов эритроцитов -esd г-г^гвм, 1-1. У обладателей антигенов: во, газ, Ш4,Ш5 и фенотипа PGiij 1-2 преобладает резистентность к этому заболеванию.

3. Выявлена взаимосвязь генетических маркеров системы белковы сыворотки крови, аытпшов иммуноглобулинаG с течением инфальтратизного туберкулеза легких. Установлена ассоциация антигенов ни. I класса: В5, В7„ ЯЕ5 ж антигенов HUH классе: DR1,DR2 а также гомозиготных фенотипов: таи, 2-2, Hp 2-2 фенотипа l«Gim (+1,-2,+4) с неолагшританой динамикой инфильтративного туберкулеза легких - трансформацией в фиброзно-кавернозный туберкулез.

4. Носителъство комбинации генетических: маркеров ни. вит Нр 1-2 1«01т(-1,-2,+4) ассоциировалось с инволюгивным течением инфильтративного туберкулеза: заживление каверн наблюдалось у 88,3!?, из них заживление рубцом отмечалось у 29,4$, очагом - у 35,3$, туберкулемой - у 23,5$. Толъкга у 11,7$ больных не наступило заживление полостей распада, произошло формирование фиброзных каверн.

Е. У носителей комбинации генетических маркеров: нхл зэнг Нр2-2, 1£СИт(-»-1 ,-2,+4) в большинстве случаев наблюдалось неблагоприятное течение туберкулезного процесса. Полости распада зажили только у 10,6$ больных (из них рубцом - 5,3$, очагом - 5,3$). У 89,4? больных полости распада не зажила, произоша трансформация процесса в фиброзно-кавернозную1 форму.

6. Определение многокомпонентных комбинаций генетических маркеров, которые связаны с устойчивостью зли восприимчивостью к инфильтративному туберкулезу легких, а также с клиническими вариантами течения заболевания: инводагавный и трансформацией в фиброзно-каверяозныЯ туберкулез. Наиболее значимыми из таких комбинаций были те, в состав которых входили антигены локуса ны-ои.

7. Определение генетических маркеров системы ни г полиморфных ферментов эритроцитов и белков сыворотки крови, а также биотип оа иммуноглобулинов в сочетании: с клгояко-рептгенологическима исследованиями, может иметь прогностическое значение, поскольку носителъство определенных аллелей этих генетических систем:Н1Л (В5, В7, В15. ЗШ, БН2, ИЖ.|2—2, Нр2-гг 1ва1с(-»*,-2,+4)И их комбинаций является неблагоприятным прогностическим признаком а плане трансформации инфильтративной форта туберкулеза а флброэяо-кавер-нозный туберкулез.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОШЭДАВДИ

1. Рекомендуется определение ряда генетических маркеров: ни

полиморфных белковых локусов ферментов эритроцитов, белков

сыворотки крови, аллотипа иммуноглобулина аы у лиц из группы повышенного риска развития туберкулеза в связи с тем, что указанные генетические системы играют роль в развитии туберкулеза легких, ■ в частности, инфильтративной ее формы.

2. Носитеяьство генетических маркеров: HLA (В5,В15, B17, DR2, а также ESD 2-2, pgm^1-1 указывает на высокий риск заболевания инфильтративным туберкулезом.

3. Иммукогекегическое тестирование должно быть одним из компонентов комплексного обследования больных инфильтративным туберкулезом, поскольку различия в генотипах могут определять особенности течения заболевания. Выявление генотипа, ни. В5, В7, В15, DR1.DR2 а также KJM.,2-2, Hp2-2 и igGim(+i ,-2,+4) указывают на высокую вероятность трансформации инфилыративного туберкулеза в «КГ.

4. Поскольку в организме человека различные генетические структуры находятся во взаимодействии, рекомендуется изучение комбинаций генетических маркеров, особенно это целесообразно, когда не выявлен какой-либо один генетический признак, явно преобладающий над другими во влиянии на течение ин$ильтративного туберкулеза легких.

СШЮОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Rala ai Gestio Га et erke la Granulaaaitaua Lun« Dlaaaaaa// The Eur apean Reepiratary JaurnU. B.R.S. HeaUn«.-1991 .-*.4.-p.440.

2. Влияние наследственных факторов на возникновение инфильт-ративнэго туберкулеза легких^/Пробл. туб.-1991.-Д 12.-С. 15-18 (соавг. В.И.Чуканова).

3. Значение факторов наследственной предрасположенности в возникновении и течении инфильтрагивного туберкулеза легких/7Х1 съезд врачей фтизиатров: Тезисы докл. - Санкт-Петербург. - 1992. -С. 338 (соавг. В.И.Чуканова, Л.Е.Поспелов).

ПРИНЯТО В ПЕЧАТЬ

Особенности течения инфильтрагивного туберкулеза легких в зависимости от генотипа. Журнал "Проблемы туберкулеза" (совместно с Чукановой В.Н., Юсуповой М.М., Поспеловым Л.Е.).

Подписало » печать /<?. /О Юэ1г.

МАЛОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ «ПЕТИТ»

Зак.&У! Тнр./ОР