Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком тела матки III стадии

На правах рукописи

Пустовалова Алла Владимировна

. РГ6 ОА О 5»ФЕВ-'2001)

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ АУТОЛИМФОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ Ш СТАДИИ

14.00.14-Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2000

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН Ю.С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Г.А. Неродо

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В.П. Юровская

доктор медицинских наук, Л.Я. Розенко

Ведущая организация: - Волгоградская государственная

медицинская Академия

Защита состоится 2?й.декабря 2000 г. в -1С часов на заседании диссертационного совета Д 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан^-/ноября 2000 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

Р56 3

.)

'V &

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Во второй половине XX века произошло значительное учащение заболеваемости раком тела матки в экономически развитых странах (Бохман Я.В., 1989; Трапезников H.H., Аксель Е.А., 1997; Мерабишвшш В.М. и соавт., 1999; Di Saisa P.J. и соавт., 1992; Penrham М., 1995). За последние 15 лет в России заболеваемость раком тела матки увеличилась на 56,8%, занимая первое место среди злокачественных опухолей женской половой системы (Мерзбишвили В.М., 1998). Увеличение заболеваемости раком эндометрия нельзя объяснить только увеличением средней продолжительности жизни, оно связано с прогрессирующим ростом таких «болезней цивилизации», как нарушение овуляции, ожирение и сахарный диабет.

Анализ онкоэпидемической ситуации позволяет констатировать рост частоты выявления рака тела матки в Ш-IV стадиях, что делает медицинские и социальные аспекты этой проблемы весьма актуальными. Частота обнаружения рака тела матки в Ш-IV стадиях составила к 1995 г. 24% (Титова В.А. и соавт., 1999).

Несмотря на значительное усовершенствование методов лечения, по данным различных авторов (Олешшк В.В., 1996; Абрамов Т.А., 1997; Трапезников H.H., 1998), результаты 5-летней выживаемости больных раком эндометрия всех стадий варьируют в интервале от 60 до 80%, при 1П стадии заболевания - 32,1%, причем отмечается, что этот показатель не имеет положительной тенденции.

Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения рака эндометрия представляет интерес изучение роли химиотерапии в комплексном лечении рака эндометрия.

Анализ данных литературы по использованию системной химиотерапии рака тела матки не показывает обнадеживающих результатов. Выраженная токсичность применяемых химиогтрепаратов, а также малая эффективность

воздействия на опухоль и отсутствие эффекта на метастатически измененные лимфоузлы, послужили поводом для поиска новых путей в химиотерапии рака эндометрия. Возникла необходимость создания такого метода лечения, который позволил бы подвести большие концентрации цитостатиков непосредственно к опухоли и лимфатическим узлам, пораженным неопластическим процессом. Клинический опыт эндолимфатичеекой полихимиотерагаш позволил сделать вывод о том, что химиопрепараты, введенные в лимфатическое русло, модифицируясь под влиянием лимфы, изменяют свои фармакодинами-ческие характеристики, становясь более туморотропными и менее токсичными. В 1986 г. проф. Ю.С. Сидоренко был предложен метод адоптивной аутоло-гичной химиоиммунотерашш - аутолимфохимиотерапия (AJIXT), в основе которого лежит использование центральной лимфы в качестве клеточно-гуморального модификатора биологических реакций.

В нашей работе было уделено особое внимание вопросу роли химиотерапии в комплексном лечении - наиболее перспективном в настоящее время. Учитывая богатый опыт и значительный клинический материал, накопленный в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте по применению аутолимфохимиотерапии злокачественных опухолей легкого и молочной железы (Сидоренко Ю.С., Словеснова В.Г., 1995; Лазутин Ю.Н., 1996), нами была применена методика неоадъювантной аутолимфохимиотерапии в комплексном лечении рака тела матки III стадии.

Аутолимфохимиотерапия обладает рядом преимуществ: уменьшает размеры первичной опухоли и регионарных метастазов, уменьшает риск метаста-зирования во время операции, дает быстрый положительный эффект, сокращает сроки проведения лечения, подводит большие дозы химиопрепаратов к зоне поражения при минимальном токсическом воздействии на организм, повышает операбельность больных.

Основным аргументом в пользу проведения неоадъювантной аутолимфохимиотерапии является: раннее начало химиотерапии с целью перевода неоперабельных больных в группу операбельных.

В лечении рака тела матки П1 стадии была применена методика управляемого наружного фракционного лимфоотведения, использованы высокодоз-ные схемы полихимиотерапии и режим АЛХТ.

Цель работы.

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком тела матки Ш стадии с применением неоадъювантной аутолимфохи-миотерапии в комплексном лечении данной патологии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать способ неоадъювантной АЛХТ.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения рака тела матки Ш стадии с применением неоадъювантной АЛХТ.

3. Изучить иммунологические изменения у больных раком тела матки под влиянием неоадъювантной АЛХТ.

4. Изучить лекарственный патоморфоз опухолей под воздействием неоадъювантной АЛХТ.

Научная новизпа работы.

• Впервые применен для лечения больных раком тела матки Ш стадии оригинальный способ химиотерапии - аутолимфохимиотерапия.

• Предложен комплексный метод лечения больных Ш стадией рака тела матки с использованием АЛХТ в качестве первого этапа.

• Доказаны преимущества проведения неоадъювантной АЛХТ по сравнению с традиционной системной химиотерапией у больных П1 стадией рака тела матки.

• Изучены общие реакции организма, состояние иммунной системы после применения неоадъювантной аутолимфохимиотерапии.

• Изучен лекарственный патоморфоз опухолей под влиянием неоадъювантной аутолимфохимиотерапии.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты позволяют рекомендовать при Ш стадии рака тела матки применение комплексного метода лечения с неоадъювантной АЛХТ. Проведение АЛХТ способствует улучшению общего состояния больных, приводит к регрессии опухоли, переводу неоперабельных больных в операбельное состояние, увеличивает сроки их выживаемости.

Метод ауголимфохимиотерапии внедрен и повседневно применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Разработаны и предложены рекомендации к использованию оптимальных сочетаний и доз химиопрепаратов при ауголимфохимиотерапии. Обучено методу АЛХТ два специалиста на рабочем месте.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Целесообразность применения неоадъювантной АЛХТ в комплексном лечении больных раком тела матки Ш стадии с целью улучшения непосредственных и ближайших результатов лечения.

2. Влияние неоадъювантной АЛХТ на патоморфоз опухоли, приводящий к дистрофическим изменениям опухолевых клеток в различной степени.

3. Отсутствие существенного подавления иммунного статуса больных раком тела матки Ш стадии при проведении неоадъювантной АЛХТ.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 2 ноября 2000 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, подана заявка на изобретение, получена приоритетная справка.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и

методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 126 отечественных и 92 зарубежных источников. Работа содержит 37 таблиц и 34 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Мзтсриэл и методы исследования

В основу работы легли клинические наблюдения 60 больных раком тела матки III стадии в возрасте от 40 до 79 лет, находившихся на лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1989 по 2000 гг. Наибольшее количество больных находилось в возрастных группах 50-59 и 6069 лет (73,3%).

Анализ менструальной функции показал следующее: в основной группе 26 (81,25%) пациенток находились в менопаузе, из них 76,9% - более 10 лет; 6 (18,75%) женщин продолжали менструировать и страдали нарушениями менструального цикла. В контрольной группе 4 (14,3%) больные менструировали и 24 (85,7%) - были в менопаузальном периоде, из них более 10 лет - 75%.

По нашим данным, 8 пациенток (25%) основной группы и 6 (21,4%) -контрольной группы страдали первичным бесплодием. Анализ числа родов у больных в нашем исследовании выявил достоверное снижение генеративной функции. В основной группе 50% больных раком тела матки малорожавшие (1-2 родов), в контрольной группе - 72,7% женщин.

Из сопутствующих экстрагенитальных заболеваний наиболее часто встречались эндокринно-метаболические расстройства - ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет.

Чаще всего (в 37,5% случаев в основной группе и в 42,8% - в контрольной группе) больные обращались за помощью с длительностью анамнеза от 1 до 3 мес. В дальнейшем количество пациенток с более длительным анамнезом уменьшалось и в сроки больше года от начала заболевания обратились 12,5% женщин основной группы и 7,1% - контрольной группы.

При бимануальном исследовании обращалось внимание на размеры

матки, ее подвижность и консистенцию, состояние параметриев и придатков матки, подвижность тазового дна.

По характеру применяемого способа лечения больные распределялись на контрольную и основную группы. В контрольную группу вошло 28 пациенток, которым на приеме в поликлинике было отказано в хирургическом лечении из-за распространенности опухолевого процесса и рекомендовано проведение неоадъювантной системной полихимиотерапии по схеме С МОР. Средние суммарные курсовые дозы противоопухолевых препаратов были тождественны, но интенсивность системной полихимиотерапии была в 2 раза ниже по сравнению с неоадъювантной аутолимфохимиотерапией вследствие увеличения вдвое времени введения цитостатиков. В результате проведенной полихимиотерапии ни одну больную не удалось перевести в операбельное состояние. В дальнейшем этим больным была проведена лучевая терапия. Основная группа представлена 32 больными, получившими комплексное лечение, состоящее из неоадъювантной аутолимфохимиотерапии с последующими оперативным вмешательством и наружной лучевой терапией. В дальнейшем этой группе пациенток дана подробная клиническая характеристика.

После оперативного вмешательства проводились морфологическое исследование удаленных опухолей, изучение изменения структуры опухоли под действием аутолимфохимиотерапии, соотношения стромы и паренхимы, индекса повреждения паренхимы, митотической активности, дистрофических изменений в опухолевых клетках.

Для изучения влияния АЛХТ на резистентность организма определяли состояние некоторых показателей клеточного иммунитета до и после лечения.

Для контроля эффективности применения неоадъювантной АЛХТ всем больным до и после лечения применялись: гистерография, трансвагинальная висцеральная флебография или гистерофлебография; ультразвуковое исследование с трансабдоминальным и трансвагинальным доступами визуализации, с применением современных технологий и методик допплерографии; определение степени подвижности тазового дна.

Расчет характеристик выживаемости проводился с помощью рекомендуемого для этих целей ВОЗ (WHO Handbook, №48., 1979) актуариального метода, адаптированного для применения в нашей стране и известного под названием «динамического» (Березкин Д.П., 1982; Двойрин В.В., 1983, 1985). Статистическая оценка достоверности результатов производилась по критериям Стьюденга и с использованием других современных методов вариационной статистики. Нижним порогом достоверности считался уровень Р<0,05.

- Результаты исследования

Неоадъювантной AJIXT в качестве первого этапа лечения подверглись 32 больные раком тела матки Ш стадии в возрасте от 40 до 79 лет.

После операции наружного дренирования общего грудного лимфатического протока, фракционного забора центральной лимфы в объеме от 2000 до 3000 мл и инкубации ее с химиопреяаратами больным проводилась неоадъю-вантная АЛХТ: количество лимфоинфузий - 4, интервалы между введениями -2-3 дня, общая продолжительность курса - 14 дней.

Данный режим АЛХТ был обусловлен применением методики фракционного наружного лимфоотведения, оптимальными сроками консервации лимфы, фармакокинетическими характеристиками используемых в схемах ци-тостатических препаратов.

Неоадъювантная АЛХТ проводилась смесью алкилирующих препаратов в средней разовой дозе (циклофосфан 800 - 1000 мг) и шггаметаболитов (мето-трексат - 30-40 мг и 5-фторурацил - 800-1000 мг). Средние суммарные курсовые дозы химиопрепаратов по схеме «супер-CMF» составили: циклофосфан -3200-4000 мг, метотрексат - 120-160 мг, 5-фторурацил - 3200-4000 мг.

Таким образом, метод неоадъювантной АЛХТ позволяет вводить больным дозы цитостатиков почти в 2 раза большие по сравнению со стандартной схемой CMF и в те же интервалы времени.

Операбельность больных составила 100%. Всем больным было выполнено оперативное вмешательство в объеме пангистерэктомии. При наличии

метастатического поражения придатков матки объем оперативного вмешательства дополнялся экстирпацией большого сальника. В случае обнаружения увеличенных тазовых лимфатических узлов, выполнялась тазовая лимфаден-эктомия. Группе больных с метастазами во влагалище (локализующимися под уретрой и в нижней трети задней стенки влагалища) чрезвлагалищным доступом производилось хирургическое удаление узлов в пределах здоровых тканей.

Следующим этапом лечения была послеоперационная дистанционная гамма-терапия на область малого таза по общепринятой методике с суммарной очаговой дозой 40 Гр.

Клиническая характеристика больных, в основу которой легли размеры матки, наличие или отсутствие параметральных инфильтратов и метастазов во влагалище, представлено на рис. 1, на котором видно, что больных с нормальными размерами матки не было. Наибольшую группу составили пациентки с увеличением матки до 10-11 недель беременности (37,5%), преобладали двусторонние параметральные инфильтраты (50%). Метастатические узлы во влагалище были как одиночные - у 2 больных, так и множественные - у 6.

РАЗМЕРЫ МАТКИ В НЕДЕЛЯХ

ПАРАМЕТРАЛЬНЫЕ ИНФИЛЬТРАТЫ

Всего 32 больных

20 случаев

Правосторонние Левосторонние 2 (10%)

7-8 нед.

8 случаев

Множественные

Рис. 1. Распределение больных раком тела матки III стадии в зависимости от величины матки, наличия или отсутствия параметральных инфильтратов и метастазов во влагалище.

Для оценки эффективности АЛХТ мы использовали как объективные, так и субъективные критерии. К субъективным относились: уменьшение или прекращение маточного кровотечения, нормализация мочеиспускания, прекращение болей, улучшение общего состояния. Реализация эффекта АЛХТ наступала быстро, на вторые-третьи сутки после введения химиопрепаратов больные отмечали уменьшение болей внизу живота и пояснице, на третьи-пятые сутки уменьшались и прекращались кровянистые выделения из матки. Так, исчезновение кровотечения после проведения АЛХТ отмечалось в 22 (78,6+7,7%) случаях, прекращение болей и лейкореи - в 12 (85,7+9,4%) и 3 случаях (75,0+21,6%).

Объективными критериями эффективности АЛХТ служили: уменьшение или полная регрессия параметральных инфильтратов, уменьшение величины матки, а также метастатических узлов во влагалище.

При клиническом осмотре обращала на себя внимание положительная динамика в изменениях гинекологического статуса, а именно уменьшение размеров матки, что подтверждалось дополнительными методами обследования (УЗИ, гистерография и чрезвлагалищная флебография).

В результате у больных отмечалась положительная динамика лечения, заметно уменьшались размеры матки. Так, явно уменьшилось количество больных с увеличением матки от 10 до 17 недель (25%) по сравнению с 68,75% до лечения, возросло количество пациенток с нормальными размерами матки (18,75%), которые до лечения не наблюдались (рис. 2).

Таким образом, прослеживается совершенно определенная тенденция, связанная с уменьшением величины матки по ходу лечения, вплоть до появления случаев нормальной величины.

Величина матки I I до АЛХТ

Для комплексной оценки эффективности АЛХТ при раке эндометрия изучались динамика изменений в параметральных инфильтратах и степень подвижности тазового дна по методике, предложенной Ю.С. Сидоренко. В результате неоадьювангной АЛХТ у всех больных была отмечена регрессия пара-метральных инфильтратов и связанное с ней увеличение степени подвижности тазового дна. Эти данные отражены на рис. 3 и в табл. 1.

Реакция инфильтратов на АЛХТ: I I исчезновение

> - I уменьшение

л ЛЕВОСТОРОННИЕ

•Л--- 8(40%) Ц

г (10У1) || ПРАВОСТОРОННИЕ ДВУХСТОРОННИЕ

8 (40%)

V

Рис. 3. Динамика изменений параметральных инфильтратов при раке тела матки III стадии под влиянием неоадъювантной АЛХТ.

Из рис. 3 видно, что АЛХТ оказываем весьма значительное влияние и на параметральные инфильтраты: в 18 случаях (90%) отмечалось полное исчезновение указанных инфильтратов, в том числе при двусторонних поражениях - в 8 (40%) случаях, при левосторонних - в 8 (40%) и правосторонних - в 2 (10%), только лишь уменьшение двухсторонних инфильтратов наблюдалось всего в 2 случаях (10%).

Таблица 1

Сравнительный анализ данных степени подвижности тазового дна у больных раком тела матки III стадии до и после неоадъювантной АЛХТ

Этапы лечения Степень подвижности тазового дна, см

1-2 3-4 5-6

ДоАЛХТ 10 (50%) 10 (50%) -

После АЛХТ - 2 (10%) 18(90%)

Всего больных 20

Из табл. 1. видно, что до лечения у всех больных наблюдалось ограничение подвижности тазового дна (у 10 женщин она составляла 1-2 см и у 10 пациенток - 3 см).

После проведенной неоадъювантной АЛХТ, в 18 (90%) случаях подвижность тазового дна составила 5-6 см, что соответствовало полному исчезновению инфильтратов в параметриях и в 2 (10%) случаях составила 3-4 см, что наблюдалось при уменьшении инфильтратов в пределах 2/3-1/2 первоначального объема.

Метастатические узлы во влагалище уменьшились в размерах на 50% и более у всех 8 больных.

С целью определения глубины инвазии опухоли в миометрий и ее динамики под влиянием АЛХТ, нами применялся метод трансвагинальной эхографии, результаты которого впоследствии сопоставлялись с данными гистологического исследования операционного материала.

Так, наблюдалось достоверное увеличение количества случаев инвазии опухолей в миометрий до 1 см с 12,5 до 43,75%, уменьшилось число случаев

инвазии более 1 см с 25 до 18,75% и уменьшилось число случаев прорастания серозы с 62,5 до 37,5% (Р<0,05).

Помимо клинических наблюдений, для суждения об эффективности неоадъювантной АЛХТ мы применяли исследование мазков-аспиратов из полости матки. При изучении цитограмм, помимо клеток железистого эпителия находили раковые клетки с признаками повреждения, обусловленными проведением лечения химиопрепаратами. В мазках всех больных были обнаружены злокачественные клетки с дистрофическими изменениями различной степени выраженности.

Для оценки результатов применения АЛХТ использовались рекомендации комитета экспертов ВОЗ (Переводчикова Н.И., 1996). Согласно четырем градациям изменений в солидных опухолях нами проведен анализ непосредственного эффекта неоадьювантной АЛХТ (табл. 2).

Таблица 2

Непосредственный эффект АЛХТ

Стадия заболевания Уменьшение опухоли

Полное исчезновение опухоли Уменьшение на 50% и более Уменьшение менее чем на 50% Всего

III - 22 (68,75%) 10 (31,25%) 32(100%)

Из табл. 2. видно, что уменьшение размеров опухоли более чем на 50% отмечено у 22 больных (68,75%), у 10 больных (31,25%) произошло уменьшение опухоли менее чем наполовину. Случаев прогрессирования опухоли выявлено не было.

Большинство больных хорошо переносило неоадъювантную АЛХТ. В 10 (31,25%) случаях больные вообще не предъявляли никаких жалоб, связанных с интоксикацией. Тошнота наблюдалась у 12 (37,5% ) пациенток, рвота - у 10 (31,25%), стоматит - у 2 (6,25%).

Лейкопения I степени отмечалась у 12 (37,5%) больных, II степени - у 4 (12,5%) больных, III степени - у 2 больных (6,25%).

Ближайшие результаты лечения обрабатывались с помощью реко-

мендуемого для этих целей ВОЗ (1979) актуариального метода динамической выживаемости по методу Березкина Д.П. (1982) (табл. 3.)

Таблица 3

Показатели 3-летней выживаемости больных раком тела матки Щ стадии, %

Всего больных Годы наблюдения

32 1-й 2-й 3-й

100 100 78,95

Из представленных данных о выживаемости больных раком тела матки Ш стадии видно, что прожить первые 2 года имеют шанс 100% больных, 3-летняя выживаемость равна 78,95%.

Учитывая то, что немаловажным прогностическим признаком при раке тела матки являются глубина инвазии опухоли, ее локализация, размеры и степень дифференцировки, нам представилось интересным провести анализ зависимости ближайших результатов лечения от этих факторов (табл. 4).

Таблица 4

Выживаемость больных Ш стадии рака тела матки в зависимости от глубины инвазии опухоли

Глубина инвазии Количество больных Годы наблюдения, %

1-й 2-й 3-й

До 1 см 14 100 100 100

Более 1см 6 100 100 100

Прорастает серозу 12 100 100 42,8

Данные табл. 4 показывают, что все больные с инвазией опухоли до 1 см имеют шанс прожить первые 3 года наблюдения. При инвазии опухоли более 1 см в течение 3 лет наблюдения будут живы также все больные; при прорастании серозы 2 года живы 100% больных, а к концу третьего года наблюдения выживаемость равна 42,8%.

Представлялось также интересным провести анализ выживаемости в зависимости от локализации опухоли, наличия или отсутствия метастазов (табл. 5).

Таблица 5

Выживаемость больных раком тела матки Ш стадии в зависимости от локализации опухоли и наличия метастазов

Локализация опухоли Кол-во балшых Годы наблюдения, %

1-й 2-й 3-й

Вся полость матки 32 100 1Ш 78,95

Переход на эндоцервикс 16 100 100 50

тй в придатках матки 10 100 100 33,3

в л/у таза 12 100 100 42,8

г№ во влагалище 8 100 100 23,3

Из данных табл. 5 видно, что у больных, имеющих опухоль, занимающую всю полость матки, 3-летняя выживаемость составляет к концу 3-го года наблюдения 78,95%. Прогноз ухудшается при наличии метастазов в лимфатические узлы таза и 3-летняя выживаемость равна 42,8%; при наличии метастазов в придатки матки - 33,3% и метастазах во влагалище - 23,3%.

Таблица 6

Выживаемость больных раком тела матки Ш стадии в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки Кол-во больных Годы наблюдения, %

1-й 2-й 3-й

умеренная 12 100 100 100

низкая 20 100 100 55,6

Как показывают данные табл. 6, прогностически более благоприятными являлись умереннодифференцированные опухоли, 3-летняя выживаемость при которых составила в нашем исследовании 100%. Двое больных с низкой степенью дифференцировки опухоли умерли на 3-м году наблюдения.

Для объективной оценки эффективности неоадъювантной АЛХТ у больных раком тела матки III стадии мы сравнили ближайшие результаты лечения в 2 группах больных, отличавшихся только по методу неоадъювантной полихимиотерапии. Группы были идентичны по возрасту, степени распространения заболевания, общему соматическому состоянию.

После оценки клинической характеристики больных нами были проанализированы ближайшие результаты лечения. При сравнении 3-летней выживаемости в группах больных, в группе больных с неоадъювантной АЛХТ результаты оказались значительно выше, чем при применении неоадъювантной системной полихимиотерапии (78,95 и 25,0% - Р<0,01). Данные о выживаемости больных раком тела матки П1 стадам в зависимости от метода лечения представлены в табл. 7.

Таблица 7

Вылсигаемссть больных раком тела матки III стадии в зависимости от метода лечения

Метод лечения Годы наблюдения, %

1-й 2-й 3-й

Неоадыовантная AJIXT 100 100 78,95

Неоадьювантная СХТ 64,3 39,3 25,0

Примечание: значимость различий Ир = 4,94 р<0,01.

Из табл. 7 видно, что при проведении неоадъювантной АЛХТ 3-летняя выживаемость составила 78,95%, тогда как при неоадъювантной СХТ она составляет лишь 25,0%.

Морфологические исследования наилучшим образом обеспечивают возможность динамического наблюдения за состоянием опухоли на различных этапах лечения и тем самым позволяют судить о биологической активности опухоли в целом.

Морфологический контроль за изменениями в опухолевой ткани показал, что после неоадъювантной АЛХТ в опухолевых клетках наступают дегенеративные изменения ядра и цитоплазмы. Далее дистрофические изменения в опухолевых клетках становятся более глубокими, что сопровождается снижением их митотической активности, в опухоли развиваются участки некроза с последующим некролизисом. Одновременно в строме развивается лимфо-плазмощггарная инфильтрация. Пролиферация стромы и разрастание

соединительнотканного барьера приводят к отграничению остаточной опухолевой ткани.

При морфометрическом исследовании материала выявлены изменения количественных характеристик структурного показателя опухоли. В группе больных, получивших неоадъювантную АЛХТ, по сравнению с группой больных без предварительного лечения, в раковой опухоли увеличивалась площадь стромы при одновременном достоверном снижении площади паренхимы (площадь паренхимы опухоли в контрольной группе - 64,7+4,4%; площадь паренхимы опухоли в основной группе - 49,5+6,3%, р<0,001). Индекс повреждения опухоли составил 26%, струкгурный показатель - 0,98 (Р<0,001). Достоверно возросло количество дистрофически измененных клеток в опухоли с 79,8 до 283,7°/00 и значительно снизилась ее митотическая активность -с 23,0 до 0,9°/оо- Полученные морфометрические результаты коррелируют с непосредственными клиническими результатами лечения.

Резюмируя данные по непосредственным результатам лечения и гистологическому исследованию послеоперационного материала, надо считать, что применение неоадьювантной аутолимфохимиотерапии значительно улучшает непосредственные результаты лечения больных раком тела матки, позволяет перевести неоперабельных больных в операбельное состояние и улучшает показатели 3-летней выживаемости.

При оценке исходного иммунного статуса, у больных было выявлено снижение многих количественных и функциональных показателей по сравнению со здоровыми женщинами соответствующего возраста. Проведение АЛХТ сопровождалось транзиторным снижением количественного содержания Т-лимфоцитов без угнетения их функциональной активности; параллельно отмечалось статистически достоверное увеличение количества ИК-клеток, являющихся одним из наиболее важных показателей противоопухолевой резистентности. В послеоперационном периоде происходило восстановление измененных факторов клеточного иммунитета. Характер динамики

иммунологических показателей при АЛХТ имел некоторую зависимость от величины исходных параметров, а также от степени дифференцировки опухоли. При этом более благоприятная иммунологическая динамика выявлялась у больных с умереннодифференцироваяными опухолями.

Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что проведение АЛХТ у больных раком тела матки 1П стадии не сказывается отрицательным образом на иммунном статусе.

На основании объективных, статистически достоверных данных показано, что неоадъюваптная АЛХТ в комплексном лечении больных раком тела матки Ш стадии обладает по сравнению с системной полихимиотерапией несомненным преимуществом и является наиболее перспективным методом лечения. Введение цитостатшсов на ауголимфе повышает интенсивность и эффективность полихимиотерапии, не усиливая ее токсичности.

Применение неоадъювангной АЛХТ особенно целесообразно у пациенток с первично неоперабельными формами рака тела матки для достижения регрессии опухолевого процесса в максимально короткие сроки и перевода больных в операбельное состояние.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный метод неоадъювангной аутолимфохимиотерапии по схеме «супер-СМР» является эффективным и целесообразным в комплексном лечении больных раком тела матки П1 стадии, так как вызывает частичную регрессию опухоли у 68,75% больных и стабилизацию у - 31,25% больных, а также приводит к уменьшению и полному исчезновешпо клинических проявлений.

2. Трехлетняя выживаемость при комплексном методе лечения рака тела матки III стадии с применением предоперационной аутолимфохимиотерапии достигает 78,95%, что достоверно превышает результаты при проведении системной полихимиотерапии (25,0% - Р<0,01).

3. Неоадъювангная ауголимфохимиотерапия рака тела матки Ш стадии не обладает иммунодепрессивным эффектом.

4. Под действием неоадъювантной аутолимфохимиотерапии значительно снижается митотическая активность опухолевых клеток с 23 до 0,9°/оо, достоверно возрастает количество дистрофически измененных клеток в опухоли с 79,8 до 283,7%), что подтверждает эффективность химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения операбельности рака тела матки первым этапом лечения в качестве неоадъювантного компонента следует применять ауго-лимфохимиотерапию в дозоинтенсивных режимах.

2. С целью увеличения продолжительности жизни больных с Ш стадией рака тела матки после аутолимфохимиотерапии целесообразно выполнять пангистерэктомию, дополняя ее, в зависимости от операционных находок, тазовой лимфаденэктомией или экстирпацией большого сальника или удалением метастатических узлов во влагалище.

3. Для контроля эффективности неоадъювантной аутолимфохимиотерапии в комплексном лечении больных раком тела матки целесообразно применение трансвагинальной висцеральной флебографии с гистерографией, ультразвукового исследования, определения степени подвижности тазового дна.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ лечения больных Ш-1У стадией рака эндометрия // Паллиативная медицина и реабилитация. (Тез. IV конф. «Паллиативная помощь в онкологии». Анталия, 1999) 1999. Т.З. №2. С. 30. (соавт. Ю.С. Сидоренко, Г.А. Неродо).

2. Неоадъювантная и паллиативная аутолимфохимиотерапия в лечении распространенных форм рака эндометрия и яичников // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. Ростов н/Д., 1999. С. 302. (соавт. Л.Ю. Голотина)

3. Непосредственные результаты неоадъювантной аутолимфохи-миотерапни больных раком тела матки // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С. 55-65. (соавт. Ю.С. Сидоренко, Г.А. Неродо, Н.П. Захарова).

4. Неоадъювантная атолимфохимиотерапия в лечении распространенных форм рака эндометрия // Экспериментальная онкология: Тез. П съезда онкологов стран СНГ. Киев, 23-26 мая 2000 г. Киев, 2000. 1063. (соавт. Ю.С. Сидоренко, Г.А. Неродо).

5. Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в лечении больных раком тела матки // Высокие технологии в онкологии (Материалы V Всерос. съезда онкологов). Казань, 2000. Т.2. С. 385. (соавт Г.А. Неродо, Н.П. Захарова).