Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Неоадъювантная эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР +(ПР+) в сравнении с химиотерапией содержащей антрациклины или таксаны

00460

179

На правах рукописи

Моисеенко Александра Александровна

Неоадъювантная эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР+(ПР+) в сравнении с химиотерапией содержащей антрациклины или таксаны

Специальность - 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 У ДМ 2010

Санкт-Петербург 2010

004601179

Работа выполнена в ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтех-нологий».

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор, член-корр. РАМН Семиглазов Владимир Федорович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Урманчеева Адилия Феттеховна доктор медицинских наук, профессор Топузов Эскандер Гафурович

Ведущее научное учреждение:

ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится_2010 в_часов на заседании диссертационного совета № Д 208.052.01 при ФГУ «НИИ Онкологии им. проф. H.H. Петрова Росмедтехнологий» (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, Ленинградская ул., 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова Росмедтехнологий» и на сайте www.niioncologii.ru.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Е.В. Бахидзе

Актуальность проблемы. Актуальность исследуемой проблемы связана с постоянным ростом заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), высокой смертностью и неудовлетворительными результатами лечения. РМЖ в нашей стране занимает первое место в общей структуре онкологических заболеваний у женщин и на третьем среди всех злокачественных опухолей. Ежегодно выявляется около 50000 новых случаев (Мерабишвили В.М., 2006). Экономически дорогостоящие программы раннего выявления РМЖ (маммографический скрининг), (Семигла-зов В.Ф., 2001), пока еще низкий уровень санитарно-просветительной работы среди населения приводит к тому, что значительную часть (около 35%) диагностируемых опухолей молочной железы составляют метастатические и местно-распространенные формы. При таких стадиях заболевания наиболее целесообразно проводить неоадъювантное лечение, направленное на уменьшение распространенности опухолевого процесса и с целью последующего хирургического лечения (Семиглазов В.Ф., 2002, 2004). Данные канцеррегистров убедительно показывают, что доля пожилых пациентов (старше 60 лет) составляет более 50% среди заболевших РМЖ. Поэтому, поиск наиболее эффективной схемы лечения, характеризующейся низкой токсичностью, является актуальной у этой категории больных. Единственное в мире исследование неоадъювантной химиотерапии в сравнении с гормонотерапией у постменопаузальных больных с ЭР(+) раком молочной железы показало, что при одинаковой эффективности количество побочных токсических эффектов, вызванных лечением, значительно меньше у больных, получавших гормонотерапию (Семиглазов В.Ф., 2004, 2007).

В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что ингибиторы ароматазы III поколения (анастразол, летрозол) оказались более эффективными чем антиэстрогены (тамоксифен) в первой линии терапии метастатических форм ЭР(+) рака молочной железы у постменопаузальных женщин. Испытания II фазы эффективности ингибиторов ароматазы III поколения у постменопаузальных больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов ЭР(+) показали, что применение этих препаратов может вызывать уменьшение размера первичной опухоли. У пожилых больных РМЖ с сопутствующими заболеваниями применение относительно нетоксичной хорошо переносимой гормональной терапии до операции может способствовать более частому выполнению органосохра-няющих операций вместо ранее планируемых расширенных радикальных вмешательств при меньшей токсичности лечения.

Цель исследования. Целью работы является улучшение результатов лечения постменопаузальных больных с ЭР+(ПР+) раком молочной железы с помощью неоадъювантной эндокринотерапии.

Задачи исследования.

1. Сравнительное изучение эффективности неоадъювантной гормонотерапии антиэстрогенами (тамоксифен) и инактиваторами ароматазы (экземестан).

2. Изучение эффективности неоадъювантной гормонотерапии (ингибиторами ароматазы) и химиотерапии (содержащей таксаны или антра-циклины).

3. Изучение характера корреляции между клиническим и патомор-фологическим регрессом опухоли и показателями безрецидивной выживаемости.

4. Сравнение частоты выполнения органосохраняющих операций у больных получавших неоадъювантную эндокринотерапию или химиотерапию.

5. Оценить частоту возникновения побочных эффектов у больных в обеих группах.

6. Изучить предсказывающее значение неоадъювантной терапии на последующее лечение в адъювантном режиме у больных РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов\прогестерона.

Научная новизна. Выполненная работа является комплексным, многоплановым исследованием, содержащим новые данные по применению неоадъювантной гормонотерапии у постменопаузальных больных раком молочной железы с положительными рецепторами ЭР(+) и или ПР(+).

1. В работе представлена оценка эффективности двух видов неоадъювантной эндокринотерапии антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы.

2. Проведено сравнительное изучение двух видов неоадъювантного лечения: эндокринотерапии и цитотоксической химиотерапии.

3. Получена информация о наиболее значимых прогностических и предсказывающих факторах эффективности предоперационного лечения больных РМЖ.

Практическая значимость. Обоснован эффективный и нетоксичный метод предоперационного гормонального лечения, позволяющий у больных с первично неоперабельными опухолями (ТЗ^М0/Т41Ч0-1 МО) вы-

полнить радикальное хирургическое вмешательство, а у больных с операбельными опухолями (T2N1M0) которым первоначально планировалось выполнение радикальной мастэктомии, провести органосохраняющее лечение.

Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий.

Положения выносимые на защиту.

1. Первичная (неоадъювантная) эндокринотерапия антиароматазным препаратом экземестан эффективнее чем лечение тамоксифеном у постме-нопаузальных больных с ЭР(+) РМЖ.

2. Эффективность первичной (неоадъювантной) зндокринотерапии антиароматазными препаратами (экземестан, анастразол), схожа с эффектом цитотоксической химиотерапии (доксорубицин+паклитаксел) по частоте объективных ответов опухоли (CR+PR) и по показателям безрецидивной выживаемости.

3. Первичная (неоадъювантная) эндокринотерапия антиароматазными препаратами, предпочтительнее цитотоксической химиотерапии (доксорубицин+паклитаксел) у пожилых больных с ЭР(+) и/или ПР(+) РМЖ T2-4NO-2MO в связи с низкой токсичностью лечения.

4. У больных с ЭР(+) опухолями и высокой экспрессией HER2(+++) характерно быстрое прогрессирование опухолевого процесса.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертационная работа изложена на 95 страницах машинописного текста, включает 16 таблиц и 10 рисунков.

Список литературы состоит из 157 источников, 140 из которых иностранные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа основана на анализе серии клинических испытаний первичной (неоадъювантной) зндокринотерапии, проведенных в ФГУ НИИ онкологии им. H.H. Петрова с 1998 по 2009 г.

Данная работа состоит из двух частей. В первой части работы пациенты, которые вошли в исследование с 1998 г. по 2005 г., были распределены по двум группам путем рандомизации. В этой части работы представлено сравнительное изучение инактиватора ароматазы (экземестана) в сравнении с тамоксифеном у женщин постменопаузального возраста с ЭР(+) опухолями.

Так же проведено сравнительное изучение эффективности первичной (неоадъювантной) эндокринотерапии экземестаном (или анастразолом) против комбинированной химиотерапии (доксорубицин + паклитаксел).

Вторая часть работы состоит из дополнительного набора пациентов которые получали неоадъювантную гормонотерапию экземестаном с учетом экспрессии HER 2/neu (с 2007 по 2009 гг.)

Определение уровня рецепторов стероидных гормонов проводилось двумя методами: 1) биохимическим уголь-декстрановым методом с радиоактивной меткой эстрадиола и/или прогестерона (лаборатория эндокринологии - рук. проф. JI.M. Берштейн) или с помощью иммуногистохимичес-кой методики (патологоанатомическая лаборатория - рук. проф. Д.Е. Мацко). Определение экспрессии HER-2/neu проводилось также в лаборатории проф. Д.Е. Мацко.

До начала лечения у всех пациентов выполнена трепан-биопсия опухоли с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра). Получаемый при такой биопсии столбик опухолевой ткани оказывается вполне достаточным для определения гистологического типа опухоли, гистологической степени злокачественности (Eiston и Ellis, 1991), содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона. При применении биохимического метода нижние уровни рецепторов эстрогенов 10 фмоль/мг белка и рецепторов прогестерона 20 фмоль/мг белка считались положительными (Бассалык J1.C., 1986, 1997). В патологоанатомиче-ской лаборатории с прозектурой НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова используется полуколичественный способ оценки экспрессии рецепторов стероидных гормонов (Allred D.C. et al., 1998), который основывается на учете доли окрашенных клеток и интенсивности их окраски. Эти же гис-томорфологические признаки, характеризующие важные биологические особенности опухоли, изучались и при исследовании всего препарата после хирургического вмешательства.

В исследование вошли больные РМЖ постменопаузального возраста (от 55 до 84 лет) с рецептор-положительными опухолями ЭР(+) и/или ПР(+), отнесенными к категории T2N1 МО, T3N0-2M0, T4N0-1 МО. После

детального обследования, включая физикальный метод (пальпацию), маммографию, ультразвуковое исследование молочных желез, а также общих исследований (рентгенография грудной клетки, остеосцинтиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза и при необходимости - компьютерная томография указанных областей). Пациенты в первой части работы были рандомизированы на две группы, получающих неоадъювантную эндокринотерапию тамоксифеном 3 месяца в сравнении с эндокринотерапией экземестаном также 3 месяца. Следующим этапом было исследование неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (экземестан или анастразол) против химиотерапии (док-сорубицин+паклитаксел).

Это - открытое, рандомизированное исследование эффективности ежедневного предоперационного применения экземестана в дозе 25 мг или аримидекса 1 мг в течение 3 месяцев в сравнении с химиотерапией по схеме AT (доксорубицином 60 мг/м2 + паклитакселом 200 мг/м2 - каждые 3 недели, 4 цикла) у постменопаузальных больных с ЭР-положительным раком молочной железы. Две исследуемые группы рандомизированны 1:1 согласно предопределенному компьютерному списку рандомизации, используя метод переставленных блоков.

Оперативное лечение выполнялось через 3 месяца после начала первичного лечения.

Больные, чьи опухоли не запрогрессировали в ходе лечения, считались полностью завершившими исследование, если они получили 3-месячное лечение экземестаном (или анастразолом) или 4 курса химиотерапии (группа AT); у них был оценен ответ на лечение и патоморфологический ответ после мастэктомии, секторальной резекции или квадрантэктомии.

Послеоперационное лечение:

Послеоперационное (адъювантное) лечение больных назначалось на усмотрении исследователя. Врач как можно быстрее должен был возобновить эндокринотерапию после операции.

Объем выборки:

Объем выборки рассчитан как 239 пациентов (121 и 118 больных в каждой группе), для выявления статистически сходного объективного клинического ответа опухоли (CR+PR) при 2-стороннем 5% уровне с 80% «силой» (62). Ответ опухоли в группе «эндокринотерапии» принят 61% и в группе «химиотерапии» - 60%.

Основной целью данного этапа исследования было сравнение величины объективных ответов опухоли на лечение (частичный или полный

регресс опухоли), определяемое с помощью клинического метода (пальпация), рентгеномаммографии и ультразвукового исследования (до начала и после окончания неоадъювантной эндокринотерапии). Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использованы стандартные критерии UICC-EORTC и ВОЗ с двухмерным измерением наибольших диаметров.

1. Полный ответ (регресс) - 100% исчезновение опухоли

2. Частичный ответ - уменьшение размера на 50% и более.

3. Стабилизация - уменьшение размера опухоли менее чем на 50%.

4. Прогрессировать - увеличение размера опухоли более чем на 25%.

К важнейшим критериям изучения эффективности неоадъювантной

терапии относится микроскопическая оценка степени и характера пато-морфоза опухоли. Вариация классификаций в установлении полного па-томорфологического ответа опухоли (pCR) затрудняет объективное сравнение приводимых в литературе данных. В последнее время все чаще применяется классификация Miller и Payne (1999, 2001), разработанная с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патомор-фологического регресса опухоли. В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию.

1 степень. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа.

2 степень. Незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой.

3 степень. Умеренное сокращение числа опухолевых клеток, вплоть до 90% клеточных потерь.

4 степень. Выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток.

5 степень. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли.

В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза.

Одной из важных целей исследования было определение частоты выполнения органосохраняющих операций в различных лечебных группах. Хирургический этап лечения выполнялся после 3 месяцев гормонотерапии или 4 циклов химиотерапии. Объем и вид хирургического лечения зависели от степени регресса опухоли и метастазов в регионарных лимфатических узлах: от операции по Пейти-Дайсону до органосохраняющих операций. В случаях выраженного регресса опухоли (уменьшение объема)

на 50% и более больным рекомендовалась адъювантная гормонотерапия в течение 5 лет. В случаях меньшей эффективности неоадъювантного этапа лечения выполнялось оперативное лечение, либо производилась смена предоперационного лечения на химиотерапию или лучевое лечение.

Все пациенты прослежены с регистрацией выживаемости, даты наступления рецидива заболевания или смерти. Первые два года после операции, обследование проводилось каждые 6 месяцев, последующие годы каждые 6-12 месяцев. Ежегодно выполняется: контрольный осмотр, маммография, рентгенография органов грудной полости, сканирование скелета, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография (КТ) и ЯМР (ядерно-магнитный резонанс) по показаниям.

Статистический анализ полученных данных проводился на компьютере IBM PC 400 с использованием программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel 2000.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости проводился по методу Каплан-Мейера в программе STATISTICA 6 (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002; Гланц С., 1999).

Побочные эффекты лечения оценивались по степеням на основе шкалы токсичности EORTC.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое испытание «Экземестан против тамоксифена в нео-адъювантной эндокринотерапии постменопаузальных женщин с ЭР(+) РМЖ»

Избранные для исследования пациенты - постменопаузальные женщины с нелеченным первичным РМЖ T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0, с подтвержденным гистологическим диагнозом после трепан-биопсии (Bard Magnum, игла 14 калибра). У всех женщин проведено изучение уровня гормональных рецепторов (ЭР, ПР) с помощью иммуно-гистохимической методики (Allred score, 1988) и выборочного определения экспрессии HER-2/neu (рис.1).

151 больная с ЭР(+) и/или ПР(+) РМЖ были рандомизированно определены в группы больных, получающих или экземестан (Е) 25 мг ежедневно в течение 3 месяцев (п=76) или тамоксифен 20 мг ежедневно, 3 месяца (п=75).

Рис. 1. Дизайн клинического испытания первичной эндокринотерапии у по-стменопаузальных больных РМЖ (ЭР+/ПР+) «Экземестан против тамоксифена».

Основной целью данного раздела исследования являлось определение клинического объективного ответа на два вида первичной эндокринотерапии. Вторичной целью исследования была оценка объективного ответа, определяемого с помощью маммографии и ультрасонографии. Кроме того, оценивалась частота выполнения органосохраняющего лечения у женщин, которым до первичной эндокринотерапии планировалось выполнение мастэктомии.

Свыше 80% больных были старше 60 лет, половина больных (55% - Е и 52% - Т) имели положительные рецепторы как эстрогенов так и прогестерона (ЭР+/ПР+) и реже ЭР(-)/ПР(+) (14,5% и 13,3%). Более чем у 60% больных обеих групп стадия РМЖ определена как сТ2ШМ0. Иными словами обе лечебные группы хорошо сбалансированы по основным признакам, влияющим на выбор и результаты лечения.

Частота полных клинических ответов оказалась достоверно выше в группе больных, получавших предоперационную терапию экземестаном в сравнении с тамоксифеном (76,3% против 40%, р=0,05). При динамической маммографической оценке абсолютные отличия достигают 27% в

пользу экземестана, но они не достигают достоверного значения (р=0,082). При ультразвуковой оценке абсолютные отличия равняются 23%, но также статистически недостоверны (р=0,092).

Зато частота выполнения органосохраняющих операций была почти в два раза выше в группе больных, получавших до операции экземестан (36,8% против 20%, р=0,05).

Более детальная оценка клинического регресса опухоли в ответ на предоперационную эндокринотерапию показала, что частота полного регресса почти в два раза выше наблюдалась среди больных, получавших экземестан (10,5% против 5,3%), но отличия не достигали достоверного значения, р=0,5). Зато отмечается явная тенденция (р=0,052) в частоте частичных ответов (65,8% против 34,7%). При регрессионном анализе в модели СОХ показатель общего объективного ответа оказался в 2,3 раза выше в группе пациентов, получавших экземестан в сравнении с тамоксифе-ном.

Положительный ответ на любой вид эндокринного лечения был наиболее выраженным у больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (Allred score = 6 и выше). Но и в этих случаях преимущество экземестана над тамоксифеном сохранялось.

Патоморфологический полный регресс (pCR) наблюдался редко в обеих группах: у 2 больных, получавших экземестан и у 2 больных из группы «тамоксифен». По-видимому, у больных, получающих относительно непродолжительное гормональное лечение, этот морфологический признак не может служить как при неоадъювантной химиотерапии «суррогатным» маркером будущей высокой выживаемости и не является надежным прогностическим признаком.

Одним из важных признаков гормональной чувствительности опухоли является показатель «среднего времени объективного ответа» на проводимое лечение. Оказалось, что среднее время ответа равнялось 57 дням у больных, леченных экземестаном, и 70 дням у больных, получавших тамоксифен (р=0,05).

Основной причиной досрочного прекращения лечения явилось про-грессирование заболевания, наблюдавшееся у 7 больных (9,2%), получавших экземестан и у 17 больных (17,3%) - получавших тамоксифен. Всем больным с прогрессированием заболевания или даже «стабилизацией» опухоли рекомендовано проведение химиотерапии, обычно по схеме AT (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 200 мг/м2, каждые 3 недели, до 4

циклов). Клинический объективный ответ на химиотерапию среди больных резистентных к эндокринотерапии равнялся 59,4%.

Главным критерием толерабельности было появление побочных токсических эффектов, оцениваемых ежемесячно. Природа и частота обычно встречаемых токсических эффектов была очень близка для обеих групп. Наиболее частыми побочными эффектами были: приливы (21% и 24%), тошнота (5,2% и 4%), бессонница (5,2% и 5,3%), головная боль (5,2% и 4%). Серьезные побочные эффекты, отнесенные к испытуемым препаратам, встретились у одного пациента в каждой группе: у одной больной, получавшей экземестан, лечение было прервано из-за обострения сердечно-сосудистого заболевания (не подтвержден инфаркт миокарда). У одной больной, получавшей тамоксифен, лечение прервано из-за микро-тромб-эмболии легких. Не отмечено смертельных исходов в ходе предоперационной терапии. Доказано, что экземестан более эффективный препарат чем тамоксифен в первичной (предоперационной) эндокринотерапии по-стменопаузальных больных с ЭР(+) и/или ПР(+) опухолями, если судить по частоте объективных ответов опухоли на лечение и по числу выполнения органосохраняющих операций.

Сравнение неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы с неоадъювантной химиотерапией

Данное клиническое испытание Ив фазы представляет собой открытое многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее экземестан 25 мг (или анастразол 1 мг) ежедневно с комбинированной химиотерапией (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел (таксол) 200 мг/м2), как предоперационную терапию для оценки клинической эффективности у женщин в постменопаузе с первичным эстроген-рецептор-положительным (ЭР+) раком молочной железы (РМЖ).

Есть данные свидетельствующие о том, что активность предоперационной химиотерапии у женщин в постменопаузе с ЭР(+) и/или ПР(+) опухолями может быть снижена. По крайней мере это касается режимов с доксорубицином или с таксанами.

Частота полного патоморфологического ответа на химиотерапию был значительно выше среди пациенток, чьи опухоли не содержали рецепторов эстрогенов или прогестерона, по сравнению с пациентками, у которых опухоли имели любой (даже низкий) уровень экспрессии рецепторов к стероидным гормонам (Со11еош М., 2003). В исследовании ЕСТО с нашим

участием, полный морфологический ответ после неоадъювантной химиотерапии АТ—>СМР наблюдался у 45% женщин с ЭР-негативными опухолями против 11% у ЭР-позитивной группы женщин (С1аппу Ь., Беп^1а-гоу У.Р., 2003).

У женщин в глубокой постменопаузе, с ограниченной оставшейся продолжительностью жизни, сопутствующими заболеваниями и гормон-чувствительными опухолями, использование нетоксичной хорошо переносимой предоперационной гормонотерапии дает возможность выполнить органосохраняющую операцию в случаях, когда опухоли изначально расценивались как очень большие или не подходящие для этого вида хирургического лечения.

Клинические исследования, оценивающие предоперационную гормонотерапию у пациенток с рецептор - положительными опухолями (ЭР+/ПР+), могут помочь ответить на вопросы о эндокринно-вызванной модуляции биологических маркеров. Гормонотерапия может рассматриваться в качестве альтернативы для определенных пациенток, например, для пожилых женщин с ослабленными органными функциями; для пациенток, которые захотели избежать побочных эффектов, связанных с химиотерапией; для женщин с соматическим статусом, позволяющим проведение гормонотерапии; для тех, у кого повышен хирургический риск. Положительный ЭР или ПР (или оба) статус - необходимое условие для этого вида лечения, потому что содержание рецепторов к гормонам это «предсказатель» эффективности гормональных препаратов.

В нашем исследовании больные получали или экземестан по 25 мг (или анастразол 1 мг) в день ежедневно в течение 3 месяцев до операции, или химиотерапию по схеме АТ (доксорубицином 60 мг/м2 + паклитаксе-лом 200 мг/м2) - 4 курса с интервалом 3 недели до операции. Оперативное лечение выполнялось через 3 месяца после начала первичного лечения (рис.2).

Обе лечебные группы были хорошо сбалансированы по основным признакам: возрасту, гормональнорецепторному статусу и степени местного и регионарного распространению опухолевого процесса.

Основной целью исследования было оценить непосредственный эффект неоадъювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапии по величине объективного ответа (РЯ+СЯ) на лечение. Как видно из таблицы 1 величина клинического (пальпаторного) объективного ответа на эндок-ринотерапию и химиотерапию была практически одинаковой (65% и 63%).

Рис. 2. Дизайн исследования «Неоадъювантная эндокринотерапия против химиотерапии у постменопаузальных женщин с ЭР(+) раком молочной железы».

При этом и внутри группы больных, получавших гормонотерапию также не выявляется существенных отличий: в подгруппе «Анастразол» (Ж=62,2%, в подгруппе «Экземестан» - (Ж=66,6%. Нет достоверных отличий в величине объективного ответа (РЯ+СЯ) при маммографической оценке (60,6%, 65%, 62,7%, р>0,5) и при динамической ультразвуковой оценке (50,8%, 55%, 51,6%, р>0,5).

Таблица 1

Объективный ответ опухоли на эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией

Первичное системное лечение Объективный ответ, % Органо- сохр. опер. %

Клинический Маммографический Ультразвук

Анастразол 662,2 65 60,6 62 50,8 552 34

Экземестан 666,6 65,0 55

Химиотерапия (доксо-рубицин + паклитаксел) 63 62,7 51,6 25,4

Общий клинический ответ (СЛ+РК) оказался схожим в группах пациентов получавших неоадъювантную эндокринотерапию и химиотерапию (рис. 3).

Неоадъювантная эндокринотерапия

Неоадъювантная химиотерапия

Рис. 3. Клинический ответ на неоадъювантную эндокринотерапию и химиотерапию. СЯ - полный ответ, РЯ - частичный ответ.

Имеется явная тенденция более частого клинического ответа на лечение и более частого выполнения органосохраняющих операций у больных с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (АПгес! > 6), получавших неоадъювантную эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (табл. 2).

Таблица 2

Общий ответ на неоадъювантное лечение у больных с высоким уровнем рецепторов эстрогенов (> 6 АПгес! или >120 йпо1^)

Ответ, Эндокринотерапия Химиотерапия

п(%) (п=70) (п=63) Р

Классический 49 (70) 38 (60) 0,068

Маммографический 46 (66) 38 (60) 0,088

Органосохраняющие операции 30 (43) 15(24) 0,054

Анализ числа выполнения органосохраняющих операций выявил заметную тенденцию их более частого выполнения у больных категории Т2, ЭР+/ПР+, 70 лет и старше, получавших неоадъювантную эндокринотера-пию (р=0,054), (табл.3)

Таблица 3

Частота выполнения органосохраняющих операций в зависимости от основных характеристик (возраст, стадия, экспрессия ЭР/ПР)

Неоадъювантная Неоадъювантная

Признаки эндокринотерапия химиотерапия Р

п=121 п=118

Возраст

<60 6/22 (27%) 9/28 (32%) 0,58

>60-<70 24/63 (38%) 18/77 (23%) 0,085

>70 10/36 (28%) 1/13 (8%) 0,088

Клиническая стадия

Т2 24/59 (41%) 13/51 (25%) 0,054

ТЗ 13/45 (29%) 10/42 (24%) 0,50

Т4 3/17(18%) 5/25 (20%) 0,58

N0 10/19(53%) 8/17(47%) 0,50

N1 26/81 (32%) 16/81 (20%) 0,088

N2 4/21 (19%) 4/20 (20%) 0,56

Рецепторный статус

30/70 (43%) 15/63 (24%) 0,054

ER^7PgR- 9/34 (26%) 8/40 (20%) 0,80

1/17(6%) 5/15 (33%) 0,32

Особенно часто выполнялись органосохраняющие операции у больных с полным или частичным клиническим ответом на эндокринотерапию (42% против 25%, р=0,056), (табл.4).

Таблица 4

Частота органосохраняющих операций в зависимости от клинического ответа на лечение

Клиническая ремиссия Неоадъювантная эндокринотера-пия, п=121 Неоадъювантная химиотерапия, п=118 Р

CR 12/12 (100%) 12/12/(100%) 0,5

PR 28/66 (42%) 16/63 (25%) 0,056

CR+PR 40/78 (51%) 28/75 (37%) 0,058

CR - полный ответ

PR - частичный ответ

При пятилетнем периоде наблюдения не выявлено достоверных отличий между группой больных, получавших эндокринотерапию и химиотерапию по частоте местно-регионарных рецидивов (8,2% и 7,6%) и отдаленных метастазов (14,8% и 15,2%, р=0,083, соответственно).

Также не выявлено отличий 5-летней безрецидивной выживаемости между 121 больными, получавшими неоадъювантную эндокринотерапию (анастразол, экземестан) и 118 больными, получавшими химиотерапию (доксорубицин + паклитаксел) 71% против 67,7% (р > 0,5), (рис. 4).

Отмечается тенденция улучшения показателей пятилетней выживаемости у больных с высокой экспрессией рецепторов эстрогенов (Allred > 6), получавших эндокринотерапию (82,2% против 69,8%; р=0,068).

После среднего периода наблюдения 5,6 года зарегистрировано 35 «событий» среди пациентов, получавших неоадъювантную эндокринотерапию (24 у 66 пациентов, подвергшихся мастэктомии и 11 у 40 пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям). 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 63,6% после мастэктомиии и 72,5% после органосохраняющих операций (р=0,076), (рис. 5).

— эндокринотерапия

- химиотерапия

I-1 i i i i

12 24 36 48 60 72 Рис. 4. Пятилетняя безрецидивная выживаемость у 121 больной, получавшей неоадъювантную эндокринотерапию и 118 больных, получавших химиотерапию (кривые выживаемости по Kaplan-Meier).

---- эндокринотерапия

- химиотерапия

12 24 36 48 60 72 Рис.5. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе больных, получивших неоадъювантную эндокринотерапию (40 больных, подвергшихся органо-сохраняющим операциям и 66 больных, подвергшихся радикальной мастэктомии (кривые выживаемости по Kaplan-Meier).

После среднего периода наблюдения 5,6 года зарегистрировано 35 «событий» среди пациентов, получавших неоадъювантную эндокринотерапию (24 у 66 пациентов, подвергшихся мастэктомии и 11 у 40 пациентов, подвергшихся органосохраняющим операциям). 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 63,6% после мастэктомиии и 72,5% после органосохраняющих операций (р=0,076), (рис. 5).

Определенная тенденция к более высокой безрецидивной выживаемости больных, подвергшихся меньшим по объему операциям в сравнении с радикальными вмешательствами (мастэктомия по Пейти) скорее связана не с типом хирургического вмешательства, а с отбором больных на органосохраняющую хирургию: больные с полным или частичным ответом на неоадъювантное лечение.

Одним из ранних критериев оценки эффективности неоадъювантой химиотерапии считается патоморфологический регресс опухоли. 5 степень регресса по Miller и Paine или полный патоморфологический регресс (pCR) наблюдался редко в обеих лечебных группах: у 3,3% больных, получавших гормонотерапию, и у 5,9% больных, подвергавшихся химиотра-пии. Скорее всего, это связано с относительно низкой пролиферативной активностью эстроген-рецептор-положительных опухолей, обуславливающих недостаточную чувствительность опухолевых клеток к цитоток-сической терапии.

Основной причиной досрочного прекращения первичного системного лечения явилось прогрессирование заболевания, наблюдавшиеся у 9% больных, получавших гормонотерапию и у 8,5% больных, подвергавшихся химиотерапии (р=0,5). Все больные с прогрессированием заболевания или так называемой «стабилизацией» опухолевого процесса получали альтернативный вариант лечения: больные - резистентные к первичной гормонотерапии, получали химиотерапию по схеме AT (доксорубицин + пак-литаксел), больные, резистентные к химиотерапии, получали гормонотерапию ингибиторами ароматазы. 44 больных (36,3%) из группы первичной гормонотерапии (с прогрессированием или стабилизацией) получили «вторую линию» неоадъювантного лечения - химиотерапию по схеме AT (от двух до четырех циклов). 38 больных (32,2%) из химиотерапевтической группы (также с прогрессирование или стабилизацией) получили во «второй линии» гормонотерапию ингибиторами ароматазы.

Половина больных - резистентных к химиотерапии оказались чувствительными к гормонотерапии ингибиторами ароматазы (OR=53,3%). 66,6% больных - резистентных к гормонотерапии ингибиторами ароматазы -

ответили на комбинированную химиотерапию по схеме AT (отличия недостоверны, р>0,05).

Главным критерием толерантности лечения было появление побочных токсических эффектов, оцениваемых ежемесячно. В группе химиотерапии более часто наблюдалась токсичность III-IV степеней - алопеция (79,3%), нейтропения (43,1%), кардиотоксичность (7,0%), нейропатия (30%). Гормонотерапия хорошо переносилась. В 17% случаев химиотера-певтическое лечение было приостановлено или прекращено из-за указанных побочных эффектов.

В работе проведен анализ, касающийся определения уровня экспрессии HER2, оказавшийся позитивным у 40 больных, получавших неоадъю-вантную эндокринотерапию различными ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. Таким образом, выполнен мета-анализ трех клинических испытаний, проводимых в НИИ онкологии им. H.H. Петрова.

Частота объективных ответов на неоадъювантное лечение ингибиторами ароматазы у больных с высокой экспрессией HER2 и ЭР(+) опухолями почти в 3 раза превышает эффект тамоксифена (59% против 22%, р=0,05).

Важно также отметить, что высокая экспрессия HER2 (+++) в основном наблюдалась у больных с относительно низкой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (менее 6 по Allred) или с отсутствием экспрессии рецепторов прогестерона. Экспрессия HER2 (+++) наблюдалась лишь у двух из 23 больных (8,6%) с высокой экспрессией обоих рецепторов стероидных гормонов. У больных с ЭР(+) опухолями и высокой экспрессией HER2 характерна быстрая диссеминация и прогрессирование опухолевого процесса, особенно среди получавших тамоксифен. Через 3 года от начала лечения живы 72,7% больных, получавших ингибиторы ароматазы и лишь 50% больных, получавших тамоксифен (р=0,066).

Неоадъювантная эндокринотерапия ингибиторами ароматазы представляется эффективной и безопасной у постменопаузальных женщин с ЭР+-опухолями. Такое лечение кажется реальной альтернативой химиотерапии у пожилых пациентов с ЭР(+) и/или ПР(+) раком молочной железы.

ВЫВОДЫ

1. Инактиватор ароматазы - экземестан эффективнее чем тамоксифен в неоадъювантной (предоперационной) эндокринотерапии постменопау-зальных женщин с ЭР(+) и/или ПР(+) опухолями (общий ответ равнялся 76,3% против 40%, р <0,05). При регрессионном анализе в модели СОХ показатель общего ответа опухоли оказался в 2,3 раза выше в группе пациентов, получавших экземестан, в сравнении с получавшими тамоксифен.

2. Доказано, что эффект неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастразол, экземестан) сравним с величиной эффекта комбинированной цитотоксической химиотерапии (антрациклины + так-саны). Показатели общего объективного ответа (РЯ+СЯ) на эндокринотерапию и на химиотерапию были практически равными (65% и 63%, р>0,5).

3. Наблюдается тенденция к более высокому объективному ответу опухоли на первичную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с цитотоксической химиотерапией у больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (АНгеё 8Соге=6 и более), (70% против 60%, р=0,068).

4. Показатель «среднего времени до наступления объективного ответа» оказался равным 57 дням в группе больных, получавших экземестан, и 70 дням у больных, леченных тамоксифеном (р=0,05).

5. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости были схожими среди пациенток, получавших первичную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы (анастразол, экземестан) в сравнении с химиотерапией, включавшей антрациклины и таксаны (71% против 67,7%, р=0,83). При этом в 17% случаев химиотерапевтическое лечение было прекращено из-за побочных токсических эффектов: нейтропения (43,1%), кардиотоксич-ность (7%), нейропатия (30%).

6. Частота объективных ответов на неоадъювантное лечение ингибиторами ароматазы почти в три раза превышает эффект тамоксифена у больных с высокой экспрессией НЕ112 при ЭР(+) опухолях (59% против 22%, р=0,05).

7. У больных с ЭР(+) опухолями и высокой экспрессией НЕЯ2 характерна быстрая диссеминация и прогрессирование опухолевого процесса. Через три года от начала лечения живы 72,7% больных, получавших ингибиторы ароматазы и лишь 50% больных, получавших тамоксифен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У постменопаузальных больных РМЖ с ЭР(+) опухолями категории T2N1-2M0, T3N0-1M0 применение ингибиторов ароматазы обеспечивает «снижение» стадии рака и возможность выполнения радикального хирургического вмешательства, вплоть до органосохраняющих операций.

2. Первичное (неоадъювантное) гормональное лечение антиарома-тазными препаратами (экземестан, анастразол, летрозол) предпочтительнее цитотоксической химиотерапии (антрациклины,таксаны) у постменопаузальных женщин с ЭР(+) и/или ПР(+) раком молочной железы, особенно в клинических ситуациях, когда низкая токсичность лечения является критически важной (например, у пациентов старше 70 лет).

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазов В.Ф., Малодушева A.A.. Иванов В.Г., Криворотько П.В. Адъю-вантная эндокринотерапия больных раком молочной железы в постменопаузе // Опухоли репродуктивной женской системы. - 2008. - №3. - С.44-50.

2. Семиглазов В.Ф., Иванов В.Г., Семиглазов В.В., Малодушева A.A. и др. Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы // Рус. мед. журнал. - 2007. -№ 25. - С, 1912-1915.

3. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Малодушева A.A. и др. Таргетная (целевая) терапия рака молочной железы. Миф или реальность // Рус. мед. журнал.-2007.-№25.-С. 1118-1122.

4. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Малодушева A.A. и др. Бис-фосфонаты в клинической онкологии: использование у больных с солидными опухолями // Фарматека. - 2007. - № 18 (152). - С. 23-28.

5. Semiglazov V.F., Dashyan G.A., Semiglazov V.V., Malodusheva A.A. et al. Primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with ERpositive breast cancer: 5year results, 11-14 march, 2009 // StGallen, Switzerland, abstract 0177.

6. Воскресенский Д.А., Соколенко А.П., Малодушева A.A. и др. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы / Материалы IV международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» - 2007. - 58 с.

7. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Малодушева A.A. Пришло ли время отказаться от подмышечной лимфаденэктомии у больных раком молочной железы / Материалы V международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - 2008. - С. 24-25.

Благодарность

Выражаю искреннюю сердечную признательность и благодарность научному руководителю член-корреспонденту РАМН, доктору медицинских наук, профессору Владимиру Федоровичу Семиглазову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам I хирургического отделения опухолей молочной железы, особенно к.м.н. Вадиму Геннадьевичу Иванову, к.м.н. Петру Владимировичу Кри-воротько, к.м.н. Елене Константиновне Жильцовой.

Искренне признательна сотрудникам лаборатории эндокринологии (руководитель - проф. Л.М. Берштейн) и лаборатории патоморфологии опухолей (руководитель - проф. Д.Е. Мацко).

Подписано в печать: 20-04-2010 Тираж: 150 экз. Заказ № 526

Отпечатано в цифровой типографии ART-XPRESS 199155, Санкт-Петербург, ул. Уральская, д. 17 тел.: 331-33-22 www.art-xpress.ru

Актуальность темы.

Актуальность исследуемой проблемы связана с постоянным ростом заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), высокой смертностью и неудовлетворительными результатами лечения. РМЖ в нашей стране занимает первое место в общей структуре онкологических заболеваний у женщин и на третьем среди всех злокачественных опухолей. Ежегодно выявляется около 50000 новых случаев (Мерабишвили В.М., 2006). Экономически дорогостоящие программы раннего выявления РМЖ (маммографический скрининг) (Семиглазов В.Ф., 2001), пока еще низкий уровень санитарно-просветитель-ной работы среди населения приводит к тому, что значительную часть (около 35%) диагностируемых опухолей молочной железы составляют метастатические и местно-распространенные формы. При таких формах заболевания наиболее целесообразно проводить неоадъювантное лечение, направленное, на уменьшение распространенности опухолевого процесса и с целью последующего хирургического лечения (Семиглазов В.Ф., 2002, 2004). Данные канцеррегистров убедительно показывают, что доля пожилых пациентов (старше 60 лет) составляет более 50% среди заболевших РМЖ. Поэтому поиск наиболее эффективной схемы лечения, характеризующейся низкой токсичностью, является актуальной у этой категории больных. Единственное в мире исследование неоадъювантной химиотерапии в сравнении с гормонотерапией у постменопаузальных больных с ЭР(+) раком молочной железы показало, что при одинаковой эффективности количество побочных токсических эффектов, вызванных лечением, значительно меньше у больных, получавших гормонотерапию (Семиглазов В.Ф., 2004, 2007).

В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что ингибиторы ароматазы III поколения (анастразол, летрозол) оказались более эффективными чем антиэстрогены (тамоксифен) в первой линии терапии метастатических форм ЭР(+) рака молочной железы у постменопаузальных женщин. Испытания II фазы эффективности ингибиторов ароматазы III поколения у постменопаузальных больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов ЭР(+) показали, что применение этих препаратов может вызывать уменьшение размера первичной опухоли. У пожилых больных РМЖ с сопутствующими заболеваниями применение относительно нетоксичной хорошо переносимой гормональной терапии до операции, может способствовать более частому выполнению относительно ограниченных органосохраняющих операций, вместо раннее планируемых расширенных радикальных вмешательств при меньшей токсичности лечения (Семиглазов В.Ф., 1999, 2001, 2008).

Цель исследования.

Целью работы является улучшение результатов лечения постменопаузальных больных с ЭР(+) и ПР(+) раком молочной железы с помощью не-оадъювантной эндокринотерапии.

Задачи исследования.

1. Сравнительное изучение эффективности неоадъювантной гормонотерапии антиэстрогенами (тамоксифен) и инактиваторами ароматазы (экземе-стан).

2. Изучение эффективности неоадъювантной гормонотерапии (ингибиторами ароматазы) и различных схем химиотерапии (содержащей таксаны или антрациклины).

3. Изучение характера корреляции между клиническим и патоморфоло-гическим регрессом опухоли и показателями безрецидивной выживаемости.

4. Сравнение частоты выполнения органосохраняющих операций у больных получавших неоадьювантную эндокринотерапию или химиотерапию.

5. Оценить частоту возникновения побочных эффектов у больных в обеих группах.

6. Изучить предсказывающее значение неоадъювантной терапии на последующее лечение в адъювантном режиме у больных РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов/прогестерона.

Научная новизна.

Выполненная работа является комплексным, многоплановым исследованием, содержащим новые данные по применению неоадъювантной гормонотерапии у постменопаузальных больных раком молочной железы с положительными рецепторами стероидных гормонов.

1. В работе представлена оценка эффективности двух видов неоадъювантной эндокринотерапии антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы.

2. Проведено сравнительное изучение двух видов неоадъювантного лечения: эндокринотерапии и цитотоксической химиотерапии.

3. Получена информация о наиболее значимых прогностических и предсказывающих факторах эффективности предоперационного лечения больных РМЖ.

Практическая значимость.

Обоснован эффективный и нетоксичный метод предоперационного гормонального лечения, позволяющий у больных с первично неоперабельными опухолями (T3N2M0 / T4N0-1M0) выполнить радикальное хирургическое вмешательство, а у больных с операбельными опухолями (T2N1M0), которым первоначально планировалось выполнение радикальной мастэктомии, провести органосохраняющее лечение.

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмед-технологий.

Положения, выносимые на защиту.

1. Первичная (неоадъювантная) эндокринотерапия антиароматазным препаратом экземестан эффективнее чем лечение тамоксифеном у постмено-паузальных больных с ЭР(+) РМЖ.

2. Эффективность первичной (неоадъювантной) эндокринотерапии ан-тиароматазными препаратами (экземестан, анастразол), схожа с эффектом цитотоксической химиотерапии (доксорубицин + паклитаксел) по частоте объективных ответов опухоли (CR+PR) и по показателям безрецидивной выживамости.

3. Первичная (неоадъювантная) эндокринотерапия антиароматазным препаратом экземестан предпочтительнее цитотоксической химиотерапии (доксорубицин + паклитаксел) у постменопаузальных больных с ЭР(+) и/или ПР(+) РМЖ T2-4N0-2M0 в связи с низкой токсичностью лечения.

4. У больных с ЭР(+)-опухолями и высокой экспрессией HER2(+++) характерно быстрое прогрессирование опухолевого процесса.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертационная работа изложена на 95 страницах машинописного текста, включает 16 таблиц и 10 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Инактиватор ароматазы - экземестан эффективнее чем тамоксифен в неоадъювантной (предоперационной) эндокринотерапии постменопаузаль-ных женщин с ЭР(+) и/или ПР(+)-опухолями (общий ответ равнялся 76,3% против 40%, р <0,05). При регрессионном анализе в модели СОХ показатель общего ответа опухоли оказался в 2,3 раза выше в группе пациентов, получавших экземестан, в сравнении с получавшими тамоксифен.

2. Доказано, что эффект неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастразол, экземестан) сравним с величиной эффекта комбинированной цитотоксической химиотерапии (антрациклины + таксаны). Показатели общего объективного ответа (PR+CR) на эндокринотерапию и на химиотерапию были практически равными (65% и 63%, р> 0,5).

3. Наблюдается тенденция к более высокому объективному ответу опухоли на первичную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с цитотоксической химиотерапией у больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (Allred score=6 и более), (70% против 60%, р=0,068).

4. Показатель «среднего времени до наступления объективного ответа» оказался равным 57 дням в группе больных, получавших экземестан, и 70 дням у больных, леченных тамоксифеном (р=0,05).

5. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости были схожими среди пациенток, получавших первичную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы (анастразол, экземестан) в сравнении с химиотерапией, включавшей антрациклины и таксаны (71% против 67,7%, р=0,83). При-этом в 17% случаев химиотерапевтическое лечение было прекращено из-за побочных токсических эффектов: нейтропения (43,1%), кардиотоксичность (7%), ней-ропатия (30%).

6. Частота объективных ответов на неоадъювантное лечение ингибиторами ароматазы почти в три раза превышает эффект тамоксифена у больных с высокой экспрессией HER-2 при ЭР(+) опухолях (59% против 22%, р=0,05).

7. У больных с ЭР(+)-опухолями и высокой экспрессией HER-2 характерна быстрая диссеминация и прогрессирование опухолевого процесса. Через три года от начала лечения живы 72,7% больных, получавших ингибиторы ароматазы и лишь 50% больных, получавших тамоксифен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР(+)-опухолями категории T2N1-2M0, T3N0-1M0 применение ингибиторов ароматазы обеспечивает «снижение» стадии рака и возможность выполнения радикального хирургического вмешательства, вплоть до органосохраняющих операций.

2. Первичное (неоадъювантное) гормональное лечение антиароматазными препаратами (экземестан, анастразол, летрозол) предпочтительнее цитоток-сической химиотерапии (антрациклины, таксаны) у постменопаузальных женщин с ЭР(+) и/или ПР(+) раком молочной железы, особенно в клинических ситуациях, когда низкая токсичность лечения является критически важной (например, у пациентов старше 70 лет).