Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинические и фундаментальные аспекты прогноза и рационального лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

ЖУКОВА ЛЮДМИЛА ГРИГОРЬЕВНА

Клинические и фундаментальные аспекты прогноза и рационального лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 6 СЕН 2015

Москва - 2015

005562370

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» (директор -академик РАН, профессор М.И. Давыдов)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Личиницер Михаил Романович Официальные оппоненты:

Махсон Анатолий Нахимович доктор медицинских наук по специальности

онкология, профессор, Лауреат премии Правительства РФ, Заслуженный врач РФ, главный врач ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения города Москвы»

Константинова Мария Михайловна доктор медицинских наук по специальности

онкология, профессор, заместитель директора по лечебной работе, главный врач ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Семиглазов Владимир Федорович доктор медицинских наук по специальности

онкология, профессор, член-корреспондент РАН, Заслуженный деятель науки, заведующий отделом опухолей репродуктивной системы и научного отделения опухолей молочной железы ФГБУ "НИИ онкологии им. H.H. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «. QL.................................часов на заседании

диссертационного совета Д 001.017.01 на базеФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» (115478 г. Москва, Каширское шоссе, д.23)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» (115478 г. Москва Каширское шоссе, д.24) и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан «

........Dl...

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор /, // Шишкин Ю.В.

АКТУАЛЬНОСТЬ И РАЗРАБОТАННОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак молочной железы является одним из самых гетерогенных заболеваний, характеризующихся неоднородностью прогноза и чувствительности к противоопухолевой терапии. Обусловлено это разнообразием генетических аберраций, приводящих к его развитию и прогрессии. Генетическая (молекулярная) классификация рака молочной железы (РМЖ) позволила выделить несколько подтипов, значимо отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам лечения (Sorlie Т. et al., 2001). Среди этих подтипов, которые включают HER-2-позитивный, люминальный А, люминальные В (HER-2-позитивный и HER-2-негативный) и базально-подобный РМЖ, последний вариант обладает наихудшим прогнозом (Perou С.М., 2011).

К сожалению, генетический анализ в настоящее время не доступен для руганного использования. В связи с этим в клинической практике и многих исследованиях для выделения подтипов рака молочной железы используются иммуногистохимически (ИГХ) определяемые «эквиваленты» генетической классификации. Рак молочной железы, характеризующийся отсутствием или низкой экспрессией в опухоли рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП) и, одновременно, отсутствием гиперэкспрессии HER-2, получил название РМЖ с тройным негативным фенотипом (ТН РМЖ). Анализ экспрессии генов показывает, что молекулярный портрет рака молочной железы с тройным негативным фенотипом значимо пересекается с базалыю-подобным раком (степень конкордантности составляет 70-90%) (Nielsen Т. et al., 2004; Bertucci F. et al., 2008). Так же как базально-подобный «генетический» вариант, ТН РМЖ часто ассоциирован с мутацией генов BRCA: встречаемость этих мутаций при ТН РМЖ составляет от 16 до 42% по данньм разных источников (Atchley D. et al., 2008; González-Angulo A. et al., 2011).

В отличие от других подтипов РМЖ у больных ТН РМЖ отмечается более агрессивное течение, характеризующееся ранним прогрессированием после лечения локализованного заболевания, высокой частотой висцеральных метастазов и метастазов в головной мозг. Кроме того, в отличие от HER-2 позитивного и люминальных подтипов, для лечения которых возможно использовать таргетную терапию, единственным методом лечения ТН РМЖ до настоящего времени остается только химиотерапия. Эти особенности опухоли и клинического течения, а также

ограниченность терапевтического арсенала и обуславливают неблагоприятный прогноз заболевания и наихудшую выживаемость больных. Наихудшие результаты лечения ТН РМЖ отмечаются как у больных ранними стадиями заболевания, так и при распространенной болезни. По данным современных исследований (Parise С.А. et al., 2014) 5-летнняя выживаемость больных локализованным ТН РМЖ, получивших радикальное лечение, составляет 75%, против 85-98% при других подтипах. По результатам анализа Baser О. с соавторами (Baser О. et al., 2012), медиана выживаемости больных с метастатическим ТН РМЖ составила 1,71 года для больных с ТН РМЖ по сравнению с 3,19 годами для остальных подгрупп (р<0,001).

ТН РМЖ выделен в особую подгруппу относительно недавно и, следует признать, что в связи с малыми сроками наблюдения за больными в клинических исследованиях, особенно при ранних стадиях, до сих пор мы имеем недостаток даже базовой информации о данном подтипе. До настоящего времени остается неоднозначным и спорным даже само по себе выделение подтипа на основе ИГХ характеристик: некоторые исследователи относят к данному подтипу опухоли, которые полностью лишены экспрессии РЭ и РП, в то время как в других исследованиях как ТН РМЖ расценивают и опухоли с минимальной, но определяемой экспрессией.

Принимая во внимание, что в массиве ранее проведенных исследований ТН РМЖ объединяет в себе всех больных, опухоли которых имеют низкую или отсутствие экспрессии РЭ РП и HER-2, очевидно насколько гетерогенной может быть эта подгруппа. Результаты молекулярно-генетических исследований подтверждают значимую неоднородность ТНРМЖ по прогнозу (Abramson V. et al., 2015. Masuda H. et al., 2013). К сожалению, возможности проведения генетического анализа в широкой клинической практике до настоящего времени нет и, одновременно, отсутствуют доступные клиницистам рутинные тесты, позволяющие стратифицировать больных ТН РМЖ на прогностические группы.

Учитывая, что, по определению, при ТН РМЖ мишени для эндокринотерапии и антиНЕЯ-2-терапии отсутствуют или экспрессируются в недостаточном для выраженного противоопухолевого эффекта объеме, единственным вариантом лечения этой подгруппы больных является химиотерапия, что делает выбор оптимального ее режима критическим для прогноза этих пациентов (Andre F. et al., 2014).

Кроме того, согласно данным зарубежных исследований (Trivers К. et al., 2009), ТН РМЖ значимо чаще встречается среди пациенток негроидной расы и, соответственно, популяция больных, включаемых в зарубежные исследования, значимо обогащена подобными пациентками. Расовые особенности, касающиеся фармакодинамики, фармакокинетики, комплаентности к лечению, могут значимо влиять на суммарные результаты терапии (Cancer. Facts&figures, 2014). Всё это и обуславливает актуальность изучения собственного опыта лечения больных ТН РМЖ, а также поиска наилучших режимов лечения и доступных для рутинного применения прогностических тестов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить частоту встречаемости ТН РМЖ у больных в российской популяции.

2. Изучить клинико-морфологические особенности ТН РМЖ без отдаленных метастазов в сравнении с другими подтипами рака молочной железы.

3. Изучить влияние клинико-морфологических характеристик ТН РМЖ на течение и прогноз заболевания.

4. Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты использования стандартных режимов неоадъювантной и адъювантной химиотерапии ТН РМЖ.

5. Изучить эффективность различных платиносодержащих режимов неоадъювантной химиотерапии ТН РМЖ в сравнении со стандартными антрациклин- и таксан-содержащими режимами.

6. Изучить клинико-морфологические характеристики метастатического ТН РМЖ и оценить их влияние на непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения.

7. Оценить эффективность и отдаленные результаты лечения больных метастатическим ТН РМЖ при использовании различных стандартных режимов химиотерапии.

8. Определить оптимальную тактику адъювантной, неоадъювантной химиотерапии и химиотерапии первой линии метастатического ТН РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые проведен анализ частоты встречаемости ТН РМЖ в российской популяции больных.

На большом клиническом материале подробно изучены клинические, морфологические и ряд молекулярно-биологических особенностей этой подгруппы больных.

Впервые сопоставлена эффективность различных платиносодержащих и бесплатиновых режимов неоадъювантной химиотерапии, доказана важность препарата-партнера в платиносодержащих комбинациях.

Впервые выявлено прогностическое значение минимальной экспрессии РП и HER-2, уровня СА 15.3, менопаузального статуса при ТН РМЖ. Подтверждено прогностическое значение экспрессии базальных маркеров, лимфоидной инфильтрации опухоли, наличия элементов carcinoma in situ, мутации генов BRCA. В отсутствие возможности определения истинного генетического подтипа опухоли подобные факторы могут использоваться для стратификации больных при проведении клинических исследований.

Доказано, что достижение высокой частоты полной морфологической ремиссии не всегда транслируется в улучшение отдаленных результатов лечения ТН РМЖ, в связи с чем данный критерий не должен использоваться в качестве однозначного подтверждения эффективности или неэффективности неоадъювантной терапии.

Впервые показано, что таксаны являются наиболее эффективным препаратом-партнером для платиновых производных при лечении как раннего, так и метастатического ТН РМЖ.

Доказано, что при метастатическом ТН РМЖ основным фактором, определяющим прогноз, является не органная локализация метастазов (за исключением метастазов в головной мозг), а агрессивность метастатической болезни, проявляющаяся в мультиорганном поражении.

Впервые выявлено влияние непосредственной эффективности второй и последующих линий терапии на отдаленные результаты лечения метастатического ТН РМЖ.

Доказано, что больные, ранее получавшие лечение по поводу ранних стадий ТН РМЖ, в случае развития у них отдаленных метастазов должны рассматриваться как отдельная группа с неблагоприятным прогнозом.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На репрезентативном материале ведущего онкологического учреждения Российской Федерации получены данные, касающиеся частоты встречаемости, особенностей течения ТН РМЖ. Изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ТН РМЖ.

Полученные в исследовании данные позволяют сформулировать современную стратегию лечения ТН РМЖ с дифференцированным подходом к терапии этой группы больных. На основании проведенного анализа и собственных клинических исследований определены оптимальные режимы неоадъювантной, адьювантной и лечебной химиотерапии при ТН РМЖ.

Определены дальнейшие направления исследований в области лечения ТН

РМЖ.

МЕТОДОЛОГИЯ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью отбора клинических случаев для нашего исследования было проанализировано 3586 историй болезни пациенток с РМЖ, получавших лечение в РОНЦ в период с 2002 по 2014 гг., из которых выделено 1214 историй болезни больных с морфологически подтвержденным раком молочной железы и установленным статусом по рецепторам эстрогенов, прогестерона и ШЖ.-2. Эти клинические данные были использованы для дальнейшего популяционного анализа.

Для анализа эффективности неоадъювантной и адьювантной терапии, прогностических и предсказательных факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения больных без отдаленных метастазов, были отобраны данные 370 из 1214 вышеописанных больных из клиники РОНЦ и дополнительно включены данные 129 больных из Московской городской онкологической больницы № 62 (МГОБ №62) — всего 499 больных.

Распределение больных в подгруппы анализа производилось по результатам определения экспрессии РЭ, РП и НЕ11-2. В группу ТН РМЖ включались пациентки,

опухоли которых не имели экспрессии РЭ, РП и HER-2, или имевшие их экспрессию, которая на момент проведения лечения не требовала назначения эндокринотерапии и/или aHra-HER2-терапии. У больных, отнесенных к категории ТН РМЖ, экспрессия РЭ и РП более 0 в дальнейшем обозначалась как «минимальная экспрессия».

Группа I (ТН РМЖ) - экспрессия РЭ, РП и экспрессия и/или амплификация HER-2 в опухоли расценены как негативные (п=330).

Группа II (HER-2+ РМЖ) - экспрессия РЭ и РП в опухоли расценена как негативная, экспрессия и/или амплификация HER-2 расценена как позитивная (п=81).

Группа III (РЭ+ РМЖ) - экспрессия РЭ и РП в опухоли расценена как позитивная, экспрессия и/или амплификация HER-2 расценена как негативная (п=88).

Группы II и III являлись сравнительными и были включены в анализ с целью выявления отличительных от других подтипов РМЖ клинико-морфологических характеристик ТН РМЖ.

Средний возраст всех анализируемых больных (п=499) составил 51,49+11,3 (от 24 до 79) лет. Большинство больных (53,9%) были в менопаузе и имели ранние стадии заболевания - I-IIb (76,8%). Время от первых жалоб до морфологического подтверждения диагноза составило 3,07±3,1 (от 0,2 до 24,7) месяцев. У 77 больных было проведено молекулярно-генетическое исследование ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, для выявления мутаций генов BRCA1 и BRCA2 и СНЕК2 (метод Real-time ПЦР). У 402 больных опредлен индекс массы тела (ИМТ) и у 98 больных - уровень опухолевого маркера CA 15.3 (иммуноферментный метод). Более подробно характеристика анализируемых больных и морфологические характеристики опухолей представлена в таблице 1.

Подавляющее число опухолей (90,2%) имели строение инвазивного рака неспецифического типа, в тоже время имелись и дольково-инфильтративные, и смешанные инфильтративные раки. Самым частым вариантом из так называемых особых морфологических форм рака были медуллярный и папиллярный. Экспрессия Ki-67 (ИГХ-метод) определена у 169 больных, среднее значение составило 50,5% (от 1 до 95). У 92 больных была определена экспрессия СК-5 (ИГХ-метод); опухоли, в которых экспрессия СК-5 выявлялась в > 5% опухолевых клеток, расценивались как имеющие базально-подобный фенотип. Наличие лимфоидной инфильтрации опухоли

оценивалось по заключение патоморфолога, проводившего исследование опухолевой ткани (табл. 2).

Таблица 1- Общая характеристика анализируемой группы больных

Характеристика Число больных,

(число больных с известным значением фактора) п(%)

Возрастная группа (п=499)

< 35 лет 39 (7,8)

35-44 лет 94 (18,8)

45-64 лет 298 (59,7)

>65 лет 68 (13,7)

Менструальный статус (п=499)

менструирует 196(39,3)

перименопауза 34 (6,8)

менопауза 269 (53,9)

Беременности (п=264)

не было 7 (2,7)

1 51 (19,3)

2 и более 206 (78)

BRCA (п=77)

нет мутаций 57 (74)

мутация BRCA1 20 (26)

ИМТ (п=402)

18-24,9 (норма) 129 (32,1)

25-39,9 (ожирение 1-2 ст.) 322 (64,4)

>40 (ожирение >3 ст.) 17 (3,5)

CAI 5.3 (п=98)

норма 68 (69,4)

повышен 30 (30,6)

Стадия клиническая (п=499)

I 72 (14,4)

На 178 (35,7)

IIb 133 (26,7)

Illa 30(6)

Illb 53 (10,6)

IIIc 33 (6,6)

Годы проведения лечения

2002-2006 гг. 3 (1,8)

2007-2010 гг. 58 (34,3)

2011-2014 гг. 108 (63,9)

Клиника, где проводилось лечение

РОНЦ 40 (23,7)

МГОБ №62 129 (76,3)

Таблица 2- Молекулярно-морфологические характеристики опухолей

больных, включенных в исследование

Характеристика (число больных с известным значением фактора) Число больных, п(%)

Морфологический тип (п=499) неспецифический дольковый медуллярный папиллярный смешанный 450 (90,2) 27 (5,4) 9 (1,8) 6(1,2) 7(1,4)

Степень злокачественности (п=471) 1 2 3 14(3) 215 (45,6) 242 (51,4)

РЭ (п=499) нет экспрессии минимальная экспрессия положительная 365 (73,2) 50(10,0) 84 (16,8)

РП (п=499) нет экспрессии минимальная экспрессия положительная 372 (74,6) 57(11,4) 70 (14,0)

НЕЫ-2, по данным ИГХ (п=499) 0 «1+» «2+» «3+» 255(51,1) 136 (27,3) 34(6,8) 74 (14,8)

СК-5 (п=92) <5% опухолевых клеток >5% опухолевых клеток 19 (20,7) 73 (79,3)

Лимфоидная инфильтрация опухоли (п=85) отсутствовала присутствовала 44(51,8) 41 (48,2)

Из 499 анализируемых больных 169 (33,9%) на первом этапе получили неоадъювантную химиотерапию, 32 (6,4%) из них дополнительно была проведена и предоперационная лучевая терапия. Перед началом неоадьювантной химиотерапии у всех больных проводилась биопсия опухоли для гистологической верификации инвазивного рака молочной железы и получения данных о наличии/отсутствии экспрессии РЭ, РП и НЕЯ-2. Оценка эффективности проводимой неоадьювантной терапии проводилась по критериям ИЕСКТ 1.0 (ТЪегаББе Р. е1 а1., 2000) после каждых 2 курсов лечения.

Выбор режима неоадъювантной химиотерапии проводился в соответствии со стандартами (или ведущимися научными исследованиями) клиники на момент проведения лечения. Безопасность проводимого лечения оценивалась по стандартам клиники. Режимы неоадъювантной химиотерапии представлены в таблице 3.

Таблица 3- Режимы неоадъювантной химиотерапии, использовавшиеся у

больных, включенных в исследование

Название режима Режим Число больных, п

САБ доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2, каждые 3 недели 28

АС + Т доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2, 4 курса, каждые 3 недели —* доцетаксел 100 мг/м2, 4 курса, каждые 3 недели 3

АТ доксорубицин 50 мг/м2 + доцетаксел 75 мг/м , каждые 3 недели 4

ТР доцетаксел 75 мг/м2 + карбоплатин А11С-5 (либо цисплатин 75 мг/м , п=3), каждые 3 недели 27

ЕРУ эпирубицин 50 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 (или карбоплатин АиС-5, п=8) + винорельбин 20 мг/м2, каждые 2 недели, с поддержкой в-СБЕ 100

АРБ доксорубицин 50 мг/м2 + карбоплатин АиС-5 + 5-фторурацил 500 мг/м2, каждые 3 недели 4

Другие митомицин 10 мг/м2 + капецитабин по 2 г/м2 в сутки, дни 1-14, каждые 3 недели винорельбин по 25 мг/м2, дни 1 и 8 + капецитабин по 2 г/м2 в сутки, дни 1-14 доксорубицин + эндоксан + капецитабин в метрономном режиме, 6 курсов 3

Морфологическое заключение (операционный материал) после неоадъювантной терапии в обязательном порядке включало указание размеров остаточной опухоли, состояние окружающих опухоль тканей, числа исследованных и пораженных лимфоузлов, а также определение степени выраженности лечебного патоморфоза в первичной опухоли и удаленных регионарных лимфоузлах. Степень лечебного патоморфоза рака молочной железы определяли по классификации Г.А. Лавниковой (Лавникова Г. А., 1979).

Под полным лечебным патоморфозом (IV степень по классификации Г.А. Лавниковой) понималось отсутствие морфологических признаков остаточной опухоли в первичной опухоли и регионарных лимфатических узлах.

За исключением одной пациентки, которая после проведенной ей неоадъювантной химиотерапии отказалась от дальнейшего лечения, всем (п=498) была выполнено хирургическое вмешательство различного объема: радикальная резекция (РР) - 148 (29,7%), радикальная мастэктомия (РМЭ) - 340 (68,3%), радикальная мастэктомия с первичной пластикой - 8 (1,6%) больным, еще 2 больным потребовалось выполнение санационной мастэктомии (0,6%).

В послеоперационном периоде больные получали стандартные варианты лекарственной терапии и лучевую терапию, согласно существующей на тот момент рутинной клинической практики.

Адъювантная химиотерапия была проведена 304 больным, 29 из них на предоперационном этапе получали и неоадъювантную химиотерапию. Среди пациенток контрольных групп 84 из 88 РЭ+ РМЖ больных получили адъювантную эндокринотерапию, 66 из 81 НЕЛ-2" больных получили адъювантную анти-НЕЯ-2 терапию. Адъювантную лучевую терапию получила 181 пациентка.

Так же анализу были подвергнуты данные 78 пациенток с метастатическим ТН РМЖ. Средний возраст больных на момент выявления отдаленных метастазов составил 46,8±13 (от 24 до 71) лет, 20,5% (п=16) больных были в возрасте <35 лет. Опухоли 3 степени злокачественности имелись у 51,3% (п=40) больных, средний уровень И-67 составил 39,1±19,68% (от 11 до 80%).

Из 78 больных с распространенным заболеванием, включенных в анализ, 54 (69,2%) имели первично-метастатический процесс (IV стадия), у остальных 34 (30,8%) отдаленные метастазы были выявлены после ранее проведенного радикального лечения ранних стадий РМЖ. Среди пациенток, которым ранее проводилось лечение ранней стадии РМЖ, средний безрецидивный интервал составил 11,6+6,7 месяцев (от 3 до 23 месяцев). В составе ранее проводившейся адъювантной/неоадъювантной терапии 10 больных получали препараты платины, у 10 использовались таксаны и 28 - антрациклины.

На момент первого выявления отдаленных метастазов поражение печени имелось у 30 (38,5%) больных, лёгких у 48 (61,5%), костей скелета у 11 (14,1%),

головного мозга у 8 (10,3%), кожи, мягких тканей и лимфатических узлов - у 35 (44,9%).

В качестве первой линии лечения больные получали различные режимы химиотерапии. Выбор режима химиотерапии осуществлялся согласно имеющимся стандартам (или ведущимся научным исследованиям) клиники на момент проведения лечения. Оценка эффективности терапии по данным клинического осмотра, УЗИ, R-графии или КТ (по критериям RECIST 1.0) проводилась после каждых 2-3 курсов лечения. Безопасность проводимого лечения оценивалась по стандартам клиники.

Две пациентки (2,6%) в связи с бурным прогрессированием заболевания и ухудшением состояния терапии по поводу метастатического рака молочной железы не получили.

После первого прогрессирования химиотерапия была продолжена у подавляющего большинства больных - 68 пациенток получили еще как минимум одну линию химиотерапию. В качестве второй и последующих линий химиотерапии больные получали различные режимы согласно существующей на тот момент рутинной клинической практики.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Сбор и первичная обработка данных осуществлялась с использованием базы данных MS Excel 2007. Статистический анализ проводили на персональном компьютере с использованием программы «SPSS» (vl3.0. for Windows). Непараметрические данные анализировались (в зависимости от количества наблюдений) с использованием теста %2 или точного критерия Фишера. Выживаемость рассчитывалась методом Kaplan-Meier, различия оценивались log-rank тестом. Если не отмечено особо, результаты дескриптивной статистики указываются со стандартным отклонением, а при оценке выживаемости указывалась стандартная ошибка (для 5-летней и 1-годичной выживаемости) или 95% доверительным интервалом (95%ДИ) - для медианы выживаемости. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

В анализ безрецидивной выживаемости были включены только больные достигшие полной ремиссии, длительность БРВ исчислялась с момента достижения полной ремиссии (хирургическое лечение) и до даты развития рецидива или метастазов, смерти по любой причине или последнего наблюдения за больной.

Длительность ОВ исчислялась с момента начала лечения (лекарственного или хирургического) и до даты смерти (по любой причине) или даты последнего наблюдения больного.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определялась только у больных с метастатическим РМЖ и рассчитывалась от момента начала лечения по поводу метастатической болезни и до даты выявления прогрессирования заболевания, смерти по любой причине или последнего наблюдения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом, встречающийся в российской популяции с частотой 18,5%, до настоящего времени остается наиболее неблагоприятным подтипом РМЖ, требующим поиска новых подходов к лечению. При проведении клинических исследований в области лечения ТН РМЖ без отдаленных метастазов необходима стратификация больных в зависимости от наличия неблагоприятных прогностических факторов: минимальная экспрессия РП и НЕЯ-2, экспрессия базального маркера СК-5, повышенный уровень СА 15.3, терминальные мутации ВЯСА1, перименопауза, лимфоидная инфильтрация опухоли.

ТН РМЖ имеет высоко агрессивное течение и выживаемость больных не различается в зависимости от прогностических факторов, имеющих влияние при других подтипах РМЖ (Кь67, 3 степень злокачественности, возраст) как при ранних стадиях заболевания, так и при метастатическом процессе.

При ранних стадиях ТН РМЖ статистически значимым влиянием на выживаемость обладает распространенность опухоли, определяющая возможность наличия микрометастазов, при поздних - наличие мультиорганного поражения.

Эффективность неоадьювантной и адъювантной химиотерапии при исходно операбельном ТН РМЖ сопоставима.

Платиносодержащие режимы неоадьювантной химиотерапии позволяют значимо увеличить частоту достижения полного лечебного патоморфоза, однако это не всегда транслируется в улучшение отдаленных результатов лечения, что свидетельствует о важности выбора препарата-партнера. Наилучшие отдаленные результаты достигаются при использовании в неоадьювантном режиме комбинаций, содержащих препараты платины и таксаны.

Критерии выделения ТН РМЖ на основании ИГХ исследования требуют уточнения в связи с прогностической значимостью минимально определяемой экспрессии РП и HER-2, отмечаемой даже в отсутствии специфической таргетной терапии.

При метастатическом ТН РМЖ основным фактором, определяющим прогноз больных, является не органная принадлежность метастазов (за исключением метастазов в головной мозг), а наличие множественного висцерального поражения.

Больные, ранее получавшие лечение по поводу ранних стадий ТН РМЖ, в случае развития отдаленных метастазов имеют наихудший прогноз и требуют поиска новых вариантов лечения. В случае отсутствия лечения на предшествующих этапах (первично-метастатический ТН РМЖ) использование режимов на основе препаратов платины и таксанов позволяет добиться наилучших непосредственных и отдаленных результатов лечения.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Репрезентативная выборка, достаточный для анализа выживаемости период наблюдения за больными, детальный анализ результатов лечения наряду с применением адекватных методов статистической обработки данных свидетельствуют о достоверности полученных результатов. Разработанный комплексный подход к исследованию и лечению ТН РМЖ апробирован и внедрен в практику в отделении химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», МГОБ № 62, активно используется в консультативной деятельности в различных регионах РФ и стран СНГ.

Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом: VII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ (Астана, 2012), VIII Всероссийский съезд онкологов (Санкт-Петербург, 2013), ASCO Annual Meeting (Chicago, Illinois, 2013), VIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Казань, 2014), Большая конференция RUSSCO «Рак молочной железы» (Москва, 2014, 2015).

Апробация диссертации состоялась 23 января 2015 г. на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической

фармакологии и химиотерапии, отделения диагностики опухолей, отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, в том числе - 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 3 отечественных и 200 иностранных источников. Работа иллюстрирована 68 таблицами и 40 рисунками.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, касающейся проблемы отличительных особенностей течения и существующих возможностей лечения ТН РМЖ. Разработаны дизайн исследования и кодификатор базы данных. Проведен сравнительный анализ результатов лечения при использовании стандартных режимов неоадьювантной химиотерапии и нового, дозоинтенсивного режима, изучение которого проводилось на базе МГОБ №62 в рамках совместного научного исследования. Автором проводилось лечение и дальнейшее наблюдение за значительным числом больных, вошедших в анализ. Статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов, оформление диссертации произведены автором.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - «онкология», конкретно — пункту 6.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ 1214 историй болезни больных с морфологически подтвержденным раком молочной железы и установленным статусом РЭ, РП и НЕ11-2, получавших хирургическое и другие варианты лечения в РОНЦ в период с 2002 по 2011 годы, показал, что частота встречаемости ТН РМЖ в анализируемой российской популяции составляет 18,5% (п=225). Частота встречаемости различных подтипов РМЖ в анализируемой популяции больных оказалась сопоставима с данными, представленными в большинстве зарубежных исследований (табл. 4).

Таблица 4- Частота встречаемости подтипов рака молочной железы в

анализируемой популяции

Подтип РМЖ Число наблюдений % от всех случаев

РЭ+НЕЯ-2- 764 62,9

РЭ+НЕЯ-2+ 64 5,3

РЭ-НЕЯ-2+ 161 13,3

РЭ-РП-НЕЯ-2- 225 18,5

Рак молочной железы без отдаленных метастазов

С целью выявления отличительных особенностей ТН РМЖ был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости различных демографических, клинических и молекулярно-морфологических признаков у больных различными подтипами РМЖ, не имевших отдаленных метастазов на момент установления диагноза (п=499).

Сравнительный анализ выявил, что для больных ТН РМЖ (п=330), по сравнению с остальными подтипами РМЖ характерна более высокая встречаемость клинико-морфологических признаков, ассоциирующихся с агрессивным течением болезни: возраст до 35 лет (р=0,0004), 3 степень злокачественности (р<0,0001), инвазивный рак неспецифического типа как вариант морфологического строения (р<0,0001). В тоже время в отношении других характеристик, обладающих прогностическим влиянием по данным некоторых зарубежных исследований (менструальный статус, индекс массы тела, число беременностей и родов в анамнезе), группы между собой не различались (табл. 5).

Таблица 5 - Клинико-морфологические особенности различных подтипов

РМЖ

ТН HER+ РЭ+ Вся

Характеристика РМЖ (п=330) РМЖ (п=81) РМЖ (п=88) группа Р

Возрастная группа, % < 35 лет 8,8 7,4 4,5 7,8

35-44 лет 18,8 12,3 24,7 18,8 0,004

45-64 лет 59,6 74,1 47,2 59,7

>65 лет 12,8 6,2 23,6 13,7

Менструальный статус, % менструирует перименопауза менопауза 38,9 6,7 54,4 32,1 12,3 55,6 47,2 2,2 50,6 39,3 6,8 53,9 0,054

Беременности, % не было 3,6 4,2 0 2,7 0,255

1 17,9 15,3 25 19,3

2 и более 78,6 80,6 75 78

ВЯСА статус, % нет мутаций мутация ВИСА-1 71,5 28,5 100 0 77,8 22,8 74 26 0,384

ИМТ, %

18-24,9 29,4 40,8 32,1 32,1 0,071

25-39,9 68,2 57,9 59,3 64,4

>40 2,4 1,3 8,6 3,5

СА15.3, %

норма 68,2 71,9 нет 69,4 0,71

выше нормы 31,8 32,7 данных 30,6

Также для ТН РМЖ была характерна высокая пролиферативная активность опухоли: средний уровень Ki-67 58,2%, против 26,1% в группе РЭ+РМЖ (р<0,0001). Высокая агрессивность ТН РМЖ также подтверждалась быстрым развитием заболевания, проявляющимся в малых сроках от первых жалоб до морфологического подтверждения диагноза: 2,3 месяца, против 4,8 месяцев в группе РЭ+ РМЖ и 3,6 месяцев в группе HER-2+ РМЖ (р=0,001). Необходимо отметить, что скорость развития опухоли при ТН РМЖ оказалась даже выше, чем при другом агрессивном подтипе HER-2+ РМЖ.

Анализ безрецидивной и общей выживаемости выявил статистически значимые различия между изучаемыми подгруппами больных: пациентки с ТН РМЖ имели наихудший прогноз. При медиане наблюдения за живущими больными, составившей на момент анализа 40,5±5,4 (от 1,0 до 171,2) месяцев, 5-летняя общая выживаемость 18

больных ТН РМЖ составила 73,6 %, против 88,2% при НЕ11-2+ РМЖ и 93,1% при РЭ РМЖ (р<0,0001). Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных ТН РМЖ составила 70,6%, НЕ11-2~ РМЖ - 81,7%, при РЭ'РМЖ - 89,6% (р<0,0001) (рис. 1).

Рисунок 1 - Выживаемость больных раком молочной железы без отдаленных метастазов в зависимости от подтипа опухоли: А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость.

Таким образом, проведенный нами анализ подтвердил, что ТН РМЖ до настоящего времени остается наиболее неблагоприятным подтипом РМЖ, требующим проведения новых исследований, направленных на поиск оптимальных вариантов лечения.

Факторы прогноза течения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

Проведение и интерпретация исследований в области ТН РМЖ во многом затруднена разнородностью этой подгруппы опухолей (АЬгатвоп V. е1 а1., 2015. Мазиёа Н. е1 а1., 2012) и недоступностью в рутинной практике возможности определения истинного генетического подтипа. С целью выявления доступных для рутинной практики факторов прогноза течения ТН РМЖ нами был проанализирован широкий спектр клинико-морфологических и молекулярно-генетических признаков.

Анализ был проведен у 330 больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов, средний возраст которых составил 51,12 (от 24 до 79) лет. Демографические и клинические характеристики были известны у большинства больных (табл. 6).

Таблица 6- Харастеристика больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов

Характеристика Число больных, п (%)

Возраст <35 лет 29 (8,8)

Перименопауза 22 (6,7)

ИМТ > 25 174 (70,7)

Стадия, клинически

I 34(10,3)

IIa 106 (32,1)

IIb 82 (24,8)

Illa 26(7,9)

IHb 50(15,2)

IIIc 32 (9,7)

Инвазивный рак неспецифического типа 305 (92,4)

Степень злокачественности 3 184(59,9)

Уровень Кл-67 был определен у 129 больных и составил в среднем 58,2% (от 2 до 95%), лимфоидная инфильтрация опухоли описана 31 случае, выявлена в 23 (74,2%). ВЯСА статус определен в 63 случаях, в 18 случаях (28,5%) выявлены терминальные мутации гена ВЯСА1, экспрессия СК-5 изучена в 92 случаях и оценена как позитивная в 73 (79,3%) из них. У 66 больных проводилось определение уровня СА 15.3, повышенный уровень которого был выявлен у 21 больной (31,8%).

Медиана наблюдения за больными ТН РМЖ без отдаленных метастазов составила 31,0+4,6 (от 1,0 до 171,2) месяцев.

Как показал анализ, ряд признаков, ассоциирующихся с неблагоприятным прогнозом при других подтипах (индекс массы тела, возрастная группа, степень злокачественности и уровень Кь67, морфологический вариант опухоли, инвазия сосудов опухоли и инвазия капсулы лимфоузлов), не оказывает влияния на прогноз больных ТН РМЖ (р>0,05 для ОВ и БРВ).

Ожидаемым влиянием на безрецидивную и общую выживаемость обладали клинические размеры опухоли. При этом выживаемость больных, о чухоли которых имели размер <2 см и >2 см, но <5 см различалась не существенно, в то время как размеры опухоли >5 см ассоциировались с однозначно худшими отдаленными результатами лечения (р<0,0001 и для БРВ, и для ОВ) (табл. 7).

Таблица 7 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от размера

первичной опухоли

Размер опухоли, клинический (п=324) 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

<2 см (п-53) 89,8+5,2 91,2±4,2

>2 см, но <5 см (п=222) 76,5±3,6 76,8±4,3

>5 см, но <10 см (п=45) 11,5±9,9 35,8+12,4

>10 см (п=4) Максимальный срок наблюдения 14,6 мес

Необходимо отметить, что при других подтипах РМЖ подобное влияние наблюдалось только при НЕЯ-2* РМЖ, что может быть объяснено высокой агрессивностью обоих этих подтипов и высоким метастатическим потенциалом, коррелирующим с размерами первичной опухоли.

Аналогичные результаты были получены и при анализе выживаемости в зависимости от клинической стадии N. Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость больных с клинической стадией, расцененной как N1 и N0 существенно не различались, в то время как при клинических стадиях N2 и N3 отмечено резкое ухудшение показателей ОВ и БРВ (р<0,0001 для обоих показателей) (табл. 8).

Таблица 8- Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от

клинической стадии N

Клиническая стадия N (п=330) 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

N0 (п=147) 82,4±4,5 89,5±3,4

N1 (п=117) 72,5+5,9 76,8+6,2

N2 (п=34) 61,4±13 47,8+13,5

N3 (п=32) 25,1+8,4 24,0+11

Анализ выживаемости в зависимости от клинической стадии подтвердил «скачкообразное» изменение результатов лечения в зависимости от распространенности опухоли: при локализованных, первично операбельных стадиях (1-Па) выживаемость больных была удовлетворительной и сопоставимой с другими подтипами РМЖ, с резким падением показателей ОВ и БРВ при местно-распространенных и условно-операбельных опухолях (р<0,0001 для обоих показателей) (табл. 9, рис. 2).

Таблица 9 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от клинической стадии болезни

Стадия 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

I (п=34) 93,8±6,1 100

II а(п=106) 85,3±4,4 89,4±4,2

II Ь (п=82) 80,3±7,5 87,8±5,4

III а (п=26) 28,9+16,1 53,3+18,2

III Ь (п=50) 53,9+10,6 45,4+10,6

III с (п=32) 25,1+8,1 24,0+11

Очевидно, что подобное различие обусловлено высоким шансом на наличие микрометастазов у больных с местно-распространенными опухолями и недостаточной эффективностью доступных методов системного лечения ТН РМЖ в настоящее время.

р<0,0001

р<0,0001

Рисунок 2 - Выживаемость больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов в зависимости от клинической стадии: А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость

Таким образом, существующее в настоящее время мнение о неблагоприятном прогнозе всех больных ТН РМЖ не соответствует действительности. Даже при использовании уже имеющихся стандартных подходов лечения больные ранними стадиями (1-Па) ТН РМЖ имеют прекрасные отдаленные результаты лечения (при I стадии 5-летняя БРВ составила 93,8%, а 5-летняя ОВ - 100%, и при Па стадии -85,3% и 89,4%, соответственно). На сегодняшний день целесообразность подходов, предусматривающих интенсификацию адъювантного и неоадъювантного лечения для всех больных ТН РМЖ, остается весьма спорной и подобные подходы не должны

использоваться вне рамок клинических исследований у больных, не имеющих дополнительных неблагоприятных факторов прогноза.

В связи с этим одной из основных проблем, затрудняющей выбор тактики лечения ранних стадий ТН РМЖ и стратификацию больных в рамках клинических исследований, остается отсутствие легко оцениваемых в рутинной практике прогностических и предсказательных маркеров. Как показало наше исследование, прогностическая информация может быть получена при проведении легко выполнимого, но не информативного при ранних стадиях других подтипов РМЖ теста - определения уровня опухолевого маркера СА 15.3. Уровень опухолевого маркера СА 15.3 в исследуемой когорте больных был определен у 66 человек, его значение выше верхней границы нормы выявлено у 21. В группе больных, имеющих нормальный уровень СА 15.3, пятилетняя БРВ составила 91,8+4,7%, в то время как при его повышенном уровне - 68,1±1,2% (р=0,02). Различия 5-летней ОВ в зависимости от уровня СА 15.3 оказались еще более значимыми: 95,1±3,4% против 52,4±17,9% при нормальном и повышенном уровне, соответственно (р=0,002) (рис. 3).

J?'"™ СА '5 3

Л—

+ — Í

8 3

I

г

о

02-

ОД-

Рисунок 3 - Выживаемость больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов I в зависимости от уровня СА 15.3:

I

А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость.

| При этом повышение СА 15.3 не было отражением уже видимой болезни

! (суррогатным маркером клинической стадии): соотношение больных с повышенным | уровнем и нормальным уровнем СА 15.3 было сопоставимо в группах пациенток с ранними, условно операбельными и местно-распространенными опухолями (табл. 10).

Уровень СА 15.3 1-Па стадии (ч=32) 11Ь-Ша стадии (п=23) ШЬ-Шс стадии (п=11) Р

Норма (п=45) 65,6% 73,9% 63,6% 0,76

Выше нормы (п=21) 34,4% 26,1% 36,4%

Таким образом, влияние уровня СА 15.3 на прогноз больных ТН РМЖ, не имеющих отдаленных метастазов, оказалось независимым от клинической стадии, что требует дальнейшего изучения. Возможно, повышение уровня СА 15.3 может свидетельствовать о неблагоприятных биологических особенностях маркер-продуцирующих опухолей (высокий метастатический потенциал, резистентность к лекарственному лечению) и/или являться суррогатным маркером большего, чем определяется методами визуализационных исследований, объема болезни (наличие микрометастазов). В любом случае, больные с повышенным уровнем СА 15.3, вне зависимости от стадии, должны рассматриваться как неблагоприятная подгруппа, требующая поиска альтернативных подходов к лечению. При этом, подобного влияния СА 15.3 при других подтипах РМЖ выявлено не было, что, возможно, свидетельствует об отличной от других подтипов биологии маркер-продуцирующего ТН РМЖ.

По определению, ТН РМЖ рассматривается как гормон-независимое заболевание, не подлежащее эндокринотерапии и не зависящее от естественного эстрогенного фона организма больной. В связи с этим достаточно интересными являются полученные в нашем исследовании данные, свидетельствующие о влиянии на отдаленные результаты лечения менструального статуса больной. Согласно проведенному анализу, наихудшие показатели БРВ (р=0,004) и ОВ (р<0,0001) имели больные, находящиеся в состоянии перименопаузы (табл. 11, рис. 4). Дополнительным подтверждением зависимости выявленных изменений именно от гормонального фона является то, что возраст пациенток на отдаленные результаты лечения не влиял (р>0,1 для БРВ и ОВ).

Таблица 11- Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от

менструального статуса

Менструальный статус 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

Сохраненный цикл (п=128) 77,8+4,7 92,3±2,9

Перименопауза (п=22) 55,8+11,8 39,1+13,5

Менопауза (п=180) 67,3±5,2 60,9+6,4

v А

U

5 V ~

м и-. t , - м

IJ 1

ш р=0,004

р<0,0001

Рисунок 4 - Выживаемость больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов в зависимости от менструального статуса: А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость.

С учетом того, что выделение истинной подгруппы больных ТН РМЖ до настоящего времени не является общедоступным (требует проведения сложных и дорогостоящих молекулярно-генетических тестов), а в рутинной практике выделение подтипов РМЖ проводится на основании ИГХ исследования, к данной подгруппе относят как пациенток с полным отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов на опухоли, так и больных имеющих минимальную экспрессию. При этом, как было сказано выше, уровень РЭ и РП, рассматривающийся как минимальный (не требующий назначения эндокринотерапии) значимо менялся с течением времени. Аналогичная ситуация имеется и в отношении HER-2 статуса - согласно недавно существовавшим критериям HER-2-позитивности (Wolff FC et al., 2007) часть больных, в настоящее время расцениваемых как имеющих HER-2-позитивную опухоль, относилась к HER-2 негативной подгруппе. В нашей работе был проведен анализ влияния на выживаемость больных наличия определяемого уровня экспрессии РЭ, РП и экспрессии/амплификации HER-2, расценивавшегося как негативный на момент проведения лечения.

Важно отметить, что в рамках нашего исследования все больные, у которых отмечалась минимальная экспрессия стероидных рецепторов и/или HER-2, не получали эндокринотерапии и/или aHTH-HER-2-TepanHH, что позволяет выделить истинно прогностическое влияние этих факторов.

Минимальный уровень экспрессии РЭ не оказал влияния на прогноз больных: 5-летняя БРВ больных, опухоли которых не имели экспрессии РЭ составила

71,4+3,5%, по сравнению с 61,7+14,7% при наличии минимальной экспрессии РЭ (р=0,89). Различия в 5-летней ОВ также оказались статистически незначимыми: 74,6+3,7% и 63,5+15,1%, соответственно (р=0,992).В тоже время минимальная экспрессия рецепторов прогестерона, которая по данным большинства исследований является маркёром активации эстроген-зависимого пути, оказала статистически значимое влияние на БРВ (р=0,044) и имела четкую тенденцию в отношении позитивного прогностического влияния на ОВ (табл. 12, рис. 5).

Таблица 12- Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от минимально определяемой экспрессии РП

Экспрессия РП 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

Отсутствует (п=307) 69,4+3,6 72,1+3,9

Минимальная экспрессия (п=23) 87,5+11,7 91,7±8,0

Рисунок 5 - Выживаемость больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов в зависимости от минимально определяемой экспрессии рецепторов прогестерона: А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость.

Таким образом, с учетом того, что эти пациентки не получали эндокринотерапии, нам впервые удалось показать, что опухоли с минимальной экспрессией стероидных гормонов обладают отличным от остальной популяции ТН РМЖ прогнозом и биологией.

Различная экспрессия НЕЯ-2, расцениваемая как негативный уровень на момент проведения лечения, также оказала статистически значимое влияние на прогноз больных. Пациентки, в опухолях которых имелась экспрессия НЕ11-2, расцененная по данным ИГХ как «2+», имели значимо худшую выживаемость, чем

больные с менее выраженной экспрессией (табл. 13, рис. 6): 5-летняя БРВ и ОВ составили 25,8±20,1% и 23,6+19% при «2+» против 77,5+3,8% и 78,0+3,9%, соответственно, при отсутствии экспрессии (р=0,004 для БРВ и р=0,008 для ОВ).

Таблица 13— Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от экспрессии НЕК-2

Экспрессия НЕЛ-2 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

Нет экспрессии «0» (п=197) 77,5+3,8 78,0+3,9

Экспрессия «1+» (п=118) 59,4+8,1 71,2+9,0

Экспрессия «2+» (п=15) 25,8+20,1 23,6+19

Рисунок 6 - Выживаемость больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов в зависимости от уровня экспрессии НЕЯ-2: А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость.

В связи с этим, возможно, определяемая экспрессия НЕЯ-2 является суррогатным маркером биологических особенностей определенной подгруппы ТН РМЖ, и этот вопрос, безусловно, требует дальнейшего изучения.

Как уже говорилось выше, статус ВЯСА был изучен у 63 больных и в 18 (28,5%) случаях были выявлены терминальные мутации ВЯСА1 (преимущественно 5382тБС). Несмотря на малое количество наблюдений нами было подтверждено, что и в отечественной популяции больных, отличающихся от зарубежных пациентов доминирующим вариантом мутации, ее наличие ассоциируются с тенденцией к улучшению прогноза: 5-летняя БРВ больных с ВЯСА-ассоциированным раком составила 85,6+9,5%, в то время как при спорадическом ТН РМЖ - 68,1+9,4% (р=0,255); 5-летняя общая выживаемость в зависимости от наличия или отсутствия мутаций ВЯСА составила 93,3+6,4% и 79,2+7,9%, соответственно (р=0,312).

Наличие экспрессии базальных маркеров (п=72) ухудшало и безрецидивную (р=0,051), и общую выживаемость (р=0,052) по сравнению с неселектированной группой ТН РМЖ, у которых определение этого маркера не проводилось (п=239) или его уровень был негативным (п=19) (табл. 14).

Таблица 14- Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от

экспрессии базального маркера (СК-5)

Назальные маркеры 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

Не определялось/нет экспрессии (п=258) 73,6+3,6 75,1+3,7

Экспрессия СК-5 (п=72) 68,4±8,7 81,8±6,1

Наше исследование оказалось независимым подтверждением недавно появившихся результатов зарубежных исследований о высокой прогностической значимости «иммунного фенотипа» ТН РМЖ, суррогатным маркером которого является лимфоидная инфильтрация опухоли. Среди пациенток с доступной информацией о наличии или отсутствии этого признака было показано, что наличие иммунного ответа на присутствие опухоли (выявлено в 74,2% случаев) ассоциируется со значимо лучшим прогнозом больных: 5-летняя БРВ составила 92,3±7,4% против 57,1±18,7% при ее отсутствии (р=0,011).

Неоадъювантиая и адъювантная химиотерапия при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом. Эффективность и факторы прогноза

Неоадъювантную химиотерапию получило 167 больных ТН РМЖ. Средний возраст больных, получивших неоадъювантное лечение, составил 50,9 (от 24 до 79) лет. Местно-распространенный процесс (стадии ШЬ и Шс) имели 73 (43,7%) больных. Среднее число курсов неоадъювантной химиотерапии, полученных больными, составило 5,36+1,14 (от 1 до 8) курсов. Редукция доз препаратов потребовалась у 14 больных. Проведение терапии позволило добиться высокой частоты достижения непосредственного противоопухолевого эффекта по критериям КЕСТБТ 1.0. Объективный ответ достигнут у 149 (89,2%) больных: полный эффект - у 33 (19,8%), частичный эффект - у 116 (69,4%). Стабилизация болезни была достигнута у 13 (7,8%) больных, у 5 больных (3%) отмечено прогрессирование болезни (только местное) во время проведения им неоадъювантной химиотерапии.

У 32 больных достигнутый противоопухолевый эффект был расценен как недостаточный для выполнения радикального хирургического вмешательства, в связи с чем им была проведена предоперационная лучевая терапия.

Все пациентки, кроме одной больной, отказавшейся от продолжения лечения и погибшей от прогрессирования заболевания спустя 3 месяца после окончания химиотерапии, были подвергнуты хирургическому лечению: 147 больным была проведена радикальная мастэктомия, одной больной — санационная мастэктомия с лимфаденэктомией, 10 - радикальная резекция и 8 - РМЭ с первичной пластикой.

Полный лечебный патоморфоз (IV степень патоморфоза по Лавниковой) в первичной опухоли был достигнут у 68 больных (16 из них дополнительно получали предоперационную лучевую терапию). У 52 из 68 больных, достигших полного лечебного патоморфоза в первичной опухоли, поражения лимфатических узлов обнаружено не было, а у 10 больных был выявлен полный лечебный патоморфоз и в лимфатических узлах. Таким образом, после проведенной предоперационной терапии у 62 из 166 больных (37,3%) на момент выполнения хирургического лечения не имелось морфологических признаков остаточной опухоли, что соответствует критериям полного лечебного патоморфоза по определению FDA.

Таким образом, несмотря на значительную исходную местную распространенность процесса, после проведения неоадьювантного лечения 165 из 167 пациенток было прооперировано в радикальном объеме, и в 68 (41%) случаях был отмечен полный лечебный патоморфоз первичной опухоли, а у 62 больных (37,3%) был достигнут полный лечебный патоморфоз первичной опухоли и не обнаружено жизнеспособной опухолевой ткани в регионарных лимфатических узлах.

В нашем исследовании частота достижения полных клинических эффектов была значимо ниже частоты достижения полного лечебного патоморфоза (19,8% полных клинических эффектов и 37,3% полных морфологических), что свидетельствует о том, что клиническая оценка достигнутого эффекта не позволяет предсказать достижение полного лечебного патоморфоза. В связи с этим при достижении операбельного состояния отсутствие полной или частичной клинической ремиссии не является свидетельством недостаточной эффективности неоадьювантной терапии и не должно являться поводом для увеличения объема предоперационного лечения.

Выбор режима неоадьювантного лечения оказал влияние на выживаемость больных (табл. 15).

Таблица 15- Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от режима

неоадъювантной химиотерапии

Режим химиотерапии 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

ТР 93,8+6,1 93,8+16,1

АС + Т и АТ 75,2+12,6 50,0+35,4

САБ 48,2+13 66,2+12,5

ЕРУ + АРБ 39,9+9,8 30,2+12,6

Другие 34,3+19,5 25,7+20,8

Однако в связи с многочисленностью используемых режимов различия не достигли статистической достоверности (р=0,168 для БРВ и р=0,073 для ОВ), в связи с чем для дальнейшего анализа нами было проведено объединение больных в группы в зависимости от типа полученного режима:

группа 1 - комбинации препаратов платины и таксанов (группа ТР, п=27); группа 2 - комбинации препаратов платины и антрациклинов (группа АР, п=104); группа 3 - бесплатиновые комбинации на основе антрациклинов и/или таксанов, т.е. существующий стандарт лечения (группа А/Т, п=34);

две пациентки, получившие иные варианты лечения, в анализ включены не были.

Группы различались, по ряду оцененных в нашем исследовании и описанных в литературе неблагоприятных факторов прогноза - 3 степень злокачественности, отсутствие минимальной экспрессии РП, местно-распространенная опухоль, К+, базальный фенотип (табл. 16).

Таблица 16- Сравнительная характеристика групп больных, получавших

различные режимы неоадъювантной химиотерапии

Характеристика Режим ТР (п=27) Режим АР (п=104) Режим А/Т (п=34) Р

Возраст <35 лет 11,1% 8,7% 14,7% 0,058

Перименопауза 3,7% 7,7% 14,7% 0,302

3 степень злокачественности 92,3% 64,1% 54,2% 0,027

РП минимальная экспрессия 11,1% 1% 0 0,006

ТЗ-Т4 клинически 33,3% 44,3% 70,6% 0,012

К+ клинически 55,6% 65,4% 85,3% 0,032

Ранний РМЖ 33,3% 27,9% 11,8% 0,008

Местно-распространенный РМЖ 37% 35,6% 70,6%

Базальный фенотип 88,9% 57,7% 6,3% 0,000

Наибольшая доля больных с наличием неблагоприятных прогностических факторов была в группах, получавших стандартную терапию (группа А/Т) и комбинацию таксанов с препаратами платины (группа ТР).

Согласно данным нашего исследования вариант лечения имел значимое влияние на БРВ (р=0,029) и ОВ (р=0,037): оптимальные отдаленные результаты лечения были достигнуты при использовании комбинации препаратов платины и таксанов, в то время как комбинация препаратов платины и антрациклинов оказалась наихудшим вариантом лечения, уступив по отдаленным результатам даже стандартно используемым режимам (табл. 17, рис. 7).

Таблица 17- Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от режима неоадъювантной химиотерапии

Группа неоадъювантной химиотерапии 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

Группа ТР (п=27) 94,1±5,7 94,1+5,7

Группа АР (п=104) 36,2±9,4 30,1+12,5

Группа А/Т (п=34) 53,2±11,3 67,2111,3

Рисунок 7 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости

от режима неоадъювантной химиотерапии: А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость.

С учетом того, что в группе АР имелось статистически значимо меньше больных с наличием неблагоприятных прогностических факторов (табл. 16), очевидно, что худшая выживаемость этих больных обусловлена именно меньшей эффективностью комбинации антрациклинов и препаратов платины. В то же время, наилучшие результаты были получены при использовании другой группы платиносодержащих режимов (группа ТР). Таким образом, полученные нами

результаты с одной стороны подтверждают высокую активность платиносодержащих режимов, но одновременно свидетельствуют о важности выбора препарата-партнера и необходимость проведения дополнительных исследований, перед введением платиносодержащих режимов в широкую клиническую практику.

По данным нашего исследования, достижение полного лечебного патоморфоза (п=62, 37,3%) ассоциировалось с улучшением выживаемости: 5-летняя БРВ больных, достигших полного лечебного патоморфоза, составила 84,8±6,0% в то время как выживаемость больных с сохраняющейся резидуальной опухолью составила лишь 39,6±7,6% (р=0,026). Значимыми в числовом выражении, хотя и не достигшими уровня достоверности, оказались и различия в 5-летней общей выживаемости: 83,6±7,9% и 43,6±8,8%, соответственно (р=0,199) (рис. 8).

Рисунок 8 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости

от достигнутого морфологического ответа: А - безрецидивная выживаемость, Б - общая выживаемость.

При этом платиносодержащие режимы позволяли значимо чаще добиться полного лечебного патоморфоза в первичной опухоли (р<0,0001) и отсутствия жизнеспособных опухолевых клеток в первичной опухоли и лимфатических узлах (р=0,003) (табл. 18).

Таблица 18- Частота достижения полного лечебного патоморфоза в

опухоли и лимфоузлах

Полный патоморфоз ТР (п=27) АР (п=104) А/Т (п=34)

В опухоли 63% 44,7% 14,7%

В опухоли и в лимфатических узлах 55,6% 40,8% 14,7%

Однако с учетом данных о неодинаковой выживаемости больных, получавших различные платиносодержащие режимы с одинаково высокой частотой достижения полного лечебного патоморфоза, и более высокой, чем группе АР, выживаемости больных из группы АС/Т, очевидно, что полный лечебный патоморфоз не всегда транслируется в улучшение отдаленных результатов лечения. В связи с этим к принятию решения об адаптации новых режимов адьювантной и неоадьювантной терапии на основании увеличения частоты достижения полного лечебного патоморфоза необходимо относиться с осторожностью.

Адьювантную химиотерапию получило 180 больных ТН РМЖ, 15,5% (п=28) из них ранее получали неоадьювантную химиотерапию по поводу Ila-IIIc стадии заболевания. Только адьювантную химиотерапию получило 152 больных. Более двух третей из них (п=118, 77,6%) в качестве адьювантной химиотерапии получили антрациклин-содержащие режимы, 5 (3,3%) больных - таксан-содержащие режимы, 24 (13,3%) - антрациклины и таксаны, еще 5 (2,8%) больных получили различные режимы, не содержащие ни антрациклинов, ни таксанов (капецитабин - 2 и режим CMF — 3). Режим адьювантной химиотерапии не оказал влияния ни на БРВ, ни на ОВ (р=0,74 и р=0,29, соответственно) (табл. 19).

Таблица 19- Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от режима

адьювантной химиотерапии

Режимы химиотерапии 5-летняя БРВ, % 5-летняя ОВ, %

Таксан-содержащие (п=5) 100 100

Антрациклин-содержащие (п=И8) 84,5+4,1 87,6+3,8

Комбинация антрациклинов и таксанов (п=24) 83,5±8,8 78,7+11

Капецитабин или CMF (п=5) 100 75,0+2,2

С целью выявления оптимального времени использования лекарственной терапии нами было проведено сопоставление результатов адьювантного и неоадъювантного лечения больных с ранними (1-Па) и условно-операбельными (11Ь-Ша) стадиями заболевания (табл. 20, 21). Выживаемость больных статистически значимо не различалась в зависимости от времени получения лекарственного лечения ни при ранних (р=0,26 для БРВ и р=0,683 для ОВ), ни при условно-операбельных стадиях заболевания (р=0,141 для БРВ и р=0,101 для ОВ), однако у последних в

числовом выражении отмечалась явная тенденция к ухудшению БРВ и ОВ при использовании неоадъювантного подхода (рис. 9).

Таблица 20- 5-летняя безрецидивная выживаемость первично операбельных больных в зависимости от времени проведения химиотерапии (нео- или адъювантно)

Вариант химиотерапии 5-летняя БРВ, % Стадии 1-На (п=128) 5-летняя БРВ, % Стадии ПЬ-Ша (п=101)

Неоадъювантная химиотерапия 84,3±8,9 50,0±18,9

Адъювантная химиотерапия 90,0±3,6 81,0±7,6

Таблица 21- 5-летняя общая выживаемость первично операбельных больных в зависимости от времени проведения химиотерапии (нео- или адъювантно)

Вариант химиотерапии 5-летняя ОВ, % Стадии 1-Па (п=128) 5-летняя ОВ, % Стадии ПЬ-Ша (п=101)

Неоадъювантная химиотерапия 92,3±3,3 49,1±21,9

Адъювантная химиотерапия 92,3±3,3 85,2±6,3

стадии НЬ-Ша

(Р4ЫЯ ПрСв«Д«М« ■ МШ10<*РЗППИ

Рисунок 9 - Безрецидивная выживаемость в зависимости от времени ее назначения

(нео- или адъювантно): А - при стадиях 1-Иа, Б - при стадиях ПЬ-Ша.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о как минимум эквивалентности адъювантной и неоадъювантной терапии у больных с операбельными стадиями ТН РМЖ и необходимости с осторожностью использовать неоадъювантный подход у больных с более распространенными, но при этом исходно операбельными опухолями.

Метастатический рак молочной железы с тройным негативным фенотипом

В исследование было включено 78 пациенток с метастатическим ТНРМЖ: 54 (69,2%) из них имели первично-метастатический процесс (IV стадия), у остальных 24 (30,8%) отдаленные метастазы были выявлены после ранее проведенного радикального лечения ранних стадий заболевания.

На момент первого выявления отдаленных метастазов наиболее частой их локализацией являлись легкие и кожа/мягкие ткани/лимфоузлы. В то же время метастазы в кости, являющиеся наиболее частой областью поражения при других подтипах РМЖ, были выявлены только в 14,1% случаев и всегда сочетались с метастатическими очагами других локализаций (табл. 22). Одна зона метастазирования имелась у 36 (46,2%) больных, 2 зоны — у 30 (38,5%), 3 и более зон - у 12 (15,3%) больных.

Таблица 22 - Частота встречаемости метастазов различных локализаций

на момент их первого выявления при ТН РМЖ

Локализация метастазов Частота встречаемости, п(%) Частота изолированного поражения, п (%)

Легкие 48 (61,5%) 12 (15,4%)

Печень 30 (38,4%) 8 (10,2%)

Головной мозг 8 (10,2%) 3 (3,8%)

Кожа/мягкие ткани/лимфоузлы 35 (44,8%) 13 (16,6%)

Кости 11 (14,1%) 0 (0%)

В качестве первой линии лечения режим САБ или АС получили 10 больных (12,6%), комбинацию карбоплатина с паклитакселом 16 (20,6%) или доцетакселом 12 (15,4%), карбоплатин с гемцитабином 18 (23,1%), цисплатин с паклитакселом получили 4 (5,1%), цисплатин/паклитаксел/доксорубицин - 2 (2,6%), режим АТ 4 (5,1%), доксорубицин с гемцитабином 2 (2,6%) и еженедельный паклитаксел 8 (10,3%) больных. Таким образом, в режим первой линии препараты платины были включены у 52 (66,7%), таксаны у 44 (56,4%), антрациклины у 18 (23,1%) и гемцитабин у 22 (28,2%). Две пациентки (2,6%) в связи с бурным прогрессированием заболевания и ухудшением состояния терапии по поводу метастатического рака молочной железы не получили. Среднее количество курсов 1 линии составило 5,8+2,1 (от 0 до 9). Из 76 больных, получивших терапию I линии, она была прекращена в

связи с прогрессированием у 37 (48,7%), планово у 32 (42,1%) и в связи с побочными явлениями у 7 (9,2%). В результате терапии I линии полный эффект был достигнут у 6 (7,9%), частичная ремиссия у 36 (47,4%), стабилизация у 20 (26,3%), прогрессирование у 14 (18,4%) больных.

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) больных, получивших I линию лечения, составила 6,6 месяцев (95%ДИ 4,85-8,15), 1-летняя ВБП составила 18+4,5%. Медиана общей выживаемости всех больных ТН РМЖ с отдаленными метастазами составила 18 месяцев (95%ДИ 14,66-21,34), 1-летняя ОВ - 63,5±5,5%, а 2-летняя ОВ - 29,2±6,9%.

Степень злокачественности опухоли и уровень Кь67, а также возраст больных не оказали статистически значимого влияния ни на ВБП, ни на ОВ (р=0,057, р=0,83, р=0,13, соответственно, для ВБП; р=0,748, р=0,427, р=0,291, соответственно, для ОВ).

Наличие или отсутствие метастазов определенных локализаций оказало статистически значимое влияние на ОВ и ВБП (табл. 23).

Таблица 23 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от

локализации метастазов

Локализация метастазов Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость

Медиана (95%ДИ), мес Р Медиана (95%ДИ), мес Р

Легкие Есть Нет 8 (5,6-10,4) 4 (3,2-4,8) 0,056 15 (12,1-17,9) 25 (3,9-46,1) 0,032

Печень Есть Нет 8 (5,5-10,5) 5 (3,5-6,5) 0,264 12 (7,8-16,2) 21 (15,1-26,9) 0,106

Головной мозг Есть Нет 5 8 (6,4-9,6) 0,06 4(0-10,5) 18 (14,2-21,7) <0,001

Кости Есть Нет 8,5 (6,0-10,9) 5 (3,0-6,9) 0,454 21 (18,7-23,3) 16(12,7-19,3) 0,407

Кожа/мягкие ткани/лимофузлы Есть Нет 5 (3,9-6,0) 8,5(5,7-11,3) 0,035 18 (13,0-22,9) 16(11,4-20,6) 0,918

Однако в связи с тем, что чаще имелось сочетание метастазов различной

локализации (полиорганное поражение) нами был проведен дополнительный анализ с учетом возможности такого сочетания. 36

Наличие внелегочных метастазов значимо (р=0,014) ухудшало ВБП. А в отношении ОВ основное влияние имел факт мультиорганного поражения, а не локализация метастазов в легких или за их пределами (табл. 24).

Таблица 24 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от наличия

или отсутствия метастазов в легкие

Метастазы в легкие Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость

Медиана (95%ДИ), мес Медиана (95%ДИ), мес

Единственная локализация 11 (9,3-12,7) 25 (8,9-41,1)

В сочетании с другими локализациями 6 (4,1-7,8) 12(10,3-13,8)

Только внелегочные метастазы 4 (3,2-4,8) 25 (3,9-46,1)

Наличие метастазов в кожу/мягкие ткани/лимфоузлы приводило к достоверному ухудшению ВБП вне зависимости от наличия метастазов других локализаций (р=0,046). В тоже время ОВ пациенток, имевших только изолированное поражения кожи/мягких тканей/лимфоузлов, была значимо выше по сравнению с больными, имевшими висцеральное поражение с или без поражения кожи и мягких тканей (р=0,063) (табл. 25).

Таблица 25 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения кожи/мягких

тканей/лимфоузлов

Метастазы в кожу/мягкие ткани/лимфоузлы Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость

Медиана (95%ДИ), мес Медиана (95%ДИ), мес

Единственная локализация 4 (2,9-5,0) 25 (18,9-26,3)

В сочетании с другими локализациями 5 (4,3-5,7) 13 (12,9-18,5)

Только иные локализации 8,5 (5,7-11,3) 16(14,5-20,2)

Таким образом, очевидно, что кожные проявления хуже контролируются системной терапией и/или более часто требуют ее изменения (в связи с более ранней констатацией прогрессирования), но при этом продолжительность жизни этих больных велика. В связи с этим логичным является рассмотрение вопроса об использовании дополнительных методов контроля местных проявлений (хирургия, лучевая терапия), что позволило бы сохранить этим больным качество жизни.

ВБП при наличии изолированного поражения печени, одновременного наличия поражения печени и метастазов других локализаций и ВБП больных, имевших только внепеченочное поражение, статистически значимо не различались (р=0,463). Так же как и в отношении легочных метастазов наличие поражения только печени (1 зона поражения) сопровождалось наилучшим прогнозом в отношении ОВ, в то время как сочетание поражения печени с очагами других локализаций значимо ухудшало прогноз больных (р=0,003) (табл. 26).

Таблица 26 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от наличия

или отсутствия метастазов в печень

Метастазы в печень Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость

Медиана (95%ДИ), мес Медиана (95%ДИ), мес

Единственная локализация 4(0-9,5) не достигнута

В сочетании с другими локализациями 8 (5,5-10,5) 11 (8,8-13,2)

Только внепеченочные метастазы 5 (3,5-6,4) 21 (15,1-26,9)

Наличие метастазов в головной мозг оказалось крайне неблагоприятным: к 5 месяцам наблюдения прогрессирование отмечено у всех больных (р=0,06), медиана ОВ при наличии метастатического поражения головного мозга составила 4 месяца (95%ДИ 0-10,5), а при его отсутствии - 18 месяцев (95%ДИ 14,2-21,7), р<0,001.

Таким образом, при ТН РМЖ основным фактором, определяющим продолжительность жизни больных (ОВ), является не как таковая локализация висцеральных метастазов (за исключением поражения головного мозга), а количество зон поражения, т.е. агрессивность метастазирования, что и было подтверждено проведенным нами анализом влияния количества зон поражения на выживаемость (табл. 27, рис. 10).

Таблица 27 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от числа зон

метастатического поражения

Число зон Выживаемость без прогрессирования Общая выживаемость

метастазирования Медиана (95%ДИ), мес Р Медиана (95%ДИ), мес Р

1 5 (0,7-9,3) 25 (14,8-35,2)

2 6,5 (3,8-9,1) 0,478 11 (8,5-13,5) 0,002

3 и более 5 (2,6-7,4) 13 (9,6-16,4)

Рисунок 10 - Общая выживаемость в зависимости от числа зон метастатического поражения

При сравнении с больными, имевшими наличие метастазов в дебюте заболевания и ранее не получавшими цитостатического лечения, пациенты, которым проводилась химиотерапия по поводу ранних стадий РМЖ, имели статистически значимо худшие показатели ВБП и ОВ (р<0,001 для ВБП и ОВ) (табл. 28, рис. 11).

Таблица 28 - Выживаемость больных ТН РМЖ в зависимости от сроков развитии отдаленных метастазов

Метастатический ТН РМЖ Медиана ВБП (95%ДИ), мес Медиана ОВ (95%ДИ), мес

Отдаленные метастазы после лечения по поводу рРМЖ (п=24) 3,0 (2,7-3,3) 10,5 (8,2-12,8)

Первично-метастатический (п=54) 8,0 (6,4-9,6) 21 (16,9-25,0)

ером р»ипи*

+ >

I

| О

Рисунок 11 - Выживаемость в зависимости от сроков развития отдаленных метастазов (первично-метастатический ТН РМЖ или отдаленные метастазы после ранее проведенного лекарственного лечения по поводу раннего ТН РМЖ): А - выживаемость без прогрессирования, Б - общая выживаемость

При анализе всей группы пациенток с метастатическим ТН РМЖ не удалось выявить преимущество конкретного режима в отношении непосредственного эффекта (р=0,197), так и ВБП (р=0,39), и ОВ (р=0,23).

Однако у больных, ранее не получавших лечения по поводу ранних стадий ТН РМЖ, были выявлены статистически значимые различия ВБП в зависимости от выбранного режима химиотерапии I линии (р=0,01): наилучших показателей ВБП удается добиться при использовании комбинации таксанов и препаратов платины. Таксан-содержащие бесплатиновые комбинации также обладали приемлемой эффективностью и могут использоваться у больных, не имеющих возможность получать платино-содержащую терапию, однако их эффективность ниже (табл. 29).

Таблица 29 - Эффективность различных режимов химиотерапии I линии у больных первично-метастатическим ТН РМЖ

Режим ВБП, медиана (95% ДИ)

Препараты платины + таксаны 11,0(6,61-15,38)

Препараты платины + гемцитабин 5,0 (2,7-7,26)

Антрациклин-содержащие режимы 5,0(2,84-7,16)

Паклитаксел еженедельно 9,0(7,4-9,6)

Антрациклины + таксаны 8,5

В отличие от ВБП, при анализе ОВ выделение больных, ранее не получавших адъювантную или неоадъювантную терапию, не позволило выявить преимущество какого-либо режима над остальными (р=0,513).

При развитии отдаленных метастазов после проведенной по поводу ранних стадий РМЖ неоадьювантной или адъювантной химиотерапии эффективность различных режимов лечебной химиотерапии статистически значимо не различалась и была малоудовлетворительной (ВБП - составила от 3 до 5 месяцев, а ОВ - от 9 до 11 месяцев). Таким образом, больные ТН РМЖ, ранее получавшие адъювантную или неоадъювантную терапию, должны рассматриваться как особая группа, имеющая неблагоприятный прогноз, возможно обусловленный развитием лекарственной резистентности опухоли.

Основным фактором, оказывавшим влияние на отдаленные результаты лечения, являлась химиочувствительность опухоли, причем это касалось как первой, так и последующих линий терапии.

Медиана общей выживаемости больных, не имевших ответа на первую линию химиотерапии, составила 11 месяцев (95%ДИ 9,4-12,5), по сравнению с 21 месяцем (95%ДИ 16,9-25,0) у больных, имевших объективный ответ (р=0,001) (рис. 12А).

Медиана общей выживаемости больных, имевших как минимум контроль над болезнью на последующих линиях химиотерапии по поводу метастатической болезни, составила 25 месяцев (95%ДИ 21,7-28,2) против 11 месяцев (95%ДИ 10,111,9) при отсутствии эффекта на любом этапе лечения метастатической болезни (р<0,001) (рис. 12Б).

Рисунок 22 - Общая выживаемость в зависимости от эффекта проводимого лечения

по поводу метастататической болезни: А - в зависимости от достижения объективного ответа на I линию, Б - в зависимости от достижения эффекта на II и последующие линии

Таким образом, основными факторами, предсказывающими ОВ больных с метастатическим ТН РМЖ, являются число зон метастатического поражения и ответ опухоли на химиотерапию. Больные достигшие ремиссии имеют статистически значимо лучшую выживаемость вне зависимости от использованного режима. Даже в случае отсутствия ответа на первую линию терапии достижения ремиссии на последующих линиях лечения предсказывает лучшую выживаемость.

ВЫВОДЫ

1. Для ТН РМЖ, составляющего в российской популяции больных 18,5%, характерна более высокая по сравнению с другими подтипами РМЖ встречаемость неблагоприятных клинико-морфологических признаков: возраст до 35 лет, 3 степень злокачественности, инвазивный рак неспецифического типа как вариант морфологи-

41

ческого строения, высокий уровень экспрессии Кл-67, быстрое развитие заболевания, проявляющееся в малых сроках от первых жалоб до установления диагноза.

2. ТН РМЖ - наименее благоприятный подтип РМЖ: 5-летняя ОВ больных без отдаленных метастазов составляет 73,6+3,6%, 5-летняя БРВ - 70,6+3,5%, что статистически значимо ниже, чем выживаемость сопоставимых по клиническим характеристикам больных других подтипов РМЖ (р<0,001).

3. Стандартные режимы нео-/адьювантной химиотерапии позволяют добиться удовлетворительных результатов лечения пациенток с ранними (1-Па) стадиями ТН РМЖ: 5-летняя БРВ - 87,6+3,7%. При стадиях ПЬ-1Па 5-летняя БРВ составляет 69,8+7,3%. При местно-распространенном ТН РМЖ (ШЬ-Шс стадии) 5-летняя БРВ остается неудовлетворительной - 42,1+7,2%.

4. Прогноз больных ТН РМЖ без отдаленных метастазов с минимально определяемым уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов или НЕЯ-2 отличается от прогноза больных с полным ее отсутствием: наличие экспрессии рецепторов прогестерона достоверно улучшает БРВ (р=0,044), а экспрессия НЕЯ-2 «2+» - ухудшает БРВ (р=0,004) и ОВ (р=0,008).

5. Отсутствие лимфоидной инфильтрации опухоли, мутаций ВЯСА-1, повышенный уровень СА 15.3, экспрессия базальных маркеров и перименопауза на момент установления диагноза имеют неблагоприятное влияние на БРВ и ОВ (р<0,05). Уровень Кл-67 и степень злокачественности не обладают прогностическим влиянием при ТН РМЖ без отдаленных метастазов (р>0,05).

6. Частота полных морфологических ремиссий после неоадъювантной химиотерапии при ТН РМЖ составляет 37,3%. Платиносодержащие режимы позволяют добиться наиболее высокой частоты полных лечебных патоморфозов: 40,8-55,6% по сравнению с 14% при использовании бесплатиновых режимов, однако отдаленные результаты зависят от препарата партнера, используемого в платиносодержащем режиме (наилучшие результаты достигаются при комбинации препаратов платины с таксанами).

7. Достижение полного лечебного патоморфоза ассоциируется с улучшением отдаленных результатов лечения: 5-летняя БРВ - 84,8+6,0%, 5-летняя ОВ - 83,6+7,9% по сравнению с 39,6+7,6% и 43,6+8,8% при отсутствии полного лечебного патоморфоза (р=0,026 для БРВ и р=0,199 для ОВ).

8. При первично-операбельном ТН РМЖ (1-Па стадии) эффективность неоадьювантной и адъювантной химиотерапии сопоставима: 5-летняя БРВ составляет 84,3+8,9% и 90,0±3,6%, соответственно (р=0,26).

9. Основным критерием, определяющим ОВ больных метастатическим ТН РМЖ, является наличие мультиорганного поражения: медиана ОВ при двух и более зонах поражения - 11 месяцев (95%ДИ 8,5-13,5) против 25 месяцев (95%ДИ 14,835,2) при одной зоне поражения (р=0,002). Органная локализация метастазов, за исключением метастатического поражения головного мозга, обуславливающего крайне неблагоприятный прогноз, не обладает существенным прогностическим влиянием на ОВ.

10. Эффективность современных режимов химиотерапии в отношении ОВ больных с метастатическим ТН РМЖ сопоставима (р>0,05), использование комбинации таксанов с препаратами платины позволяет увеличить ВБП у больных с первично-метастатическим ТН РМЖ: медиана ВБП составила 11 месяцев (95%ДИ 6,6-15,4) по сравнению с 5-9 месяцами при использовании других режимов (р=0,01).

11. Больные, получавшие лекарственное лечение по поводу ранних стадий заболевания, в случае развития отдаленных метастазов имеют значимо (р<0,001) худшую выживаемость по сравнению с больными с исходно метастатической болезнью: медиана ОВ 10,5 месяцев (95%ДИ 8,23-12,77) по сравнению с 21 месяцем (95%ДИ 17-25).

12. Достижение объективного эффекта на II и последующих линиях терапии метастатической болезни определяет статистически значимо (р<0,001) лучшую выживаемость вне зависимости от используемого режима лечения: медиана ОВ 25 месяцев (95%ДИ 21,73-28,26) против 11 месяцев (95%ДИ 10,07-11,92).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ТН РМЖ до настоящего времени остается наименее благоприятным подтипом заболевания, что требует интенсификации поиска новых вариантов лечения и приоритетного включения этих больных в клинические исследования.

2. ТН РМЖ является гетерогенным заболеванием. В отсутствие возможности проведения дорогостоящих генетических анализов экспрессия РП, НЕЯ-2, экспрессия базального маркера СК-5, повышенный уровень СА 15.3, терминальные мутации В11СА1, перименопауза, лимфоидная инфильтрация опухоли могут быть

43

использованы для стратификации больных по прогнозу при проведении дальнейших клинических исследований.

3. При выделении ТН РМЖ по ИГХ-критериям необходимо включать в этот подтип лишь больных, не имеющих определяемой экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

4. Минимальная экспрессия РП, свидетельствующая об активации эстроген-зависимого пути стимуляции опухоли, даже вне проведения эндокринотерапии сочетается с благоприятным прогнозом, что свидетельствует об отличной от других подтипов ТН РМЖ биологии и требует использования у подобных больных эндокринотерапии как одного из компонентов лечения.

5. При ранних стадиях ТН РМЖ существующие режимы лечения позволяют добиться удовлетворительных результатов, и их интенсификация вне рамок клинических исследований нецелесообразна.

6. Клинический эффект неоадъювантной химиотерапии не коррелирует с патоморфологическим и не должен использоваться в качестве ориентира при принятии решения о сроках проведения локального лечения. В случае выбора неоадъювантного подхода и отсутствии признаков клинического прогрессирования локальный метод лечения должен выполняться после завершения всего объема запланированного лекарственного лечения вне зависимости от клинического ответа.

7. Платиносодержащие режимы неоадъювантной химиотерапии позволяют достигать полного лечебного патоморфоза в большем проценте случаев, однако не у всех больных это транслируется в улучшение отдаленных результатов. В связи с этим платиносодержащие режимы вне рамок клинических исследований использоваться не должны.

8. Из исследованных платиносодержащих режимов наилучшие отдаленные результаты отмечены при использовании режима доцетаксел + карбоплатин, который может быть рекомендован для дальнейшего изучения в клинических исследованиях.

9. Достижение полного лечебного патоморфоза сочетается с улучшением отдаленных результатов лечения, однако эта связь характерна не для всех режимов неоадъювантного лечения. Частота лечебных патоморфозов до настоящего времени остается лишь суррогатным маркером и не должна использоваться в качестве основного критерия выбора режима неоадъювантной терапии.

10. Больные, получавшие лекарственное лечение по поводу ранних стадий РМЖ, в случае развития отдалённых метастазов имеют худшую выживаемость, в связи с чем в рамках клинических исследований должны анализироваться отдельно.

11. Прогноз больных с метастатическим ТН РМЖ и агрессивность лечения должны определяться в большей степени количеством пораженных областей, чем органной локализацией метастазов (за исключением метастатического поражения головного мозга).

12. Прогноз больных при метастатическом поражении головного мозга крайне неблагоприятен, в связи с чем системная терапия оправдана лишь при возможности адекватного контроля интракраниальных проявлений заболевания.

13. При наличии изолированного метастатического поражения кожи/мягких тканей/лимфоузлов недостаточная эффективность системной терапии сочетается с длительной продолжительностью жизни этих больных, обусловленной биологическими особенностями этих опухолей, в связи с чем для сохранения качества жизни больных оправданным является использование локальных методов лечения, включающих хирургическое и/или лучевое.

14. При ТН РМЖ изолированное метастатическое поражение костей встречается крайне редко, в связи с чем в подобной клинической ситуации необходимо ИГХ ретестирование опухоли для исключения иного подтипа болезни.

15. При принятии решения о продолжения лечения метастатического ТН РМЖ необходимо ориентироваться на наличие ответа опухоли на предшествующие линии терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Жукова, Л.Г. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом у российской популяции больных. Клинико-морфологические особенности / Л.Г. Жукова //Вопросы онкологии. - 2015. - №. 2. - С. 189-194.

2. Жукова, Л.Г. Эрибулин в лечении метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом / Л.Г. Жукова, М.А. Окружнова, Е.О. Часовникова //Фарматека. - 2014. - №.17. - С. 43-51.

3. Ганьшина, И.П. Пертузумаб - новый взгляд на НЕ112-положительный метастатический рак молочной железы / И.П. Ганынина, Л.Г. Жукова, И.Е. Тюрин //Фарматека. - 2014. -№.17. - С. 52-59.

4. Ганьшина, И.П. Двойная блокада НЕ112-рецсптора - новое направление в лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией НЕ112 / И.П. Ганьшина, Е.В. Лубенникова, Л.Г. Жукова //Фарматека. - 2014. - №. 8 (281). - С. 75-79.

5. Жукова, Л.Г. Современные подходы к терапии осложнений костных метастазов при раке молочной железы / Л.Г. Жукова //Опухоли женской репродуктивной системы,-2014.-№. 1.- С. 36-41.

6. Жукова, Л.Г. Новые возможности лечения рака молочной железы с гиперэкспрессией НЕЙ2 после прогрессировать заболевания на трастузумаб-содержащей терапии / Л.Г. Жукова //Онкология. - 2013. - Т. 1, №. 5. - С. 62-67.

7. Жукова, Л.Г. Новые возможности терапии больных метастатическим раком молочной железы, получавших ранее антрациклин и таксан-содержащую химиотерапию: обзор литературы и клинический случай / Л.Г. Жукова //Фарматека. - 2013. - №. 8. - С.43-49.

8. Личиницер, М.Р. Адъювантная терапия трастузумабом при ранних стадиях рака молочной железы: 12 или 24 месяца (по данным ЕБМО, Вена, октябрь 2012) / Л.Г. Жукова, М.Р. Личиницер //Фарматека. - 2012. - № 18. - С.69-71.

9. Жукова, Л.Г. Антиангиогенная терапия при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом / Л.Г. Жукова //Современная онкология. — 2011. - №.4. -С. 20-25.

10. Жукова, Л.Г. Опыт длительного применения комбинации капецитабина, лапатиниба и трастузумаба при НЕ11-2-позитивном метастатическом раке молочной железы. Описание клинического случая / Л.Г. Жукова, М.А. Окружнова, Е.В. Лубенникова, К.Р. Зейналова //Современная онкология. -2011. -№. 1.-С. 32-35.

11. Жукова, Л.Г. Бевацизумаб в лечении НЕ112-негативного метастатического рака молочной железы: современные данные об эффективности и безопасности / Л.Г. Жукова //Современная онкология. - 2010. - №. 3. - С. 19-23.

12. Жукова, Л.Г. Клиническая эффективность и безопасность применения отечественного рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего

фактора Нейпомакс® у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию доксорубицином и доцетакселом / Л.Г. Жукова, М.Р. Личиницер, Ю.В. Вахабова и др. // Современная онкология. - 2009. -№3. - С.50-54.

13. Жукова, Л.Г. Бевацизумаб (Авастин) в комбинации с таксанами в 1-й линии лечения НЕК-2-негативного метастатического рака молочной железы / Л.Г. Жукова //Современная онкология. - 2009. - Т. 11, №. 1. - С. 22-24.

14. Жукова, Л.Г. Эффективность и безопасность лапатиниба в комбинации с капецитабином при лечении больных НЕЯ-2 позитивным метастатическим раком молочной железы / Л.Г. Жукова, М.Р. Личиницер //Фарматека. - 2008. - № э2-08. -С. 13-19.

15. Ганыпина, И.П. Рак молочной железы: возможности антиангиогенной терапии / И.П. Ганыпина, Л.Г. Жукова //Фарматека. - 2008. - №. 18. - С. 13-17.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жукова, Л.Г. Перспективы анти НЕ11-2 таргетной терапии при раке молочной железы и других злокачественных новообразованиях / Л.Г. Жукова // Вестник Московского Онкологического Общества. - 2011. - № 10. - С. 6-8.

2. Жукова, Л.Г. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом / Л.Г. Жукова // Актуальные аспекты клинической маммологии / под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.М. Портного. -М.: Авторская Академия, 2014. - С. 315-342.

3. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска / Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева, И.К. Воротников, С.М. Портной, О.В. Крохина, В.А. Соболевский, Л.Г. Жукова, В.А. Хайленко, С.А. Тюляндин //Успехи молекулярной онкологии. - 2014. -№ 2. - С. 16-25.

4. Окружнова, М.А. Препараты платины в лечении рака молочной железы с тройным негативным фенотипом / М.А. Окружнова, Л.Г. Жукова //Онкогинекология. - 2015. - № 1. - С.42-47.

5. Жукова, Л.Г. Достижения в лечении рака молочной железы за 2014 год / Л.Г. Жукова // Практическая онкология. - 2015. - Т. 16, №1 (61). - С. 32-37.

6. Жукова, Л.Г. Современные возможности и перспективы таргетной терапии при раке молочной железы / Л.Г. Жукова //Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, №3 (43).-С. 182-191.

7. Жукова, Л.Г. Наиболее значимые успехи в лечении рака молочной железы за 2011 год / Л.Г. Жукова //Практическая онкология. - 2012. - Т. 13, №. 1. - С. 22-31.

8. Жукова, Л.Г. Современные возможности терапии метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом / Л.Г. Жукова //Материалы Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы». - М., 2014. - С. 22-24.

9. Личиницер, М.Р. Современное лечение больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 / М.Р. Личиницер, В.И. Борисов, Л.Г. Жукова, Е.В. Лубенникова//Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. - 2013.

10. Zhukova, L. Gemcitabine + Irinotecan in Metastatic Breast Cancer / L. Zhukova, M. Okruzhnova // 23rd International Congress on Anti-Cancer Tratment. - Paris, 2012. -Abstract AB303.

11. Zhukova, L. Preliminary results of a prospective pilot study of cisplatin (C) and doxorubicin (D) as neoadjuvant chemotherapy (NACT) for locally advanced triple-negative breast cancer (TNBC) / L. Zhukova, M. Okruzhnova // J Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32 (suppl; abstr el2011).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы

ТН РМЖ - рак молочной железы с тройным негативным фенотипом

рРМЖ - ранний рак молочной железы

РЭ - рецепторы эстрогенов

РП — рецепторы прогестерона

ИГХ - иммуногистохимия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ИМТ - индекс массы тела

УЗИ - ультразвуковое исследование

КТ — компьютерная томография

РМЭ - радикальная мастэктомия

РР - радикальная резекция

БРВ — безрецидивная выживаемость

ВБП - выживаемость без прогрессирования

ОВ — общая выживаемость

HER-2 - рецептор эпидермального фактора роста II типа

FISH - fluorescent in situ hybridization (флуоресцентная гибридизация in situ)

CK-5 - цитокератин 5

BRCA1 - ген breast cancer 1

BRCA2 - ген breast cancer 2

CHEK-2 - ген checkpoint kinase 2

Подписано в печать 29.06.15. Формат 60x84/16. Бумага офисная «БуеШСору». Тираж 100 экз. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24