Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы



На правах рукописи

ЛАЗУТИН Юрий Николаевич

НЕОАДЫОВАНТНАЯ АУ ТО ЛИМФ ОХИМИОТЕР АЛИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИР1МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14—онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону 1996

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ.

Научные руководители: доктор медицинских наук

В.Р.Рубцов доктор медицинских наук

Т.В.Шелякина

Официальные оппоненты : доктор медицинских наук,

профессор А.А.Дюжиков доктор медицинских наук, профессор Ю.Н.Бордюшков

Ведущая организация - Саратовский государственный медицинский университет

Защита состоится Л Ойт года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ (344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан ¿¿у£) мая 1996 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

В.Р.Рубцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема рака молочной железы продолжает оставаться чрезвычайно актуальной так как эта патология занимает первое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и отмечается ее неуклонный рост (Аксель Е.М. и соавт., 1994; Двойрин В.В., 1994; Чиссов В.И. и соавт., 1995).

Несмотря на визуальную доступность для ранней диагностики от 30 до 60% больных, поступающих для первичного лечения, имеют месг-но-распространенные формы рака молочной железы (Баженова А.П. и соавт., 1985; Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992; Летягин В.П., 1992). Около 30% этого тяжелого и прогностически неблагоприятного контингента больных получают паллиативную терапию или в их лечении отсутствует хирургический компонент (Березкин Д.П. и соавт., 1986).

Ретроспективное изучение результатов лечения рака молочной железы и концепция Мак-Дональда-Фишера о первично системном характере данного заболевания изменило стратегию и тактику терапии, а именно, позволило отдать предпочтение системным воздействиям, которые предшествуют локальному лечению или проводятся одновременно с ним (Семиглазов В.Ф., 1992; 1994; Огнерубов H.A., 1992; Топузов Э.Э., 1992; Hortobagyi G.N., 1990; Rainer Н., 1991 и др.).

Несмотря на достаточную эффективность неоадьювантной полихимиотерапии в лечении рака молочной железы, применение последней по предложенным ранее методикам имеет ряд отрицательных качеств -длительность, формирование резистентных к лекарственной и лучевой терапии клонов опухолевых клеток, отсрочка хирургического компонента комплексного лечения, нарастающая иммунодепрессия (Гершанович МЛ. и соавт., 1995; Forrest А.Р.М. et al., 1991 и др.).

Одним из основных факторов, определяющих эффективность противоопухолевой химиотерапии, является зависимость "доза-эфект". Вместе с тем, для достижения максимального результата проводимого лечения имеет значение не только пиковая концентрация цитостатиков,

но и обеспечение определенной интенсивности дозы, которую определяют как количество химиопрепарата, вводимого в единицу времени (Livingston R.B., 1994). В 1977 г. Л.Нортоном и Р.Симоном была предложена концепция неоадьювантной химиотерапии солидных новообразований, согласно которой необходимо применять дозо-интенсивные индукционные режимы химиотерапии максимально переносимыми дозами цитостатических препаратов в максимально короткие интервалы времени (Norton L., Simon R., 1986).

Применение индукционных (дозо-интенсивных) режимов полихимиотерапии в лечении рака связано с ростом количества и тяжести побочных токсических реакций проводимой терапии, с целью коррекции которых проводятся трансплантация костного мозга, инфузии циркулирующих стволовых кроветворных клеток, введение колониестимули-рующих факторов и других модификаторов биологических реакций (Чимишкян K.JI., 1990; Стенина М.Б., 1993; Богвешвили В.З., 1994).

Известно, что противоопухолевая терапия вызывает в организме больных раком молочной железы изменения, характерные для стрессовых реакций, что приводит к угнетению системы иммунобиологического надзора и нередко усугубляет течение опухолевого процесса (Кадагидзе З.Г., 1988; Полевая Е.Б. и соавт., 1993).

Ведется активная разработка комбинированных схем химиоимму-нотерапии опухолей и скрининг биологически активных модификаторов противоопухолевого иммунитета (Пименов А.Л., 1993; Уткина М.В., 1994; Ибрагимов Ш.Н.; Longo D.L. et al., 1990 и др.).

Адоптивная химиоиммунотерапия больных солидными злокачественными новообразованиями находится в стадии клинической апробации, а применительно к лечению местно-распространенного рака молочной железы - малоизученной, несмотря на обнадеживающие результаты, полученные рядом авторов (Верховцева А.И. и соавт., 1990;Nejiri S., Kohgo G., 1990).

Все вышеизложенное послужило основанием для разработки и

внедрения в практику такой методики неоадьювантной терапии больных местно-распространенным раком молочной железы, при которой максимальный непосредственный результат может быть достигнут в кратчайшие сроки за счет увеличения интенсивности химиотерапевтиче-ского воздействия, при условии нивелирования тяжести побочных токсических реакций и коррекции иммунодепрессии.

Цель и задачи исследования: улучшить результаты лечения больных местно-распространенным раком молочной железы (Шб стадия, отечно-инфильтративные и воспалительные формы), уменьшить количество осложнений, используя метод аутолимфохимиотерапии (АЛХТ) в качестве предоперационного компонента комплексного лечения.

В рамках достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику и показания к проведению неоадьювантной аутолимфохимиотерапии у больных местно-распространенным раком молочной железы;

2. Разработать схемы интенсивной аутолимфохимиотерапии больных местно-распространенным первично-неоперабельным раком молочной железы, направленные на перевод данного контингента больных в операбельное состояние;

3. Изучить непосредственные клинические результаты, характер и выраженность побочных токсических реакций аутолимфохимиотерапии при введении высоких доз различных цитостатических препаратов в короткие интервалы времени;

4. Изучить иммунотерапевтическую составляющую метода аутолимфохимиотерапии (адоптивной иммунотерапии лимфоцитами) по влиянию на состояние иммунной системы больных в ходе лечения;

5. Изучить лекарственный патоморфоз рака молочной железы под влиянием аутолимфохимиотерапии.

Научная новизна работы:

Разработан и применен в клинике в качестве неоадьювантного компонента комплексной терапии больных местно-распространенным

первично-неоперабельным раком молочной железы новый метод ауто-логичной адоптивной химиоиммунотерапии - аутолимфохимиотерапия.

Разработаны высокодозные схемы супер-СМИ и супер-САР и режим комбинированной аутолимфохимиотерапии, превышающей в 4 раза, по интенсивности химиотерапевтического воздействия, стандартные курсы системной полихимиотерапии.

Показана более высокая эффективность неоадьювантной аутолимфохимиотерапии по сравнению с интенсивной системной полихимиотерапией, дана оценка токсичности двух способов лечения.

Изучено состояние. иммунной системы больных месгно-распространенным раком молочной железы в процессе аутолимфохимиотерапии и лекарственный патоморфоз в опухолях молочной железы.

Практическая значимость работы:

Данные исследования позволяют рекомендовать применение аутолимфохимиотерапии в качестве неоадьювантного компонента комплексного лечения у больных месгно-распространенным раком молочной железы, особенно у пациенток с первично-иноперабельными формами опухоли.

Неоадьювантная АЛХТ позволяет достичь полной и частичной регрессии опухоли и регионарных метастазов у большинства больных в кратчайшие интервалы времени, не увеличивая количества побочных токсических реакций, что обеспечивает в дальнейшем возможность проведения радикального хирургического лечения. Аутолимфохимиотерапия не увеличивает числа послеоперационных осложнений и позволяет осуществлять иммунную коррекцию непосредственно в процессе лечения.

Получение значительных количеств иммунокомпетентных клеток при наружном дренировании общего грудного лимфатического протока дает возможность разработки новых методов и схем аутологичной адоптивной иммунохимиотерапии с применением различных модификаторов биологических реакций.

Внедрение результатов исследования:

Метод неоадыовантной АЛХТ внедрен в работу торакального отделения, отделений онкогинекологии и опухолей молочной железы и мягких тканей Ростовского НИИ онкологии и Городских онкологических диспансеров г.Росгова-на-Дону и г. Новочеркасска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Целесообразность применения аутолимфохимиотерапии в качестве первого этапа комплексного лечения больных с местно-распространенным первично-иноперабелъным раком молочной железы.

2. Центральная лимфа является клеточно-гуморальным модификатором биологических реакций, нивелирующим тяжесть побочных токсических проявлений дозо-интенсивных режимов полихимиотерапии.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования доложены на 49-ой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского Государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 1995), IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995).

Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Ростовского НИИ онкологии 16.05.96г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. ^

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя , включающего 186 отечественных и зарубежных источников.

Работа содержит^йаблиц \\JlQ рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Материалом для исследования послужили клинические данные о 68 больных местно-распросграненным раком молочной железы в возрасте от 31 до 70 лет, находившихся на лечении в Ростовском НИИ онкологии с 1992 по 1995 г.

Критерии включения больных в исследование.

1. Признаки местно-распространенного рака молочной железы: ограниченный менее одной трети поверхности отек кожи молочной железы;

изъязвление кожи;

фиксация опухоли к подлежащим тканям грудной стенки; массивное поражение подкрыльцовых лимфатических узлов (2,5 и более см в наибольшем измерении);

фиксация лимфатических узлов к коже и / или глубоким структурам аксиллярной области.

2. Признаки первичной неоперабельное™ рака молочной железы: сочетание двух или более признаков из приведенных выше; распространенный отек кожи молочной железы, занимающий более 1/3 ее поверхности;

сателлитные кожные канцероматозные образования; инфламматорные формы рака молочной железы; метастазы в надключичные лимфатические узлы на стороне поражения.

3. Морфологическое подтверждение диагноза.

4. Возраст больных до 70 лет.

Критерии исключения больных из исследования.

1. Рак молочной железы на фоне беременности и лактации.

2. Генерализованные формы рака молочной железы с метастазами во внутренние органы.

Основную группу составили 48 пациенток, которым в плане проспективного исследования проводилась неоадьювантная аутолимфохи-

миотерапия (нАЛХТ) по предложенной в 1986 году проф. Ю.С. Сидоренко и разработанной нами методике.

После операции наружного дренирования общего грудного лимфатического протока, фракционного забора центральной лимфы в объеме от 2000 до 5000 мл и инкубации ее с химиопрепаратами в термостате в течение 1 часа при температуре 37°С больным проводилась н АЛХТ - количество лимфоинфузий - 4-5, интервалы между введениями - 2-3 дня, общая продолжительность курса - 14-16 дней. Данный режим нАЛХТ был обусловлен применением методики фракционного наружного лимфоотведения, оптимальными сроками консервации лимфы (не более 6 суток), фармакокинетическими характеристиками используемых в схемах цитостатических препаратов.

Курсовые дозы химиопрепаратов разработанных и примененных в исследовании схем составили:

1. Схема супер-САР: циклофосфан - 1200-1400 мг/м2 в неделю; док-сорубицин - 30-40 мг/м2 в неделю; 5-фторурацил - 1200-1400 мг/м2 в неделю.

2. Схема супер-СМИ: циклофосфан - 1200-1400 мг/м2 в неделю; ме-тотрексат - 30-40 мг/м2 в неделю; 5-фторурацил - 1200-1400 мг/м2 в неделю.

Средние суммарные курсовые дозы (СКД) химиопрепаратов стандартных и супер-схем представлены на рис. 1._

СРЕДНИЕ СУММАРНЫЕ КУРСОВЫЕ ДОЗЫ (СКД) ХИМИОПРЕПАРАТОВ СТАНДАРТНЫХ И "СУПЕР" СХЕМ

] СУПЕР СМР (14-16 д. «ур«> || СТАНДАРТНАЯ СМР (14 »»■ «ур«>

СКД

5000» 140-160мг 500О»»

| ЦИКЛОФОСФАН"

МЕТОТРЕКСАТ

| 5-ФТОРУРАЦИЛ"

СКД

2200-2400»

10ф-120мг 2200-2400»«-

СУПЕР САК (12-14 л н. курс) | | СТАНДАРТНАЯ САК (14 ли.

СКД г~ СКД

5000м- | ЦИКЛОФОСФАН I 2800мг

120-150МГ | ДОКСОРУБИЦИН | 100-129МГ

5000» | 5-ФТОРУРА1ДИЛ | 2000мг

с

Рис. 1.

Таким образом, метод нАЛХТ по схемам супер-САР и супер-СМР позволяет вводить больным дозы химиопрепаратов в 2 раза большие по сравнению со стандартными схемами ПХТ в те же самые интервалы времени, т. е. учитывая одновременную реализацию дозо-эффекта и время-эффекта проводимого лечения повысить интенсивность химиотерапевтического воздействия в 4 раза.

20 пациенткам контрольной группы, формировавшейся по мере накопления клинического материала, была проведена интенсивная предоперационная системная полихимиотерапия (иПХТ) по тем же схемам, что и нАЛХТ. Средние суммарные курсовые дозы противоопухолевых препаратов были тождественны, но интенсивность иПХТ была в два раза ниже, вследствие увеличения времени введения препаратов вдвое, из-за развития побочных токсических реакций.

Распределение больных по методам и схемам неоадьювантной химиотерапии представлено на рис. 2.

Рис. 2.

Оценка эффективности неоадьювантной химиотерапии проводилась через 10-14 дней после последнего введения химиопрепаратов, согласно рекомендациям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения (Гарин A.M., Трапезников H.H., 1978).

1. Полная регрессия - отсутствие признаков опухолевого поражения молочной железы: полная регрессия узловых образований и регио-

нарных лимфатических узлов, исчезновение инфильтрации ткани молочной железы, исчезновение отека и гиперемии кожи, болевого синдрома.

2. Частичная регрессия - уменьшение всех измеряемых образований свыше 50%, полное исчезновение гиперемии и отека кожи, значительное уменьшение инфильтрации ткани молочной железы.

3. Стабилизация - уменьшение всех измеряемых образований менее чем на 50% или отсутствие динамики.

4. Прогрессирование - увеличение измеряемых образований, увеличение отека, инфильтрации кожи и ткани молочной железы, появление признаков отдаленного метастазирования на фоне проводимого курса лечения.

Для анализа побочных токсических проявлений химиотерапии использовалась классификация степеней токсичности ВОЗ (Женева, 1979).

Через 15-18 дней после окончания курса неоадьювантного лечения всем пациенткам основной и контрольной групп была выполнена операция в объеме стандартной или модифицированной радикальной мас-тэктомии.

По основным прогностическим факторам включающим: стадию распространения опухолевого процесса, клинико-анатомическую форму рака молочной железы, гистологическую структуру и степень диффе-ренцировки опухоли - исследуемые группы были сопоставимы (рис. 3).

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППАХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАИБОЛЕЕ ВАЖ1ШХ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

Ш( СТАДИЯ IV СТАДИЯ

я АЛХТ ■ - П". - СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

я 1ТХТ :. 804 - . | 20%

УЗЛОВАЯ ФОРМА ДИФФУЗНАЯ ФОРМА

кЛИННк'О-АНАТОМИЧЕС.

а АЛХТ 35%, | 65%

я пхт | - : 4» V . I I • . -- ! 60% ФОРМА

' ИНФИЛЬТРИРУЮЩИЙ протоковыи рак

я АЛХТ 87 % ¡13% ГИСТОЛОГИ1!. СТРУКТУРА

я ПХТ 80% ' | 20%

С1 « а

«АЛХТ 12.5-%) 73% ¡14.5% ДИФФЕРИ1ЦИ-РОВКИ

■ пхт ; 2Ц% | 60% | 20 %

0У. 20«/. 40'/. 30% 80% 100%

Рис. 3.

В послеоперационном периоде всем больным проведена лучевая терапия в режиме классического фракционирования до СОД = 40Гр. на аксиллярную, под-надключичную и парастернальную области на стороне поражения.

После окончания "основного" курса лечения (нАЛХТ или иПХТ+хирургическое лечение+послеоперационная лучевая терапия) больным в репродуктивном возрасте -21 (30,8%) и менопаузальном возрасте с менопаузой до 5 лет -16 (23,5%) было рекомендовано проведение шести курсов адьювантной ПХТ стандартными схемами СМР, СМБУ, САР в течение двух последующих лет. 15 (22,2%) пациенткам в менопаузальном возрасте с продолжительностью менопаузы 5-10 лет - три курса адьювантной ПХТ по схемам СМР, СМРУ в течение первого года в сочетании с адьювантной эндокринной терапией антиэстрогенными препаратами - тамоксифен или зитазониум по 40 мг в сутки в течение двух лет. 16 (23,5%) больным с менопаузой более 10 лет - только терапия антиэстрогенными препаратами по 20 мг 2 раза в сутки в течение последующих двух лет.

С иммунологических позиций в основе метода АЛХТ лежит воздействие на процесс рециркуляции лимфоцитов. Ежесуточно из общего грудного лимфатического протока в кровь поступает такое количество лимфоцитов, которое в 10-20 раз превышает их абсолютное число в периферической крови. Лимфоциты лимфатических узлов,-лимфатических фолликулов кишечника, селезенки непрерывно мигрируют в лимфу, затем в кровь и вновь возвращаются в периферические лимфатические органы. Забор от 2000 до 5000 мл аутолимфы с последующей внутривенной лимфоинфузией обеспечивает перенос от 20 до 40 млрд. лимфоцитов, значительно увеличивая число эффекторных клеток, участвующих в реакциях спонтанной и активированной клеточной цитотоксичности.

С целью выявления влияния АЛХТ на иммунную систему больных иммунологические исследования проводились до начала лечения и через 8-12 дней после последней химиолимфоинфузии. В периферической кро-

ви больных были изучены следующие иммунологические показатели и их соотношения. Определяли количество Т-лимфоцитов (Е-РОК) при инкубации с эритроцитами барана, подсчитывали количество активных Е-РОК и оценивали число Е-РОК при инкубации с теофиллином (ТФ), выявляли число ТФ-резистентных (ТФ") и ТФ-чувствительных (ТФ+) Т-лимфоцитов, а также использовали нагрузочные тесты in vitro, определяя количество Е-РОК в присутствии Т-активина ( в дозе 1 мкг/мл), ле-вамизола (50мкг/мл), тимоптина (1 мкг/мл), леакадина (1 мкг/мл), реа-ферона (10 тыс. ЕД/мл), миелопида (0,3 мкг/мл), тималина (15 мкг/мл) (Голубева Т.Н., 1992).

Пролиферативную активность оценивали по реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ), количество бластов на фитогемаг-лютинин (ФГА) в дозе 5 мкг/мл, конковалин А (Кон А) в дозе 2 мкг/мл и пирогенал ( ПИР) в дозе 50 ЕД/мл (Петров Р.В. и соавт., 1992)..

Количество больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ), обогащенных естественными киллерными клетками (NK), определяли по методике Л.П.Киндзельского и Л.К.Бутенко (1983).

Для каждой больной вычисляли коэффициент изменения нормы каждого показателя, строили плоскостные диаграммы и определяли коэффициенты взаимосвязи между показателями (Новиков Д.К., 1986).

Для гистологического исследования брали несколько фрагментов опухоли из центральной и периферической ее части на границе с окружающей тканью, а также регионарных лимфатических узлов, пораженных метастазами.

Применен метод количественной характеристики общей структуры рака молочной железы, заключающийся в измерении площади основных структурных элементов опухоли: паренхимы, стромы и некроза с последующим вычислением процентного соотношения площадей. Для измерения площади указанных структур применена окулярная измерительная сетка Г.Г.Автандилова (1972). После подсчета площадей вычислялась величина структурного показателя (СП) равная отношению

площади паренхимы к сумме площадей стромы и некроза.

СП = Б пар. / (Б стр.+Б некр.), где Б пар. - площадь паренхимы, Б стр. - площадь стромы, Б некр. - площадь некроза.

Для установления площади паренхимы, погибшей в результате лечения, вычисляли индекс повреждения паренхимы (ИП), определяемый по формуле ИП = (Пк - По)/Пк х 100, где Пк - площадь паренхимы опухоли в контрольной группе, По - площадь паренхимы опухоли в основной группе.

Помимо изучения и анализа основных признаков эффективности противоопухолевой терапии - изменения общей структуры опухоли (Лавникова Г.А., 1974,1976; Гош Т.Е., 1976 и др.), индекса повреждения паренхимы (Лавникова Г.А. с соавт., 1978) изучались вспомогательные критерии: количественная характеристика дистрофических изменений опухолевых клеток и показатели митотического режима опухоли в про-милях.

Данные иммунологических и морфометрических исследований обработаны статистически по общепринятым методам (Урбах В.Ю., 1975). При сравнении количественных показателей достоверность различия определялась по ^критерию Стьюдента. Различие считалось достоверным при р<0,05.

Для статистической оценки клинических результатов пользовались непараметрическим критерием х2. Расчет выживаемости проводился с помощью классического актуариального метода Каплана-Мейера (1958).

Результаты исследований.

В результате проведения нАЛХТ полная клиническая регрессия опухоли отмечена у 7 (14,6%) пациенток, частичная - у 31 (64,6%), т.е. выраженный непосредственный эффект имел место у 38 (79,2%) больных. Стабилизация имела место у 10 (20,8±5,9%). Прогрессирование опухолевого процесса в ходе нАЛХТ не наблюдалось.

При проведении иПХТ полная регрессия опухоли достигнута не

была ни у одной больной, частичная регрессия отмечалась у 12 (60%), стабилизация - у 8 (40%) (рис. 4.).

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

нАЛХТ и ИПХТ

Рис.4.

Рассчитав обобщенный показатель х2 , можно сделать вывод о статистически достоверном (%2 = 4,94; р<0,05) преимуществе нАЛХТ по сравнению с иПХТ по непосредственному клиническому эффекту от лечения.

При проведении нАЛХТ полная регрессия наиболее часто отмечалась у больных с диффузными формами рака молочной железы - 19,3%, в отличие от узловой - 5,6%. Частичная регрессия опухоли имела место в 64% случаев у пациенток как с узловой, так и диффузной формами рака молочной железы. При применении иПХТ частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 50% больных с диффузными формами рака молочной железы и у 75% - с узловыми.

Проведение нАЛХТ по схеме супер-САР сопровождалось развитием полной и частичной регрессии опухоли у 86% больных, по схеме су-пер-СМР - у 58%. нАЛХТ по схеме супер-САР давало статистически достоверно лучшие непосредственные результаты по сравнению с иПХТ по той же схеме. Полученные данные есть клиническое доказательство того, что инкубация химиотерапевтических препаратов с аутолимфой не изменяет их основных фармакодинамических свойств и прежде всего

не уменьшает их цитостатической активности.

Среди отмеченных осложнений превалировали миелодепрессия, гастроинтесгинальные расстройства в виде диспептического синдрома без гепатотоксических проявлений, обратимая алопеция, редко регистрировались гипертермические и аллергические реакции (рис. 5).

ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ДВУХ МЕТОДОВ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

МИЕЛОДЕПРЕССИЯ

РАСГРОЙСТВА |,-----

ТЕМПЕРАТУРА I

Рис.5.

Лейкопения отмечена у 100% больных получивших иПХТ и у 95,8% больных, которым проведена нАЛХТ, различия статистически недостоверны как в целом по группам, так и по степеням выраженности.

Гастроинтесгинальные расстройства имели место в 85% случаев у больных получавших иПХТ, против 65% , которым проведена нАЛХТ. Алопеция после окончания лечения отмечена у 85,4% пациенток, которым проведена нАЛХТ и у 90% , которые получили иПХТ. При недостоверном различии в частоте алопеции III ст. после любого лечения, выявлено увеличение алопеции II ст. после проведения иПХТ по сравнению с нАЛХТ (х2 = 4,6; р<0,05). Таким образом использование нАЛХТ в лечении больных местно-распространенным раком молочной железы характеризуется статистически значимым уменьшением количества осложнений в сравнении с иПХТ.

Показатели 3-летней выживаемости больных в зависимости от не-

посредственного клинического результата нАЛХТ представлены на рис.6. _

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ и АЛХТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

0 3 6 9

ЙУЙУ1ПП-11НАЯ И ЧАСТИЧНАЯ РГГТКГГИЯ СТАБИЛИЗАЦИЯ

12 15 10 21 24 27 30 33 36

МЕСЯЦЫ

Рис.6.

Данные рисунка демонстрируют статистически достоверно более высокую 3-летнюю выживаемость в группе больных с полной и частичной регрессией опухоли после проведения нАЛХТ - 75,5% по сравнению с пациентками, у которых была достигнута лишь стабилизация опухолевого процесса - 38,6%.

Учитывая тяжесть контингента исследуемых больных, влияние на дальнейшее течение заболевания различных методов адьювантной терапии отмечен следующий факт, иллюстрируемый рисунком 7.

Рис. 7.

Если в результате лечения при применении обоих вариантов не-оадьювантной полихимиотерапии была достигнута полная и / или частичная регрессия опухоли, оценка 3-летней выживаемости показала ярко выраженную тенденцию к повышению процента выживших больных, получивших нАЛХТ (нАЛХТ - 75,5%, иПХТ - 55,1%; х2 = 1,7; р<0,1).

Анализ показателей иммунологического статуса больных месгно-распространенным раком молочной железы до лечения показал наличие вторичного иммунодефицита по Т-клеточному типу, выраженность которого различна в каждом конкретном случае и зависит от стадии распространенности опухолевого процесса. У больных с выраженной им-мунодепрессией и дисбалансом иммунологических показателей преобладали диффузные первично-иноперабельные формы заболевания. При проведении иПХТ большинство иммунологических показателей не претерпели существенных изменений по сравнению с исходными показателями иммунного статуса больных местно-распространенным раком молочной железы. Наблюдалось статистически достоверное возрастание Т-общих лимфоцитов (с 50,9+3,2% до лечения, до 70,0+3,1% после лечения; р<0,05) без повышения их функциональной активности в РБТЛ, при одновременном статистически достоверном снижении Т-активных лимфоцитов (39,0±3,0% до лечения и 31,0+3,2% после лечения; р<0,05), ТФ" клеток (40,0±3,2% до лечения, 30,1±2,2% после лечения; р<0,05). Анализ полученных данных демонстрирует иммуно-супрессивное действие иПХТ по ряду показателей Т-клеточного звена иммунитета. Показатели иммунного статуса больных после проведения нАЛХТ и иПХТ представлены на рис. 8 из которого видно, что важнейшие параметры клеточного иммунитета: количество Т-активных лимфоцитов, Т-лимфоцитов с различной чувствительностью к теофил-лину, функциональная активность Т- и В-лимфоцитов в РБТЛ имеют выраженную положительную динамику под влиянием АЛХТ в сравнении с пациентками получившими иПХТ.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРЛНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСТЕ и АЛХТ И я ПХТ

Тобщ. Такт. ТО- ТФ» ФГА Кон А Пир

РСРО_РЕТЛ

[ЁЗ после н АЛХТ после И ПХТ |

Рис. 8.

У пациенток с выраженным Т-клеточным вторичным иммунодефицитом многие показатели иммунного статуса после проведения АЛХТ претерпевают благоприятные изменения (рис.9). Наблюдается статистически достоверное возрастание уровня Т-общих и Т-активных лимфоцитов (Т-общ. до АЛХТ 54,0±1,9%, после АЛХТ 70,4±2,3%; Т-акт. до АЛХТ 30,0±1,4%, после АЛХТ 44,0±1,9%; р<0,05), а также Т-клеток чувствительных к теофиллину, причем соотношение ТФ" /ТФ+ клеток восстанавливается до нормы. Кроме того пролиферативная активность в РБТЛ на ФГА и пирогенал статистически достоверно возрастает, а на Кон А снижается, демонстрируя тенденцию к нормализации в популяции Т-лимфоцитов соотношения высоко- и низкодифференцированных

Результаты анализа иммунологических показателей под влиянием АЛХТ у больных с различным исходным иммунным статусом позволяют сделать вывод о том, что АЛХТ оказывает существенное иммуномо-дулирующее действие на иммунную систему больных с выраженным клеточным иммунодефицитом.

При морфометрическом исследовании материала выявлены изменения количественных характеристик структурного показателя опухоли (табл.1).

Таблица 1.

Морфометрические показатели структуры опухоли в зависимости от метода неоадьювантной химиотерапии

Группы Г- Митотичес кая активность °/оо ' Дистрофия клетки С/оо Площадь Структур ный показатель - Индекс повреждения

ПАРЕНХИМЫ СТРОМЫ НЕКРОЗА

и пхт 3,7 ± 1,5 179 ± 17,5 29,8 ±7,0 69,4 ± 7,0 1,16 ±0,8 0,42 -

н АЛХТ cynep-CMF 3 ± 1,6 191 ± 11,2 253 ± 6,9 74,33 ± 1,7 0,17 ±0,1 0,34 14%

н АЛХТ супвр-САР 1,5 ±14 230 ± 8,8 163 ±3,0 79,3 ± 3,1 4,2 ± 1,6* 0,2* 44%

В группе больных получивших нАЛХТ по сравнению с контрольной в опухоли возрастали площади некроза и стромы при одновременном достоверном снижении площади паренхимы (29,8% - площадь паренхимы опухоли после проведения иПХТ; 16,5% - площадь паренхимь опухоли после проведения нАЛХТ; р<0,05). Достоверно возросло коли чество дистрофически измененных клеток в опухоли и достоверно сни зилась ее митотическая активность.

При определении ИП паренхимы опухоли в сравниваемых груп пах отмечено возрастание степени повреждения до 41% при примененш нАЛХТ по сравнению с иПХТ, причем при лечении больных по схем» супер-СМР до 14%, а при лечении больных по схеме супер-САР - дс 44%. Полученные морфометрические результаты коррелируют с непо средственными клиническими результатами лечения.

ВЫВОДЫ ^

1. Неоадьювантная аутолимфохимиотерапия является рациональным и эффективным компонентом в комплексном лечении больных ме-стно-распространенным раком молочной железы, позволяющим достоверно увеличить частоту наступления полной (14,6%) и частичной (64,6%) регрессии опухоли, т.е. достигнуть выраженного клинического эффекта у 79,2% больных, получивших нАЛХТ по сравнению с 60% больных с частичной регрессией опухоли, получивших интенсивную полихимиотерапию (р<0,05).

2. Трехлетняя выживаемость в группе больных с полной и частичной регрессией опухоли после проведения нАЛХТ - 75,5% статистически достоверно более высокая по сравнению с пациентками, у которых достигнута лишь стабилизация процесса - 38,6% (р<0,05).

3. Введение заведомо высоких доз цитостатиков на аутолимфе позволяет увеличить интенсивность химиотерапии в 4 раза по сравнению со стандартными курсами, не увеличивая количество и выраженности побочных токсических реакций, сократить сроки проведения неоадью-вантной терапии.

4. Аутолимфохимиотерапия не обладает иммунодепрессивным действием, а напротив оказывает иммуномодулирующее воздействие на иммунную систему больных с исходно сниженными показателями Т-клеточного иммунитета.

5. Изучение лекарственного патоморфоза в опухолях молочных желез, удаленных после проведения нАЛХТ, показало, что аутолимфохимиотерапия вызывает значительно более выраженное повреждение опухолевой ткани, не угнетая местных иммунных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повышение эффективности неоадьювантной химиотерапии ме-стно-распространенного рака молочной железы достигается при использовании цитостатических препаратов в дозо-интенсивных режимах

г 22

лемам cynep-CAF и cynep-CMF.

2. Для снижения токсичности высокодозной полихимиотерапии по v-.емам cynep-CAF и cynep-CMF рекомендуем проводить ее по предложенной нами методике аутолимфохимиотерапии.

3. Для повышения операбельности месгно-распространенного первично-иноперабельного рака молочной железы первым этапом комплексного лечения в качестве неоадьювантного компонента целесообразно применять аутолимфохимиотерапию.

4. Аутолимфохимиотерапия показана к применению у больных с выраженным вторичным Т-клеточным иммунодефицитом, т.к. обладает иммуномодулирующим действием и не требует применения других методов иммунокоррекции в процессе ее проведения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Аутолимфохимиотерапия в лечении рака легкого// Сборник трудов I съезда онкологов республики Узбекистан с международным участием 28-30 ноября.- Ташкент, 1994,- Т.З.- С.74. (Соавторы Чирвина Е.Д., Словеснова В.Г.)

2. Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в комбинированном лечении больных раком легкого в III стадии // Сборник трудов 49 итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского Государственного медицинского Университета. -Ростов-на-Дону, 1995,- С.102-103 (Соавтор Словеснова В.Г.).

3. Аутолимфохимиотерапия в лечении местно-распространенного рака молочной железы // Сборник трудов 49 итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского Государственного медицинского Университета. -Ростов-на-Дону, 1995,- С.100 (Соавтор Словеснова В.Г.)

4. Применение аутолимфохимиотерапии в консервативном лечении больных раком легкого // Ранняя диагностика, профилактика и лечение. Материалы Всероссийской конференции "Опухоли висцеральных органов". Ранняя диагностика, профилактика и лечение.- Томск, 1995.-

С.201.(Соавторы Сидоренко Ю.С., Карташов С.З., Бордюшков Ю.Н., Словеснова В.Г.).

5. Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в лечении распространенного рака молочной железы. //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону, 1995.-Т.Н.-С.3338.(Соавторы Словеснова В.Г., Карташов С.З.).

6. Использование ауто- и гомолимфохимиотерапии в консервативном лечении больных раком легкого. //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону, 1995.- Т.4.- С.387.( Соавторы Сидоренко Ю.С., Карташов С.З., Бордюшков Ю.Н., Франциянц Е.М., Словеснова В.Г.)

7. Применение предоперационной ( неоадъювантной) аутолимфо-химиотерапии в лечении больных раком легкого III стадии.// Проблемы современной онкологии,- Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов. -Ростов-на-Дону, 1995.- Т.П.- С.394. (Словеснова В.Г., Карташов С.З., Гурова C.B.)

8. Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. //Разработка проблем онкологии в эксперименте и клинике. Сборник трудов РНИ-ОИ. Москва, 1995,- С. 103-109. (Соавторы Сидоренко Ю.С., Словеснова В.Г., Верховцева А.И., Карташов С.З.)

9. Неоадъювантная аутолимфохимиотерапия: фармакодинамика и морфологические изменения в раковых опухолях молочных желез // Разработка проблем онкологии в эксперименте и клинике. Сборник трудов РНИОИ. Москва, 1995,- С.99-103. (Соавторы Зубкова Т.В., Тар-танова Т.М.)

Подана заявка на изобретение №96107586/20 (012605), приоритет от 16.04.96 г. "Способ лечения злокачественных опухолей" (Соавторы Сидоренко Ю.С., Словеснова В.Г. и др.)