Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки III стадии

Моисеенко, Татьяна Ивановна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки III стадии

АВТОРЕФЕРАТ

Моисеенко, Татьяна Ивановна Ростов-на-Дону 2003 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки III стадии

08 ЯНВ 2004

На правах рукописи

МОИСЕЕНКО ТАТЬЯНА ИВАНОВНА

НЕСТАНДАРТНЫЙ ПОДХОД К ПЛАНИРОВАНИЮ И ПРОВЕДЕНИЮ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ III СТАДИИ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону, 2003

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, Директор института - академик РАМН, д.м.н. Ю.С. Сидоренко

Научный консультант: академик РАМН, профессор,

доктор медицинских наук Ю.С. Сидоренко

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, Л.Ю. Голотина

- доктор медицинских наук, профессор, В.В. Кузнецов

- доктор медицинских наук, профессор, Н.А.Огнерубов

Ведущая организация:

Волгоградская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится^б'5-"<-с*-г|^003г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на -Дону, ул. 14-я линия,63).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ. Автореферат разослан^лГ'-ч-0,-*>ог|--*^- 2003г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор у Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. За последние десятилетия в мире отмечен неуклонный рост гормонозависимых опухолей, в том числе, и карциномы эндометрия. В структуре онкогинекологической патологии в Российской Федерации рак тела матки (РТМ) сегодня занимает первое место. Увеличение заболеваемости отмечено во всех возрастных группах и превышает аналогичный показатель 30-летней давности в 2 раза, что свидетельствует об истинном росте РТМ (Мерабишвили В.М., Сафронникова Н.Р., 2002; Чиссов В.И., Ста-ринский В.В., 2002).

Изменения канцерогенной ситуации способствовали возникновению агрессивных, труднокурабельных форм заболевания новой биологической природы, применительно к которым традиционно достаточные методы ранней диагностики РТМ сегодня не оправдывают себя. Вопросы внедрения современных скрининговых программ активно дискутируются, но в большей части остаются декларативными. Прежняя система профосмотров устарела, а лучшие ее достижения утрачены (Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В., 2000). В то же время, при существенном изменении клинической картины и темпов заболевания у врачей общелечебной сети сохранилось отношение к РТМ, как к некогда одной из самых благоприятно протекающих форм гинекологического рака. Указанные причины полностью объясняют, почему даже при наличии современной диагностической базы почти у половины первично выявленных больных установление диагноза РТМ запаздывает на 6-12 месяцев (Ашрафян Л.А. и соавт., 2001).

Выявляемость РТМ за последние 15 лет не имеет тенденции к улучшению. Более того, отмечено снижение числа первично выявленных больных в локализованных стадиях заболевания и увеличение частоты метастазирующего РТМ (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001). Несмотря на тог факт, что для больных с начальными формами РТМ методы лечения отработаны до алгоритма, отдаленные результаты изменяются незначительно. Для всех стадий РТМ 5-летняя вы-

живаемость не превышает 50-60%, что на 20% ниже аналогичного показателя в странах Европы и Северной Америки (Баринов В.В., 2001).

Терапевтические подходы к лечению метастазируюгцего РТМ не имеют стимулов к обновлению, а для лечения больных с III стадией заболевания по-прежнему используются традиционные комбинации лучевого и хирургического методов лечения, после которых до 5 лет доживают не более 25-30 % пациенток.

Стремление безоговорочно следовать принципам хирургического стадиро-вания РТМ привело к неоправданному завышению роли инициального хирургического лечения у больных с III стадией процесса, в том числе, у пациенток с сомнительными шансами на радикальную операцию. С другой стороны, обли-гатное расширение объема операции при любых вариантах метастазирующего РТМ за счет тазовой лимфодиссекции у пожилых пациенток с высоким индексом коморбидности далеко не всегда оправдано, поскольку вносит в послеоперационное течение ожидаемый процент осложнений, отодвигающих или вовсе препятствующих проведению последующей лучевой терапии.

Сложившаяся к настоящему времени ситуация в отношении стандартных методов лечения больных РТМ III стадии достигла своих предельных возможностей. Реальные перспективы улучшения результатов лучевого лечения связывают с применением нетрадиционных радиологических методик (крупное фракционирование дозы, использование радиомодификаторов, способы интервенционной радиологии, интраоперационная лучевая терапия). Однако лучшие отдаленные результаты сочетанно-лучевого лечения РТМ всех курабельных стадий на 20-30% уступают таковым после комбинированного лечения (Колосов А.Е., Столярова И.В., 2000).

В этой связи особенное внимание привлекают попытки увеличения резекта-бельности больных с III стадией РТМ за счет неоадъювантной системной химиотерапии платиносодержащими препаратами и таксанами, контактной интраопера-ционной химиотерапии и эндоваскулярных вмешательств с использованием цито-статиков (Гранов A.M., Винокуров B.JL, 2002; Jrvin W.P., Rice L.W., 2002). Кон-

цептуальные основы консервативной и хирургической химиотерапии, заложенные академиком РАМН Ю.С. Сидоренко, существенно расширили наши представления о реальных возможностях цитостатической терапии при РТМ. Предложенные им варианты эндолимфатической (ЭПХТ) и аутолимфохимиотерапии (АЛХТ) нашли практическое воплощение в лечении этого заболевания.

Отсутствие систематизированного исследования, касающегося вопросов скрининга РТМ в условиях «Открытого приема», роли способов уточняющей диагностики в своевременном дооперационном установлении диагноза и мониторинге лечения, а также разработка адекватных вариантам III стадии заболевания способов неоадъювантной химиотерапии побудили нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения метастазируюЩего рака тела матки с помощью разработки модели эффективного скрининга и активной диагностики, а также индивидуализации неоадъювантной химиотерапии при различных вариантах III стадии заболевания.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать индивидуальную модель выявления и методик уточняющей диагностики РТМ в условиях «Открытого приема» и амбулаторного обследования больных в поликлинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института (РНИОИ).

2. Разработать способ и определить эффективность неоадъювантной внут-риматочной химиотерапии у больных с местно-распространенным РТМ.

3. Изучить возможности и разработать комбинации внутриматочной химиотерапии с лучевой терапией, принимая во внимание радиомодифицирую-щее действие химиопрепаратов.

4. Определить эффективность неоадъювантной внутриматочной химио-или радиохимиотерапии на основании объективизации регрессии опухоли по сонографическим, рентгенологическим и функциональным данным, с учетом возможности перевода больных в резектабельное состояние.

5. Изучить динамику метаболических изменений в опухолях эндометрия на этапах локальной внутриматочной химиотерапии (ЛокХТ).

6. Оценить состояние адаптационных реакций в организме больных РТМ на этапах ЛокХТ.

7. Изучить эффективность и обосновать показания к различным модификациям неоадъювантной химиотерапии (ЭПХТ, АЛХТ, ЛокХТ) в зависимости от клинических вариантов III стадии РТМ.

8. Провести сравнительный анализ степени морфологических изменений в карциноме эндометрия под влиянием различных способов неоадъювантной химиотерапии.

.Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• проанализированы и выделены наиболее значимые параметры сонографиче-ских и геникографических исследований для повышения точности доопера-ционного установления степени распространенности опухолевого процесса у больных РТМ III стадии (патент № 2210314, бюл. 23 от 20.08.03);

• оценена противоопухолевая активность и проведено клиническое исследование влияния контактной внутриматочной пролонгированной химиотерапии на карциному эндометрия (заявка №2001125683/14(027302), приоритет от 19.03.01);

• доказана возможность использования новообразованных сосудов опухоли эндометрия для прицельного подведения цитостатиков в зону их максимальной плотности под контролем УЗИ и допплерографии (решение о выдаче патента РФ № 2002107344/14 (007671) от 8.08.03);

• изучена динамика изменений в различных звеньях антиокислительной системы непосредственно в ткани опухоли эндометрия под влиянием ЛокХТ, определены показатели гидролитической активности, с высокой долей вероятности прогнозирующие эффект лечения (заявка № 2002139759/14(034676), приоритет от 05.12.02);

• показано, что под влиянием ЛокХТ модифицируется активность аминоксидаз, которые служат опосредованными индикаторами пролиферативной активности опухолевой ткани аденокарциномы и отражают связь с катехолэстрогенами;

• доказана высокая эффективность одновременного воздействия на опухоль эндометрия цитостатиков, введенных в стенку и полость матки, и контактной гамма-терапии (заявка №2003112742/14(013484) приоритет от 29.04.03);

• в эндометриоидной аденокарциноме изучены процессы патоморфоза после ЛокХТ и радиохимиотерапии; обнаружены отличительные особенности морфологических изменений под влиянием внутриматочной химиотерапии, свидетельствующие от инициации в опухоли процессов апоптоза;

• проанализированы в сравнительном аспекте клинические возможности каждого из предлагаемых способов неоадъювантной химиотерапии соответственно вариантам метастазирования и характеру распространения РТМ.

Практическая значимость исследования. Предложен комплекс уточняющих клинико-лабораторных, сонографических и геникографических исследований, с высокой степенью точности - до 97% - позволяющих установить распространенность РТМ в условиях «Открытого приема» и амбулаторного обследования в поликлинике РНИОИ.

Показано, что одновременное сонографическое и геникографическое. исследование у больных с метастазирующими РТМ позволяет в совокупности с клинико-морфологическими данными не только реально оценить возможности планируемого хирургического лечения, но и проводить мониторинг эффективности неоадъювантной химиотерапии.

Доказано, что способ подведения химиопрепаратов непосредственно к опухоли эндометрия является адекватным вариантом регионарного цитостати-ческого воздействия, легко воспроизводимого, не требующего специального оснащения и медикаментозной подготовки больной.

Определены клинические, сонографические и геникографические критерии эффективности ЛокХТ, доказана ее депонирующая роль.

Установлено, что присоединение к брахитерапии системного и особенно внутриматочного компонента химиотерапии усиливает общий канцерицидный эффект за счет радиомодифицирующего влияния используемых цитостатиков (заявка №94012959 (012783), приоритет от 12.04.94).

'Различные варианты предлагаемой неоадъювантной химиотерапии оптимальным образом соответствуют клиническим вариантам III стадии РТМ: для воздействия на регионарные метастазы показано эндолимфатическое введение цитостатиков; при метастатическом поражении влагалища и яичников лучшие результаты получены после аутолимфохимиотерапии; для интенсивного непосредственного воздействия на обширные внутриорганные опухоли с распространением на околоматочную клетчатку рекомендуется внутриматочная локальная химиотерапия.

При необходимости вариант ЛокХТ может комбинироваться без усиления токсичности с другими вариантами противоопухолевого воздействия.

Неоадьювангная модифицированная химиотерапия способствует у больных с III стадией РТМ переводу неоперабельных случаев в резектабельные, позволяет отказаться от расширения объема хирургического вмешательства за счет тотальной регионарной лимфаденэктомии, сокращает частоту рецидивов и удлиняет продолжительность жизни.

' Внедрение результатов исследования в практику. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологической и радиологической клиник Ростовского научно-исследовательского онкологического института, Ростовского, Шахтинского, Таганрогского, Новочеркасского, Карачаево-Черкесского онкологических диспансеров, онкологических отделений в гг. Гуково, Волгодонск Ростовской области, кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета. На рабочем месте способам и вариантам химиотерапии обучено 9 специалистов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Скрининговая программа "Открытый прием" является важным звеном вторичной профилактики рака тела матки. Комплексная уточняющая диагностика позволяет выработать оптимальную тактику лечения на догоспитальном этапе.

2. Неоадъювантную химиотерапию и хирургическое вмешательство целесообразно планировать и проводить с учетом клинического варианта течения рака тела матки III стадии и особенностей метастазирования.

3. Заметного улучшения результатов лечения больных раком тела матки III стадии можно достичь при использовании способов модифицирующей химиотерапии, изменяющих биологическую структуру опухоли эндометрия и способствующих восстановлению физиологической гормональной регуляции.

Апробация диссертации состоялась 20.11.2003 на заседании Ученого Совета Ростовского НИИ онкологии.

Материалы диссертации доложены на IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995); I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996); на IV Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии» (Москва, 1999); на III международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002); на IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии» (Москва, 2003); на I съезде врачей ультразвуковой диагностики южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2003).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 36 печатных работах.

По материалам исследования получен 1 патент РФ, 2 решения о выдаче патента, 4 приоритетных справки на заявки по изобретениям.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 461 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 635 источников отечественной и зарубеж-

ной литературы. Работа иллюстрирована 89 рисунками и 107 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу настоящей работы положены клинические данные о 340 больных первичным метастатическим РТМ III стадии (T1.3N0.1M0), находившихся на лечении в гинекологическом и радиологическом отделениях Ростовского научно-исследовательского онкологического института за период 1986 - 2002 гг.

Первичная диагностика РТМ осуществлялась во время «Открытого приема» (ОП) или консультативного дообследования в поликлинике РНИОИ, а также на базе лечебных учреждений общелечебной сети. В исследование включены больные с гистологической верификацией диагноза.

Средний возраст больных составил 65,4 года при диапазоне возрастных колебаний от 43 до 87 лет. Пик заболеваемости приходился на шестое и седьмое десятилетия жизни и совпадал с возрастом устойчивой менопаузы у 86,8% пациенток.

Мы не нашли связи между частотой возникновения РТМ, образовательным уровнем и профессиональной принадлежностью пациенток. Социальный статус подавляющего числа заболевших опровергает мнение о РТМ, как болезни экономически обеспеченного слоя женского населения. Национальных особенностей в возникновении РТМ обнаружить не удалось.

Анализ менструальной функции, фертильности и репродуктивного поведения отражает существующие закономерности и тенденции, характерные для больных РТМ. Минимальная продолжительность репродуктивного периода у наших пациенток составила 29 лет, максимальная - 43 года. Наряду с активной фертильностью (среднее число беременностей - 5,5) отмечено явное стремление к сведению рождаемости до возможного минимума (среднее число деторо-ждений - 1,2). Бесплодие отмечено у 15% пациенток. Менее 1% больных РТМ с целью контрацепции использовали противозачаточные таблетки; более 16% -внутриматочные спирали.

Особенности гинекологического анамнеза подтверждают высокую частоту сопутствующих или предшествующих РТМ заболеваний - «маркеров» гиперэ-строгении: почти половина пациенток имели миому матки, внутренний эндо-метриоз, полипоз и гиперпластические процессы в эндометрии.

Больные РТМ отличаются почти специфическим набором экстрагениталь-ной патологии, который встречается с постоянной периодичностью и создает для лечения сложный коморбидный фон. Из 340 пациенток только 52 (15,3%) были свободны от тяжелого комплекса сердечно-сосудистых и эндокринно-обменных нарушений, характерных для РТМ. В то же время, мы отметили нарастание частоты заболеваний печени и желчевыводящих путей, хронического колита, остеоартропатий различного генеза.

Анализируя факт патогенетической неоднородности РТМ по двум клиническим вариантам течения заболевания (Бохман Я.В., 1989) применительно к пациенткам нашего исследования, мы обнаружили, что при метастатической карциноме эндометрия у пожилых женщин, грань между I и II патогенетическими вариантами стирается. При этом формируется своеобразный патогенетический тип, соединяющий в своем течении наиболее неблагоприятные проявления как гормонозависимого, так и автономного вариантов РТМ. Исходя из этого, мы не стали дифференцировать, преобладанию какого из патогенетических вариантов заболевания следует отдать предпочтение (Микая Н,А., 1999).

Несмотря на тот факт, что у ЪА пациенток нашего исследования был отмечен наиболее яркий симптом РТМ - кровотечение из половых путей в менопаузе, только 15% из общего числа обратились с этой жалобой к гинекологу в сроки до 3-х месяцев. Более половины всех больных впервые осмотрены специалистом через 6 месяцев от начала заболевания.

Наиболее частыми причинами отсроченного обращения к врачу наши пациентки отмечали: страх перед фатальным заболеванием, надежды на самоизлечение, наличие серьезных сопутствующих заболеваний, старческий возраст, экономические проблемы и нежелание лечиться.

Общее остояние больных, складывающееся из влияния онкогинекологи-

ческой и соматической патологии, мы оценивали по шкале Карновского и EC0G-B03 (Переводчикова Н.И., 2000). Согласно этой оценке состояние более 90% больных квалифицировано как относительно удовлетворительное и средней тяжести. Более 8% больных нуждались в постороннем уходе.

Согласно классификации FIGO наибольшее число больных имело ША стадию РТМ (77,0%). Поражение регионарных лимфатических узлов (IIIC стадия) отмечено в 16,5% случаев, что не подтверждает мнения о неуклонном возрастании частоты лимфогенного метастазирования при увеличении стадии РТМ (Бокина Л.И., 1998) (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных РТМ по степени распространенности процесса

FIGO стадия TNM категории всего больных группы больных

контрольная ЭПХТ АЛХТ ЛокХТ

II % п % п % п % п %

III А Тза 262 77,0 57 78,1 96 76,2 23 53,5 86 87,8

HIB Гзь 22 6,5 4 5,5 2 1,6 9 20,9 7 7,1

IIIC Тза-bN, 56 16,5 12 16,4 28 22,2 11 25,6 5 5,1

III Тза-ь и/или Ni 340 100 73 100 126 100 43 100 98 100

Морфологическая принадлежность опухолей эндометрия определялась в соответствии с международной классификацией опухолей матки (ТауаэвоН Р.А., БеуШе Р., 2003) (рис. 1).

Гистосттктура опухоли Степень диффереицировки

опухоли

АДЕНОКАРЦИНОМА 177 (52.1%)

АДЕНОКАРШ1НОМА 93 (27,4%) Gi - 59 (17,3%);

С ПЛОСКОКЛЕТОЧНОЙ МЕТАПЛАЗИЕЙ

СВЕТЛОКЛЕТОЧНАЯ 28 (8.2%) G, -160 (47,1%);

АДЕНОКАРЦИНОМА

СЕРОЗНАЯ ПАПИЛ- 1 17 (5.0%) Gi - 78 (22,9%);

ЛЯРНАЯ АДЕНОКАРЦИНОЛ1А

НИЗКОДИФФЕ- 25 (7.3%) G,-43 (12,7%)

РЕНЦИРОВАННЫЕ ОПУХОЛИ

Рис 1. Морфологическая характеристика опухоли у леченных больных РТМ.

Для определения исходной степени распространенности РТМ и объективизации клинического эффекта на этапах лечения применялись традиционные приемы гинекологического осмотра. Дополнительно использовались: специальное устройство для определения подвижности тазового дна (Сидоренко Ю.С., авт. свид. №5068087); устройство для сбора содержимого матки (Сидоренко Ю.С., авт. свид. №1777843). Сонографическое исследование трансабдоминальным и трансвагинальным доступами визуализации в B-режиме на УЗ-сканере HDI 1500 (ATL/USA). Допплерография в режиме цветового допплеров-ского картирования и энергетического кодирования в стандартизованных режимах настройки (PRF 60-1000кГц, filter media-hight). Комбинированное г'ени-кографическое исследование включало проведение чрезвлагалищной висцеральной флебографии и гистерографии. Для флебографии использовали контрастные йодсодержащие препараты группы диатриазота. Рентгенографию выполняли в сагиттальной и полубоковой проекциях на рентгенодиагностических аппаратах ТУР - 800, ТУР - 1000, на крупнокадровом флюорографе фирмы «Toshiba» и передвижной рентгеновской установке Philips - BV «Pulcera».

Для оценки эпидемиологического состояния заболеваемости и выявляемое™ РТМ в лечебных учреждениях Ростовской области, анализа сведений по проведению «Открытого приема» и консультативного приема в поликлинике РНИОИ были использованы данные централизованного популяционного и госпитального регистров РНИОИ.

С целью изучения клинической эффективности различных способов не-оадъювантной химиотерапии у больных с метастатическим РТМ III стадии, в сравнении со стандартным комбинированным лечением, больные были распределены в 3 основные и 1 контрольную группы. Основная группа представлена 267 больными, которые подвергались предоперационной химиотерапии в' следующих вариантах:

1) эндолимфатической полихимиотерапии (ЭПХТ), п=126;

2) аутолимфохимиотерапии (АЛХТ), п=43;

3) локальной внутриматочной химиотерапии (ЛокХТ), п=98.

Контрольную группу составили 73 пациентки, лечившиеся по традиционной схеме, - операция +■ лучевая терапия.

В основу деления больных на основную и контрольную группы положен факт исходной операбельности больных: в контрольную группу включены заведомо операбельные пациентки, в основную - преимущественно больные, с сомнительно или достоверно неоперабельным анатомическим распространением процесса. Т.е., именно тот контингент больных, которым в соответствии с принципами стандартного планирования лечения следовало провести сочетанно-лучевую терапию.

Оптимальным объемом хирургического вмешательства для всех пациенток принята радикальная пангистерэктомия (ПГЭ), в необходимых случаях дополненная радикальной тазовой (РЛЭ) или селективной (СЛЭ) лимфаденэктомией. При метастатическом поражении придатков матки или при вовлечении в опухолевый процесс большого сальника операция дополнялась оментэктомией (ОЭ). В отдельных случаях выполнялись комбинированные хирургические операции.

Адъювантная лучевая терапия для всех нуждавшихся в этом этапе лечения пациенток включала дистанционное облучение в самостоятельном варианте или в комбинации со статическим облучением в зависимости от наличия конкретных факторов неблагоприятного прогноза. Двухосевая секторная маятниковая ротация осуществлялась ан аппаратах АГАТ-Р или РОКУС-М. Внутри-полостной компонент лучевого воздействия проводился на аппарате АГАТ-В препаратами Соб0-высокой активности с фиксированным набором излучателей. Облучение проводилось в режиме крупного фракционирования с разовой дозой в точке А 10 Гр. Суммарная доза определялась клинической целесообразностью и, в среднем, составляла 20 - 30 Гр.

Учитывая клиническое многообразие проявлений III стадии РТМ в зависимости от вариантов распространения карциномы эндометрия и способов ее метастазирования, мы индивидуализировали проведение неоадъювантной химиотерапии согласно разработанным патогенетически адекватным, модифицированным способам (ЭПХТ, АЛХТ и ЛокХТ).

Эндолимфатическая полихимиотерапия осуществлялась в соответствии с методикой прямой нижней лимфографии препаратами CMF. Суммарная доза цитостатиков (С=3000-4000 мг; F=2500-3000 мг; М=150-200 мг) делилась на две симметричные инфузии с интервалом 10- 12 дней.

Проведение аутолимфохимиотерапии требовало предварительного дренирования грудного лимфатического протока для отведения и фракционного забора лимфы. Порции лимфы инкубировались в термостате с цитостатиками и ex'tempore внутривенно капельно переливались больной один раз в 3-5 дней. Парциальный объем переливаемой лимфы 250-300 мл. Для дозоинтенсивной АЛХТ использовались те же химиопрепараты, что и для ЭПХТ: CMF, - с разовыми дозами С=800 мг/м2; М= 25 мг/м2; F= 750 мг/м2. курс лечения включал 3-4 введения.

Локальная внутриматочная химиотерапия осуществлялась путем комбинированного интерстициального и контактного подведения к опухоли эндометрия 3 цитостатиков по схеме CAF. Выбор препаратов для ЛокХТ осуществлялся по следующим критериям: аденокарцинома эндометрия должна проявлять селективную чувствительность к каждому из цитостатиков, а их сочетание должно отвечать всем требованиям комбинированной терапии; цитостатики не должны иметь местнораздрожающего действия, но обязаны обладать способностью к биотрансформации в ткани опухоли.

Интерстициальное пара- или интратуморальное введение циклофосфана в разовой дозе 1000 мг/м2 проводили под сонографическим контролем согласно методике чрезвлагалищной висцеральной флебографии, предложенной академиком Ю.С. Сидоренко, один раз в 3 дня. За 3-4 инъекции вводили до 4500 мг циклофосфана.

Контактную депонирующую химиотерапию осуществляли путем заполнения полости матки через цервикальный канал цитостатиком (адриамицин 'или 5-фторурацил), стабилизированными на мазевой или кремообразной основе. Поочередно, через день, в полость матки вводили 5-фторурациловую 5% офици-нальную мазь (750 мг/м2) или адриамицин (30 мг/м2), эмульгированный из водного раствора до кремообразного состояния путем механического соединения

со стерильным аптечным ланолином или вазелином. Курсовую дозу препаратов вводили за 3-4 сеанса.

В случаях проведения радиохимиотерапии ('RJIokXT) введение цитостати-ков в стенку и полость матки совмещали 1 раз в 5-7 дней с брахитерапией на аппарате АГАТ-В по описанной выше методике.

Токсичность различных вариантов неоадъювантной полихимиотерапии оценивали по критериям шкалы токсичности CTC-NCIC (Переводчикова Н.И., 2000).

Непосредственный эффект лечения оценивался по данным клинических изменений течения болезни, бимануального осмотра, степени подвижности тазовой диафрагмы, данным сонографического и рентгенологического мониторинга, а также по стандартным критериям ВОЗ и RECIST (Горбунова В. А. с соавг., 2001).

На этапах ЛокХТ проводилось изучение состояния адаптационных реакций организма по методике Л.Я. Гаркави (1969) в лейкограммах..

Метаболические изменения в ткани карциномы эндометрия, пограничной с ней визуально неизменной ткани эндометрия, в гиперплазированном и интакт-ном эндометрии изучались на различных этапах ЛокХТ по изменениям активности аминоксидаз, гидролитической активности и состоянию процессов пере-кисного окисления липидов (ПОЛ).

Биохимические методики исследования применялись для определения активности каталазы (Королюк М.А. и соавт., 1988) по методу, основанному на способности НгОгобразовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс. Определение суммарной пероксидазной активности сыворотки крови проводили методом A.A. Покровского (1969) в модификации В.В. Внукова (1979). Определяли активность супероксидцисмутазы по восстановлению тет-разолиевого нитросинего в системе аэробного окисления ксантина ксантинок-сидазой (Beauchamp, Fridovich, 1971). Одновременно флуорометрическим методом проводили определение концентрации витаминов А и Е в сыворотке крови (Р.Ч.Черняускене и соавт., 1984) и измерение гемоглобинолитической активности катепсина Д (Оглоблина О.Г. и соавт., 1981). Определение общей ан-титриптической активности сыворотки крови (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988) основано на определении разницы между активностью пробы, содержащей оп-

ределенное количество трипсина, и пробы, в которой часть фермента связывается ингибиторами сыворотки. Метод определения активности кислотоста-бильных ингибиторов протеиназ в плазме крови (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988) основан на способности кислотостабильных ингибиторов подавлять активность трипсина. Инактивацию кислоточувствительных ингибиторов проводят прогреванием подкисленной плазмы. Активность щелочной и кислой фос-фатаз определяли унифицированным методом с использованием набора реактивов фирмы «Olvex». Содержание белка определяли по методу Лоури.

В гомогенатах опухоли и неизмененной ткани эндометрия определяли биохимическими методами каталитическую активность моноаминоксидазы типа А (МАО-А) и диаминоксидазы (ДАО) - субстраты: серотонин и гистамин в концентрациях 5 мМ (Сиворакша Г.А., Сиделышков Ю.Н., 1991); моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б) - субстрат: бензиламин в концентрации 1 -4 мМ (Волошина О.Н., Москвитина Т.А., 1985; Войтенко H.H., 1992) и белка по Лоури.'

Морфологическое исследование карциномы эндометрия до операции и в удаленных препаратах осуществляли по общепринятым методикам. Макроскопическую оценку всего генитального органокомплекса, а также удаленных лимфатических узлов и других тканей осуществляли как интраоперационно, так и в морфологической лаборатории. Материал фиксировали 10% нейтральным формалином и заливали в парафин. Анализ степени повреждения опухоли проводился с помощью критериев, предложенных Г.А. Лавниковой (1974, 1976). Для морфо-метрических исследований использовался измерительный комплекс «САГА».'

Иммуногистохимическое исследование осуществляли на депарафиниро-ванных и регидратированных срезах толщиной 3 мкм, с последующей демаскировкой кипячением в 0,1% цитратном буфере рН6,0 в течение 20минут. Использовали следующий набор моно- и поликлональных антител (МКАТ) фирмы DAKO: МКАТ к KI-67; МКАТ к PCNA; МКАТ к bcl-2 и МКАТ к р53 «дикого» и мутантного типа. Результаты иммуногистохимического исследования анализировались по количественной оценке критериев системы подсчета H-score.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с пакетом Excel («Microsoft» USA). При статистической обработке вычисляли значение средней величины и стандартную ошибку показателя средней. Достоверность разницы между соответствующими значениями определяли по методу Стьюдента - Вилкоксона - Манна - Уитни. Анализ выживаемости проводился с помощью построения таблиц дожития, оценки Каплан-Мейера.

Результаты исследования и их обсуждение

Заболеваемость РТМ в Ростовской области испытывает общие онкоэпиде-миологические тенденции, характерные для всей России, и отражает неуклонный рост этого заболевания. В городах области уровень заболеваемости РТМ более, чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в сельских районах.

Поскольку РТМ в 75-80% случаев впервые выявляется в 1-Й стадиях заболевания, а невысокие общие результаты лечения связаны преимущественно с трудностями терапии нелокализованных форм, терапевтические резервы повышения эффективности следует искать в максимальном улучшении качества диагностики ранних стадий рака эндометрия (РЭ) и совершенствовании способов лечения его распространенных форм.

Несмотря на возрастание роли хирургического и комбинированного способов лечения РТМ, при устойчивом сокращении доли сочетанно-лучевой терапии, специальное лечение в 2001 году завершили 82,6% больных РЭ в области и только 71,7% в областном центре. Именно поэтому отдаленные результаты лечения этой патологии по Ростовской области, едва превышающие 60%, нельзя признать удовлетворительными.

Профосмотры в прежнем виде давно утратили свои позиции и не в состоянии справиться с решением задач своевременного выявления РТМ. В то же время недостаточный объем финансирования здравоохранения в современных условиях не позволяет внедрять в повседневную практику прогрессивные методы массового скрининга. Указанные причины породили дефицит квалифицированной медицинской помощи и связанное с ним несвоевременное обращение

к врачу. Последнее составляет до 70% в причинах запущенности РТМ. Рак эндометрия имеет конкретную клиническую симптоматику, особенно наглядную у менопаузальных больных. Тем не менее, за последние 5 лет число врачебных ошибок в запоздалой диагностике РТМ в Ростовской области не уменьшается и составляет от 15 до 26%.

Особого внимания, как в плане своевременного выявления РЭ, так и его адекватного лечения, требует контингент менопаузальных больных старше 60 лет. Именно эта возрастная категория больных почти в половине случаев обращается за врачебной помощью только через полгода от начала заболевания и в 55% случаев отказывается от предложенного специального лечения.

Для того, чтобы в России привлечь женское население пенсионного мено-паузального возраста, по социальному статусу неработающее и малообеспеченное, к активному выявлению онкогинекологической патологии требуется соединить желание нуждающихся в специализированном осмотре с профессиональной консультацией специалистов, целенаправленным обследованием, установлением правильного диагноза, рекомендациями адекватного лечения и возможностью безотлагательной госпитализации для осуществления этого лечения. И все это в одном месте, за один день и без каких-либо материальных затрат.

Именно этот вид скрининга осуществляет Ростовский НИИ онкологии в течение последних 20 лет. С 1983 г. в РНИОИ функционирует «Открытый прием» (ОП) - особая форма активного скрининга онкологической патологии, предложенная и внедренная в повседневную жизнь академиком РАМН Ю.С.Сидоренко. Психологический самоотбор и самоорганизация обращающихся на ОП сформировали особый поток пациентов с повышенным онкологическим риском. Одну треть от общего числа посетителей составляет женская часть неорганизованного населения, которое является главным резервом диагностики злокачественных опухолей.

За последние 5 лет (1997-2001г.г.) на гинекологическом ОП побывали 3532 женщины. У 247 выявлены злокачественные опухоли, в том числе, у 121 — РТМ. Таким образом, почти половина пациенток с обнаруженными опухолями

гениталий имеют РТМ, что лишний раз доказывает возрастающее значение этой патологии. Выявляемость РЭ среди обратившихся на ОП стабильно составляет не менее 3,5%, что в 60 раз превышает эффективность стандартных профосмотров. Указанной эффективности скрининга на ОП не в последнюю очередь удалось добиться благодаря совершенствованию методов уточняющей диагностики.

Отработанный на ОП алгоритм обследования отличается высокой экономичностью и основан на доступных высокоинформативных методиках (УЗИ, геникография, цитологическое исследование), что позволяет не только установить диагноз РТМ в течение одного дня, но и сократить сроки между обследованием и лечением. Следует отметить, что 97,4% пациенток с выявленным на ОП РТМ прооперированы в РНИОИ в течение 1 месяца со дня посещения, в том числе 10% - в день обращения.

Таким образом, ОП, как прогрессивная форма активного скрининга, не только успешно решает задачи вторичной профилактики РТМ в Ростовской области, но и способен активно влиять на выбор и осуществление адекватного лечения больных РЭ.

Как показал проведенный нами анализ сведений по специальному лечению больных РТМ, своевременное обращение к гинекологу, правильной установление диагноза и наличие курабельной стадии заболевания еще не гарантируют полноценного излечения всех больных даже в онкологических стационарах. Несмотря на то, что пациенткам реже стали отказывать в лечении, число больных, не завершивших его, постоянно растет. Подобный факт, на наш взляд, свидетельствует либо о неадекватном выборе способа противоопухолевой терапии, либо о шаблонном применении одной стандартной методики. Другой причиной может быть недооценка противопоказаний К избранному варианту лечения, что влечет за собой высокий процент осложнений и побочных реакций, препятствующих проведению полноценной терапии. В основе всех перечисленных причин незавершенного и неполноценного лечения больных РТМ лежит несоответствие стадирования выбору метода лечения.

Как показывает практика, осуществление хирургического стадирования РТМ, в соответствии с рекомендациями ВОЗ от 1988г., может принести максимальную пользу для больных с начальными формами заболеваниями. Для больных с метастазирующим РЭ III стадии оптимальным и целесообразным является дооперационное установление степени распространенности процесса, которое поможет избежать несвоевременной операции и тем самым будет способствовать снижению осложнений и смертности от неадекватного лечения (Kinkel К. etal., 1999).

Используя рутинные приемы гинекологического исследования, оригинальные разработки академика РАМН Ю.С.Сидоренко по определению подвижности тазового дна и усовершенствованный метод неинвазивного забора содержимого полости матки для цитологического исследования, а также комплексные приемы сонографической и рентгенологической диагностики, мы получили возможность диагностировать на дооперационном этапе клинические варианты III стадии РТМ с точностью до 97%. Полученные данные позволили провести многосторонний анализ исходной клинической ситуации у каждой больной, что позволило впоследствии спланировать и провести лечение с максимальной его индивидуализацией (Брюзгин В.В., 2000; Винокуров B.JL, 2003).

Не отказываясь от традиционно применяемых методик, мы провели комбинированное лечение у операбельных больных РТМ III стадии по схеме: операция + лучевая терапия, - с соблюдением общепризнанных стандартов терапии. Хирургическое удаление опухоли матки осущетвлялось в объеме панги-стерэктомии на уровне верхней трети влагалищной трубки. Процедуре хирургического стадирования подверглись 70% оперированных больных. Половине указанного числа пациенток с учетом прогностически неблагоприятных факторов течения РТМ была выполнена радикальная тазовая лимфодиссекция. Морфологическое подтверждение метастатического поражения лимфатических узлов получено менее, чем у '/4 ото всех больных, подвергнутых этой процедуре, т.е. пациенток перенесли расширенную операцию исключительно с профи-

лакгической целью. В то же время, наибольшее число осложнений послеоперационного периода отмечено у больных после лимфодиссекции - в 78%.

Общая 5-летняя выживаемость больных с III стадией РТМ после комбинированного лечения в РНИОИ соответствует среднеевропейским показателям и составляет 57%; у больных с III стадией В-С вариантами - 50%. Общая безрецидивная 5-летняя выживаемость наблюдалась у 45% леченных комбинированным методом; у больных с III В-С стадией РТМ - в 25% случаев. Отдаленная выживаемость пациенток после радикальной лимфаденэктомии практически не отличалась от показателя у больных с ревизией лимфатического коллектора и селективной лимфодиссекцией и составила 61 и 57% соответственно.

Оценивая подобные результаты комбинированного лечения больных с метастатическим РТМ, мы не можем признать их удовлетворительными, поскольку их достижение возможно только при благоприятном стечении целого ряда субъективных и объективных факторов течения заболевания. Комбинированная терапия больных с III стадией РТМ требует на всех этапах привлечения специалистов высокой квалификации, но даже их усилия приводят к излечению только каждую вторую пациентку.

Клиническая неоднородность III стадии РТМ предопределена различными вариантами местного распространения и метастазирования опухоли. Располагая обширным опытом модифицированной неоадъювантной химиотерапии, накопленным в РНИОИ, мы попытались подойти к выбору способа химиотерапии с клинико-патологических позиций и изучить возможности каждого из них применительно к отдельным вариантам III стадии РТМ.

Поскольку преобладающим типом метастазирования при РТМ является лимфогенный, патогенетически обоснованным видом химиотерапии для больных-с III С вариантом заболевания представляется ЭПХТ, которая относится к способам регионарной терапии и сочетает в себе эффекты импульсного воздействия и пролонгированной высокодозной химиотерапии, способной преодолеть выраженную токсичность цитостатиков. Ортодоксальность путей лимфогенно-го метастазирования карциномы эндометрия и аналогичная последовательность и этапность продвижения введенных в лимфатические пути химиопрепаратов

обеспечивает непосредственный контакт мигрирующих или осевших опухолевых клеток с цитостатиками.

Возможности ЭПХТ у больных РТМ изучены довольно хорошо. Этот способ противоопухолевого лечения с 1976г. зарекомендовал себя как достаточно эффективный не только в отношении лимфогенных метастазов, но и за счет интенсивного воздействия на первичный очаг РЭ. ЭПХТ вызывает частичную регрессию опухоли в матке почти у 70% леченных. Инфильтрация пара-метральной клетчатки подвергается резорбции разной степени выраженности более чем у 90% пациенток. Подобный эффект ЭПХТ обеспечивает существенное увеличение операбельности. В сравнении с комбинированным лечением, неоадъювантная ЭПХТ дала возможность снизить на 10% число травматичных радикальных лимфаденэктомий, сопряженных с увеличением частоты послеоперационных осложнений, позволяя ограничиться селективной лимфодиссек-цией или только ревизией лимфоузлов таза (рис. 2, 3).

операбельность реальная сомнительная отсутствует РГЭ + СЛЭ РГЭ + РЛЭ РГЭ + ОЭ

Рис. 2. Оценка возможности радикального хи- Рис. 3. Объем и варианты хирургических рургического вмешательства после ЭПХТ. вмешательств после ЭПХТ.

Сокращение частоты лимфодиссекций после ЭПХТ не ухудшило отдаленных результатов лечения: 5-летняя выживаемость у больных с III В-С вариантами РТМ после комбинированного и комплексного лечения с ЭПХТ была одинаковой: 50%. В противоположность этому безрецидивная выживаемость выросла в группе с ЭПХТ, по сравнению с комбинированным лечением, на 10%, а число больных с метастазами в регионарные лимфоузлы, обнаруженные в течение 5 лет после проведенного лечения снизилась почти в 6 раз. Общая 5-летняя выживаемость в

группе с ЭПХТ составила 73,8%, что более чем на 16% превышает аналогичный показатель после комбинированного лечения (р<0,05).

В го же время, следует отметить, что метод ЭПХТ не свободен от ограничений и недостатков, связанных с физико-химическими и фармакологическими свойствами и объемом инфузируемых цитостатиков. Кроме того, кратность лимфонфузий ограничена числом доступных для пункции лимфатических сосудов и их калибром. Противопоказаниями к ЭПХТ являются травмы, венозная и лимфатическая недостаточность нижних конечностей, старческий возраст больных и связанная с ним патология сосудов.

Распространение РЭ за пределы матки, метастазирование в яичники и стенку влагалища свидетельствует как о серьезных дефектах в системе противоопухолевой защиты организма, так и о высоких потенциях опухоли к гематогенной и имплантационной диссеминации, требует интенсивного системного лекарственного воздействия на агрессивные свойства опухоли, ассоциированного с иммуномодулирующим эффектом. Подобным условиям отвечает предложенный в 1986 году академиком РАМН Ю.С.Сидоренко способ АЛХТ, который сочетает биологически трансформированный вариант системной химиотерапии, совмещенный с аутотрансплантацией лимфоцитов центральной лимфы.

Предоперационная АЛХТ была проведена у больных с обширным местным распространением РТМ, в том числе, на влагалище, поражением яичников и регионарного лимфатического коллектора. Проведение АЛХТ в этой наиболее тяжелой группе больных привело к ремиссии 67,4% пациенток. Наиболее отчетливое влияние АЛХТ при РТМ оказывает на регрессию параметральных инфильтратов и метастазы во влагалище, что свидетельствует о высокой тумо-ролитической активности этого способа химиотерапии в отношении гематогенного и имплантационного распространения опухоли. Эффект лечения после АЛХТ заключался в увеличении операбельности и числа радикальных хирургических вмешательств (рис. 4, 5).

Непосредственная эффективность АЛХТ предопределила весьма обнадеживающие отдаленные результаты лечения, которые во всей группе хотя и не-

сколько уступали таковым после ЭПХТ, однако именно у больных с III В-С вариантами процесса общая 5-летняя и безрецидивная выживаемость после АЛХТ на 10% превышали аналогичные показатели в группе ЭПХТ. Сравнивая оба способа химиотерапии, связанных с использованием физиологических и анатомических возможностей лимфатической системы, следует отметить, что при одинаковых по составу цитостатиков схемах лечения (CMF) и сходных проявлениях токсичности ЭПХТ в моральном и эстетическом отношениях легче переносится больными, чем АЛХТ, поскольку связана с микрохирургической операцией, которая вполне может быть осуществлена в амбулаторных условиях. Определенные сложности дренирования и длительной катетеризации грудного лимфатического протока требуют достаточного хирургического навыка и нередко предопределены анатомическими особенностями строения протока.

операбельносгь реальная сомнительная отсутствует

Рис. 4. Оценка возможности радикального хирургического вмешательства после АЛХТ.

70 60 50 40

30 -20 10 О

□ 111Л

и i11b-с

№4 __

iSK -

А' vi ---

РГЭ + СЛЭ РГЭ + РЛЭ РГЭ + оэ Рис. 5. Объем и варианты хирургических вмешательств после АЛХТ.

Варианты хирургической химиотерапии (ЭПХТ и АЛХТ) обеспечивают особенности введения цитостатиков в организм и нацелены на доставку лекарственного препарата к первичной опухоли и метастазам через сосудистое русло, минуя большой и малый круги кровообращения, после ЭПХТ или совмещая противоопухолевое воздействие с иммуномодулирующим (АЛХТ), что позволяет существенным образом снизить системную токсичность.

Сосудистое обеспечение опухоли является решающим фактором ее роста и развития. Васкуляризация опухоли и связанный с ней транспортный барьер препятствуют во многих случаях созданию активной концентрации цитостатиков, достигающих зоны опухоли через капиллярную сеть. По этой причине системная химиотерапия в терапевтическом отношении оказывается несостоятельной.

Преодоление отрицательных последствий неоангиогенеза и возможность использования собственной сосудистой сети опухоли для доставки и накопления в ней химиопрепаратов, а также длительного контакта опухолевых клеток с повреждающими агентами вполне реально при непосредственном подведении цитостатиков к самой опухоли и в зону ее роста. Подобное предположение послужило патогенетическим обоснованием для разработки и осуществления в нашем исследовании способа локальной внутриматочной химиотерапии (ЛокХТ) у больных с обширным распространением карциномы эндометрия в пределах органа и в околоматочном пространстве (III А стадия).

В соответствии с предложенной методикой ЛокХТ осуществлялась последовательно в 2 этапа: интерстициально в стенку матки в непосредственной близости к опухоли вводился циклофосфан, а полость матки заполнялась стабилизированными до кремообразного состояния 5-фторурацилом или адриами-цином. Таким образом, опухоль эндометрия подвергалась двойному воздействию; через новообразованные сосуды и путем прямого контакта с химиопрепа-ратом (рис. 6, 7).

Препараты для ЛокХТ использовались в режиме интенсивного дозирования и в последовательности, отвечающей требованиям фазоспецифичности и усиления взаимного эффекта. Весь курс лечения занимал 9-12 дней.

Как оказалось, ЛокХТ в предложенном режиме не вызывала побочных явлений и осложнений. Противопоказаний к проведению этого вида химиотерапии мы не обнаружили. Повышение точности интерстициального введения химиоп-

репаратов достигалось сонографическим и допплерографическим контролем инъекции (рис. 8).

Ультразвуковой мониторинг осуществляемой ЛокХТ обеспечивал непрерывный контроль за изменениями объема опухоли и меняющимися в ней параметрами кровотока. К моменту окончания курса внутриматочной химиотерапии регистрировалось по средним значениям уменьшение объема матки более чем в 2 раза, сокращение объема опухоли не менее чем на 40%. Плотность сосудов в опухоли существенно уменьшалась (почти в 4 раза), вдвое замедлялась максимальная артериальная скорость кровотока (MAC) в ней, при одновременном возрастании индексов резистентности (IR) и пульсационного (IP) (табл. 2).

Опсй1оду 1(15*.Ю:И015.СОНСНЙПОиП И.Н.53С. ГР5:гй О 01-02-2002 • СС№Г41 Н1МИШ/> С9-5

+ ' • . . ^ (201 0/7.5сп

В)

, Рис 8. Исходные сонографические исследования РТМ, выбор зоны интерстициального введения химиопрепарата (а) определение локализации и величины опухоли в матке; б) выбор зоны наибольшей ваасуяяризации опухоли; в) момент инъекции химиопрепарата к опухоли.

Таблица 2

Изменение сонографических критериев эффективности ЛокХТ у больных РЭIII стадии

Этапы исследования Критерии регрессии опухоли

Средний объем матки (см') Средний объем опухоли (си3) Среднее число сосудов в опухоли на 1 см2 Средняя МАС в опухоли (см/с) Среднее значение Ж в опухоли Среднее значение 1Р в опухоли

До лечения 385,0 ±8,9 15,2 ± 0,95 15-16 15,05 ± 1,21 0,216 ±0,03 0,554 ± 0,05

После лечения 165,0 ±7,4 9,1 ±0,89 3-4 8,12*0,93 0,304 ± 0,04 0,612 ±0,08

Анатомическая и физиологическая адекватность контактного этапа ЛокХТ позволили совместить ее с геникографией, что позволило в постоянном режиме наблюдать за изменением внутриполостного и внеорганного компонентов опухоли. По мере проведения ЛокХТ во всех случаях отмечались постепенное увеличение размера полости матки, уменьшение дефектов наполнения, восстановление формы контрастной тени полости матки и увеличение четкости ее контуров. Процесс регрессии опухоли под влиянием внутриматочной химиотерапии сопровождался уменьшением зон неоваскуляризации, разрежением и упорядочением сосудистого рисунка, появлением тенденции к восстановлению флебоар-хитектоники матки, маточных и яичниковых вен, яичниковых сплетений.

Таким образом, комбинированные сонографические и геникографические исследования у больных с III стадией РТМ, на всех этапах диагностических процедур совмещенные с различными способами ЛокХТ, позволяют решать разнообразные диагностические проблемы и осуществлять нестандартный вариант химиотерапии при постоянном мониторинге лечения.

Именно при этом способе неоадъювантной химиотерапии нам удалось добиться регрессии опухоли у 84% леченных, в том числе, в 7,1% случаев -полной ее резорбции, что повлияло на операбельность больных (рис. 9, 10).

80" 60' 40 ' 20 -

□ до лечения '□после ЛокТ

операбельность реальная сомнительная отсутствует

70 60 50 40 30 20 1 0 0

-а

оша . спив-с

ргэ + слэ ргэ + рлэ ргэ + оэ

Рис. 9. Оценка возможности радикального хи- Рис. 10. Объем и варианты хирургических рургического вмешательства после ЛокХТ. вмешательств после ЛокХТ.

Отдаленные результаты лечения в группе больных с ЛокХТ на 30% выше, чем после стандартного комбинированного лечения и достигают 82,6%. Пятилетняя безрецидивная выживаемость на 10% превышает аналогичные показатели в группах с ЭПХТ и АЛХТ.

Неоадьювантная химиотерапия вызвала общий положительный ответ более чем у 2/3 больных в каждой группе. Прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии не было ни в одном случае (рис. 11).

100 90

ео

40 20 о

1 es □ ЭПХТ О АЛХТ ~~~

2= Е= □локхт аклокхт

fsa \

ja W k

общий ответ

полная регрессия

частичная стабилизация прогрессирование регрессия процесса

Рис. 11. Непосредственный эффект химиотерапии в различных модификациях. Минимальная системная токсичность отмечена после ЛокХТ. Гематологические изменения легкой и умеренной степени выраженности возникли после ЭПХТ и АЛХТ. Оба указанных способа химиотерапии сопровождались незначи-

тельными гастроинтестинальными расстройствами более чем у половины леченных. Следует отметить, что системная токсичность после различных вариантов химиотерапии в указанных проявлениях не лимитировала лечение (рис. 12).

Алопеция Цистит

Гастроиптсстинальиая токсичность

Стоматит Диспепсия Ухудшение аппетита

Гематологическая токсичность

Анемия Лейкопения

0 20 40 60 80

Рис. 12. Основные проявления системной токсичности неоадъювантной химиотерапии (%).

Операбельность после неоадъювантной химиотерапии составила 100%, хотя реальные исходные шансы на возможность осуществления хирургического лечения наиболее высоко оценивались только в группе с ЭПХТ. До проведения АЛХТ и ЛокХТ в соответствующих группах операбельными представлялись 5% и 15% пациенток, соответственно.

Объем хирургического вмешательства после модифицированных способов химиотерапии был неодинаковым, и эти различия в вариантах хирургического подхода зависели не только от технической выполнимости операции, но и диктовались индивидуальными особенностями распространения процесса.

Пангисгерэктомия с хирургических стадированием выполнена в 72% случаев, из них плановая тазовая лимфаденэктомия выполнена только у 18% пациенток. В остальных случаях производилась ревизия лимфоузлов и при необходимости - селективная лимфаденэктомия.

Частота лимфогенного метастазирования при РТМ III стадии в контрольной группе составила 16,4%, в исследуемой группе - 12,6%, что не подтвержда-

ет тезис о высокой частоте распространения карциномы эндометрия по лимфатическим коллекторам у пожилых больных с указанной стадией процесса и требует селективного подхода к осуществлению тазовой лимфодиссекции. Течение послеоперационного периода напрямую зависело у леченных пациенток от расширения объема операции и выраженности сопутствующей патологии. Наибольшая частота осложнений отмечена в группах комбинированного лечения и ЭПХТ, в которых наиболее часто проводилась процедура хирургического стадирования. Однако у всех прооперированных больных послеоперационной летальности удалось избежать (рис. 13).

Рис. 13. Связь частоты послеоперационных осложнений с расширением объема операции.

Высокая непосредственная эффективность ЛокХТ у больных с обширным местным распространением процесса, минимальная токсичность и легкость осуществления этого варианта химиотерапии позволили совместить внутриматоч-ную химиотерапию с брахитерапией на аппарате АГАТ-В у больных с наиболее выраженными факторами неблагоприятного прогноза со стороны опухоли и существенными ограничениями для хирургического лечения возрастного (средний возраст больных - 73 года) и функционального характера. ЛокХТ в указанных ранее дозах и режимах совмещали с внутриполостной гамма-терапией в режиме крупного фракционирования с разовой дозой 10 Гр. Комбинация лучевого и лекарственного компонентов не усилила токсичности проводимой терапии и не повлекла за собой увеличения частоты лучевых реакций. Специальное лечение сочеталось с активной коррекцией экстрагениталыюй патологии.

У данной группы больных отмечен наиболее выраженный непосредственный эффект лечения: полная регрессия опухоли в матке отмечена в 17% случаев, а частичная - в 83%.Все больные прооперированы в объеме пангистерэктомии с ревизией тазовых лимфоузлов. Частота послеоперационных осложнений сущест-

Частота хирургических осложнений после расширенных операций

Частота расширенных операций (РГЭ + комб. леч.)

Частота послеоперационных осложнений

венно снизилась, что, несомненно, связано у такого тяжелого контингента больных с сокращением объема и продолжительности операции, также адекватным ведением послеоперационного периода.

Исходы лечения больных после различных модификаций предоперационной химиотерапии стабильно превышают аналогичные показатели после стандартного комбинированного лечения на 10-27%. Общая 5-летняя выживаемость после комбинированного лечения составила 57%, а после ЭПХТ, АЛХТ и ЯокХТ - 74%, 67% и 84%, соответственно. Показатели общей выживаемости после ЭПХТ, АЛХТ, ЛокХТ и ИлокХТ представлены в сравнении с группой после комбинированного лечения на рис. 14.

(Kaplan-Meier) Общая выживаемость. Сравнение групп, контрольной и основной t - ofiXT

» Сектой« '•■ CeniOWtf

2D 30 - •« 50 60 70 Время.месяцы

(Кар1эп-М;гег) Общая (ыхммемэсн Сра»мемие трупп: Контрольной к осмо»мой 3 - JloiXT. . Сапри ■ Они*./

( ; i > 1 » 1 i

1 i H' 1 1 J___L "*'K !

: i K: : --1 KOHTPt 1

.....^ло^

' iLog-Rahkrtest: i 1 "I i

Время, Меся1*>|

(Кар!ап-Мешг) Общая выживаемость. Сравнении групп' контрольной и основной 2 - АЛХТ.

и Сотр1е1е ■■■ СвгаогатЗ

I i'Log'-Rank-test:'; I, ».'ц ,

J f*.pji0i0»«'0.05,j1-----

| i _I. i. ;_L.

10 10 30 •» SO 00 70

Время, месяцы_

(Kaplan-Meier) Общая выживаемость Сравнение групп контрольной и основной 4 - RIokXT. о Compl«« v Ctnsw«i

i j i i

ч ; ; ;

, it--.-,-.-:-- 'м

— 'ко игр 1 '

Log Rank-test:,,) .002/<c,off -

30 60 70

Время, месяцы

Рис. 14. Показатели общей выживаемости по Каллану-Мейеру.

Расширение объема операции за счет радикальной лимфаденэкгомии снижает 5-летнюю выживаемость почти на 20%, по сравнению с больными, перенесшими ревизию лимфатического коллектора с селективным удалением узлов. Каждый из способов модифицированной химиотерапии оптимальным образом соответствует клиническим вариантам метастазирования в пределах III стадии РТМ: при поражении лимфатического коллектора наилучшие результаты отмечены по-

еле ЭПХТ; при метастатическом поражении яичников и стенки влагалища -АЛХТ; при обширном местном распространении опухоли с переходом на околоматочную клетчатку наибольший эффект отмечен после ЛокХТ. Особо следует отметить, что каждый из изученных способов химиотерапии оказывает выраженный противоопухолевый эффект не только на метастатические очаги, но и на первичную опухоль эндометрия.

Ни один из способов неоадъювантной химиотерапии не предотвращает развития рецидивов и метастазов у больных с III стадией РТМ, но существенно снижает их частоту, что особенно заметно в группе больных после ЛокХТ. Общая безрецидивная 5-летняя выживаемость после комбинированного лечения составила 45%, а после ЭПХТ, АЛХТ и ЛокХТ - 62%, 60% и 71%, соответственно. Показатели бессобытийной выживаемости после ЭПХТ, АЛХТ, ЛокХТ и 1ЪтокХТ представлены в сравнении с группой после комбинированного лечения на рис. 15.

Рис. 15. Показатели бессобытийной выживаемости по Каплану-Мейеру. Наиболее высокая общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость отмечена после ИЛокХТ: 86% и 83%, соответственно.

Прогрессивный рост опухолей сопровождается развитием симтомоком-плекса хронического стресса. Модифицированная регионарная (ЭПХТ) и химиотерапия на аутосредах (АЛХТ) обеспечивают определенную защиту организма от стресса путем стимулирования общих адаптационных реакций антистрессор-ного типа. Проведение ЛокХТ ограничивает стрессогенное воздействие высоких доз цитостатиков и самой опухоли в отношении регуляторно-адаптивных систем и создает условия для нормализации гомеостатических механизмов.

Эндометриоидная аденокарцинома относится к числу эстрогенозависи-мых и, как показали недавно исследования, эстрогенопродуцируемых опухолей, и возникает на фоне продолжительной стимуляции катехолэстрогенами. Последние оказывают существенное влияние на ферментативную активность аминоксидаз, катализирующих синтез и разрушение катехоламинов. Изучение динамики активности аминоксидаз в ткани карциномы эндометрия в процессе ЛокХТ показало, что эффективная химиотерапия ингибирует моноаминоксида-зу (МАО), возникающую в опухоли под влиянием катехолэстрогенов (рис. 16).

а) б)

Рис. 16. Активность аминоксидаз (уд. акт.) при раке эндометрия: а) без лечения; б) после ЛокХТ.

Достоверность (р<0,05): 1 - по сравнению с контролем, 2 - по сравнению с неизмененной тканью.

Снижение активности МАО неизменно влечет за собой увеличение в ткани карциномы эндометрия субстрата фермента серотонин-индола, обладающего

выраженными антиоксидантными свойствами. Вновь достигнутое состояние ферментных систем влияет на угнетение пролиферативной активности опухоли, ингибирует ее агрессивные потенции и восстанавливает адекватные взаимоотношения между активностью локальных аминоксидаз и тканевыми эстрогенами.

Известно, что усиление каталитической активности МАО сопровождает рост и развитие опухолей, что, в свою очередь, создает условия для усиления процессов перекисного окисления липидов и приводит к формированию биохимической среды, благоприятной для прогрессирования опухолевого роста. В то же время, выявлена прямая зависимость между канцерицидным эффектом различных агентов и их воздействием на ПОЛ. На этапах ЛокХТ нами проведено изучение состояния гидролитической активности карциномы эндометрия, определяющей инвазивный и пролиферативный потенциал опухоли, а также антиокислительного статуса аденокарциномы, как необходимого звена, обеспечивающего скорость и качество клеточного деления. Под влиянием внутрима-точной химиотерапии происходила ингибиция активности катепсина Д, нормализация активности кислотостабильных ингибиторов (КСИ) и аититриптиче-ской активности (ATA), щелочной и кислой фосфатаз (рис. 17), что явным образом свидетельствовало о нормализации энергетического обмена в опухолевой ткани, и следовательно, изменяло степень ее злокачественности. 600 500 400 300 200 100 0

Рис. 17. Показатели гидролитической активности в ткани эндометрия после ЛокХТ (%).

Достоверность (р<0,05) к показателям: 1 - нормы, 2 - без лечения.

□ рак эндометрия без лечения □ рак эндометрия после ЛокХТ

- Р! 'Й

1 Í ' V.í ■В

77 7: Норма- 100% —

f -1 2 к> 2 т W Р и íib "ll|2 Л 2 2 [У 2

кат Д ATA КСИ катД/АТА катД/КСИ КФ ЩФ КФ/ЩФ

Уровень активности ангиокислительных ферментов в ткани карциномы эндометрия после локального химиотерапевтического воздействия заметно снижался, и можно утверждать, что произошло восстановление их физиологического каскада, свидетельствующее о повышении чувствительности опухоли к цито-статикам при данном способе лечения (рис. 18). Существенное, более, чем в 2 раза, снижение активности пероксидазы в ткани аденокарциномы после ЛокХТ следует расценивать не только как угнетение агрессивных потенций опухоли, но и как возможный ее возврат под регулирующее гормональное влияние.

Катапаза СОД/каталаза СОД/ПО

вит А витЕ/витА

Рис. 18. Показатели антиокислительной активности в ткани эндометрия после ЛокХТ (%).

Достоверность (р<0,05) к показателям: 1 - нормы, 2 - без лечения.

На фоне благоприятных изменений метаболической активности процессов антиперекисной защиты и существенного ограничения модификации ами-ноксидаз в ткани карциномы эндометрия под влиянием ЛокХТ, нами были изучены некоторые механизмы действия данного вида противоопухолевого лечения. Как оказалось, приоритетной мишенью для связывания цитостатиков как в лимфе, так и в маточном секрете, являются молекулы альбумина. Ионная связь альбумина с цитостатиками способствует повышению мобильности комплекса, ускорению метаболизма химиопрепаратов и длительному депонированию в ткани опухоли при данном способе химиотерапии.

Морфологическое изучение процессов, возникающих в эндометриоидной аденокарциноме под влиянием различных вариантов неоадыовантной химиотерапии (ЭПХТ, АЛХТ и ЛокХТ), обнаружило патоморфоз неодинаковой степени

выраженности. Все виды лекарственного воздействия на опухоль имели определенные общие качественные изменения, однако существенно разнились в количественном отношении (табл. 3).

Таблица 3

Морфометрические изменения в карциноме эндометрия под влиянием неоадъювант-

иой химиотерапии в различных модификациях

Вариант химиотерапии % /ооо ИП

Паренхима Строма Очаги некроза Митотич. активность Дистрофические изменения

ЭПХТ 48,7+2,2 34,2+1,6 17,1+1,8 11,0+0,7 115,0+5,2 28,0

АЛХТ 49,5±6,3 46,7±6,1 1,2+8,0 10,9+0,3 283,7+95,1 26,8

ЛокХТ 38,2±4,2 61,3+4,2 0,5+0,03 9,9±0,2 301,4+9,6 43,0

Хирургическое лечение (контроль) б7,б±4,1 20,2±2,0 12,212,2 23,0+1,9 79,8+51,0 -

Так, ЭПХТ, снижая митотическую активность карциномы эндометрия в 2 раза, влияет на дистрофические процессы в опухоли, в основном, за счет возрастания частоты патологической формы клеточной гибели - некроза.

Под влиянием АЛХТ и ЛокХТ при снижении митотического потенциала в опухоли существенно возрастала десмопластическая реакция стромы, достоверно сокращались площади некрозов. На этом фоне в карциноме после выраженного эффекта лечения появлялись зоны плоскоклеточной метаплазии, особенно заметные после ЛокХТ, что свидетельствовало как о возможном «созревании» опухоли, так и об активации в ней процессов апоптоза.

Сочетание ЛокХТ и внутриполостной гамма-терапии приводит к наиболее выраженным морфологическим изменениям в опухоли, характеризующимися III степенью патоморфоза или полной гибелью клеток карциномы, что наблюдалось в 5 из 29 случаев.

Проведение иммуногистохимических методов исследования, подтверждающих морфологические аспекты апоптоза, показало состоятельность наших предположений относительно особенностей влияния ЛокХТ на карциному эн-

дометрия (табл. 4). После локальной химиотерапии происходило угнетение экспрессии маркеров пролиферации РСИА и К1-67; обнаруживалось практически полное подавление экспрессии онкогенов Ьс1-2 и снижение экспрессии мутант-ного генар53. Указанные изменения с высокой долей вероятности свидетельствуют о преодолении генотоксического стресса, восстановлении гормональной чувствительности опухоли и снижении ее пролиферативного потенциала.

Таблица 4

Факторы пролиферации и апоптоза в раковых опухолях эндометрия в контрольной группе и под влиянием ЛокХТ

Маркеры Опухоли без лечения (контрольная группа), % Опухоли после ЛокХТ, %

РСКА 94,5 (Н-Бсоге) -195,5 75,5 (Н-зсоге) -159,5

Кь67 Позитивные клетки Слабо позитивные клетки

\vtp53 85,1 (Н-всоге)-194,1 68,б (Н-эсоге)-139,3

Ьс1-2 Незначительная экспрессия Отрицателен

Таким образом, проведенное нами исследование позволяет заключить: активная форма скринга больных РТМ на ОП является альтернативой утратившим свою эффективность профосмотрам и сплошной диспансеризации населения. Комплексный диагностический подход к выявлению больных РТМ на ОП и в амбулаторных условиях позволяет до операции установить диагноз РТМ III стадии с точностью до 97%.

Мы полагаем, что приведенные результаты клинических, инструментальных и лабораторных исследований, выполненных на различных уровнях: от органного до субклеточного - позволяют утверждать, что эффективность модифицированных вариантов неоадъювантной химиотерапии зависит не столько от фармакологической активности цитостатиков в отношении эндо-метриальной аденокарциномы, сколько от путей и способов их транспортировки к опухоли.

Проведение химиотерапии, максимально адаптированной к способам мета-стазирования карциномы эндометрия, позволяет преодолеть резистентность опухоли к цитостатическому воздействию и достичь выраженного клинического эффекта лечения.

Неоадъювантная химиотерапия в различных модификациях является патогенетически обоснованным противоопухолевым воздействием у больных с III стадией РТМ.

Для каждого варианта III стадии РТМ может быть применен метод химиотерапии, наиболее эффективно воздействующий на конкретную форму роста и распространения карциномы эндометрия, что позволяет индивидуализировать лечение.

ВЫВОДЫ

1. В современных условиях «Открытый прием» является наиболее эффективной формой активного скрининга больных с предопухолевой и злокачественной патологией эндометрия, выявляемость которой составляет 3,6%, что в 60 раз превышает показатель стандартных профосмотров в нашей области. Способы уточняющей диагностики (УЗИ, геникография, цитологическое исследование) позволяют диагностировать рак тела матки на «Открытом приеме» в 97,5% случаев.

2. Различные способы неоадъювантной химиотерапии оптимальным образом соответствуют клиническим вариантам III стадии рака тела матки: при ША стадии с обширным поражением тела матки, вовлечением в процесс яичников и околоматочной клетчатки лучших результатов в лечении удалось добиться после локальной химиотерапии (5 лет прожили 84% больных, в том числе, без рецидива - 71%). При III В-С стадиях с метастатическим поражением регионарных узлов и стенки влагалища общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составили с применением эндолимфатической полихимиотерапии 50 и 36%, а с аутолимфохимиотерапией - 60 и 45%, со-

ответственно. При стандартном комбинированном лечении у операбельных больных с III стадией рака тела матки удалось достичь 57% 5-летней общей и 45% безредидивной выживаемости.

3. Послеоперационное течение больных раком тела матки III стадии не зависит от факта проведения и способа неоадъювантной химиотерапии. На частоту возникновения и характер послеоперационных осложнений, кроме возраста и соматической патологии, влияют объем операции и ее продолжительность. Лимфогенные метастазы после неоадъювантной химиотерапии обнаружены у больных III стадии рака тела матки в 12,6% случаев, что позволяет выполнять плановую лимфаденэктомию только в клинически обоснованных ситуациях. При метастазирующем раке тела матки после предоперационной химиотерапии операцией выбора является пангистерэктомия с ревизией регионарных лимфоузлов и селективной лимфаденэктомией.

4. Локальная химиотерапия повышает чувствительность аденокарциномы эндометрия к цитостатической терапии за счет интерстициального введения препарата в опухолевый очаг, минуя большой круг кровообращения, а также вследствие создания депо химиопрепаратов в естественной полости матки. Проведение локальной химиотерапии под сонографическим и рентгенологическим контролем увеличивает точность процедуры и создает возможность мониторинга лечения.

5. Комбинация локальной химиотерапии с брахитерапией в режиме крупного фракционирования, разработанная для пациенток пожилого возраста с выраженной сопутствующей терапевтической патологией, при минимальной токсичности и физиологической адекватности увеличивает повреждающее действие на опухоль, вплоть до полной регрессии у 17% леченных. Не-оадъювантная радиохимиотерапия улучшает у исходно неоперабельных больных с IIIА стадией рака тела матки общую 5-летнюю выживаемость до 92%, а безрецидивную 5-летнюю - до 84%.

6. Реализация эффекта локальной химиотерапии обеспечивается за счет связы-

вания альбумина маточного секрета с цитостатиками, что придает вновь образованным комплексам биологическую и транспортную мобильность, способность к депонированию: через 72 часа после введения уровень док-сорубицина в ткани опухоли составил 18 мкг/г, а алкилированных производных циклофосфана - до 0,2 усл. ед./ч. При внутривенном введении этих цитостатиков их уровень в опухоли не определяется уже через 12 часов.

7. Проведение локальной химиотерапии не сопровождается побочными реакциями и осложнениями и создает возможности для ограничения повреждающего системного влияния опухоли на организм, предотвращает нарушение соотношения местной и общей реакции и значительно улучшает структуру адаптационных реакций в восстановительный послеоперационный период.

8. Эффективная локальная химиотерапия снижает в эндометриоидной адено-карциноме исходно повышенную активность гидролитической системы и антиокислительных ферментов, угнетая пролиферативный и инвазивный потенциал злокачественной опухоли, ее метаболическую активность, способствует преодолению резистентности карциномы к цитостатикам. Индикаторами успешной цитостатической терапии являются соотношения про-теаза - ингибитор.

9. Под влиянием локальной химиотрапии модифицируется каталитическая активность МАО-А и ДАО, что приводит к уменьшению коэффициента их соотношения, который с высокой долей вероятности указывает на снижение пролиферативной активности аденокарциномы эндометрия при данном способе химиотерапии

10.Различные варианты неоадъювантной химиотерапии вызывают в эндометриоидной аденокарциноме лекарственный патоморфоз. Индекс повреждения опухоли после эндолимфатической полихимиотерапии, аутолимфохи-миотерапии, локальной химиотерапии и радиохимиотерапии составляет

28,0; 26,8; 43,0; и 61,0 соответственно. Локальная химиотерапия инициирует в карциноме процессы апоптоза, что подтверждается возрастанием в опухоли под влиянием данного вида лечения частоты плоскоклеточной метаплазии, снижением уровня маркеров пролиферации К>67, PCNA и снятием апоптотического блока по ингибиции онкогенов р53 и Ьс1-2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для активного выявления больных с онкологической патологией эндометрия целесообразно проведение скрининговых мероприятий, аналогичных «Открытому приему».

2. Увеличение точности диагностики РТМ в условиях «Открытого приема» и амбулаторного обследования больных достигается за счет комплексного использования приемов сонографической, геникографической и морфологической (цитологической) диагностики.

3. Для повышения резектабельности больных РТМ III стадии целесообразно проведение неоадъювантной модифицированной химиотерапии.

4. С целью достижения оптимального эффекта неоадъювантной химиотерапии следует индивидуализировать проведение различных ее модификаций (ЭПХТ, АЛХТ, ЛокХТ) в зависимости от конкретной клинической ситуации, обусловленной вариантом распространения опухоли и особенностями метастазирования.

5. Проведение неоадъювантной химиотерапии у больных РТМ III стадии позволяет сузить показания к хирургическому стадированию за счет активного противоопухолевого воздействия на лимфогенные метастазы.

6. Сочетание ЛокХТ и внутриматочной у-терапии целесообразно для лечения анатомически и функционально неоперабельных больных с III А стадией РТМ пожилого возраста в качестве самостоятельного варианта лечения или предоперационного этапа комплексной терапии.

7. Для прогнозирования эффекта ЛокХТ и мониторинга лечения целесообразно анализировать в динамике показатели метаболической активности ами-ноксидаз, гидролитической системы и антиокислительных ферментов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу об истории эндолимфатической лекарственной терапии в онкологии // В сб. «Эндолимфатическая химиотерапия злокачественных опухолей». М„ 1985. С. 31-38.

2. The nuclear imaging of lymphonodes // Eur. J. of radiology 1988. V. 235. № 16. P.324-330 (соавт.: Домбровский В.И.).

3. К вопросу о вариантах комбинированного лечения больных раком тела матки // В сб. тез. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995., С. 448 (соавт.: Левицкий A.A.).

4. Повышение эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей с помощью нетрадиционных дополнительных воздействий // В сб. тез. I съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. С. 590 (соавт.: Бражникова Е.И., Вагнер В.П., Зубкова Т.В. и др.).

5. Состояние симпатоадреналовой системы у больных с онкологией различных локализаций //В сб. тез. I съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. С. 691 (соавт.: Кучерова Т.И., Козлова М.Б., Неродо Г.А. и др.).

6. К вопросу о повышении эффективности комбинированного лечения больных раком тела матки // В сб. «Аутолимфохимиотерапия и другие вопросы», М., 1997. С. 114 (соавт.: Левицкий A.A.).

7. Поиск оптимальных подходов к комплексному лечению больных раком тела матки // В сб. докладов Юбилейной конференции «50 лет онкологической службе Республики Адыгея». Майкоп, 1997. С. 97 (соавт.: Левицкий A.A.).

8. Влияние физико-химических лечебных факторов на состояние щитовидной железы у онкологических больных // Материалы 26-й школы - семинара по

математическому моделированию в проблемах рационального природопользования. Ростов-на-Дону, 1998. С. 60-61 (соавт.: Козлова М.Б., Кучеро-ва Т.И., Орловская Л.А. и др.).

9. Комплексный подход к лечению неоперабельных больных раком тела матки // В сб. тез. IV Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии». Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация». 1999. №2. С. 60 (соавт.: Левицкий A.A., Левицкий В.А.).

10. Оптимизация комплексного лечения карциномы эндометрия // В сб. «Пути повышения качества жизни онкологических больных». М., 1999. С. 127. (соавт.: Левицкий A.A.).

11. Опыт применения гормональной заместительной терапии у онкологических больных репродуктивного возраста // В сб. научных работ III конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Анталия, 2000. С. 53 (соавт.: Федотова Т.А.).

12. Выбор оптимального метода лечения больных раком тела матки // В сб. «Итоговые научные изыскания последнего года XX века». М., 2000. С. 184 (соавт.: Шурыгина Э.А., Останко B.C., Левицкий A.A.).

13. Вариант неоадьювантного лечения больных с местно-распространенным раком эндометрия // Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация». 2001. №2-3. С. 33 (соавт.: Левицкий A.A.).

14. Особенности диспансерного наблюдения онкогинекологических больных после комбинированного лечения // Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация». 2001. №2-3. С. 11 (соавт.: Левицкий A.A., Колесникова В.А., Максимова H.A. и др.).

15. Хирургическая и медикаментозная профилактика посткастрационного синдрома при хирургическом лечении больных минимальным раком эндометрия молодого возраста // В сб. материалов III международной научно-

практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». М., 2002. С. 370 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Федотова Г.А., Смирнов Д.А.).

16. Роль висцеральной флебографии в оценке эффективности локальной химиотерапии у больных раком эндометрия // В сб. научных трудов «Проблемы патологии сосудов у онкологических больных». Челябинск, 2002. С. 69 (соавт.: Захарова Н.П.).

17. К вопросу о выборе оптимального метода лечения больных раком эндометрия // В сб. материалов научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск, 2002. С. 129 (соавт.: Левицкий A.A., Рубцов В.Р., Клейнер Б.И. и др.).

18. Сочетанная внутриматочная химиолучевая терапия в лечении больных ме-стно-распространенным раком эндометрия // В сб. материалов научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск, 2002. С. 146 (соавт.: Левицкий A.A.).

19. Возможности интраоперационной химиотерапии у больных раком эндометрия III - ГУстадий // В сб. матер. IV конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Ж. «Паллиативная медицина и реабилитация». 2002. №2-3. С. 83 (соавт.: Сидоренко Ю.С.).

20. Контактная химиотерапия у больных местно-распространенным раком эндометрия // В сб. матер. IV конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Ж. «Паллиативная медицина и реабилитация». 2002. №2-3. С. 84 (соавт.: Сидоренко Ю.С.).

21. Варианты хирургической и медикаментозной профилактики посткастраци-онного синдрома при лечении больных минимальным раком эндометрия // В сб. матер. IV конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Ж. «Паллиативная медицина и реабилитация». 2002. №2-3. С. 84 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Федотова Т.А.).

22. Некоторые статистические показатели состояния специализированной онкологической помощи больным РТМ в Ростовской области за период 19701999гг. // Системный подход к реабилитации больных после комбинированного и комплексного лечения. М., 2002. С. 20 (соавт.: Субботина Л.Г.).

23. К вопросу об эффективности локальной химиотерапии у больных местно-распространенным РТМ // Системный подход к реабилитации больных после комбинированного и комплексного лечения. М., 2002. С. 515.

24. К вопросу об оптимизации лучевой терапии больных раком шейки и тела матки // Системный подход к реабилитации больных после комбинированного и комплексного лечения. М., 2002. С. 578 (соавт.: Левицкий A.A., Колесникова В.А., Клейнер Б.И. и др.).

25. Диагностика местно-распространенных форм РТМ и мониторинг регрессионного процесса при неоадьювантной химиотерапии. Комбинированное ге-никографическое исследование // Системный подход к реабилитации больных после комбинированного и комплексного лечения. М., 2002. С. 186 (соавт.: Захарова Н.П.).

26. Способ контактной химиотерапии при раке эндометрия // В материалах региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение». 2002. С. 85-86 (соавт.: Сидоренко Ю.С.).

27. Профилактика посткастрационного синдрома у молодых женщин, больных раком эндометрия // В материалах региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение». 2002. С.87 (соавг.: Сидоренко Ю.С., Федотова Т.А.).

28. Возможность контактной внутриполостной химиотерапии у неоперабельных больных раком эндометрия (РЭ) // Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация», №2, 2003, материалы V Конгресса с Международным уча-

стием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Египет, 2003. С. 76 (соавт.: Сидоренко Ю.С.).

29. Изменения гидролитической активности в карциноме эндометрия под влиянием локальной внутриматочной химиотерапии // С сб. матер. V Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Египет, 2003. Ж. «Паллиативная медицина и реабилитация». №2. С. 76 (соавт.: Франциянц Е.М., Черярина Н.Д.).

30. Изменения иммуногистохимических параметров карциномы эндометрия под влиянием локальной внутриматочной химиотерапии // С сб. матер. V Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Египет, 2003. Ж. «Паллиативная медицина и реабилитация». №2. С. 77 (соавт.: Непомнящая Е.М., Куцев С.И.).

31. Допплерография карциномы эндометрия в качестве критерия эффективности локальной интерстициальной внутриматочной химиотерапии // В сб. тез. I съезда врачей ультразвуковой диагностики Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2003. Ж. «Эхография». 2003. Т.4. №2. С. 211 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Максимова H.A.).

32. Возможности ультразвуковой томографии в осуществлении локальной внутриматочной интерстициальной химиотерапии у больных с III стадией рака тела матки // В сб. тез. I съезда врачей ультразвуковой диагностики Южного федерального округа. Ростов-на-Дону, 2003. Ж. «Эхография». 2003. Т.4. №2. С. 211 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Максимова H.A.).

33. Состояние факторов пролиферации р53 и bcl-2 рака эндометрия под действием неоадъювангной локальной внутриматочной химиотерапии // В сб. тез. IX научной конференции «Новые направления и разработки в онко-морфологии». Москва, 2003. С. 33-34 (соавт.: Непомнящая Е.М., Куцев С.И., Тартанова Т.М.).

34. Активность аминоксидаз в опухолях эндометрия: влияние локальной химиотерапии опухолей // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский

регион. Естественные науки. (Приложение). Ростов-на-Дону, 2003. №2. С. 6368 (соавт.: КучероваТ.И., Зехцер И.И., Смолова H.H., Федотова Т.А.).

35. Влияние локальной химиотерапии на некоторые показатели антиоксидант-ной активности аденокарциномы эндометрия // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. (Приложение). Ростов-на-Дону, 2003. №1. С. 72-77 (соавт.: Франциянц Е.М., Федотова Т.А., Черярина Н.Д.)

36. Некоторые показатели гидролитической активности аденокарциномы эндометрия после локальной химиотерапии // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Ростов-на-Дону, 2003, № 2. С. 93-96 (соавт.: Франциянц Е.М., Федотова Т.А., Черярина Н.Д.).

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ комбинированного лечения рака тела матки I - III стадии (соавт.: Левицкий A.A., Колесникова В.А.). Заявка №94012959(012783), приоритет от 12.04.1994.

2. Способ лечебно-диагностической гистерографии (соавт: Сидоренко Ю.С., Захарова Н.П.). Патент №2210314. Бюлл. №23 от 20.08.2003.

3. Способ длительной контактной внутриполостной химиотерапии (соавт.: Сидоренко Ю.С.). Решение №2001125683/14(027302) от 23.01.2003 о выдаче патента.

4. Способ исследования тела матки (соавт.: Сидоренко Ю.С., Максимова H.A.). Заявка №2002105320/14(005298), приоритет от 26.02.2002.

5. Способ прицельной внутриорганной химиотерапии больных раком тела мат ки (соавт.: Сидоренко Ю.С., Максимова H.A.). Решение №2002107/14(007671) от 08.08. 2003 о выдаче патента.

6. Способ прогнозирования развития рецидива рака тела матки (соавт.: Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Чирярина Н.Д.). Заявка №2002139759/14(034676), приоритет от 05.12.2002.

7. Способ лечения местнораспространенного рака тела матки (соавт.: Франци-янц Е.М., Левицкий A.A., Федотова Т.А.). Заявка №2003112742/14(013414), приоритет от 29.04.2003.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РНИОИ- Ростовский научно-исследовательский онкологический институт

РЭ - рак эндометрия

РТМ - рак тела матки

ОП - «Открытый прием»

ЭПХТ - эндолимфатическая химиотерапия

АЛХТ - аутолимфохимиотерапия

ЛокХТ - локальная химиотерапия

ШГокХТ - радиохимиотерапия

С - циклофосфан

F - фторурацил

М-метотрексат

А - адриамицин

РГЭ - радикальная гистерэктомия

РЛЭ - радикальная лимфаденэктомия

СЛЭ - селективная лимфаденэктомия

ОЭ - оментэктомия

IP - индекс пульсации

IR- индекс резистентности

MAC - максимальная артериальная скорость

МАО - моноаминоксидаза

ДАО - диаминоксидаза

ATA - антитриптическая активность

КСИ - кислотостабильные ингибиторы

ПОЛ-перекисное окисление липидов

ИП - индекс повреждения

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки III стадии

Автореферат диссертации по медицине на тему Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки III стадии

Похожие научные работы

Каталог диссертаций