Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака легкого

На правах рукописи

СЛОВЕСНОВА Виктория Георгиевна

АУТОЛИМФОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА

ЛЕГКОГО

14.00.14—онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону 1996

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ.

Научные руководители : доктор медицинских наук,

профессор Е.Д. Чирвина доктор медицинских наук Г.А. Неродо

Официальные оппоненты : доктор медицинских наук,

профессор В,И. Нефёдов доктор медицинских наук Т.В.Шелякина

Ведушая организация - Саратовский Государственный медицинский университет

Защита состоится^/ мая 1996 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ (344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан 1996 года

Ученый секретарь

диссертационного, совета

доктор медицинских наук

актуальность проблемы

Одной из актуальных проблем современной онкологии является рак легкого, который в структуре онкологической заболеваемости вышел на первое место (Блохин H.H., Шнейдерман М.А., 1979; Мераби-швили В.М., 1986; Двойрин В.В. с соавт., 1988; Панков А.К., Шелякина Т.В., 1991). Важность проблемы усугубляется не только значительным ростом этого заболевания, но и не менее, а может быть и более, значительным увеличением смертности, обусловленной этой патологией.

В основе радикального принципа лечения рака легкого лежит хирургический метод. Но, к сожалению, почти у 80% больных к моменту обращения рак легкого выявляется в далеко зашедших стадиях, что исключает возможность оперативного вмешательства по техническим причинам.

Кроме того, по данным различных авторов (Березкин Д.П. с соавт., 1985; Вагнер А.И., Барчук A.C., 1986; Трахтенберг А.Х., 1993; Abbe К.А., Носу S.R.,1984), около 20% больных из числа госпитализированных в онкологические клиники признаются неоперабельными из-за сопутствующих заболеваний.

Но даже у больных, которым удается выполнить оперативное пособие, по материалам МНИОИ им. П.А. Герцена, в ранних стадиях при гистологическом исследовании препаратов обнаруживаются регионарные метастазы: при первичной опухоли, соответствующей TI - у каждого четвертого, а при Т2 - почти у каждого второго. Указанное обстоятельство отягощает прогноз, что подтверждается следующими данными: в течение трех лет после оперативного вмешательства рецидивы в области грудной клетки составляют 40-60%, а примерно 45% больных умирает в результате развития отдаленных метастазов.

С учетом указанных обстоятельств определенные надежды возлагались на применение комплексного и комбинированного лечения. Однако использование лучевой терапии в качестве компонента лечения лишь незначительно повысило показатели пятилетней выживаемости; а немелкоклеточный рак легкого, который составляет 95% в структуре этой патологии, оказался резистентным к химиопрепаратам. В этих условиях, наряду с разработкой новых химиопрепаратов, была сделана попытка оптимизации лекарственной терапии рак-3 легкого.

Высокодозная и отличающаяся интенсивностью комбинированная химиотерапия позволила повысить непосредственные результаты лечения рака легкого, однако выраженные побочные токсические реакции, возникающие при этом, стали серьезным препятствием на пути реализации этого направления.

Попытка смягчить, при помощи различных модификаторов, общетоксические осложнения высокодозной химиотерапии также не привела к желанному результату.

Таким образом, возникла объективная необходимость формирования такой оригинальной высокоэффективной методики, которая бы позволила использовать очень высокие дозы химиопрепаратов с минимальным общетоксическим воздействием на организм. Для этого в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте был предложен новый оригинальный метод хирургической химиотерапии с использованием естественных сред организма (кровь, лимфа, плазма) в качестве растворителя химиопрепаратов. Настоящая работа посвящена разработке и использованию аутолимфохимиотерапии (АЛХТ) при лечении рака легкого.

цель и задачи исследования

Улучшить результаты лечения местно-распространенного рака легкого за счет разработки такой оригинальной методики, которая бы обеспечила радикальное воздействие. '

В рамках достижения этой цели были намечены следующие задачи:

1. Разработать метод растворения и введения химиопрепаратов, позволяющий использовать максимально высокие дозы с минимальным общетоксическим эффектом, на фоне максимального проникновения цитостатиков в опухоль.

2. Определить эффективность метода на основании динамики функциональных изменений в сочетании с объективной регрессией опухолевой ткани.

3. Изучить эффективность предлагаемой методики с учетом перевода неоперабельных больных в операбельное состояние.

4. Изучить патоморфоз опухоли в зависимости от предлагаемой методики.

5. Изучить иммунный и гормональный статус организма на этапах лечения.

научная новизна исследования

Впервые для лечения немеякоклеточного рака легкого предложен метод аутолимфохимиотерапии, который позволяет использовать высокие дозы химиопрепаратов, не понижая при этом, а наоборот, стимулируя иммунобиологический и гормональный статус организма.

Впервые разработан метод, который практически исключает общетоксические проявления высокодозной химиотерапии.

В отличие от традиционных методов лекарственного лечения рака легкого аутолимфохимиотерапия в качестве непосредственного эффекта резко уменьшает массу опухолевой ткани, вплоть до ее полной резорбции, значительно повышает резектабельность рака легкого и значительно увеличивает пятилетнюю переживаемость.

практическая значимость работы

Практическая ценность работы определяется высокой эффективностью метода, на фоне отсутствия общетоксических проявлений высокодозной химиотерапии, что позволяет в конечном итоге критическую массу больных перевести из инкурабельного состояния в курабельное, из неоперабельного в операбельное состояние.

Разумеется, практическую ценность метода определяют и конечные результаты, связанные с уменьшением числа рецидивов и метастазов и значительным увеличением сроков переживаемости.

В хирургическом плане метод не представляет особых трудностей и практически может быть освоен хирургом.

внедрение работы

Метод аутолимфохимиотерапии применяется в клинике торакального отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института и внедрен в гинекологическом, урологическом, маммологическом и отделении общей онкологии.

Кроме того данная методика используется с целью проведения высокодозной химиотерапии в городских онкологических диспансерах г.Ростова и г.Новочеркасска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Аутолимфсшшисл ерапия является наиболее эффективным методом при лечении местно-распространенных форм рака легкого различной гистологической структуры.

2. Аутолимфохимиотерапия не вызывает выраженных токсических реакций в виде миело- и иммунодепрессий, а также гормонального дисбаланса, нормализация показателей которого восстанавливается самостоятельно без применения специальных медикаментозных мероприятий. Поэтому вследствие малотоксичности возможно проводить химиотерапию в дозо-интенсивном режиме с использованием значительно больших доз цитостатиков в короткое время.

3. Аутолимфохимиотерапия улучшает непосредственные результаты лечения, увеличивая процент резектабельности больных, а также отдаленные результаты, увеличивая 5-летнюю выживаемость.

4. Аутолимфохимиотерапия не представляет особой сложности для выполнения в условиях хирургического стационара.

публикации

Материалы диссертации доложены на I съезде онкологов республики Узбекистан с международным участием (Ташкент, 1994); на 49-й итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского Государственного медицинского Университета, 1995 г., IV Всероссийском съезде онкологов, Ростов, 1995г., на Всероссийской конференции в г.Томске, 1995г. . Апробация диссертации состоялась 21.03.96г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Всего таким образом было опубликовано 8 научных работ.

объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, указателей литературных источников. Работа содержит таблиц и рисунков.

содержание работы

Материал, методы исследования и лечения.

Работа основана на данных, полученных при лечении 111 больных местно-распространенньш раком легкого, которые находились на лечении в РНИОИ с 1985 по 1996 г.г. Все больные были мужчины в возрасте от 31 до 71 года. Наибольшую возрастную группу составили пациенты в возрасте 50-59 лет - 47,7%.

Подавляющее большинство больных поступило в клинику с выраженными симптомами рака легкого: кашель, кровохарканье, одышка и боль в груди.

Кашель отмечен у 78% больных, кровохарканье у 35%, боли в грудной клетке у 73,8% больных.

Одышка в покое отмечена у 41% больных, а при физической нагрузке - у 71%.

Повышение температуры отмечено у 55,8% больных.

Слабость, недомогание, быстрая утомляемость наблюдалась более, чем у половины больных.

Потеря в весе, снижение аппетита и головокружение отмечены почти у трети больных.

Осиплость голоса наблюдалась у 19 больных (17%). Дисфагия, обусловленная сдавлением пищевода, отмечалась у 15 (14%) больных. Цианоз, отечность лица и шеи отмечались у 5 (4,5%) больных.

По данным рентгенологического обследования, из 111 больных раком легкого центральная форма диагностирована у 102 (91,8%) и периферическая у 9 (8,2%). Поражение правого легкого отмечалось у 47 42,3%) больных, а левого - у 64 (63,5%).

Нарушение бронхиальной проходимости было выявлено у 53 (48%) больных, обтурационная эмфизема отмечалась у 11 (10%), гипо-вентиляция - у 42 (38%) больных.

У 80 (72%) больных наблюдался симптом "культи бронха", у 31 (28%) - сужение бронхов.

Размер первичной опухоли до 6 см наблюдался у 78 (70%) больных, до 10 см - у 24 (22%). Почти у всех больных - 102 (92%) было отмечено увеличение прикорневых лимфоузлов.

Для контроля эффективности АЛХТ был проведен ретроспектив-

ный анализ группы больных - 30 человек, - которые получали системную химиотерапию.

Основная и контрольная группы были идентичны по полу, возрас-. ту, степени распространенности процесса, гистологической структуре и тяжести сопутствующей патологии.

В основной группе III стадия рака легкого была диагностирована у 102 больных, а IV стадия - у 9. Все больные в основной группе были неоперабельными либо из-за распространенности процесса, либо из-за сопутствующих заболеваний.

Верификация процесса имела место во всех случаях и была получена либо при фибробронхоскопии (ФБС), либо в результате биопсии периферических лимфоузлов или трансторакальной пункции, и выглядела следующим образом (рис.1).

Из представленного рисунка видно, что наибольшая часть гистологических вариантов представлена немелкоклеточными формами.

АЛХТ была проведена по следующей методике: оперативное вмешательство выполняется под местной инфильтрационной анестезией или под общим обезболиванием. Для лучшего контрастирования протока предварительно больные принимали жирную пищу.

После рассечения кожи и подкожной мышцы шеи горизонтальным разрезом длиной 6-8 см, параллельно левой ключице и на 1-1,5 см выше нее, обнажали и тупо расслаивали ножки левой грудинно-ключично-сосцевидной мышцы, латеральную (ключичную) ножку пересекали. Мо-бшшзовывали лопаточно-подъязычную мышцу и на лигатуре отводили латерально и вверх. Третью фасцию шеи косо рассекали по направлению к левому грудинно-ключичному сочленению, вскрывали влагалище сосудисто-нервного пучка шеи над внутренней яремной веной. Внутреннюю яремную вену остро' мобилизовывали и на провизорном резиновом турникете отводили медиально; прилегающую к латеральной стенке вены жировую ткань поверхностно прошивали и отводили латерально.

Мобилизовывали латеральную стенку общей сонной артерии и выходящую из-под нее дугу шейного отдела грудного лимфатического протока, вокруг которой проводили провизорную лигатуру. Второй лигатурой перевязывали устье протока.

ВЕРИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА В ОСНОВНОЙ ГРУППЕ

111.71°'0

Ммкоклеточшлй

Нлшвкишпин

пюскокягточяый

млгжстый 0 КРУПНО1СЯЕТ0ЧНЫЯ

(69.37%)-

Рис.1. Распределение больных раком легкого по гистологической структуре опухоли.

После легкого потягивания за обе нити, в промежутке между ними надсекали переднюю латеральную стенку протока в косом направлении и через образовавшееся отверстие в просвет протока вводили полиэтиленовый катетер с диаметром 1,5 мм, который продвигался на глубину 1,5-2 см с последующей фиксацией 2-3 лигатурами (рис.2).

После контрольной ревизии раны на лимфо- и гемостаз восстанавливалась целостность латеральной ножки грудинно-ключично-сосцевидной мышцы. Рана послойно ушивалась наглухо. Полиэтиленовый катетер фиксировался 1-2 швами к коже шеи. Для профилактики раннего тромбоза катетера используется "гепариновый замок".

Система сбора лимфы обеспечивалась при помощи переходной трубки, соединяющей катетер с емкостью, в которой находился стабилизатор. Длина переходной трубки и фиксация флакона к телу больного обеспечивали ему относительную свободу движений и возможность постоянного забора лимфы.

фатического протока (1 -б - оперативные доступы).

Флаконы с полученной лимфой хранились при температуре +4° С. По мере необходимости химиопрепараты растворялись в лимфе, после чего полученный раствор помещался в термостат на 2-3 часа при температуре 37° С. Затем проводилась внутривенная реинфузия.

Больным с эпидермоидным и мелкоклеточным раком легкого АЛХТ проводили по схеме САМ, а больным с железистым и крупноклеточным раком легкого - по схеме САР. Продолжительность курса лечения составляла 14-16 дней, в количестве 5-6 введений, с интервалом 2-3 дня.Расчет индивидуальных курсовых и разовых доз осуществлялся по формулам:

1. СКД = Бт х Д х п, где СКД - суммарная курсовая доза;

Бт - площадь поверхности тела больного; Д - доза препарата, указанная в схеме; п - число недель, в течение которых проводится курс АЛХТ;

2. РД = СКД /1 , где Д - разовая доза химиопрепарата;

I - планируемое число лимфоинфузий.

Плошадь поверхности тела больного определялась по номограмме.

Концепция дозо-интенсивной химиотерапии, методика сбора и хранения лимфы, учет периода полувыведения и синергизма действия при совместном использовании определили спектр используемых в лечении цитостати^еских препаратов.

У больных с эпидермоидным и мелкоклеточным раком легкого, в основном, использовалась схема САМ, с интенсивностью дозы:

циклофосфан - 1200 - 1400 мг/м2 /нед. метотрексат - 40 мг/м2 /нед. 5-фторурацил - 1200 - 1400 мг/м2 /нед.

Больным с железистым и крупноклеточным раком легкого по схеме CAF с интенсивностью дозы:

циклофосфан - 1200 - 1400 мг/м2 /нед. доксорубицин - 30 - 40 мг/м2 /нед. 5-фторурацил - 1200 - 1400 мг/м2 /нед.

Курс лечения составлял 14-16 дней за 5-6 введений, с интервалом в 2-3 дня, в процессе которого, наряду с клинической оценкой состояния пациентов, осуществлялся объективный контроль за частотой и выраженностью побочных постинфузнонных реакций.

Как видно из вышеизложенного, AJIXT обеспечивает введение больным вдвое больших суммарных курсовых доз цитостатиков, чем при проведении стандартного курса системной полихимиотерапии, в

одинаковые интервалы времени, что представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Химиопрепарат Стандартные суммарные Средние суммарные

курсовые дозы (СКД) курсовые дозы (СКД)

химиопрепаратов химиопрепаратов при

АЛХТ

САМ САМ (14-16 дней)

циклофосфан 2200-2400 мг 5000 мг

метотрексат 100-120 мг 140-160 мг

5-фторурацил 2200-240 мг 5000 мг

CAF CAF (14-16 дней)

циклофосфан 2800 мг 5000 мг

доксорубицин 100-120 мг 120-150 мг

5-фторурацил 2000 мг 5000 мг

Таким образом, достигается одновременная реализация дозо-эффекта. и время-эффекта проводимой интенсивной химиотерапии, а следовательно, интенсивность АЛХТ предложенными схемами в 4 раза выше; чем стандартными.

После оперативного вмешательства проводилось морфологическое исследование удаленных опухолей, изучение изменений структуры опухоли под действием АЛХТ, соотношения стромы и паренхимы, дистрофических изменений в опухолевых клетках.

Для изучения влияния АЛХТ на резистентность организма определяли состояние некоторых показателей клеточного иммунитета до и

после лечения.

Изучение изменений гормонального баланса проводилось определением гормональных показателей в крови радиометрическими методами, в моче - общепринятыми биохимическими методиками.

Расчет характеристик выживаемости проводился с помощью рекомендуемого для этих целей ВОЗ (WHO Handbook, № 48, 1979) актуа-риального метода, адаптированного для применения в нашей стране и известного под названием динамического (Березкин Д.П., 1982; Двой-рин В.В., 1983, 1985). Статистическая оценка достоверности результатов производилась по критериям Стьюдента и другим современным методам вариационной статистики.

Результаты исследований.

Клиничские наблюдения в процессе лечения позволили отметить положительные сдвиги в регрессии признаков, манифестирующих заболевание. Уже в первые дни проведения AJIXT (2-3 дня от начала лечения) у значительной части больных отмечалось улучшение общего состояния, снижение температуры тела, уменьшение или полное исчезновение кашля, болей в грудной клетке. Результаты изменения жалоб больных до и после проведения А Л XT представлены на рис.3.

После окончания курса AJTXT статистически достоверно отмечается уменьшение кашля со слизистой мокротой с 58 (52%) до 16 (14,4%), кровохарканья с 49 (36%) до 11 (9,9%), сухого кашля с 29 (26%) до 9 (8,1%).

Если до начала лечения болевой синдром был выражен у 82 (73,8%) больных, то после окончания лечения он имел место только у 11 (9,9%) больных. Одышка в покое соответственно уменьшилась с 46 (41%) до 8 (7,2%), а при нагрузке с 79 (71%) до 43 (38,7%).

b БОЛИ1 повыше- потл ГТУДНОЛ ОДЫШКА НИЕ КПЕШ TWÍT.___

_ посте ТЕпл сп»-

ХАРКАМьС oolmc BOCTV

поюе ютжл

а До лечения

а После АЛХТ

рдо лечения Щр После АЛХТ

Рис.3. Распределение больных раком легкого в зависимости от жалоб до и после лечения.

Такие симптомы, как осиплость голоса у 19 (17%) и дисфагия у 15 (14%), свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс органов переднего средостения, также имели тенденцию к снижению и присутствовали только у 7 (6,3%) больных. Таким образом, аутолимфо-химиотерапия приводит к значительному и четкому снижению клинической симптоматики, характеризующей тяжесть местно-распросграненного рака легкого.

. Что касается объективных клинико-лабораторных результатов, то они представлены на рис. 4._

ОБЩЕЕ

удовлетворительное

СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ

ТЯЖЕЛОЕ

ЦИАНОЗ И ОТЕЧНОСТЬ ЛИЦА и вэтних КОНЕЧНОСТЕЙ (С-М СДАВЛЕНИЯ ВПВ) УВЕЛИЧЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЛИМФОУЗЛОВ

экссудативный плеврит анемия i ниже та> гш ) увеличение соэ лимфоления

I После АЛХХ

Рис.4. Объективные изменения состояния больных раком легкого до и после АЛХТ.

Как видно из рис. 4, эффективность АЛХТ подтверждается полным исчезновением синдрома сдавления верхней полой вены у всех 5 больных, исчезновением периферических лимфоузлов в трех случаях из девяти, резорбцией эксудативного плеврита в четырех случаях из пяти,

уменьшением случаев анемии с 34 до 8-ми, лимфопении - с 28 до 6-и, нормализацией СОЭ в 42 случаях из 57.

Объективным критерием эффективности проводимого лечения является изменение рентгенологической картины у больных раком легкого. Характер изменения рентгенологических данных до и после АЛХТ представлен на рис.5.

СОСТОЯНИЕ

ЛЕГОЧНОЙ

ТКАНИ

СОСТОЯНИЕ БРОНХОВ

РАЗМЕРЫ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕНИ

ГИПОВЕНТИЛЯЦИЯ ЭМФИЗЕМА АТЕЛЕКТАЗ НОРМА "КУЛЬТЯ" СУЖЕНИЕ СВОБОДНО ОТСУТСТВИЕ ДО 4 см 5-6 СМ 7-5 см 9-10 см

ЕС

СОСТ. КОРНЕВЫХ ЛИМФОУЗЛОВ

НАЛИЧИЕ ПЛЕВРИТА

НАЛИЧИЕ МЕТАСТАЗОВ В РЕБРА И ГРУДНУЮ СТЕНКУ

1Е

¡5=°

• ПОСЛЕ АЛХТ £5 ДО АЛХТ у

2«

40

%

Рис.5. Распределение больных раком легкого по данным рентгенологического обследования (в %).

Как видно из представленных данных, свободная проходимость бронхов появилась у 38 (34%) больных только по окончании лечения.

Интересным представляется количественное взаимоотношение объемов патологических очагов до и после лечения. Так, до лечения опухоли размером менее 4 см рентгенологически определялись только в 8% случаев, а после лечения количество их значительно возросло - 60%. Такое мнимое увеличение процента небольших опухолей объясняется уменьшением крупных размеров под влиянием АЛХТ. Эта оценка, естественно, отражает не индивидуальное уменьшение опухоли в каждом отдельном случае, а общую тенденцию в рамках исследуемой группы.

Что же касается индивидуальных изменений объема опухолевой ткани под влиянием АЛХТ в каждом отдельном случае, то здесь уменьшение объема опухоли зависело не только от первоначального ее разме-

ра, но и от других факторов, связанных с индивидуальной чувствительностью опухолевой ткани, характером ее гистологической структуры, гормонального и иммунного статуса организма и т.п.

Важнейшим объективным методом оценки результатов лечения рака легкого является эндоскопическое исследование.

Эндоскопический контроль после проведенной АЛХТ также выявил ряд существенных изменений со стороны бронхиального дерева. Так, например, если наличие опухоли в просвете бронха до лечения отмечалось у 26 (23,4%) больных, то после лечения сохраняется только у 11 (9,9%) больных. Ригидность стенок бронхов, имеющая место у 21 (18,9%), остается в наличии у 17 (9%) больных. Сдавление стенок бронха, имеющееся до лечения у 17 (15,3%) больных, к моменту контроля отмечалось только у 7 (6,3%). Опухолевая инфильтрация стенок бронхов также имела тенденцию к снижению с 44% до 32%; а уплощение карины - с 32,4% до 18,9%. Переход опухолевой инфильтрации с главного бронха на боковую стенку трахеи с 7 (6,3%) случаев уменьшился до 3 (2,7%) после лечения.

Таким образом, статистически достоверно в результате проведенного лечения у больных отмечается улучшение общего состояния, исчезновение или уменьшение субъективных жалоб уже в первые дни от начала лечения, а к моменту максимальной реализации эффекта АЛХТ отмечается значительная регрессия признаков заболевания.

При оценке непосредственных результатов АЛХТ мы пользовались четырьмя градациями противоопухолевого эффекта, рекомендованными Комитетом экспертов ВОЗ.

На основании тщательного клинико-лабораторного обследования больных раком легкого до и после АЛХТ нами получены следующие результаты непосредственного эффекта, представленные, согласно вышеуказанной классификации, в таблице 2.

Из представленной таблицы видно, что полная регрессия наступила у 23 больных, что составило 20,7% от числа всех больных. Регрессия опухоли более 50% достигнута у 55 (49,5%) больных, уменьшение опухоли менее чем на 50% отмечено у 33 (29,7%) больных. Прогрессирова-ния процесса не было отмечено ни у одного больного.

Непосредственные результаты АЛХТ у больных раком легкого

______Эффективность

Полная регрессия опухоли Регрессия опухоли более 50% Регрессия опухоли менее 50% Прогрессирование Всего

Абс. число 23' 55 33 нет 111

%

20,72 '

49,54

29,72

100,0

Зависимость эффекта АЛХТ от стадии распространенности злокачественного процесса представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Зависимость непосредственного эффекта от стадии заболевания.

Эффект III ст. IV ст. Количество больных

абс. число % абс. число %

Полная регрессия 22 22 1 9,09 23

Регрессия более 50% 50 50 5 45,45 55

Регрессия менее 50% 28 28 5 45,45 33

Всего 100 100 11 100 111

Высокая эффективность АЛХТ позволила часть больных с месгно-распространенными формами рака легкого перевести в операбельное состояние. Из 111 больных после проведенного лечения 43 пациента были подвергнуты оперативному вмешательству. Объем оперативного пособия выглядел следующим образом: пневмонэктомия выполнена у 36 больных, лобэктомия - 2, торакотомия - 5.

Таким образом, процент оперированных больных от общего количества, получивших АЛХТ, составил 38,73%. Количество пробных торакотомий по отношению ко всем оперированным больным составило 11,62%.

Таким образом, по. нашим данным АЛХТ, применяемая в качестве неоадъювантного лечения, не только улучшает общее состояние больных и непосредственные результаты лечения, но и благодаря противоопухолевому эффекту, позволяет перевести значительную часть неоперабельных больных в операбельное состояние.

Определенный интерес представлял анализ непосредственных результатов АЛХТ и объема выполненных оперативных вмешательств, что отражено в таблице 4.

Характеристика объема оперативного вмешательства у больных раком легкого в зависимости от непосредственного эффекта.

Эффект Количество_____Из них лрооперировано__

больных пневмонэктомия лобэктомия торакотомия

абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %

Полная регрессия 23 20,72 23 100

Регрессия опухоли

более 50% 55 49,55 11 20 2 3,6

Регрессия опухоли

менее 50% 33 29,72 2 6,06 2 6,00 3 9,09

Всего 111 100 36 2 5

Как видно из представленных данных, всем больным с полной регрессией опухоли удалось провести радикальное оперативное вмешательство - пневмонэктомии, их число равно 23, что составляет 20,72% от всего количества больных.

В группе больных, где регрессия опухоли была более чем на 50%, из 55 больных удалось прооперировать 13, причем пневмонэктомии были выполнены в 11 случаях, что составило 20%. И двум больным пришлось ограничиться пробной торакотомией, что соответствовало 3,6%.

В группе больных с регрессией опухоли менее 50% были произведены две пневмонэктомии (6,06%), двум больным - лобэктомии (6,06%). Пробные операции выполнены у 3 (9,09%).

Таким образом, степень регрессии опухолевой ткани после АЛХТ определяет пределы дальнейшего хирургического вмешательства.

Зависимость непосредственного эффекта АЛХТ от гистологической структуры опухоли отражена в таблице 5.

Как видно из таблицы, у 13 больных гистологически диагностирован был мелкоклеточный рак, у 5 (38,46%) из них отмечалась полная регрессия опухолевого процесса, у 7 (53,8%) - регрессия более 50%, а у 1 (7,69%) - регрессия менее 50%.

Зависимость непосредственного эффекта от гистологической структуры опухоли.

Г истологическая ______структура__ Полная регрессия______ абс.ч. % Регрессия ___более 50% абс.ч. % Регрессия менее 50% Кол-во больных

абс.ч. %

Мелкоклеточный 5 38,46 7 53,8 1 7,69 13

Немелкоклеточный 18 18,36 48 48,9 32 32,65 98

Всего 23 55 33 111

У больных с немелкоклеточным раком легкого, число которых составило 98, непосредственный результат лечения выглядел следующим образом: у 18 (18,36%) наблюдалась полная регрессия, у 48 (48,9%) - более 50%, а у 32 (32,65%) - менее 50%,

Таким образом, что касается зависимости эффективности химиотерапии от гистологической структуры опухоли, то в результате нашего исследования был выявлен чрезвычайно важный феномен: аутолнмфо-химиотерапия, в отличие от системной химиотерапии, оказалась чрезвычайно эффективной при немелкоклеточном раке легкого. Таким образом, появилась реальная возможность химиотерапии при такой гистологической структуре опухоли, которая, как известно, является весьма резистентной к химиопрепаратам при системном их использовании.

Для объективной оценки значения АЛХТ в виде неадъювантной химиотерапии у больных с местно-распространенными формами рака легкого мы сравнили непосредственные результаты лечения данной группы с больными, которым в виде первого этапа лечения была проведена системная полихимиотерапия. Сравнительная оценка непосредственных результатов лечения местно-распространенного рака легкого в зависимости от метода химиотерапии представлена в таблице 6.

На основании анализа непосредственных результатов лечения следует, что АЛХТ является более эффективным методом, чем системная полихимиотерапия, в лечении больных распространенными формами рака легкого. Кроме того, она способствует значительному повышению резектабельности. Если после системной химиотерапии только у двух больных из 30 (7%) удалось выполнить пневмонэктомию, то после АЛХТ такой объем операции был произведен 38 из 111 (34,2%). Оставшимся больным этой группы 68 (61,2%) была проведена дистанционная гамма-терапия после АЛХТ. '

Сравнительная оценка результатов лечения больных раком легкого в зависимости от метода химиотерапии.

Эффект__АЛХТ__Системная ХТ

абс. ч. % абс. ч. %

Полная регрессия 23 20,72

Регрессия опухоли более 50% 55 49,54 3 10

Регрессия опухоли менее 50% 33 29,72 24 80

Прогрессирование 3 10

Всего 111 30

ПОЛНАЯ РЕГРЕССИЯ (20.72%)

АЛХТ

РЕГРЕССИЯ БОЛЕЕ 50% (49.5!%)

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ (0.004)

РЕГРЕССИЯ МЕНЕЕ 50% (29.73%)

ПРОГРЕССИРОВАНИЕП».«»'*.)^ ПОЛНАЯ РЕГРЕССИЯ РЕГРЕССИЯ ВОЛЕЕ 5»* (10.0»%) \

Систе*шая ПХТ П^7 >

Ч

•««¡а»»'- --РЕГРЕССИЯ МЕНЕЕ 50% (89.60%)

Рис.6.

Что же касается оценки токсичности АЛХТ, то, учитывая классификацию степени выраженности побочных эффектов, предложенную Комитетом экспертов ВОЗ, по сравнению с системной химиотерапией, она выглядела следующим образом.

Применение дозо-интенсивных режимов АЛХТ сопровождалось усилением гематологической токсичности у больных, в схеме лечения которых использовались большие дозы метотрексата. Однако, единичное снижение лейкоцитов до 1,5 х 109 /л в периферической крови не сопровождалось ухудшением общего состояния и в течение 7-10 дней нормализовалось без применения корригирующей терапии.

Важно отметить, что не наблюдалось ни одного случая, когда из-за наличия тех или иных осложнений приходилось прекращать химиотерапию. В то время, как при системной полихимиотерапии в 30% случаев приходилось прерывать лечение до ликвидации осложнений.

Важнейшим критерием, определяющим эффективность лечения,

являются его отдаленные результаты. Отдаленные результаты определялись способом вычисления выживаемости актуариальным методом и определения степени достоверности по XI2.

Переживаемость больных, прооперированных после аутолимфо-терапии, представлена в таблице 7.

Таблица 7.

Выживаемость больных раком легкого с местно-распространенными формами с предоперационной АЛХТ (в %).

Годы 1 2 3 4 5

Выживаемость 97,76 ± 2,3 78,48 ± 4,8 51,18 ± 3,8 39,38 ±4,1 34,12 ±4,2

При сравнении данных, полученных в группе больных с оперативным лечением после АЛХТ, с общей группой, очевидно, что оперативное лечение, выполненное после АЛХТ, приводит к улучшению отдаленных результатов лечения. Из представленной таблицы видно, что оперативное вмешательство, выполненное после АЛХТ, увеличивает 5-летнюю переживаемость до 34,12%. Этот показатель особенно важен, если учесть, что речь идет о первично неоперабельных опухолях, которые в массе своей представлены местно-распространенным процессом.

Группа больных (68 человек), которым из-за функционального состояния дыхательной системы невозможно было выполнить оперативное пособие, после АЛХТ подверглась наружной лучевой терапии по традиционной методике. Отдаленные результаты лечения в этой группе представлены в таблице 8.

Таблица 8.

Выживаемость больных раком легкого, местно-распространенными формами, с АЛХТ и последующей лучевой терапией (в %).

Годы 1 , 2 3 4 5 ~

Выживаемость 71,83 ± 2,4 Г 52,24 ± 3,7 36,17 ± 3,7 26,53 ± 3,6 19,9 ±3,5

По данным таблицы, 5-летняя выживаемость больных, подвергшихся консервативному лечению, включающему АЛХТ с последующей лучевой терапией, равна 19,9%, что значительно меньше результатов лечения (34,12%), когда больным удается выполнить удаление опухоли.

Для подтверждения эффективности проведения АЛХТ в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака легкого в виде неоадъювантной химиотерапии, мы сравнили полученные отдаленные результаты с группой идентичных больных (30 чело-

век), леченных системной полихимиотерапией с последующей наружной лучевой терапией (таблица 9).

Таблица 9.

Выживаемость больных раком легкого с местно-распространенными формами с системной полихимиотерапией и лучевой терапией (в %).

Годы 1 2 3 4 5

Выживаемость 57,14 ±9,2 35,02 ±7,06 19,46 ±6,5 10,91 ±3,97 10,81 ±3,97

Из представленных данных очевидно, что 5-летняя выживаемость равна всего лишь 10,81%, что статистически достоверно ниже результатов лечения идентичной группы больных, отличающихся только видом химиотерапии - 19,9%. При сравнении результатов лечения по всем годам наблюдали также четко выраженное преимущество АЛХТ в виде неадъювантного лечения у больных раком легкого по сравнению с системной химиотерапией, т.к. отдаленные результаты лечения значительно превышают данные при системной полихимиотерапии (рис.7).

% 100 «о во

40

20 0

^ После АЛХТ © После СПХТ

к лучевой терашш

Рис.7. Вых;иваемость больных (в %) местно-распространенным раком легкого в зависимости от метода введения химиопреператов.

Динамика патоморфоза опухолевой ткани на фоне консервативного лечения является важным критерием его эффективности. При гистологическом исследовании опухолей после АЛХТ отмечалось значительное увеличение площади некроза, преимущественно в центре опухолевых пластов. По периферии опухоли и на границе ее с окружающими

тканями в большинстве случаев выявлялась лимфоцитарная инфильтрация. Среди мелких комплексов опухолевых клеток в фиброзной строме отмечалась лимфоплазмоцитарная инфильтрация.

Данные морфологического исследования, по сравнению с соответствующими результатами традиционной химиотерапии, демонстрируют явное преимущество AJIXT. После AJIXT в раковых клетках дистрофические изменения были выражены до 150° /о о, митотическая активность во всех случаях была равна "0", за исключением одного, где она равнялась 1° /оо-

После AJIXT наблюдалось значительное уменьшение площади паренхимы опухоли за счет ее некроза, с одновременным возрастанием площади стромы, не только при мелкоклеточной, но и при немелкокле-точных формах рака легкого, чего мы не наблюдали ни при какой-либо другой методике химиотерапии.

Оценка иммунного статуса больных раком легкого продемонстрировала угнетение Т- и В- клеточных звеньев иммунитета по сравнению со здоровыми лицами. У больных отмечено снижение содержания Т-лимфоцитов, дисбаланс их регуляторных субпопуляций, выраженное подавление функциональной активности в РБТЛ с ФГА и пирогеналом. Эти изменения наблюдались как в крови, так и в лимфе больных.

Сравнительная характеристика изменений иммунологических показателей под влиянием АЛХТ и системной ПХТ представлена на рисунке 8, из которого видно преимущество AJIXT. В частности, обращает на себя внимание понижение количественных и функциональных характеристик Т-клеточного звена после системной ПХТ и восстановление части из них вплоть до полной нормализации некоторых после применения АЛХТ. Таким образом, АЛХТ можно считать методом, способствующим лучшей сохранности иммунологических функций, по сравнению с ПХТ. Введенные химиопрепараты, растворенные в естественных средах (в данном случае, в лимфе), не только обладают выраженным противоопухолевым, но и иммуномодулирующим эффектом.

Рис.8. Влияние АЛХТ и системной ПХТ на иммунный статус больных раком легкого.

Было изучено функциональное состояние периферических и центральных звеньев эндокринной системы у больных раком легкого до лечения и после АЛХТ. В сравнительном аспекте был произведен анализ гормонального баланса у больных раком легкого после СПХТ.

В результате проведенных исследований было установлено, что у обследуемых больных отмечаются значительные нарушения функционального состояния гипофиз-адреналовой, гипофиз-гонадной систем и тиреостата. Ведущими отклонениями от нормы явились повышенное содержание в крови и в моче кортизола, снижение экскреции андроид-ных метаболитов 17-КС, нарушение метаболизма эстрогенов с относительным накоплением эстрона и эстриола. Установлено явление дисбаланса для гонадотропных гормонов со сдвигом равновесия между ФСГ и ЛГ в пользу ФСТ. Также были выявлены низкие значения показателей тиреостата.

Под влиянием СПХТ изменение гормонального баланса было в прямой зависимости от эффективности лечения. При положительном результате лечения функциональная активность коры надпочечников не изменялась по сравнению с исходными данными. При отсутствии эффекта происходило резкое снижение глюкокортикоидных гормонов и подавлялась экскреция активного мужского полового гормона - андро-стерона.

АЛХТ, в отличие от СПХТ, в большинстве случаев не вызвала угнетения функциональной активности эндокринных желез. Показатели

гормонов гипофиз-адреналовой системы под влиянием лечения колебались в пределах фоновых величин, а в отдельных случаях достигали нормы. Показатели гормонов гипофиз-гонадной системы при этом оставались без изменений. Анализ показателей тиреостата установил, что в результате проведения АЛХТ произошло повышение на 38% уровня ТТГ, на 23% Т4 , что соответствует показателям здоровых лиц. Однако уровень в крови Тз при этом способе лечения спустился на 30%.

Также проведенные исследования показали , что АЛХТ по сравнению с СПХТ не вызывает выраженных функциональных изменений эндокринной системы и может быть использована при лечении больных раком легкого.

практические рекомендации

1. Повышение эффективности химиотерапии местно - распространенного рака легкого достигается при использовании цитостатиков в дозо-ингенсивных режимах.

2. В целях снижения токсичности высокодозной химиотерапии последнюю рекомендуем проводить по предложенной нами методике ау-толимфохимиотерапии.

3. Для повышения резектабельности рака легкого в сомнительно операбельных случаях первым этапом лечения в качестве неоадъювант-ного компонента следует применять аутолимфохимиотерапию.

4. С целью увеличения продолжительности жизни больных с Шстадией рака легкого и ранней эрадикации отдаленных метастазов оперативное и лучевое лечение целесообразно применять в комплексе с аутолимфохимиотерапией.

5. Аутолимфохимиотерапия имеет прямые показания к применению у больных с выраженным иммунодефицитом и не требует специальной иммунокоррекции в процессе и по окончании ее проведения.

6. Аутолимфохимиотерапия является методом выбора в лечении немелкоклеточных гистологических вариантов местно - распространенного рака легкого.

выводы

1. Аутолимфохимиотерапия, по сравнению с ситемной полихимиотерапией, являеется более эффективным методом лечения местно-

распространенных фом рака легкого, улучшая как непосредственные, так и отдаленные результаты. Так, полная и частичная регрессия опухоли достигает 70% при аутолимфохимиотерапии по сравнению с 10% при системной химиотерапией, пятилетняя выживаемость соответственно равна 27,6% и 10,8% (р<0,05).

2. Аутолимфохимиотерапия, в отличие от традиционных методов химиотерапии, эффективно воздействует на немелкоклеточные гистологические структуры рака легкого, что подтверждается данными пато-морфоза.

3. Аутолимфохимиотерапия, в отличие от системной полихимиотерапии, не вызывает выраженной иммунной депрессии, и в большинстве случаев обладает иммуномодулирующим действием.

4. Аутолимфохимиотерапия, по сравнению с системной полихимиотерапией, не вызывает выраженных функциональных изменений эндокринной системы.

5. Аутолимфохимиотерапия малотоксична, легко переносится больными, вследствие чего обеспечивает введение химиопрепаратов в дозоинтенсивном режиме в более короткий промежуток времени, чем системная полихимиотерапия (продолжительность курса АЛХТ - 12-14 дней по сравнению с СПХТ -18-21 дней).

6. Аутолимфохимиотерапия повышает процент резектабельности больных и может быть использована в качестве неоадьювантного метода лечения рака легкого в сомнительно операбельных случаях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Аутолимфохимиотерапия в лечении рака легкого// Сборник трудов I съезда онкологов республики Узбекистан с международным участием 28-30 ноября.- Ташкент, 1994,- Т.З.- С.74. (Соавторы Чирвина Е.Д., Лазутин Ю.Н.)

2. Неоадьювантная аутолимфохимиотерапия в комбинированном лечении больных раком легкого в III стадии И Сборник трудов 49 итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского Государственного медицинского Университета. -Ростов-на-Дону, 1995.- С.102-103 (Соавтор Лазутин Ю.Н.).

3. Аутолимфохимиотерапия в лечении местно-распространенного рака молочной железы // Сборник трудов 49 итоговой научной конфе-

ренции молодых ученых и специалистов Ростовского Государственного медицинского Университета. -Ростов-на-Дону, 1995.- С. 100 (Соавтор Лазутин Ю.Н.)

4. Применение аутолимфохимиотерапии в консервативном лечении больных раком легкого // Ранняя диагностика, профилактика и лечение. Материалы Всероссийской конференции "Опухоли висцеральных органов". Ранняя диагностика, профилактика и лечение,- Томск, 1995.-С.201.(Соавторы Сидоренко Ю.С., Карташов С.З., Бордюшков Ю.Н., Лазутин Ю.Н.).

5. Неоадыовантная аутолимфохимиотерапия в лечении распространенного рака молочной железы. //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону, 1995.-Т.П.-С.3338.(Соавторы Лазутин Ю.Н., Карташов С.З.).

6. Использование ауто- и гомолимфохимиотерапии в консервативном лечении больных раком легкого. //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов,- Ростов-на-Дону, 1995,- Т.4.- С.387.( Соавторы Сидоренко Ю.С., Карташов С.З., Бордюшков Ю.Н., Франциянц Е.М., Лазутин Ю.Н.)

7. Применение предоперационной ( неоадьювантной) аутолимфохимиотерапии в лечении больных раком легкого III стадии.// Проблемы современной онкологии.- Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов. -Росгов-на-Дону, 1995,- Т.Н.- С.394. (Лазутин Ю.Н., Карташов С.З., Гурова C.B.)

8. Неоадыовантная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении месгно-распространенного рака молочной железы. //Разработка проблем онкологии в эксперименте и клинике. Сборник трудов РНИОИ. Москва, 1995.- С.103-109. (Соавторы Сидоренко Ю.С., Лазутин Ю.Н., Верховцева А.И., Карташов С.З.)