Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака головки поджелудочной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака головки поджелудочной железы
На правах рукописи
Кациева Танзила Бексултановна
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.00.14 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону 2009
1 С НЮ'; ?>Щ
003473872
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ»
(директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
- доктор медицинских наук, профессор О.И. Кит
- доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Геворкян
- доктор медицинских наук, профессор И.И. Кательницкий
- Волгоградский государственный медицинский университет
Защита диссертации состоится « » 2009 г. в //* часов
на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».
Автореферат разослан 2009 г.
Ученый секретарь совета по защите /
докторских и кандидатских диссертаций, /
член-корреспондент РАМН, профессор Г.А. Неродо
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Проблема лечения злокачественных опухолей органов билио-панкреатодуоденальной зоны на протяжении многих лет остается весьма актуальной в связи с абсолютным и неуклонным ростом заболеваемости и смертности, трудностями своевременной диагностики, плохим прогнозом и малоудовлетворительными результатами лечения (Чиссов В.И., Трах-тенберг А.Х., 2000; Никулин М.П., Сельчук В.Ю., 2006). Одной из наиболее злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта является рак поджелудочной железы (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Заболеваемость за последние 50 лет в индустриально развитых странах выросла более чем в 3 раза, и достигла уровня 9,0 на 100 000 населения. В России заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 8,2 на 100 000 населения. При этом в структуре онкозаболеваний рак этой локализации занимает 9-е место и составляет 3% от всех злокачественных новообразований (Кубышкин В.А., Вишневский В.А., 2003).
Проблемы лечения больных раком головки поджелудочной железы остаются актуальными до настоящего времени. Только радикальная панкреатодуо-денальная резекция имеет потенциальную возможность излечения больных раком головки поджелудочной железы. От 85 до 95% больных с впервые установленным диагнозом рака поджелудочной железы неоперабельны, либо из-за местного распространения, либо в связи с наличием отдаленных метастазов (Па-тютко Ю.И., Котельников А.Г., 2008).
Клинически выявляемые «ранние раки» поджелудочной железы являются биологически поздними. Даже небольшая первичная опухоль не гарантирует от раннего метастазирования в лимфоузлы. У 75% больных с размером опухоли, соответствующим стадии Т1, обнаружены метастазы в регионарных лимфоузлах (\Vanabe Т. и соавт., 1998; О., Киповапа М., 2005). В настоящее время не существует единого стандарта лечения рака поджелудочной железы (Ыопейо II. е! а1., 1995). Тем не менее, по данным В. СНтеНиБ и соавт. (1996), у 90 больных раком поджелудочной железы при применения симптоматического лечения и
химиотерапии, отмечено, что получавшие лишь поддерживающее лечение в среднем прожили 2,5 месяца, а больные, подвергнутые химиотерапевтическому лечению - 6 месяцев (Гарин A.M., Базин И.С., 2003). С 1996 г. основным препаратом для лечения рака поджелудочной железы является гемцитабин. По последним данным с конца XX века гемцитабин вызывает уменьшение опухоли поджелудочной железы или ее метастазов в 7-10% случаев. У многих больных отмечается выраженный симптоматический эффект (до 30%) (Никулин М.П. и соавт., 2006). В отличие от 5-фторурацила гемцитабин намного эффективнее, как по проценту общего эффекта, так и по контролю симптомов, по клиническому улучшению и выживаемости. Комбинированное лечение больных раком головки поджелудочной железы основывается на удалении опухоли хирургическим путем (стандартная панкреато-дуоденальная резекция) и применении химиотерапии в различных схемах в предоперационном периоде. В настоящее время изучается эффективность предоперационной монохимиотерапии с гем-цитабином (гемцитабин - 1000 мг/м2 еженедельно в течение 3-х недель) (Пере-водчикова Н.И., 2005). В 1980 г. в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте разработан оригинальный метод аутогемохимиотерапии предложенный академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко.
Методика введения препаратов на аутокрови позволяет применить цито-статики в повышенных дозах без увеличения частоты и выраженности их токсических проявлений, а также повысить эффективность лечения за счет имму-номодулирующего действия. Данный метод прочно вошел в клиническую практику при лечении опухолей различных локализаций и позволяет значительно улучшить результаты лечения. На основании вышеизложенного можно сделать вывод о том, что проблема предоперационной химиотерапии рака головки поджелудочной железы в настоящее время остается недостаточно изученной и требует особого внимания как компонент комплексного лечения.
Цель исследования. Улучшение результатов комплексного лечения больных раком головки поджелудочной железы за счет использованияметодики регионарного введения гемцитабина, инкубированного на аутокрови.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Изучить результаты лечения больных раком билиопанкреатодуоде-нальной зоны, оперированных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте за период с 2000 по 2008 гг.
2. Разработать методику неоадъювантной аутогемохимиотерапии рака головки поджелудочной железы.
3. Изучить результаты комплексного лечения больных раком головки поджелудочной железы при применении данного метода.
4. Разработать показания и противопоказания для применения данной методики.
Научная новизна работы. В процессе исследования впервые был разработан новый метод комплексного лечения рака головки поджелудочной железы, а также определены показания и противопоказания к неоадъювантной аутогемохимиотерапии. Методика легла в основу заявки на изобретение «Способ регионарной химиотерапии рака головки поджелудочной железы», получено решение о выдачи патента РФ № 2007137723/14(041259) от 22 января 2009 г.
Практическая значимость работы. Использование комплексного метода лечения включающею неоадъювантную аутогемохимиотерапию с последующей панкреатодуоденальной резекцией улучшает отдаленные результаты лечения после радикальных операций у больных раком головки поджелудочной железы. Применение разработанного способа не сопровождается увеличением частоты хирургических осложнений.
Внедрение результатов исследования. Разработанный способ химиотерапии применяется при операциях по поводу рака билиопанкреатодуоденаль-ной зоны в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, в городском онкологическом диспансере г. Ростова-на-Дону, и может быть рекомендован для применения в специализированных онкологических стационарах. Обучено 4 специалистов на рабочем месте.
Основное положение, выносимое на защиту. Предложенный способ химиотерапии при раке билиопанкреатодуоденальной зоны позволяет достоверно увеличить сроки выживаемости больных после радикальных операций и достоверно не влияет на частоту хирургических осложнений и летальность от них.
Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 30 апреля 2009 г. на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 28 отечественных и 180 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 37 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения
В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте накоплен большой опыт лечения больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны. С 1987 по 2008 годы в РНИОИ выполнено 362 радикальные (панкреато-дуоденальные резекции) и 982 паллиативные (обходные анастомозы) операции. Всем пациентам, вошедшим в исследование, на I этапе хирургического лечения выполнялась лапаротомия, дренирование желчных протоков.
Основную группу больных составили 32 пациента, пролеченных в РНИОИ с 2004 по 2008 гг. С целью повышения продолжительности жизни им проводилась аутогемохимиотерапия (АГХТ) гемцитабином. Большинство пациентов были в возрастной группе от 51 до 60 лет. Средний возраст больных составлял 56 лет (рис. 1). В основной группе было 14 женщин и 18 мужчин.
18 16 14 g 12 I 10
vo
I Мужчины
Женщины
3 3
Ж ■ 9
41-50 51-60 61-70 Больше 70 Всего
Рис. 1. Распределение больных основной группы по полу и возрасту, получавших аутогемохимиотерапию гемцитабином (п=32)
По гистологической структуре опухоль была представлена аденокарци-номой различной степени дифференцировки: высокодифференцированная аденокарцинома - 8 (25,00%), умереннодифференцированная аденокарцинома - 17 (53,12%), низкодифференцированная аденокарцинома - 5 (15,63%), недифференцированный рак-3 (6,25%).
Распределение больных раком головки поджелудочной железы (РГПЖ) основной группы по стадиям заболевания согласно V классификации Международного Противоракового Союза представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение больных РГПЖ по стадии заболевания
Стадия TNM Количество больных
абс. ч. %
Стадия II T3N0M0 8 25,00
T2N1M0 15 46,87
Стадия III T3N,M„ 6 18,75
T4N,M0 2 6,25
Стадия IV T4N2M0 1 1,47
Всего: 32 100
Таким образом, на основании представленных данных, очевидно, что в основной группе больных, получавших АГХТ препаратом гемцитабином, преобладала III стадия заболевания (65%).
Сопутствующая патология, диагностированная у пациентов основной группы представлена в таблице 2.
Таблица 3
Структура сопутствующих заболеваний у больных раком головки поджелудочной железы в основной группе пациентов (п=32)
Сопутствующие заболевания Количество больных
абс. ч. %
Артериальная гипертензия I степени 1 3,12
Артериальная гипертензия II степени 3 9,38
Артериальная гипертензия III степени 1 3,12
Постинфарктный кардиосклероз 1 3,12
Ишемическая болезнь сердца 2 6,25
Хронические обструктивные заболевания легких 1 3,12
Варикозная болезнь вен нижних конечностей 1 3,12
ВСЕГО: 10 31,23
Среди больных основной группы преобладали пациенты с сопутствующей артериальной гипертензией (15%) и ишемической болезнью сердца (6%).
Контрольную группу больных составили 34 пациента, пролеченных с 2000 по 2003 годы. В этой группе применялся только хирургический метод лечения. Средний возраст больных составлял 54 года. Среди больных данной группы было 13 женщины и 21 мужчин (рис. 2).
25 20 15 10 5
о
41-50 51-60 61-70 Больше 70 Всего
Рис. 2. Распределение больных контрольной группы по полу и возрасту (п=34)
■ Мужчины Ш Женщины
По гистологической структуре опухоль была представлена аденокарци-номой различной степени дифференцировки: высокодифференцированная аде-нокарцинома - 10 (29,41%), умереннодифференцированная аденокарцинома -14 (41,17%), низкодифференцированная аденокарцинома - 7 (20,59%), недифференцированный рак - 3 (8,83%).
Распределение больных раком головки поджелудочной железы контрольной группы по стадии заболевания согласно V классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза представлено в таблице 9.
Таблица 9
Распределение больных РГПЖ контрольной группы по стадии заболевания
Стадия TNM Количество больных
абс. ч. %
Стадия II T3N0M0 11 32,35
T2N0M0 8 23,54
Стадия III T3N0M0 9 26,47
T4N,M0 2 5,88
Стадия IV T4N2M0 4 11,76
ВСЕГО: 34 100
Таким образом, на основании представленных данных, очевидно, что в контрольной группе больных преобладала III стадия РГПЖ.
Структура сопутствующей патологии в контрольной группе представлена в таблице 10.
Таблица 10
Структура сопутствующих заболеваний в контрольной группе пациентов
Сопутствующие заболевания Количество больных
абс. ч. %
Артериальная гипертензия I степени 1 2,94
Артериальная гипертензия II степени 4 11,77
Артериальная гипертензия III степени 2 5,88
Постинфарктный кардиосклероз 1 2,94
Ишемическая болезнь сердца 1 2,94
Хронические обструктивные заболевания лёгких 2 5,88
Варикозное расширение вен нижних конечностей 3 8,82
ВСЕГО: 13 35,59
Среди больных контрольной группы преобладали пациенты с сопутствующей артериальной гипертензией (19%) и варикозное расширение вен нижних конечностей (8,82%).
В предоперационном периоде всем больным проводили общепринятые клинические методы обследования (сбор анамнеза и жалоб, изучение объективного статуса) и лабораторные исследования (биохимический анализ крови).
Биохимические исследования. Концентрацию общего билирубина в сыворотке крови определяли фотометрическим методом с использованием набора реактивов «Билирубин-Ново» (ЗАО «Вектор-Бест»),
За норму принято содержание общего билирубина 8,5-20,5 мкмоль/л.
Активность трансаминаз в сыворотке крови определяли кинетическим методом. Референтные значения активности составляют для АсТ: у женщин -до 31 ед/л, у мужчин - до 38 ед/л; для АлТ: у женщин - до 34 ед/л, у мужчин -до 40 ед/л. Норма щелочной фосфатазы (ЩФ) - 25-100 ед/л, лактатдегидрогена-зы (ЛДГ) -100—190 ед/л, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) -11-61 ед/л.
Оценка выживаемости больных. В качестве статистических критериев оценки эффективности комбинированного лечения больных использовали показатели летальности в послеоперационном, госпитальном периоде через 1,2 и 3 года после операции. Кроме того, оценивали показатели выживаемости в отдаленный период (до 3 лет) после хирургического вмешательства, медианы выживаемости, величины нижнего и верхнего квартиля (соответственно, 25 и 75% перцентиль), оценки дожития, значения мгновенного риска смерти.
Анализ продолжительности жизни больных РГПЖ после операций с построением кривых вероятности выживаемости также проводили по методу Каплана-Мейера с помощью соответствующего модуля в системе компьютерной математики Б1аЙ5иса. Множественная оценка Каплана-Мейера включала последовательное определение вероятности того, что пациент проживет определенное время Д1 после данного момента времени ^ при условии, что в момент I пациент был жив. При этом была использована следующая формула для оценки выживаемости:
S(t) = П* [(n-j)/(n-j+l)]5(i), где
S(t) - оценка функции выживаемости, п - объем выборки,
j - порядковый (хронологически) номер отдельного события,
5(j) равно 1, если j-e событие означает смерть и 6(j) равно 0, если j-e событие
означает потерю наблюдения,
П - произведение по всем наблюдениям], завершившимся к моменту t.
Преимущество метода Каплана-Мейера (по сравнению с методом таблиц жизни) состоит в том, что оценки не зависят от разбиения времени наблюдения на интервалы, т.е. от группировки. Метод множительных оценок и метод таблиц времен жизни приводят, по существу, к одинаковым результатам, если временные интервалы содержат, максимум, по одному наблюдению.
Сравнение кривых выживаемости в различных группах пациентов, построенных по методу Каплан-Майера, проводилось с использованием логарифмического рангового критерия, обобщенного (Геханом) критерия Вилкоксона, критерия Кокса-Ментела. Различия считались достоверными при р<0,05 (95% точности).
Для изучения связи характеристик механической желтухи с наблюдаемыми временами жизни больных РГПЖ использовали модель пропорциональных интенсивностей Кокса.
Способ регионарной химиотерапии рака головки поджелудочной железы. На первом этапе оперативного лечения для введения химиопрепарата пациентам в основной группе устанавливали подключичный катетер соответствующего диаметра в бужированную пупочную вену по стандартной методике. Вышеуказанный способ был применен у 28 больных.
В тех случаях, когда не было возможности установить катетер в пупочную вену (ранее пересеченная пупочная связка печени, невыраженная пупочная вена) катетер для ведения химиопрепаратов устанавливали в желудочно-саль-никовую артерию. Указанный способ был применен у 4-х больных.
Способ осуществляли следующим образом: На I этапе оперативного лечения рака головки поджелудочной железы осложненного механической жел-
тухой, во время дренирования желчных протоков мобилизовали правую желу-дочно-сальниковую артерию. Пересекали и перевязывали ее ответвления, питающие желудок и большой сальник.
Пересекали и перевязывали основной ствол желудочно-сальниковой артерии на расстоянии 20 мм от привратника влево (рис. 3).
Рис. 3. Мобилизация культи правой желудочно-сальниковой артерии. На культю наложен сосудистый зажим
В культю правой желудочно-сальниковой артерии устанавливали проводник. По проводнику в артерию проводили сосудистый катетер (рис. 4).
Рис. 4. Введение сосудистого катетера в правую желудочно-сальниковую артерию
Интраоперационно проводили рентгенологический контроль « методом контрастирования» правильности установки сосудистого катетера (рис. 5).
Рис. 5. Рентгенологический контроль правильности установки сосудистого катетера в правую желудочно-сальниковую артерию
На рентгенограмме определялась патологическая сосудистая сеть в зоне опухоли головки поджелудочной железы.
После нормализации цифр билирубина проводили регионарную химиотерапию - гемцитабин.
Результаты исследования
Согласно хорошо известной классификации механической желтухи, предложенной П.Н. Напалковым и H.H. Артемьевой (1973), она включает 5 стадий данного состояния в зависимости от уровня общего билирубина. Однако тяжесть механической желтухи определяется не столько уровнем билирубина, сколько степенью угнетения основных функций печени, особенно в системе гемостаза, и почек, которая чаще связана с продолжительностью желтухи. Поэтому современная классификация механической желтухи включает
критерии как степени гипербилирубинемии, так и длительности желтушного периода.
В группе больных, получавших АГХТ препаратом гемцитабин, на момент поступления легкая степень желтухи была только в 6,25% наблюдений, в 21,9% случаев она была средней интенсивности, у 71,9% - тяжелой степени. В контрольной группе легкая степень желтухи встречалась в 2,9%, средней тяжести -в 26,5% и тяжелая степень желтухи - в 70,6%. Таким образом, в обеих группах преобладали больные с выраженной желтухой (средней и тяжелой степени).
В основной группе на момент поступления легкая степень печеночной недостаточности была только в 6,25% наблюдений, в 12,5% случаев она была средней интенсивности, у 81,25% - тяжелой степени. В контрольной группе легкая степень печеночной недостаточности встречалась в 2,9%, средней тяжести - в 14,7% и тяжелая степень желтухи - в 82,35%. Таким образом, в обеих группах у пациентов преобладала печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.
Одним из критериев классификации печеночной недостаточности вследствие механической желтухи является альбумин-глобулиновый коэффициент.
Выраженное снижение синтетической деятельности печени наблюдалось у 1/5 больных - в 28,1% в основной группе и в 23,5% - в контрольной группе. В преобладающем количестве случаев альбумин-глобулиновый коэффициент колебался в диапазоне 0,9-1,2.
Если у больных раком головки поджелудочной железы предоперационная механическая желтуха длилась от 1 до 6 недель, после билиарной декомпрессии билирубин крови снизился и находился в диапазоне до 25 мкмоль/л, альбумин-глобулиновый коэффициент колебался от 1,0 до 1,2, то рекомендуем при регионарной химиотерапии ввести 100% дозы гемцитабина (1 г/м2), таких больных в исследовании было 20%.
В случаях когда у больных раком головки поджелудочной железы предоперационная механическая желтуха длилась от 4 до 8 недель, после билиарной декомпрессии билирубин крови снизился до диапозона 25-50 мкмоль/л,
альбумин-глобулиновый коэффициент колебался от 0,6 до 1,0, то необходимо при регионарной химиотерапии ввести 75% от дозы гемцитабина (750 мг/м2), таких больных в исследованиях было 80%.
Если у больного длительность предоперационной желтухи более 6 недель, билирубин крови превышал 50 мкмоль/л, то рекомендуем отложить введение гемцитабина ввиду высокой гепатологической токсичности. Данные больные не вошли в исследование.
Выживаемость больных РГПЖ, получавших комплексное лечение с использованием АГХТ препаратом гемцитабином. Продолжительность жизни больных в основной группе, получавших АГХТ гемцитабином была выше по сравнению с больными контрольной группы, где применялось только хирургическое лечение. Медиана жизни в основной группе составила 776 дней или 2,1 года, а в контрольной группе - 431,4 или 1,2 года (р<0,05).
Для сравнения выживаемости в двух группах больных РГПЖ в зависимости от наличия АГХТ, был проведен статистический анализ с применением логарифмического рангового критерия. Во всех случаях достоверность различия была высокой (рис. 7).'
ч.
3
— Основная гр
— Контрольная гр
О 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Дни
Рис. 7. График функции выживания по Каплану-Мейеру больных исследуемых групп
Начиная с 400-х суток градиент снижения выживаемости в контрольной группе по сравнению с основной был гораздо выше, что привело к различиям между группами пациентов. К 841-м суткам выживаемость в основной группе составила 42,5%, а в контрольной группе - 3,2%.
В ближайшем послеоперационном периоде и на госпитальном этапе различие показателей летальности больных было статистически незначимым, а через 1 год, 2 года и 3 года различие приобрело статистическую значимость, показатели летальности были выше в контрольной группе (рис. 6).
■ Основная группа г Контрольная группа
80 60 40 20 О
1нед.
1 мес.
2 года
3 года
Рис. 6. Показатели смертности в исследуемых группах. * - достоверные различия между группами, р<0,05
Таким образом, летальность пациентов в контрольной группе через 1 год после операции была достоверно в 2 раза выше, по сравнению с основной группой (р<0,05). В основной группе умерло 21,9%, тогда как в контрольной группе - 44,1%. Через 2 года после панкреато-дуоденальной резекции летальность больных в контрольной группе (70,6%) была на 14% выше, чем в основной (56,3%)
Одна из важных медицинских проблем состоит в выяснении того, являются ли некоторые факторы связанными с наблюдаемыми временами жизни
больных. В связи с этим, для выяснения роли исходной гипербилирубинемии и продолжительности механической желтухи была использована регрессионная модель пропорциональных интенсивностей Кокса.
Гипербилирубинемия, а, следовательно, выраженность механической желтухи в предоперационном периоде сказывается на выживаемости больных РГПЖ на послеоперационном этапе. У больных РГПЖ при превышении исходного билирубина в сыворотке крови 200 мкмоль/л выживаемость после операции была самой низкой, прогрессивно снижаясь до нулевых значений.
До 798 дня (2,2 года) различие между пациентами с предоперационной гипербилирубинемией до 100 мкмоль/л и 100-200 мкмоль/л отсутствовало.
Достоверное различие между показателями выживаемости между больными с предоперационной гипербилирубинемией 100-200 мкмоль/л и более 200 мкмоль/л сформировалось с 7 дня, а между подгруппами с гипербилирубинемией до 100 мкмоль/л и более 200 мкмоль/л - с 27 дня (р<0,05).
По совокупности анализа величин, гипербилирубинемия и длительность механической предоперационной желтухи оказывали значимое влияние на послеоперационную выживаемость больных РГПЖ. Однако влияние длительности механической желтухи было более выраженным. Значение концентрации билирубина в крови, ассоциированное с наиболее низкой выживаемостью больных РГПЖ, составило более 200 мкмоль/л, а длительности желтухи - более 10 недель.
Итак, у больных с РГПЖ проведение региональной химиотерапии гемци-табином на аутокрови обосновано, поскольку повышает годичную выживаемость пациентов после радикальных операций с 51,5% (в контрольной группе) до 79,1% (в основной группе).
ВЫВОДЫ
1. Разработан способ предоперационной химиотерапии рака головки поджелудочной железы, заключающийся в введении химиопрепарата гемици-табина инкубированного на аутокрови в сосудистый катетер установленный в пупочную вену или желудочно-сальниковую артерию.
2. Применение метода предоперационной аутогемохимиотерапии гем-цитабином достоверно (р<0,05) увеличило медиану жизни пациентов, в основной группе - до 776 дней или 2,1 года, тогда как среди больных, подвергнутых только хирургическому лечению она составила 431 день или 1,2 года.
3. Использование разработанного способа предоперационной аутогемохимиотерапии не повлияло на тяжесть течения послеоперационного периода у пациентов основной группы. Госпитальная смертность у больных, получавших АГХТ гемцитабином, в основной группе (6,25%), была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (8,8%) больных, подвергнутых только хирургическому лечению (р<0,05).
4. Годичная смертность пациентов после предоперационной аутогемохимиотерапии достоверно (р<0,05) сократилась в 2 раза за счет снижения числа ранних рецидивов и метастазов. В основной группе она составила 21,9%, тогда как в контрольной группе 44,5%.
5. Достоверно доказано, что длительность желтухи и уровень гипербили-рубинемии у больных раком головки поджелудочной железы влияют на послеоперационную выживаемость больных (р<0,05). Наиболее низкая выживаемость больных РГПЖ выявляется при гипербилирубинемии более 200 мкмоль/л, а длительность желтухи - более 10 недель.
6. Разработаны показания к аутогемохимиотерапии у больных раком головки поджелудочной железы. При длительности предоперационной желтухи более 6 недель, и билирубина крови после дренирования более 50 мкмоль/л, то введение гемцитабина рекомендуется отложить ввиду высокой гепатологиче-ской токсичности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Введение полной курсовой дозы гемцитабина (1000 мг/м2) рекомендуем пациентам раком головки поджелудочной железы с длительностью предоперационной механической желтухи от 1 до 6 недель, в случаях когда после би-
лиарной декомпрессии билирубин крови снизился и находился в диапазоне до 25 мкмоль/л, альбумин-глобулиновый коэффициент колебался от 1,0 до 1,2.
2. В случаях когда у больных раком головки поджелудочной железы предоперационная механическая желтуха длилась от 4 до 8 недель, после били-арной декомпрессии билирубин крови снизился до диапазона 25-50 мкмоль/л, альбумин-глобулиновый коэффициент колебался от 0,6 до 1,0, то необходимо при регионарной химиотерапии ввести 75% от дозы гемцатабина (750 мг/м2).
3. При длительности предоперационной желтухи более 6 недель, билирубин крови превышал 50 мкмоль/л, то рекомендуем отложить введение гемци-табина ввиду высокой гепатологической токсичности.
СПИСОК РАБОТ, ОПУКЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕТАЦИИ
1. Кациева Т.Б. Оптимизации тактики регионарной химиотерапии Гем-заром у больных раком головки поджелудочной железы в предоперационный период / Кациева Т.Б., Максимов А.Ю., Бадальянц Д.А. // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1.2009. С. 92.
2. Кациева Т.Б. Результаты оперативного лечения рака периампулярной зоны / Кациева Т.Б., Касаткин В.Ф., Кит О.И., Мезенцев С.С. // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1. 2009. С. 93.
3. Кациева Т.Б. Способ регионарной химиотерапии рака головки поджелудочной железы / Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю., Кациева Т.Б. // Патент РФ № 2007137723/14(041259 от 22 января 2009 г.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1276. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Кациева, Танзила Бескултановна :: 2009 :: Ростов-на-Дону
Введение.
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОМПЛЕКСНОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы).
1.1. Статистика и диагностика рака билиопаикреатодуоденальной зоны.
1.2. Хирургический метод лечения рака билиопаикреато дуоденальной зоны.
1.3. Химиотерапия больных раком билиопаикреато дуоденальной зоны.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Основная группа больных.
2.2. Контрольная группа больных.
2.3. Биохимические исследования.
2.4. Оценка выживаемости больных.
2.5. Классификация клинических случаев для организации химиотерапии гемцитабином у больных раком билиопанкреатодуоде-нальной зоны с помощью нейронных сетей.
Глава 3. СПОСОБ РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Глава 4. ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЙ, ДОПОЛНЕННЫХ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ДЕКОМПРЕССИЕЙ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯ-ЩЕЙ СИСТЕМЫ И ХИМИОТЕРАПИЕЙ ГЕМЦИТАБИНОМ НА АУТО-КРОВИ.!.
4.1. Выживаемость больных раком головки поджелудочной железы, получавших комплексное лечение с использованием аутоге-мохимиотерапии препаратом гемцитабином на аутокрови.
4.2. Выживаемость больных раком головки поджелудочной железы после радикальных операций.
4.3. Сравнение функции выживаемости у больных раком головки поджелудочной железы с различной тактикой лечения.
Глава 5. ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ГЕМЦИТАБИНОМ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУ
ДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРЕДОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД.
Введение диссертации по теме "Онкология", Кациева, Танзила Бескултановна, автореферат
Актуальность исследования. Проблема лечения злокачественных опухолей органов билио-панкреатодуоденальной зоны на протяжении многих лет остается весьма актуальной в связи с абсолютным и неуклонным ростом заболеваемости и смертности, трудностями своевременной диагностики, плохим прогнозом и малоудовлетворительными результатами лечения (Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., 2000; Никулин М.П., Сель-чук В.Ю., 2006). Одной из наиболее злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта является рак поджелудочной железы (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Заболеваемость за последние 50 лет в индустриально развитых странах выросла более чем в 3 раза, и достигла уровня 9,0 на 100 000 населения. В России заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 8,2 на 100 000 населения. При этом в структуре онкозаболеваний рак этой локализации занимает 9-е место и составляет 3% всех злокачественных новообразований (Кубышкин В.А., Вишневский В.А., 2003).
Проблемы лечения больных раком головки поджелудочной железы остаются актуальными до настоящего времени. Только радикальная пан-креатодуоденальная резекция имеет потенциальную возможность излечения больных раком головки поджелудочной железы. От 85 до 95% больных с впервые установленным диагнозом рака поджелудочной железы неоперабельны, либо из-за местного распространения, либо в связи с наличием отдаленных метастазов (Патютко Ю.И., Котельников А.Г., 2003).
Клинически выявляемые «ранние раки» поджелудочной железы являются биологически поздними. Даже небольшая первичная опухоль не гарантирует от раннего метастазирования в лимфоузлы. У 75% больных с размером опухоли, соответствующим стадии Т1, обнаружены метастазы в регионарных лимфоузлах (Wanabe Т. и соавт., 1998; Qiu D., Kunosana М., 2005).). В настоящее время не существует единого стандарта лечения рака поджелудочной железы (Lionetto R. et al., 1995). Тем не менее, по данным
В. Glimelius и соавт. (1996), у 90 больных раком поджелудочной железы при применения симптоматического лечения и химиотерапии отмечено, что больные, получавшие лишь поддерживающее лечение, в среднем прожили 2,5 месяца, а подвергнутые химиотерапевтическому лечению - 6 месяцев (Гарин A.M., Базин И.С., 2003). С 1996 г. основным препаратом для лечения рака поджелудочной железы является гемцитабин. По последним данным с конца XX века гемцитабин вызывает уменьшение опухоли поджелудочной железы или ее метастазов в 7-10% случаев. У многих больных отмечается выраженный симптоматический эффект (до 30%) (Никулин М.П. и соавт., 2006). В отличие от фторурацила, гемцитабин намного эффективнее, как по проценту общего эффекта, так и по контролю симптомов, а также по клиническому улучшению и выживаемости. Комбинированное лечение больных раком головки поджелудочной железы основывается на удалении опухоли хирургическим путем (стандартная панкреатодуоденальная резекция) и применении химиотерапии в различных схемах в предоперационном периоде. В настоящее время изучается эффективность предоперационной монохимиотерапии с гемцитабином (гемцитабин - 1000 мг/м2 еженедельно в течение 3-х недель). В 1980 г. в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте разработан оригинальный метод аутогемохимиотерапии, предложенный академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко. Методика введения препаратов на аутокрови позволяет применить цитостатики в повышенных дозах без увеличения частоты и выраженности их токсических проявлений, а также повысить эффективность лечения за счет иммуномодулирующего действия. Данный метод прочно вошел в клиническую практику при лечении опухолей различных локализаций и позволяет значительно улучшить результаты лечения. На основании вышеизложенного можно сделать вывод о том, что проблема предоперационной химиотерапии рака головки поджелудочной железы в настоящее время остается недостаточно изученной и требует особого внимания как компонент комплексного лечения.
Цель исследования., Улучшение результатов комплексного лечения* больных раком: головки поджелудочной, железы за счет использования? методики регионарного введения гемцитабина, инкубированного на аугокрови.- • '
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Г., Изучить-результаты: лечения- больных раком,билиопанкреатодуо-денальной зоны, оперированных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте за период с:2000 no:2008fгг.
2. Разработать методику неоадъювантной аутогемохимиотерапии рака головки поджелудочной железы. '
3. Изучить результаты комплексного лечения больных раком головки поджелудочной железы при применении данного метода. '
4. Разработать показания и противопоказания, для применения данной методики. , .
Научная новизна работы. В процессе исследования впервые был разработан новый>метод комплексного лечения рака головки поджелудочной железы, а также определены показания и противопоказания к неоадъювантной- аутогемохимиотерапии: Методика легла в основу заявки на изобретение. «Способ регионарной., химиотерапии; рака головки поджелудочной железы». Получен Патент РФ на изобретение № 2359714 Бюллетень №18 от 27.06.2009.
Практическая; значимость работы. Использование комплексного метода лечения, включающего неоадъювантную аутогемохимиотерапию с последующей панкреатодуоденальной резекцией, 'улучшает отдаленные результаты лечения после радикальных операций у больных раком-головки , поджелудочной железы. Применение разработанного способа не. сопровождается,увеличением частоты хирургических осложнений.
Внедрение результатов исследования; Разработанный способ химиотерапии применяется при операциях по поводу рака билиопанкреатодуоденальной зоны в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, в городском онкологическом диспансере г. Ростова-на-Дону, и может быть рекомендован для применения в специализированных онкологических стационарах. Обучено 4 специалиста на рабочем месте.
Основное положение, выносимое на защиту. Предложенный способ химиотерапии при раке билиопанкреатодуоденальной зоны позволяет достоверно увеличить сроки выживаемости больных после радикальных операций и достоверно не влияет на частоту хирургических осложнений и летальность от них.
Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 30 апреля 2009 г. на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 28 отечественных и 180 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 37 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака головки поджелудочной железы"
ВЫВОДЫ
1. Разработан способ предоперационной химиотерапии рака головки поджелудочной железы, заключающийся в введении химиопрепарата гемицитабина, инкубированного на аутокрови, в сосудистый катетер установленный в пупочную вену или желудочно-сальниковую артерию.
2. Применение метода предоперационной аутогемохимиотерапии гем-цитабином достоверно (р<0,05) увеличило медиану жизни пациентов, в основной группе — до 776 дней или 2,1 года, тогда как среди больных, подвергнутых только хирургическому лечению она составила 431 день или 1,2 года.
3. Использование разработанного способа предоперационной аутогемохимиотерапии не повлияло на тяжесть течения послеоперационного периода у пациентов основной группы. Госпитальная смертность у больных, получавших АГХТ гемцитабином, в основной группе (6,25%), была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (8,8%) больных, подвергнутых только хирургическому лечению (р<0,05).
4. Годичная смертность пациентов после предоперационной аутогемохимиотерапии достоверно (р<0,05) сократилась в 2 раза за счет снижения числа ранних рецидивов и метастазов. В основной группе она составила 21,9%, тогда как в контрольной группе 44,5%.
5. Достоверно доказано, что длительность желтухи и уровень гипербилирубинемии у больных раком головки поджелудочной железы влияют на послеоперационную выживаемость больных (р<0,05). Наиболее низкая выживаемость больных РГПЖ выявляется при гипербилирубинемии более 200 мкмоль/л, а длительность желтухи - более 10 недель.
6. Разработаны показания к аутогемохимиотерапии у больных раком головки поджелудочной железы. При длительности предоперационной желтухи более 6 недель, и билирубина крови после дренирования более 50 мкмоль/л, то введение гемцитабина рекомендуется отложить ввиду высокой гепатологической токсичности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Введение полной курсовой дозы гемцитабина (1000 мг/м2) рекомендуем пациентам раком головки поджелудочной железы с длительностью предоперационной механической желтухи от 1 до 6 недель, в случаях когда после билиарной декомпрессии билирубин крови снизился и находился в диапазоне до 25 мкмоль/л, альбумин-глобулиновый коэффициент колебался от 1,0 до 1,2.
2. В случаях, когда у больных раком головки поджелудочной железы предоперационная механическая желтуха длилась от 4 до 8 недель, после билиарной декомпрессии билирубин крови снизился до диапазона 25-50 мкмоль/л, альбумин-глобулиновый коэффициент колебался от 0,6 до 1,0, то необходимо при регионарной химиотерапии ввести 75% от дозы гемцитабина (750 мг/м").
3. При длительности предоперационной желтухи более 6 недель, билирубин крови превышал 50 мкмоль/л, то рекомендуем отложить введение гемцитабина ввиду высокой гепатологической токсичности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кациева, Танзила Бескултановна
1. Акбаров М.М., Ильхамов ФА., Худайбергенов Ш.А. и др. Комплексное лечение больных с опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненными механической желтухой // Анналы хирургической гепатоло-гии. 1998. - Т.З. №3. - С. 212.
2. Альперович Б.И., Цхай В.Ф., Хабас Г.Н. Лечение кист и свищей поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии. 2000. - 5:1. -С. 70-76.
3. Артемьева Н.Н., Коханенко Н.Ю., Гладина Т.С. и др. Комплексное лечение экзокринного рака поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии. 1998. - Т.З. - №3. - С. 212.
4. Борисов В.И. Гемцитабин в лечении рака поджелудочной железы. Гемцитабин в клинической практике / Под ред. М.Б. Бычкова. М.: АРТИН-ФО Паблишинг, 2002. - С. 125-135.
5. Бэстенс Д.-Э., Ван Ден Берг В.-М., Вуд Д. Нейронные сети и финансовые рынки. Принятие решений в торговых операциях. М.: Изд-во ТВП, 1997.
6. Вилявин ГЛ., Кочиашвили В.И., Калтаев К.К. Кисты и свищи поджелудочной железы. М: Медицина, 1977. - С. 192.
7. Виноградов В.В. опухоли и кисты поджелудочной железы. М.: Медгиз, 1959.-С. 219.
8. Гарин A.M., Базин И.С. Рак поджелудочной железы. М., 1999. - С.254.
9. Гарин A.M., Базин И.С., 2003 г., Видаль, Онкология. Изд. №3,2005 г.
10. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 году // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. — Т. 17. №3 (прил.1), 2006. С. 61.
11. Ежов А.А., Шумский С.А. Избранные лекции по нейрокомпьютин-гу. -М.: МИФИ, 1998.
12. Земляной В. П., Непомнящая С. JL, Рыбкин А. К. Билиарная декомпрессия при механической желтухе опухолевого генеза // Практическая онкология. Т.5. - №2. - 2004. - С. 85-93.
13. Каллан Р. Основные концепции нейронных сетей: пер. с англ. М.: ИД «Вильяме», 2001.
14. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. -М.: Медпрактика, 2003. С. 375.
15. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. -М.: Медпрактика-М, 2003.
16. Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Буриев И.М. и др. Недостаточность панкреатодигестивного анастомоза при панкреатодуоденальных резекциях. Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков // Материалы Российско-Германского симпозиума. М. 2000. - С. 77-78.
17. Новиков С.В. Отдаленные результаты панкреатодуоденальной резекции. Актуальные вопросы абдоминальной хирургии // Сб. тез. конф. Пятигорск, 1997.-С. 190.
18. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Рак поджелудочной железы: диагностика и хирургическое лечение на современном этапе (обзор литературы) // Анналы хир. гепатол. 1998. - 1. - С. 96-111.
19. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.,2000.
20. Таразов П.Г., Павловский А.В, Гранов Д.А. Химиоэмболизация при раке головки поджелудочной железы // Вопр. онкологии. 2001. - 47 (4). - С. 489-491.
21. Таразов П.Г., Практическая онкология, ст. №2. 2003. - С. 139,143.
22. Федоров В.Д., Буриев И.М., Икрамов Р.З. Хирургическая панкреа-тология: руководство для врачей. -М.: Медицина, 1999. С. 208.
23. Харченко В.П., Лютфалиев Т.А., Хмелевский Е.В. и др. Современная диагностика, комбинированное и лучевое лечение панкреатобилиарного рака, осложненного синдромом желтухи // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45.- №1. С. 59-65.
24. Шалимов А.А. Хирургия поджелудочной железы. М. Медицина, 1964. - С. 228.
25. Шихман М.Е. Комбинированное лечение опухолей панкреатодуо-денальной зоны, осложненных механической желтухой. Челябинск, 1991. — С. 87.
26. Ahlgren JD. Chemotherapy for pancreatic carcinoma. Cancer 1996; 78: -P. 654-663.
27. Aigner KR, Gailhofer S, Kopp S. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer a randomized study. Hepatogastroenterol 1998; 45:-P. 1125-1129.
28. Aigner KR, Muller H, Bassermann R. Intra-arterial chemotherapy with MMC, CDDP and 5-FU for nonresectable pancreatic cancer a phase П study. Reg Cancer Treat 1990; 3(1): - P. 1-6.
29. Aigner KR. Intra-arterial infusion: overview and novel approaches. Se-min Surg Oncol 1998; 14 (3): 248-253.
30. Aigner KR. Regional chemotherapy editorial review article. Reg Cancer Treat 1994; 2: - P. 55-66.
31. Amano H., Takada Т., Kato H. Five-year results of a randomized study of postoperative adjuvant chemotherapy for resected pancreatic biliary carcinomas //Proc. ASCO, 1999. A. 1049.
32. Androulakis N., Kourousis C., Meletios A., et al. Treatment of pancreatic cancer with docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor: a multicentre phase П study. J Clin Oncol 1999; 17: 1779.
33. Balcom J.N., Rattner D.W., Warshaw A.L. et al. Ten-year experience with 733 pancreatic resections: changing indications, older patiets, and decreasing length of hospitalization. Arch Surg 2001; 136: P. 391-398.
34. Barletta E., Fiore F., D'Angelo R. et al. Intra-arterial second-line chemotherapy with 5-fluorouracil, leucovorin, doxorubicin and carboplatin (FLEC) for advanced adenocarcinoma of the pancreas. Ann Oncol 2001 ;Suppl 4: P. 97.
35. Beger H.G., Buchler M.W., Friess H. Chirurgische Ergebnisse und Indi-kationzu adjuvanten MaBnahmen beim Pankreascarcinom. Chirurg 1994; 65: P. 246-253.
36. Beger H.G., Gansauge F., Biichler M.W., Link K.H. Intra-arterial adjuvant chemotherapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer: significant reduction in occurrence of liver metastasis. Wbrld J Surg 1999; 23: P. 946-9.
37. Beger H.G., Link K.H., Gansauge F. Adjuvant regional chemotherapy in advanced pancreatic cancer results of a prospective study. Hepatogasti о enteral 1998; 45:-P. 638-643.
38. Benassai G., Mastrorilli M., Quarto G. et al. Factors influencing survival after resection for ductal adenocarcinoma of the head of (the pancreas. J Surg Oncol 2000; 74: P. 212-218.
39. Bernhard H., Jager-Arand E., Bernhard G. et al. Treatment of advanced pancreatic cancer with 5- fluorouracil, folinic acid and interferon alpha-2A: results of a phase П trial. Br J Cancer 1995; 71: P. 102-105.
40. Black R.J. Cancer incidence and mortality in the European Union: Cancer registry data and estimates of national incidence for 1990. Eur J Cancer 1997; 33:-P. 1075-107.
41. Bottger T.C., Jungigner T. Treatment of the pancreatic head with suspected but unproved malignancy: is a nihilistic approach justified? World J Surg 1999; 23:-P. 158-63.
42. Box J.C., Douglas H.O. Management of cystic neoplasm's of the pancreas. Am Surg 2000; 66: P. 495-501.
43. Bramball S.R., Rosemurgy A., Brown P.D. et al. Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19: P. 3447-3455.
44. Brennan M.F., Kinsella Т., Friedman M. Cancer of the pancreas. In Can-cer-Principales and Practice of Oncology, De Vita VT, Hellman S and Rosenberg SA (eds). Lippincott: Philadelphia, P. 800-835.
45. Brugge W.R., Lauwers G.Y., Sahani D. et al. Cystic neoplasm's of the pancreas. N Engl J Med 2004; 351: 12: P. 1218-1226.
46. Buetow P.C., Rao P., Thompson L.D. Mucinous cystic neoplasm's of the pancreas; radiologic-pathologic correlation. Radio Graphics 1998; 18: P. 433-449.
47. Bukowski RM, Balcerzak S.P., О'Bryan R.M. et al. Randomized trial of 5- fluorouracil and mitomycin С with or without streptozotocin for advanced pancreatic cancer. Cancer 1983; 52: P. 1577-82.
48. Burris III H.A., Moore M.J., Andeisen J. et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: P. 2403-13.
49. Cantore M., Pederzoli P., Cornalba G. et al. Intra-arterial chemotherapy for unresectable pancreatic cancer. Ann Oncol 2000; 11: P. 569-573.
50. Caraceni A., Portenoy R.K. Pain management in patients with pancreatic carcinoma // Cancer. 2006. Vol. 78, № 3. P. 639-653.
51. Cartwright Т.Н., Cohn A., Varkey J.A. et al. Phase II study of oral cape-citabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002; 20:-P. 160-164.
52. Cascinu S., Fedeli A., Fedeli S.L., Catalano G. 5-fluorouracil, leucovorin and interferon alpha 2b in advanced pancreatic cancer: a pilot study. Ann Oncol 1993; 4:-P. 83-4.
53. Cascinu S., Silva R.R., В ami S. et al. A combination of gemcitabine and 5- fluorouracil in advanced pancreatic cancer, a report from the Italian group for the study of digestive tract cancer. Br J Cancer 1999; 80: P. 1595-1598.
54. Chen H.G. Intra-arterial infusion of anticancer drugs: theoretic aspects of drug delivery and review of responses. Cancer Treat Rep 1980; 64: P. 31-40.
55. Chen J.S., Lin Y.C., Jan Y.Y., Liau C.T. Mitomycin with weekly 24hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucorvin in patients with advanced biliary tract and periampular carcinomas // Anti-cancer Drugs. 2001. Vol. 12. P.339.343.
56. Chen J.S., Yang T.S., Lin Y.C., Jan Y.Y. A phase П trial of tegafururacil plus leucovorin (LV) in the treatment of advanced biliary tract carcinomas // Jpn. J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 33, № 7. P. 353-356.
57. Civello I.M., Frontera D., Viola G. et.al. Extensive resection in pancreatic cancer: review of the literature and personal experience. Hepatogastroenterol 1998; 45:-P. 1877-1883.
58. Collucci G., Giuliani F., Gebbia V. et al. Gemcitabine alone or with cis-platin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic caicinoma. Cancer 2002; 94: P. 902-910.
59. Compagno J., Oertel J.E. Mucinous cystic neoplasms of the pancreas with overt and malignancy (cystadenocarcinoma and cystadenoma): a clinicopha-thologic study of 41 cases. Am J Clin Pathol 1978; 69: P. 573-580.
60. Crown J., Casper E.S., Botet J. et al. Lack of efficacy of high-dose leucovorin and fluorouracil in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 1991; 9:-P. 1682-1686.
61. Cullinan S., Moertel C.G., Wieand H.S. A phase П trial on the therapy of advanced pancreatic carcinoma: evaluations of the Mallinson regimen and combined 5- fluorouracil, doxorubicin and cisplatin. Cancer 1990; 65: P. 2207-2212.
62. Cullinan S.A., Moertel C.G., Fleming T.R. et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. JAMA 1985; 253: P. 2061-2067.
63. De Caprio J.A., Mayer R.J., Gonin R., Arbuck S.G. Fluorouracil and high-dose leucovorin in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the pancreas: results of a phase П trial. J Clin Oncol 1991; 9: P. 2128-33.
64. Demeure M.J., Doffek K.M., Komorowski R.A., Wilson S.O. Adenocarcinoma of the Pancreas. Detection of occult metastases in regional lymph nodes by a polymerase chain reaction-based assay. Cancer 1998; 83: P. 1328-1334.
65. Demos T.C., Posniak H.V., Hormath C. et al. Cystic legions of the pancreas. Am J Roentgenol 2002; 179: P. 1375-1388.
66. DiMagno E.P., reber HA, Tempero M.A. AGA technical review of the epidemiology, diagnosis, and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Gastroeneterol 1999; 117: P. 1464-84.
67. Feliu J., Lopez Alvarez P.M., Jaraiz M.A. et al. Phase II trial of gemcita-bine and UFT modulatet by leucovorin in patients with advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2000; 89: P. 1706-1713.
68. Fennelly D., Kelsen D.P. The role of chemotherapy in the treatment of adenocarcinoma of the pancreas. Hepatogastroenterol 1996; 43: P. 357-362.
69. Fernandez-del Castillo C., Warshaw A.L. Cystic tumors of the pancreas, in: Cameron JL, ed. Pancreatic Neoplasms. Philadelphia, Pa, WB Saunders Co 1995;-P. 1001-1016.
70. Fiorentini G., Poddie D., Ricci S. et al. Intra-aortic stop-flow infusion (IASFI) with hypoxic abdominal perfusion (HAP) in UICC stage Ill/TV pancreatic carcinoma (PC): report of a phase II study. Reg Cancer Treat 1996; 9: P. 88-91.
71. Foo M.L., Gunderson L.L., Nagorney D.M. et al. Patterns of failure in grossly resected pancreatic ductal adenocarcinoma treated with adjuvant irradiation ± 5-fluorouracil // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1993. Vol. 26. P. 483^189.
72. Gansauge F., link K.H., Rilinger N. et al. Adjuvant regional chemotherapy in resected advanced pancreas carcinoma. Chirurg 1996; 67 (4): P. 362-5.
73. Gansauge F., Link K.H.,Roingcr N. et al. Regional chemotherapy in advanced pancreatic carcinoma. Med Klin 1995; 90: P. 501-505.
74. Gebatier Т., Ridwelski K., Fahlke J., Lippert H. Locoregional and systemic therapy in advanced pancreatic carcinoma. Langen-becks Arch Chir 1998; SuppI2: P. 1344-1347.
75. Ghossein R.A., Bhattacbarya S. Molecular detection and characterisation of circulating tumour cells and micrometastases in solid tumours. Eur J Cancer 2000; 36:-P. 16814-1694.
76. Glimelius В., Hoffman K., Sjoden P.Q. et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer // Ann. Oncol. 1996. Vol. 7. P. 593-600.
77. Guglielmi A., De-Manzoni G., Girlanda R. et al. Palliative treatment of pancreatic adenocarcinoma// Ann. Ital. Chir. 2001. Vol. 68, № 5. P. 635-641.
78. Hafstrom L., Ihse I., Jonsson P.E. et al. Intraarterial 5-FU infusion with or without oral testolactone treatment in irresectable pancreatic cancer. Acta Chir1. Scand 1980;-P. 146:445-8.
79. Halsted W.S. Contributions to the surgery of the passages, especially of the bile duct. Boston Med Surg J 1999; 141: P. 645-654.
80. Herfarth C., Klar E. Pancreatic cancer: indication for resective surgery. In: Beger H, Buchler M, Schoenberg M (eds) Cancer of the pancreas, lstedn Ulm: Universitatsverlag Ulm GmbH, 1996; P. 335-340.
81. Hertel L.W., Boder G.B., Kroin J.S. et al. Evaiuation of the antitumor activity of gemcitabine. Cancer Res 1990; 50: P. 4417-4422.
82. Hidalgo H., Castellano D., Paz-Ares L. et al. Phase П study of gemcitabine and fluorouracil as a continuous infusion in patients with pancreatic cancer. J Clin Oncol 1999; 17: P. 585-592.
83. Hiraoka Т., Kanemitsu K. Value of extended resection and intraoperative radiotherapy for resectable pancreatic cancer // Word J. Surg. 1999. Vol. 23, № 9. P. 930-936.
84. Homma.H.; Doi Т., Mezawa: Sj et al. A novel infusion chemotherapy for the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma after vascular supply distribution via superselective embolization. Cancer 2000; 89 (2): P. 303-313.
85. Homma H., Niitsu Y. A new regional arterial infusion chemotherapy for patients with advanced pancreatic cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2002; 29 (3): P. 383-389.
86. Horton J., Gelber R.D., Engstrom P. et al. Trials of a single-agent and combination chemotherapy for advanced cancer of the pancreas. Cancer Treat Rep 1981; 65:-P. 65-68.
87. Huang P., Chubb S., Hertel L.W. et al. Action of gemcitabine on DNA synthesis. Cancer Res 1991; 51: P. 6110-6117.
88. Hunstad D.A., Norton J.A. Management of pancreatic carcinoma. Surg Oncol 1995; 4:-P. 61-74.
89. Ishida H., Makino Т., Kobayashi M., Tsuneoka K. Laparoscopic measurement of pancreatic blood flow. Endoscopy 1983; 15: P. 107-10.
90. Ishikawa O., Ohigashi H., Sasaki Y, et al. Chemotherapy for adenocarcinoma of the pancreas. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1997; 98 (7): P. 633-8.
91. Ishikawa O., Ohigashi H., Sasaki Y. et al. Extended pancreatectomy and liver perfusion chemotherapy for resectable adenocarcinoma of the pancreas. Digestion 1999; 60 (Suppl I): P. 135-138.
92. J. Petrowsky H., Heinrich S., Janson G. et al. Technik und patophysi-ologic der isolierten hypoxischen perfusion des abdomens, traibl Chir 1999; 124: -P. 833-839.
93. Jessup J.M. Influence of multimodality therapy on the management of pancreas carcinoma // Semin. Surg. Oncol. 1993. Vol. 9, № 1. P. 27-32.
94. Jessup J.M., Mayer R.G., Posner M. et al. Phase 1Я1 neoadjuvant trials for locally advanced pancreas adenocarcinoma // II Intern. Conf. on biology, prevention and treatment of gastrointestinal malignancy. 1995. A. P. 61.
95. Jessup J.M., Steele G., Mayer R.G. et al. Neoadjuvant therapy for unresectable pancreatic adenocarcinoma // Arch. Surg. 1993. Vol.128. P. 559.
96. John W.J., Flett M.Q. Continuous venous infusion 5-fluorouracil and interferon- alpha in pancreatic carcinoma. Am J Clin Oncol 1998; 21: P. 147-50.
97. Juhl H., Kalthoff H., Krueger U., et al. Immunocytologic detection of micrometastatic cells in patients with gastrointestinal tumors. Zentralbl Chir 1995; 120:-P. 116-122.
98. Kayahara M., Nagakawa Т., Ohta T. et al. Analysis of paiaaoitic lymph node involvement in panci eatic carcinoma. A significant indication for surgery? Cancer 1999; 85: P. 583-90.
99. Kelsen D.P. The use of chemotherapy in the treatment of advanced gastric and pancreatic cancer. Semin Oncol 1994; 21: P. 58-66.
100. Knuth A., Bernhard Hi, Klein O. et ah Combination fluorouracil, fo-linic acid, and interferon alpha-2a: an active regimen in advanced pancreatic carcinoma. Semin Oncol 1999; 19 (2, Suppl 3): P. 211-214.
101. Konstadoulakis M.M., Antonakis P.T., Tsibloutis B.G. et al. A phase П study of 9- nitrocamptothecin in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 48: P. 417-20.
102. Kosmahl M., Pauser U., Peters K. et al. Cystic neoplasms of the pancreas and tumor-like lesions with cystic features: a review of 418 cases and a classification proposal. Virchowvs Arch 2004; 445: P. 168-178.
103. Kurtz J.E. Combined Modality treatment foi unresectable pancreatic cancer. 2005. P. 112.
104. Landis S.H., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer staffed tics. Cancer J Clin 1999; 49: P. 8-31.
105. Lee I., Lee Y.H., Mikulski S.M., Shogen K. Effect of ONCONASE+/-tamoxifen on ASPC-1 hiuman pancreatic tumors in nude mice // Adv. Exp. Med. Biol. 2003. Vol. 530. P. 187-196.
106. Lima CMRS., Saverese D., Bruckner H. et al. Irinitecan plus gemcitabine induces both radiographic and CA 19-9 tumor marker responses in patients with previously untreated advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002; 20: P. 1182-1191.
107. Link K.H., Gansauge F., Gorich J. et al. Palliative and adjuvant regional chemotherapy in pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol 1997; 23: P. 409414.
108. Liu X., Chen J., Yao W. Arterial infusion chemotherapy combined with concurrent radiotherapy for local advanced pancreatic cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 1999; 21 (5): P. 369-370.
109. Lorenz M., Petrowsky H., Heinrich S. et al. No benefit of isolated hypoxic perfusion with mitomycin С in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol 1998; 24: P. 542-7.
110. Louvet C., Andre Т., Hammel P. et al. Phase II trial of bimonthly leucovorin, 5- fluorouracil and gemcitabine for advanced pancreatic adenocarcinoma (FOLFUGEM). Ann Oncol 2001; 12: P. 675-679.
111. Lundstend C., Dawiskiba S. Serous and mucinous cystadeno-ma/cystadenocarcinoma of the pancreas. Abdom Imaging 2000; 25: P. 201-206.
112. Lygidakis N .J., Dedemati G., Spcnzaris N., Theodoropodon M. Unresectable pancreatic cancer is a multi-modality approach a promising therapeutical alternative? Hepatogastroenterol 1997; 44(16): P. 1222-1228.
113. Magistrelli P., Antinori A., Crucitti A. et al. Prognostic factors after surgical resection for pancreatic carcinoma. J Surg Oncol 2000; 74: P. 36-40.
114. Mallinson C.N., Rake M.O., Cocking J.B. Chemotherapy in pancreatic cancer: result from a controlled, prospective, randomized, multicentre trial. Br Med J 1980; 281:-P. 1589-1591.
115. Mani S., Sciortino D., Samules D. et al. Phase II trial of uracil/tegafur (UFT) plus leucorvin in patients with advanced biliary carcinoma // Invest. New Drugs. 1999. Vol. 17, № 97. P .101.
116. Martin I., Hammond P., Scott J. et al. Cystic tumors of the pancreas. Br J Surg 1998; 85:-P. 1484-1486.
117. Mattson J., Appelgren L., Karlsson L., Peterson M. Influence of vasoactive drugs and ischemia on intratumor blood flow distribution. Eur J Cancer1978; 14:-P. 761-764.
118. Maurer С.A., Borner M.M., Lauffer J. et al. Celiac axis infusion chemotherapy in advanced nonresectable pancreatic cancer. Int J Pancreatol 1998; 23(3):-P. 181-186/
119. Miura Т., Endo Y., Matumoto Y. et al. Intra-arterial infusion chemotherapy in combination with microwave hyperthermia for cancer of head of pancreas and liver metastasis a case of 16 years survival. Gan To Kagaku Ryoho 2000; 27 (12): - P. 1794-1800.
120. Moor M.J., Andersen J., Burris H., et al. A randomized trial of gemci-tabine versus 5-FU as first-line therapy in advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: P. 473.
121. Moore M. Activity of gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma: A review // Cancer. 1996. Vol. 78. P. 633-638.
122. Moore M.J. Phase II study of taxotere in pancreatic adenocarcinoma / Eds. M.J. Moore. Proc. ASCO, 1994. A. P. 587.
123. Moore M.J., Feld R., Hedley D. et al. A phase II study of temozolo-mide in advanced untreated pancreatic cancer. Invest New Drugs 1998; 16: P. 77-9.
124. Muchimpre J.H., Preslan J.E., George W.I. Regional chemotherapy for inoperable pancreatic carcinoma. Cancer 1996; 78 (3): P. 664-673.
125. Muchmore J.H.* Carter R.D. Preslan J.E. et al. Regional chemotherapy with hemofiltratiort: a rational for a different treatment approach to advanced pancreatic cancer. Hepatogastroenterol 1996; 43(8): P. 346-355.
126. Nagakawa Т., Nagamori M., Futagami F. et al. Results of extensive surgery for pancreatic carcinoma. Cancer 1996; 77: P. 640—650.
127. Nitecki S.S., Sarr M.G., Colby T.V., van Heerden J.A. Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Is it really improving? Ann Surg 1995; 221: P. 59-66.
128. Noguchi S., Miyauchi K., Nishizawa Y. et al. Augmentation of anticancer effect with angiotensin П in intraarterial infusion chemotherapy for breast carcinoma. Cancer 1988; 62 (3): P. 467-473.
129. Obigashi H., Ishikawa O., Imaoka S. et al. A new method of intraarterial regional chemotherapy with more selective drug delivery for locally advanced pancreatic cancer. Hepatogastroenterol 1996; 43 (8): P. 338-45.
130. Oetlle H., Arning M., Pelzer U. et al. A phase II trial of gemcitabine in combination with 5- fluorouracil (24-hour) and folinic acid in patients with chemo-naive pancreatic cancer. Ann Oncol 2000; 11: P. 1267-1272.
131. Ohigashi H., Ishikawa O., Masutani S. et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy and loco-regional treatment and irradiation of pancreas tumor in non-resectable pancreas cancer with liver metastases. Gan To Kagaku Ryoho 1991; 18 (11):-P. 1776-1779.
132. Ohigashi H., Ishikawa O., Nakamori S. et al. Evaluation of ; radiation therapy combined with intra-arterial infusion chemotherapy in patients with non-resectable pancreatic cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1992; 19 (Suppl 10): P. 1682-1684.
133. Ohigashi H., Ishikawa O., Nakamori S. et al. Evaluation of intra-arterial infusion chemotherapy and radical pancreatectomy in patients with locally advanced pancreatic cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1993; 20 (11): P. 1672-1675.
134. Ohigashi H., Ishikawa O. Nakano H. et al. A measure to continue intra-arterial infusion chemotherapy long-term for locally advanced pancreatic cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1998; 25 (9): P. 1305-1358.
135. Ohigashi П., Ishikawa O., Sasaki Y. et al. A case report of preoperative intra-arterial infusion chemotherapy for pancreatic head carcinoma. Gan To Kagaku Ryoho 1997; 24 (12): P. 1825-1828.
136. Ohmura Т., Umekita N., Ohkubo T. et al. Local recurrence of pancreatic cancer successfully treated with gemcitabine // Gan To Kagaku Ryoho. 2005. Vol. 32, № 2. P. 239-241.
137. Okada S., Sakata Y., Matsumo S. et al. Phase П study of docetaxel in patients with metastatic pancreatic cancer: a Japanese cooperative study. Br J Cancer 1999; 80:-P. 438-43.
138. Okada S. Non surgical treatments of pancreatic cancer. Int J Clin Oncol 1999; 4:-P. 257-66.
139. Okada S. Non-surgical treatments of pancreatic cancer. Int J Clin Oncol 1999; 4:-P. 257-266.
140. Okada S., Sakata Y., Matsuno S., et al. Phase II study of docetaxel in patients with metastatic pancreatic cancer: a Japanese cooperative study. Br J Cancer 1999; 80:-P. 438-443.
141. Onoue S., Katoh Т., Chigira H. et al. Carcinoma of the head of the pancreas. Hepatogastroenterologi 2002; 49: P. 549-552.
142. Osinsky D., Yugrinov O., Choray V., Rozumej D. Intra-arterial chemotherapy (iaCT) combined with radiation (RT) for advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer 1999; vol. 35 (SuppM): P. 146.
143. Osteen R.T., Zinner M.J., Fuchs C.S. et al. Phase I trial of concurent gemcitabine, infusional 5-fluorouracil and radiation therapy in patients with loco-lized unresectable pancreatic adenocarcinoma // Proc. ASCO, 1999. A. P. 1091.
144. Oster M.W., Gray R., Panasci L., Perry M.C. Chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a comparision of 5- fluorouracil, adryamicin and mitomycin (FAM) with 5- fluorouracil, streptozotocin and mitomycin (FSM). Cancer 1986; 57:-P. 29-33.
145. Philip P.A., Zalupski M.M., Yaitkevicius V.K. et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2001; 92: P. 569-577.
146. PiiTO N., Sienzneff I., Cesari J. et al. Cephalic pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the head pancreas, does pylorus preservation change morbidity and prognosis? Ann Chir 2002; 127: P. 95-100.
147. Qiu D., Kurosawa M., Lin Y. et al. Overview of the epidemiology of pancreatic cancer focusing on the JACC Study. J.Epktemiology 2005. Jun;15.Suppl.2: P. 157-67.
148. Radener M., Kornek G.V., Hejna M.N. et al. Treatment of advanced pancreatic cancer with epirubicin, 5- fluorouracil and 1- leucovorin: a phase П study. Ann Oncol 1997; 8: P. 797-799.
149. Reni M., Passoni P., Panucci M.G. et al. Definitive results of phase II trial of cisplatin, epirubicin, continuous-infusion fluorouracil, and gemcitabine instage IV pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: P. 2679-2686.
150. Ridwelski K., Meyer F., Schmidt U. et al. Results of surgical treatment in ampullary and pancreatic carcinoma and its prognostic parameters after RO-resection // Zentralbl. Chir. 2005. Vol. 130, № 4. P. 353-361.
151. Rotlienberg M.L. New developments in chemotherapy for patients with advanced pancreatic cancer. Oncology 1996; 10 (Suppl 9): P. 18-22.
152. Rothenberg M.L., Moore M.J., Cribbs M.C. et al. A phase П trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer (comments) // Ann. Oncol. 1996. Vol. 7. P. 347-353.
153. Rougier P., Adenis A., Ducreux M. et al. A phase П study: docetaxel as first-line chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2000; 36: 1-P. 016-1025.
154. Ryan D.R., Kulke M.N., Fuchs C.S. et al. A phase II study of gemcitabine and docetaxel in patients with metastatic pancreatic carcinoma. Cancer 2002; 94:-P. 97-103.
155. Sakon M., Osato H., Kishimoto S. et al. A patient with pancreatic acinar cell carcinoma, effectively treated by the infusion chemotherapy through hepatic artery using 5-FU, CDDP and MMC. Gan To Kagaku Ryoho 1996; 23 (11): P. 1614-6.
156. Samanura M., Hamada H., Motoi F. et al. Oncolytic virotherapy as a novel strategy for pancreatic cancer //Pancreas. 2004. Vol. 28, № 3. P. 326-329.
157. Sarr M.G., Carpenter H.A., Prabhakar L. et al. Clinical and pathologic correlation of 84 mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Ann Surg 2000; P. 213; 205-212.
158. Sarr M.G., Murr M., Smyrk T.C. et al. Primary cystic neoplasms of the pancreas: neoplastic disiorders of emerging importance: current state-of-the-art and unansvered questions. J Gastroitest Surg 2003; 7. P. 417-428.
159. Sasaki Y, ImaokaS, HasegawaY, et al. Changes in distribution of blood flow induced by intra-arterial1 infusion of angiotensin II in human hepatic cancer. Cancer 1985; 55: P. 311-316.
160. Scheithauer W., Funovics J., Mueller Ch., Ludwig H. Seqetial high-dose methotrexate, 5- fluorouracil and doxorubicin for treatment of advanced pancreatic cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1990; P. 116: 132-133.
161. Scheithauer W., Kornek G.V., Raderer M: et al. Phase П trial of gemcitabine, epirubicin and granulocyte colony-stimulating factor in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 1999; 80: P. 1797-1802.
162. Scheithauter W., Pfeffel F., Kornek G., et al. A phase II trial of 5- fluorouracil, leucovorin, and recombinant alpha-2 interferon in advanced adenocarcinoma of the pancreas. Cancer 1992; 70: P. 1864-1866.
163. Scher R, Kosierowski R, Lusch C. et al. Phase П trial of topotecan in advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas. Invest New Drugs 1996; 13:-P. 347-54.
164. Schmidt-Sante W., Dageforde J., Klapdor R. et al. Trofosfamide in patients with pancreatic cancer. Anticancer Res 1999; 19: P. 2485-7.
165. Sharma J.J., Razvillas В., Stephens C.D. et al. Phase II study of fluta-mide as second line chemotherapy in patients witn advanced pancreatic cancer. Invest New Drugs 1997; 15: P. 361-4.
166. Shibuya K., Nagata Y., Itoh T. et al. Transcatheter arterial infusion therapy in the treatment «of advanced pancreatic cancer: a feasibility study: Cardio-vasc Intervent Radiol 1999; 22: P. 196-200.
167. Smith L., Gazet J. Intra-arterial chemotherapy for patients with inoperable carcinoma of the pancreas. Ann R Coll Surg Engi 1980; 62: P. 208-212.
168. Soeth E., Vogel I., Roder Ch. et al. Comparative analysis of bone marrow and venous blood isolates from gastrointestinal cancer patients for the detection of disseminated tumor cells using reverse transcription PCR. Cancer Res 1997; 57:-P. 3106-3110.
169. Sperti C., Pasquali C., Piccoli A., Pedrazzoli S. Recurrence after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. World J Surg 1997; 21: 195-200.
170. Storniolo A.M., Enas N.H., Brown C.A. et al. An investigational new drag treatment program for patients with gemcitabine. Cancer 1999; 85: P. 12611268.
171. Taguchi Т., Nakamura H. Arterial infusion chemotherapy. Jpn. J. Cancer and Chemother. Pub. Inc., 1-8-9, Yeasu Chuo-ku Tokyo Japan 1989; P. 405.
172. Taieb J., Mitry E., Boige V. et al. Optimization of 5-fluorouracil (5
173. FU) / cisplatin combination chemotherapy with a new schedule of leucovorin, 5-FU and cisplatin (LV5-FU2-P regimen) in patients with biliary tract carcinoma // Ann. Oncol. 2002. Vol. 13. P. 1192-1196.
174. Talamini M.A., Moesinger R., Yeo C.J. et al. Cystadenomas of the pancreas. Is enucleayion an adequate operation? Ann Surg 1997; 227: P. 896-903.
175. Theodore A., Bukowski R.M., Hewlett S. et al. Intermittent regional infusion of chemotherapy for pancieatic adenocarcinoma. Am J Oncol 1982; 5:5 -P. 55-8.
176. Thompson L.D., Becker R.S., Przygodzki R.M. et al. Mucinous cystic neoplasm (mucinous cystadenocarcinoma of low-grade malignant potential) of the pancreas: a clinicopathologic study of 130 cases. Am J Surg Pathol 1999; 23: P. 1-16.
177. Thorban S., Roder J.D., Pantel K., Siewert J.R. Epithelial tumour cells in bone marrow of patients with pancreatic carcinoma detected by immunocyto-chemical staining. Eur J Cancer 1996; 32A: P. 363-5.
178. Thorban S., Roder J.D., Pantel K., Siewert J.R. Immunocytochemical detection of isolated epithelial tumor cells in bone marrow of patients with pancreatic carcinoma. Am J Surg 1996; 172: P. 297-298.
179. Thorban S., Roder J.D., Pantel K., Siewert J.R. Immunzytochemischer Nachweis und prognostische Bedeutung von epithelialen Tumorzellen im Kno-chenmark bei Patienten mit Pankreas-karzinomen. Zentralbl Chir 1996; 121: P. 487-492.
180. Togava A., Ito H., Kimura F. et al. Establishment of gemcitabineresistant human pancreatic cancer cells and effect of brefeldin-a on the resistant cell line 11 Pancreas. 2003. Vol. 27, № 3. P. 220-224.
181. Trede M., Schwab M. The extensive, palliative cancer operation. Is it worthwhile? What are its aims? Langenbecks Arch Chir 1996; Suppl П (Kon-gressbd 1996): -P. 86-90.
182. Tsuji Y., Ohigashi H., Ishikawa O. et al. A case of nonresectable pancreatic cancer surviving more than 4 years by intra-arterial infusion chemotherapy with angiotensin II. Gan To Kagaku Ryoho 1996; 23 (11): P. 1617-1620.
183. Ukei Т., Okagawa K., Uemura Y. et al. Effective intra-arterial chemotherapy for acinar cell carcinoma of the pancreas. Dig Surg 1999; 16(1): P. 76-9.
184. Ulrich H., Kornek G.V., Raderer M. et al. A phase II trial of biweekly high dose gemcitabine for patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Cancer 2000; 88: P. 2505-2511.
185. Vogel I., Krueger U., Marxsen J. et al. Disseminated tumor cells in pancreatic cancer patients detected by immunocytology: a new prognostic factor. Clin Cancer Res 1999; 5: P. 593-599.
186. Wayne J.D., Abdalla E.K., Wolff R.A. et al. Localized adenocarcinoma of the head pancreas: the rationale for preoperative chemoradiation. Oncologist 2002; 7:-P. 34-45.
187. Weaver D. Palliative treatment of pancreatic cancer // Whats new on pancreatic diseases. 1994. P. 149-153.
188. Wenger F.A., Peter F., Zieren J. et al. Prognosis factors in carcinoma of the head of the pancreas. Dig Surgery 2000; 17: P. 29-35.
189. Whipple A.O., Parsons W.B., Mullins C.R. Treatment of carcinoma of ampulla of Vater. Ann Surg 1935; 102: P. 763-779.
190. White R., Lee C., Anscher M. et al. Preoperative chemoradiation for patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas (see coments) // Ann. Surg. Oncol. 1999. Vol. 6, № 1. P. 38—45.
191. Whitehead R.P., Jacobson J., Brown T.D. et al. Phase П trial of pacli-taxel and granulocyte colony-stimulating factor in patients with pancreatic carcinoma: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1997; 15: P. 2414-2419.
192. Whittington R., Bryer M.P., Haller D.G. Adjuvant therapy of resected adenocarcinoma of the pancreas // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1991. Vol. 21. P. 1137-1143.
193. Wilentz R.E., Albores-Saavedra J., Zahurak M. et al. Pathologic examination accurately predicts prognosis in mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Am J Surg Pathol 1999; 23: P. 1320-1327.
194. Yaegashi H., Takahashi T. Encasement and other deformations of tumor-embedded host arteries due to loss of medial smooth muscles. Morphometric and three-dimensional reconstruction studies on some human carcinoma. Cancer 1990; 65:-P. 1097-1103.
195. Yeo C.J., Abrams R.A., Grochow L.B. et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience // Ann. Surg. 1997. Vol. 225, № 5. P. 621-633.
196. Yoshida H., Onda M., Tajiri T. et al. Experience with intraarterial: infusion of styren maleic acid neocarzinostatin (SMANCS)-lipiodol in pancreatic cancer. Hepatogastroenterol 1999; 46 (28): P. 2612-2615.
197. Yoshida H., Onda M., Tajiri T. et al. New techniques: splenic artery embolization followed by intraarterial infusion for the treatment of pancreatic cancer. Hepatogastroenterol 1999; 46; P. 2024-2027.
198. Zalupski M.M., Scields A.F., Philip P.A. et al. Evaluation of pyrazo-loaciidine in patients with advanced pancreatic carcinoma. Invest New Drags 1998; 16:-P. 93-6.
199. Zamboni G., Scarpa A., Bogina G. et al. Mucinous cystic tumors of the pancreas: clinicopayhological features, prognosis, and relationship to other mucinous cystic tumors. Am J Surg Pathol 1999; 23: P. 410-422.