Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Некоторые закономерности развития толерантности к нитровазодилататорам у больных стенокардией

РГ6 ОА

I НОЯ

На правах рукописи УДК 616.12-009.72:615.015.6

АЛИМОВА Елена Владимировна

НЕКОТОРЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРАМ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ

Кардиология 14.00.06

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук С.Ю.МАРЦЕВИЧ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ан. А.АЛЕКСАНДРОВ

доктор медицинских наук, профессор Н.А.МАЗУР

Ведущая организация:

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно — производственного комплекса МЗ РФ

Защита диссертации состоится « / ' » 1997 р. в • час

на заседании Диссертационного совета (Д 074.18.01) Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины МЗ РФ (101953, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины МЗ РФ.

Автореферат разослан « 1997

года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Н.В.КИСЕЛЕВА

-1-

Список сокращений

АД - систолическое артериальное давление (мм рт.ст.) АДм - систолическое артериальное давление (мм рт.ст.) на высоте нагрузки АДо - систолическое артериальное давление (мм рт.ст.) перед выполнением нагрузки

ИБС - ишемическая болезнь сердца ИД - изосорбида динитрат МС - молсидомин

Т-1 - продолжительность нагрузки (с) до начала приступа стенокардии

Т-2 - продолжительность нагрузки (с) до развития приступа стенокардии средней

интенсивности (2 балла) - общая продолжительность нагрузки

Т-1.0 - продолжительность нагрузки (с) до достижения сегментом БТ депрессии в 1

мм

ФДИ - фармакодинамическое исследование

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ЧСС - чхтота сердечных сокращений

ЧССм - частота сердечных сокращений на высоте нагрузки (максимальная ЧСС)

ЧССм - частота сердечных сокращений перед выполнением нагрузки

N0 - оксид азота (II)

БН-группы - сульфгидрильные группы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Под толерантностью, или привыканием, понимают уменьшение продолжительности и/или выраженности эффекта препарата при регулярном применении либо потребность в применении большей и большей дозы для достижения того же эффекта (U.Thadani, 1987). С этим явлением сталкивается каждый практический врач при назначении антиангинапьных препаратов больным ИБС.

Феномен толерантности к органическим нитратам известен уже более 100 лет (D.D.Stewart, 1888). В последние годы в результате многочисленных исследований это явление хорошо изучено, уточнена его клиническая значимость (С.Ю.Марцевич, 1994). Однако некоторые механизмы развития толерантности остаются неясными.

Сходным с органическими нитратами механизмом действия обладает МС. Общность фармакологических свойств позволила объединить эти препараты в одну группу нитровазодилататоров. Оба препарата - МС и ИД- являются пролекарствами для N0, который отождествляют с «релаксирующим фактором эндотелиапьного происхождения» (R.M.J.Palmer et al., 1987). Именно это вещество обеспечивает ва-зодилатирующий эффект нитровазодилататоров. При этом механизмы образования N0 у органических нитратов и МС разные, что может определять различия в их эффективности, длительности действия и возможности развития толерантности.

Если верна гипотеза о роли SH-групп в развитии толерантности, то можно предположить, что она не должна развиваться к МС, поскольку для образования N0 и дальнейшего вазодилатирующего действия МС не требуется наличия SH-групп, истощение запасов которых является одной из причин развития толерантности к органическим нитратам (P.Needleman et al., 1973).

Однако, несмотря на длительный опыт использования нитровазодилататоров в клинике и важность этих препаратов для профилактики и лечения ИБС, клинических исследований по сравнению развития толерантности к органическим нитратам и МС практически нет. Поэтому до сих пор не известно, каким именно препаратам из группы нитровазодилататоров отдавать предпочтение при длительном лечении больных ИБС.

Цель работы. Целью настоящей работы было изучить некоторые закономерности развития толерантности к различным препаратам из группы нитровазодилататоров (ИД и МО, включая связь толерантности с изменением содержания SH-групп в плазме крови у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Задачи исследования:

1. Сравнить между собой эффективность различных препаратов МС.

2. Сравнить выраженность развития толерантности к МС и ИД при их регулярном

приеме больными ИБС.

3. Сопоставить развитие толерантности к ИД и к МС с динамикой содержания SH-

групп в крови.

Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного перекрестного метода проведено сравнение развития толерантности к двум препаратам из группы нитровазодилататоров - ИД и МС больных стабильной стенокардией напряжения.

Показана возможность развития толерантности к антиангинальному и антиише-мическому эффектам МС при регулярном длительном его применении у больных стабильной стенокардией напряжения.

Впервые показаны индивидуальные различия в степени развития толерантности к МС.

Проанализирована связь между развитием толерантности к нитровазодилататорам и динамикой содержания БН-групп в крови.

Практическая значимость. Подтверждены данные о высокой эффективности МС при его регулярном назначении больным стабильной стенокардией напряжения.

Показано, что выраженность развития толерантности к МС при длительном его применении в среднем меньше, чем выраженность толерантности к ИД.

Продемонстрировано, что концентрация общих БН-групп в плазме крови не является основным маркером толерантности при длительном приеме ИД.

Проведено сравнение антиангинального и антиишемического действия различных препаратов МС. Показано, что корватон является более эффективным антианги-напьным препаратом МС, чем сиднофарм.

Показано, что не существует значимых различий в побочных действиях ИД и МС.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ МЗ РФ.

Апробация. Материалы доложены на межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 30 сентября 1997 г.

Публикации. По теме диссертации 1 статья опубликована, 2-я принята в печать. Материалы диссертации использованы для подготовки докладов на заседании Московской Ассоциации Кардиологов в 1996 году, на заседании секции клинической фармакологии Московского Городского терапевтического общества в 1997 году, а также в подготовке лекции для практических врачей г. Екатеринбурга 17 сентября 1997 года.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов, результатов и обсуждения), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 11 отечественных и 115 зарубежных источников. Диссертация изложена на 85 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 10 рисунками, 1 схемой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа состоит из 2-х самостоятельных частей. В 1-й части изучалась эффективность различных препаратов из группы МС, во 2-й части проводилось сравнительное изучение возможного развития толерантности к ИД и МС при длительном регулярном приеме. Клинические характеристики больных, принявших участие в каждой части исследования значительно не различались. Принципы отбора пациентов, методы проведения исследования и оценки эффективности препаратов оставались неизменными.

При выполнении исследования соблюдались следующие принципы:

1) Тщательное клиническое обследование больных в условиях стационара для уточнения тяжести ИБС и особенностей ее течения.

2) Добровольное участие больных в исследовании.

3) Обязательная отмена всех антиангинальных препаратов, кроме приема сублин-гвальных таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, во время контрольных периодов на протяжении всего исследования.

4) Строгая контролируемость и объективизация результатов исследования. На протяжении всего исследования больные вели дневники, в которых ежедневно указывали количество приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина, регистрировали уровень физической активности. В дни посещения больными клиники, их подробно расспрашивали о течении заболевания, а также проводили физикальный осмотр и снимали ЭК

5) Рандомизация в группы исследования.

Больные

В исследование было включено 25 больных мужчин (в 1-ю часть - 7 человек, во 2-ю - 18) в возрасте от 43 до 68 лет с доказанной ИБС со стабильной стенокардией напряжения 11-го (7 человек) или Ш-го (18 человек) ФК (по классификации Канадской ассоциации кардиологов). Длительность заболевания составляла от 5 до 19 лет. Диагноз ИБС во всех случаях подтверждался либо данными коронароангиографии (проведена 20 больным), либо доказанным перенесенным ранее инфарктом миокарда (12 больных), либо и тем и другим (7 больных). При проведении коронароангиографии во всех случаях было выявлено наличие стеноза на 75% или более по крайней мере в одной основной коронарной артерии.

В исследование включены больные, у которых при проведении пробы с дозированной ФН на тредмиле возникал типичный приступ стенокардии средней интенсивности (2 балла), сопровождавшийся появлением на ЭКГ депрессии сегмента БТ горизонтального или косонисходящего'типа на 1,0 мм и более на расстоянии 0.08 с от точки «¡».

Нагрузочные пробы на тредмиле проводились по ступенчатому протоколу, продолжительность каждой ступени составляла 3 минуты. Использовалась принятая в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ 3-х балльная классификация выраженности ангинозной боли: 0 - отсутствие загрудинной боли; 1 балл - слабая, но четко ощущаемая боль, не требующая прекращения ФН; 2 балла - умеренная за-грудинная боль, требующая прекращения нагрузки или снижения ее темпа; 3 балла -сильная загрудинная боль, требуюшая приема нитроглицерина. После проведения стандартной пробы каждому больному подбирали такую исходную ступень пробы с ФН, чтобы продолжительность нагрузки была не менее 3 мин. и не более 7 мин., так как нагрузки такой продолжительности обладают наилучшей воспроизводимостью и лучше переносятся больными. Для всех больных обязательным условием включения в исследование являлось наличие воспроизводимых результатов нагрузочных проб на тредмиле, а также наличие достоверного антиангинального эффекта при однократном приеме ИД и МС по данным предварительных исследований.

В исследование не включены: 1) больные с нестабильной стенокардией; 2) больные, перенесшие инфаркт миокарда менее чем за 6 мес. до начала исследования; 3) больные с артериальной гипертонией, требующей регулярного приема гипотензивных средств; 4) больные с тяжелыми нарушениями ритма и проводимости; 5) больные с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности; 6) больные с нарушениями функции почек и печени; 7) больные с пороками сердца; 8) больные

с дыхательной недостаточностью; 9) больные с серьезными сопутствующими заболеваниями; 10) больные с плохой воспроизводимостью проб с ФН.

Метод проведения фармакодинамических исследований

Для определения эффективности препаратов и изучения развития толерантности к ним использовался метод ФДИ. ФДИ заключались в проведении дозированных ФН на тредмиле до и после приема препарата (как разового так и регулярного) в строго определенные часы (во время достижения предполагаемого максимума эффекта и во время ожидаемого окончания эффекта). Критерий прекращения всех нагрузочных проб был строго одинаков и заключался в достижении типичного приступа стенокардии средней интенсивности в 2 балла.

ФДИ проводили на специальной системе, состоящей из тредмила, электрокардиографа и персонального компьютера (System Excess II, фирмы Siemens), позволявшей с точностью до 0.1 мм оценивать величину смещения сегмента ST одновременно в каждом из 12-ти отведений ЭКГ. При проведении каждого нагрузочного теста учитывалась выраженность приступа стенокардии и глубина депрессии сегмента ST во всех 12-ти отведениях.

Определение концентрации SH-групп в плазме крови проводилось с помощью спектрофотометрического метода на спектрофотометре Spectronic-2000 с использованием реактива Эллмана. Забор крови проводился из локтевой вены у всех больных перед каждой нагрузочной пробой на тредмиле на протяжении всего исследования.

Протоколы исследования

ПРОТОКОЛ № 1

Хорошо известно, что эффективность нитровазодилататоров в значительной степени зависит от того, какой именно препарат и в какой лекарственной форме назначается. Поэтому, прежде чем приступить к сравнительному изучению возможности развития толерантности при длительном регулярном приеме МС и ИД, необходимо было выбрать наиболее эффективный препарат МС. В нашей стране наиболее известны 2 препарата МС - корватон (производства фирмы «Хехст», Германия) и сид-нофарм (производства фирмы «Фармахим», Болгария). Именно эти препараты и были выбраны для сравнения.

Исследование заключалось в проведении каждому больному с помощью рандомизированного метода последовательно 4 ФДИ: с плацебо, с ИД - нитросорбидом (отечественного производства) и двумя различными препаратами МС - корватоном (производства фирмы «Хехст») и сиднофармом (производства фирмы «Фармахим»).

За неделю до исследования больным отменялись все антиангинальиые препараты, кроме сублингвапьного нитроглицерина. Эффективная разовая доза нитросорбида была установлена в предварительных исследованиях. Дозы корватона и сиднофарма назначались в зависимости от величины эффективной дозы нитросорбида: если величина эффективной дозы нитросорбида составляла 10 мг, то корватон и сиднофарм назначали в дозе 2 мг, если величина эффективной дозы нитросорбида составляла 20 мг - корватон и сиднофарм назначали в дозе 4 мг.

Нагрузочные пробы на тредмиле проводились - до приема препарата и через 2 часа после однократного приема препарата. Время проведения нагрузочных проб на протяжении исследования для каждого больного оставалось неизменным. Последовательность назначения препаратов определялась путем рандомизации.

При оценке результатов нагрузочных проб определяли Т-2, Т-1 и Т-1,0.

ПРОТОКОЛ №2

Сравнительное изучение развития толерантности при длительном 3-х недельном регулярном лечении ИД и МС проводилось с помощью двойного слепого рандомизированного перекрестного метода с использованием повторных нагрузочных проб на тредмиле и взятием образцов крови из локтевой вены для определения концентрации общих 5Н-групп в крови.

Исследование заключалось в проведении каждому больному (схема 1) последовательно 2-х курсов монотерапии продолжительностью 3 недели для каждого из препаратов - ИД - нитросорбида и МС - корватона. Эффективные дозы препаратов подбирались заранее слепым методом для каждого больного индивидуально с помощью обычного ФДИ: до приема препарата и через 2 часа после его приема. Критерием эффективности дозы препарата считали прирост продолжительности ФН во время максимального его действия по сравнению с контрольной нагрузкой не менее чем на 120 сек. Второй препарат назначался в эквивалентной дозе (10 мг ИД соответствовало 2 мг МС, и наоборот). Такая зависимость между величинами эффективных доз ИД и МС была установлена ранее.

отмена^ ИД I опиена | Л X ид | отмена ^

* 1 *

■ отмена МС отмена МС отмена

17 дней 21 день 7-10 дней 21 день 7-10 дней |

Схема 1. Сравнительное изучение развития толерантности к ИД и МС на фоне 3-х недельной регулярной терапии. Вертикальные стрелки - пробы с ФН. Горизонтальные стрелки - лечение ИДиМС.

Данное исследование позволяло оценить эффективность препарата после однократного приема и после длительной регулярной терапии, а также возможность развития к нему толерантности. За неделю до начала исследования больным отменялись все антиангинальные препараты, за исключением сублингвапьного приема нитроглицерина при приступах стенокардии (.7-й контрольный период). Многие больные этот период проводили в условиях стационара под тщательным медицинским наблюдением. Путем рандомизации больных разделяли на 2 группы (по 9 человек каждая).

Для оценки эффективности препарата в начале и в конце каждого периода исследования проводились ФДИ. Каждое ФДИ заключалось в проведении нагрузочных проб до приема (10:00) и через 2 часа (13:00) и 5 часов (16:00) после приема препарата, который пациент принимал в 11:00.

Время проведения всех нагрузочных проб на протяжении всего исследования оставалось неизменным: 10:00, 13:00 и 16:00. Последовательность назначения ИД и МС определялась путем рандомизации. В дни проведения нагрузочных проб прием

дневной дозы препарата для удобства больных проводился на 1 час раньше (в 11:00), чем в обычные дни. В дальнейшем больной регулярно принимал антианги-нальный препарат в строго определенные часы (7:00; 12:00; 17:00; 22:00) в течение 3-х недель.

Для обеспечения двойного слепого метода пациенты принимали препарат в желатиновых капсулах. Через 3 недели (т.е. на 21-й день лечения) повторяли нагрузочный тест на тредмиле, при этом утреннюю дозу препарата (7:00) больной не принимал, а нагрузочные пробы проводились в те же часы: в 10:00 (через 12 часов после последнего приема препарата) и через 2 часа (13:00) и 5 часов (16:00) после приема антиангинального препарата в 11:00.

После этого больному проводилась отмена 1-го препарата сроком на 1 неделю (2-й контрольный период) и назначался второй препарат. Этот недельный период был одновременно контрольным как для 1-го курса терапии, поскольку позволял оценить стабильность состояния больного в течение первых 3-х недель терапии, так и для 2-го курса терапии уже с другим препаратом. После проведения монотерапии со 2-м препаратом (по аналогичной схеме с 1-м курсом), проводилась отмена 2-го антиангинального препарата на 1 неделю и после истечения недельного срока (3-й контрольный период) проводился контрольный нагрузочный тест на тредмиле в 10:00, что позволяло оценить стабильность состояния больного в течение 3-х недель терапии вторым антиангинальным препаратом.

При оценке результатов нагрузочных проб определяли Т-2, Т-1 и Т-1,0.

На протяжении всего исследования перед каждой нагрузочной пробой на тредмиле у всех больных проводилось взятие крови из локтевой вены для определения концентрации обших SH-групп в плазме крови.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка данных проводилась с использованием системы статистического анализа SAS (Statistical Analysis System). Применялись стандартные методы вариационной статистики: вычисление средних, стандартных ошибок (М±т). Для оценки результатов использовался также дисперсионный анализ показателей с применением процедуры GLM (General Linear Model) системы SAS. Достоверность различий между средними величинами оценивали с помощью парного {-критерия Стьюдента, а также критерий yj. Различия, при которых р<0.05, рассматривались как статистически значимые.

Индивидуальный анализ

У каждого больного проводился индивидуалышй анализ эффективности изучаемых препаратов и развития к ним толерантности. Основным показателем при оценке эффективности препарата считали увеличение переносимости ФН после его приема. Сравнение проводили с контрольной нагрузкой, проведенной в день исследования. При этом препарат считали эффективным в том случае, если через 2 часа после приема продолжительность ФН до достижения приступа стенокардии средней интенсивности увеличилась не менее чем на 2 мин.

Антиангинальное действие оценивали по изменению продолжительности пробы до развития приступа стенокардии (Т-2) на фоне действия препарата; антиишемиче-ское действие - по изменению продолжительности пробы до появления депрессии сегмента ST в 1 мм (Т-1.0) под влиянием препарата.

Развитие толерантности к препарату регистрировали в том случае, если на фоне длительной 3-х недельной регулярной терапии продолжительность нагрузки до раз-

вития приступа стенокардии средней интенсивности или до достижения сегментом БТ депрессии в 1,0 мм на максимуме действия препарата (через 2 часа после его приема) составляла менее 120 сек по сравнению с результатами, полученными в первый день приема препарата. При этом, если прирост продолжительности пробы с ФН составлял менее 120 сек, но превышал 60 сек, то это рассматривалось как развитие частичной толерантности. При приросте продолжительности нагрузки менее 60 сек регистрировали развитие полной толерантности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительное изучение эффективности различных препаратов молсидомина (протокол №1)

В 1-ю часть исследования было включено 7 больных стабильной стенокардией напряжения II (3 человека) и III (4 человека) ФК. У 4 больных эффективная разовая доза ИД составила 10 мг, корватона и сиднофарма - 2 мг, у 3 больных эффективная разовая доза ИД составила 20 мг, корватона и сиднофарма v 4 мг.

При разовом назначении плацебо не оказывало существенного влияния на продолжительность ФН на тредмиле. Все три изученных препарата, напротив, оказывали существенный и статистически достоверный антиангинальный и антиишеми-ческий эффект (s сравнении с плацебо). Этот эффект выражался в увеличении через 2 часа Т-1, Т-2 и Т-1.0 (рис. 1).

Прирост продолжительности нагрузочной пробы (Т-2)

ЛЛ НС СФ кв

Прирост продолжительности нагрузочной пробы (Т-1.0)

Рис. 1. Прирост продолжительности нагрузочной пробы (по сравнению с контрольной нагрузкой) до развития приступа стенокардии средней интенсивности (<1Т-2) и до появления депрессии сегмента ЭТ в 1 мм {(¡Т-ЭТ) после приема плацебо (ПЛ), нитросорбида (НС), сиднофарма (СФ) и корватона (КВ). Звездочками обозначена достоверность различий с плацебо (*р<0.05, **р<0.01).

Статистически достоверных различий в эффективности между корватоном и снд-нофармом не было (возможно, из-за малого числа наблюдений), однако обращает на себя внимание (рис. 1) достаточно четкая тенденция к более выраженному эффекту корватона и менее выраженному эффекту сиднофарма. Так, прирост продолжительности нагрузочной пробы до появления признаков ишемии миокарда после приема корватона более чем на 1 мин превышал аналогичный прирост после приема сиднофарма (291+42 и 212±42 сек соответственно).

Поэтому для дальнейшего сравнительного изучения развития толерантности нами был выбран именно корватон.

Сравнительное изучение возможности развития толерантности к молсидомину и к изосорбида динитрату при длительном регулярном приеме (протокол №2)

Во 2-ю часть исследования было включено 18 больных мужчин со стабильной стенокардией напряжения II (4 человека) и III (14 человек) ФК.

Рандомизированные группы состояли из 9 больных каждая. В 1-й группе средний возраст больных составлял - 57,7 лет, средняя продолжительность ИБС составляла -9,7 лет. Во 2-й группе средний возраст больных составлял - 56 лет, средняя продолжительность ИБС - 11,2 года. Различия в среднем возрасте и средней продолжительности ИБС в 2-х группах были статистически недостоверны. Различия между средними исходными показателями АД, ЧСС, Т-1, Т-2, Т-1.0 2-х групп больных, оцененные с помощью дисперсионного анализа, были также статистически недостоверны.

Отсутствие статистически достоверных различий между средними показателями АД, ЧСС, Т-1, Т-2, Т-1.0 перед началом исследования, перед началом каждого курса терапии, а также через неделю после окончания исследования свидетельствовало о стабильном клиническом состоянии данной группы больных во время исследования и позволило полученные статистически достоверные отличия при проведении проб с ФН отнести только за счет действия изучаемых препаратов и за счет развития толерантности к ним.

Изосорбида динитрат

Эффективная доза ИД составила 10 мг у 4 больных, 20 мг - у 14 больных.

При однократном назначении ИД оказывал существенный антиангинальный и антиишемический эффект, который выражался в увеличении (по сравнению с контрольной нагрузкой) через 2 часа Т-1, Т-2 и Т-1.0. Через 5 часов эффект препарата заметно снижался (табл. 1, рис. 2).

Однократный прием ИД вызывал снижение (по отношению к исходному) уровня АДо и увеличение ЧССм через 2 и 5 часов.

700 - Изосорбида динитрат

Т-2,с

; 600 -500 -| 400 ' 300 4 200

0 часов

2 часа

* «аяч [Иопн. Одлит.

700 600 500 400 300 200

Молсидомин

0 часов 2 часа 5 часов

Рис. 2. Продолжительность нагрузки (с) до развития приступа стенокардии в 2 балла (Т-2) у 18 больных. Достоверность различий - *р<0.05, "р<0.01.

Таблица 1. Продолжительность ФН до начала приступа стенокардии (Т-1), до появления депрессии сегмента ST в 1 мм (Т-1.0) и до развития приступа стенокардии средней интенсивности (Т-2) в различные периоды исследования у 18 больных (Mim).

Период исследования

ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ

Время проведения пробы с ФН

МОЛСИДОМИН

Время проведения пробы с ФН

10:00 13:00 16:00 10:00 13:00 16:00

Начало Т-1 319±25 576 ±35 394 ±36 302±26 576±36 334±28

лечения Т-2 383 ±23 642±33 463 ±39 362 ±27 638±33 407 ±26

(1) Т-1.0 328 ±24 569±36 384 ±41 299±26 577±42 344±26

(0 час) (2 часа) (5 час) (0 час) (2 часа) (5 час)

Оконча- Т-1 307±25 490±42* 332±26* 324±21 514±35 308 ±30

ние Т-2 374±27 565±32** 389±26* 392 ±22 578±34 391 ±27

лечения Т-1.0 319±27 490±42** 325 ±29 337±20 512±35* 298±24*

(2) (12 час (2 часа) (5час) (12 час) (2 часа) (5 час)

Условные обозначения: достоверность различий между (1) и (2) - *р<0.05, **р<0.01. ФН -физические нагрузки. Цифры в скобках означают время, прошедшее после последнего приема препарата.

На фоне регулярного приема ИД в течение 3 недель по данным нагрузочных проб отмечалось уменьшение выраженности эффекта препарата и уменьшение продолжительности его действия. Тем не менее через 2 часа после приема препарата его эффект еще присутствовал (табл. 1, рис. 2). Через 5 ч эффекта ИД отмечено не было.

Через 2 и 5 часов после приема ИД отмечалось значительное ослабление (по сравнению с 1-м днем лечения) его антиангинапьного и антиишемического действия, причем это ослабление было статистически значимым (табл. 1. рис. 2).

Наблюдалось также уменьшение влияния ИД на АДо и на ЧССм. При этом ЧССм через 2 и 5 часов существенно и достоверно снижалась по сравнению с первым днем лечения (р < 0.01).

Таким образом, по среднегрупповым данным на фоне регулярного приема ИД в течение 3-х недель регистрировалось развитие толерантности к его антиангинально-му, антиишемическому и гемодинамическому действию.

Индивидуальный анализ продемонстрировал, что ослабление выраженности эффекта и уменьшение продолжительности действия при длительном регулярном приеме ИД наблюдалось не у всех больных, отмечались также различия и в степени ослабления эффекта препарата. У 11 больных через 3 недели регулярного приема развития толерантности к ИД не было, у 4 больных развилась частичная толерантность, у оставшихся 3 больных - полная толерантность.

Таким образом, результаты индивидуального анализа подтвердили средние данные о развитии толерантности к ИД на фоне регулярного его назначения в течение 3-х недель. Толерантность к ИД развивалась в общей сложности в 39% случаев (у 7 человек из 18).

Анализ частоты развития толерантности в зависимости от принимаемой дозы препарата показал, что развитие толерантности наблюдалось у 6 больных, принимавших 20 мг ИД и у 1 больного, принимавшего 10 мг препарата.

Молсидомин

Эффективная разовая доза МС составляла 2 мг у 4 больных и 4 мг - у 14 больных.

При однократном назначении МС вызывал существенное увеличение всех показателей переносимости физической нагрузки через 2 часа и незначительное увеличение через 5 часов после его приема. Через 2 часа после приема препарата отмечалось увеличение (по сравнению с контрольной нагрузкой) Т-1, Т-2 и Т-1.0 (табл. 1. рис. 2).

Однократное применение МС вызывало существенное снижение АДо. ЧССм через 2 и 5 часов существенно возрастала.

На фоне регулярного приема МС через 2 часа сохранялось его антиангинальное и антиишемическое действие, что выражалось в увеличении (по сравнению с контрольной нагрузкой, выполненной до приема препарата) Т-1, Т-2 и Т-1.0. Через 5 часов после приема МС уже не оказывал никакого действия (табл. 1, рис. 2).

По сравнению с 1-м днем лечения на фоне регулярного приема МС в течение 3-х недель наблюдалась лишь тенденция (статистически недостоверная) к снижению выраженности антиангинального эффекта препарата. Снижение антиишемического эффекта препарата было статистически значимым (табл. 1, рис. 2).

Снижение ЧССм по сравнению с 1-м днем лечения было недостоверным (р > 0.05). Повышение же АДо через 2 и 5 часов было существенным и достоверным (р<0.001).

Таким образом, при регулярном приеме МС в течение 3-х недель наблюдалась тенденция к снижению выраженности эффекта препарата и уменьшение его продолжительности, что можно было расцененить как развитие толерантности к этому

препарату. При этом снижение антиишемического эффекта МС было более значительным. чем снижение его антиангинального эффекта.

Индивидуальный анализ показал, что у части больных на фоне регулярной терапии наблюдалось ослабление эффекта препарата, причем степень ослабления была различной у разных больных. У 13 больных из 18 развития толерантности к МС не было, у 4-х - отмечалось развитие частичной толерантности. Развитие полной толерантности наблюдалось лишь у 1-го больного.

Таким образом, индивидуальный анализ подтвердил факт развития толерантности к МС у части больных. Признаки развития толерантности к МС наблюдались в 28% случаев (у 5 человек из 18). Как и в случае с ИД отмечено наличие значительных индивидуальных различий в степени развития толерантности к МС при длительной регулярной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения.

Анализ частоты развития толерантности в зависимости от принимаемой дозы препарата показал, что развитие толерантности наблюдалось только у больных, принимавших большую дозу препарата - 4 мг.

Сравнение изосорбида динитрата и молсидомина

Эффективность при однократном приеме

При однократном применении через 2 часа после приема по своему антианги-нальному и антнишемическому эффектам МС не уступал ИД, однако продолжительность действия МС была несколько короче. Это выражалось в том, что через 5 часов после приема антиангинальное действие МС было несколько менее выражено по сравнению с ИД (табл. 1. рис. 2).

Прием обоих препаратов позволял больным достигать существенно большей максимальной частоты сердечных сокращений (ЧССм), чем при контрольной нагрузке. При однократном приеме это действие изосорбида динитрата было существенным через 2 и 5 часов, а молсидомина - лишь через 2 часа, т.е. столько же, сколько продолжалось антиангинальное действие этих препаратов (рис. 3).

Ш одн- А длит..

Рис. 3. Изменение частоты сердечных сокращений (ЧССм) на фоне однократного и длительного приема ЙД и МС. Достоверность различий - *р<0.05, **р<0.01.

Интересны данные о различном влиянии препаратов на АДо. При однократном приеме МС отмечалась тенденция к более выраженному снижению АДо, в отличие от ИД.

Таким образом, проведенное нами исследование показало разную эффективность ИД и МС при однократном назначении. По своему антиангинальному и антнишемическому действию МС практически не уступал наиболее эффективному препарату из

группы нитратов - ИД. но и не превосходил его в этом. Нельзя исключить однако, что полученные различия в продолжительности действия ИД и МС были следствием особенностей использованных лекарственных форм, а не следствием особенностей действия самих препаратов.

Развитие толерантности

На фоне регулярного приема в течение 3 недель (по сравнению с однократным приемом) у больных стабильной стенокардией напряжения эффективность обоих препаратов уменьшалась. У части больных наблюдалась полная или частичная потеря эффективности препарата. При этом частота и степень выраженности этого явления были различными при применении МС и ИД.

Длительное применение МС не вызывало статистически достоверного (по сравнению с однократным приемом) ухудшения эффективности препарата: наблюдалась лишь тенденция (статистически недостоверная) к снижению выраженности антиан-гинального эффекта препарата (рис. 2, табл. 1). В отличие от МС, длительное применение ИД привело к статистически достоверному уменьшению его эффективности по сравнению с 1-м днем лечения (рис. 2, табл. 1).

Различия в выраженности толерантности к ИД и МС на фоне длительного приема подтверждают и изменения параметров гемодинамики (рис. 3). На фоне регулярного 3-х недельного приема ИД произошло существенное и достоверное снижение ЧССм по сравнению с однократным приемом (р<0.01), что также отражало ухудшение эффективности препрарата. На фоне длительного приема МС отмечена лишь тенденция (статистически недостоверная) к снижению этого показателя.

При проведении специального анализа изменений продолжительности нагрузки на фоне регулярного применения препарата в сравнении с его однократным приемом (рис. 4 ) было отмечено, что на фоне регулярного приема ИД наблюдалось стати-стнческн достоверное ухудшение эффекта через 2 и 5 часов. На фоне регулярного применения МС отмечалась тенденция к ухудшению эффекта препарата (статистически незначимая) через 2 ч, через 5 ч различий в эффективности МС при однократном и длительном приеме отмечено не было.

40 -

о

X

-100

Рис. 4. Изменение продолжительности ФН на фоне регулярного приема препарата (в сравнении с однократным приемом).

Обрашает на себя внимание (рис. 4) улучшение переносимости нагрузки (хотя и статистически недостоверное) утром перед приемом МС (через 12 часов после последнего приема препарата), чего не наблюдалось перед утренним приемом ИД.

Индивидуальный анализ полностью подтвердил среднегрупповые данные. Полная толерантность к ИД развилась у 3 больных из 18 (17%). Полная толерантность к МС развилась лишь у 1 больного из 18 (6%) (рис. 5).

Изосорбида динитрат Молсидомин

17% 22% 6%

Рис. 5. Частота развития толерантности на фоне длительного приема ИД и МС. 1 - отсутствие толерантности; 2 - развитие частичной толерантности; 3 - развитие полной толерантности.

Таким образом, результаты настоящей работы показали, что степень ослабления эффекта МС при регулярном 3-х недельном применении у больных ИБС со стабильной, стенокардией напряжения была достоверно меньше, чем степень ослабления эффекта ИД. Полученные различия в частоте развития полной толерантности к ИД и МС были статистически недостоверными. Однако, можно полагать, что при большем числе наблюдений они бы приобрели статистическую значимость.

Обращает на себя внимание тот факт, что у 2 больных из 18 на фоне 3-х недельного приема наблюдалось развитие толерантности как к ИД, так и к МС. На рисунках б и 7 представлена динамика антиангинального (Т-2) и антиишемического (Т-1.0) эффектов МС и ИД в начале и в конце приема каждого препарата у одного из этих больных.

Хорошо видно, что оба препарата в разовой дозе оказывали хороший антианги-нальный и антиишемический эффект (рис. 6, 7).

Рис. 6. Продолжительность нагрузки (с) до развития приступа стенокардии в 2 балла (Т-2) на фоне однократного приема препаратов и длительной 3-х недельной терапии у больного Г.

Через 3 недели регулярного приема как МС, так и ИД наблюдалось ослабление антиангинального и антиишемического эффектов этих препаратов (рис. 6, 7). К обоим препаратам у данного больного развилась толерантность.

Рис. 7. Продолжительность нагрузки (с) до достижения сегментом ЭТ депрессии в 1 мм (Т-1.0) на фоне однократного приема препаратов и длительной 3-х недельной терапии у больного Г.

Таким образом, данный пример позволяет предположить, что существует сходство в механизмах развития толерантности к ИД и МС.

Данные клинического наблюдения

Изосорбида динитрат

На фоне длительного и регулярного (4 раза в день) приема ИД у всех 18 больных существенно уменьшилось количество приступов стенокардии при обычных ФН и сократилась потребность в дополнительном приеме таблеток нитроглицерина, по сравнению с контрольным периодом. Некоторые больные перестали ощущать приступы стенокардии при обычной повседневной физической активности. Однако 3 из 18 больных продолжали отмечать, помимо приступов стенокардии напряжения, редкие приступы стенокардии покоя, возникающие чаще в ночное время, хотя и их количество было значительно меньше, чем в контрольном периоде.

Как уже отмечалось, в данное исследование включались только те больные, которые хорошо переносили прием ИД. Тем не менее (табл. 2), лечение ИД у одного больного вызвало умеренную головную боль, которая прошла самостоятельно после 1-й недели терапии. Другой больной на протяжении всего курса лечения после приема препарата периодически отмечал шум в голове, тошноту и неприятные ощущения в желудке. Несмотря на эффективность ИД, у одного из больных возникала потребность в дополнительном (почти ежедневном) применении тринитролонга.

Молсидомин

Регулярный длительный прием МС вызвал у большинства больных сокращение частоты приступов стенокардии и уменьшение потребления нитроглицерина по сравнению с контрольным периодом. Несмотря на эффективность у них МС, 3-е

больных продолжали отмечать ранее присутствующие приступы стенокардии в покое, которых, однако, на фоне терапии этим препаратом стало значительно меньше.

В целом, регулярный прием МС больные перенесли хорошо. Хотя 2 человека несколько раз испытывали головную боль, головокружение и слабость (табл. 2). У одного больного эти симптомы возникали почти ежедневно в утренние часы через 40-50 мин. после приема 4 мг МС. На протяжении всего курса терапии МС один больной испытывал слабость и «нежелание выполнять нагрузки».

Таблица 2. Побочные действия изосорбида динитрата и молсидомина (количество случаев).

Побочные действия Молсидомин Изосорбида динитрат

Головная боль 2 1

Головокружение 2 -

Слабость 3 -

Шум в голове - 1

Тошнота - 1

Таким образом, побочные эффекты как при лечении МС, так и при лечении ИД наблюдались достаточно редко: при приеме ИД - у 2-х больных из 18, МС - у 3-х больных из 18 и принципиально не различались (табл. 2). Следует сказать, что ни в одном случае побочных явлений не требовалось отмены лечения.

Изменение концентрации сульфгидрильных групп в крови

Одна из гипотез развития толерантности к нитратам, основываясь на особенностях метаболизма в организме этой группы нитровазодилататоров, утверждает, что истощение в плазме крови запасов вН-групп является одной из причин развития толерантности к органическим нитратам. Поэтому одной из задач нашего исследования было сопоставление развития толерантности к ИД и к МС с динамикой содержания 5Н-групп в плазме крови.

Анализ показал, что в целом изменения содержания общих 8Н-групп в крови на фоне назначения и ИД и МС были статистически недостоверными. Отмечалась лишь некоторая тенденция к снижению концентрации БН-групп в крови при длительном приеме ИД (в сравнении с однократным приемом) (табл. 3).

Таблица 3. Динамика концентрации общих БН-групп в плазме крови (ммоль/л) в различные периоды исследования у 16 больных (Мил).

Период ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ МОЛСИДОМИН

исследо- Время после приема препарата Время после приема препарата

вания О час_2 час_5 час_О час_2 час_5 час

Начало 0,70±0,05 0,64±0,03 0,64 ±0,04 0,65±0,02 0,60±0,02 0,63 ±0,03 лечения

Конец 0,66±0,03 0,62±0,03 0,64±0,04 0,6б±0,02 0,60±0,02 0,63 ±0,03 лечения

Поскольку у этих же больных наблюдалось достоверное ухудшение эффекта ИД при его регулярном назначении вследствие развития толерантности к нему, можно

утверждать, что динамика содержания обших БН-групп в крови не может служить маркером развития толерантности к этому препарату. Тесты с ФН остаются наиболее чувствительным и специфичным методом выявления развития толерантности к нитровазодилататорам. Полученные результаты свидетельствуют также о том, что развитие толерантности к антиангинальному эффекту нитровазодилататоров при длительном применении у больных ИБС происходит с участием нескольких механизмов.

Заключение

Таким образом, результаты настоящей работы показали, что в развитии толерантности к различным нитровазодилататорам, в частности к ИД и к МС при их регулярном применении в течение 3 недель, существуют определенные различия. Выраженность развития толерантности к антиангинальному эффекту МС оказалась существенно меньше, чем выраженность развития толерантности к антиангинальному эффекту ИД.

С практической точки зрения важно, что результаты проведенного исследования еше раз подтвердили высокую эффективность МС (в виде таблеток корватон-форте) при лечении больных ИБС. При однократном назначении этот препарат по выраженности антиангинального эффекта ничем не уступает стандартному препарату ИД - таблеткам нитросорбида, при этом эффект его был несколько менее продолжительным. При длительном регулярном назначении эффективность МС оказалась несколько выше эффективности ИД за счет меньшей выраженности развития толерантности к МС, при этом различий в продолжительности эффекта уже не было. Этот факт дает все основания более широко рекомендовать МС для лечения больных ИБС, особенно в тех случаях, когда препарат требуется назначать достаточно часто, т.е. когда риск развития толерантности больше всего. Это в первую очередь относится к больным с частыми приступами стенокардии и невысокой переносимостью ФН.

выводы

1. Существуют различия в развитии толерантности к различным нитровазодила-таторам при их регулярном назначении больным ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

2. К препарату молсидомин при его регулярном применении 4 раза в день в течение 3 недель может развиваться толерантность, однако ее выраженность существенно меньше, чем выраженность толерантности к изосорбида динит-рату, принимаемому 4 раза в день в течение такого же срока.

3. В выраженности развития толерантности к молсидомину, как и в выраженности развития толерантности к изосорбида динитрату, существуют значительные индивидуальные различия.

4. По данным индивидуального анализа после регулярного 3-х недельного лечения полная толерантность к изосорбида динитрату развивалась у 3 из 18 больных (17%), к молсидомину - у 1 из 18 больных (695).

5. Побочные действия молсидомина встречаются редко (у 3 больных из 18) и принципиально не отличаются от побочных действий изосорбида динитрата.

6. При регулярном назначении молсидомина и изосорбида динитрата не наблюдается достоверных изменений содержания общих БН-групп в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Молсидомин в виде таблеток обычной продолжительности действия (препарат корватон-форте) при длительном регулярном приеме не уступает или даже несколько превосходит по эффективности обычные таблетки изосорбида динитрата (препарат нитросорбид) вследствие меньшего риска развития толерантности к нему. Поэтому следует шире использовать молсидомин для лечения больных ИБС, особенно в тех случаях, когда необходим длительный регулярный прием препарата.

2. Побочные действия молсидомина при регулярном приеме принципиально не отличаются от побочных действий изосорбида динитрата. Поэтому молсидомин не следует использовать в качестве альтернативы изосорбида динитрату у больных с плохой переносимостью изосорбида динитрата.

3. Эффективность препарата корватон-форте выше эффективности препарата сид-нофарм, поэтому именно корватону следует отдавать предпочтение при необхо-дости лечения молсидомином.

4. Динамика содержания общих БН-групп в крови не может использоваться как маркер развития толерантности к молсидомину и изосорбида динитрату.

-го-

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Марцевич С.Ю., Алимова Е.В. Молсидомин: Сравнение эффективности с нитратами пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения// Аптека и больница,- 1996,- зима - весна,- стр. 68-69.

2. Алимова Е.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Метелица В.И. Молсидомин и Изосорбида динитрат: сравнительное изучение развития толерантности при длительном приеме у больных стенокардией// Тер.арх.- принята в печать в апреле 1997 года.