Некоторые показатели гомеостаза у больных саркомами мягких тканей на различных этапах развития заболевания

Машурова, Сабина Анатольевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Некоторые показатели гомеостаза у больных саркомами мягких тканей на различных этапах развития заболевания

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Машурова, Сабина Анатольевна Ростов-на-Дону 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Некоторые показатели гомеостаза у больных саркомами мягких тканей на различных этапах развития заболевания

На правах рукописи

00504 /и***

Машурова Сабина Анатольевна

НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА У БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ НА РАЗЛИЧНЫХ ЭТАПАХ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О СЕН 2012

Ростов-на-Дону - 2012

005047024

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ

«РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ (директор института - д.м.н. профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: д.м.н., профессор

Касьяненко Владимир Николаевич

Официальные оппоненты: Николаева Надежда Владимировна, д.м.н.,

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России

Бондаренко Тамара Ивановна - д.б.н., ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет», профессор кафедры биохимии и микробиологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Волгоградский

государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « о » /(? 2012 г. в_ /3 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « ^ » __ № 2012 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

В.В. Позднякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Саркомы мягких тканей (СМТ) относятся к сравнительно редким заболеваниям, отличающимся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, мультицентрическим ростом, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и неблагоприятным прогнозом (Буров Д.А. и соавт., 2011).

Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от СМТ. В 2009 г. число заболевших СМТ было 3 245, что составило 0,7% от всех онкологических заболеваний (Феденко A.A. и соавт., 2011). По данным Ростовского научно-исследовательского онкологического института в Ростовской области заболеваемость за 2009 г. составляет 145 человек на 100 тыс. населения.

Несмотря на существенные достижения онкологической науки частота возникновения рецидивов, отдаленного метастазирования СМТ продолжают неуклонно возрастать (Лукина Е.Ю., Важенин A.B., 2010).

Раннее и своевременное выявление рецидивов и отдаленных метастазов остается открытой и достаточно актуальной проблемой в современной онкологии (Манихас Г.М. и соавт., 2009). Важность своевременной диагностики СМТ объясняется и тем, что они поражают преимущественно людей трудоспособного возраста. Следствием неправильной диагностики являются неоправданно длительные сроки наблюдения и неадекватное лечение, что имеет место у 60-70% больных, а 50% пациентов нередко подвергается повторным курсам физиотерапии, приводящих к быстрому, порой необратимому прогрессированию процесса. Ошибки в распознавании СМТ на этапах амбулаторного обследования достигают 40-60% (Mullen J.T. et al., 2010). К сожалению, в большинстве случаев клиническое проявление заболевания, инструментальные методы исследования не в силах заблаговременно насторожить клинициста в дальнейшем развитии злокачественного процесса. Количество онкобольных с генерализованным процессом СМТ на этапе доклинической манифестации заболевания, но выявленных при аутопсии, превышает их число с манифестированными случаями на 35%. Иссле-

дования других авторов показывают, что имеющиеся метастазы СМТ в легкие остаются не выявленными более чем у трети всех онкобольных (Моисеев В.Н., 2005; Engellau J. et al., 2004; Fisher С., 2006).

Несмотря на высокую актуальность проблемы, на данный момент не существует эффективного диспансерного мониторинга больных с генерализованнным процессом саркомы мягких тканей. Отсутствует также оптимальная стратегия раннего выявления рецидива заболевания и эффективной профилактики метастазов в легкие с опережением начала клинической манифестации болезни. Трудности амбулаторной диагностики СМТ диктуют расширение использование общепринятых инструментальных, клинических методов биохимическими, лабораторными исследованиями у данной категории больных. Однако ни один из общепризнанных методов исследования СМТ не в состоянии прогнозировать развитие заболевания, а только лишь констатирует факт наличия опухоли (Буров Д.А., Бо-хян Б.Ю., 2009). На наш взгляд, практическое внедрение в диагностический мониторинг исследования ряда прогностически значимых биохимических показателей крайне необходимо с целью разработки новых подходов диагностики и дальнейшего наблюдения больных СМТ. Кроме того, представляется перспективным исследование высокоинформативных и доступных интегральных критериев структурного и адаптивного гомеостаза, соответствующих принципам объективизации и индивидуализации. К их числу относятся показатели топографической биохимии жидких сред организма и идентификация типов адаптационных реакций организма, которые определяют взаимоотношения организма и опухоли и во многом выявляют склонность к прогрессии опухолевого процесса.

Таким образом, особенности характера течения СМТ диктуют необходимость разработки проблемы и вопросов, связанных с диспансерным мониторингом больных саркомами мягких тканей, путем выявления особенностей молекулярных, клеточных и интегральных показателей гомеостаза, которые могут иметь важное значение для дальнейшего выбора своевременной и эффективной тактики лечения СМТ.

Цель исследования

Оптимизация диспансерного мониторинга больных саркомами мягких тка-

ней путем включения в алгоритм обследования определения и динамической оценки некоторых биохимических и интегральных показателей гомеостаза.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить динамику некоторых биохимических показателей крови у больных генерализованным и условно-локализованным процессом сарком мягких тканей и выявить прогностически значимые критерии развития заболевания.

2. Исследовать морфологическую структуру твердотельных фаций сыворотки крови на этапах развития заболевания и установить связь топографических и функциональных нарушений.

3. Провести сравнительную оценку характера адаптационных реакций у больных на разных этапах развития заболевания и выявить связь с отдаленными результатами лечения.

4. Оценить динамику показателей гомеостаза на различных этапах развития заболевания.

Научная новизна исследования

• Впервые у больных саркомой мягких тканей проведено сравнительное биохимическое исследование при условно-локализованном и генерализованном процессе и выявлены критерии, характеризующиеся высокой прогностической значимостью относительно наличия рецидивов и отдаленных метастазов.

• Впервые сопоставление данных биохимического исследования и изучения морфологической структуры сыворотки крови у больных саркомами мягких тканей при генерализации процесса позволило выявить параллели между биохимическими нарушениями гомеостаза, такими как нарастание эндотокси-мии, формирование системного воспалительного ответа на фоне усугубления гипоксии и активации энергообмена с изменениями топографической биохимии дегидратированных твердотельных образцов сыворотки крови - формированием атипичных форм фаций с идентификацией специфичных структурных маркеров воспалительных, интоксикационных и гипоксических процессов сарком мягких тканей. Установлено значительное увеличение «застекленных» форм жидкокри-

сталлических белков, связанных с возможностью дальнейшего прогрессирова-ния сарком мягких тканей.

• Впервые получены новые данные о существенных различиях адаптивного гомеостаза при условно-локализованном и генерализованном процессе развития сарком мягких тканей, заключающихся в смене высокоамплитудной колебательной динамики интегральных антистрессорных адаптационных реакций при условно-локализованном процессе на монотонный характер состояния аре-активности, поддерживающего относительное постоянство напряженных условий внутренней среды организма при наличии отдаленных метастазов.

• Впервые разработан способ прогнозирования рецидива заболевания у больных саркомами мягких тканей - Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение, заявка № 2010137386/15(053195), от 24.01. 2012 г. (Салатов Р.Н., Горошинская И.А., Машурова С.А., Шалашная Е.В., Сидоренко И.П.).

• Впервые разработан способ прогнозирования течения заболевания у больных саркомой мягких тканей - Заявка №2011117866/15 (026440), приоритетная справка от 04.05.2011 (Кит О.И., Горошинская И.А., Машурова С.А., Салатов Р.Н., Абакумова C.B., Качесова П.С.).

Практическая значимость

• Данные исследования ряда биохимических и интегральных показателей крови позволяют рекомендовать включение их в алгоритм диспансерного мониторинга больных саркомой мягких тканей с целью раннего выявления рецидива заболевания и эффективной профилактики метастазов в легкие с опережением начала клинической манифестации болезни.

• Предполагаемые методики просты, доступны и информативны для использования в практическом здравоохранении и могут быть использованы для диспансерного мониторинга больных саркомой мягких тканей в онкоучрежде-ниях любого уровня.

Основное положение, выносимое на защиту

мена и адаптационных реакций, подтвержденным многократным увеличением значений сигнальных показателей (креатинкиназы, С-реактивного белка), способных с высокой степенью достоверности прогнозировать генерализацию или рецидивирование злокачественного процесса.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 29 марта 2012 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Результаты исследования представлены на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ в Душанбе 2010 г. и на 64-й Итоговой научной конференции молодых ученых в Ростовском Государственном Медицинском Университете в 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 210 источников литературы, из них 144 - отечественных и 66 - зарубежных. Работа иллюстрирована 42 рисунками и 28 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

В основу работы положены клинические данные о 50 больных с верифицированными злокачественными опухолями мягких тканей. В зависимости от распространенности опухолевого процесса были сформированы две группы - с условно-локализованным и генерализованным процессом, по 25 человек в каждой.

Среди общего количества пациентов (по 25 человек в каждой группе) с условно-локализованным процессом было 12 мужчин и 13 женщин, с генерализованным 10 женщин и 15 мужчин. Изучение возрастного распределения боль-

ных показало, что частота заболеваемости СМТ приходится на возрастной период старше 50 лет (рис.1).

Генерализованный процесс Условно-локализованный процесс

Рис. 1. Распределение больных СМТ по возрасту

В группе с условно-локализованным процессом СМТ на момент постановки диагноза II стадия злокачественного заболевания была доминирующей (52%). Среди больных с генерализацией процесса IV стадия была первично установлена в 40% случаев (рис 2).

■ менее 30 лет □ 30-39 лет П40-49 лет и50-59 лет 060-69 лет О70 лет и более

I стадия II стадия 111 стадия IV стадия

Рис. 2. Распределение больных с генерализацией процесса по стадиям заболевания

□ Без метастазов ВС метастазами

Всем больным с гистологически верифицированным диагнозом СМТ выполнялась стандартная последовательность клинико-диагностических процедур, включающих: сбор жалоб и анамнеза, клинический осмотр и пальпацию регионарных лимфоузлов, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови. С целью уточнения степени распространения опухолевого процесса применялись стандартные рентгенологические методы исследования легких, рентген-компьютерная томография на томографе «ТозЫЬа-Аз1еюп УЯ 2002» с рабо-

чей станцией «Vitrea-2», магнитно-резонансная томография на аппарате «Tomicon S50», ультразвуковое исследование органов брюшной полости, опухоли, области послеоперационного рубца и зон регионарного лимфоотгока на ультразвуковом томографе «IU 22 PHILIPS». После установления факта метастатического поражения легких больным СМТ проводилось различное лечение, 44% больным проводилась многокурсовая полихимиотерапия, комбинированное лечение проведено 24% больным, комплексное - в 4% случаев. Оперативное удаление метастаза в легком с последующей химиотерапией проведено 8% больным. Симптоматическое лечение, включающее в себя адекватное обезболивание, поддерживающую терапию, проведено в 20% случаев.

После окончания лечения все больные наблюдались в поликлинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института ежеквартально в первый год наблюдения, в течение второго года - раз в полгода, а затем ежегодно один раз в год. Диспансерный мониторинг также включал лабораторные методы биохимической, морфологической, гематологической и интегративной оценки гомеостаза.

Для биохимического анализа кровь собирали в пробирки с гепарином из локтевой вены больных утром натощак и использовали для получения плазмы крови. Накопление молекул средней массы (МСМ) в плазме крови исследовали по модифицированному методу Н.И. Габриэлян, В.И. Липатовой (1984). Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина) оценивали по отношению ЭКА/ОКА • 100%, что соответствует отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей (Матвеев С.Б. и соавт., 2003). Общую концентрацию альбумина (ОКА) определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов «Ольвекс диагностикум», Санкт-Петербург. Эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), то есть его транспортную функцию определяли модифицированным методом с использованием конго красного (Мельник И.А. и соавт., 1985). Рассчитывали также коэффициент интоксикации, отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов по формуле КИмсм/эка = (МСМ254/ЭКА) • 1000. На биохимическом анализаторе

COBAS INTEGRA 400 (Roche) исследовано содержание ряда белков - С-реактивного белка (С-РБ), гаптоглобина, агантитрипсина, миоглобина, и активность таких ферментов как лактатдегидрогеназа, креатинкиназа, щелочная фос-фатаза (ЩФ).

Изучение структуры сыворотки крови проводили методом клиновидной дегидратации (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001). Микроскопирование проводили в световом и поляризационном режимах на микроскопе LeicaDMLS2.

Идентификацию адаптационных реакций осуществляли по методу JI.X. Гаркави и соавт. (1990, 2001) с расчетом коэффициента соотношения анти-стрессорных реакций и стресса (Шихлярова А.И., 2005).

Расчет выживаемости проводился методом Каплана-Мейера. Статистическая обработка данных проводилась с помощью методов вариационной статистики, используя как параметрические критерии (t-критерий Стьюдента), так и непараметрические (критерии Вилкоксона, Манна-Уитни) (Гублер Е.В., 1978; Лакин Г.Ф., 1990). Использовали программу Statistika 6.0. Оценку выживаемости больных сравниваемых групп проводили по Каплану-Маеру, значимость различий определяли по Log Rank тесту. Оценивая существенность наблюдаемых различий, считали их статистически достоверными при р<0,05 (Боровиков В.П., 2001).

Результаты исследования

У большинства больных СМТ обеих групп по анатомической локализации первичной опухоли выявлено значительное превалирование опухоли конечностей (86%), особенно нижних (60%) (рис. 3).

Рис. 3. Распределение больных в зависимости от локализации первичной опухоли

Наиболее частым гистологическим типом первичной опухоли у больных СМТ в обеих группах была злокачественная фиброзная гистиоцитома - 36% в условно-локализованной и 44% в генерализованной группе (рис. 4).

Злокачественная фиброзная гистиоцитома Рабдомиосаркома Лейомиосаркома, ангиолейомио-саркома Фибросаркома Липосаркома Синовиальная саркома Хондросаркома Миксосаркома Дерматофибросаркома

У////////////////////А 28

4 4

□ Генерализованная □Условно-локализованная

10 15 20 25 30 35 40 45

Рис. 4. Распределение больных в зависимости от гистологического типа опухоли

Известно, что важным провоцирующим фактором, влияющим на появление и рост опухоли, является травма, 44 % больных в обеих группах отмечали травму в анамнезе заболевания. Почти у большинства больных СМТ с генерализацией процесса (48%) размер первичной опухоли был более 10 см в диаметре.

Немаловажным является определение временных интервалов появления отдаленных метастазов от начала манифестации первичной опухоли. По нашим данным, наиболее часто метастазы сарком мягких тканей в легкие возникают в промежутке до 1 года (40,0%) и от 1 года до 3 лет (36,0%) при всех стадиях злокачественного процесса, что согласуется с данными литературы. Таким образом, больным рекомендуется в эти сроки подвергаться диспансерному наблюдению один раз в 3 месяца с применением лабораторных и инструментальных методов исследования (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по времени появления метастазов в легких от начала появления первичной опухоли

Время появления Количество больных с метастазами

метастазов абс. ч. %

До 1 года 10 40,0±4,0

От 1 года до 3 лет 9 36,0±4,0

От 3 до 5лет 4 16,0±4,0

Более 5 лет 2 8,0±4,0

Всего: 25 100,0

Оценивая зависимость вида проведенного лечения первичной опухоли и сроков появления метастазов в легких, важно подчеркнуть, что наиболее часто метастазируют рецидивирующие опухоли. Отметим, что выполненное только хирургическое лечение, калечащие операции и самолечение приводит к генерализации процесса в период времени до б месяцев.

Оценка эффективности лечения больных СМТ по фактору продолжительности жизни выявила, что если однолетняя общая выживаемость больных в обеих группах была одинакова (92% с локализованным процессом и 91% с генерализованным), то показатели двухлетней общей выживаемости в группе больных с генерализованным процессом снизились до 86%, а спустя три года уменьшились еще на 30% и составили 56% по сравнению с условно-локализованным процессом. Анализ бессобытийной выживаемости позволил установить достоверные различия между группами: увеличение медианы бессобытийной выживаемости в 2,4 раза в условно-локализованной группе по сравнению с генерализованной, при этом однолетняя выживаемость без возникновения рецидива или отдаленных метастазов в первой группе была выше второй в 2,7 раза, а двухлетняя - уже в 7,7 раз (рис. 5).

Анализ склонности сарком мягких тканей к рецидивированию показал, что время безрецидивного периода в двух группах было одинаковым и составляло 12 месяцев. Анализ склонности саркомы мягких тканей к метастазированию вы-

явил, что среднее время жизни больных до появления метастазов в легкие составило от 18 до 20 месяцев (рис. 5).

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ (Kaplan-Meier) о Completó A Censored

2 0,в 1 0.5

i, А -4-----UA--

— Условно-локализованная - С генерализацией р=0,7391 (Log Rank test)

I 0,3

I M

-— Условно-локализованная --- С генерализацией p=0.7691 (Log Rank test)

24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Время от начала наблюдения, мес

БЕССОБЫТИЙНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (Kaplan-Meier) 0 Complete A Censored

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Время от начала наблюдения, мес.

БЕЗРЕЦИДИВНАЯ выживаемость в группах сравнения (Kaplan-Meier) о Complete A Censored

БЕССОБЫТИИНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (ПЕРИОД ДО ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ) (Kaplan-Meier) о Complete A Censored

i i" " ," - Условно-локализованная ■■■ С генерализацией р=0,00007 (Log Rank lest)

...........ц...

"""I

Время от начала наблюдения, мес.

96 108

Рис. 5. Показатели общей, бессобытийной, безрецидивной и безметастатической выживаемости больных исследуемых групп

Таким образом, в ходе диагностического мониторинга, проведенного с помощью клинических, высокотехнологичных инструментальных методов обследования больных саркомами мягких тканей, выявлен ряд клинически значимых факторов настороженности в диагностике и прогнозировании дальнейшего развития заболевания: возраст старше 50 лет; наличие травмы в анамнезе; опухоль больше 5 см в диаметре; поражение конечностей, особенно, нижних; гистологическое строение опухоли - злокачественная фиброзная гистиоцитома; появление локального рецидива в ближайшие сроки наблюдения; отсутствие или наличие отдаленных метастазов в легкие; наиболее «опасное» время в плане возникновения отдаленных метастазов от момента установки первичного злокачественного процесса - от 1 года до 3 лет; калечащие операции, что подтверждает

общеизвестные данные, и обусловливает необходимость изучения параметров гомеостаза у больных саркомами мягких тканей на различных этапах развития заболевания.

Развитие злокачественного процесса у больных СМТ с первичной опухолью при наличии и отсутствии отдаленных метастазов сопровождалось значительными нарушениями биохимических показателей. Как у больных с условно-локализованным, так и с генерализованным процессом отмечалась четкая динамика снижения уровня общей (ОКА), эффективной концентрации альбумина (ЭКА) и его связывающей способности (ССА) относительно показателей у лиц без онкопатологии (рис. 6). На этом фоне наблюдалось увеличение содержания МСМ28о, а при генерализации процесса выявлялось увеличение и МСМ254. Снижение эффективной концентрации альбумина и нарастание содержания эндогенных токсинов привели почти к двукратному возрастанию коэффициента интоксикации (КИ) при генерализации процесса, в то время как у больных с условно-локализованными СМТ значения этого индекса увеличились на 42%. Формирование эндотоксикоза у больных СМТ привело к индукции и прогрессивному увеличению содержания в крови С-реактивного белка (С-РБ) - мультифункцио-нального острофазного белка, способного связывать широкий спектр токсических лигандов: в 14 раз при условно-локализованном процессе и в 33,5 раза при генерализованном (рис. 7). Подобные изменения были обнаружены и для других индукторов воспаления - al-антитрипсина, ингибитора эндогенных протеиназ и гаптоглобина, гликопротеина специфически связывающего гемоглобин, увеличение содержания которых было значимо выше при метастатическом поражении легких: в 2 и 3,2 раза соответственно относительно донорских величин.

При изучении содержания в сыворотке крови миоглобина - маркера тканевой деструкции и индикатора гипоксии, было обнаружено значительное превышение его значений относительно донорских величин: на 59% при условно-локализованном и на 108% при генерализованном процессе. На усиление гипоксии и возрастание энергетических потребностей, необходимых для роста и прогрессии СМТ, указывало увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а

также других ферментов энергообмена - щелочной фосфатазы (ЩФ) и особенно креатинкиназы (КК) (рис. 7).

100 80 60 40 20 о -20 -40 -60

* 21,2

5,6 V/

пУсловно-локализованный □ Генерализованный процесс

20,2

18,9 1

~8'5-14,3

* *

ОКА

76,9

-20,6

-16

МСМ254

-36,5

ЭКА

-26,5

ССА

Рис. 6. Изменение показателей эндогенной интоксикации у больных СМТ с первичной опухолью при наличии и отсутствии отдаленных метастазов в легких

Примечание - достоверность отличий по сравнению с донорами, р<0,05-0,001

" *

* 3254 1291 777Л

300 200 100 0

□ Условно-локализованный

иГенерализованный процесс

* 215

* 97

* 100

* 108 59 777,

* * 38

300

С-РБ

Гаптогл.

Антитрип.

Миогл.

лдг

ЩФ

КК

Рис. 7. Изменение содержания ряда белков и активности ферментов энергетического обмена у больных СМТ с первичной опухолью при наличии и отсутствии отдаленных метастазов в легких

Примечание - * достоверность отличий по сравнению с донорами, р<0,05-0,001

Так, у первично-генерализованных больных активность креатинкиназы превышала в 4 раза значения у лиц без онкопатологии и в 3,5 раза - значения у пациентов с условно-локализованным процессом.

В крови больных с условно-локализованным процессом при достижении клинической ремиссии после проведения специального лечения, несмотря на имевшие место нарушения структурно-функциональной организации молекулы

альбумина, происходила нормализация уровня эндотоксинов, большинства из исследованных нами маркеров воспаления и ферментов энергообмена.

Мониторинг показателей эндогенной интоксикации у больных с условно-локализованным процессом показал, что уже за 3-6 месяцев до выявления отдаленных метастазов, в крови больных было обнаружено увеличение относительно донорских величин содержания МСМ28о на 34% и КИ - на 33% (рис. 8).

Рис. 8. Мониторинг показателей эндогенной интоксикации у больных с условно-локализованным процессом после лечения с дальнейшим метастазированием Примечание: * - достоверность отличий по сравнению с донорами; ** - достоверность отличий по сравнению с больными в ремиссии, р<0,05-0,001

Определение содержания ряда белков и активности ферментов энергетического обмена у больных с условно-локализованным процессом по сравнению со значениями у больных в ремиссии выявило повышение активности ЛДГ на 28%, увеличение уровня а1-антитрипсина и гаптоглобина на 56% и на 58% соответственно, а содержание С-РБ возросло в 5 раз (рис. 9). На момент выявления отдаленных метастазов в крови больных СМТ отмечалось снижение относительно нормы не только эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности, но и общей концентрации альбумина. Было выявлено прогрессивное увеличение содержания гаптоглобина и С-РБ - в 1,5 раза и 2,5 раза соответственно относительно предыдущего этапа обследования, и в 2 раза и 12 раз - по сравнению с величинами в состоянии ремиссии. Аналогичная направленность изменений имела место и для миоглобина - прирост его содержания составил

20,5% относительно значений у больных в ремиссии. При выявлении метастатического поражения легких было отмечено существенное возрастание активности креатинкиназы, щелочной фосфатазы и ЛДГ - на 76,5, 69,5 и 29,2% по сравнению с соответствующими значениями у больных, находившихся в ремиссии.

* ** 1988

743

□ Клиническая ремиссия

И За 3-6 мес. до выявления [\Zlts

□ На момент выявления Л/Иэ

250

150

Антитрип. Миогл. ЛДГ -15,4 ЩФ

Рис. 9. Мониторинг содержания ряда белков и активности ферментов энергетического обмена у больных с условно-локализованным процессом после лечения с дальнейшим метастазиро-

ванием

Примечание: *- достоверность отличий по сравнению с донорами; ** - достоверность отличий по сравнению с больными в ремиссии, р<0,05-0,001

Таким образом, еще до клинической манифестации метастазов в организме больных СМТ происходит ряд метаболических изменений, создающих так называемую «преметастатическую нишу» и метастазирование в отдаленные органы происходит в условиях нарастания эндотоксикоза, обусловленного функциональной несостоятельностью молекулы альбумина, что, в свою очередь, стимулирует развитие системного воспалительного ответа, протекающего на фоне усиления гипоксии и активации ферментов энергообмена.

Интересные данные были получены нами при сопоставлении биохимических показателей в крови больных с рецидивами СМТ при условно-локализованном и генерализованном процессах. На момент выявления рецидива в плазме крови больных обеих групп было обнаружено нарастание уровня эндотоксикоза, более выраженное при наличии отдаленных метастазов. Как у больных с условно-локализованным, так и с генерализованным процессом при выявлении рецидива обнаружено увеличение по сравнению со значениями у лиц без

онкопатологии содержания миоглобина и активности ЛДГ в среднем на 75 и 62% соответственно, а активность креатинкиназы была увеличена только у больных с локальными рецидивами - на 170% (рис. 10).

Креатинкиназа 400

Миоглобин< 200' ч \ >ЩФ

Антитрипсин1' ' ЛДГ

Локальные рецидивы Рецидивы + Шэ Доноры, 100%

Гаптоглобин

Рис. 10. Содержание ряда белков и активность ферментов энергетического обмена в крови больных при рецидивировании сарком мягких тканей

Содержание белков острой фазы было повышено в крови больных обеих групп, при этом содержание С-РБ у больных с локальным рецидивом СМТ в 4,7 раза превышало значения у больных с рецидивами при генерализации процесса. Таким образом, при рецидивировании СМТ вновь происходит нарастание воспалительной реакции, формирующейся в гипоксических условиях на фоне активации гликолиза, при этом состояние метаболических процессов в крови больных с местным процессом характеризуется большей напряженностью, чем при генерализованном. Мы полагаем, что данный факт, может быть связан с биологической особенностью СМТ - способностью к раннему метастазированию, и обусловлен формированием условий для обеспечения дальнейшей опухолевой экспансии. На основании данных, полученных при исследовании динамики активности креатинкиназы у больных саркомой мягких тканей без отдаленных метастазов, разработан «Способ прогнозирования рецидива заболевания» (заявка № 2010137386/15(053195), получено решение о выдаче патента на изобретение от 24.01.2012): при повышении активности креатинкиназы на 14-16 сутки послеоперационного периода более чем в 3 раза прогнозируют появление рецидива заболевания в ближайшие сроки наблюдения.

Однако наиболее интересные данные были получены при изучении в крови больных СМТ динамики С-реактивного белка. Прогрессивное увеличение содержания данного белка острой фазы на ранних этапах диспансерного мониторинга больных предшествовало клинической манифестации рецидивов и метастазов СМТ, что нашло отражение в заявке на изобретение «Способ прогнозирования течения заболевания у больных саркомой мягких тканей» №2011117866/15 (026440), приоритетная справка от 04.05.2011.

Изменение биохимической среды в динамическом состоянии крови на различных этапах развития сарком мягких тканей нашло отражение в процессах самоорганизации твердотельной фазы биожидкости. Сопоставительный анализ структуры твердотельных пленок сыворотки крови показал, что развитие первичного опухолевого процесса сопровождается системными нарушениями различной степени выраженности (табл. 2).

Таблица 2

Снстемно-подсистемные характеристики фацпП сыворотки крови больных с опухолями мягких ткапеЛ с отдаленными метастазами и без метастазов, %

Группа Тип фации Устойчивость типа Формирование структуры

Р Ч-Р И ц Д Л ФУ ФН ПУ ПН Т О К

СМ15 п=25 0 24 36 20 16 4 0 0 82 8 36 28 16

Без М1$ п=25 0 45,5* 22,7* 13,6* 13,7 4,5 0 0 68* 32* 84* 43Д* 38*

Примечание. * - разница межгрупповых различий показателей достоверна — р<0,05; Т - трещины, О - отдельности, К - конкреции

При условно-локализованном процессе отсутствовал нормотип фаций с сохраненной радиальной симметрией, но в 45,5% случаев идентифицировали частично-радиальный тип, а остальная часть была представлена патологическим иррадиапьным типом (рис. 11).

а б

Рис. 11. Фрагменты фаций сыворотки крови больных СМТ: а, б - частично-радиальный тип

При генерализации процесса подавляющее большинство фаций структурируются, образуя только патологические типы: иррадиальный, циркулярный типы встречались в 1,5 раза чаще, чем у больных без отдаленных метастазов, остальную часть составили циркулярный, аморфный типы и двойная фация, что позволило констатировать высокую прогностическую значимость утраты способности к системной самоорганизации биологической среды (рис. 12).

При выявлении маркеров сопутствующих патологических процессов при росте СМТ в обеих группах проявились специфические аутоволновые аномалии - образование «языков Арнольда» и «ковров Серпинского», характеризующих воспалительные процессы. Особенно, при генерализованном процессе значительно повышалась у этих больных частота выявления маркеров интоксикации. Морфология токсических белков демонстрировала специфические «бляшки», «морщины» с извитыми спиралевидными формами, что свидетельствовало о

а б в

Рис. 12. Фрагменты фаций сыворотки крови больных СМТ с отдаленными метастазами: а - циркулярный тип; б - аморфный тип; в - двойная фация

полном совпадении данных с биохимическими показателями злокачественного эндотоксикоза (рис. 13).

а б в г

Рис. 13. Фрагменты фаций сыворотки крови больных CMT с отдаленными метастазами: а,б - воспаления - «ковры Серпинского», «языки Арнольда»; в - интоксикации - морщины белка; д - токсические бляшки

При изучении мониторинга интегральных адаптационных реакций выявлено существенное межгрупповое сходство и расхождение динамики в различные периоды именно по показателю коэффициента отношения антистрессор-ных реакций к стрессу (К АС/С). Так, если исходные значения коэффициента до и после хирургического вмешательства определялись практически на близких уровнях, то на момент выписки четко прослеживалось межгрупповое различие в 2,5 раза (рис. 14). Высокоамплитудная динамика чередования различных адаптационных реакций у больных с условно-локализованным процессом служила информацией о нестабильности стрессингибирующих механизмов и указывала на риск возникновения переломного момента в характере адаптивных перестроек, прогностически неблагоприятных в отношении возникновения рецидива или отдаленных метастазов в легкие. В динамике антистрессор-ного потенциала у больных с генерализованным процессом СМТ в течение второй половины года исследования размах колебаний коэффициент резко сужался с повторяющимся порядком значений до 7,0-6,0 у.е. (рис. 14). Это свидетельствовало о переходе в состояние ареактивности, т.е. относительной устойчивости одного типа реакции как возможного пути приспособления организма к патологическим условиям опухолевой болезни (наличие метастазов в легких).

Подобный факт позволяет предположить, что адаптивное реагирование утрачивало лабильность и приобретало монотонное поддерживание уровня реактивности. Возможно, что это наиболее выгодный для организма механизм защиты путем блокирования переходов в активные формы реакций с целью энергосбережения и самосохранения.

условно-локализованная генералнзованная группа

12 1

исходное после выписка 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев состояние операции

Рис. 14. Динамика соотношения антистрессорных реакций и стресса на этапах развития заболевания у больных саркомами мягких тканей

Таким образом, определение динамики интегральных реакций организма позволило охарактеризовать направленность изменений адаптивного гомеостаза, отличающих высокоамплитудный характер перестроечных процессов при условно-локализованных процессах СМТ с прогностически неблагоприятным (в отношении индукции стресса и метастазов) периодом от б до 12 мес. с развитием в этот же период состояния ареактивности у больных с генерализованным процессом, когда возможность индуцирования стресса сокращена, а активные формы реакции не проявляются.

Анализируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что применение информативных показателей биохимической, морфологической и адаптивной оценки состояния гомеостаза на этапах агрессивного течения СМТ значимо дополняет диспансерный мониторинг стандартных аппаратных методов и клинической оценки заболевания сведениями о состоянии эндогенной интоксикации, системного воспалительного ответа, энергетического обмена и адапта-

ционного потенциала организма. Необходимость такого исследования была подтверждена определением прогностически значимых факторов, таких как уровень креатинкиназы и С-РБ, которые достоверно коррелируют с прогрессированием СМТ. Эти факторы прогноза развития рецидива и отдаленных метастазов необходимо широко использовать для уточняющей диагностики больных с условно-локализованным процессом СМТ, для повышения возможности упреждения генерализации и рецидивирования путем адекватного терапевтического подхода. Прогностическая ценность выявленных биохимических критериев повышается в комплексе с определением показателей самоорганизации внутренней среды -морфостркутуры биожидкостей и характера адаптационных реакций, содержащих информацию о системных и локальных изменениях организма на этапах развития сарком мягких тканей.

ВЫВОДЫ

1. Динамика активности креатинкиназы в крови больных с условно-локализованными саркомами мягких тканей является объективным критерием прогноза рецидива заболевания: повышение активности креатинкиназы более 275 Ед/л на 14-16 сутки после хирургического лечения указывает на возможность появления рецидива саркомы мягких тканей в ближайшие сроки наблюдения.

2. Прогрессирование саркомы мягких тканей сопровождается нарастанием уровня белков острой фазы воспаления: при содержании С-реактивного белка в среднем 14,2 мг/л можно предполагать появление рецидива заболевания, а при содержании в среднем 29,7 мг/л - отдаленных метастазов в ближайшие сроки наблюдения.

3. Прогрессирование сарком мягких тканей сопровождается изменением системного уровня структуропостроения твердотельных пленок сыворотки крови: достоверное снижение частоты формирования частично-радиального типа фаций с 45,5% до 24,0%, увеличение в 10 раз патологически устойчивых типов фаций - циркулярного, иррадиального, двойной фации, а также повышение частоты выявления маркеров сопутствующей патологии, свидетельствующих о

пролонгированном канцерогенном влиянии метастатического роста опухоли на гомеостаз.

4. Развитие интегральных адаптационных реакций при условно-локализованном росте саркомы мягких тканей на протяжении года после хирургического вмешательства характеризуется высокоамплитудной колебательной динамикой с увеличением в 6,3 раза доли острой формы стресса, имеющего неблагоприятный прогноз развития отдаленных метастазов, в условиях генерализованного процесса наблюдается пролонгированная сглаженная динамика анти-стрессорных реакций и переход доминирующих типов реакций в ареактивность, что подтверждается значительным сужением диапазона значений К АС/С до 7,0-6,0 у.е., характеризующим блокирование реактивности организма.

5. Динамика показателей гомеостаза на различных этапах развития сарком мягких тканей характеризует возрастающее напряжение систем адаптации, эндогенной интоксикации, энергетического обмена, воспалительного ответа с прогрессивным ростом сигнальных биохимических показателей (креа-тинкиназы, С-реактивного белка) и морфологических корреллятов биохимической среды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных с условно-локализованным процессом сарком мягких тканей целесообразно определять активность креатинкиназы крови. Повышение активности креатинкиназы более 275 Ед/л на 14—16 сутки после хирургического лечения указывает на возможность появления рецидива саркомы мягких тканей в ближайшие сроки наблюдения.

2. При прогрессировании сарком мягких тканей целесообразно определять уровень белков острой фазы воспаления. При содержании С-реактивного белка в среднем 14,24 мг/л прогнозируется возможность развития рецидива заболевания, при содержании в среднем 29,66 мг/л - отдаленных метастазов в ближайшие сроки наблюдения.

метастазирования, а также определение показателей самоорганизации внутренней среды - морфоструктуры биожидкостей на этапах развития заболевания как информационный критерий системных и локальных изменений организма на этапах развития заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Неродо М.А., Андрейко Е.А., Машурова СЛ., Аушева Т.В. Редкий случай первично-множественной злокачественной опухоли: нейроэндокринный рак кожи спины из клеток Меркеля в сочетании с раком молочной железы // Материалы 64-й Итоговой научной конференции молодых ученых РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2010.-С. 309-310.

2. Неродо М.А., Андрейко Е.А., Машурова С.А., Аушева Т.В., Лысенко Е.П. Оценка влияния местной интраоперационной аутоплазмохимиотерапии на течение послеоперационного периода при саркомах мягких тканей // Материалы 64-й Итоговой научной конференции молодых ученых. РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 314-315.

3. Салатов Р.Н., Аушева Т.В., Андрейко Е.А., Машурова С.А. Интраопе-рационная химиотерапия на аутосредах в комплексном лечении сарком мягких тканей // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 2010.-С. 223.

4. Машурова С.А., Горошинская И.А., Салатов Р.Н., Немашкалова Л.А., Качесова П.С., Абакумова C.B. Клииико-биохимические параллели у больных саркомой мягких тканей без отдаленных метастазов // Тюменский Медицинский журнал - 2010. - С. 48-49.

5. Машурова С.А., Кечеджиева С.М., Салатов Р.Н., Шихлярова А.И., Аушева Т.В. Некоторые особенности системной самоорганизации сыворотки крови у больных опухолями мягких тканей и молочной железы с отдаленными метастазами // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказкий регион. Естественные науки. -2011. - №4. - С. 117-121.

6. Горошинская И.А., Машурова С.А., Шалашная Е.В., Абакумова C.B., Качесова П.С., Аушева Т.В., Салатов Р.Н. Некоторые биохимпче-

ские показатели в крови больных саркомой мягких тканей // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказкий регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2011. - С. 25-28.

7. Шихлярова А.П., Максимов Г.К., Куркина Т.А., Светнцкая Я.В., Меньшенина А.П., Машурова С.А. Морфологические изменения биологических жидкостей как критериев прогноза эффективности противоопухолевой терапии на аутосредах // Известия высших учебных заведении. Северо-Кавказкий регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2011. - С. 108-111.

8. Горошинская И.А., Машурова С.А., Шалашная Е.В., Абакумова C.B., Качесова П.С., Аушева Т.В., Касьяненко В.Н. Изменение уровня ряда белков крови больных саркомой мягких тканей в зависимости от клинического течения заболевания // Паллиативная медицина н реабилитация. - 2012. -№1. - С. 51-54.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

смт - саркомы мягких тканей

мсм - молекулы средней массы

ОКА - общая концентрация альбумина

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

CCA - связывающая способность альбумина

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЩФ - щелочная фосфатаза

КИ - коэффициент интоксикации

С-РБ - С-реактивный белок

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2739. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Машурова, Сабина Анатольевна :: 2012 :: Ростов-на-Дону

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ОСОБЕННОСТЯХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ (обзор литературы).

1.1. Характеристика сарком мягких тканей.

1.2. Патоморфология сарком мягких тканей.

1.3. Клиническая характеристика сарком мягких тканей.

1.4. Современные подходы в лечении СМТ.

1.5. Клинические факторы прогноза.

1.6. Диагностика сарком мягких тканей.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика групп больных.

2.2. Характеристика клинических методов исследований.

2.3. Инструментальные методы исследования.

2.4. Метод статистической обработки.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ В ГРУППЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ БОЛЬНЫХ САРКОМОЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

ГЛАВА 5. НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СТРУКТУРНОГО ГОМЕОСТАЗ А СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАЗВИТИЯ ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ.

5.1 Результаты исследования системных и подсистемных параметров фаций сыворотки крови у больных саркомами мягких тканей с наличием отдаленных метастазов.

5.2 Исследование маркеров сопутствующих патологических процессов в фациях сыворотки крови у больных саркомами мягких тканей и развитием отдалённых метастазов.

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АДАПТИВНОГО ГОМЕОСТА

ЗА БОЛЬНЫХ С ОТДАЛЕННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ САРКОМЫ МЯГКИХ ТКАНЕЙ.

6.1. Результаты исследования структуры адаптационных реакций у больных саркомой мягких тканей с метастатическим поражением легких.

6.2. Результаты исследования структуры адаптационных реакций у больных без отдаленных метастазов саркомы мягких тканей.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Машурова, Сабина Анатольевна, автореферат

Актуальность темы исследования. Саркомы мягких тканей относятся к сравнительно редким заболеваниям, отличающимся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, мультицентрическим ростом, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и неблагоприятным прогнозом (Буров Д.А. и соавт., 2011).

Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от сарком мягких тканей. В 2009 году число заболевших саркомами мягких тканей было 3 245, что составило 0,7% от всех онкологических заболеваний (Феденко A.A. и соавт., 2011).

По данным Ростовского научно-исследовательского онкологического института в Ростовской области заболеваемость за 2009 год составляет 145 человек на 100 тыс. населения.

Несмотря на существенные достижения онкологической науки частота возникновения рецидивов, отдаленного метастазирования сарком мягких тканей продолжают неуклонно возрастать (Лукина Е.Ю., Важенин A.B., 2010).

Раннее и своевременное выявление рецидивов и отдаленных метастазов остается открытой и достаточно актуальной проблемой в современной онкологии (Манихас Г.М. и соавт. 2009). Важность своевременной диагностики СМТ объясняется и тем, что они поражают преимущественно людей трудоспособного возраста. Следствием неправильной диагностики являются неоправданно длительные сроки наблюдения и неадекватное лечение, что имеет место у 6070% больных, а 50% пациентов нередко подвергается повторным курсам физиотерапии, приводящим к быстрому, порой необратимому прогрессированию процесса. В первую очередь это связано с трудностями диагностики как первичных, так и рецидивных опухолей мягких тканей. Ошибки в распознавании СМТ на этапах амбулаторного обследования достигают 40-60% (Mullen J.T. et al., 2010). К сожалению, в большинстве случаев клиническое проявление заболевания, инструментальные методы исследования не в силах заблаговременно насторожить клинициста в дальнейшем развитии злокачественного процесса. Количество онкобольных с генерализованным процессом сарком мягких тканей на этапе доклинической манифестации заболевания, но выявленных при аутопсии, превышает их число с манифестированными случаями на 35%. Исследования других авторов показывают, что имеющиеся метастазы сарком мягких тканей в легкие остаются не выявленными более чем у трети всех онкобольных (Моисеев В.Н., 2005; Engellau J. et al., 2004; Fisher С., 2006).

Несмотря на высокую актуальность проблемы, на данный момент не существует эффективного диспансерного мониторинга больных с генерализованным процессом саркомы мягких тканей. Отсутствует также оптимальная стратегия раннего выявления рецидива заболевания и эффективной профилактики метастазов в легкие с опережением начала клинической манифестации болезни. Трудности амбулаторной диагностики СМТ диктуют расширить использование общепринятых инструментальных, клинических методов биохимическими, лабораторными исследованиями у данной категории больных. Однако ни один из общепризнанных методов исследования СМТ не в состоянии прогнозировать развитие заболевания, а только лишь констатирует факт наличия опухоли (Буров Д.А., Бохян Б.Ю., 2009). Кроме того, в большинстве медицинских учреждений нашей страны KT-, МР-томография, а также молекулярно-биологическая диагностика являются малодоступными по причине высокой стоимости, как самого оборудования, так и исследований. Во-вторых, по тем же причинам весьма затруднительной представляется организация KT-, МРТ-исследований, а также повсеместного молекулярно-биологического мониторинга в качестве профилактических мероприятий. На наш взгляд, практическое внедрение в диагностический мониторинг исследования ряда прогностически значимых биохимических показателей крайне необходимо с целью разработки новых подходов диагностики и дальнейшего наблюдения больных СМТ. Кроме того, представляется перспективным исследование высокоинформативных и доступных интегральных критериев структурного и адаптивного гомеостаза, соответствующих принципам объективизации и индивидуализации. К их числу относятся показатели топографической биохимии жидких сред организма и идентификация типов адаптационных реакций организма, которые манифестируют взаимоотношения организма и опухоли и во многом определяют склонность к прогрессии опухолевого процесса.

Учитывая вышеизложенное, нам представилось возможным проанализировать взаимосвязь клинического течения сарком мягких тканей с биохимическими и интегральными показателями гомеостаза.

Цель исследования. Оптимизация диспансерного мониторинга больных саркомами мягких тканей путем включения в алгоритм обследования определения и динамической оценки некоторых биохимических и интегральных показателей гомеостаза.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить динамику некоторых биохимических показателей крови у больных генерализованным и условно-локализованным процессом саркомы мягких тканей и выявить прогностически значимые критерии развития заболевания.

2. Исследовать морфологическую структуру твердотельных фаций сыворотки крови больных саркомой мягких тканей на этапах развития заболевания и установить связь топографических и функциональных нарушений.

4. Оценить динамику показателей гомеостаза на разных этапах заболевания.

Научная новизна исследования. В диссертационной работе впервые:

• у больных саркомой мягких тканей проведено сравнительное биохимическое исследование при условно-локализованном и генерализованном процессе и выявлены критерии, характеризующиеся высокой прогностической значимостью относительно наличия рецидивов и отдаленных метастазов (получено положительное решение о выдаче патента заявка № 2010137386/15(053195), от 24.01. 2012 г. «Способ прогнозирования рецидива заболевания»; получена приоритетная справка по заявке №2011117866/15 (026440) от 04.05.2011 на изобретение «Способ прогнозирования течения заболевания у больных саркомой мягких тканей»);

• сопоставление данных биохимического исследования и изучения морфологической структуры сыворотки крови у больных саркомами мягких тканей при генерализации процесса выявило параллели между биохимическими нарушениями гомеостаза, такими как нарастание эндотоксимии, формирование системного воспалительного ответа на фоне усугубления гипоксии и активации энергообмена с изменениями топографической биохимии дегидратированных твердотельных образцов сыворотки крови - формированием атипичных форм фаций с идентификацией специфичных структурных маркеров воспалительных, интоксикационных и гипоксических процессов сарком мягких тканей. Установлено значительное увеличение «застекленных» форм жидкокристаллических белков, связанных с возможностью дальнейшего прогрессирования сарком мягких тканей;

• получены новые данные о существенных различиях адаптивного гомеостаза при условно-локализованном и генерализованном процессе развития сарком мягких тканей, заключающихся в смене высокоамплитудной колебательной динамики интегральных антистрессорных адаптационных реакций при условно-локализованном процессе на монотонный характер состояния ареак-тивности, поддерживающего относительное постоянство напряженных условий внутренней среды организма при наличии отдаленных метастазов.

Практическая значимость работы

Основное положение, выносимое на защиту

Формирование условий внутренней среды организма на этапах агрессивного течения сарком мягких тканей определяется изменением уровня напряжения систем эндогенной интоксикации, воспалительного ответа, энергетического обмена и адаптационных реакций, подтвержденным многократным увеличением значений сигнальных показателей (креатинкиназы, С-реактивного белка), способных с высокой степенью достоверности прогнозировать генерализацию или рецидивирование злокачественного процесса.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 29 марта 2012 г.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 8 научных работах, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК РФ; получено положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2010137385/15 (053195) от 24.01.2012 «Способ прогнозирования рецидива заболевания» и заявка на изобретение «Способ прогнозирования течения заболевания у больных саркомой мягких тканей» с приоритетом от 04.05.2011, заявка № 2011117866/16 (026440).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список использованной литературы включает 210 источника (144 - отечественных и 66 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 28 таблицами и 42 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Некоторые показатели гомеостаза у больных саркомами мягких тканей на различных этапах развития заболевания"

выводы

1. Динамика активности креатинкиназы в крови больных с условно-локализованными саркомами мягких тканей является объективным критерием прогноза рецидива заболевания: повышение активности креатинкиназы более 275 Ед/л на 14-16 сутки после хирургического лечения указывает на возможность появления рецидива в ближайшие сроки наблюдения.

4. Развитие интегральных адаптационных реакций при условно-локализованном росте саркомы мягких тканей на протяжении года после хирургического вмешательства характеризуется высокоамплитудной колебательной динамикой с увеличением в 6,3 раза доли острой формы стресса, имеющего неблагоприятный прогноз развития отдаленных метастазов, в условиях генерализованного процесса наблюдается пролонгированная сглаженная динамика антистрессорных реакций и переход доминирующих типов реакций в ареактив-ность, что подтверждается значительным сужением диапазона значений К АС/С до 7,0-6,0 у.е., характеризующим блокирование реактивности организма.

5. Динамика показателей гомеостаза на различных этапах развития сарком мягких тканей характеризует возрастающее напряжение систем адаптации, эндогенной интоксикации, энергетического обмена, воспалительного ответа с прогрессивным ростом сигнальных биохимических показателей (креатин-киназы, С-реактивного белка) и морфологических корреллятов биохимической среды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных с условно-локализованным процессом сарком мягких тканей целесообразно определять активность креатинкиназы крови. Повышение активности креатинкиназы более 275 Ед/л на 14-16 сутки после хирургического лечения указывает на возможность появления рецидива саркомы мягких тканей в ближайшие сроки наблюдения.

2. При прогрессирование сарком мягких тканей целесообразно определять уровень белков острой фазы воспаления. При содержании С-реактивного белка в среднем 14,24 мг/л прогнозируется возможность развития рецидива заболевания, при содержании в среднем 29,66 мг/л - отдаленных метастазов в ближайшие сроки наблюдения.

3. При динамическом мониторинге больных саркомами мягких тканей целесообразно осуществлять поэтапную оценку развивающихся общих неспецифических адаптационных реакций организма, повышающих вероятность прогноза метастазирования, а также определение показателей самоорганизации внутренней среды - морфоструктуры биожидкостей на этапах развития заболевания как информационный критерий системных и локальных изменений организма на этапах развития заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Машурова, Сабина Анатольевна

1. Айрапетов К.Г. Новые подходы в диагностике, профилактике и лечении метастатического поражения головного мозга у онкологических больных: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2006. - 44 с.

2. Айрапетов К.Г. Традиционная и модифицированная аутогемохимио-терапия в комплексном лечении больных неходжкинскими лимфомами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2002. - 29 с.

3. Акбашева O.E., Суханова Г.А. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в плазме крови мышей при опухолевом росте // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 128, №7. - С. 6973.

4. Алексеева Л.А., Бессонова Т.В., Тихомирова О.В. и др. Лабораторная оценка тяжести интоксикационного синдрома при бактериальных инфекциях у детей // Клиническая лаб. диагностика. 2006. - № 6. - С. 35—40.

5. Алиев Д.М. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т.5, № 4. - С. 250-255.

6. Алиев М.Д. Введение в онкоортопедию // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2009. - Т. 1. - С. 14-17.

7. Алиев М.Д., Бохян Б.Ю. Опухоли мягких тканей. Энциклопедия клинической онкологии. -М., 2004. С. 365-366.

8. Алиев М.Д., Мехтиева Н.И., Бохян Б.Ю. Факторы прогноза сарком мягких тканей // Вопросы онкологии. 2005. - Т.51, №3. - С. 288-294.

9. Атлас онкологических операций / Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга., А.И. Пачеса. М., ГЭОТАР-Медиа. 2008. - С. 564-622.

10. Афанасьева А.Н. Роль синдрома системного воспалительного ответа в нарушении гомеостаза при хирургическом и комбинированном лечении рака желудка: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Томск, 2008. - 45 с.

11. Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп // Клинич. и лаб. диагностика. 2004. -№6.-С. 11-12.

12. Афанасьева А.Н. Евтушенко В.А. Эндогенная интоксикация у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде // Клинич. лаб. диагностика. 2005.-№ 2. - С. 18-21.

13. Бауэр Э.С. Теоретическая биология. M.-JL, 1935. - 208 с.

14. Бирюкова A.A. Аутомиелохимиотерапия в лечении рецидивов рака яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2006. - 26 с.

15. Блинов H.H., Веснина А.Г., Пучкова Ю.Г. Диагностика злокачественных опухолей при диспансеризации населения. СПб.: Гиппократ, 1994. -224 с.

16. Боровиков В.П. Statistical искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. 2-е изд. СПб.: Питер, 2001. - 656 е.

17. Бохян Б.Ю. Возможности лекарственного лечения злокачественных сарком мягких тканей // Практическая онкология. 2004. Т. 5., № 4. С. 264-267.

18. Бохян Б.Ю., Карапетян P.M., Иванов С.М., Мехтиева Н.И. Результаты повторного широкого иссечения после нерадикального удаления сарком мягких тканей // Практич. онкология. 2005. - Т. 51, № 3. - С. 372-375.

19. Бохян Б.Ю., Мехтиева Н.И., Степанова Е.В. и др. Основные прогностические факторы сарком мягких тканей // Материалы V Всеросс. Съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. - С. 338.

20. Бош A.JL, Фос С.Н., Мачадо И., Лопес Герреро. Изучение сарком мягких тканей: от иммуногистохимии до молекулярной биологии. Практический подход // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2010. - № 1.- С. 32-34.

21. Браун Г., Уолкен Дж. Жидкие кристаллы и биологические структуры. М.: Мир, 1982. - 198 с.

22. Буланов A.A., Носов Д.А., Тюляндин С.А. Адъювантная терапия сарком скелета, сарком мягких тканей и меланомы // Практич. онкология. 2007.- Т 8, № 3. С. 157-158.

23. Буров Д.А., Бохян A.A., Феденко A.A., Хайленко В.А., Алиев М.Д. Ошибки диагностики сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2009. - № 1. - С. 48-51.

24. Буров Д.А., Бохян A.A., Хусейнов З.Х. и др. Ошибки и осложнения при лечении сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011. - № 3. - С. 29-36.

25. Веснин А.Г. Лучевая диагностика опухолей мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 4. - С. 243-250.

26. Веснин А.Г., Семенов И.И. Атлас лучевой диагностики опухолей опорно-двигательного аппарата. Часть 2: Опухоли мягких тканей. СПб., 2003.- С. 78-92.

27. Виноградов В.М. Перспективные методы лучевой терапии // Практич. онкология. 2007. - Т. 8, № 4. - С. 194-203.

28. Владимирова Л.Ю. Возможности использования аутоплазмы в лекарственной терапии больных раком молочной железы: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. - 18 с.

29. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лаб. дело. 1984. - № 3. - С. 138-140.

30. Галкина Ю.С. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей мягких тканей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростовн/Д, 2000. 25 с.

31. Гаркави Л.Х. Адаптационная «реакция активации» и ее роль в механизме противоопухолевого влияния раздражений гипоталамуса: Автореф. дис. . доктора, мед. наук. Донецк, 1969. - 30 с.

32. Гаркави Л.Х. Влияние раздражений гипоталамуса на рост перевиваемых сарком: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1962. - 21 с.

33. Гаркави Л.Х. Об общей неспецифической адаптационной «реакции активации», способствующей борьбе организма с опухолью // Вопросы клинической онкологии и нейроэндокринных нарушений при злокачественных новообразованиях. Ростов н/Д, 1968. - С. 341-348.

34. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. О критериях оценки неспецифической резистентности организма при действии различных биологически активных факторов с позиции теории адаптационных реакций // ММ-волны в биологии и медицине.- 1995.-С. 11-21.

35. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. О принципах и способах коррекции психофизического состояния человека с позиции теории адаптационных реакций // Материалы Всеросс. науч. практ. конф. «Медицинские информационные системы-1998». Таганрог, 1998.-С. 114-115.

36. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И. Анти-стрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. Екатеринбург: Филантроп, 2002. - Ч. I. - 196 е.; 2003. - Ч. II. - 336 с.

37. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш., Сафин И.Р., Моисеев В.Н. Злокачественные опухоли мягких тканей. М., 2010. - С. 12-130.

38. Горбунова В.А. Новые подходы в лекарственном лечении сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2009. - № 1. -С. 38^15.

39. Горбунова В.А. Новые подходы в лекарственном лечении сарком мягких тканей // Материалы Международной 69-й научной итоговой студенческой конференции. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2009. -№ 1. - С. 38-45.

40. Горбунова В.А., Феденко A.A., Истомин И.А., Бохян Б.Ю., Губина Г.И. Высокодозный ифосфамид в комбинации с доксорубицином в лечении сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. -2010.-№ 1.-С. 38^15.

41. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы ан-тиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях // Клиниколабораторная диагностика. 2010. - № 6. - С. 28-44.

42. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., 1978. - 296 с.

43. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Цыб А.Ф., Сысоев A.C. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований. М., 2001.с.

44. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 году // Вестник Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН. 2010. - Т. 21, №2.-С. 45-66.

45. Джабаров Ф.Р. Комплексное лечение больных неоперабельными формами злокачественных новообразований железы: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2008. - 17 с.

46. Залуцкий И.В., Фрадкин С.З., Курилович H.H. и др. Лечение высоко злокачественных (G3-G4) сарком мягких тканей: современные подходы // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53, № 2. - С. 155-163.

47. Захарюта Ф.М. Модификация химиотерапии опухолей путем регуляции неспецифической резистентности организма: Автореф. дис. . канд. биол. наук.-Киев, 1989.-26 с.

48. Зинькович С.А. Интраоперационная аутогемохимиотерапия в лечении рака легкого: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. - 55 с.

49. Иванов С.М., Ткачев С.И., Бохян Б.Ю. и др. Терморадиохимиотера-пия неоперабельных сарком мягких тканей // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51, №3.-С. 350-354.

50. Игнатова М.Б. Сердюк Г.В., Момот А.П., Воробьева E.H. Клинико-диагностическое значение С-реактивного белка как маркера системного воспалительного ответа при беременности // Клиническая лаб. диагностика. 2009. -№ 6. - С. 3-8.

51. Кавицкий С.Э. Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2007. - 23 с.

52. Канаев C.B. Возможности лучевой терапии сарком мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 4. - С. 256-263.

53. Квакина Е.Б., Уколова М.А. О различных адаптационных реакциях в зависимости от силы воздействия магнитного поля // Материалы II Всесоюз. Совещания по изучению влияния магнитных полей на биологические объекты. -М., 1969.-С. 107-110.

54. Кечеджиева С.М. Модифицированная оптико-магнитным излучением аутогемохимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2011. -26 с.

55. Кешта P.A. Молекулярные биологические маркеры как факторы прогноза при саркоме мягких тканей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. -с.

56. Клименков A.A. Злокачественные опухоли мягких тканей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. город, 1971. - 24 с.

57. Колотина H.H., Бакай Э.А. Жидкокристаллическая структура биологических объектов // Мол. биология. 1980. - Вып. 27. - С. 87-96.

58. Кононенко Е.В., Миронов Е.В. Дислокационно-дисклинационные механизмы преобразования текстуры биожидкостей при агрегировании // Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения. М., 2001. - С. 21-26.

59. Кононенко Е.В., Миронов E.B. Кристаллографические исследования биологических жидкостей у больных хроническими дерматозами. Екатеринбург. 2007. - 85 с.

60. Котляров Е.В., Важенин A.B., Васильев С.Н., и др. Рецидивы сарком мягких тканей // Материалы V Всерос. Съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». Казань, 2000. - Т.1. - С. 461^63.

61. Кочнев В.А. Клиника, дифференциальная диагностика и стадирова-ние сарком мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, №4. - С. 337-342.

62. Куланбаев М. Злокачественные опухоли мягких тканей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. город, 1974. - 22 с.

63. Курилкина В.В. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2008. - 25 с.

64. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., 1990. - 343 с.

65. Лукина Е.Ю., Важенин A.B. и др. Быстрые нейтроны в лечении сарком мягких тканей // Вопросы онкологии. 2010. - Т. 56, № 4. - С. 408^112.

66. Лысенко Е.П. Местная интраоперационная аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении сарком мягких тканей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2008. - 26 с.

67. Любимова Н.В., Трапезникова М.Ф., Кушлинский Н.Е., Робине С.П. Значение биохимических показателей сыворотки крови и мочи в качестве маркеров костного метастазирования // Клиническая лаб. диагностика. 2000. - № 5.-С. 9-13.

68. Манихас Г.М., Ханевич М.Д. Вашкуров С.М., Анисимова A.B. и др. Хирургическое лечение гигантских сарком мягких тканей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2009. - № 1. - С. 62-66.

69. Матвеев С.Б., Спиридонова Т.Г., Клычникова Е.В., Николаева Н.Ю.,

70. Смирнова C.B., Голиков П.П. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме // Клиническая лаб. диагностика. 2003. - №10. - С. 52-53.

71. Мельник И.А., Барановский П.В., Нестеренко Л.И. Новый способ оценки транспортной функции сывороточного альбумина // Лабораторное дело. 1985. - № 4. - С. 202-204.

72. Меныиенина А.П. Внутрибрюшная химиотерапия на белковом концентрате асцитической жидкости в комплексном лечении больных асцитной формой рака яичников III—IV стадии заболевания: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2009. - 23 с.

73. Меныцикова Е.Б. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и ан-тиоксиданты. М., 2006. - 553 с.

74. Милое В.Е., Брюсов П.Г., Бабский В.И. Факторы прогноза при лечении злокачественной фиброзной гистиоцитомы мягких тканей конечностей и туловища // Материалы VI Всерос. Съезда онкологов «Современные технологии в онкологии». Ростов н/Д, 2005. - С. 55-56.

75. Моисеев В.Н. Сравнительная оценка эффективности хирургического и комбинированных методов лечения больных сарком мягких тканей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2005. - 23 с.

76. Моисеенко Т.И. Нестандартный подход к планированию проведению лечения у больных раком тела матки III стадии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2003. - 16 с.

77. Монич А.Ю. Клинические результаты и перспективы терапевтического облучения больных нейтронами энергией 6 МэВ // Мед. радиол. 1990. -№9.-С. 24-25.

78. Мусиенко Н.В. Антиокислительная система и гидролитические ферменты иммунокомпетентных клеток крови в условиях развития злокачественной и при противоопухолевых воздействиях: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Ростов н/Д, 1999.-25 с.

79. Нескубина И.В. Роль производных оксида азота в формировании эндогенной интоксикации у онкологических больных с различной распространенностью злокачественного процесса и при некоторых методах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2008. - 25 с.

80. Николаев A.JL, Гопин А.В., Божевольнов В.Е. и др. Применение твердофазных неоднородностей для повышения эффективности ультразвуковой терапии онкологических заболеваний // Акустический журнал. 2009. - Т. 55, №4-5.-С. 565-574.

81. Николаев A.JL, Гопин А.В., Божевольнов В.Е. и др. Ультразвуковая терапия онкологических заболеваний // Сборник трудов XXII Сессии РАО. -М., 2010.-ТЗ.-С. 107-111.

82. Павлов И.А. Клинико-морфологические диагностические критерии папиллярного рака щитовидной железы различной степени злокачественности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2010. - 18 с.

83. Пальмина Н.П. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов, проте-инкиназа С и рак // Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии. (Москва, 29 сент., 2-4 окт., 2000 г.). Пущино, 2000. - С. 127-130.

84. Пономарев И.О., Ененко Ю.А. Пери-интратуморозная полихимиотерапия безыгольным иньектором в комплексном лечении сарком мягких тканей // Клиническая онкология: республиканский межведомственный сборник. Киев, 1992.-Вып. 11.-С. 120-122.

85. Потехина Ю.П. Значение морфологической картины биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения некоторых распространенных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2004. - 40 с.

86. Раков А.И. Чехарина Е.А. Опухоли мягких тканей // Семиотика и диагностика злокачественных опухолей. Л., 1970. - С. 725-740.

87. Рапис Е.Г. Самосборка кластерных плёнок белка в процессе конденсации (аллотропная неравновесная некристаллическая его форма) // Журнал технической физики. 2000. - Т.70. - Вып. 1. - С. 122-133.

88. Рапис Е.Г. Свойства и виды симметрии твердотельной кластерной фазы белка // Журнал технической физики. 2001. - Т. 71. - Вып. 10. - С. 104— 111.

89. Рахманин Ю.А. Лечение больных с локализованными и распространенными формами сарком мягких тканей. Методич. рекомендации МНИОИ им. П.А. Герцена. М., 1992. - 12 с.

90. Решетов И.В., Махсон А.Н., Дрошнева И.В., Рахманин Ю.А. Реконструктивные и пластические операции при саркомах мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 4. - С. 268-272.

91. Родионов Е.О. // Сборник статей по материалам Международной 69-й научной итоговой студенческой конференции, посвященной 200-литию со дня рождения Н.И. Пирогова. Томск, 2010.

92. Савина Е.В., Сломинская Е.М., Кондакова И.В., Гарбуков Е.Ю. Антиоксидантная система и перекисное окисление липидов у больных с предопу-холевыми заболеваниями и раком молочной железы // Российский онкологический журнал. 2001. - № 1. - С. 20-22.

93. Сафиуллина А.Ф. Обоснование клинико-лабораторных критериев диагностики эндотоксикоза при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2002. - 23 с.

94. Светицкая Я.В. Неоадъювантная полихимиотерапия на белковом концентрате аутоплазмы в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2010. - 27 с.

95. Сеинян С.Г., Галстян Г.А. Реконструктивно-восстановительные ор-ганосохранные оперативные вмешательства в комплексном лечении сарком мягких тканей // Материалы V Всеросс. Съезда онкологов и радиологов СНГ.1. Ташкент, 2008.-С. 347.

96. Сергостьянц Г.З. Новые возможности аутогемотрансфузий в онко-пульмонологии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. - 42 с.

97. Сидоренко Ю.С., Салатов Р.Н., Шатова Ю.С. Факторы прогноза злокачественных опухолей мягких тканей // Современные подходы к терапии больных раком отдельных локализаций. М., 2005. - С. 507-510.

98. Соколов В.Н. // из подшивки «МГ» Конспект врача. 2010. - Вып.53

99. Столяров В.И. Принципы хирургического лечения опухолей мягких тканей // Тезисы межгосударственного симпозиума «Опухоли мягких тканей». -СПб., 1992.-С.

100. Сыромятникова Е.Д., Федорова Н.В., Иляшенко К.К. и др. Изменение уровня нейромедиаторов и среднемолекулярных пептидов у больных с острыми отравлениями опийными наркотиками // Клин. лаб. диагностика. 2000. -№ 10.-С. 16-17.

101. Таранец И.Н. Диагностическое значение сывороточных белков для ранней диагностики рака яичников: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 2005.-25 с.

102. Титов В.Н. Диагностическое значение определения содержания фосфолипазы А2 в липопротеинах плазмы крови и функциональные связи с Среактивным белком // Клиническая лаб. диагностика. 2010. - № 8. - С. 3-16.

103. Титов В.Н. С-реактивный белок вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа // Клиническая лаб. диагностика. - 2008. - № 6. - С.3-13.

104. Титов В.Н., Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии // Клиническая лаб. диагностика. 2005. - № 5. - С. 3-10.

105. Ткачук В.А. Клиническая биохимия. Учебное пособие. М., 2008.454 с.

106. Трапезников H.H., Карапетян P.M., Геворкян A.A. и др. Ретроспективный анализ результатов лечения сарком мягких тканей // Новое в онкологии. Сб. науч. трудов. Воронеж, 2001. - Вып. 5. - С. 123-124.

107. Тришкин В.А., Гафтон Г.И., Канаев C.B. и др. Оценка эффективности комбинированного лечения больных первичными саркомами мягких тканей конечностей, подвергшихся сберегательными операциям // Вопросы онкологии. -2009.-Т 55, №6.-С. 722.

108. Уколова М.А. Роль нейро-эндокринных нарушений в патогенезе опухолей яичников. М., 1972. - С. 246.

109. Уколова М.А., Бордюшков Ю.Н., Гаркави JI.X., Квакина Е.Б. и др. Влияние раздражений гипоталамуса на опухолевый процесс // Тр. VIII Между-нар. противорак. конгресса. М., 1963. - Т. 3. - С. 488^190.

110. Феденко A.A., Горбунова В.А. Саркомы мягких тканей. // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011.-№ 4.-С. 3-11.

111. Фрадкин С.З. Современные аспекты клинической термоонкологии и тенденции ее развития // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, 25-28 мая 2004 г. Минск: Тонпик, 2004. - Ч. I. - С. 143-146.

112. Франк Г.А. Проблемы морфологической классификации и диагностики опухолей мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т.5, № 4.1. С. 231-236.

113. Франциянц Е.М. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни больных: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 1997. -44 с.

114. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Ростов н/Д, 1995. - 176 с.

115. Халатов. С.С. Холестериновая болезнь. М., 1946. - 137 с.

116. Чехун В.А. Метастазирование quovadis? // Онкология. - 2009. -Т. 11, № 2. - С. 84-85.

117. Чилингарянц С.Г. Усовершенствование некоторых методов послеоперационной терапии рака легкого: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2006.-21 с.

118. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология. М., 2009. - С. 282-285.

119. Чистяков И.Г. Жидкие кристаллы. М.: Наука, 1966. - 127 с.

120. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Аутогенные ритмы и самоорганизация биологических жидкостей // Бюлл. экспе. Биол. и мед. 1996. - Т. 122, № 10.-С. 364-371.

121. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей в лабораторной диагностике. // Клиническая лаб. диагностика. 2002. - № З.-С. 25-32.

122. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека. М.: Хризостом, 2001. - 303 с.

123. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека. Москва. 2001. 135 с.

124. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., Девяткин A.A., Малов В.М., Брошевская Е.Б., Малов И.В. Морфология жидких сред глаза (новая теория инво-лютивного катарактогенеза). М., 2004. - С. 5-12.

125. Шалашная Е.В. Использование показателей свободнорадикального окисления для оценки распространенности злокачественного процесса и эффективности противоопухолевого воздействия: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Ростов н/Д, 2005. - 25 с.

126. Шатохина С.Н., Шабалин В.Н. Маркеры злокачественного роста в морфологической картине биологических жидкостей человека // Вопросы онкологии. 2010. - Т. 56, № 3. - С. 293-300.

127. Шварцбурд П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое микроокружение: анализ механизмов дисрегуляции // Вопросы онкологии. 2006. -Т. 52, № 2. -С.137-144.

128. Шихлярова А.И. Адаптационно-трофическое влияние малых доз адреналина: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Ростов н/Д, 1985. - 24 с.

129. Шихлярова А.И. Использование математического моделирования для прогнозирования изменений некоторых показателей резистентности организма при развитии опухолевого процесса // Гомеостатика живых и технических систем. Иркутск, 1987. - С. 47.

130. Шихлярова А.И. Оценка и коррекция нарушений внутренней среды организма опухоленосителя в условиях экспериментальной химио- и магни-тотерапии // Пути повышения качества жизни онкологических больных. - М., 1999.-С. 355-360.

131. Шугабейкер П.Х., Малауэр М.М. Хирургия сарком мягких тканей и костей. М., 1996. - С. 192-440.

132. Щербина Т.В. Морфологические признаки стеатоза печени в среднем и пожилом возрасте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005. - 23 с.

133. Эль-Бустани С. Диагностическое и прогностическое значение маркеров неоангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -М., 2010. -22 с.

134. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Рос. онкологический журнал. 2000. - № 6. - С. 42-50.

135. Agulnik М., Okuno S.H., Von Mehren М., Jovanovic В. et al. An open-label multicenter phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma // Clin. Oncol. 2009. - Vol. 27. - P. 15.

136. Aksay A. et al. // Science. 1996. - Vol. 273, № 8. - P. 892-902.

137. Alektiar K.M., Zelefsky M.J., Brennan M.F. Morbidity of adjuvant bra-chytherapy in soft tissue sarcoma of the extremity and superficial trunk // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol. 47. - P. 1273.

138. Barr L.C., Stotter A.T. A controversy reviewed from the perspective ofsoft tissue sarcoma // Brit. Surg. 1991. - Vol. 78. - P. 648-650.

139. Bay J.O., Ray-Coquard I., Fayette J. et al. Docetaxel and gemcitabine combination in 133 advanced soft- tissue sarcomas: a retrospective analysis // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 119. - P. 706.

140. Brennan M.F. Soft tissue sarcoma: Advances in understanding and management // Surgeon. 2005. - Vol. 3 (3). - P. 216-223.

141. Brennan M.F., Singer S., Maki R., O'Sullivan B. Sarcomas of the soft tissue and bone. In: De Vita VT Jr., Hellman S., Rosenberg S.A., editors. Cancer:tH

142. Principles and Practice of Oncology. Vol. 2. 7 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2004.

143. Cakir O., Topal U., Bayram A.S. et al. Carcomas: rare primary malignant tumors of the throrax // Diagn Interv Radiol. 2005 Mar. 11(1). - P. 23-30.

144. Chang A.E., Ganz P.A., Hayes D.F., Kinsella T., Pass H.I.; Schiller J.H., Stone R.M., Strecher V. (Eds.) Oncology An Exidence-Based Approach. 2006.

145. Das U.N. A radical approach to cancer // Med. Sci. Monit. 2002. -Vol. 8, № 4. - P. 79-92.

146. De Silva M.V., McMahon A.D., Reid R. Prognostic factors associated with local recurrence, metastases, and tumor-related death in patients with synovial sarcoma // Amer. J. Oncol. 2004. - Vol. 27. - P. 113-121.

147. De Vita V., Hellmann S., Rosenberg. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th Edition // Published by Lippincott Williams & Wilkins (Copyright), 2001.

148. DeLaney T., Spiro I., Suit H. et al. Neoadjuvant chemotherapy and radio therapy for large extremity soft tissue sarcomas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2003. Vol. 56. - P. 1117-1127.

149. Domanski H.A. Fine-needle aspiration cytology of soft tissue lesions: diagnostic challenges. Diagn. Cytopathol. 2007. - Vol. 35 (12). - P. 768-773.

150. Engellau J., Anderson H., Rydholm A. et al. Time dependence of prognostic factors for patients with soft tissue sarcoma: a Scandinavian Sarcoma Group Study of 338 malignant fibrous histiocytomas // Cancer. 2004. - Vol. 100. - P. 2233-2239.

151. Engellau J., Anderson H., Rydholm A. et al. Time dependence of prognostic factors for patients with soft tissue sarcoma: a Scandinavian Sarcoma Group Study of 338 malignant fibrous histiocytomas // Cancer. 2004. - Vol. 100. - P. 2233-2239.

152. Erlinger T., Platz E. , Rifai N., Helzlsouer K. C-reactive protein and the risk of incident colorectal cancer. C-reactive protein and the risk of incident colorectal cancer// JAMA. 2004. 291(5):585-590.

153. Estourgie S.H., Nielsen G.P., Ott M.J. Metastatic patterns of extremity myxoid liposarcoma and their outcome // J. Surg. 2002. - Vol 80. - P.89-93.

154. Fausto Badellino, Salvatore Toma. Treatment of Soft Tissue Sarcoma: A European Approach. Surg. Oncol. Clin. N Am. 2008. - Vol. 17. - P. 649-672.

155. Fisher C. The comparative roles of electron microscopy and immunohis-tochemistry in diagnosis of soft tissue tumors // Histopathology. 2006. - Vol. 48. -P. 32—41.

156. Goldberg Brynn R. et al. Soft Tissue Sarcoma: An Overview. Orthop Nurs. 2007 Jan-Feb. - Vol. 26(1). - P. 4-11, quiz 12-3.

157. Gregory W., Gladish, MD, Bradley M. et al. Chasen, MD Primary Thoracic Sarcomas // Radiographics. 2002. 22. - P. 621-637.

158. Gustafson P., Akerman M., Alvegard T.A. et al. Prognostic information in soft tissue sarcoma using tumour size, vascular invasion and microscopic tumour necrosis-the SIN-system // Europ. Cancer. 2003. - Vol. 39. - P. 1568-1576.

159. Hohenberger P. Personalized surgical treatment for sarcoma // European Journal of Cancer Supplements. 2007. - Vol. 5, No 4. - P. 21.

160. Hoos A., Stojadinovic A., Mastorides S. et al. High Ki-67 proliferative index predicts disease specific survival in patients with high-risk soft tissue sarcoma // Cancer (Philad.). 2001. - Vol. 92. - P. 869-874.

161. Issels R.D. Present status of regional Hyperthermia combined chemotherapy in Soft Tissue Sarcomas. New trends in Hyperthermia: from the bench to the bedside. Abstract book of XXVIICHS Annual Meeting. Florence. 2005. - P. 74-75.

162. Jakob J., Wenz F., Dinter D. et al. Preoperative IMRT combined with temozolomide for locally advanced soft tissue sarcoma // European Journal of Cancer Supplements. 2007. - Vol. 5, No 4. - P. 408.

163. Jemal A., Seigel R., Ward E. et al. Cancer statistics // CA Cancer J. -2009.-Vol. 59.-P. 225.

164. Jemal A., Seigel R., Ward E. et al. Cancer statistics // CA Cancer J. -2008.-Vol. 58.-P. 71-76.

165. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2007 // CA Cancer. J. Clin. 2007. - Vol. 57. - P. 43-66.

166. Johnson G.R., Zhuang H., Khan J et al. Role of positron emission tomography with fluorine 18-deoxyglucose in the detection of local recurrent and distant metastatic sarcoma // Clin. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 28. - P. 815-820.

167. Kattan M.W., Brennan M.F. Competing-risks nomogram for sarcoma-specific death following local recurrence // Stat. Med. 2003. - Vol. 22. - P. 35153525.

168. Kattan M.W., Leung D.H., Brennan M.F. Postoperative nomogram for 12-year sarcoma-specific death // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 791-796.

169. Kaytan E., Yaman F., Cosar R. et al. Prognostic factors in localized soft tissue sarcomas // Amer. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 26. - P. 411-415.

170. Khatria V., Goodnight J. Extremity soft tissue sarcoma: controversial management issues // Surg. Oncol. 2005. - Vol. 14. - P. 1-9.

171. Koea J.B., Leung D.H., Lewis J.J., Brennan M.F. Histopathologic type: an independent prognostic factor in primary soft tissue sarcoma of the extremity? // Ann. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 10. - P.432-440.

172. Lehrer S., Diamond E., Mamkine B. et al. Creactive protein is significantly associated with prostatespecific antigen and metastatic disease in prostate cancer // BJU Int. 2005; 95:961-962.

173. Massi D., Beltrami G., Mela M.M. et al. Prognostic factors in soft tissue ieiiomyosarcoma of the extremities: a retrospective analysis of 42 cases // Europ. J. Surg. 2004. Oncol. - 2004. - Vol. 30. - P.565-572.

174. Mullen J.T., Kobayashi W., Harmon D.C. et al. Long-term follow-up of patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for large extremity soft tissue sarcomas. Abstract book of 46-th ASCO Annual Meeting Chicago, 2010.

175. Okuno S.H., Edmonson J.H. Progress in the systemic treatment of advanced soft tissue sarcomas // Cancer Control (Journal of the Moffitt Cancer Center). 2006.-Vol. 5, № 1.

176. Pisters W.T., Weiss M., Maki R., Mann G.N. Soft-tissue sarcomas. Cancer management: A multidisciplinary approach, 11-th edition. 2008. Ch-25.

177. Pollack A. Zagars G.K., Goswitz M.S. et al. Preoperative vs. postoperative radiotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas: a matter of presentation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - Vol. 42. - P. 563.

178. Polloc R.E. Soft Tissue Sarcomas. London: BC Decker Inc., 2002.

179. Potter D.A., Glenn J., Kinsella T. et al. Patterng of recurrence in patients with high-grade soft-tissue sarcomas // J. Clin. Oncol. 3:353. 1985.

180. Ramanathan R.C., Fisher C., Thomas J.M. Prognostic index for extremity soft tissue sarcomas with isolated local recurrence // Ann. Surg. Oncol. 2001. -Vol. 8. -P.278-289.

181. Ray G.N., Husain S.A. Oxidants, antioxidants and carcinogenesis // Indian J. Exp. Biol.-2002.-Vol. 40, № 11.-P. 1213-1232.

182. Reichardt P., Montemurro M., Gelderblom H., Blay J. et al. Sorafenib fourth-line treatment in imatinib-, sunitinib-, and nilotinib-resistant metastatic GIST: Aretrospective analysis// J. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 27, 15s.

183. Selye H. Clinical implication of the stress concept // The ostheopatic physician. 1970. - № 3. - P. 1340-1349.

184. Shi Y.O., Zong X.Y., Wang J., Li S. Clinical analysis of 251 cases of soft tissue sarcomas // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2003. - Vol. 41. - P. 116-118.

185. Stewart A.J., Lee Y.L., Saran F.H. Changing the treatment planning paradigm for soft tissue sarcoma in the thigh // European Journal of Cancer Supplements. 2007. - Vol. 5, No 4. - P. 408.

186. Stojadinovic A., Leung D.H., Allen P. et al. Primary adult soft tissue sarcoma: time-dependent influence of prognostic variables // J. Clin. Oncol. 2002. -Vol. 20.-P. 4344—4352.

187. Strander H., Turesson I., Cavallin-Stabl E. A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcomas // Acta Oncol. 2003. - Vol. 42 (5-6).-P. 516-531.

188. Suit H.D., Mankin H.J., Wood W. et al. Preoperative, intraoperative, andpostoperative radiation in the treatmenLof primary soft tissue sarcoma // Cancer. -1985. Vol. 55. - P. 2659-2667.

189. Tanabe F.F., Pollock R.E., Ellis L.M. et al. Influence of surgical margins on outcome in patients with preoperatively irradiated extremity soft tissue sarcomas // Cancer. 1994. - Vol. 73. - P. 1652-1659.

190. Tateishi U., Hasegawa T., Yamamoto S. et al. Incidence of multiple primary malignancies in a cohort of adult patient with soft tissue sarcoma // Jpn. J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 35. - P.444^52.

191. Trovic C.S., Bauer H.C., Alvrgard T.A. et al. Surgical margins, local recurrence and metastasis in soft tissue sarcomas: 559 surgically-treated patients from the Scandinavian Sarcoma Group Register // Europ. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. - P. 710-716.

192. Verma S., Younus J., Stys-Norman D. et al. Meta-analysis of ifosfa-mide-based combination chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma // Cancer. Treat. Rev. 2008. - Vol. 34. - P. 339.

193. Weitz J., Antonescu C.R., Brennan M.F. Localized extremity soft tissue sarcoma: improved knowledge with unchanged survival over time // J. Clin. Oncol. -2003. Vol. 21. - P. 2719-2725.

194. Zhang Zh., Lagally M. // Science. 1997. - Vol. 276, № 4. - P. 377383.