Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Некоторые патогенетические механизмы нарушений плазменного гемостаза и их диагностика при хронических гепатитах и циррозах печени

На правах рукописи

ИВАННИКОВ ВЛАДИМИР ВИКТОРОВИЧ

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА И ИХ ДИАГНОСТИКА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 4 АПРШ4

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Левитан Болеслав Наумович

Официальные оппоненты:

Козлова Ирина Вадимовна

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Саратовский государственный

медицинский университет имени В.И. Разумовского»

Минздрава России, кафедра внутренних болезней

педиатрического и стоматологического факультетов,

заведующая кафедрой

Корой Павел Владимирович

доктор медицинских наук,

ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный

медицинский университет» Минздрава России,

кафедра госпитальной терапии, профессор кафедры

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится » июня 2014 года в /У часов на заседании диссертационного совета Д208.005.01при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России http://agma.astranet.ni.

Автореферат разослан «__»___2014 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.005.01

кандидат медицинских наук, доцент Заклякова Людмила

Владимировна

Актуальность темы

Значительное распространение хронических диффузных заболеваний печени, отмечаемое во всем мире, представляет собой актуальную медико-социальную проблему. Они характеризуются тяжелым, прогрессирующим течением и являются одной из основных причин инвалидности и смертности в экономически развитых странах [И.В. Козлова, A.J1. Пахомова, 2010; Ф.И. Комаров.« соавт., 2010; J. Rodés et al., 2007]. По данным бюро отделения клинической медицины Российской академии медицинских наук, циррозы печени (ЦП) составляют около 30% от общего числа больных ХДЗП, находящихся на лечении в специализированных стационарах [А.Н. Стрижаков, В.Н. Герадзе, 2009]. Летальность от ЦП в мире составляет около двух миллионов человек в год [Ф.И.Комаров и соавт., 2010].

Нарушения гемокоагуляции при ХДЗП были открыты и описаны более столетия назад. При этом дискуссия о причинах патологии гемостаза и фибринолиза при заболеваниях печени продолжается до настоящего времени [А.В. Ягода, П.В. Корой, 2008; F.I. Téllez-Avila et al., 2007; S.Basili et al., 2010; B.Agarwal et al., 2012]. Наряду с установленным фактом о ведущей роли печени в синтезе большинства факторов свертывания и фибринолиза, в литературе обсуждаются данные о возникновении при ХДЗП явлений ДВС-синдрома [Ш. Шерлок, Дж. Дули, 2002; М. Т. De Sancho, 2007]. За последние годы открыты некоторые новые механизмы, которые могли бы являться факторами, запускающими и поддерживающими патологию гемостаза и фибринолиза при ХДЗП. В частности, в литературе имеются сведения о роли синдрома эндотоксемии как пускового механизма цитокинового каскада воспаления и нарушений гемостаза [В.Т. Ивашкин,1998; М.В. Мешков и соавт., 2005; D.Ferro et al., 2010]. При этом известно, что данный синдром нередко развивается при ХГ и ЦП [А.В.Созинов и соавт., 2001; А.Р.Умерова, 2010; J. Lata et al., 2007]. Малоизученной является роль антифосфолипидного синдрома при ХДЗП и связь концентрации антител к кардиолипину с состоянием факторов гемостаза [J.R.Yuste, J. Prieto, 2003; R.T. Urbanus et al., 2009]. Недостаточно исследовано влияние сывороточных желчных кислот на плазменный гемостаз и фибринолиз у больных ХГ и ЦП.

Таким образом, все вышеперечисленное делает актуальным дальнейшее изучение роли некоторых малоизученных патогенетических механизмов нарушений гемостаза при ХДЗП, что позволит повысить эффективность ранней диагностики, определять непосредственные причины подобных нарушений, а также обосновать новые подходы их патогенетической терапии.

Цель исследования:

Усовершенствование диагностики и патогенетической терапии нарушений плазменного гемостаза и фибринолиза при хронических гепатитах и циррозах печени.

Задачи исследования:

1. Определить характер и степень изменений плазменного гемостаза и фибринолиза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

2. Изучить особенности расстройств плазменного гемостаза и фибринолиза при хронических гепатитах и циррозах печени в зависимости от этиологии, активности патологического процесса, функционального состояния печени.

3. Определить зависимость нарушений ведущих факторов системы гемостаза и фибринолиза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени от содержания в крови антиэндотоксиновых антител и провоспалительного цитокина - фактор некроза опухолей -а.

4. Установить возможную связь между показателями плазменного гемостаза, фибринолиза и концентрацией анпгтел к кардиолипину как маркера антифосфолипидного синдрома при хронических гепатитах и циррозах печени.

5. Исследовать изменения ведущих параметров плазменного гемостаза и фибринолиза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени в зависимости от концентрации сывороточных желчных кислот.

6. Оценить эффективность дискретного плазмафереза как метода патогенетической терапии нарушений гемокоагуляции, реологической микроциркуляции и ДВС-синдрома при хронических диффузных заболеваниях печени.

Научная новизна: Предложен новый подход в исследовании системы плазменного гемостаза и фибринолиза при ХДЗП, заключающийся в изучении состояния ряда факторов, оказывающих влияние на развитие коагуляци-онных расстройств и нарушений фибринолиза, запускающих синдром ДВС. В частности, выявлена связь нарушений гемокоагуляции и фибринолиза у больных ХГ и ЦП с повышением в крови концентраций антиэндотоксиновых антител, фактора некроза опухолей-а, сывороточных желчных кислот, являющихся маркерами синдрома эндогенной интоксикации. Установлены основные тенденции изменений ведущих факторов гемостаза и фибринолиза в зависимости от этиологии ХГ и ЦП, степени воспалительной активности, функционального со-

стояния печени и ряда ведущих клинико-лабораторных синдромов заболевания. Впервые получены данные, что у больных ЦП с высоким содержанием антител к кардиолишшу развиваются явления гипокоа-гуляции, гиперфибринолиза и гипокоагуляционной фазы ДВС.

Впервые установлена положительная динамика изменений кожной микроциркуляции, концентрации антител к кардиолипину, антиэндо-токсиновых антител у больных ХДЗП после курса лечения с использованием метода дискретного плазмафереза.

Практическая значимость: Получены научные факты, являющиеся основой для улучшения диагностики механизмов, запускающих нарушения гемокоагуляции и развитие ДВС-синдрома при ХГ и ЦП, для повышения эффективности патогенетической терапии заболевания.

Расширены показания для назначения дискретного плазмафереза в комплексной терапии хронических диффузных заболеваниях печени.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменения состояния ведущих показателей плазменного гемостаза и фибринолиза при хронических гепатитах и циррозах печени носят разнонаправленный характер. У части больных наблюдаются явления гиперкоагуляции, а у части - гипокоагуляции.

2. При хронических гепатитах и циррозах печени характер и глубина коагуляционных нарушений, появление в крови маркеров ДВС -синдрома зависят от этиологии заболевания, степени активности патологического процесса, функционального состояния печени.

3. У больных хроническими гепатитами и циррозами печени имеется связь нарушений ряда ведущих показателей системы гемостаза и фибринолиза с нарастанием в крови концентрации антиэндоток-синовых антител и провоспалительного цитокина - фактора некроза опухолей - а.

4. У больных циррозом печени и, в меньшей степени, хроническим гепатитом наблюдается повышение в крови содержания антител к кардиолипину. Появление при ЦП высоких значений АКЛ сопровождается признаками гипокоагуляции, гиперфибринолиза и нарастанием концентрации маркера гипокоагуляционной фазы синдрома ДВС - ПДФ.

5. Повышение уровня сывороточных желчных кислот при хронических гепатитах и циррозах печени связано с изменениями в системе гемостаза и фибринолиза. Значительное нарастание их концентрации сопровождается явлениями гипокоагуляции, гиперфибринолиза, ростом содержания ПДФ в сыворотке крови.

6. Дискретный плазмаферез является методом патогенетической терапии гемокоагуляционных и связанных с ними нарушений при хронических диффузных заболеваниях печени. Его проведение способствует улучшению состояния кожной микроциркуляшш, снижению исходно повышенного содержания в крови желчных кислот, фактора некроза опухолей - а, антиэндотоксиновых и ан-тикардиолипиновых антител, существенному уменьшению концентрации в кровотоке ведущих маркеров ДВС-синдрома: фибрин-мономеров и ПДФ.

Внедрение результатов исследования:

Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО Александро-Мариинская областная клиническая больница. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация работы и публикации: Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на III национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), 14 и 16 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008, 2010), 14 Российской конференции «Гепа-тология сегодня», (Москва, 2009), 11 Международном СлавяноБалтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2009, 2011), 111 междисциплинарном Российском конгрессе «Человек и алкоголь (алкогольные болезни)» (Санкт-Петербург, 2009), IV междисциплинарном Российском конгрессе «Человек и проблемы зависимостей» (Архангельск, 2010), 8 Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, 2011), XV, XVII и XVIII Всероссийских конференциях с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2009, 2011, 2012), 8 международной конференции «Актуальные аспекты эктракорпораль-ного очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2012), 10 Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии «Санкт-Петербург -Гастросессия-2013» (Санкт-Петербург, 2013), Республиканской научно - практической конференции «Инновационные технологии в диагностике и терапии внутренних заболеваний» (Узбекистан, Бухара, 2013).

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГБУЗ АО АМОКБ г. Астрахани. По материа-

лам диссертационного исследования опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 241 работу. Список литературы включает в себя 85 отечественных и 156 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 13 рисунками и 6 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования:

Для решения поставленных задач за период с 2006 по 2011 год на базе гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО АМОКБ было обследовано 129 больных ХДЗП (65 больных ХГ, 64 - ЦП). В обработку и анализ были также включены архивные данные вышеуказанной клинической больницы за период о 2000 по 2005 годы. Всего в работе были использованы материалы обследования и лечения 194 больных ХДЗП. Контрольную группу составили 50 практически здоровых доноров.

Больные поступали в клинику в стадии обострения их основного заболевания. Клинический диагноз ХГ и ЦП устанавливался на основании жалоб больных, анамнеза, типичной клинической картины, результатов общеклинических, биохимических, иммунологических анализов, инструментальных методов исследования. Диагноз ставился в соответствие с существующими классификациями ХГ и ЦП.

Клиническое обследование проводилось по общепринятым стандартам: общий анализ крови, мочи, копроскопия; биохимические анализы крови: ACT, АЛТ, ГГТП, щелочная фосфатаза, тимоловая проба, В-липопротеиды, билирубин и его фракции, общий белок и белковые фракции, ФГДС. УЗДГ брюшной полости с исследованием портального кровотока на аппарате «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония), У всех больных исследовались маркеры вирусов гепатита В, С методами ИФА, ПЦР. У 33% больных диагноз подтвержден гистологическими исследованиями ткани печени.

У всех больных исследовали коагулограмму: проводилось определение фибриногена, XIII фактора свертывания, антитромбина III, плазминогена, фибринолитической активности, растворимых комплексов фибрин-мономеров. С помощью метода ИФА определяли концентрации фибронектина, продуктов деградации фибриногена-фибрина (тест-системы производства ЗАО «HßO Иммунотех», Москва); AKJI («Orgentec», Германия); АЭА («Казанский НИИ эпидемиологии и микробиологии»); ФНО-а («Протеиновый контур», С-Петербург). Исследование концентрации желчных кислот в сыворотке крови проводилось энзиматическим методом (Sigma, США). Состояние кожной микроциркуляции оценивалось методом лазерной допплеровской фло-уметрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01 (НПП «ЛАЗМА»), У 32 больных ХГ и 12 - ЦП, находившихся на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АО АМОКБ, в комплексной терапии использовался метод дискретного плазмафереза.

При оценке полученных результатов проводилась статистическая обработка материала общепринятыми методами вариационной статистики. Математическая обработка данных проводилась с использованием программы «Microsoft Excel» для «Windo\vs-XP».

Результаты исследования:

Как показали результаты исследования, средние значения ведущих показателей гемостаза и фибринолиза в анализируемых группах больных ХГ и ЦП незначительно отличались от нормы и между собой (табл. 1). Это связано с существенным разбросом значений внутри групп.

Так, при ХГ чаще встречался нормальный и повышенный уровень ФГ (соответственно, 32,3% и 46,1% случаев), тогда, как снижение его содержания выявлено лишь у 21,6% обследованных. При ЦП, напротив, в 45,3% случаев концентрация ФГ в крови была понижена, в 26,6% она соответствовала норме и только в 28,1% - повышена. Аналогичная тенденция была установлена для ХШф, ПТИ.

Полученные результаты отражают разнонаправленность изменений коагулирующих факторов у больных ХДЗП и свидетельствуют о возникновении у части из них явлений гипер-, а у части - гипокоагуляции. Причем при ЦП значительно чаше встречались явления гипокоагуляции, а при ХГ - гиперкоагуляцин или сохранение нормального свертывающего потенциала крови.

Табл. I. Изменения показателен гемостаза и фибринолиза при ХГ и ЦП

Показатель Хронический гепатит (п=65) Цирроз печени (п=б4) Норма (п=30)

Мин. Макс. Средн. Мин. Макс. Средн. Средн.

ФГ (г/л) 1,43 3,65 2,8± 0,2* 1,29 3,48 2,2± 0,2 ** 2,2± 0,1

ХШф (с) 50,3 83,9 69,2± 3,1 46,1 73,2 62,3± 3 2* ** 69,7± 2,4

пти (%) 59,3 96,0 86,9± 3,2 46,3 93,3 79,2± 3.6* 88,7± Ь5

ЛтШ (с) 52,8 92,0 78,6х 4.2* 54,3 73,0 67,3± 3,4* ** 90,0± 8,0

ПГ (мкг/ мл) 194,0 267,8 235,3± 20,6* 173,2 245,0 210,9± 31,1* 317,0± 33,2

ФА (мин) 160,5 230,0 217,3± 7,7* 158,5 243,2 192,2± 6,3* ** 223,4± 10,4

ФН (мкг/ мл") 196,4 286,4 240,3± 16,0** 182,0 262,6 220,9± 11,6* 348,9± 23,4

ФМ (%сл.) - - 44,6 - - 37,5 -

ПДФ (мкг/ мл) 18,0 42,5 21,2^ 6,8* 21,3 79,6 51,0± д 2* ** 18,1± 3,2

*р <0,05 по сравнению с нормой; **р <0,05 по сравнению с ХГ

Содержание естественных антикоагулянтов: ПГ и АтШ у больных ЦП характеризовалось более низким уровнем, чем у лиц с ХГ, что, в значительной степени, свидетельствует об увеличении потребления этих факторов в процессе активного фибринолиза. Этому соответствовало и обнаружение более высокой ФА крови, снижение средних значений ПГ в группе ЦП, по сравнению с ХГ. Все это отражает более частое развитие гипокоагуляции и гиперфибринолиза при ЦП, о чем также свидетельствует достоверное повышение у них, по сравнению с ХГ уровня Г1ДФ в сыворотке крови. Напротив, нарастание в крови ФМ, являющихся маркерами гиперкоагуляционной фазы ДВС, чаще наблюдалось при ХГ, чем при ЦП.

Важное значение в развитии и прогрессировании патологии гемостаза и фибринолиза при ХГ и ЦП принадлежит этиологии заболевания. Особенности воздействия на печень вирусов гепатита и алкоголя в значительной степени являются факторами, определяющими разно-

направленность гемокоагуляционных расстройств при ХДЗП. Согласно полученным данным изменения исследуемых показателей гемостаза и фибринолиза были выявлены при ХГ и ЦП независимо от этиологии, однако у больных вирусными и алкогольными поражениями печени по ряду признаков они носили разнонаправленный характер.

При ХГ и ЦП алкогольной этиологии наблюдалась тенденция к гиперкоагуляции, по сравнению с аналогичными вирусными заболеваниями, чаще характеризовавшимися нарастанием явлений гипокоагу-ляции. При этом смешанные (вирусно-алкогольные) формы занимали промежуточное положение, приближаясь по характеру изменений к вирусным поражениям печени. Более глубокие нарушения гемостаза и фибринолиза при вирусной патологии, по сравнению с алкогольной, по-видимому, связаны со степенью активности патологического процесса в печени, которая чаще была более выражена у больных ХГ и ЦП вирусной этиологии.

В группе больных ХГ умеренной активности изменения факторов свертывания в среднем отражали тенденцию к гиперкоагуляции, отсутствию повышения ФА. При этом ФМ были выявлены в кровотоке в 41,6% случав, в то время, как средний уровень ПДФ был в пределах нормы. В группе ХГ высокой активности, напротив, наблюдалось достоверное снижение средних значений ФГ, АтШ, ФН, повышение ФА, однако эти изменения не носили характер коагулопатии потребления и гиперфибринолиза. Содержание в крови ФМ было повышено у них в 46,3% случав, а уровень ПДФ составил в среднем 29,6±4,0 мкг/мл против 18,1±3,2 мкг/мл у здоровых лиц (р>0,05).

При ЦП высокой активности, по сравнению с ЦП умеренной активности, имелось достоверное снижение уровня ФГ, ХШф, естественных антикоагулянтов АтШ и ПГ, нарастание ФА. Среднее содержание ПДФ в сыворотке крови при ЦП высокой активности составило 67,8±5,0 мкг/мл против 28,2±3,8 мкг/мл у больных ЦП умеренной активности (р<0,05). Напротив, нарастание ФМ имелось лишь в 25,0% случаев, тогда как при умеренной активности - в 53,5%. Все это свидетельствует, что при ЦП высокой активности часто наблюдаются явления гипокоагуляционной фазы ДВС с явлениями гиперфибринолиза и коагулопатии потребления, помимо, собственно, нарушения функционального состояния печени.

Наличие тесной связи патологиий коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных ЦП с состояниями компенсации и декомпенсации заболевания подтверждают и полученные нами данные об изменениях показателей коагулограммы в зависимости от класса тяжести ЦП по СЫМ-Р^Ь (Табл. 2).

Табл. 2, Класс тяжести цирроза печеии по СЫШ-Р^Ь и изменения показателен гемостаза и фибринолиза при циррозах печени

Показатель Класс «А» Класс «В» Класс «С»

(п = 14) (п = 33) (п = 17)

ФГ (г/л) 2,4±0,1 2,0±0,1* 1,8±0,1*

ХШф (с) 65,3±2,6 62,9±3.2 57,6±2,4*

ПТИ (%) 83.9±3,2 75,3±3,6 68,7±2,4*

АтШ (с) 66,3±5,0 63,6±5,2 50,0±4,1* **

ПГ (мкг/мл) 232.7±11,2 214,6±15,7 - 187,0±13,5*

ФА (мин) 229.3±6,1 207,2±7,3* 183,4±8,4* **

ФН (мкг/мл) 242,0±16,7 218,5±13,4 184,9±14.1*

ФМ (% сл.) 57,1 33.3 29,4

ПДФ (мкг/мл) 25,4±3,8 41,0±5,0* 68,2±6,2* **

*р <0,05 по сравнению с ЦП «А»; **р <0,05 по сравнению с ЦП «В»

У больных компенсированным ЦП класса «А» изменения средних значений как показателей свертывания, так и естественных антикоагулянтов, и фибринолиза носят умеренный характер с тенденцией к гиперкоагуляции и отсутствию активации фибринолитической системы. По мере прогрессирования ЦП, декомпенсации заболевания от класса «В» к классу «С» наблюдалось'прогрессирование явлений гипокоагу-ляции и гиперфибринолиза, приобретающих наиболее выраженный характер при ЦГ1 класса «С» по СЫЫ-РгщЬ. У пациентов из этой группы наблюдалось достоверное, по сравнению с больными ЦП класса «А» снижение средних значений большинства факторов свертывания, естественных антикоагулянтов ПГ и АтШ, нарастание ФА с значительным повышением в крови содержания ПДФ (в среднем до 68,2±6,2 мкг/мл против 25,4=3,8 мкг/мл у больных класса «А»), При этом количество больных с повышенным содержанием в кровотоке ФМ при ЦП класса «С» составило всего 29,4%, в то время, как при ЦП класса «А» -57,1%.

Таким образом, у больных ЦП класса «С» но СЫШ-Ри£11 наблюдается смешанная коагулопатия, обусловленная как значительным снижением синтетической функции печени, так и развитием коагулопатии потребления и гипокоагуляционной фазы ДВС-синдрома. Возникающий гиперфибринолиз, по-видимому, носит вторичный характер как следствие персистирующего внутрисосудистого свертывания крови.

ХГ ЦП

* норма И умеренное повышение * значительное повышение

Рис.1. Распределение больных хроническим гематитом и циррозом печени (% случаев) в зависимости от концентрации АКЛ

В последние годы важное значение в развитии коагулопатии с тенденцией к тромбофилии придается антифосфолипидному синдрому. Его ведущими диагностическими маркерами являются антитела к кар-диолипину - фосфолипидам клеточных мембран. По результатам исследования средняя величина АКЛ при ЦП была достоверно (р<0,05) выше, чем при ХГ и у здоровых лиц (соответственно, 41,5±4.6 МЕ/мл, 28,9+3,8 МЕ/мл и 11,4+0,5 МЕ/мл). Разброс значений АКЛ при ХГ составлял от 6,6 МЕ/мл до 91,1 МЕ/мл, при ЦП - от 6,6 МЕ/мл до 157,2 МЕ/мл. Причем, если при ХГ содержание АКЛ более, чем у половины больных было в норме или повышено умеренно, то при ЦП количество пациентов с высоким уровнем антител превысило 60% (рис.1).

Достоверных корреляционных связей между величиной АКЛ в крови и показателями отдельных факторов гемостаза, фибринолиза и маркеров ДВС при ХГ и ЦП выявлено не было. В связи с этим нами были проанализированы средние значения показателей гемостаза и фибринолиза в группах ХГ и ЦП в зависимости от величины АКЛ.

Показано, что если при ХГ" достоверные изменения факторов гемостаза и фибринолиза в зависимости от степени повышения концентрации АКЛ отсутствовали, то при ЦП различия между больными из первой и второй подгрупп были достоверными практически по всем определявшимся показателям, за исключением ПТИ. Причем, при ЦП с высокими значениями АКЛ наблюдались нарушения плазменного гемостаза, характерные для гипокоагуляции, гиперфибринолиза и развития гипокоагуляционной фазы ДВС.

Известно, что при ХГ и ЦП нередко развивается синдром эндогенной интоксикации, что связано с нарушениями детоксицирующей функции печени, проявлениями избыточного бактериального роста в кишечнике и повышением его проницаемости для эндотоксинов кишечной микрофлоры. В свою очередь, нарастание эндотоксемии может способствовать развитию гемокоагуляционных нарушений. Универсальной способностью обезвреживать эндотоксины обладают антитела к Яе - гликолипину - антиэндотоксиновые антитела (АЭА). Исследование АЭА в крови позволяет оценивать как состояние антиэндо-токсинового иммунитета, так и в целом выраженность СЭИ.

Согласно полученным нами данным только у 8,2% больных ХГ и 9,2% - ЦП имелись нормальные значения АЭА, в то время, как в 51,3% случаев при ХГ и 46,6% при ЦП их концентрация была повышена, а в 40,5% случаев при ХГ и 44,2% при ЦП - снижена. Это свидетельствует о наличии у больных напряжения антитоксинового иммунного ответа и косвенно о развитии у части пациентов СЭИ.

Исследование связей между концентрацией АЭА и ведущими показателями гемостаза и фибринолиза позволили установить отрицательную корреляционная зависимость величины АЭА с уровнем ФГ (г=-0,403 при ХГ и г=-0,417 при ЦП; р<0,05), ФН (г=-0,349 при ХГ и г=-0,397 при ЦП; р<0,05) и положительная с ПДФ (г=0,401 при ЦП; р<0,05).

Анализ изменений факторов гемостаза и фибринолиза в двух подгруппах, с АЭА<10 мкг/мл и АЭА>10 мкг/мл (табл. 3). Показано, что у больных ХГ из I подгруппы имелась тенденция к гиперкоагуляции, в то время, как у лиц из II подгруппы - начальные проявления гипокоа-гуляции. У больных ЦП из I подгруппы с концентрацией АЭА<10 мкг/мл в среднем сохранялся близким к нормальному уровень исследованных факторов свертывания, повышение ФМ имелось в 46,8% случаев, ФА и средние значения ПДФ достоверно не отличались от нормы. В противоположность этому у больных ЦП из II подгруппы наблюдались явления гипокоагуляции, гиперфибринолиза. Картина соответствовала гипокоагуляционной фазе ДВС, причем повышение ФМ имелось лишь у 17,8% больных, а повышение ПДФ - в 75,0% случаев. Таким образом, повышение уровня АЭА как отражение СЭИ у больных ХГ характеризуется развитием начальных проявлений гипокоагуляции, по-видимому, без включения механизмов вторичного фибринолиза. При ЦП запускаются механизмы гиперфибринолиза и коагулопатии потребления с нарастанием в крови ПДФ, в свою очередь, поддерживающего гипокоагуляцию.

Табл. 3 Изменения показателей гемостаза и фибринолнза у больных ХГ в зависимости от концентрации АЭА

Показатель АЭА<10 мкг/мл АЭА>10 мкг/мл Норма (о = 30)

ХГ (п=18) ЦП (п = 32) ХГ (п=19) ЦП (п = 28)

ФГ (г/л) 2,9±0,1* 2,1 ±0,1 2,1 ±0,2 ** 1,8±0,1 * ** 2,2±0,1

ХШф (с) 71,3±3,4 64,3±2,6 61,1±3,2** 57,9±3,2* 69,7±2,4

ПТИ (%) 88,1±2,2 82,9±2,4 84,3±2,5 76,3±2,6* 88,7±1,5

ФН (мкг/ мл) 251,0±15,7* 231,2±13,7* 222,3±18,7* 212,5±15,9* 348,9±23,4

ФА (мин) 224,3±6,2 231,3±6,7 203,2±7,3** 189,2±7,3* ** 223,4± 10,4

ФМ (%сл.) 66,6 46,8 36,8 17,8

ПДФ (мкг/ мл) 19,2±4,8 22,3±4,1 35,0±5,1* ** 63,2±7,8* ** 18,16±3,2

*р <0,05 по сравнению с контролем; *р <0,05 по сравнению с 1 подгруппой

Известно, что ответной реакцией печени на эндотоксемшо является синтез и секреция первичных медиаторов воспаления - цитокинов, в частности, ФНО-а, который в настоящее время также относится к ведущим маркерам СЭИ. Исследование концентрации ФНО-а в анализируемых подгруппах больных ХГ и ЦП в зависимости от уровня АЭА показало, что у пациентов с ХГ из II подгруппы с уровнем АЭА>10 мкг/мл, концентрация ФНО-а в крови была достоверно (р<0,05) повышена и составила в среднем 112,0±17,2 пкг/мл против 46,3±15,4 пкг/мл у больных ХГ из I подгруппы и 23,54+6,02 пкг/мл у здоровых лиц. При ЦП имелась аналогичная реакция ФНО-а в зависимости от уровня АЭА (соответственно, 142,0±21,2 пкг/мл во II подгруппе против 52,8±16,8 пкг/мл в I подгруппе; р<0,05). Следовательно, значительно более высокий уровень ФНО-а у больных ХГ и ЦП с повышенным содержанием АЭА, по - видимому, в свою очередь способствует развитию описанных выше изменений факторов свертывания и фибринолиза, маркеров ДВС.

Таким образом, полученные данные в целом свидетельствуют о важном патогенетическом значении СЭИ и связанной с ней цитокине-мии в развитии нарушений плазменного гемостаза и фибринолиза при

ХГ и ЦП, в том числе как одного из пусковых механизмов ДВС-синдрома при хронической патологии печени.

Внутрипеченочный холестаз является одним из ведущих синдромов при ХГ и ЦП. Среднее содержание сывороточных ЖК при ХГ и ЦП было достоверно повышено, по сравнению с нормой и составило, соответственно,149,3±19,1 мкМ/л и 104,6±34,4 мкМ/л при норме 1б,0±5,2 мкМ/л.

Для анализа результатов исследования влияния ЖК на гемокоагу-ляцию и фибринолнз при ХГ и ЦП все больные были разделены на 4 подгруппы в зависимости от концентрации ЖК в сыворотке крови: I подгруппа - нормальное содержание ЖК; II - повышение до 5 норм, III - от 5 до 10 норм, IV - выше 10 норм.

Показано, что нарастание уровня ЖК при ХГ и ЦП сопровождается нарушениями гемостаза и фибринолиза, характерными для ДВС. У больных ХГ с умеренным и средним повышением ЖК, а также ЦП с умеренным их повышением наблюдаются признаки ДВС в фазе гиперкоагуляции. При ХГ с высокими значениями ЖК, а при ЦП, начиная с подгруппы со средним их повышением, имеются признаки ДВС в фазе гипокоагуляции, гиперфибринолиза и проявлениями коагулоггатии потребления.

Все вышеперечисленное позволяет сделать заключение, что при оценке особенностей нарушений системы плазменного гемостаза и фибринолиза у больных ХГ и ЦП, прогнозировании возможного про-грессирования патологических изменений, развития ДВС-синдрома и его стадийности, в протокол комплексного изучения данной системы, помимо собственно показателей коагулограммы, должно включаться определение факторов, оказывающих непосредственное влияние на ее состояниее. В частности, к таким показателям следует отнести ряд маркеров, позволяющих характеризовать выраженность СЭИ при ХДЗП: АЭА, ФНО-а, сывороточные ЖК.

В последние годы важное значение при ХДЗП придается комплексу лечебных мероприятий, направленных на коррекцию нарушений гемо-коагуляции, реологии крови. Одним из методов патогенетической терапии заболеваний, сопровождающихся подобными нарушениями является дискретный ПФ. Однако его воздействие на состояние реологической микроциркуляции, гемокоагуляции и ДВС при ХДЗП изучено недостаточно. В связи с этим были изучены изменения ряда показателей гемостаза и маркеров ДВС-синдрома, параметров микроциркуляции у больных ХДЗП на фоне терапии методом ПФ.

Табл. 4. Изменения показателей гемостаза и фибринолиза при ХДЗП до и после курса дискретного плазмафереза

Показатель

До плазмафереза (п = 44)

После курса плазмафереза (п = 44)

ФГ (г/л)

ХШф (с)

ПТИ (%)

2,5±0.2

2,2±0,1

68,3±2,7

66,4+3,1

:,з±1,5

86,6±2,0

АтШ (с)

81,3±3.1

73,6±3,3

ФА (мин)

220,3+6,1

211,9+7,1

ФН (мкг/мл)

258,9±25,7

232,6+26,3

ФМ (% случаев)

63,6

20,4

ПДФ (мкг/мл)

33,7±3,4

23,1+3,2*

*р <0,05 по сравнению с группой до ПФ

Было показано (табл. 4), что динамика исследованных показателей при ХДЗП на фоне лечения методом ПФ была неоднозначной. Средние значения ПТИ, ХШф, АтШ как после сеанса, так и после курса ПФ в практически не изменялись, по сравнению с исходными.

У больных ХДЗП с относительно сохранной белковосинтетической функцией печени, а также без выраженной коагулопатии потребления уровень плазменного ФН после сеанса ПФ быстро восстанавливался, причем даже многократные (4-5 процедур) эксфузии плазмы не приводили к резкому, а главное, длительному снижению его значений. Кроме того, при проведении ПФ из кровотокавыводится ФН, связанный с патологическими компонентами плазмы, то есть функционально неактивный. При этом осуществляется обновление плазменного пула ФН как за счет увеличения его синтеза, так и за счет мобилизации активных форм из тканевых депо, что оказывает положительное терапевтическое действие.

Проведение ПФ не приводило к существенному росту ФА. Наоборот, после курса ПФ наблюдалось достоверное уменьшение содержания в крови маркера гиперфибринолиза и гипокоагуляционной фазы ДВС - ПДФ. Тенденция к снижению ПДФ имелась уже после первого сеанса, а после проведения курса ПФ их уровень составил в среднем 23,1±3,2 мкг/мл, что было достоверно ниже исходных значений и приближалось к норме. Причем снижение ПДФ выявлено у 64,3% больных, а их повышение сохранялось лишь у 11,4% пациентов.

Аналогичная динамика установлена также для ФМ. Если до проведения ПФ они были обнаружены в крови в 63,6% случаев, то после курса лечения у 67,8% больных было выявлено снижение

или исчезновение ФМ из кровотока. Положительный этаноловый тест сохранялся лишь в 20,4% случаев.

Обнаружение снижения уровта ФМ и ПДФ после проведения курса ПФ свидетельствует об уменьшении у больных ХДЗП признаков ДВС.

Концентрация АКЛ в плазме крови исследовалась при поступлении больного в стационар и после проведения курса ПФ у 18 больных ХДЗП: 12 - ХГ и 6 - ЦП (рис.2).

ц -------------------------------

МЕ/мл

Рис. 2. Концентрация АКЛ у больных ХДЗП до и после курса дискретного плазмафереза

Как следует из полученных данных исходная концентрация АКЛ в группе больных ХДЗП составила 34,5±3,6 МЕ/мл, что было достоверно (р<0,05) выше нормы, причем повышенное содержание антител выявлено у 66,6% пациентов. После курса ПФ установлено достоверное (р<0,05) снижение АКЛ до 18,9+4,8 МЕ/мл. У 75% больных с исходно повышенной концентрацией АКЛ наблюдалась тенденция к ее снижению, а у 41,7% из них даже нормализация данного показателя. Таким образом, у больных ХДЗП после курса ПФ имеется положительная динамика значений АКЛ, а следовательно уменьшение выраженности АФС, снижение риска рецидивирования ДВС-синдрома, улучшение реологии крови.

Главной мишенью для реализации возникающих реологических нарушений при ХГ и ЦП является микроциркуляторное русло организма. В настоящее время одним из перспективных методов изучения состояния микроциркуляции является лазерная допплеровская фло-уметрия. Основанная на достижениях лазерной техники и методов оптического спектрального анализа, методика позволяет с высокой сте-

пенью чувствительности и достоверности осуществлять неинвазивное исследование показателей кожной микроциркуляции. В связи с этим нами была предпринята попытка использовать ЛДФ в качестве одного из методов оценки реоксррегирующего эффекта ПФ. Исследования проводили на аппарате ЛАКК-01 в точке I, соответствующей биологически активной зоне печени и точке 2 на правом предплечьи. Табл. 5. Средние значения величины перфузии кровью микроцир-

куляции кожи при ХДЗП в точке 1 до к после курса ПФ

Показатель До ПФ (п=23) После курса ПФ (п=23) Контроль (п=23)

ПМ (прф.ед) 13,9±1,3* 9,4±1,4** 7,8±1,5

СКО (прф.ед) 1,8±0,2* 1,3±0,2 1,0±0,2

К в (%) 19,4±2,1 14,5±1,3 16,2±2,4

*р<0,05 по сравнению с контролем;* *р <0,05 с группой до ПФ

Было показано, что у больных ХДЗП имелась положительная динамика микроциркуляторных нарушений после курса ПФ. При этом наиболее информативные результаты ЛДФ-метрии при оценке эффективности терапии при ХДЗП отмечены в точке 1 (табл. 5). Таким образом, метод ЛДФ в дальнейшем может быть использован для оценки рео-коррегирующего эффекта ПФ.

150 < 100

50 }'"

о V

а До ПФ я После ПФ ШЗдоровые

.X

ФНО-а

Рис.3. Концентрация ФНО-а (пкг/мл) у больных ХДЗП до и после курса дискретного плазмафереза

Еще одним показателем, который может быть использован при оценке возможного реокоррегируюшего эффекта метода ПФ, является ФНО-а. Учитывая, что согласно полученным данным и сведениям из литературы, высокий уровень ФНО-а способствует активации процес-

сов гемокоагуляции, фибринолиза, запускает механизмы ДВС-синдрома, было проведено исследование динамики данного цитокина в процессе проведения ПФ у 26 больных ХДЗП. Установлено, что применение ПФ способствовало достоверному, почти двухкратному, по сравнению с исходным, снижению концентрации данного провос-палительного цитокина (рис.3).

Кроме того, было показано, что у больных ХДЗП с исходным повышением концентрации ЖК уже после проведения сеанса ПФ в 64% случаев наблюдалось ее снижение. После курса Г1Ф содержание ЖК в сыворотке крови было значительно ниже, по сравнению с исходным. Следовательно, использование при ХДЗП метода ПФ приводит к существенному снижению уровня сывороточных ЖК, активно влияющих на процессы гемокоагуляции, фибринолиза и являющихся одним из медиаторов развития ДВС-синдрома.

Все вышесказанное свидетельствует о клинической эффективности метода дискретного ПФ в комплексной терапии ХДЗП. Установлено его положительное действие на состояние гемокоагуляции, реологической микроциркуляции, лабораторные маркеры ДВС-синдрома, а следовательно, подтверждено реокоррегируюшее действие дискретного ПФ при ХДЗП. В значительной степени, этот эффект связан с уменьшением признаков СЭИ, исходно имевшихся у обследованных пациентов. К достоинствам дискретного ПФ можно отнести экономичность метода, простоту исполнения, доступность оборудования, редкое развитие осложнений при его проведении.

Таким образом, полученные результаты являются обоснованием для широкого внедрения дискретного ПФ в качестве метода патогенетической терапии коагулогических и реологических нарушений при ХГ и ЦП, проявлений СЭИ.

Выводы

1. Изучение состояния системы плазменного гемостаза и фибринолиза при ХГ и ЦП показало наличие разнонаправленных изменений ее основных показателей, характеризующихся возникновением у части больных явлений гипер-, а у части - гипокоагуля-ции, что характерно для синдрома внутрисосудистого свертывания крови. При ЦП значительно чаще встречались явления гипо-коагуляции, а при ХГ - гиперкоагуляции или сохранение нормального свертывающего и фибринолитического потенциала крови.

2. Гиперкоагуляция чаще наблюдается у больных ХГ и ЦП алкогольной этиологии, минимальной или умеренной активности, циррозом класса «А» по СЫИ-Р^И. Явления гипокоагуляции и гиперфибринолиза встречаются чаще у больных ЦП вирусной этиологии, высокой степени активности, класса «С» по СЫ1с1-Ри§Ь.

3. Синдром эндотоксемии усиливает гемокоагуляционные нарушения при ХГ и ЦП. Установлена отрицательная корреляционная связь значений антиэндотоксиновых антител с фибриногеном, фибронектином и положительная с ПДФ. В группе с повышением концентрации антиэндотоксиновых антител и высоким уровнем фактора некроза опухолей-а чаще наблюдались явления гипокоагуляции, гиперфибринолиза, обнаруживалось повышение уровня ПДФ - маркеров гипокоагуляционной фазы ДВС.

4. Концентрация антител к кардиолипину при ХГ в 58% случаев была в норме или умеренно повышена, а при ЦП, напротив, в 61,1% случаев наблюдалось высокое содержание антител. Несмотря на отсутствие корреляционных связей между концентрацией АКЛ и ведущими показателями системы гемостаза при ХГ и ЦП, у больных циррозом с высокими значениями АКЛ часто выявлялись признаки гипокоагуляции, гиперфибринолиза и маркеры гипокоагуляционной фазы ДВС.

5. Нарастание уровня сывороточных желчных кислот при заболеваниях печени сопровождается нарушениями гемостаза и фибрино-лиза, характерными для ДВС - синдрома. У больных ХГ с умеренным и средним повышением концентрации ЖК, а также ЦП с умеренным их повышением наблюдаются признаки ДВС в стадии гиперкоагуляции. При ХГ с высокими значениями ЖК, а при ЦП, начиная с подгруппы со средним повышением их концентрации, имеются признаки ДВС с явлениями гипокоагуляции, гиперфибринолиза и проявлениями коагулопатии потребления.

6. Использование в комплексной терапии хронических диффузных заболеваний печени дискретного плазмафереза способствует уменьшению концентрации в крови антиэндотоксиновых и анти-кардиолипиновых антител, фактора некроза опухолей-а, желчных кислот, уменьшению проявлений ДВС-синдрома, улучшению состояния кожной микроциркуляции, что в совокупности указывает на выраженный реокоррегирующий эффект метода.

Практические рекомендации

Проведение комплексной оценки состояния системы плазменного гемостаза и фибринолиза у больных ХГ и ЦП должно включать исследование показателей, способствующих развитию ее нарушений - фактора некроза опухолей -а, сывороточных желчных кислот, антител к эндотоксину, кардиолипину. Применение метода дискретного плазмафереза в комплексной терапии больных хроническими диффузными заболеваниями печени с признаками нарушений кожной микроциркуляции, плазменного гемостаза и фибринолиза способствует положительной динамике реологических расстройств, уменьшению проявлений синдромов внутрисосудистого свертывания крови, эндогенной интоксикации.

Список научных работ по теме диссертации, опубликованных в

рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Патология системы гемостаза и этиология циррозов печени / Н.Н.Ларина, Х.М.Галимзянов, Б.Н.Лешгтан, В.В.Иванннков //Астраханский медицинский журнал- 201 i.- №1.- С.77-79.

2. Влияние плазмафереза на показатели гемостаза и ДВС-синдрома при хронических гепатитах и циррозах печени /Н.В.Тимошенко, В.В.Иванннков, Г.Г.Сальникова, Б.Н.Левитан //Астраханский медицинский журнал - 2011.- №3,- С.254-255.

3. Левитан, Б.Н. Антитела к кардиолипину и состояние плазменного гемостаза при хронических гепатитах и циррозах печени /Б.Н.Левитан, Н.Н.Ларина, В.В.Иванннков //Фундаментальные исследования,- 2013,-№12.-ч.2- С.239-242.

Список остальных научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Содержание некоторых регуляторных цитокинов в сыворотке крови при алкогольных гепатитах и циррозах печени /Б.Н.Левитан, A.B. Астахин, Н.Н.Ларина, В.В.Иванннков, Г.Б.Левитан // Ученые записки СПбГМУ им.академика И.П.Павлова.-2008.-Прил. т.ХХП.-№2.-С.155-156,

2. Гемодинамические типы кожной микроциркуляции по данным лазерной допплерофлуометрии при хронических гепатитах и циррозах печени / Б.Н.Левитан. М.М.Хок, М.В.Бредихин, В.В.Иванннков, А.Р.Умерова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2008. -Т. 18-М5.-Прил.№32 -С. 185

3. Антиэндотоксиновый иммунный ответ при хронических гепатитах и циррозах печени /Б.Н.Левитан, А.Р.Умерова, В.В.Иванннков / Материалы Ш Нац. конгресса терапевтов.-М.- 2008.-С.242-243

4. Типы портального кровотока по данным ультразвуковой допплерографии и клинические особенности цирроза печени /Б.Н.Левитан, Б.А.Гринберг,

В.В.Иванников, Н.Н.Ларина, Л.Г.Медянцева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2009. -Т. 19-М1 .-Прил.Л'аЗЗ -С. 14.

5. Влияние сывороточных желчных кислот на состояние гемостаза, фибри-нолиза и маркеры ДВС-синдрома при ЦП /Б.Н.Левитан, А.Р.Умерова,

B.В.Иванников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009. -Т.19->И.-Прил.№33 -С. 15.

6. Особенности патологии системы гемостаза и фибринолиза при алкогольных и вирусных циррозах печени /Б.Н.Левитан, В.В.Иванников,

A.Р.Умерова, Н.Н.Ларина, Н.В.Тимошенко /Сб. Материалов 3 междисциплинарного российского конгресса «Человек и алкоголь (алкогольные болезни)» .-СП6.-2009.-С.56.

7. Допплерофлуометрические типы кожной микроциркуляции при ХГ и ЦП /Б.Н.Левитан, А.Р.Умерова, М.М.Хок, В.В.Иванников// Гастроэнтероло-

• гия С.-Петербурга,- 2009.-Ж2-3.-С.47.

8. Этиологические особенности патологии системы гемостаза и фибринолиза при циррозах печени /Б.Н.Левитан, В.В.Иванников / Магер. Все-рос. конф. с междунар. участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современ. подходы к д-ке и лечению».-М., изд-во ММА,- 2009.-

C.61-62.

9. Плазменный фибронектин и антиэндотоксиновые антитела при ХГ и ЦП /Б.Н.Левитан, В.В.Иванников А.Р.Умерова, А.В.Астахин // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов.-2010.-Л1>9.-прил.Лг!!8.- С.43-44.

10. Этиологические особенности гемокоагуляционных нарушений при ЦП / Б.Н.Левитан, В.В.Иванников, О.С.Гребнева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2010. -Т.20-№.-Прил.№36.-С.81.

11. Содержание антител к кардиолипину при ХГ и ЦП /Б.Н.Левитан,

B.В.Иванников, С).С.Колчина//Гастроэнтерол.С.Петерб.-2011 ,-Л"в4.-С. 19.

12. Антитела к кардиолипину и плазменный фибронектин при ЦП / Б.Н.Левитан, В.В.Иванников / Матер.Всерос. конф. с междунар. участ. «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современ. подходы к д-ке и лечению».-М..- 2011.-С.57-58.

13. Влияние плазмафереза на кристаллографические свойства крови при токсических поражениях печени /Б.Н.Левитан, Г.Г.Сальникова, Д.М.Абжалилова, В.В.Иванников / Матер. 8 междунар. конф. «Актуальные аспекты эктракорпорального очищения крови в интенсивной терапии»,- М.-2012.-С.62-63

14. Динамика показателей гемостаза и ДВС-синдрома на фоне лечения плаз-маферезом при ХГ и ЦП /Б.Н.Левитан, В.В.Иванников, Г.Г.Салышкова/ Матер. XVIII Всерос. конф. с междунар. участ. «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современ. подходы к д-ке и лечении».- М.-2012,-

C.52-53

15. Влияние плазмафереза на состояние микроциркуляции кожи при хронических заболеваниях печени /Б.Н.Левитан, В.В.Иванников, Г.Г.Сальникова / Сб. Республ. научно - практ. конф.«Инновационные

технологии в д-ке и терапии внутренних заболеваний».- Бухара, 2013.-С. 113-114

16. Состояние кожной микроциркуляции при ХДЗП под влиянием плазма-фереза /Б.Н.Левитан, В.В.Пванников, Г.Г.Сальникова// Гастроэнтерология С.-Петербурга - 2013.-№3-4,- С.8-9

Список сокращений

АКЛ - антитела к кардиолипину

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT- аспартатаминотрансфераза

АтШ - антитромбин III

АФС - антифосфолинидный синдром

АЭА - антиэндотоксиновые антитела

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЖК - желчные кислоты

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

Кв - коэффициент вариации

ME - международные единицы

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПГ - плазминоген

ПДФ - продукты деградации фибриногена/фибрина

ПМ - показатель микроциркуляции

Прф. ед - перфузионные единицы

ПТИ - протромбиновый индекс

ПФ — плазмаферез

ПЦП - полимеразная цепная реакция СКО - среднеквадратическое отклонение СЭИ - синдром эндогенной интоксикации УЗИ - ультразвуковое исследование ФА - фибринолитическая активность ФГ- фибриноген

ФГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ФН - фибронектин

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ХГ- хронический гепатит

ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени ХШф - XIII фактор свертывания ЦП - цирроз печени

ИВАННИКОВ ВЛАДИМИР ВИКТОРОВИЧ

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА И ИХ ДИАГНОСТИКА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 09.04.2014г. Тираж 100 экз. Заказ № 3645. Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.