Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Некоторые патогенетические аспекты состояния иммунитета, свободнорадикальных процессов и синдрома интоксикации у больных острыми кишечными инфекциями

На правах рукописи

МАРЖОХОВА МАДИНА ЮРЬЕВНА

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОСТОЯНИЯ ИММУНИТЕТА, СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И СИНДРОМА ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Кабардино- Балкарском государственном университете им. X М.Бербекова Министерства образования Российской федерации

Научный консультант -

Официальные оппоненты-

действительный член РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Нагоев Беслан Сафарбиевич

заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Пак Сергей Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Машилов Вадим Петрович

доктор медицинских наук, профессор Лучшее Владислав Иванович

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Защита состоится.

«/<?» К/кРХ 2004г. в_

на

заседании диссертационного совета Д 208.114 01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии МЗ РФ (111123, Москва, ул.Новогиреевская, д ЗА).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ.

Автореферат разослан

2004г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А В.Горелов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Проблема острых кишечных инфекций не вызывает сомнений в связи с высокой эпидемической и социально-экономической значимостью этой группы заболеваний (В.И. Покровский, В.В. Малеев, 1996,1999; Н.Д.Ющук, 1996; Б.С. Нагоев, 1997; В.А. Постовит, 1997). Наиболее распространенными среди них являются дизентерия, сальмонел-лез, пищевые токсикоинфекции, вызванные условно-патогенной микрофлорой. Так, последние 5-10 лет ежегодный уровень заболеваемости острой дизентерией колебался от 120 до 185 случаев, пищевыми токсикоинфекция-ми и сальмонеллезом от 50 до 100 случаев на 100 000 населения (И.Л. Ша-ханина, 1996; ГГ. Онищенко, 1997).

Важнейшими из мероприятий, направленных на снижение заболеваемости острыми кишечными инфекциями являются совершенствование ранней диагностики и рациональной терапии, а также контроль за полнотой выздоровления. Несмотря на большое количество работ, посвященных вопросам патогенеза, диагностики и лечения острых кишечных инфекций (ОКИ), исследователи продолжают поиск наиболее эффективных методов диагностики, лечения и прогноза, так как имеющиеся сведения не способны в полной мере объяснить кажущуюся однотипность патофизиологических изменений при диарейных заболеваниях, клиническая картина которых в подавляющем большинстве случаев сходная (В.И. Покровский с соавт., 1989). Можно разделить мнение М.Х.Турьянова и соавт. (1985) и других исследователей о иммунозависимом формировании тех или иных вариантов течения бактериальных диарей.

На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов синдрома интоксикации, как универсального синдромокомплекса, выраженность которого часто выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход. Эндогенная интоксикация, как звено общего синдрома интоксикации является одновременно и составным компонентом общего синдрома воспалительного ответа. В настоящее время термин и понятие «интоксикация» широко используется в клинике инфекционных болезней в качестве основного критерия, определяющего тяжесть и прогноз заболевания (В.В.Малеев с соавт., 1986; М.Я.Малахова с соавт., 1994; А.В.Хасан-Ахунова с соавт.,1995; С.Н. Baker, 1994).

Не вызывает сомнений, что пусковым механизмом в развитии синдрома интоксикации при многих инфекционных заболеваниях являются бактериальные липополисахариды - эндотоксины грамотрицательных микроорганизмов (В.И.Покровский с соавт., 1989; С.Г.Пак с соавт., 1994; В.А.Малов с соавт., 1994), а также продукты вторичного эндотоксикоза, образующиеся в организме вследствие токсиновой агрессии извне и способные пролонгировать и утяжелять интоксикацию.

Многие исследователи указывают на влияние липополисахарида бактерий на активацию процессов перекисного окисления липидов. Роль свободно-радикальных процессов в патогенезе бактериальных кишечных инфекций очевидна. Эндотоксин грамотрицательных бактерий активирует про-

стагландиновый каскад, параллельно интенсифицирует свободно-радикальное окисление, продукты которого обладают прямым цитотоксиче-ским эффектом, повреждают клеточные мембраны, тем самым вновь активизируют высвобождение субстрата для биосинтеза простагландинов. Изменения в очаге воспаления, эндотоксинемия приводят к повышению уровня низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов, среднемолекуляр-ных пептидов, что оказывает влияние на количественную и качественную характеристику иммуннокомпетентных клеток. Это зачастую отражается в Ти В-лимфопении, снижении фагоцитоза и других нарушениях иммунитета с формированием вторичного иммунодефицита.

Однако в настоящее время отсутствует исчерпывающая информация о накоплении токсических веществ и перераспределении их в организме больного, о влиянии степени эндогенной интоксикации на состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с ОКИ и изменении различных звеньев иммунитета и их взаимосвязи в патогенезе таких распространенных кишечных инфекций, как дизентерия, сальмонеллез и пищевые токсикоинфекции. Все вышеизложенное свидетельствует о несомненной актуальности выяснении роли перечисленных механизмов в патогенезе ОКИ.

Цель работы. Изучение роли в патогенезе острой дизентерии, сальмо-неллеза, пищевых токсикоинфекций, вызванных условно-патогенными бактериями инфекционного эндотоксикоза, процессов перекисного окисления липидов и состояния некоторых механизмов иммунитета в зависимости от стадии, степени тяжести, характера течения и возможных осложнений, а также установление эффективности противовоспалительного и иммуномо-дулирующего препарата тамерит в коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. У больных острыми кишечными инфекциями (острая дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции условно-патогенной этиологии) выявить закономерность изменений концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ), а также их белковой составляющей - оли-гопептидов (ОП) в плазме крови , эритроцитах и моче и других показателей синдрома интоксикации в зависимости от периода, степени тяжести болезней, клинического течения, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений.

2. Изучить динамику показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных острыми кишечными инфекциями.

3. Исследовать основные показатели клеточного и гуморального иммунитета в динамике острых кишечных инфекционных заболеваний.

4. Оценить значение изменений плазменного фибронектина у больных ОКИ, как показателя неспецифической резистентности, регулятора процессов перекисного окисления липидов в нейтрофильных гранулоцитах и фагоцитоза.

5. Изучить уровень провоспалительного цитокина ФНО-а у больных острыми кишечными инфекциями в течение заболевания.

6. Определить эффективность применения тамерита в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями (острая дизентерия,

сальмонеллез, пищевая токсикоинфекция условно-патогенной этиологии) в сравнении с традиционными методами лечения.

7. Установить значимость изученных показателей, как диагностических и прогностических критериев, а также как показателей эффективности проведенного лечения при острых кишечных инфекциях.

Научная новизна. Работа является комплексным многоплановым исследованием с использованием высоко информативных методов. Впервые проведено исследование веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов в нескольких биологических средах организма одновременно, определены стадии эндогенной интоксикации при острой дизентерии, саль-монеллезе и пищевых токсикоинфекциях, вызванных условно-патогенными бактериями. Впервые показана связь накопления токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения в организме больных острыми кишечными инфекциями с активацией процессов перекисного окисления липидов, развитием вторичного иммунодефицита, нарушением регуляторных связей между звеньями иммунитета в зависимости от степени тяжести, глубины патологического процесса, наличия неблагоприятного преморбидного фона и осложнений при этой группе заболеваний.

На основании проведенных исследований доказана патогенетическая значимость накопления в биологических средах больных ОКИ токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения, роль в патогенезе этих заболеваний изменений показателей иммунитета, процессов перекисного окисления (ПОЛ) липидов, динамики плазменного фибронектина и ФНО-а.

Проведена оценка эффективности нового противовоспалительного, иммуномодулирующего и антиоксидантного препарата тамерит в комплексной терапии больных со среднетяжелым и тяжелым течением острой дизентерии и сальмонеллеза, а также при тяжелом течении пищевых токсикоин-фекций, вызванных условно-патогенными бактериями.

Практическая значимость работы. Определены нормальные значения изученных показателей в биологических жидкостях у здоровых людей. Показано диагностическое и прогностическое значение изученных показателей в определении степени тяжести, варианта течения, эффективности проводимого лечения у больных острой дизентерией, сальмонеллезом и пищевыми токсикоинфекциями, вызванными условно-патогенными бактериями.

Установлена высокая эффективность нового препарата тамерит в комплексной терапии острых кишечных инфекций.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В биологических жидкостях больных острыми кишечными инфекциями в результате действия эндотоксина грамотрицательных бактерий происходит накопление веществ низкой и средней молекулярной массы и их белковой составляющей - олигопептидов, обусловливающих проявления синдрома эндогенной интоксикации.

2. Общими закономерностями изменения иммунологических показателей является депрессия клеточного звена иммунитета с одновременным увеличением в остром периоде иммуноглобулинов А и М, циркулирующих

иммунных комплексов, ФНО-а и НСТ-теста и снижением содержания плазменного фибронектина.

3. Накапливающиеся в организме больных ОКИ токсические вещества экзогенного и эндогенного происхождения вызывают активацию процессов перекисного окисления липидов, приводящую к последующему угнетению антиоксидантной системы и нарушение регуляторных связей между звеньями иммунитета.

4. Применение в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями нового иммуномодулирующего, антиоксидантного препарата тамерит приводит к более быстрому купированию клинических симптомов и нормализации уровня СМП в плазме крови по сравнению с больными, получавшими базис-терапию.

5. Уровень изученных показателей можно использовать в качестве дополнительного критерия тяжести процесса, прогноза развития затяжных форм заболевания, присоединения осложнений, а также в качестве критерия полноты выздоровления и эффективности методов лечения.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы доложены на многих научно-практических конференциях, симпозиумах и широко опубликованы в печати. Материалы диссертационной работы внедрены в практику работы Кабардино-Балкарского центра инфекционных болезней МЗ КБР и используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней и эпидемиологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Кабардино-Балкарского госуниверситета при изучении тем: "Острая дизентерия", "Пищевые токсикоинфекции", "Сальмонеллез", "Инфекция и инфекционный процесс", «Неспецифическая реактивность и иммунитет».

Публикации: по материалам диссертационной работы опубликовано 48 научных работ.

Апробация диссертационного материала. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ежегодных итоговых конференциях сотрудников Кабардино-Балкарского госуниверситета (Нальчик, 2000-2004), на заседаниях научной ассоциации инфекционистов КБР (Нальчик, 2000-2004), на Всероссийской научной конференции инфекционистов «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийских научных конференциях аспирантов и молодых ученых «Перспек-тива-2002», «Перспектив-2003», «Перспектива-2004» (Приэльбрусье, 20022004), III Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2002), на Международном конгрессе «Практикующий врач»(Дагомыс, 2002), на VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблемы инфекций в практической медицине» (Санкт-Петербург, 2002, на Международной конференции «Гомеостаз и инфекционный про-цесс»(Хургада - Египет, 2003), на 2-й и 3-й научных конференциях СевероОсетинской медицинской академии «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2003, 2004 ), на VI съезде врачей-инфекционистов России (Санкт-Петербург-2003), на III конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва- 2004), на I Всероссийской конференции по иммунотерапии «Физиология и патология иммунной системы» (Москва - 2004), на V Международном конгрессе молодых

ученых «Науки о человеке» (Томск, 2004), на Международной конференции в Хорватии «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия и реабилитация) (Хорватия-2004).

Диссертационная работа апробирована на научной конференции кафедры инфекционных болезней и Республиканского центра инфекционных болезней МЗ КБР (Нальчик, май 2004).

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 310 страницах машинописного текста и содержит: введение, 6 глав, заключение, выводы и указатель литературы, включающий 252 отечественных и 133 иностранных авторов. Иллюстрации представлены 136 таблицами, 33 рисунками и выписками из клинических наблюдений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клинико-лабораторная характеристика больных. Всего было обследовано 522 больных с острыми кишечными инфекциями, лечившихся в РЦИБ г. Нальчика и в Центральной республиканской инфекционной больнице г. Махачкалы с 1999 по 2004г. Из них 288 женщины и 234 мужчин в возрасте от 17 до 72 лет. В их числе 268 больных острой дизентерией Флекснера. У 36 человек болезнь протекала в легкой форме, у 175 - в среднетяжелой, у 57 -в тяжелой. У 197 больных диагноз был подтвержден бактериологически (в 164 случаях выделена шигелла Флекснера 2а, в 33- шигелла Флекснера За), остальным больным диагноз был выставлен на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и инструментального исследования. У 219 больных наблюдался колитический и гастроэнтероколитический варианты течения дизентерии, а у 49- гастроэнтеритический. У 79 больных имелся неблагоприятный преморбидный фон или обострение сопутствующих заболеваний.

Обследован 201 больной пищевой токсикоинфекцией (ПТИ). Диагноз устанавливался на основании анамнестических, эпидемиологических, клинических, лабораторных данных и был подтвержден высевом из промывных вод желудка и кишечника условно-патогенной микрофлоры (Klebsiella pneumonia, Escherihia coli, Staphylococcus aureus, Citrobacter freundi, Proteus vulgaris et mirabilis, Enterobacter cloacae, Pseudomonas). У 20 человек заболевание протекало в легкой форме, у 151 - в среднетяжелой и у 30 - в тяжелой форме. Более тяжелое течение наблюдалось у больных с наличием сопутствующих заболеваний и осложнений. У 18 болезнь протекала в гаст-ритическом варианте, у 134- в гастроэнтеритическом и у 49- в гастроэнтеро-колитическом.

Под наблюдением находилось 53 больных сальмонеллезом. У 50 больных диагноз был подтвержден бактериологически (у 32 из испражнений была выделена Salm. Enteritidis, у 18 - Safm. typhi murium ), троим больным диагноз был выставлен клинически и эпидемиологически. У 5 человек болезнь протекала в легкой форме, у 35 - в среднетяжелой, у 13 - в тяжелой. У 39 больных наблюдался гастроэнтеритический, а у 14 - гастроэнтероколитиче-ский вариант гастроинтестинальной формы сальмонеллеза. У 18 больных

было отмечено наличие сопутствующих заболевания бактериальной этиологии.

Для выполнения поставленных задач использовались следующие методы исследования:

1. Определение уровня веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме крови, эритроцитах и моче по методу М.Я.Малаховой (1994).

2. Определение уровня олигопептидов в биологических жидкостях организма по методу Лоури, 1951.

3. Вычисление коэффициентов интоксикации К1, К2, КЗ и интегрального индекса эндогенной интоксикации.

4. Определение ЛИИ по Кальф-Калифу (1941).

5. Активность процесса перекисного окисления липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида в плазме крови no Ushiama M. et al. (1978) в реакции с тиобарбитуровой кислотой.

6. Уровень непрямого антиоксиданта церулоплазмина в сыворотке крови определяли методом Равина (2000).

7. Определение уровня внутриклеточного антиоксиданта каталазы эритроцитов (А.И.Карпищенко, 1999).

8. Клеточное звено иммунитета оценивалось методом определения В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов и их популяций с помощью моноклональных антител (А.В.Караулов, 1999).

9. Определение иммуноглобулинов проводили методом радиальной иммунодиффузии (Manchini et al., 1965).

10.Проводили определение уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (P.Falk, 1979).

11 .Определение спонтанного теста с нитросиним тетразолием по методу Stuart с соавт. (1975) в модификации Б.С.Нагоева (1983).

12.0пределение плазменного фибронектина производилось при помощи набора реагентов производства ЗАО «НВО Иммунотех» методом имму-ноферментного анализа.

13.0пределение фактора некроза опухолей человека альфа (ФНО) производили при помощи набора реагентов ProConTNF-a, производства ООО «Протеиновый контур».

Обследования проводили в периодах разгара, угасания клинических симптомов, ранней и у части больных - поздней реконвалесценции. В контрольные группы входили здоровые люди, сопоставимые с опытными по полу и возрасту. Полученные результаты обработаны на компьютерной программе «Microsoft Exel» и «Statistica» с применением метода вариационной статистики, регрессивного и корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Роль синдрома эндогенной интоксикации в патогенезе острых кишечных инфекций

Эндогенная интоксикация представляет собой патологический процесс, сопровождающийся образованием и накоплением в организме веществ, обладающих токсическими свойствами. Это универсальное явление, характерное для всех патологических состояний, сопровождающихся деструкцией

тканей, нарушением обмена веществ, снижением функционального состояния физиологических систем дезинтоксикации. Пусковым механизмом в развитии синдрома интоксикации при многих инфекционных заболеваниях являются эндотоксины грамотрицательных микробов, а также продукты вторичного эндотоксикоза, образующиеся в организме вследствие токсиновой агрессии извне и способные пролонгировать и утяжелять интоксикацию (В.Д.Уваров, 1989; Е.В.Понукалина с соавт., 2000; LM.Skinner, M.P.Jackson,1998; D.Marionnet et al., 1998 и др.). Уровень веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов является общепринятым маркером эндогенной интоксикации, позволяет оценивать тяжесть и прогноз заболевания и является критерием эффективности проводимого лечения (М.Я.Малахова, 1995; А.А.Николаев с соавт., 1999; В.Б.Гаврилов с со-авт.,1999 и др.). По мнению В.И. Покровского и соавт. (1983), интоксикация -это сложный симптомокомплекс обусловленный интегрированным действием микроба и его токсина, с одной стороны, и ответной реакцией организма с другой. При этом нарушения деятельности различных функциональных систем организма вызывают гомеостатические расстройства

Изучение закономерностей развития эндогенной интоксикации при острых кишечных инфекциях выявило, что концентрация веществ низкой и средней молекулярной массы была достоверно повышена по отношению к здоровым в периоде разгара заболевания у обследованных больных во всех исследуемых жидкостях организма. Уровень ВЫ и СММ при острой дизентерии в плазме в среднем в 1,7-1,8, в эритроцитах в 1,3, а в моче - в 1,7 раз был выше соответствующих норм; при ПТИ в плазме крови в 1,4 раза, в эритроцитах - в 1,3 и в моче - в 1,7 раз; у больных сальмонеллезом в плазме в 1 ,9, в эритроцитах в 1,4, а в моче - в 1,7 раза. У незначительного количества больных исследуемые показатели оказались близки к норме (табл.1).

В периоде угасания клинических симптомов, параллельно улучшению общего состояния, нормализации лихорадки, сокращению частоты стула эти показатели снижались, но оставались достоверно повышенными по сравнению со здоровыми и с периодом разгара. В периоде ранней реконвалесцен-ции при дизентерии и сальмонеллезе концентрация ВН и СММ во всех средах, кроме плазмы крови возвращалась к норме, тогда как в плазме оставалась достоверно выше, что свидетельствовало о незавершенности патологического процесса. При ПТИ в периоде ранней реконвалесценции содержание изучаемых показателей достоверно снижалось и не отличалось от показателей у здоровых во всех средах (табл.1).

Кроме того, была обнаружена зависимость изучаемых показателей от тяжести течения заболевания. Более выраженные изменения наблюдались при тяжелом, а наименее - при легком течении заболевания. При этом у больных с тяжелым течением уровень ВН и СММ в плазме крови в 2,5 раз превышал нормальные показатели, ВН и СММ эритроцитов были выше нормы в 1,3 раза, в моче в среднем - в 1,7 раз. Из этого следует, что наиболее информативным показателем являются ВН и СММ плазмы крови. Отсутствие достоверности различий между содержанием ВН и СММ в моче в периоде разгара при среднетяжелом и тяжелом течении дизентерии и сальмонеллеза в отличие от ВН и СММ плазмы и эритроцитов свидетельствуют о недоста-

Таблица 1

Уровень веществ низкой и средней молекулярной массы (усл.ед.) и олигопептидов (г/л) в плазме крови, эритроцитах и моче у больных острыми кишечными инфекциями

Группа Пер-д Исследуемая среда

обследов. иссл. л Плазма крови Эритроь ИТЫ Моча

X±m P,P1 X±m P, P1 X±m P, P1

ВН и СММ 3 43 9.610,39 - 19,1+0,3 - 30,1±0,3 -

Больные дизен- I 121 17,0±0,4 <0,001 25,7±0,17 <0,001 52,010,52 <0,001

терией II 117 14,3±0,28 <0,001 24,0±0,18 <0,001 43,610,43 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

Ш 104 11,6±0,13 <0,001 19,9±0,16 >0,05 31,810,5 >0,05

<0,001 <0,001 <0,001

IV 22 9,5±0,31 >0,05 19,310,32 >0,05 30,910,43 >0,05

<0,001 >0,05 >0,05

Больные ПТИ I 84 9,6±0,39 <0,001 24,2±0,21 <0,001 51,310,37 <0,001

II 77 13,210,15 <0,001 21,5±0,22 <0,001 41,610,47 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

III 50 11,410,14 >0,05 19,4±0,24 >0,05 31,310,37 >0,05

<0,001 <0,001 <0,001

Больные саль- I 52 18,510.62 <0,001 26,7±0,18 <0,001 51,710,5 <0,001

монеллеэом II 49 14,9±0,44 <0,001 24,6+0,19 <0,001 44,2+0,59 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

III 42 11,9±0,16 <0,001 19,5±0,16 >0,05 37,010,39 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

IV 12 10,1± 0,29 >0,05 19,2±0,17 >0,05 30,710,29 >0,05

<0,001 >0,05 <0,001

оп 3 43 0,3210,001 0,66±0,03 3,910,12 -

Больные дизен- I 121 0,64±0,008 <0,001 0,84±0,011 <0,001 7,210,1 <0,001

терией II 117 0.54Ю.008 <0,001 0,78±0,009 <0,001 6,610,08 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

III 104 0,35±0,007 <0,001 0,7010,008 >0,05 4,010,08 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

IV 22 0,34±0,006 >0,05 0,68±0,007 >0,05 3,810,09 >0,05

>0,05 <0,001 <0,001

Больные ПТИ I 84 0,62+0,009 <0,001 0,79±0,006 <0,001 6,5±0,07 <0,001

II 77 0,47±0,005 <0,001 0,7±0,01 >0,05 5,210,07 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

III 50 0,3240,009 >0,05 0,6510,011 >0,05 4,110,05 >0,05

<0,001 <0,001 <0,001

Больные саль- I 52 0,67±0,009 <0,001 0,88±0,007 <0,001 7,610,11 <0,001

монеллезом II 49 0,53±0,009 <0,001 0,79±0,01 <0,001 6,6+0,12 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001

in 42 0,36±0,007 <0,001 0,6910,009 >0.05 4,110,1 >0,05

<0,001 <0,001 <0,001

IV 12 0,33±0,008 >0,05 0,6410,01 >0,05 4,210,14 >0,05

<0,01 >0,05 >0,05

Примечание: здесь и в табл.2-6 периоды исследования соответствуют: I -разгару; II - угасанию клинических симптомов; III - ранней реконвалесценции; IV-поздней реконвалесценции; 3 - здоровые( контроль); Р-достоверность различий по отношению к здоровым; Р1 - достоверность различий по отношению к предыду-щемупериоду

точной детоксикационной функции почек, что, является одним из факторов, определяющих тяжесть течения заболевания.

В периоде угасания клинических симптомов наблюдалось снижение ВН и СММ во всех исследуемых средах. При этом при легком течении ПТИ наблюдалось снижение концентрации ВН и СММ с возвращением к норме уже в этом периоде. При легком течении дизентерии и сальмонеллеза нормализация изученных показателей происходила в периоде ранней реконвалес-ценции. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением дизентерии и сальмонеллеза в периоде ранней реконвалесценции наблюдалось возвращение к норме изученных показателей в эритроцитах и моче, а в плазме крови лишь в периоде поздней реконвалесценции, через месяц после выписки из стационара.

Уровень ВН и СММ во всех средах также зависел от клинического течения острых кишечных инфекций. При этом в остром периоде и периоде угасания клинических симптомов у больных с дизентерией и сальмонеллезом с наличием колита уровень ВН и СММ в плазме крови был достоверно выше, чем у остальных (при дизентерии в остром периоде в плазме крови-17,8±0,51; эритроцитах-26,3±0,16; моче-53,9±0,4; при сальмонеллезе в плаз-ме-24,8±1,24; эритроцитах-27,3±0,27; моче-54,6±0,64). В группе больных с колитом возвращение к норме изученных показателей по мере выздоровления происходило медленнее и в более поздние сроки, чем у больных без колита.

У больных с ПТИ в остром периоде максимальные значения изучаемых показателей определялись у больных с гастроэнтероколитическим вариантом течения заболевания (в плазме крови-14,1 ±0,25; эритроцитах-25,5±0,28; моче-52,5+0,52) и уже в периоде угасания клинических симптомов происходило с возвращение к норме изучаемых показателей в плазме крови и эритроцитах у больных с гастритическим вариантом течения заболевания. У больных с гастроэнтеритическим и гастроэнтероколитическим вариантами течения заболевания изученный показатель в этом периоде оставался достоверно выше нормы во всех средах. В периоде реконвалесценции у всех больных содержание ВН и СММ в плазме и эритроцитах возвращалось к норме и не имело достоверных отличий в зависимости от варианта течения ПТИ, оставаясь несколько выше в моче.

Уровень ВН и СММ во всех исследованных жидкостях был выше у больных с эрозивными и эрозивно-язвенными изменениями в слизистой кишечника.

При наличии бактериальных осложнений или обострения сопутствующей хронической инфекции в остром периоде и периоде угасания клинических симптомов наблюдалось увеличение ВН и СММ во всех исследуемых жидкостях организма по сравнению с основными группами больных (в периоде разгара при дизентерии в плазме крови - 22,3±0,9; эритроцитах-26,3±0,29; в моче-53,8±0,43 усл ед.; при ПТИ в плазме крови - 14,0±0,21; эритроцитах - 25,2±0,26; моче - 53,3±0,48усл.ед.; при сальмонеллезе в плазме-23,6±1,36; эритроцитах-27,8±0,2; моче-54,8±0,45усл ед) . В периоде ранней реконвалесценции в плазме, эритроцитах и моче уровень ВН и СММ возвращался к норме у основных групп больных и оставался достоверно

выше у больных с наличием сопутствующей патологии при дизентерии и сальмонеллезе. У больных с осложненным течением ПТИ (гиповолемиче-ский, инфекционно-токсический шок) в остром периоде также наблюдалось максимальное накопление ВН и СММ в исследованных жидкостях (в плазме крови - 18,4±0,28; в эритроцитах - 26,6±0,31; в моче- 54,6±0,42 усл.ед.) с возвращение к норме к норме в периоде ранней реконвалесценции в эритроцитах и моче, а в плазме крови - в периоде поздней реконвалесценции.

При изучении спектрограмм плазмы крови, эритроцитов и мочи были обнаружены следующие закономерности (рис.1. 2, 3). У обследованных больных со среднетяжелым и тяжелым течением кишечной инфекции в остром периоде в плазме крови наблюдалось смещение максимума экстинкций с длины волны 282 к 278 и 274, что свидетельствует о повышенном поступлении продуктов микробной жизнедеятельности в плазму. У больных с тяжелым течением заболевания была подсчитана величина катаболического пула ВН и СММ в плазме крови, равная сумме экстинкций в интервале длин волн от 238нм до 258нм, умноженной на шаг длины волны, так как в этом интервале длин волн регистрируются максимальные поглощения спектра веществ преимущественно катаболического происхождения. Величина катаболического пула у больных дизентерией достигала 15,7 ±0,22 усл.ед., при ПТИ - 15,2±0,28 усл.ед.; при сальмонеллезе -15,9 ±0,31 усл.ед., что превысило нормальные показатели более, чем в 2 раза.

Этот показатель является одним из самых информативных, и его значения коррелируют с клинической картиной выраженности эндогенной интоксикации и несостоятельностью деятельности таких органов детоксикации, как печень и почки (М.Я.Малахова, 1994,1995; Б.С.Нагоев, М.Ю.Маржохова, 2002). Кривые спектрограмм содержания ВН и СММ в эритроцитах у обследованных больных становились выше, чем у здоровых, что было более выражено при тяжелом течении заболевания. На спектрограмме мочи у обследованных больных наблюдалось снижение второго горба со сглаживанием провала в середине кривой по сравнению со спектрограммой, характерной для здоровых. Причем, эти явления были тем выраженнее, чем тяжелее протекало заболевание, а также у больных сальмонеллезом по сравнению с дизентерией и ПТИ. У больных с сопутствующим хроническим пиелонефритом, напротив, кривая становилась ниже и провал не только сглаживался, но иногда и выступал вверх, в связи с чем кривая теряла свою двугорбую форму, что согласуется и с данными М.Я.Малаховой (1994,1995).

Важное значение имеет представление об обратимости синдрома эндогенной интоксикации на разных этапах его развития (В.В.Чаленко, Ф.Х.Кутушев, 1994; М.Я.Малахова, 1994). Для оценки стадии эндогенной интоксикации вычислялись коэффициенты эндогенной интоксикации К1, К2 и КЗ. В зависимости от величины коэффициентов 1, 2 и 3 мы разделили эндогенную интоксикацию на стадии, из которых 4 - терминальная, необратимая. Эту стадию удается наблюдать крайне редко, наступает полная дезинтеграция систем детоксикации и организма в целом (летальность - 100%) (М.Я.Малахова, 1994). У большинства обследованных больных в периоде разгара отмечалась 2 или 3 степень эндогенной интоксикации, причем у больных с тяжелым течением заболевания чаще наблюдалась 3-я стадия,

что, по-видимому, и определяло тяжесть течения заболевания, так как в этом случае функция почек оказывалась недостаточной для естественной деток-сикации и такие больные особенно нуждались в дезинтоксикационных мероприятиях.

Подхваченное многими исследователями утверждение о токсичности веществ средней и низкой молекулярной массы и особенно их белковой составляющей, так называемых олигопептидов, поставило задачу поиска наиболее информативного метода определения концентрации белков средней молекулярной массы. Наиболее широкое применение для определения олигопептидов имеет метод, основанный на принципе 0.1_смгу (1956). Наблюдение за больными ОКИ в периоде разгара клинических симптомов показало наибольшее, в 2 раза, в сравнении с нормой увеличение ОП в плазме крови, в 1,3 - в эритроцитах и в 1,8 раз в моче при острой дизентерии, в 1,9 раз, в сравнении с нормой увеличение ОП в плазме крови , в 1,2 - в эритроцитах и в 1,7 раз в моче при ПТИ и в 2,1 раза, в сравнении с нормой увеличение ОП в плазме крови , в 1,3 - в эритроцитах и в 1,9 раз в моче в среднем при сальмонеллезе. В динамике заболевания, в периоде угасания клинических симптомов уровень ОП снижался во всех средах, но оставался достоверно выше нормы (табл.1).

В периоде ранней реконвалесценции происходило возвращение к норме изучаемого показателя в моче и эритроцитах , а в плазме крови он, по-прежнему, превышал нормальные значения при острой дизентерии и саль-моннелезе. При ПТИ в периоде ранней реконвалесценции происходило возвращение к норме изучаемого показателя во всех исследованных средах организма.

Уровень олигопептидов при острых кишечных инфекциях зависел от тяжести течения заболевания. В плазме крови, эритроцитах и моче при тяжелом течении заболевания в периоде разгара наблюдалось максимальное повышение изучаемого показателя (у больных дизентерией-0,71 ±0,013; 0,9±0,019; 8,1±0,2 г/л; при ПТИ-0,67±0,016; 0,83+0,016; 7,1±0,27г/л; при саль-монеллезе-0,72±0,021; 0,94±0,01; 8,5±0,14г/л) , а при легком - минимальное (при дизентерии-0,56±0,012; 0,51 ±0,01; 5,2±0,31г/л; при ПТИ-0,42±0,002; 0,72±0,029; 4,8±0,29г/л; при сальмонеллезе- 0,52±0,019; 0,78±0,034; 5,4±0,39г/л), но достоверно отличное от показателя у здоровых. При этом, у больных с тяжелым течением заболеваний по мере выздоровления происходила более поздняя нормализация изученного показателя.

Содержание ОП в плазме, эритроцитах и моче зависело от клинического течения изученных заболеваний. У больных с острой дизентерией и саль-монеллезом, у которыз заболевание протекало с наличием колита, уровень данного показателя в остром периоде и периоде угасания клинических симптомов был достоверно выше, чем у остальных. В периоде ранней реконвалесценции у первой группы больных содержание ВН и СММ в плазме оставалось выше нормы, а у остальных и в других средах организма - нормализовалось. Следует отметить, что в этом периоде концентрация олигопептидов в плазме крови, эритроцитах и моче была выше в группе больных, у которых заболевание сопровождалось явлениями колита.

У больных с гастритическим вариантом течения ПТИ, вызванных условно-патогенными бактериями, уровень данного показателя в плазме крови в периоде разгара не отличался, в эритроцитах и моче - был ниже, а при гастроэнтероколитическом был выше во всех средах, чем у больных с гаст-роэнтеритическим вариантом. При наличии бактериальных осложнений или обострения сопутствующей хронической инфекции наблюдалось увеличение ОП во всех исследуемых жидкостях организма, достоверно отличное от показателей у группы больных без сопутствующей патологии.

Для более полной оценки выраженности эндогенной интоксикации у обследованных больных был вычислен интегральный индекс интоксикации (ИИ), равный сумме произведения ВН и СММ и ОП плазмы крови и произведения ВН и СММ и ОП эритроцитов, а также лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), который рассчитывался по формуле Кальф-Калифа и по современным представлениям отражает остроту воспаления в организме. Изучаемые индексы вычисляли в периоде разгара заболевания, угасания клинических симптомов и ранней реконвалесценции, а также в зависимости от тяжести течения заболевания.

ИИ был максимально повышен в периоде разгара заболевания у обследованных больных (62±2,1 при дизентерии, 59±1,1 при ПТИ, 68±2,1 при сальмонеллезе), снижался в периоде угасания клинических симптомов (43±1,7 при дизентерии, 41 ±0,7 при ПТИ и 49±1,6 при сальмонеллезе) и возвращался к норме в периоде ранней реконвалесценции при дизентерии (21±1,1) и ПТИ(20±0,7), оставаясь несколько выше нормы при сальмонеллезе (25±0,8). У больных с тяжелым течением заболеваний, наличием неблагоприятного преморбидного фона и развившимися осложнениями ИИ был повышен значительнее и не приходил к норме в периоде ранней реконвалес-ценции.

Значения ЛИИ были выше нормальных показателей у больных в периоде разгара заболевания (2,15±0,07 при дизентерии, 2,0±0,08 при ПТИ и 2,3±0,09 при сальмонелелзе), снижались в периоде угасания клинических симптомов (1,3±0,05 при дизентерии, 1,1 ±0,09 при ПТИ, 1,5±0,06 при сальмо-неллезе) и достигали нормы в периоде ранней реконвалесценции при дизентерии (0,45±0,015), ПТИ (0,44±0,02) и сальмонеллезе (0,44±0,009). При этом максимальные значения ЛИИ обнаруживались в периоде разгара у больных с тяжелым течением заболеваний и с наличием обострения сопутствующих заболеваний. В этих случаях ЛИИ оставался выше нормы и в периоде ранней реконвалесценции. Итак, обнаружена зависимость ИИ и ЛИИ от периода заболевания, степени тяжести и наличия обострения сопутствующих заболеваний, что делает возможным применение их для оценки тяжести интоксикационного синдрома при острых кишечных инфекциях, наличия осложнений и прогноза заболеваний. Является желательным использование с этой целью обоих показателей, т.к., по данным литературы, использование одного только ЛИИ не дает полной оценки степени эндогенной интоксикации, а отражает, в основном, степень воспалительного ответа организма.

Таким образом при острых кишечных инфекциях происходит накопление токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, являющееся толчком к развитию нарушений функционально-адаптационных механизмов

во многих органах и системах, развитию обменных нарушений на уровне клетки, расстройствам водно-электролитного обмена, нарушениям гемодинамики, ферментативным и гуморальным изменениям.

Патогенетическое значение состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных ОКИ

Проблема патологии, связанная с усилением свободнорадикального окисления в организме, остается одной из самых актуальных в теоретической и практической медицине. Как уже было отмечено выше, эндотоксины грамотрицательных бактерий, в том числе шигеллы, активируют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), протекающие преимущественно в биологических мембранах и являющиеся примером свободнорадикальных процессов в организме.

ПОЛ является универсальным механизмом патологии биологических мембран (Ю.А.Владимиров, Р.М.Арчаков,1972; К. Кипуата е1 а1., 1989). Этому способствует возникающая в результате эндотоксикоза активация про-стагландинов, развитие ацидоза и тканевой гипоксии (А.С.Ременник, М.Х.Турьянов, 1988; М.М.Сачек с соавт., 1987). Многие авторы приходят к выводу, что воспалительные процессы в организме, вызываемые инфекционными факторами, имеют в своей основе процессы деструкции мембран клеток (Э.А.Кашуба с соавт., 1084; Ю.А.Петрович, Д.В.Гуткин, 1986; В.М.Фролов с соавт., 1993; В.Г.Зайцев с соавт., 1998). Для диагностики липо-перекисной патологии и оценки эффективности проводимого лечения принято определять в плазме крови и эритроцитах содержание продуктов пере-кисного окисления липидов, а также показателей антиоксидантной защиты организма.

Усиление процессов перекисного окисления липидов при острых кишечных инфекциях подтверждается закономерным возрастанием содержания малонового диальдегида в сыворотке крови с максимальным значением в периоде разгара заболевания, в среднем превышающее нормальные показатели при острой дизентерии в 2,7 раз. При пищевой токсикоинфекции, вызванной условно-патогенной микрофлорой также установлено возрастание содержания МДА в сыворотке крови с максимальным значением в периоде разгара заболевания, при этом полученные данные оказались ниже, чем при острой дизентерии. У больных сальмонеллезом установлено возрастание содержания МДА в сыворотке крови, при этом полученные данные были выше, чем при острой дизентерии и ПТИ. Эти изменения имели место на фоне основных клинических проявлений заболевания - слабости, лихорадки, диареи, болей в животе, тошноты, рвоты. В периоде угасания клинических симптомов, в результате проводимого лечения, параллельно положительной динамике заболевания наблюдается достоверное снижение уровня малонового диальдегида, который оставался достоверно выше показателя у здоровых. В периоде ранней реконвалесценции изучаемый показатель продолжал существенно уменьшаться, однако его уровень обнаруживал еще повышенные значения по сравнению со значениями у здоровых при острой дизентерии (2,0±0,08мкмоль/л) и сальмонеллезе (2,3 ±0,16 мкмоль/л), при ПТИ он возвращался к норме (табл.2). Эти данные согласуются с выводами В.В.Бан-

Таблица 2

Состояние показателей про- и антиоксидантной систем крови у больных острыми кишечными инфекциями

Исследуемый показатель

Группа обследов Пер-д иссл п Малоновый диальде-гид (мкмоль/л) Церулоплазмин (мг/л) Каталаза эритроцитов (ммоль/мин л)

Х+т Р, Р1 Х±т Р, Р1 Х±ш Р, Р1

3 30 1,3 ±0,08 - 403 ± 4,8 - 41,1±1,07 -

Больные I 76 3,5 ± 0,08 <0,001 326 ±4,7 <0,001 55,9±0,95 <0,001

дизентериеи II 75 2,9 ± 0,07 <0,001 <0,001 365 ± 3,9 <0,001 <0,001 49,5+1,09 <0,001 <0,001

Ш 69 2,0 ± 0,08 <0,001 <0,001 401 ±4,1 >0,05 <0,001 41,5+0,88 >0,05 <0,001

V 16 1,4±0,06 >0,05 <0,001 - - - -

Больные I 78 3,2 ± 0,08 <0,001 345 ± 3,6 <0,001 54,2 ±0,87 <0,001

ПТИ II 75 2,4 ± 0,08 <0,001 <0,001 370 ± 3,2 <0,001 <0,001 47,2 ±0,76 <0,001 <0,001

III 63 1,7 ±0,09 >0,05 <0,001 399 ± 3,7 >0,05 <0,001 41,4 ±0,94 >0,05 <0,001

Больные I 32 3,7 ±0,13 <0,001 317 ±7,2 <0,001 58,1 ±1,31 <0,001

салыионел- И 29 3,1 ±0,16 <0,001 353 ± 5,7 <0,001 52,0 ±1,29 <0,001

лезом <0,001 <0,001 <0,001

III 22 2,3 ±0,16 <0,001 <0,001 391 ± 8,8 >0,05 <0,001 44,8 ±1,18 <0,05 <0,001

V 8 1,4±0,17 >0,05 <0,001 - -

ковой с соавт (1988) о том, что патологические состояния нередко сопровождаются снижением интенсивности деградации МДА и его накоплением в организме и данными В.А.Малова, М.Х.Турьянова, С.Г.Пака и др. (1988) об активизации процессов перекисного окисления липидов у больных острыми кишечными инфекциями.

Изучение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови обследованных пациентов в зависимости от тяжести патологического процесса выявило наиболее выраженные сдвиги у больных с тяжелым течением, затем при среднетяжелой форме во всех периодах заболевания. При этом при пищевых токсикоинфекциях, вызванных условно-патогенными бактериями, происходила более быстрая нормализация уровня МДА. У больных с легким течением ОКИ содержание МДА в сыворотке крови к периоду ранней рекон-валесценции возвращалось к норме и не отличалось от показателей у здоровых (Р>0,05), тогда как при среднетяжелом и тяжелом течении заболеваний изучаемый показатель оставался выше нормы, что, возможно, свидетельствуют о незавершенности патологического процесса и являются показателями усиления процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое занимает важное место в патогенезе острых кишечных инфекций. МДА, как вторичный продукт ПОЛ способствует разрушению клеточных мембран (формирование синдрома «цитолиза») и повышению их проницаемости, по-

давляет деление и регенерацию клеток (B.C. Камышников, 2000; M.P.Wymannetal.1989).

Содержание МДА в сыворотке крови больных ОКИ также зависел от клинического варианта течения заболеваний. Так у больных с наличием колита наблюдались более высокие показатели МДА во всех периодах заболевания по сравнению с остальными больными.

У больных, у которых дизентерия, ПТИ и сальмонеллез протекали на фоне сопутствующих заболеваний имелись наиболее выраженные изменения МДА по сравнению с группой больных без сопутствующих заболеваний.

Свободнорадикальные процессы развивались бы бесконтрольно, если бы в клеточных элементах тканей не находились вещества (ферменты и неферменты), противодействующие их протеканию. Они получили известность под названием антиоксидантов. При достаточно высоком содержании анти-оксидантов в организме образуется лишь небольшое количество продуктов ПОЛ, участвующих в регуляции многих физиологических процессов, в том числе: клеточного деления, ионного транспорта, обновления мембран клеток, в биосинтезе гормонов, простагландинов, в осуществлении окислительного фосфорилирования. Уменьшение же содержания антиоксидантов в тканях (уменьшение антиоксидантной защиты организма) приводит к тому, что продукты перекисного окисления липидов начинают производить вместо физиологического патологический эффект (Е.Е.Дубинина, 1993; A.Bast et al., 1991).

Особый интерес представляют появившиеся в последние годы сведения об антиокислительных свойствах церулоплазмина (ЦП) (В.А.Алешкин с соавт., 1988; Н.Д.Добротина с соавт., 1998; I.M.C. Gutteridge et al.,1981). Обнаружено, что он восстанавливает О2 (супероксидные радикалы) до кислорода и воды, т.е. обладает супероксиддисмутазной (СОД) активностью. Но в отличие от СОД, находящейся в клетках тканей, крови, ЦП функционирует в плазме и перехватывает свободнорадикальные формы кислорода, предохраняя от их повреждающего действия липидсодержащие биоструктуры. ЦП осуществляет гашение свободных радикалов, которые образуются в макрофагах и лейкоцитах при фагоцитозе и развитии перекисного окисления липи-дов в очаге воспаления. В связи с этим ЦП рассматривают, как компонент антиокислительной биологической системы, играющий роль универсального внеклеточного «чистильщика» свободных радикалов. В механизме его антиокислительного эффекта имеет значение способность ограничивать окисление Fe2+ в Fe3+ и тем самым ослаблять свободнорадикальные процессы, для которых необходимы ионы негемового железа. Кроме того, ЦП активно участвует в разрушении бактериальных токсинов и биогенных аминов - прежде всего адреналина.

С целью оценки состояния антиоксидантной системы у больных острой дизентерией, пищевыми токсикоинфекциями, вызванными условно-патогенной флорой и сальмонеллезом определяли уровень церулоплазмина в плазме крови. Было обнаружено снижение этого показателя в остром периоде острых кишечных инфекций с возвращением к норме в периоде ранней реконвалесценции (табл.2). Уровень ЦП в плазме крови у больных при легком течении в периоде разгара не отличался от показателя у здоровых

(415±11,8мг/л при дизентерии; 396±10,8 мг/л при ПТИ и 380±21,8 мг/л при сальмонеллезе), не зависимо от этиологического фактора, что, по-видимому, объясняется хорошо скомпенсированной реакцией организма у этих больных на активацию процессов ПОЛ при внедрении возбудителей.

При среднетяжелом и тяжелом течении заболеваний в периоде разгара наблюдалось достоверное снижение ЦП, более выраженное при тяжелом течении (286+8,9 мг/л при дизентерии; 298±6,3 мг/л при ПТИ и 284±14,8 мг/л при сальмонеллезе), у больных с неблагоприятным преморбидным фоном, развившимися осложнениями, что, очевидно, связано с истощением и недостаточностью антиоксидантной защиты у этих больных. В периоде ранней реконвалесценции, параллельно нормализации состояния больных, уровень ЦП в плазме крови нарастал и достигал нормальных значений при дизентерии и ПТИ, а при тяжелом течении сальмонеллеза оставался ниже.

При наличии у больных явлений колита наблюдались более выраженные изменения содержания ЦП в плазме крови по сравнению с гастритиче-ским и гастроэнтеритическим вариантами течения ОКИ. У больных с наличием сопутствующих заболеваний имелись более глубокие изменения уровня ЦП по сравнению с группой больных без сопутствующих заболеваний .

При легком течении острых кишечных инфекций наблюдается повышение активности антиоксидантной системы, которая, по-видимому, справляется с имеющимся в данном случае количеством продуктов ПОЛ. При среднетяжелом и тяжелом течении дизентерии, а также при наличии колита, сопутствующих заболеваний и осложнений кроме высокого уровня продуктов ПОЛ наблюдается и дефицит антиоксидантной защиты, что, очевидно, способствует более выраженным патологическим изменениям в организме.

Представлялось интересным исследование содержания внутриклеточного антиоксиданта каталазы эритроцитов у больных острыми кишечными инфекциями, тем более, что в доступной литературе мы не нашли данные о каталазе эритроцитов при этой патологии. Действие каталазы эритроцитов направлено на разрушение перекиси водорода, которая обладает мощным цитотоксичесхим эффектом и интенсифицирует свободнорадикальное окисление (В.Г.Караваев, 1998; !ЖНаШ е! а1., 1973).

В процессе заболевания острой бактериальной дизентерией отмечено достоверное повышение каталазы в эритроцитах с максимальным значением в периоде разгара заболевания. В периоде угасания клинических симптомов, параллельно положительной динамике заболевания, наблюдалось постепенное снижение уровня активности фермента с возвращением к норме в период ранней реконвалесценции. Аналогичная динамика наблюдалась при ПТИ, вызванных УПБ и сальмонеллезе, однако, при ПТИ уровень каталазы эритроцитов был ниже, а при сальмонеллезе - выше, чем при дизентерии в остром периоде (табл.2).

При тяжелой и среднетяжелой формах течения ОКИ наблюдалось более значительное возрастание активности каталазы в эритроцитах (54,5±1,0 и 67,1 ±1,7 ммоль/мин.л при дизентерии; 52,7±0,92 и 60,2±1,8 ммоль/мин.л при ПТИ; 56,1±1,32 и 60,2±1,8 ммоль/мин.л при сальмонеллезе), при этом уровень этого антиоксиданта возвращался к норме в периоде ранней рекон-валесценции не зависимо от степени тяжести патологического процесса при

дизентерии и ПТИ, а при сальмонеллезе - при легкой и среднетяжелой, оставаясь выше при тяжелой форме. В группе больных, у которых имелись симптомы колита и у больных с сопутствующей патологией и развившимися осложнениями, наблюдались более выраженные сдвиги в содержании ката-лазы эритроцитов относительно остальных больных.

Полученные данные о закономерностях изменения (повышения уровня) содержания каталазы эритроцитов у больных острыми кишечными инфекциями свидетельствуют о значительных компенсаторных возможностях эритроцитов, участвующих во внутриклеточном обмене кислорода и о значении каталазы эритроцитов, как активного внутриклеточного антиоксиданта, играющего важную роль в патогенезе данной бактериальной инфекции.

Таким образом, в процессе заболевания острой бактериальной дизентерией, ПТИ, вызванными УПБ и сальмонеллезом наблюдается закономерное повышение содержания малонового диальдегида в плазме крови, каталазы в эритроцитах и снижение уровня церулоплазмина. Обнаруженное повышение активности процессов ПОЛ зависело от периода заболевания, клинического течения, степени тяжести патологического процесса, наличии сопутствующих заболеваний и осложнений. При легкой форме ОКИ происходит повышение активности антиоксидантной системы, при среднетяжелой и тяжелой - на фоне высокого уровня продуктов ПОЛ наблюдается дефицит антиоксидантной защиты организма. Уменьшение содержания ЦП в плазме крови при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания обусловлено, очевидно, истощением этого звена антиоксидантной защиты. Наблюдаемое увеличение содержания каталазы эритроцитов имеет компенсаторное значение и зависит от тяжести заболевания и от степени активизации процессов ПОЛ. Выявлена тесная корреляция между накоплением продуктов перекис-ного окисления липидов в тканях жизненно важных органов, плазме, эритроцитах, что позволяет использовать полученные данные для суждения об интенсивности перекисного окисления в организме больных. Наиболее уязвимыми являются мембраны клеток эритроцитов и эндотелия артерий, поскольку они, обладая сравнительно высоким содержанием легкоокисляемых фосфолипидов, контактируют с относительно большой концентрацией кислорода, о чем свидетельствуют полученные данные.

Состояние показателей иммунитета у больных острыми кишечными инфекциями

Многообразны проявления действия липополисахарида на иммунную систему. Прежде всего, сам ЛПС является высоко иммуногенным агентом. Он способен вызывать неспецифическую пролиферацию (митогенный эффект) и дифференцировку (поликлональный эффект) В-клеток in vivo и in vitro в антителообразующие плазматические клетки. Липополисахарид индуцирует дифференцировку Т-клеток, активирует макрофаги и способствует выработке монокинов (В.И.Покровский с соавт.,1994; J.Le et a!., 1986; F.C.Nichols et al., 1988), усиливает или угнетает иммунный ответ (иммуномо-дулирующее действие), повышает противоопухолевую резистентность и естественную резистентность к инфекциям, индуцирует аутоиммунные реакции.

С другой стороны, продолжающееся увеличение активности процессов ПОЛ приводит к чрезмерному накоплению активных форм кислорода, повреждению клеток макрофагально-моноцитарной системы, что играет существенную роль не только в повреждении слизистой оболочки при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, других жизненно важных органов и систем, но и в угнетении общей резистентности организма, срыву адаптации, в более поздние сроки заболевания приводит к продукции дефектных в функциональном отношении гранулоцитов с угнетением их способности к фагоцитозу. Известно, что фагоциты выполняют не только защитную функцию, но и относятся к факторам специфического иммунного ответа. Макрофаги участвуют в перестройке антигена в иммуногенную форму, передаче информации Т-лимфоцитам, кооперации Т- и В-лимфоцитов.

У обследованных больных наблюдалось закономерное снижение показателей Т-клеточного иммунитета с максимальным угнетением в периоде разгара заболевания. При этом количество Ой3 было снижено в среднем в 1,23 раза, Ой4 в 1,28 раза и Ой 8 в 1,22 раза при дизентерии. При ПТИ, вызванных УПБ, количество Ой3, Ой4 и Ой8 было снижено в среднем в 1,2 раза. У больных сальмонеллезом наблюдалось снижение количества Ой3 в периоде разгара заболевания в среднем в 1,3 раза, Ой4 в 1,33 раза и Ой 8 в 1,22 раза. В периоде ранней реконвалесценции количество Ой4 и Ой3 оставалось ниже нормы, а количество Ой8 достигало уровня здоровых при дизентерии (табл.3). Иммунорегуляторный индекс, равный отношению Ой4 к Ой8 был ниже нормальных величин во всех периодах дизентерии за счет более существенного снижения количества Ой4. При ПТИ в периоде ранней реконвалесценции уровень изучаемых показателей достигал уровня здоровых, а при сальмонеллезе величины показателей Т-клеточного иммунитета оставались ниже нормы, при этом иммунорегуляторный индекс был ниже нормальных величин во всех периодах заболевания (табл.3).

Динамика изменений показателей клеточного иммунитета была более выражена в зависимости от степени тяжести течения ОКИ, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений. При этом не наблюдалось зависимости изучаемых показателей от клинического варианта течения заболеваний.

Иммунорегуляторный индекс (ИРИ), равный отношению Ой4 к Ой8 не отличался от нормы во всех периодах при легком течении острой дизентерии и сальмонеллеза. При среднетяжелом и тяжелом течении этих заболеваний ИРИ был ниже нормы во всех периодах заболевания за счет более выраженного снижения Ой4 по сравнению с Ой8. При ПТИ иммунорегуляторный индекс во всех периодах заболевания не отличался от такового у здоровых, кроме случаев, когда у больных имелась тяжелая сопутствующая патология или осложнения.

Таким образом, в результате проведенных исследований были обнаружено угнетение Т-клеточного звена иммунитета, в основном, за счет Ой4 со снижением иммуннорегуляторного индекса у больных с острыми кишечными бактериальными инфекциями, зависящие от периода заболевания, тяжести течения патологического процесса, наличия сопутствующих заболеваний. Угнетение клеточного звена иммунитета наиболее отчетливо прослеживалось у больных с тяжелыми формами заболеваний, имевших фоновые со-

Таблица 3

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных острыми кишечными инфекциями

Исслед пок-лъ П-Д исс Больные дизентерией Больные ПТИ Больные сальмонеллезом

п Х+т Р П Х±т Р п Х±т Р

Тл ОЭ3(%) 3 40 47 + 0,5 40 47 + 0,5 40 47 ±0,5

I 41 38 ±0,6 <0,001 39 39 ± 0,5 <0,001 26 36 ±0,6 <0,001

II 39 42 ±0,7 <0,001 37 42 ± 0,7 <0,001 25 42 ±0,7 <0 001

III 36 45 ± 0,7 <0,05 32 46 * 0,7 >0,05 21 44 ±0,8 <0,001

Тх ОЭ4(%) 40 36±1, 1 40 36±1,1 40 36±1,1

I 41 28 ± 0,5 <0,001 39 30 ±0,5 <0,001 26 27 ±0,6 <0,001

39 30 ±0,6 <0,001 37 34 ±0,4 >0,05 25 29 ± 0,7 <0,001

III 36 32 ±0,7 <0,01 32 35 ±0,4 >0,05 21 31 ± 0,7 <0,001

Тс СD8(%) 40 11 ±0,1 40 11 ±0,1 40 11 ±0,1

I 41 9 ±0,2 <0,001 39 9 ±0,2 <0,001 26 9 + 0,2 <0,001

II 39 10 ±0,4 <0,05 37 11+0,1 >0,05 25 10 ±0,1 <0,001

III 36 11 ±0,2 >0,05 32 11 ±0,2 >0,05 21 10 ±0,1 <0,001

В-л (%) 40 26,2 ±0,3 40 26,2 ± 0,3 40 26,2 ±0,3

I 41 19,7 ±0,7 <0,001 39 22,3 ±0,39 <0,001 26 18,5 + 0,3 <0,001

II 39 25,5 ±0,5 >0,05 37 25,5 ± 0,34 >0,05 25 23,4 ±0,32 *0,001

III 36 26,4±0,5 >0,05 32 26,4 ±0,3 >0,05 21 26,7 ± 0,41 >0,05

1дА (г/л) 40 2,18 ±0,02 40 2,18 ±0,02 40 2,18 ±0,02

I 41 3,26 ±0,12 <0,001 39 2,82 ± 0,044 <0,001 26 3,67 ± 0.08 <0,001

39 2,86 ±0,1 <0,001 37 2,43 ± 0,034 <0,001 25 2,9 ±0,09 <0,001

III 36 2,44 ±0,1 <0,01 32 2,14 ±0 03 >0,05 21 2,56 ±0,1 <0,001

1дМ (г/л) 40 1,52 ±0,08 40 1,52 ±0,08 40 1,52 ±0,08

I 41 2,58 ±0.09 <0,001 39 2,14*0,052 <0,001 26 2,65 ± 0,09 <0,001

39 2,33 + 0,1 <0,001 37 1,93 ±0,033 <0,001 25 2,21 ± 0,08 <0,001

III 36 1,9±0,12 <0,05 32 1,58 ±0,028 >0,05 21 2,1 ±0,07 <0,001

1дв (г/л) 40 13,3 + 0,08 40 13,3 ±0,08 40 13,3 + 0,08

I 41 11,5±0,3 <0,001 39 12,4 ±0,17 <0,001 26 12,1 ±0,4 <0,01

II 39 13,9 ±0,3 >0,05 37 13,9 ±0,19 >0,05 25 14,0 ±0,23 <0,01

III 36 17,3 ±0,3 <0,001 32 16,5 ±0,22 <0,001 21 18,4 ±0,35 <0,001

ЦИК 3 40 0,018 ±0,0004 40 0,018 ±0,0004 40 0,018 ±0,0004

I 41 0,049 ±0,002 <0,001 39 0,038 ± 0,0007 <0,001 26 0,049 + 0,0015 <0.001

II 39 0,042 ±0,002 <0,001 37 0,032 ±0,0007 <0,001 25 0,042 ±0,0016 <0,001

III 36 0,034 ± 0,002 <0,001 32 0,028*0,0008 <0,001 21 0,036 ±0,0011 <0,001

путствующие заболевания или осложнения, что можно, по-видимому, расценивать как его истощение на фоне нарушения различных жизненно важных функций организма. Обнаруженные изменения подтверждают наличие развития иммуннологической недостаточности в патогенезе этих заболеваний, особенно при тяжелом течении. Вместе с тем можно предположить, что возникновение острых кишечных инфекций, в частности, тяжелого течения, особенно вызванных условно-патогенными бактериями, возможно лишь на фоне дефицита одного или нескольких звеньев системы иммунитета, при этом в свою очередь эти заболевания усугубляют и расширяют спектр недостаточности реактивности больного.

Известно, что основным механизмом, имеющим серьезное значение в элиминации возбудителя и формировании полноценного иммунитета, является образование антител к антигенам возбудителей и опосредованный или специфический иммунный цитолиз возбудителя. Нарушение взаимодействия субпопуляций иммунокомпетентных клеток, стимулирующих или тормозящих антителогенез (клеток-хелперов или супрессоров) является важным факто-

ром, определяющим тяжесть и длительность течения инфекционного процесса.

У больных острой дизентерией, сальмонеллезом и ПТИ, вызванными УПБ установлено достоверное снижение уровня содержания В-лимфоцитов с максимальным угнетением в периоде разгара заболевания, наиболее выраженное у больных с сальмонеллезом, а наименее - с ПТИ. В периоде угасания клинических симптомов, параллельно положительной динамике заболевания происходит существенное возрастание уровня В-лимфоцитов с возвращением к норме в этом периоде при среднетяжелой форме заболевания у больных дизентерией и ПТИ. У больных со среднетяжелым течением сальмонеллеза нормализация уровня В-лимфоцитов происходила к периоду ранней реконвалесценции. При легком течении заболевания мы не обнаружили существенной разницы содержания В-лимфоцитов во всех периодах ОКИ в отличие от здоровых (табл.3). У больных с тяжелым течением заболевания, обусловленным неблагоприятным преморбидным фоном, а также обострением сопутствующих заболеваний, наблюдалось максимальное снижение В-л в остром периоде заболевания.

Для правильной интерпретации антительных реакций, развивающихся в организме больного острой кишечной инфекцией в ответ на инфицирование бактериальными агентами проводилась дифференцировка выявленных антител по классам иммунноглобулинов. У обследованных больных в остром периоде заболевания наблюдалось повышение уровня 1д А, более выраженное при тяжелом течении заболевания. В периоде угасания клинических симптомов уровень 1д А возвращался к норме при легком течении. При сред-нетяжелом и тяжелом течении изучаемый показатель возвращался к норме в периоде ранней реконвалесценции. По-видимому, инфекционный процесс, связанный с внутрикишечным воздействием микробных антигенов стимулирует синтез 1д А (табл.3).

Содержание 1дМ у обследованных больных было выше показателя у здоровых в 1,5 раза в периоде разгара заболевания при острой дизентерии и сальмонеллезе, затем снижалось в периоде угасания клинических симптомов и достигало нормы в периоде ранней реконвалесценции. В группе больных с тяжелым течением изученный показатель в периоде разгара оказался выше, чем у здоровых и больных с легким течением, но ниже, чем при сред-нетяжелом. Ко 2-й неделе заболевания наблюдалось дальнейшее повышение уровня 1д М с максимальным значением в периоде ранней реконвалесценции. Сохранение высоких цифр содержания 1дМ, возможно, свидетельствует о продолжающемся воспалительном процессе, обострении имеющихся сопутствующих заболеваниях. Полученные результаты подтверждают данные некоторых авторов (ГА.Харченко, 1993; Е.И.Змушко, 2001). При ПТИ, вызванных УПБ, содержание 1дМ в периоде разгара заболевания было незначительно выше нормальных цифр и достигало значения нормы в периоде ранней реконвалесценции. У больных с легким течением заболевания изменения уровня 1д М не обнаружено(табл.З).

Уровень !дв в периоде разгара заболевания был ниже нормы у большинства обследованных больных, причем это было более выражено при тяжелом течении дизентерии и сальмонеллеза. В периоде угасания клиниче-

ских симптомов показатели !дв возрастали и были достоверно выше нормальных показателей в периоде ранней реконвалесценции, особенно при тяжелом течении ОКИ, что свидетельствовало о продолжающемся антигенном раздражении иммунной системы. У больных ПТИ, вызванных УПБ, в периоде угасания клинических симптомов показатели возрастали и не отличались от таковых у здоровых (табл.3).

Уровень ЦИК был достоверно повышенным в периоде разгара заболевания у большинства обследованных больных, не зависимо от этиологического фактора. Максимальные цифры наблюдались при тяжелом течении заболеваний. К моменту выписки уровень ЦИК заметно снижался, но оставался в 2-3 раза выше, чем у здоровых у части больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, а также у больных с неблагоприятным пре-морбидным фоном и осложнениями (табл 3). Дисбаланс гуморального звена иммунитета, сопровождающийся высокой концентрацией ЦИК можно оценить как напряженный тип реагирования с возможностью в последующем истощения адекватной реакции организма. Выявленные изменения показателей гуморального иммунитета не зависели от клинического варианта течения заболеваний, были более выражены у больных с сальмонеллезом и при наличии неблагоприятного преморбидного фона (алкоголизм, обострение хронической бактериальной инфекции) и осложнений. Не исключено, что у этих больных изначально имелись нарушения иммунитета, которые и обусловили более тяжелое течение заболевания.

Итак, изучение гуморального иммунитета выявило, что специфический ответ на антигены микроорганизмов выражается преимущественным синтезом ^А и ^М. Отмечено увеличение концентрации в динамике болезни. Изменение соотношений хелперы/супрессоры соответствовали степени тяжести болезней.

Дефицит клеточного и гуморального иммунитета, выявленный у больных кишечными инфекциями объясняет наклонность к формированию тяжелых форм и затяжного течения заболеваний. Угнетение клеточно-гуморального звена иммунитета наиболее отчетливо прослеживалось у больных с тяжелыми формами, что можно, по-видимому, расценивать как его истощение на фоне нарушения различных жизненно важных функций организма Определенная недостаточность клеточного звена иммунитета может служить предпосылкой слабого взаимодействия систем клеточного и гуморального иммунитета, что нередко приводит к бактериемии при данных инфекциях. Изменения иммунных показателей при пищевых токсикоинфекциях, вызванных условно-патогенной флорой, были наименее выраженными, что, вероятно, можно объяснить тем, что инфекционный процесс при ОКИ, вызванных УПБ, локализуется в кишечнике и общие клинические явления связаны с поступлением в кровь токсина, а не бактерий.

Таким образом, тяжесть и длительность инфекционного процесса при кишечных инфекциях обусловлены не только биологическими свойствами возбудителя (вирулентность, чужеродность для макроорганизма), а также силой и особенностями иммунного ответа на его антигенные свойства С другой стороны, все изменения в очаге воспаления, эндотоксинемия приводят к повышению уровня низкомолекулярных циркулирующих иммунных

комплексов, среднемолекулярных пептидов, активации процессов перекис-ного окисления липидов, что оказывает влияние на количественную и качественную характеристику иммунокомпетентных клеток. Это зачастую отражается в Т- и В-лимфопении, снижении фагоцитоза и других нарушениях иммунитета. Нарушение взаимодействия субпопуляций иммунокомпетент-ных клеток, стимулирующих или тормозящих антителогенез (клеток-хелперов или супрессоров) является важным фактором, определяющим тяжесть и длительность течения инфекционного процесса.

Среди изученных первыми на действие бактериальных токсинов реагируют гуморальные факторы, иммуноглобулины, фибронектин. Последние увеличивают хемотаксис и адгезию фагоцитируемых клеток, приводя к активации рекогносцировочных реакций и кластерообразованию рецепторов на цитолемме нейтрофилов. При лиганд-рецепторном взаимодействии с ней-трофилами фибронектин выступает модулятором свободно-радикальных процессов и способен предотвратить как гиперактивацию, так и значительное их угнетение, приводя систему к динамическому равновесию (В.Б.Полуэктова, 1994; М. ^вИаС е! а1., 1994). Плазменный фибронектин (ПФН) принимает участие в подготовке к фагоцитозу и удалению из кровяного русла через макрофагальную систему продуктов фагоцитоза (частиц тканевого детрита, эндотоксинов вирусов и бактерий), а также иммунных комплексов. Кроме того, он известен как универсальный опсонин, регулирующий фагоцитарную активность в норме и стимулирующий этот процесс при воспалении.

В периоде разгара острой дизентерии отмечалось снижение уровня ПФН в плазме крови больных, при этом нормальные значения изучаемого показателя наблюдались у 5 больных (10,8%). В периоде угасания клинических симптомов уровень ПФН повышался и достигал значения у здоровых в периоде ранней реконвалесценции (табл.4). При легком течении острой дизентерии изучаемый показатель возвращался к норме уже в периоде угасания клинических симптомов (324±12,6 мкг/мл). Наиболее низкая фибронекти-

Таблица4

Уровень плазменного фибронектина в крови больных острыми кишечными инфекциями (мкг/мл)

Группа обследованных Период исследования п Xmin-Xmax X±m P P1

3. 20 274-356 323 ±11,0 - -

Больные с острой дизентерией I 46 126-318 227 ± 4,3 <0,001 -

II 45 184-354 269±4,0 <0,001 <0,001

III 38 245-365 309 ± 4,2 >0,05 <0,001

Больные с ПТИ I 36 166-365 250 ± 4,8 <0,001 -

32 221-322 277 ± 4,6 <0,001 <0,001

III 27 258-354 317 ±3,4 >0,05 <0,001

Больные с сальмо-неллезом I 21 204-314 233 ± 4,4 <0,001 -

21 226 - 348 267 ± 4,9 <0,001 <0,001

III 16 261-343 305 ± 6,2 >0,05 <0,001

немия наблюдалась при тяжелом течении острой дизентерии (227±4,3 мкг/мл). Более выраженные изменения ПФН в остром периоде дизентерии отмечались у группы больных с наличием сопутствующей патологии (222±1,9 мкг/мл), а также у больных, у которых заболевание протекало с явлениями колита (224±4,7 мкг/мл).

В остром периоде ОКИ, вызванных условно-патогенной флорой, отмечалось снижение уровня фибронектина в периоде разгара с возвратом к норме в периоде ранней реконвалесценции (табл.4). При легком течении заболевания ПФН не отличался от таковых у здоровых. У больных со сред-нетяжелым и тяжелым течением заболевания содержание ПФН нормализовалось в периоде ранней реконвалесценции. Аналогичная динамика уровня фибронектина в плазме крови наблюдалась и при сальмонеллезе, при этом у большинства больных уровень ПФН пришел к норме в периоде ранней ре-конвалесценции. В группе больных с сопутствующими заболеваниями, в том числе с амебиазом, наблюдалось более выраженное снижение изучаемого показателя по сравнению с остальными больными без возвращения к норме в периоде ранне й реконвалесценции (221 ±7,7 мкг/мл). У больных с наличием колита в остром периоде острых кишечных инфекций наблюдался достоверно более низкий уровень ПФН (216±3,9 мкг/мл) по сравнению с другими больными, но в следующих периодах эта разница нивелировалась.

Выявленное уменьшение концентрации фибронектина в плазме крови может обусловливаться рядом моментов - потреблением за счет связывания с микроорганизмами и участием в процессе фагоцитоза, антитромбиче-ским действием фибронектина, функциональной недостаточностью клеток, вырабатывающих ПФН. Функциональное значение фибронектина, как опсо-нина, участника первичного иммунного ответа приводит к его значительному расходованию в условиях осуществеления бактериальной инвазии. Этому не может не способствовать и участие фибронектина в процессе по поддержанию гемостаза. Независимо от механизма, вызывающего гипофибронекти-немию недостаток ПФН в плазме приводит к нарушению опсонизации микроорганизмов и как следствие снижается напряженность фагоцитоза. Обнаружена зависимость содержания ПФН в плазме крови у больных острыми кишечными инфекциями от периода и степени тяжести заболевания, а также от наличия сопутствующей патологии и клинического варианта течения заболевания. Отсутствие возвращения к норме изученного показателя в периоде ранней реконвалесценции при наличии сопутствующего хронического аме-биаза свидетельствует о незавершенности патологического процесса у данной группы больных.

Способность липополисахаридов оказывать иммуномодулирующее действие на организм, а также и большинство других биологических эффектов эндотоксинов, в большинстве случаев связаны с синтезом различных лимфокинов, которые продуцируются в ответ на активацию клеток иммунной системы (В.И.Покровский с соавт., 1994; ЕАВИиПа е! а1., 1997; иАЕИав е! а1 1997). Эндотоксины, поступающие в циркуляторное русло, взаимодействуют с полиморфноядерными лейкоцитами, вызывая активацию функциональных систем. Макрофаги, являясь "клетками тревоги", вступают в процесс интоксикации на раннем этапе токсического синдрома. Под влиянием эндо-

токсинов грамотрицательных бактерий макрофаги высвобождают "фактор некроза опухолей", который отвечает за увеличение микробицидности гра-нулоцитов, продукции нейтрофилами Н2О2, синтеза острофазных белков и является эндогенным медиатором воспалительной реакции организма. Усиление функциональной активности нейтрофилов является, по-видимому, важнейшим адаптационным синдромом, обеспечивающим резистентность организма к инфекциям (М.Т.Абидов, 1994; Б.С.Нагоев, М.Т.Абидов, 1996). Во время воспаления активированные нейтрофилы изолируют очаг воспаления и ускоряют заживление раны. Регулируют этот процесс в синергизме с другими иммунными медиаторами прежде всего ИЛ-1 и ФНО-а, которые в очаге воспаления способствуют максимальной противомикробной активности нейтрофилов (М.А.Пальцев, 1996; ^Агк^егввоп е! а1., 1994; Р.Со!оПа е! а1., 1992). У мышей с выбитым геном рецептора для ФНО-а развивается иммунодефицит, одновременно мыши становятся резистентными к действию больших доз липополисахарида (В Н. Титов, 2004).

Установлено, что в периоде разгара у больных с острой дизентерией наблюдалось повышение ФНО-а в среднем более чем в 2 раза, в периоде угасания клинических симптомов и ранней реконвалесценции уровень изучаемого показателя закономерно снижался, но оставался достоверно выше нормы (табл.5). У больных с легким течением заболевания наблюдалось увеличение уровня ФНО-а в периоде разгара с возвращением к норме в периоде ранней реконвалесценции. У больных с тяжелым течением заболевания, с осложнениями уровень ФНО-а был максимально повышен в периоде разгара заболевания и оставался в среднем в 2 раза выше нормы в периоде ранней реконвалесценции. У больных, у имелись сопутствующие заболевания и осложнения определялись наиболее высокие цифры уровня ФНО-а в крови. Аналогичная динамика изучаемого показателя наблюдалась при ПТИ, вызванных условно-патогенными бактериями и при сальмонеллезе, однако при последнем - имелись более выраженные изменения уровня ФНО-а (табл.5).

Таблица 5

Содержание ФНО-а в плазме крови больных острыми кишечными инфекциями (пкг/мл)

Группа обследованных Период исследования n Xmm-Xmax X±m P P1

3 18 16-50 40±2,3 - -

Больные с острой дизентерией I 34 24-172 97±2,8 <0,001 -

II 34 24-135 84±2,7 <0,001 <0,001

III 32 18-112 67±3,6 <0,001 <0,001

Больные с ПТИ I 36 44-136 92 ± 2,5 <0,001 -

32 55-103 79 ±2,2 <0,001 <0,001

III 27 53-97 69 ± 2,2 <0,001 <0,001

Больные с сальмо-неллезом I 21 42-138 103 ±3,9 <0,001 -

21 37-116 84 ± 3,0 <0,001 0,001

III 16 52-105 73 ±2,6 <0,001 <0,01

Таким образом, обнаружено повышение содержания в сыворотке крови больных кишечными инфекциями провоспалительного цитокина ТЫР-а, степень которого зависела от периода, степени тяжести течения заболевания, клинического варианта течения, наличия сопутствующей патологии и осложнений. Лимфоциты, активированные антигенами микроорганизмов (ши-гелл, сальмонелл, условно-патогенной флоры), выделяют цитокины, в том числе и ФНО, играющие важную роль в межклеточном взаимодействии лимфоцитов с клетками иммунной и прочими системами организма. ФНО-а, наряду с ИЛ-1, в качестве медиатора воспаления, возможно, отвечает за многие локальные и генерализованные реакции, характерные для острого воспаления, а также играет ведущую роль в патогенезе эндотоксического шока и при тяжелой форме шигеллеза и сальмонеллеза. Увеличение уровня ФНО-а при острых кишечных инфекциях, по-видимому, связано с воспалительными процессами, при которых задействованы клетки мононуклеарного ряда. ФНО-а оказывает стимулирующее действие на нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, натуральные киллеры. Высокие концентрации ФНО-а были обнаружены нами при тяжелом течении ОКИ, обусловленном неблагоприятным преморбидным фоном и развившимися осложнениями.

Показателем, отражающим степень активации кислородзависимого метаболизма на нейтрофиле, прежде всего функцию гексозомонофосфатного шунта и связанную с ним выработку высокореактогенных свободных радикалов является НСТ-тест (В.И.Покровский, Б.С.Нагоев, 1983; Р.ВеШпай-Р^ев, 1992).

У всех больных острыми кишечными инфекциями в остром периоде отмечено повышение показателей как активности НСТ-теста нейтрофилов (табл.6), так и процента НСТ-положительных лейкоцитов. Причем у 5 обследованных с дизентерией наблюдалось повышение активности НСТ-теста более, чем в 4 раза.

Таблица 6

Активность спонтанного НСТ-теста у больных острыми кишечными инфекцями (усл.ед.)

Группа обсле- Период n Xmm-Xmax X±m P P1

дованных исследования

3 33 3-21 13 ±0,7 - -

I 51 15-96 49±1.6 <0,001 -

Больные И 50 16-94 42±1.6 <0,001 <0,05

дизентериеи III 44 10-72 36 ±1,3 <0,001 <0,05

V 21 6-42 16±1,5 >0,05 <0,001

I 46 28-84 44±1,8 <0,001 -

Больные ПТИ II 42 8-63 31±1,7 <0,001 <0,001

III 31 7-32 16± 1,8 >0,05 <0,001

V 12 3-26 12±1,8 >0,05 >0,05

1 31 18-80 49±1,6 <0,001 -

Больные II 31 16-74 40±1,6 <0,001 <0,05

салыионелле- III 27 12-72 36+1,3 <0,001 >0,05

зом IV 9 7-30 16±1,5 >0,05 <0,001

В периодах угасания клинических симптомов и ранней реконвалесцен-ции, параллельно положительной динамике заболевания, происходит постепенное снижение показателей активности спонтанного НСТ-теста, при этом изучаемые показатели остаются в среднем выше показателей у здоровых при дизентерии и сальмонеллезе. В периоде поздней реконвалесценции, т.е. через месяц после выписки из стационара, тетразолиевая активность нейтрофильных лейкоцитов у большинства обследованных возвратилась к норме.

Сравнение показателей активности спонтанного НСТ-теста лейкоцитов в зависимости от тяжести заболевания при острой дизентерии, ПТИ и сальмонеллезе выявило определенные закономерности, а именно: чем тяжелее было заболевание, тем выше была активность НСТ-теста. Показатели активности НСТ-теста у больных со среднетяжелой формой были выше (48 ± 1,6 усл.ед. при дизентерии; 42±2,2 усл.ед. при ПТИ и 47±1,9 усл.ед. при сальмонеллезе), чем при легкой форме (36 ± 2,9 усл.ед. при дизентерии; 30±1,5 усл.ед. при ПТИ и 38±4,2 усл.ед. при сальмонеллезе), а при тяжелой форме - выше (58 ± 2,3 усл.ед. при дизентерии; 56±2,6 усл.ед. при ПТИ и 61 ±2,6 усл.ед. при сальмонеллезе), чем при среднетяжелой форме заболевания. Чем тяжелее протекало заболевание, тем выше были показатели НСТ-теста.

У больных с затяжным течением острой дизентерии, при развитии осложнений, в группе больных с сопутствующими заболеваниями наблюдались достоверно более высокие показатели активности НСТ-теста. При сравнении тетразолиевой активности лейкоцитов у больных пищевыми токсикоинфек-циями в зависимости от вида возбудителя не выявлено достоверной разницы показателя.

В случаях крайне тяжелого течения заболевания, протекавшего на фоне неблагоприятного преморбидного фона с развившимися осложнениями наблюдалось резкое снижение показателей НСТ-теста до минимальных цифр.

Таким образом, у больных острыми кишечными инфекциями выявлено закономерное и продолжительное повышение показателей НСТ-теста ней-трофильных лейкоцитов с максимумом в периоде разгара заболевания. Способность нейтрофилов при острых кишечных инфекциях восстанавливать нитросиний тетразолий зависела от стадии, степени тяжести патологического процесса, развившихся осложнений и наличия сопутствующих заболевания и не зависело от клинического варианта. Наиболее выраженные изменения НСТ-теста наблюдались при сальмонеллезе, наименее - при ПТИ.

Повышение показателей НСТ-теста у больных острыми кишечными инфекциями отражает повышение метаболической активности нейтрофилов и их фагоцитарной и бактерицидной активности в остром периоде этих заболеваний, так как поглощение нитросинего тетразолия является эквивалентом поглощения микробных тел. Полученные данные о повышении НСТ-теста перекликаются с данными об активации свободнорадикальных процессов в периоде разгара ОКИ, так как нитросиний тетразолий, как и микробный эндотоксин, активируя метаболизм в фагоците, вызывает «респираторный взрыв», который сопровождается увеличением потребления кислорода, воз-

растающим образованием перекиси водорода и свободных радикалов в ней-трофилах. Степень активности выявленных процессов зависит от периода, степени тяжести патологического процесса, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений. Итак, в фагоцитирующих клетках развивается «респираторный взрыв», характеризующийся мощным, лавинообразным образованием супероксидных радикалов вследствие активации НАДФ-оксидазы с последующим повышением потребления ими кислорода. Продолжающееся увеличение активности процессов ПОЛ в более поздние сроки заболевания приводит к продукции дефектных в функциональном отношении гранулоци-тов с угнетением их способности к фагоцитозу. Этим можно объяснить формирование тяжелых клинических вариантов кишечных инфекций, осложнений и суперинфекций.

В свете вышеизложенного ставится очевидной необходимость назначения больным с бактериальными диареями иммуномодулирующих, антиок-сидантных, противовоспалительных препаратов.

Применение в комплексном лечении больных острыми кишечными

инфекциями антиоксидантного, иммуномодулирующего препарата

тамерит

65 больным с острыми кишечными инфекциями (43 больным с тяжелым и среднетяжелым течением острой дизентерии Флекснера, 14 больным с тяжелым течением ПТИ и 8 больным с тяжелым течением интестинальной формы сальмонеллеза) на фоне общепринятой терапии назначался препарат тамерит, обладающий противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием. Тамерит назначался по следующей схеме: 200 мг внутримышечно в 1-й день, затем по 100 мг ежедневно в течение 3-х дней и еще 400 мг по 100 мг через день в последующие дни. Его основные фармакологические эффекты обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов, а также нейтро-фильных гранулоцитов. Препарат обратимо, на 10-12 часов, ингибирует избыточную продукцию гиперактивированными макрофагами ФНО, ИЛ-1, нит-росоединений, активных форм кислорода, снижает генерацию свободных радикалов и других провоспалительных факторов, определяющих степень местных и общих воспалительных реакций и выраженность интоксикации (М.Т.Абидов, 2002; Б.р. Нагоев, 2002), чем объясняется его противовоспалительное и антиоксидантное действие. Иммуномодулирующие свойства таме-рита проявляются в восстановлении нормальной антиген-презентирующей функции клеток моноцитарно-макрофагального ряда, стимуляции микроби-цидной системы нейтрофилов и цитотоксической активности естественных киллеров, иммунокоррегирующим действием в отношении клеточного и гуморального иммунитета. По данным некоторых авторов (В.П Машилов, 1999; М.Т.Абидов, С.Г.Пак и др., 2002; В.И.Лучшев, Л.И. Созданова, 2002.; Б.С.Нагоев с соавт., 2002; (М.Х.Турьянов, 2002) препарат повышает резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Кроме того, тамерит стимулирует репарацию тканей, ускоряет заживление язвенных дефектов слизистых, что отмечено и в настоящем исследовании при лечении дизентерии.

Таблица 7

Изменение показателей эндогенной интоксикации у больных острыми кишечными инфекциями в зависимости от метода лечения

Примечание: здесь и в табл 8 сравниваемые группы: 2-я- больные, получавшие тамерит; 1-я- контрольная группа; 3- здоровые; I- период разгара заболевания; II- период угасания клинических симптомов; III- период ранней реконвалесценции; Р- достоверность различий по отношению кздоровым; Р1 -к предыдущему периоду; Р2-кконтрольной группе

В результате клинических наблюдений мы отметили сокращение продолжительности интоксикационного синдрома на 3-4 дня, болевого и диа-рейного синдромов на 2-3 дня у больных, получавших тамерит, по сравнению с контрольной группой, ускорились репаративные процессы в кишечнике, уменьшилась длительность пребывания больных в стационаре. Соответственно этим явлениям, содержание ВН и СМП и олигопептидов в плазме крови, эритроцитах и моче также снижалось в значительно более ранние

сроки. В периоде ранней реконвалесценции в опытной группе мы зарегистрировали полную нормализацию показателей эндогенной интоксикации в плазме крови, тогда как в контрольной они оставались достоверно выше нормы (табл.7). У больных, получавших тамерит, происходила более быстрая нормализация уровня МДА и иммунологических показателей по сравнению с контрольной группой (табл.8; рис.4. 5).

Таблица 8

Уровень малонового диальдегида в группах больных острыми кишечными инфекциями, получавших тамерит и контрольной _мкмоль/л)_

Группа обследован Сравнив группы Период исслед п Х±т Р Р1 Р2

3 30 1,3+0,08 - - -

1 26 3,5±0,09 0,001

Больные дизен- 1-я 2 26 2,8±0,11 <0,01 <0,001 -

териеи 3 24 1,8±0,08 <0,001 <0,001 -

1 15 3,6±0,18 <0,001 - >0,05

2-я 2 15 2.2+0,18 <0,001 <0,001 <0,05

3 15 1,2+0,1 >0,05 <0,001 <0,001

1 14 4,2±0,08 <0,001 - -

Больные ПТИ 1-я 2 14 3,6±0,16 <0,001 <0,001 -

3 13 2,6±0,13 <0,001 <0,001 -

1 8 3,8+0,17 <0,001 - <0,001

2-я 2 8 2,1±0,17 <0,001 <0,001 <0,001

3 8 1,1±0,1 >0,05 <0,001 <0,001

1 10 5,1 ±0,29 <0,001 - -

Больные сальмо- 1-я 2 10 4,3±0,29 <0,001 <0,05 -

неллезом 3 10 2,8+0,17 <0,001 <0,001 -

1 8 4,8Ю,36 <0,001 - >0,05

2-я 2 8 3,3±0,27 <0,001 <0,001 <0,01

3 8 1,6±0,18 >0,05 <0,001 <0,001

Проведенное исследование, показало высокую эффективность применения в комплексной терапии среднетяжелых и тяжелых форм бактериальных диарей нового препарата тамерит, который не только показал хороший терапевтический эффект, но и заметно повлиял на содержание в биологических средах наблюдавшихся больных веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, тем самым уменьшив проявления эндотоксико-за, способствовал снижению в плазме крови продуктов перекисного окисления липидов, в частности, малонового диальдегида и нормализации иммунологических показателей. Из вышеизложенного следует, что назначение тамерита, как противовоспалительного, иммуномодулирующего и антиокси-дантного препарата является целесообразным при острых кишечных инфекциях, особенно в случаях, когда ОКИ протекают на фоне неблагоприятного преморбидного фона, при тяжелом течении заболеваний и развитии осложнений.

Таким образом, на основании проведенных исследований установлено, что уровень функциональной активности многофакторной и многоступенчатой системы гомеостаза при ОКИ определяется не состоянием отдельных ее компонентов, а динамическим равновесием всех регуляторных звеньев.

Рис. 5. Уровень Т-л (CD3) в крови больных сальмонеллезом в зависимости от метода лечения

Микробная инвазия помимо собственных повреждений вызывает в организме цепь взаимосвязанных и изменяющихся во времени реакций на всех уровнях жизнедеятельности, что в своей совокупности составляет сложный многогранный инфекционный процесс. Пусковым механизмом в развитии синдрома интоксикации при острых кишечных инфекциях являются бактериальные липополисахариды - эндотоксины грамотрицательных микроорганизмов, а также продукты вторичного эндотоксикоза, образующиеся в организме вследствие токсиновой агрессии извне и способные пролонгировать и утяжелять интоксикацию (В.И.Покровский с соавт., 1989; С.Г.Пак с соавт., 1994; ВАМалов с соавт., 1994; М.Я.Малахова, 1995). Изменения в системе гомеостаза представляют собой одно из проявлений эндотоксинемии, возникающей при ОКИ. Формирующийся иммунный ответ является, по-видимому, причиной усиления процессов перекисного окисления липидов с повышением в сыворотке крови, при нормальном иммунном ответе, как прооксидант-ных, так и антиоксидантных ферментов. Уменьшение содержания антиокси-дантов в плазме крови и тканях (уменьшение антиоксидантной защиты организма) приводит к тому, что продукты перекисного окисления липидов начинают производить вместо физиологического патологический эффект. При этом отклонения тесно связаны с перестройкой других клеточных и гуморальных систем, в своей совокупности составляющих единый патофизиологический комплекс важных реакций организма на действие бактериальных эндотоксинов.

Выводы:

1. При острых кишечных инфекциях (дизентерия, пищевые токсикоин-фекции, сальмонеллез) закономерные изменения содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и их белковой составляющей - олиго-пептидов носят однонаправленный и неспецифический характер, характеризуя проявления синдрома интоксикации. Высота возрастания уровня содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, а также их перераспределение между биологическими средами организма определяет изменение интегрального индекса интоксикации и зависит от стадии, степени тяжести патологического процесса и характера клинических проявлений.

2. У большинства больных острыми кишечными инфекциями наблюдается 2-я или 3-я степень эндогенной интоксикации. Смещение максимального значения экстинкции плазмы крови с 282 на 278 у обследованных больных свидетельствует о повышенном поступлении продуктов микробной жизнедеятельности в плазму. У больных с тяжелым течением заболевания величина катаболических веществ в плазме крови превышает нормальные значения в среднем в 2 раза. Накопление токсических продуктов, как экзогенного, так и эндогенного характера в биологических жидкостях организма имеет существенное значение в патогенезе острых кишечных инфекций и делает необходимым индивидуальный подход к проведению дезинтоксика-ционных мероприятий.

3. Общими закономерностями изменения иммунологических показателей является депрессия клеточного звена иммунитета, в основном, за счет СР4 со снижением иммуннорегуляторного индекса с одновременным увеличением на высоте заболевания уровня иммуноглобулинов А и М, циркулирующих иммунных комплексов, зависящие от стадии, степени тяжести патологического процесса, клинического варианта течения болезни, наличия сопутствующих заболеваний. У больных с тяжелыми формами заболеваний, на фоне деструктивных процессов в слизистой толстого кишечника наиболее отчетливо прослеживались изменения показателей клеточно-гуморального звена иммунитета.

4. Обнаружено повышение содержания в сыворотке крови больных кишечными инфекциями провоспалительного цитокина ФНО-а, степень которого зависела от периода, степени тяжести течения заболевания, клинического варианта течения, наличия сопутствующей патологии и осложнений, что подтверждает его важную роль в патогенезе острых кишечных инфекций.

5. Накапливающиеся в организме больных острыми кишечными инфекциями токсические вещества экзогенного и эндогенного происхождения вызывают активацию процессов перекисного окисления липидов с угнетением антиоксидантной защиты. Наблюдается закономерное повышение содержания малонового диальдегида в плазме крови, каталазы в эритроцитах и снижение уровня церулоплазмина. При легких формах острых кишечных инфекций происходит повышение активности антиоксидантной системы, при среднетяжелой и тяжелой - на фоне высокого уровня продуктов перекисного окисления липидов наблюдается ее дефицит. Уменьшение содержания церулоплазмина в плазме крови при среднетяжелом и тяжелом течении заболеваний обусловлено, очевидно, истощением этого звена антиоксидантной защиты. Полученные данные о закономерностях повышения уровня содержания каталазы эритроцитов свидетельствуют об их значительных компенсаторных возможностях, как клеток, участвующих во внутриклеточном обмене кислорода и о значении каталазы эритроцитов, как активного внутриклеточного антиоксиданта, играющего существенную роль в патогенезе данных бактериальных инфекций.

6. При острых кишечных инфекциях наблюдается снижение концентрации плазменного фибронектина, как показателя неспецифической резистентности, что также приводит к нарушению регуляции процессов перекис-ного окисления липидов в нейтрофильных гранулоцитах, снижению опсони-зации микроорганизмов и как следствие, в тяжелых случаях наблюдается угнетение напряженности фагоцитоза. Обнаружена зависимость содержания плазменного фибронектина в крови у больных острыми кишечными инфекциями от периода и степени тяжести заболевания, а также от наличия сопутствующей патологии и клинического варианта течения заболевания.

7. У больных острыми кишечными инфекциями выявлено закономерное и продолжительное повышение показателей НСТ-теста нейтрофильных лейкоцитов с максимумом в периоде разгара заболевания. Способность ней-трофилов при острых кишечных инфекциях восстанавливать нитросиний тетразолий зависела от стадии, степени тяжести патологического процесса, развивающихся осложнений и наличия СОПУТСТВУЮЩИХ заболеваний.

РОС. НАЦИОНАЛЬНА*

БИБЛИОТЕКА 33

С.()стс*6грг 01 М» ит

8. Назначение нового иммуномодулирующего, антиоксидантного препарата тамерита является целесообразным при острых кишечных инфекциях, особенно в случаях, когда заболевания протекают на фоне неблагоприятного преморбидного фона, при их тяжелом течении и развитии осложнений. Препарат не только показал хороший терапевтический эффект, но и заметно повлиял на содержание в биологических средах наблюдавшихся больных веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, тем самым уменьшив проявления эндотоксикоза, способствовал снижению в плазме крови продуктов перекисного окисления липидов, в частности, малонового диальдегида и нормализации иммунологических показателей.

Практические рекомендации

1. При острых кишечных инфекциях: дизентерии, сальмонеллезе и пищевых токсикоинфекциях условно-патогенной этиологии определение уровня содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов в плазме крови, эритроцитах и моче может служить маркером интоксикационного синдрома.

2. Уровень изученных показателей можно использовать в качестве дополнительного критерия тяжести процесса, прогноза развития затяжных форм заболевания, присоединения осложнений, а также в качестве критерия полноты выздоровления.

3. При острых кишечных инфекциях, особенно в случаях, когда они протекают на фоне неблагоприятного преморбидного фона, при тяжелом течении заболеваний и развитии осложнений является целесообразным назначение нового иммуномодулирующего, противовоспалительного, антиок-сидантного препарата тамерит.

4. Уровни изученных показателей у здоровых людей могут быть использованы в качестве исходных критериев для оценки результатов биохимических и иммунологических исследований в клинической практике и научных лабораториях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Нагоев Б.С., Габрилович М.И., АбидовМ.Т., Маржохова М.Ю. Применение галавита в терапии острых кишечных инфекций В кн.: «Галавит в эксперименте и клинике.-М , 1998.- С. 19-20.

2. Маржохова М.Ю., Иванова М.Р. Уровень малонового диальдегида при некоторых острых инфекционных заболеваниях //Матер. Всероссийск. конф.: «Клинические перспективы в инфектологии».-СПб, 2001.- С. 128129.

3. Маржохова М.Ю. Определение веществ низкой и средней молекулярной массы у больных дизентерией //Там же, СПб, 2001 .-С. 129.

4. Маржохова М.Ю., Иванова М.Р. О значении изучения малонового диаль-дегида в оценке лерекисного окисления липидов// Учебно-методическое .пособие.-Нальчик, 2002.-16 с.

5. Маржохова М.Ю. Оценка эндотоксикоза у больных дизентерией // Материалы Всероссийс. научн. конференции аспирантов и молодых ученых «Перспектива-2002».-Нальчик, 2002.-ТомУ.- С.42-46.

6. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Определение веществ низкой и средней молекулярной массы при пищевых токсикоинфекциях// Ж. Доклады АМАН.- Нальчик, 2002.-Том 6.- №1.-С.91-93.

7. Маржохова М.Ю. Индекс интоксикации как интегральный показатель эндогенной интоксикации при острой дизентерии // Материалы III Всероссийс. конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс», Сочи, 2002.-С.69.

8. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Некоторые показатели эндогенной интоксикации у больных ПТИ // Там же, Сочи,2002.- С.70.

9. Маржохова М.Ю. Значение определения веществ низкой и средней молекулярной массы в биологических жидкостях у больных дизентерией // Ж. Известия КБНЦ РАН, 2003.- №2(10).- С.53-54.

10. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Некоторые вопросы оценки эндогенной интоксикации у больных острой дизентерией // Терап. архив, 2002.- том 74, №11.-С.16-18.

11. Маржохова М.Ю. Содержание церулоплазмина в сыворотке крови у больных ПТИ// Материалы междун. конгресса «Практикующий врач», Дагомыс, 2002.- С.203.

12. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Показатели перекисного окисления липи-дов при острой дизентерии // Там же, Дагомыс, 2002.-С.209.

13. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., Иванова М.Р. Содержание плазменного фибронектина при острой дизентерии // Матер.научн.конф. «Проблемы инфекции в клинической медицине» и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням, СПб, 2002.-С.223.

14. Маржохова М.Ю. Определение фактора некроза опухолей в сыворотке крови у больных острой дизентерией Флекснера // Там же, СПб.2002.-С.203-204

15. Маржохова М.Ю. Некоторые особенности течения острой дизентерии// Достижения,2002 Материалы конференции «Медицинские науки - практическому здравоохранению», Нальчик.2002.- С.32-34.

16. Маржохова М.Ю., Шикова З.Х. К клинико-лабораторной характеристике течения пищевых то кси ко инфекций // Вестник Кабардино-Балкарского госуниверситета, Нальчик, 2003.-С.55-56.

17. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Содержание TNF-a в сыворотке крови больных при некоторых бактериальных инфекциях. Матер, между-нар.конф. «Гомеостаз и эндоэкология», Хургада, 2003// Ж. Успехи совр. естествознания, 2003.- №4.-С53.

18. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ПТИ, вызванными условно-патогенной микрофлорой Матер. междунар.конф.«Гомеостаз и эндоэкология», Хургада, 2003// Ж. Успехи совр. естествознания, 2003.- №4.- С.54.

19. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М., Каблахова Ю.О. Содержание малонового диальдегида в плазме крови у больных острой дизентерией и ме-

тоды коррекции// Матер. Всероссийск. научн. конф. студ., асп. и мол. ученых «Перспектива, 2003».- Нальчик, 2003.- том.8.- С.74-77.

20. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Индексы интоксикации при острой дизентерии Флекснера. Материалы IV Общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс», Дагомыс. // Ж. Успехи совр. естеств. 2003.-№8.- С.64.

21. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Определение уровня плазменного фибронектина и НСТ-теста у больных пищевыми токсикоинфекциями. Материалы IV Общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс», Дагомыс. // Ж. Успехи совр. естеств. 2О03.-№8.- С.62.

22. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Содержание малонового диальдегида и церулоплазмина в плазме крови у больных пищевыми токсикоинфек-циями// Клиническая лабораторная диагностика, 2004.- №7.- С.16-18.

23. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Состояние некоторых показателей проок-сидантной и антиоксидантной систем крови у больных острой дизентерией// Эпидемиология и инфекционные болезни, 2004г., №1.- С.39-41.

24. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Некоторые показатели иммунитета у больных острой дизентерией Флекснера// ЖМЭИ, 2004.-№4.-С.

25. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Бактериальная дизентерия.-Нальчик: изд-во КБНЦ РАН,2003.-152с. (Монография).

26. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Показатели свободнорадикального окисления у больных острой дизентерией и ПТИ // Журнал «Инфекционные болезни»- 2003, том 1.- №1.- С.30-34.

27. Маржохова М.Ю. Содержание МДА в крови больных острой дизентерией и ПТИ// Тезисы докладов 2-й научной конференции молодых ученых «Молодые ученые- медицине», Владикавказ, 2003.- С.32.

28. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Индексы, как показатели эндотоксико-за при пищевых токсикоинфекциях// Там же, Владикавказ, 2003.- С.ЗЗ.

29. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Содержание ИЛ-2 у больных некоторыми бактериальными инфекциями. Материалы меж-дун. конф. «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине», Греция.//Ж.Успехи совр. естеств,2003.- №10.-С.84.

30. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Показатели эндогенной интоксикации у больных кишечными инфекциями// Матер. VI Российский съезд врачей-инфекционистов, СПб, 2003.- С.267.

31. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Содержание плазменного фибронек-тина у больных сальмонеллезом// Там же, СПб, 2003.- С.238.

32. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Содержание ФНОа и ИЛ-2 у больных бактериальными инфекциями// Там же, СПб, 2003.- С.267.

33. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Показатели гуморального иммунитета у больных острой дизентерией Флекснера // Ж. Успехи современн. естествознания, 2004.- №1. - С.96-98.

34. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Показатели эндогенной интоксикации у больных острой дизентерией Флекснера и ПТИ, получавших тамерит// Ж.Успехи современного естествознания, 2004.- №1.- С. 98.

35. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Применение тамерита в комплексном лечении больных острой дизентерией// Материалы I Всероссийской конфе-

ренции по иммунотерапии; «Физиология и патология иммунной системы». М: Медицина,2004.- tV, №2.- С. 179.

36. Маржохова М.Ю. Содержание веществ низкой и средней молекулярной массы в биологических жидкостях у больных сальмонеллезом// «Вопросы теоретической и клинической медицины», Нальчик, 2004.- С.38-39.

37. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Показатели стадий эндогенной интоксикации при пищевых токсикоинфекциях. Матер, конф. «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения, Греция. //Ж.Успехи совр. ест., 2004.-№9.-С.60-61.

38. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Некоторые показатели иммунитета при пищевых токсикоинфекциях //Журнал «Инфекционные болезни»-2004.-т.2.-№2.-С.34-36.

39. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Содержание каталазы в эритроцитах у больных кишечными инфекциями// Матер. Ill Конф. молодых ученых России с международным участием «Фундаментальная наука и прогресс клинической медицине», Москва, 2004.- С. 118-119.

40. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Показатели синдрома интоксикации при сальмонеллезе// «Эфферентная терапия», 2004.- №2.- С.42-47.

41. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Показатели иммунитета у больных сальмонеллезом // Пятый международный конгресс молодых ученых «Науки о человеке», г.Томск, 20-21 мая, 2004.- С.85-86.

42. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Состояние Т-клеточного иммунитета и содержание малонового диальдегида у больных острой дизентерией Флекснера// Там же, 2004.-С.81-82.

43. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Содержание церулоплазмина в крови больных сальмонеллезом // Вестник Кабардино-Балкарского госуниверситета, Нальчик, 2004.-С.50-51.

44. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Состояние антиоксидантной системы крови у больных сальмонеллезом на примере каталазы эритроцитов. Материалы конференций «Гомеостаз и инфекционный процесс», Москва. // Журнал «Фундаментальные исследования», 2004.-№1.- С.71-72.

45. Маржохова М.Ю., Афашагова М.М. Уровень малонового диальдегида в сыворотке крови у больных сальмонеллезом на фоне лечения тамери-том//Там же, Москва, 2004.-№1.- С.68-69.

46. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Состояние некоторых показателей свободнорадикального окисления у больных сальмонеллезом. Материалы междун. конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)», Хорватия // Ж.Современные наукоемкие технологии, 3-10 июля 2004, №3- С.77-78.

47. НагоевБ.С, Маржохова М.Ю., Афашагова М.М.Состояние свободнора-дикального окисления у больных ПТИ на фоне лечения тамеритом// Там же, Хорватия, 3-10 июля 2004, №3- С. 84-85.

48. Маржохова М.Ю., Каблахова Ю.О. Уровень плазменного фибронектина и НСТ-теста у больных острой дизентерией. Материалы междун.научной конференции «Междисциплинарный уровень интеграции современных научных исследований», Анталия, 17-24 августа 2004.// Ж.Фундамент, исслед. ,2004.-№4.-С35.

»19576

Сдано в набор 14.10.2004. Подписано в печать 15.10.2004. Гарнитура Тайма Печать трафаретная. Формат бОх 84 1/16. Бумага офсетная. Усл.п.л.2,0. Тираж 100 экз. Заказ №900.

Типография Кабардино-Балкарской государственной сельскохозяйственной академии

Лицензия ПД № 00816 от 18.10.2000г.

г. Нальчик, ул.Тарчокова, 1а.

Актуальность проблемы острых кишечных инфекций не вызывает сомнений в связи с высокой эпидемической и социально-экономической значимостью [188, 150]. Наиболее распространенными заболеваниями кишечной группы являются дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, вызванные условно-патогенной микрофлорой. Так, последние 5-10 лет ежегодный уровень заболеваемости острой дизентерией колебался от 120 до 185 случаев, пищевыми токсикоинфекциями и сальмонеллезом от 50 до 100 случаев на 100 000 населения [174].

Важнейшими из мероприятий, направленных на снижение заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) являются совершенствование ранней диагностики и рациональной терапии, а также контроль за полнотой выздоровления. Несмотря на большое количество работ, посвященных вопросам патогенеза, диагностики и лечения ОКИ, исследователи продолжают поиск наиболее эффективных методов диагностики, лечения и прогноза.

На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов синдрома интоксикации, как универсального синдромокомплекса, выраженность которого часто выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход. Эндогенная интоксикация, как звено общего синдрома интоксикации является одновременно и составным компонентом общего синдрома воспалительного ответа [131]. В настоящее время термин и понятие «интоксикация» широко используется в клинике инфекционных болезней в качестве основного критерия, определяющего тяжесть и прогноз заболевания.

Не вызывает сомнений, что пусковым механизмом в развитии синдрома интоксикации при многих инфекционных заболеваниях являются бактериальные липополисахариды - эндотоксины грамотрицательных микроорганизмов [130, 175, 187], а также продукты вторичного эндотоксикоза, образующиеся в организме вследствие токсиновой агрессии извне и способные пролонгировать и утяжелять интоксикацию.

Биологическая роль синдрома эндогенной интоксикации на стадии компенсации при всех патологических состояниях, так же как и при острых инфекционных заболеваниях, состоит в «запуске» защитных сил организма с целью локализации патологического процесса и последующего выздоровления, а критерием интоксикации может служить степень адекватности или «разумной достаточности» патофизиологических реакций организма [131].

В последние годы эндогенную интоксикацию стали сопоставлять с низко- и среднемолекулярными белками и именно их считать маркерами эндотоксикоза. К настоящему времени накоплены неоднозначные сведения о составе и происхождении веществ низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ) и их белковой составляющей олигопептидов (ОП). Во-первых, они являются конечными и промежуточными продуктами катаболизма эндогенных белков. Во-вторых, это пептидные гормоны и их фрагменты. Такие биологически активные пептиды, как ангиотензин, окситоцин, кальцитонин, глюкагон, гастрин и т.д. В-третьих, повышение уровня ВН и СММ может быть связано с их увеличенным поступлением из желудочно-кишечного тракта [131]. В четвертых, ВН и СММ представляют собой накапливающиеся в организме небелковые вещества любой природы, в том числе образующиеся в результате процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [346]. И, наконец, в пятых, имеются данные о возможности синтеза ВН и СММ и ОП в организме de-novo [236, 286].

Многие исследователи указывают на влияние липополисахарида бактерий на активацию процессов ПОЛ. Роль свободно-радикальных процессов в патогенезе бактериальных кишечных инфекций очевидна. Эндотоксин грамотрицательных бактерий активирует простагландиновый каскад, параллельно интенсифицирует свободно-радикальное окисление, продукты которого обладают прямым цитотоксическим эффектом, повреждают клеточные мембраны, тем самым вновь активизируют высвобождение субстрата для биосинтеза простагландинов. Для диагностики липоперекисной патологии и оценки эффективности проводимого лечения принято определять в плазме крови и эритроцитах содержание продуктов перекисного окисления липидов, а также показателей антиоксидантной защиты организма [90].

Неизмеримо вырос интерес к клиническим исследованиям процесса свободнорадикального перекисного окисления липидов. Это во многом обусловлено тем, что дефект в указанном звене метаболизма способен существенно снизить резистентность организма к воздействию на него неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, в том числе и микробных.

Первичные продукты перекисного окисления липидов, будучи веществами весьма нестойкими, довольно скоро разрушаются с образованием вторичных продуктов ПОЛ: альдегидов, кетонов, спиртов и эпоксидов. Среди них наиболее известен малоновый диальдегид (МДА). МДА накапливается в крови при синдроме интоксикации, сопровождающем многие заболевания, в том числе и кишечные инфекции. Но при достаточно высоком содержании антиоксидантов в организме образуется лишь небольшое количество продуктов ПОЛ, участвующих в регуляции многих физиологических процессов, в том числе: клеточного деления, ионного транспорта, обновления мембран клеток, в биосинтезе гормонов, простагландинов, в осуществлении окислительного фосфорилирования. Уменьшение же содержания антиоксидантов в тканях (уменьшение антиоксидантной защиты организма) приводит к тому, что продукты перекисного окисления липидов начинают производить вместо физиологического патологический эффект [266].

Однако в настоящее время отсутствует исчерпывающая информация о состоянии ПОЛ и антиоксидантной системах крови у больных с кишечными инфекциями, а имеющиеся данные, в основном, характеризуют качественную сторону процесса (определение хемилюминесценции плазмы), не учитывая количественные методы [130, 172, 225]. Более того, не изучено состояние системы ПОЛ при различных клинических формах и степенях тяжести кишечных инфекций. Отсутствуют данные о влиянии суперинфекции на состояние перекисного окисления липидов в сопоставлении с клинической картиной заболевания.

Тяжесть и длительность инфекционного процесса при кишечных инфекциях обусловлены биологическими свойствами возбудителя (вирулентность, чужеродность для макроорганизма), а также силой и особенностями иммунного ответа на его антигенные свойства. С другой стороны, все изменения в очаге воспаления, эндотоксинемия приводят к повышению уровня низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов, среднемолекулярных пептидов, что оказывает влияние на количественную и качественную характеристику иммунокомпетентных клеток. Это зачастую отражается в Т- и В-лимфопении, снижении фагоцитоза и других нарушениях иммунитета.

Плазменный фибронектин (ПФН) принимает участие в "подготовке к фагоцитозу и удалению из кровяного русла через макрофагальную систему продуктов фагоцитоза (частиц тканевого детрита, эндотоксинов вирусов и бактерий), а также иммунных комплексов. Кроме того, он известен как универсальный опсонин, регулирующий фагоцитарную активность в норме и стимулирующий этот процесс при воспалении. Это вещество продуцируется многими клетками: нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, тромбоцитами, фибробластами, эндотелием, гепатоцитами. Одним из его важнейших свойств, по данным литературы, является его участие в репаративных процессах.

Одним из направлений современной медицины, работающей на стыке с молекулярной биологией, является исследование роли цитокинов в патогенезе различных заболеваний. Фактор некроза опухолей (ФНО-а) человека является, в основном, эндогенным медиатором воспалительной реакции организма и относится к группе цитокинов. В работе мы сконцентрировали внимание на изучении профиля ФНО-а в сыворотке крови больных острыми кишечными инфекциями. Этот выбор был связан с уже известными данными о наибольшем значении указанного цитокина в патогенезе воспалительных заболеваний.

Цель работы Совершенствование диагностики и лечения острых кишечных инфекций различной этиологии на основе изучения роли в патогенезе этих заболеваний инфекционного эндотоксикоза, процессов перекисного окисления липидов, дестабилизации клеточных мембран энтероцитов и состояния некоторых механизмов иммунитета в зависимости от стадии, степени тяжести, характера течения и возможных осложнений.

Задачи исследования:

1. У больных острыми кишечными инфекциями (острая дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции условно-патогенной этиологии) выявить закономерность изменений концентрации ВН и СММ, а также их белковой составляющей - олигопептидов в плазме крови , эритроцитах и моче и других показателей синдрома интоксикации в зависимости от периода, степени тяжести болезней, клинического течения, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений.

2. Изучить динамику показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных острыми кишечными инфекциями.

3. Исследовать основные показатели клеточного и гуморального иммунитета в динамике острых кишечных инфекционных заболеваний.

4. Оценить значение изменений плазменного фибронектина у больных ОКИ, как показателя неспецифической резистентности, регулятора процессов ПОЛ в нейтрофильных гранулоцитах и фагоцитоза.

5. Изучить уровень провоспалительного цитокина ФНО-а у больных острыми кишечными инфекциями в течение заболевания.

6. Определить эффективность применения тамерита в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями (острая дизентерия, сальмонеллез, пищевая токсикоинфекция условно-патогенной этиологии) в сравнении с традиционными методами лечения.

7. Установить значимость изученных показателей, как диагностических и прогностических критериев, а также как показателей эффективности проведенного лечения при острых кишечных инфекциях в практической медицине

Научная новизна. Впервые проведено исследование ВН и СММ и ОП в нескольких биологических средах организма одновременно, определены стадии эндогенной интоксикации при острой дизентерии, сальмонеллезе и пищевых токсикоинфекциях, вызванных условно-патогенными бактериями. Впервые показана связь накопления токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения и их перераспределения в биологических средах организма у больных острыми кишечными инфекциями с активацией процессов перекисного окисления липидов, развитием вторичного иммунодефицита, нарушением регуляторных связей между звеньями иммунитета в зависимости от степени тяжести, глубины патологического процесса, наличия неблагоприятного преморбидного фона и осложнений при этой группе заболеваний.

На основании проведенных исследований доказана роль в патогенезе этих заболеваний изменений показателей иммунитета, процессов ПОЛ, динамики плазменного фибронектина и ФНО-а.

Проведена оценка эффективности нового противовоспалительного, иммудомодулирующего и антиоксидантного препарата тамерит в комплексной терапии больных со среднетяжелым и тяжелым течением острой дизентерии и сальмонеллеза, а также при тяжелом течении пищевых токсикоинфекций, вызванных условно-патогенными бактериями.

Практическая значимость работы. Определены нормальные значения изученных показателей в биологических жидкостях у здоровых людей. Показано диагностическое и прогностическое значение изученных показателей в определении степени тяжести, варианта течения, эффективности проводимого лечения у больных острой дизентерией, сальмонеллезом и пищевыми токсикоинфекциями, вызванными условно-патогенными бактериями.

Установлена высокая эффективность нового препарата тамерит в комплексной терапии острых кишечных инфекций.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В биологических жидкостях больных острыми кишечными инфекциями в результате действия эндотоксина грамотрицательных бактерий происходит накопление веществ низкой и средней молекулярной массы и их белковой составляющей - олигопептидов, обусловливающих проявления синдрома эндогенной интоксикации.

2. Общими закономерностями изменения иммунологических показателей является депрессия клеточного звена иммунитета с одновременным увеличением в остром периоде иммуноглобулинов А и М, циркулирующих иммунных комплексов, ФНО-а и НСТ-теста и снижением содержания плазменного фибронектина.

3. Накапливающиеся в организме больных ОКИ токсические вещества экзогенного и эндогенного происхождения вызывают активацию процессов перекисного окисления липидов с угнетением антиоксидантной системы и нарушение регуляторных связей между звеньями иммунитета.

4. Применение в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями нового иммуномодулирующего, антиоксидантного препарата тамерит приводит к более быстрому купированию клинических симптомов и нормализации уровня СМП в плазме крови по сравнению с больными, получавшими базис-терапию. 5. Уровень изученных показателей можно использовать в качестве дополнительного критерия тяжести процесса, прогноза развития затяжных форм заболевания, присоединения осложнений, а также в качестве критерия полноты выздоровления и эффективности методов лечения.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы доложены на многих научно-практических конференциях, симпозиумах и широко опубликованы в печати. Материалы диссертационной работы внедрены в практику работы Кабардино-Балкарского центра инфекционных болезней МЗ КБР и используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, эпидемиологии и микробиологии Кабардино-Балкарского госуниверситета при изучении тем: "Острая дизентерия", "Пищевые токсикоинфекции", "Сальмонеллез", "Инфекция и инфекционный процесс", «Неспецифическая реактивность и иммунитет».

Публикации: по материалам диссертационной работы опубликовано 48 научных работ, в том числе одна монография и одно учебно-методическое пособие.

Апробация диссертационного материала. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ежегодных итоговых конференциях сотрудников Кабардино-Балкарского госуниверситета (Нальчик, 20002004), на заседаниях научной ассоциации инфекционистов КБР (Нальчик, 2000-2004), на Всероссийской научной конференции инфекционистов «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийских научных конференциях аспирантов и молодых ученых «Перспектива-2002», «Перспектив-2003», «Перспектива-2004» (Приэльбрусье 2002-2004), III Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2002), на Международном конгрессе «Практикующий врач»(Дагомыс, 2002), на VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблемы инфекций в практической медицине» (Санкт-Петербург, 2002, на международной конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс»(Хургада - Египет, 2003), на 2-й и 3-й научных конференциях СевероОсетинского медицинского института «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2003, 2004 ), на VI съезде врачей-инфекционистов России (Санкт-Петербург-2003), на III конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва- 2004), на I Всероссийской конференции по иммунотерапии «Физиология и патология иммунной системы» (Москва - 2004), на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2004), на Международной конференции в Хорватии «Современные медицинские технологии (Хорватия-2004).

Диссертационная работа апробирована на научной конференции кафедры инфекционных болезней и Республиканского центра инфекционных болезней (Нальчик, май 2004 ).

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 310 страницах машинописного текста и содержит: введение, 6 глав, заключение, выводы и указатель литературы, включающий 252 отечественных и 133 иностранных авторов. Иллюстрации представлены 136 таблицами, 33 рисунками и 10 выписками из клинических наблюдений.

Выводы:

1. При острых кишечных инфекциях (дизентерия, пищевые токсикоинфекции, сальмонеллез) закономерные изменения содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и их белковой составляющей - олигопептидов носят однонаправленный и неспецифический характер, характеризуя проявления синдрома интоксикации. Высота возрастания уровня содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, а также их перераспределение между биологическими средами организма определяет изменение интегрального индекса интоксикации и зависит от стадии, степени тяжести патологического процесса и характера клинических проявлений.

2. У большинства больных острыми кишечными инфекциями наблюдается 2-я или 3-я степень эндогенной интоксикации. Смещение максимального значения экстинкции плазмы крови с 282 на 278 у обследованных больных свидетельствует о повышенном поступлении продуктов микробной жизнедеятельности в плазму. У больных с тяжелым течением заболевания величина катаболических веществ в плазме крови превышает нормальные значения в среднем в 2 раза. Накопление токсических продуктов, как экзогенного, так и эндогенного характера в биологических жидкостях организма имеет существенное значение в патогенезе острых кишечных инфекций и делает необходимым индивидуальный подход к проведению дезинтоксикационных мероприятий.

3. Общими закономерностями изменения иммунологических показателей является депрессия клеточного звена иммунитета, в основном, за счет CD4 со снижением иммуннорегуляторного индекса с одновременным увеличением на высоте заболевания уровня иммуноглобулинов А и М, циркулирующих иммунных комплексов, зависящие от стадии, степени тяжести патологического процесса, клинического варианта течения болезни, наличия сопутствующих заболеваний. У больных с тяжелыми формами заболеваний, на фоне деструктивных процессов в слизистой толстого кишечника наиболее отчетливо прослеживались изменения показателей клеточно-гуморального звена иммунитета.

4. Обнаружено повышение содержания в сыворотке крови больных кишечными инфекциями провоспалительного цитокина ФНО-а, степень которого зависела от периода, степени тяжести течения заболевания, клинического варианта течения, наличия сопутствующей патологии и осложнений, что подтверждает его важную роль в патогенезе острых кишечных инфекций.

5. Накапливающиеся в организме больных острыми кишечными инфекциями токсические вещества экзогенного и эндогенного происхождения вызывают активацию процессов перекисного окисления липидов с угнетением антиоксидантной защиты. Наблюдается закономерное повышение содержания малонового диальдегида в плазме крови, каталазы в эритроцитах и снижение уровня церулоплазмина. При легких формах острых кишечных инфекций происходит повышение активности антиоксидантной системы, при среднетяжелой и тяжелой - на фоне высокого уровня продуктов перекисного окисления липидов наблюдается ее дефицит. Уменьшение содержания церулоплазмина в плазме крови при среднетяжелом и тяжелом течении заболеваний обусловлено, очевидно, истощением этого звена антиоксидантной защиты. Полученные данные о закономерностях повышения уровня содержания каталазы эритроцитов свидетельствуют об их значительных компенсаторных возможностях, как клеток, участвующих во внутриклеточном обмене кислорода и о значении каталазы эритроцитов, как активного внутриклеточного антиоксиданта, играющего существенную роль в патогенезе данных бактериальных инфекций.

6. При острых кишечных инфекциях наблюдается снижение концентрации плазменного фибронектина, как показателя неспецифической резистентности, что также приводит к нарушению регуляции процессов перекисного окисления липидов в нейтрофильных гранулоцитах, снижению опсонизации микроорганизмов и как следствие, в тяжелых случаях наблюдается угнетение напряженности фагоцитоза. Обнаружена зависимость содержания плазменного фибронектина в крови у больных острыми кишечными инфекциями от периода и степени тяжести заболевания, а также от наличия сопутствующей патологии и клинического варианта течения заболевания.

7. У больных острыми кишечными инфекциями выявлено закономерное и продолжительное повышение показателей НСТ-теста нейтрофильных лейкоцитов с максимумом в периоде разгара заболевания. Способность нейтрофилов при острых кишечных инфекциях восстанавливать нитросиний тетразолий зависела от стадии, степени тяжести патологического процесса, развивающихся осложнений и наличия сопутствующих заболеваний.

8. Назначение нового иммуномодулирующего, антиоксидантного препарата тамерита является целесообразным при острых кишечных инфекциях, особенно в случаях, когда заболевания протекают на фоне неблагоприятного преморбидного фона, при их тяжелом течении и развитии осложнений. Препарат не только показал хороший терапевтический эффект, но и заметно повлиял на содержание в биологических средах наблюдавшихся больных веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов, тем самым уменьшив проявления эндотоксикоза, способствовал снижению в плазме крови продуктов перекисного окисления липидов, в частности, малонового диальдегида и нормализации иммунологических показателей.

Практические рекомендации

1. При острых кишечных инфекциях: дизентерии, сальмонеллезе и пищевых токсикоинфекциях условно-патогенной этиологии определение уровня содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов в плазме крови, эритроцитах и моче может служить маркером интоксикационного синдрома.

2. Уровень изученных показателей можно использовать в качестве дополнительного критерия тяжести процесса, прогноза развития затяжных форм заболевания, присоединения осложнений, а также в качестве критерия полноты выздоровления.

3. При острых кишечных инфекциях, особенно в случаях, когда они протекают на фоне неблагоприятного преморбидного фона, при тяжелом течении заболеваний и развитии осложнений является целесообразным назначение нового иммуномодулирующего, противовоспалительного, антиоксидантного препарата тамерит.

4. Уровни изученных показателей у здоровых людей могут быть использованы в качестве исходных критериев для оценки результатов биохимических и иммунологических исследований в клинической практике и научных лабораториях.