Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-патогенетические аспекты эндогенной интоксикации и ее коррекция при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии

На правах рукописи

004619365

ПАВЕЛКИНА ВЕРА ФЕДОРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВИРУСНОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ дисеертации на ееишнме ученей степени доктора медицинских наук

1 4 ОНТ ?д|д

Москва 2010

004610365

Работа выполнена в ГОУВПО «Мордовский государственный университет

имени Н.П. Огарева»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Александр Анатольевич Еровиченков

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Борис Павлович Богомолов

доктор медицинских наук,

профессор Николай Александрович Малышев

доктор медицинских наук Татьяна Никифоровна Ермак

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов».

диссертационного < едицинской академии

им. И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан 2010 г.

Защита состоится

часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди инфекционных заболеваний значительный удельный вес занимает грипп, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, сальмонеллез и острые тонзиллиты (Ляшенко Ю.И., 2003; Рощуп-кин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Малеев В.В., 2006; Кожевникова Г.М., 2008).

Грипп и ОРВИ - распространенная патология, на долю которой приходится до 90% всех инфекционных болезней (Покровский В.И., Малеев В.В., 2003; Киселев О.И. и соавт., 2004; Харченко Г.А. и соавт., 2005; Ebell M.N. et al.,

2004). Ведущим в патогенезе и клинике гриппа является интоксикационный синдром, выраженность которого определяет степень его тяжести (Малышев Н.А., 2006; ДееваЭ.Г., 2008; Волчкова Е.В., 2009). Вирус вместе с продуктами распада эпителиальных клеток и образующиеся эндогенные биологически активные вещества оказывают токсическое действие на организм (Бобров М.В., 2005; Ющук Н.Д. и соавт., 2007; BhatN. et а!., 2005; Osbom J.E., 2008). Вирус вмешивается и в сбалансированную систему цитокинов, которые в значительной степени определяют патогенез гриппа (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005).

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - самая распространенная природно-очаговая инфекция в РФ (Онищенко Г.Г., 2000; Фазы-лов В.Х. и соавт., 2008; Платонов А.Е. и соавт., 2009). Территория Республики Мордовия является активным природным очагом ГЛПС (Чумаков М.Э., 2004). Она отличается тяжелым клиническим течением, развитием опасных для жизни осложнений и высокой летальностью (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Такаев P.M. и соавт., 2006; Paakkala A. et al., 2004; Seitsonen Е. et al., 2006; Markotic A. et al., 2007). Ведущее место в патогенезе занимает интоксикационный синдром, развитие которого связано как с феноменом вирусемии, так и с накоплением эндогенных токсинов в организме (Магазов Р.Ш. и соавт., 2006; Иванис В.А. и соавт., 2008; Bannister В. et al., 2006; Hayasaka D. et al., 2007).

Проблема острых кишечных инфекций (ОКИ) также остается одной из актуальных в РФ: сохраняется повсеместное распространение и высокий уровень заболеваемости сальмонеллезом (Ющук Н.Д., Бродов Л.Е., 2001; Пак С.Г.,

2005). В развитии заболевания ведущими являются интоксикационный и гаст-роинтестинальный синдромы. Патогенез сапьмонеллезной интоксикации связывают, прежде всего, с эндотоксином липополисахаридной природы, который вызывает различные нарушения гомеостаза (Малов В.А., Пак С.Г., 1997; Афанасьева Г.А., ЧесноковаН.П., 2008; Mandell G.L. et al., 2000).

Значимой проблемой в инфектологии является высокая частота и утяжеление клинического течения острых тонзиллитов, вызванных р-гемолитическим стрептококком группы А (Брико Н.И. и соавт., 2004; Кравченко Н.Э. и соавт., 2009; Factor S.H. et al, 2005; binder J.A. et al., 2005). Актуальность проблемы определяется и возникновением рецидивов, тонзиллогенных осложнений, развитию которых больше подвержены реконвалесценты, перенесшие повторный тонзиллит (ПТ) (Насонова В.А. и соавт., 1999; Ляшенко Ю.И., 2003; Carapetis J.R. et al., 2005). В патогенезе ПТ ведущее значение имеет интоксикационный синдром, возникающий в результате действия на организм токсинов эндо- и экзогенного происхождения (Покровский В.И. и соавт., 2006). При этом активи-

руются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которых вызывают деструкцию мембран клеток, иммуносупрессию, нарушают цитоки-новый баланс (Еровиченков A.A., 2003; Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2008).

Самые различные по своей природе заболевания вирусной (грипп, ГЛПС) и бактериальной этиологии (сапьмонеллез и тонзиллиты) объединяет развитие выраженного интоксикационного синдрома (ИС) как общей реакции организма на инфекционный стресс. ИС является ведущим в патогенезе и клинике инфекционных заболеваний, составной частью которого является эндогенная интоксикация (ЭИ). На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов ИС, как универсального син-дромокомплекса, выраженность которого выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход (Малов В.А., Пак С.Г., 1992; Белая О.Ф. и соавт, 2008). ЭИ, как звено общего синдрома интоксикации является составным компонентом синдрома системного воспалительного ответа (Малахова М.Я., 2000).

Актуальность проблемы определяется необходимостью своевременной диагностики метаболических нарушений с использованием современных лабораторных данных для оценки выраженности синдрома ЭИ и определения тактики рациональной дезинтоксикационной терапии. Однако остается недостаточно изученной и в литературе имеются единичные сведения о взаимосвязи различных параметров ЭИ, антиоксидантной защиты (АОЗ), иммунного гомеостаза в патогенезе заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, а также оценка эффективности современных методов патогенетической коррекции ЭИ.

В настоящее время показана перспективность применения при интоксикационном синдроме различного генеза препаратов с антиоксидантным эффектом, к которым относятся эмоксипин и мексидол (Воронина Т. А., 2004; Зорькина A.B. и соавт., 2005; Инчина В.И., 2005). В доступной литературе сведений об их применении при ГЛПС, гриппе, сапьмонеллезе и тонзиллитах не найдено.

Целью исследования явилось изучение патогенетических особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации на примере заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в динамике инфекционного процесса, а также возможности повышения эффективности его коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности и патогенетические аспекты синдрома эндогенной интоксикации при вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных инфекциях (сальмонеллез, повторные тонзиллиты) в динамике развития инфекционного процесса в зависимости от степени тяжести заболеваний.

2. Изучить роль провоспалительных (IL-lß, TNF-a, lFN-y, 1L-6) и противовоспалительных (1L-4 и lL-10) цитокинов в динамике развития синдрома эндогенной интоксикации при изучаемых вирусных и бактериальных инфекционных заболеваниях.

3. Провести сравнительную оценку димики синдрома эндогенной интоксикации при заболеваниях вирусной (ГЛПС, грипп) и бактериальной этиологии (сальмонеллез, повторные тонзиллиты) различной степени тяжести на фоне базисной терапии.

4. Установить взаимосвязь между изученными показателями эндогенной интоксикации, антиоксидантной защитой и цитокиновым балансом у больных ГЛПС, гриппом, сапьмонеллезом, повторными тонзиллитами различной степени тяжести в динамике заболевания.

5. Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений при ряде заболеваний вирусной и бактериальной этиологии путем дополнительного введения в состав комплексной терапии эмоксипина и мексидола.

Научная новизна. Впервые в сравнительном аспекте проведена комплексная оценка патогенетических особенностей, диагностической значимости и степени выраженности компонентов синдрома эндогенной интоксикации на примере заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, включающем грипп, ГЛПС, сапьмонеллез, повторные тонзиллиты в динамике инфекционного процесса в зависимости от тяжести течения. Показано, что общим фактором патогенеза в период разгара независимо от степени тяжести изученных заболеваний является накопление молекул средней массы (МСМ254, МСМгзо), мелких ЦИК, снижение детоксикационных свойств альбумина, отмечена активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения антиоксидантной защиты крови и рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами.

Выявлено, что важным патогенетическим фактором в период разгара заболеваний вирусной и бактериальной этиологии является активность воспаления, о чем свидетельствует увеличение титра провоспалительных - 1Ь-1Р, ЮТ-а, 1Р]\1-у, 1Ь-б (кроме гриппа) на фоне роста содержания противовоспалительных цитокинов (1Ь-4,1Ь-10), уровень которых сохраняется высоким до периода ранней реконвалесценции и зависит от степени тяжести инфекционного процесса, более значимый при тяжелых его формах. Особенностью цитокинового профиля в динамике вирусных инфекций является преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа, бактериальных инфекций - Т-хелперов 1 -го типа.

Установлено, что сходными патогенетическими составляющими эндоток-сикоза при тяжелых формах заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в период разгара является снижение общей концентрации альбуминов, а также активация процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне активации супероксиддисмутазы и угнетения активности катапазы, что может привести к накоплению гидроперекисных продуктов; а в фазу ранней реконвалесценции — сохранение высокой активности процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне истощения антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, катапазы), что предполагает использование антиоксидантов в период клинического выздоровления.

Доказано, что отличительными особенностями вирусных инфекций от бактериальных является наиболее значительное уменьшение антиоксидантного потенциала (катапазы плазмы и эритроцитов) к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и №N-7 при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции, что отражается в реакциях ци-

токинового профиля - нарушением баланса ТЫ/ТЬ2 иммунного ответа.

Выявлено, что отдельные лабораторные критерии синдрома эндогенной интоксикации при изученных заболеваниях, несмотря на клиническое выздоровление, сохраняются до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, баланса ТЫ/ТЬ2 иммунного ответа и ростом мелких ЦИК.

Впервые при изученных вирусных и бактериальных инфекциях во все периоды наблюдения установлена достоверная однонаправленная взаимосвязь между показателями ЭИ, антиоксидантной защиты и уровнем цитокинов, определяемых в сыворотке крови больных. При этом корреляция между уровнями провоспалительных и противовоспалительных цитокинов носила разнонаправленный характер и зависела от тяжести течения заболевания.

Установлено, что использование эмоксипина в комплексной терапии сред-нетяжелых форм вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных (сапьмонеллез, тонзиллиты) инфекций по сравнению с базисным лечением способствует благоприятному клиническому течению и уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации. Это подтверждается снижением содержания в крови среднемолекулярных пептидов, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности нейтрофи-лов, сорбционной способности эритроцитов, 1Ь-1р (при бактериальных инфекциях), повышением уровня (при вирусных инфекциях), детоксикацион-ных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Установлено, что применение мексидола в комплексной терапии гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома ЭИ как при среднетяжелой, так и тяжелой форме заболеваний, что подтверждается сокращением длительности периодов болезни, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности кислородозависимого метаболизма нейтрофи-лов, сорбционной способности эритроцитов, повышением детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Практическая значимость. Впервые на основе комплексной оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации предложены дополнительные критерии степени тяжести заболеваний вирусной и бактериальной этиологии: рост лейкоцитарного индекса и критериев интоксикации, увеличение уровня среднемолекулярных пептидов, мелких ЦИК, степени активности кислородозависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, снижение детоксикационных свойств альбумина, рост диеновых конъюгатов, кетонов, мдлонового диальдегида плазмы и эритроцитов на фоне снижения активности каталазы и активации супероксиддисмутазы. Это позволит улучшить диагностику степени тяжести эндогенной интоксикации и оценить эффективность лечебных мероприятий.

Предложен эффективный способ купирования синдрома ЭИ, основанный на применении в составе комплексной терапии среднетяжелых форм ГЛПС, гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов производных 3-оксипиридина -эмоксипина и мексидола, которые оказывают дезинтоксикационное, антиокси-дантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действия.

Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию тяжелых форм заболеваний вирусной и бактериальной этиологии мексидола с целью коррекции эндотоксикоза и повышения антиоксидантной защиты организма.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Период разгара вирусных и бактериальных инфекций (гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов) характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, который носит многофакторный характер, имеет сходные патофизиологические особенности проявления и различия, сопровождается дисбалансом реакций цитокиновой сети и зависит от степени тяжести инфекционного процесса.

2. На фоне базисной терапии изучаемых инфекций вирусной и бактериальной этиологии в период ранней реконвапесценции наблюдается сохранение проявлений синдрома ЭИ, а также преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа при вирусных инфекциях и Т-хелперов 1-го типа при бактериальных инфекциях, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.

3. Отличительными особенностями патогенеза вирусных инфекций от бактериальных независимо от степени тяжести является более значительное уменьшение антиоксидантного потенциала к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и интерферона-у при тяжелом течении инфекционного процесса, нарушением баланса ТЫ/ТЫ иммунного ответа.

4. Динамика показателей эндотоксикоза и иммунологических нарушений, в том числе цитокинового профиля, играют важную роль для оценки степени тяжести заболеваний, прогнозирования их течения и оптимизации лечения пациентов с гриппом, ГЛПС, сальмонеллезом и повторными тонзиллитами.

5. При вирусных и бактериальных инфекциях весь период наблюдения отмечается однонаправленность корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и ци-токиновым балансом: при среднетяжелой форме - обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ, при тяжелом течении - прямая связь между ними; при среднетяжелой форме - прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провос-палительных цитокинов, при тяжелой форме - обратная связь между ними и прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. При этом выявляется разнонаправленность корреляции: при вирусных инфекциях обеих степеней тяжести - обратная связь между про- и противовоспалительными цитокинами, при бактериальных инфекциях средней степени тяжести - прямая связь между ними, при тяжелом течении - обратная связь.

6. Дополнительное применение эмоксипина в составе комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза и повторных тонзиллитов более значительно способствует повышению эффективности коррекции эндо-

токсикоза и улучшает клиническое течение при среднетяжелой форме заболеваний по сравнению с тяжелой, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидант-ное, иммуномодулирующее и мембранопротекторнос действие.

7. Использование мексидола в комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сапьмонеллеза и повторных тонзиллитов повышает эффективность лечения, способствуя нивелированию ряда компонентов эндотоксикоза и иммунных показателей, положительной клинической динамике заболеваний как при среднетяжелом, так и тяжелом течении инфекционного процесса.

Внедрение результатов работы. Комплексная терапия с использованием эмоксипина и мексидола внедрена в практику работы отделений №5, №6, №7 ГУЗ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска.

Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры инфекционных болезней, фармакологии, поликлинической терапии и функциональной диагностики медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Диссертационная работа является разделом комплексной темы ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях» (номер государственной регистрации 01200004103).

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и доложены на ежегодных научно-практических конференциях МГУ им. Н.П. Огарева -«Огаревские чтения» (Саранск, 2001 - 2009), второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2001), Международной научной конференции «Экология и здоровье в XXI веке» (Ульяновск, 2001), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н. Новгород, 2005), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения» (Уфа, 2006), VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Н. Новгород, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Тринадцатой, Четырнадцатой, Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2007-2009), Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практических конференциях с международным участием «Хво-роби печшки в практищ клшщиста», «Антибактериальна та антив^русна терашя на догосштальному та госштапьному етапах» и «Антибактер1альна, airoiBipyc-на, ¡мунотерашя в умовах пол1клЫки та стащонару» (Харьков, 2007, 2008, 2010), Международном Евро-Азиатском конгрессе (Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), I и И Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009,2010).

Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников кафедр инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней, поликлинической терапии и функциональной диагностики, фармакологии с курсом клинической фармакологии медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» 23 апреля 2010 г, а также совместном заседании кафедры инфекционных болезней МПФ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и лаборатории по изучению токсических и септических состояний при кафедре инфекционных болезней 3 июня 2010 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 60 научных работ, в том числе 10 статей в рекомендуемых ВАК журналах, зарегистрировано 4 рационализаторских предложения, получен патент РФ на изобретение № 2379034 от 20.01.2010, издано 2 методические рекомендации для врачей.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 389 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований» и 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 379 отечественных и 168 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 127 таблицами и 55 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на клинической базе кафедры инфекционных болезней медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева». Обследованы пациенты с ГЛПС, гриппом, сапьмонеллезом, повторными тонзиллитами, находившиеся на стационарном лечении в ГУЗ «РИКБ» г. Саранска.

Всего обследовано 516 больных: ГЛПС (90), гриппом (132), сальмонелле-зом (144), повторным стрептококковым тонзиллитом (150) средней степени тяжести и тяжелого течения (табл. 1). Пациенты были разделены случайным образом на группы по используемым методам лечения. В каждой нозологии пациенты разделены на две группы: основную и сравнения. Группы сравнения получали базисную терапию, которая зависела от нозологической формы, степени тяжести. Основные группы дополнительно к базисному лечению получали препараты - эмоксипин в суточной дозе 150 мг и мексидол - 200 мг/сут. Оба препарата вводили внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, один раз в сутки в течение 5 суток. Мексидол в терапии ГЛПС не использовался, так как согласно инструкции к применению препарата имеется противопоказание - острая почечная недостаточность. Для контроля лабораторных показателей исследовали группу практически здоровых лиц (30 человек). Основные группы, группы сравнения и контрольная - были сопоставимы. Обследования проводили в период разгара заболеваний и ранней реконвалесценции.

Оценка клинического течения, диагностика и лечение ГЛПС осуществлялись в соответствии с рекомендациями (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А.,2003), гриппа - со стандартом медицинской помощи больным (приказ МЗ и социального развития РФ №170 от 28.02.2005 г.). Диагноз ГЛПС подтверждали нарастанием титра антител в РНИФ (1:64- 1:1024), гриппа - в РИГА (1:20- 1:320).

Таблица 1

Распределение больных по нозологической форме в зависимости _ от тяжести течения болезни и проводимого лечения__

Нозологическая форма Проводимая терапия / Исследуемая Средняя степень Тяжелое

группа тяжести течение

Г Л ПС Базисная / Группа сравнения 35 15

Базисная+эмоксипин / Основная 32 8

Всего 90

Базисная / Группа сравнения 37 10

Грипп Базисная+эмоксипин / Основная №1 30 7

Базисная+мсксидол / Основная №2 35 13

Всего 132

Базисная / Группа сравнения 36 14

Сальмонелл ез Базисная+эмоксипин / Основная №1 35 13

Базисная+мексидол / Основная №2 35 11

Всего 144

Базисная / Группа сравнения 37 15

Повторный тонзиллит Базисная+эмоксипин / Основная №1 37 12

Базисная+мексидол / Основная №2 38 11

Всего 150

ИТОГО 516

Определение клинических форм и степени тяжести сальмонеллеза у больных проводилась в соответствии с действующими Методическими рекомендациями МЗ РСФСР (1981 г.) по клинике, диагностике и лечению сальмонеллеза у взрослых и согласно указаниям национального руководства по инфекционным болезням (Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 2009). У всех 144 пациентов заболевание протекало в гастроинтестинальной форме, гастроэнтеритическом варианте. Диагноз сальмонеллеза был подтвержден у 130 больных (90,3%) выделением из кала культуры Salm, enteritidis гр. D, у 14 больных (9,7%) - нарастанием в динамике заболевания специфических (к Salm. rp. D) антител в РНГА.

Оценка клинических форм повторного тонзиллита, диагностика и лечение осуществлялись в соответствии с рекомендациями (Ляшенко Ю.И., 1985; Лоб-зин Ю.В. и соавт., 1999). Повторный тонзиллит - заболевание, возникающее ежегодно или не позже, чем через два года после ранее перенесённого. Критериями включения в исследование служили частота рецидивов (не менее двух за год) при отсутствии клинико-лабораторных данных, указывающих на хронический тонзиллит. У всех больных диагностирована лакунарная форма тонзиллита и при бактериологическом исследовании мазков со слизистой оболочки миндалин выделен ß-гемолитический стрептококк группы А.

Из исследования исключались лица с тяжелой сопутствующей патологией (нарушением функции печени, почек, сахарным диабетом и др.) и хроническими воспалительными заболеваниями в фазе обострения.

Пациенты получали полную информацию о проводимой терапии и давали письменное информированное согласие на включение их в исследование. Протокол клинического обследования одобрен Локальным этическим комитетом ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» (протокол № 22 от 20.12.2007 г.).

Из лабораторных показателей изучали общий анализ крови и мочи (Мень-

шиков В.В., 1987), анализ мочи по методу Нечипоренко и Зимницкого. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали по формуле Я.Я. Кальф -Калифа (Васильев B.C. и соавт., 1994). Биохимические показатели крови (мочевина, креатинин, трансаминазы, билирубин) определяли общепринятыми способами с использованием реактивов фирмы «Агат» (Камышников B.C., 2004).

Интенсивность реакций ПОЛ оценивали по накоплению малонового ди-альдегида плазмы и эритроцитов (МДАпл и МДАэр) (Егоров Д.Ю., Козлов A.B., 1988), диеновых конъюгатов (ДКо) и кетонов (ДКе), по методу Плацера и соавт. (Камышников B.C., 2004). Состояние АОЗ оценивали по активности ка-талазы плазмы (Кпл) и эритроцитов (Кэр) (Королюк М.А. и соавт., 1988) и су-пероксиддисмутазы (СОД) (Дубинина Е.Е., 1993). О гидрофильном компоненте токсичности судили по накоплению в крови молекул средней массы (МСМ) (Николайчик В.В. и соавт., 1991). Гидрофобный компонент эндогенной интоксикации оценивали, определяя общую и эффективную концентрацию альбумина (ОКА и ЭКА) флуоресцентным методом на анализаторе АКЛ-01 с помощью набора реактивов «Зонд-альбумин». Рассчитывали индекс токсичности (ИТ) по формуле: ИТ = (ОКА/ЭКА) - 1 и связывающую способность альбумина (ССА) по формуле: ССА = ЭКА/ОКА * 100 (Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е., 1994). На основе отношения показателей МСМ и ЭКА рассчитывали критерии интоксикации (КИ): КИ, = (МСМ254/ЭКА) X ЮОО, КИ2 = (МСМ28о/ЭКА) х Ю00, КИ3 = (МСМ254/ОКА) X 1000 (Гаврилов В.Б. и соавт., 1998). Сорбционную способность эритроцитов (ССЭ) определяли по A.A. Тогайбаеву и соавт. (1988).

В комплекс методик иммунологического обследования входило определение теста восстановления нитросинего тетразолия (HCT), активности фагоцитоза в отношении частиц латекса, ЦИК в сыворотке крови методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (полиэтиленгликоль 6000 «Serva») (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990). Концентрацию цитокинов IL-lß, TNF-a, [FN-7, IL-6, IL-4, IL-10 (с вычислением иммунорегуляторного индекса - IFN-y/IL-4) определяли методом иммуноферментного анализа на аппарате «STAT FAX 2100» реагентами ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург.

Статистическая обработка цифрового материала проводилась общепринятыми методами вариационной статистики с использованием компьютерной программы «Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz», в том числе с расчетом критерия ^-квадрат, точного критерия Фишера, критерия Колмогорова-Смирнова, коэффициента корреляции, критериев Вилкоксона, Манни-Уитни на ПЭВМ с использованием программ «Microsoft Word» и «Microsoft Excel» для графического изображения полученных результатов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при вирусных инфекциях на фоне базисной терапии

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Характер течения и клинические проявления ЭИ при ГЛПС привлекают внимание многих исследователей (Рощупкин В.И., Суздальцев A.A., 2003; Самонина C.B. и соавт., 2007). В клинической картине ГЛПС выявлена четкая цикличность в течение

болезни с зависимостью выраженности почечного, болевого и геморрагического синдромов от степени тяжести заболевания. Длительность основных периодов ГЛПС составила при среднетяжелом и тяжелом течении: лихорадочного -6,13±0,74 и 9,78±0,67 суток, олигурического - 6,10±0,52 и 7,98±0,58 суток, по-лиурического - б,3±0,40 и 7,8±0,50 суток соответственно тяжести (р<0,05).

В олигурическом периоде при обеих степенях тяжести отмечался лейкоцитоз, увеличение ЛИИ, сохраняющиеся в фазу ранней реконвалесценции. В общем анализе мочи в периоде олигурии выявлены микрогематурия, высокая протеинурия (297,41±66,83 и 840,33±218,95 мг/л; р<0,05), низкая относительная плотность (1006,76±1,76 и 1003,28±1,23 соответственно тяжести). В фазу ранней реконвалесценции происходила регрессия основных нарушений, но сохранялась протеинурия (2,14±1,03 и 9,38±3,01 мг/л; р<0,05) и гнпоизостенурия (1006,78±0,98 и 1004,42±1,12 соответственно тяжести). Весь период наблюдений отмечалась гиперазотемия и цитолитический синдром.

Объективным показателем ЭИ является уровень МСМ крови. При средне-тяжелой форме МСМ254 и МСМгзо в период олигурии были повышены в 1,8 раза, к периоду ранней реконвалесценции МСМ254 - в 1,3 раза, МСМ280 — в 1,4 раза. Прн тяжелой форме в период олигурии МСМ254 и МСМ280 повышались более значительно (табл. 2). Повышение МСМ при ГЛПС и отсутствие их нормализации в фазу ранней реконвалесценции отмечала Е.Г. Аршинцева (2006).

Таблица 2

Динамика показателен эндотоксикоза при ГЛПС на фоне базисной терапии (М± т)

Показатели Здоровые Период Период Р1 Р2

(п = 30) разгара (г)1=35; Л|[=15) рекоивалеецшиии (П1=35; Пц=15)

МСМ254, у.е. 0218 ±0,01 I 0,382 ±0,03* 0,288 ±0,01* <0,001 <0,001

11 0,502 ±0,02 0,466 ±0,06 <0,001 <0,001

МСМ280, у.е. 0,255 ±0,01 I II 0,458 ± 0,02* 0,553 ± 0,02 0,348 ±0,01* 0,501 ± 0,05 <0,001 <0,001 < 0,001 <0,001

ОКА, г/л 45,80 ±1,02 1 42,65 ± 1,27 40,97 ±1,31* >0,05 <0,01

II 38,60 ±1,83 36,80 ±1,06 <0,01 <0,001

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I 38,54 ± 1,34* 37,00 ±1,31* <0,001 <0,001

II 32,90 ±2,29 31,20 ±1,37 <0,001 <0,001

ИТ 0,01 ±0,002 I 0,12 ¿0,02* 0,11 ±0,01* <0,001 < 0,001

И 0,19 ±0,03 0,19 ±0,02 <0,001 <0,001

КИ1 4,90 ±0,15 1 10,48 ±0,83* 8,15 ±0,36* <0,001 <0,001

II 15,9 ±1,23 15,4 ±2,25 <0,001 <0,001

КИ2 5,72 ±0,15 I 12,52 ±0,75* 9,81 ±0,43* <0,001 <0,001

И 17,39 ±1,21 16,68 ±2,16 < 0,001 <0,001

КИз 4,83 ±0,15 I 9,25 ± 0,69* 7,28 ± 0,28* <0,001 <0,001

II 13,26 ±0,76 12,70 ±1,52 <0,001 < 0,001

ССЭ, % 30,12 ± 1,43 I 39,62 ±2,31 43,48 ±1,51 <0,001 <0,001

II 51,80 ±2,01 52,60 ±2,04 <0,001 <0,001

Примечание. Здесь и в табл. 3 - 10: I- группа больных средиетяжелого течения, 11-тяжелого течения; Р1 - достоверность различий между показателями периода разгара заболеваний и здоровыми; рг - периода ранней реконвалесценции и здоровыми; * - критерий достоверности между I и II группами.

Важным патогенетическим аспектом развития ЭИ является функциональ-

ное состояние альбумина (Веревщиков В.К. и соавт., 2004). В период олигурии при среднетяжелой форме ОКА не отличалась от контроля, при тяжелом - была на 16% ниже. На фоне выздоровления ОКА оставалась сниженной при обеих степенях тяжести. Отмечено снижение ЭКА и увеличение ИТ, более значительное при тяжелой форме. Такая динамика концентрации альбуминов, соответствующая выраженности и длительности ЭИ, установлена при дифтерии, вирусных гепатитах (Мельник Г.В. и соавт., 2005; Хохлова Н.И. и соавт., 2007). Баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови оценивали по критериям интоксикации, которые были повышены весь период наблюдения.

Критерием определения тяжести ЭИ может служить сорбционная способность эритроцитов, характеризующая проницаемость мембран (Михайлович В.А. и соавт., 1993). ССЭ была увеличена в период олигурии при обеих степенях тяжести, в фазу ранней реконвалесценции она оставалась повышенной - в 1,5 и 1,8 раза соответственно тяжести (табл. 2). Аналогичные результаты при ГЛПС получили Т.К. Макеева и соавт. (1997), Е.Г. Аршинцева (2006).

Одним из ведущих механизмов развития ЭИ является активация процессов ПОЛ (Говорова Л.В., 2002). Нами выявлена активация липопероксидации (повышение содержания в крови первичных и промежуточных продуктов ПОЛ -ДКо, ДКе, МДАпл, МДАэр), которая зависела от степени тяжести болезни и сохранялась на высоком уровне к периоду ранней реконвалесценции (табл. 3). Наши данные согласуются с результатами других исследователей, изучавших процессы ПОЛ при ГЛПС (Аршинцева Е.Г., 2006; Камилов Ф.Х. и соавт., 2006).

Таблица 3

Динамика продуктов перекисного окисления липидов и аитноксидаитной зашиты

Показатели Здоровые (л = 30) Период разгара (П|=35; пи=15) Период реконвалесценции (П|=35; П|г=15) Р) Р2

МДАпл, мкмоль/л 2,18 ±0,02 I II 7,38 ± 0,38» 11,07 ± 1,24 5,91 ±0,24* 10,19± 1,36 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

МДАэр, мкмоль/л 16,36 ±0,54 I II 39,56 ± 1,07» 44,23 ± 1,82 32,82 ± 1,00* 40,88 ± 1,55 < 0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Кпл, мккат/л 5,1 ±0,10 I II 2,58 ±0,13* 1,31 ±0,16 2,69 ±0,13» 1,42 ±0,15 <0,001 < 0,001 <0,001 < 0,001

Кэр, мккат/л 4,23 ±0,16 I II 2,47 ±0,14* 1,34 ±0,15 2,66 ± 0,13* 1,55 ±0,16 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

СОД, ед. акт. 0,61 ±0,03 1 II 0,81 ±0,11* 1,16 ± 0,11 0,41 ±0,07* 0,23 ± 0,02 >0,05 <0,001 <0,01 <0,001

Параллельно активации процессов ПОЛ отмечалось снижение активности антиоксидантных (АО) ферментов — катапазы и СОД. При среднетяжелом течении Кпл в период олигурии была ниже показателей контроля в 2 раза, к периоду ранней реконвалесценции - в 1,9 раза. Уровень Кэр весь период наблюдения был снижен в 1,5 раза. Активность СОД в период олигурии не отличалась от показателей контроля, в фазу реконвалесценции снижалась в 1,5 раза. При тяжелом течении наблюдалось более глубокое угнетение АОЗ. В своих исследованиях Д.Х. Хунафина и соавт. (2006), наоборот, отмечают повышение уровня

каталазы в 1,2 - 1,3 раза в периодах олигоурии и ранней реконвалесценции.

В патогенезе ГЛПС большое значение имеют иммунологические нарушения (Рощупкин В.И., Суздальцев A.A., 2003; Санникова A.A., Обухова Е.В., 2007). Активность фагоцитоза (АФ) при среднетажелом течении ГЛПС не изменялась весь период наблюдения, у пациентов с тяжелой формой к периоду ранней реконвалесценции происходило ее угнетение (р<0,05). Другими авторами отмечено, что в периоде олигурии фагоцитарная активность соответствовала значениям контроля, в фазу ранней реконвалесценции превышала их уровень (Валишин Д.А. и соавт., 2006). Однако, данные Г.А. Малининой и соавт. (1994) свидетельствуют об активации нейтрофилов в период разгара болезни.

Степень активности кислородозависимого метаболизма нейтрофилов отражает НСТ-тест, который был повышен весь период наблюдений, более значительно при тяжелом течении инфекционного процесса (рис. 1). Аналогичные данные получены в исследованиях Г.А. Малининой и соавт. (1994), Е.Г. Ар-шинцевой (2006). Длительные повышения показателей спонтанного НСТ-теста свидетельствуют о более тяжелом течении болезни, наличии осложнений.

Р н с. 1. Динамика ИСТ-тсста при вирусных инфекциях

Примечание. Здесь и к рис. 2: * - достоверность между показателями на фоне базисной терапии и здоровыми, и - между среднетяжелой и тяжелой фор,мол.

Одним из звеньев патогенеза интоксикационного синдрома являются ЦИК. При ГЛПС выявлено угнетение АФ, что может способствовать нарушению элиминации ЦИК клетками моноцитарно-макрофагальной системы и их накоплению сначала в сосудах, а затем и в органах, особенно в почках (Камилов Ф.Х. и соавт., 2006). Наиболее патогенное действие связано с циркуляцией средних (ЦИКс) и особенно мелких ЦИК (ЦИКм), уровень которых при обеих степенях тяжести был выше значений контроля весь период наблюдения (рис. 2),

П Здоровые В ГЛПС О Грипп

Р и с. 2. Динамика мелких ЦИК при вирусных инфекциях

Уровень ЦИКс в период олигурии среднетяжелого течения ГЛПС превы-

шал контрольные величины в 5,4 раза (р<0,01), снижаясь в фазу ранней рекон-валесценции в 2,5 раза (р<0,001). При тяжелой форме содержание ЦИКс в период олигурии превышало показатели группы здоровых лиц в 10 раз, к периоду ранней реконвалесценции - в 3,9 раза (р<0,001).

Инфекционный процесс характеризуется продукцией и высвобождением различных медиаторов, включающих регуляторные ЦК. При ГЛПС цитокино-вый статус характеризовался дисбалансом в виде снижения продукции IFN-y. Повышенный в период олигурии IFN-y снижался в фазу реконвалесценции при среднетяжелой форме на 33,6%, при тяжелой - до уровня контроля (табл. 4). Снижение титра IFN-y происходило на фоне экспрессии других провоспали-тельных ЦК - IL-ip и TNF-a, которые были выше при тяжелой форме. В течение заболевания отмечена разнонаправленная динамика IL-ip (у? =3,94; р<0,05) и TNF-a (уС =7,50; р<0,01), зависящая от степени тяжести (понижение при среднетяжелой форме и повышение при тяжелой). Титр IL-10 и IL-4 был высоким весь период клинических проявлений и наблюдался их рост в динамике инфекционного процесса, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th2 типа. Наши данные согласуются с результатами А.Т. Галиевон (2004), Р.Т. Мурзабаевой и соавт. (2007). Динамика 1L-6 отличалась от других провоспали-тельных ЦК. При среднетяжелой форме весь период наблюдения он был повышен, при тяжелой - в динамике он снижался до значений контроля. Однако И.В. Санниковой и соавт. (2007) установлены при Крымской-Конго геморрагической лихорадке высокие уровни IL-6 на всех этапах инфекционного процесса. Иммунорегуляторный индекс (ИРИ), не отличающийся от значений контроля в разгар среднетяжелого течения, снижался до 0,81 ±0,10 к периоду клинического выздоровления. При тяжелой форме он был низким весь период наблюдения (0,58±0,20 и 0,07±0,05), также свидетельствуя об иммунном ответе Th2 типа.

При изучении корреляции установлено, что при среднетяжелом течении ГЛПС весь период наблюдения выявлена достоверная отрицательная связь между МСМ254 и Кпл (г = -0,52), МСМ254 и Кэр (г =-0,38) (рис. 3). При тяжелой форме АОЗ не могла в достаточной степени компенсировать уровень образования эндотоксинов и наблюдалась прямая корреляция между изучаемыми показателями - МСМ254 и Кпл (г = 0,36), МСМ254 и Кэр (г = 0,43), МДАпл и Кпл (г = 0,38) как в разгар болезни, так и в фазу реконвалесценции, что согласуется с другими авторами (Мирсаева Г.Х., 2000; Камилов Ф.Х. и соавт., 2006).

При среднетяжелой форме весь период наблюдения выявлена прямая корреляция между показателями ЭИ и провоспапительными ЦК - МДАпл и IL-ip (г = 0,40), и обратная связь между уровнем ЭИ и противовоспалительными ЦК. При тяжелом течении корреляция между вышеуказанными показателями была противоположной как в разгар, так и в фазу реконвалесценции - прямая связь между ЦИК и IL-4 (г = 0,36), МСМ280 и 1L-10 (г = 0,80), МДАпл и IL-4 (г = 0,75), обратная - между МСМ28о и IL-ip (г = -0,45). Корреляция между про- и противовоспалительными ЦК была однонаправленной (обратной), как при среднетяжелой - IFN-y и IL-4 (г = -0,39), TNF-a и IL-4 (г = -0,43), IFN-y и IL-10 (г = -0,42), TNF-a и IL-10 (г = -0,67), так и тяжелой форме - TNF-a и IL-4 (г = -0,58), TNF-a и IL-10 (г = -0,71), IFN-y и IL-4 (г = -0,67), IFN-y и IL-10 (г = -0,58).

Таблица 4

Динамика показателей цитокинов при вирусных и бактериальных инфекциях на фоне базисной терапии (М ± т)

Цитокины ПГ/мЛ Здоровые п = 30 ГЛПС (щ=35;пп=15) . Грипп (щ = 37; пц= 10) Сальмонеллез (п 1=36; 11п =14) Тонзиллиты (щ = 37;пи=15)

Разгар болезни

5,00 ± 0,21 I II 253,60 ± 116,20* 673,95 ± 156,2** 213,63 ±99,11* 936,75 ±368,50* 458,69 ± 160,14* 485,15 ± 126,88* 597,02 ± 368,86 1281,99 ±510,58*

ТЬТ-а 3,00 ± 0,30 I II 131,95 ±53,22* 317,79 ±84,70* 149,05 ± 73,67*" 963,86 ±281,40* 169,87 ±95,78 315,88 ±97,57* 372,41 ± 186,02* 842,20 ± 373,56*

8,00 ±0,29 I II 179,70 ± 69,00* 158,66 ± 7,68* 246,38 ±73,12* 134,02 ±19,38* 149,32 ±41,61*" 363,76 ±93,11* 501,29 ±411,04 980,77 ± 422,77*

1Ь-6 6,13 ± 0,32 I II 100,22 ±32,83* 109,42 ± 64,04 0,00+0,00 0,00 ± 0,00 194,55 ± 42,54* 222,02 ± 84,99* 213,70 ±60,04* 313,42 ± 142,02*

1Ь-4 7,60 ± 0,30 I II 84,36 ±31,31* 202,28 ± 62,74* 282,72 ± 70,78** 545,44 ± 105,10* 200,57 ± 82,76* 472,88 ± 135,26* 259,99 ± 136,64 379,74 ± 133,70*

11.-10 5,10 ±0,20 I II 130,40 ±55,27* 429,81 ± 147,90* 316,65 ± 117,64* 273,80 ± 88,50* 1725,85±676,05* 1010.6 ±341,01* 2863,2 ± 935,99** 915,77 ±307,45*

Ранняя реконвалесценция

1Ь-ф 5,00 ±0,21 I II 90,60 ±53,40 691,40 ± 137,04** 408,81 ± 154,10* 775,10 ±341,40* 186,0 ±80,8** 599,19 ± 185,48* 1344,88 ± 459,32* 1418,27 ±461,47*

ЮТ-а 3,00 ±0,30 I II 69,67 ±33,07* 437,91 ± 123,91*# 45,94 ±21,87** 651,84 ±179.46* 121,26 ±54,37*" 548,14 ± 193,69* 397,90± 194,42* 990.68 ±387,45*

8,00 ±0,29 I II 119,23 ±67,70 11.43 ±4,98 205,63 ±72,61*" 20,80 ± 5,56 139,02 ± 15,3** 386,55 ±96,5* 469,72 ± 409,74 1261,08 ± 465,22*

1Ь-6 6,13 ± 0,32 I II 84,30 ±28,12* 28,43 ±20,12 0,00 ±0,00 0,00 ± 0,00 140,14 ±29,41* 293.68 ±110.25* 204,44 ± 58,26* 371,02 ± 162.83*

1Ь-4 7,60 ±0,30 I II 114,23 ±39,97* 243,09 ±77,84* 409,53 ±96,38*" 816,35 ±164,27* 127,29 ± 58,43** 532,82 ± 138,32* 229,49 ±96,81* 659,38 ±241,77*

ПЛО 5,10 ±0,20 I II 243,73 ± 114,00* 495,95 ± 167,20* 434,55 ± 198,36* 338,50 ±94,50* 720,39 ±264,85* 1151,6 ± 375,23* 2972,12 ±871,35** 681,49 ±209,36*

Примечание. I - группа больных среднетяжелого течения, II - тяжелого течения; * - достоверность различий (р < 0,05) между показателями периода разгара заболеваний, ранней реконвалесценции и здоровыми; *- критерий достоверности между I и II группами.

Среднетяжелая форма Тяжелая форма

Р и с. 3. Корреляция между параметрами эндогенной митоксикапии, антиокси-дантнон зашиты и регуляторными цитокинами в разгар ГЛ11С

Примечание: • ' - прямая связь;-1-* - обратная связь;*!-----* - недостоверная связь.

Таким образом, в развитии ИС при ГЛПС важную роль играет разнонаправленный характер реакций между изучаемыми показателями ЭИ и регуляторными ЦК и однонаправленный (обратная корреляция при обеих формах болезни) между про- и противовоспалительными ЦК, который имеет наибольшую выраженность при тяжелой форме, сохраняясь в фазу ранней реконвапесценции.

Грипп. Патологическое воздействие вирусов гриппа проявлялось в клинических признаках интоксикационного синдрома; наиболее значимыми из них являются общая слабость, которая сохранялась при среднетяжелом течении 6,3±1,27, при тяжелом - 10,4±1,15 суток (р<0,05), головная боль - 3,2±1,10 и 6,3±0,80 суток (р<0,05), лихорадка - 4,1 ±0,80 и 6,3±0,70 суток (р<0,05) соответственно тяжести. В гемограмме отмечался лимфоцитоз и моноцитопения, которые сохранялись к периоду ранней реконвапесценции. ЛИИ повышался в разгар болезни при обеих степенях тяжести, однако нормализация его в период клинического выздоровления происходила только при среднетяжелой форме.

Одно из ведущих мест в диагностике степени ЭИ занимает определение МСМ. Весь период наблюдения уровень МСМ254 и МСМ280 был повышен. Тяжелое течение сопровождалось более высокими значениями МСМ (табл. 5). Повышение МСМ при гриппе и отсутствие их нормализации в фазу ранней реконвапесценции отмечали Н.Г. Оразаев (2004), B.C. Нагоев, A.A. Гаштов (2006).

В развитии синдрома ЭИ немаловажное значение имеет нарушение функциональных свойств альбумина. При среднетяжелом течении гриппа уровень ОКА не отличался от здоровых лиц, при тяжелом - был понижен весь период наблюдений. Отмечено снижение ЭКА с периода разгара гриппа на 14% и 24% соответственно тяжести и отсутствие ее нормализации в фазу ранней реконва-лесценции. Выявлено увеличение ИТ, более значительно при тяжелой форме. КИ были высокими весь период наблюдений и не снижались в фазу реконва-лесценции. ССЭ повышалась в период разгара в обеих группах в 1,6 раза, в период клинического выздоровления - в 1,3 и 1,5 раза соответственно тяжести.

Таблица 5

Динамика показателей эпдотоксикоза при гриппе на фоне базисной

Показа! ели Здоровые Период Период Pi Р2

(п-30) разгара реконвалесценции

(пг=37; пп=10) (щ=37; п„=10)

МСМ254, у.е. 0,218± 0,01 1 0,310 ±0,01* 0,275 ±0,01* < 0,001 <0,001

II 0,389 ±0,02 0,336 ±0,02 <0,001 <0,001

МСМж, у.е. 0,255± 0,01 1 0,311 ±0,01* 0,293 ±0,01* <0,001 <0,001

II 0,375 ±0,01 0,375 ± 0,02 <0,001 < 0,001

ОКА, г/л 45,80 ±1,02 I 43,59 ±1,14* 43,12 ±1,25* >0,05 >0,05

II 40,10 ±0,96 39,40 ±1,01 <0,01 <0,001

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I 38,58 ± 1,11* 39,56 ±1,20* - <0,001 <0,001

II 34,50 ±0,93 34,40 ± 1,08 <0,001 <0,001

ИТ 0,01 ±0,002 I 0,13 ±0,01 0,09 ±0,01* <0,001 <0,001

II 0,16 ±0,01 0,15 ±0,01 < 0,001 <0,001

KHi 4,90 ±0,15 I 8,27 ±0,33* 7,21 ± 0,25* <0,001 < 0,001

11 11,42 ±0,83 9,91 ± 0,79 <0,001 < 0,001

КИ2 5,72 ±0,15 I 8,31 ±0,33* 7,68 ±0,29* <0,001 <0,001

II 10,99 ±0,62 10,46 ±0,70 <0,001 <0,001

КИз 4,83 ± 0,15 I 7,32 ±0,27* 6,59 ±0,22* <0,001 <0,001

11 9,82 ±0,72 8,59 ± 0,60 <0,001 <0,001

ССЭ,% 30,12 ±1,43 I 46,71 ± 1,34 39,90 ± 1,37 < 0,001 <0,001

11 49,44 ±1,86 46,00 ± 1,79 <0,001 <0,001

Одним из патогенетических звеньев формирования ИС при гриппе является активация ПОЛ (Водейко Л.П., 2000; Камышенцев М.В., Стефанов В.Е., 2002; Оразаев Н.Г., 2006). Нами установлена высокая активность процессов ПОЛ весь период наблюдения, более выраженная при тяжелом течении. Отмечалось повышение содержания в крови ДКо, ДКе, МДАпл, МДАэр. В фазу ранней реконвалесценции МДАпл оставался увеличенным в 3,8 и 4,2 раза, МДАэр - в 4,2 и 2,4 раза соответственно тяжести (табл. 6).

, Т а б л и ц а 6

Динамика продуктов мсрекисного окисления липидов и антнокепдантной защиты __при гриппе на фоне базисной терапии (М± т)_

Показатели Здоровые Период Период рекон- Pi Р2

(п = 30) разгара валесценции

(ni=37; пц=10) (п |=3 7; Пц=10)

МДАпл, 2,18 ±0,02 I 4,70 ±0,21* 8,21 ± 0,29 < 0,001 <0,001

мкмоль/л И 7,76 ±0,69 9,11 ±0,70 < 0,001 <0,001

МДАэр, 16,36 ±0,54 I 30,32 ±1,87* 33,55 ± 1,68* <0,001 <0,001

мкмоль/л 11 35,35 ± 1,07 38,95 ± 1,57 <0,001 <0,001

Кпл, мккат/л 5,1 ±0,10 1 2,07 ±0,15* 1,72 ±0,12 < 0,001 < 0,001

И 1,38 ±0,11 1,34 ±0,14 < 0,001 <0,001

Кэр, мккат/л 4,23 ±0,16 I 2,29 ±0,12* 2,15 ±0,11* < 0,001 <0,001

11 1,52 ±0,19 1,43 ±0,13 <0,001 <0,001

СОД, ед. акт. 0,61 ± 0,03 I 0,65 ± 0,06* 0,42 ±0,05* >0,05 <0,01

II 0,94 ±0,05 0,28 ±0,04 <0,001 <0,001

Чрезмерная активация процессов липопероксидации при гриппе протекала на фоне снижения АОЗ, Установлено, что при среднетяжелом течении актив-

ность Кпл в период разгара снижалась в 2,5 раза, в фазу ранней реконвалесцен-ции оставалась низкой (табл. 6). Уровень Кэр в разгар болезни не отличался от здоровых лиц, к периоду клинического выздоровления происходило его снижение в 1,97 раза. Активность СОД в разгар гриппа не отличалась от показателей контроля, к периоду реконвалесценции отмечалось снижение активности фермента в 1,5 раза. При тяжелом течении наблюдались более глубокие нарушения в системе ЛОЗ. Уровень Кпл и Кэр весь период наблюдения был снижен. Активность СОД в разгар болезни превышала показатель контроля в 1,5 раза, но к периоду клинического выздоровления наблюдалось ее снижение в 2,2 раза. Указанные изменения подтверждаются ранее проведенными исследованиями, описанными в литературе (Исаков В.А. и соавт., 2000; Оразаев Н.Г., 2006).

Эндогенная интоксикация оказывает влияние на иммунную защиту организма. При среднетяжелом течении гриппа АФ не изменялась весь период наблюдения, при тяжелой форме - к периоду ранней реконвалесценции происходило ее угнетение (52,60±4,10%; р<0,05). Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови при гриппе отмечено Г.И. Карпухиным (2001). Нами выявлено повышение показателей НСТ-теста. Он был высоким весь период наблюдений и более выражен при тяжелой форме болезни (рис. 1). Аналогичные данные при гриппе получены в исследованиях Л.П. Водейко (2000). Отмечено повышение уровня спонтанного НСТ-теста при бактериальных инфекциях (Шубич М.Г. и соавт., 1999; Еровиченков A.A. и соавт., 2004).

Одним из показателей, характеризущим как иммунопатогенез, так и эндогенную интоксикацию являются ЦИК. При гриппе уровень ЦИКс не отличался от контроля, а ЦИКм — был повышен весь период наблюдения, более значительно при тяжелой форме (рис. 2). Это может свидетельствовать о длительной персистенции вируса (до 120 - 200 дней) (Карпухин Г.И., 2001).

В развитии ИС при гриппе одну из ключевых ролей играют цитокины. (Карпухин Г.И., 2001). В разгар болезни при обеих степенях тяжести выявлено повышение провоспалительных ЦК - IL-lß, TNF-a и IFN-y (табл. 4). В фазу ранней реконвалесценции наблюдался рост IL-lß при среднетяжелой форме и снижение при тяжелой (х2 =10,97; р<0,01). Установлено снижение титра TNF-a и IFN-y в динамике, но они оставались выше значений контроля. Весь период наблюдения при тяжелой форме TNF-a был выше, чем при среднетяжелой. В динамике IFN-y наблюдались однонаправленные изменения - его снижение при обеих степенях тяжести (х2=1,67; р>0,05). У тяжелых пациентов IFN-y к концу наблюдения был ниже, чем у больных средней степени тяжести. При этом отмечалось повышение противовоспалительных ЦК - IL-4 и IL-10 к периоду ранней реконвалесценции, что свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону Th2 типа. Иные результаты получены Н.Г. Оразаевым (2008) - однонаправленные изменения (повышение IL-6 и IL-lß), более выраженные при тяжелой форме, но в фазу ранней реконвалесценции они приходили к норме. В разгар среднетяжелой формы ИРИ не отличался от показателей в контроле, к периоду клинического выздоровления снижался до 0,54±0,23. При тяжелом течении он был низким весь период наблюдения (0,44±0,15 и 0,04±0,03), что также свидетельствует о преобладании иммунного ответа Th2 типа. Дисбаланс ЦК

профиля и интерферонового статуса выявлен при гриппе (Деева Э.Г., 2008), при остром обструктивном ларингите и бронхиолите (Белан Ю.Б. и соавт., 2008), при пневмонии (Меньщикова И.В. и соавт., 2007; Кудряшева И.А. и соавт., 2008). У часто болеющих детей имелись изменения уровня ЦК, выражающиеся в повышении IL-4, IL-8 и снижении IFN-y (Намазова Л.С. и соавт., 2007).

Изучая корреляцию между показателями ЭИ, ПОЛ и АОЗ при среднетяже-лом течении весь период наблюдения констатирована обратная достоверная связь между МСМ28о и Кпл (г = -0,33 и -0,32), МДАэр и Кэр (г = -0,31) и прямая - между МДАпл и СОД (г = 0,41). При тяжелой форме установлена прямая достоверная связь между МСМ280 и Кпл (г = 0,70 и 0,38), МДАэр и Кэр (г = 0,45) (рис. 4), которая сохранялась в фазу реконвалесценции. Таким образом, в развитии ИС при гриппе важное патогенетическое значение имеет состояние АОЗ.

В разгар гриппа среднетяжелой формы выявлена прямая корреляция между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК - МСМ254 и IL-ip (г = 0,36), МДАпл и TNF-a (г = 0,59), ЦИК и TNF-a (г = 0,46) и обратная - между МДАпл и 1L-10 (г = -0,39). При этом обратная связь констатирована между про-и противовоспалительными ЦК. В разгар тяжелой формы установлена прямая связь между МДАпл и IL-10 (г = 0,53). При этом обратная связь установлена между продуктами ЭИ и титром провоспалительных ЦК - МСМ254 и IL-ip (г = -0,54), МДАпл и TNF-a (г = -0,41), между про- и противовоспалительными ЦК.

Срсднстяжслая форма Тяжелая форма

Р и с. 4. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиокси-дантной защиты н регуляторцммн цитокмнами в разгар гриппа

Примечание: •-*■ - прямая связь;-*-► - обращая связь; недостоверная связь.

В фазу ранней реконвалесценции среднетяжелой формы сохранялась прямая достоверная связь между МСМ254И IL-ip (г = 0,31), IL-ip и IL-4 (г = 0,79) и обратная между IFN-y и IL-4 (г = -0,34). При тяжелой форме сохранялась обратная связь между TNF-a и IL-4 (г = -0,70), TNF-a и IL-10 (г = -0,60). Между другими вышеуказанными показателями при обеих степенях тяжести прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни. Все это свидетельствует о взаимосвязи показателей ЭИ и реакций цитокинового каскада. На фоне повышения

уровня ЭИ, развивается дисрегуляция цитокинового баланса, наиболее выраженная при тяжелом течении и сохраняющаяся в фазу реконвапесценции.

Следовательно, сохраняющийся высокий уровень ЭИ к моменту клинического выздоровления вирусных инфекций является неблагоприятным признаком и может свидетельствовать об осложненном течении, вероятном развитии синдрома поствирусной астении, что требует медикаментозной коррекции.

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при бактериальных инфекциях на фоне базисной терапии

Сальмонеллез. Клиническая картина сальмонеллеза у наблюдавшихся пациентов характеризовалась зависимостью выраженности и длительности клинических признаков интоксикационного и гастроинтестинального синдромов от периода и степени тяжести заболевания. Это соответствует современному клиническому течению по данным литературы (Романова H.H. и соавт., 2006; Мартынова H.H., 2007) и др. Продолжительность клинических проявлений ИС зависела от степени тяжести. Так, общая слабость при среднетяжелом течении сохранялась 5,30±0,80, при тяжелом - 9,40±1,00 суток, головная боль -2,20±0,70 и 3,30±0,80 суток, лихорадка - 3,70±0,80 и 6,50±0,70 суток, снижение аппетита- 3,10±0,60 и 6,80±0,80 суток (р<0,05) соответственно тяжести.

В разгар болезни при обеих степенях тяжести наблюдался лейкоцитоз и повышение ЛИИ, более выраженные при тяжелой форме и сохраняющиеся в фазу ранней реконвапесценции в группе тяжелых больных. Наши данные по изучению ЛИИ согласуются с другими авторами (Маркосьян Н.С., 2003). Иные результаты получены H.H. Мартыновой (2007) - в фазу ранней реконвапесценции при обеих степенях тяжести болезни ЛИИ нормализовался. При тяжелой форме выявлен цитолитический синдром и увеличение азотистых шлаков.

Универсальным критерием ЭИ общепризнанно значение МСМ (Гребнева О.Л., Ткачук Е.А., 2005). Весь период наблюдения за больными при обеих степенях тяжести МСМ оставались высокими. К периоду ранней реконвапесценции при среднетяжелой форме МСМ254 и MCM2so были повышены в 1,2 раза, при тяжелом течении - МСМ254 в 1,6 и МСМ28о в 1,4 раза (табл. 7). Подобная динамика МСМ установлена при сальмонеллезе и других ОКИ (Артюков A.B. и соавт., 2001; Маржохова М.Ю. и соавт., 2008; Башиева М.А. и соавт., 2009).

От способности молекулы альбумина связывать и транспортировать метаболиты зависит выраженность ЭИ (Добрецов Г.Е., 1994). Уровень ОКА в период ранней реконвапесценции среднетяжелой формы был снижен (табл. 7). Тяжелое течение болезни характеризовалось уменьшением ОКА весь период наблюдения в 1,2 раза, что ниже аналогичных показателей при среднетяжелом течении. При изучении ЭКА выявлена аналогичная динамика: она была снижена как в период разгара, так и в раннюю реконвалесценцию, что свидетельствует о дефиците детоксикационных возможностей. При тяжелом течении сальмонеллеза она была достоверно ниже весь период наблюдения по сравнению с группой среднетяжелого течения. Инфекционный процесс при сальмонеллезе сопровождался увеличением ИТ. Другими авторами показана важная роль альбумина в снижении интоксикации при острой дизентерии (Нехаев С.Г. и соавт.,

2000). У пациентов с сальмонеллезом все КИ были значительно повышенными и не снижались к периоду ранней реконвалссценции. При среднетяжелой форме и при тяжелом течении КИ1, КИ2 и КИ3 к периоду клинического выздоровления оставались высокими. Установлено увеличение ССЭ весь период наблюдения среднетяжелой формы в 1,3 раза, при тяжелой форме - в 1,6 и 1,7 раза соответственно периоду, что свидетельствует о повышении проницаемости мембран эритроцитов. Данных по изучению КИ и ССЭ при сальмонеллезе в доступной литературе не найдено. Подобная динамика наблюдалась при других инфекционных заболеваниях (Ольхова Н.В., 2003; Аршинцева Е.Г., 2006).

Таблица 7

Динамика показателей эндотоксикоза при сальмонеллезе на фоне базисной терапии

Показатели Здоровые • (п = 30) Период разгара (щ=36; пц= 14) Период реконвалесцеиции (п1=36;пц= 14) Р1 Р2

МСМ254, У-е. 0,218 ±0,01 I II 0,300 ±0,015* 0,394 ±0,027 0,270 ±0,010* 0,348 ±0,019 <0,001 <0,001 <0,001 < 0,001

МСМ280, У-е. 0,255 ±0,01 I И 0,300 ±0,014* 0,378 ± 0,025 0,290 ±0,010* 0,351 ±0,015 <0,01 <0,001 <0,01 <0,001

01<Л, г/л 45,80 ±1,02 I II 43,10 ± 1,10* 39,00 ±1,10 43,33 ±0,71* 38,57 ± 1,01 >0,05 <0,001 <0,05 <0,001

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I II 39,53 ± 0,70* 32,79 ± 0,70 40,11 ±0,35* 32,36 ± 0,82 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ИТ 0,01 ±0,002 II 0,09 ± 0,020* 0,19 ±0,020 0,08 ±0,014* 0,19 ±0,019 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

КИ, 4,90 ±0,15 I II 7,80 ±0,42* 12,00 ±0,80 6,79 ±0,16* 10,94 ± 0,74 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

КИ2 5,72 ±0,15 I II 7,52 ±0,33* 11,53 ±0,77 7,18 ±0,21* 10,94 ±0,54 <0,001 <0,001 <0,001 <0,01

КИ3 4,83 ± 0,15 I И 7,22 ±0,39* 10,13 ±0,71 6,34 ± 0,18* 9,19 ±0,63 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ССЭ,% 30,12 ±1,43 I II 38,11 ±1,13 48,64 ± 1,30 40,20 ±1,32 51,43 ±1,80 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Нами установлена активация процессов липопероксидации, что проявлялось повышением содержания в крови первичных и промежуточных продуктов ПОЛ - ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр весь период наблюдений (табл. 8). При среднетяжелой течении в фазу ранней реконвалесценции ДКо оставался повышенным в 2,0 раза, ДКс - в 2,6 раза, МДАпл - в 3,6 раза и МДАэр в 2 раза, что свидетельствует о сохранении высокой активности процессов ПОЛ. Тяжелое течение болезни характеризовалось более высокими их значениями. Активация пероксидации липидов сохранялась к моменту выписки больных из стационара, что обосновывает необходимость коррекции оксидативных процессов. Активация процессов ПОЛ выявлена при ОКИ ранее проведенными исследованиями, описанными в литературе (Маржохова М.Ю. и соавт., 2008; Пискун Д.В. и соавт., 2008; Хышшсгуев Б.С. и соавт., 2008; Таиров И.Н. и соавт., 2009).

О декомпенсации антиоксидантной защиты свидетельствовало угнетение активности Кпл и Кэр, которая была снижена в обеих группах весь период наблюдения. При тяжелом течении инфекционного процесса наблюдались более

глубокие нарушения в системе АОЗ организма, показатели Кпл и Кэр были достоверно ниже, чем у пациентов средней степени тяжести. Значения суперок-сидцисмутазы в разгар сальмонеллеза превышали показатели контроля в 1,6 раза. Однако к периоду клинического выздоровления активность фермента резко снижалась и была ниже показателей здоровых лиц в 1,6 и 1,9 раза (р<0,001) (табл. 8). Аналогичные результаты при ОКИ получены другими авторами -снижение Кпл (Маркосьян Н.С., 2003), церулоплазмина (Камбачокова З.А., 2006), каталазы плазмы и супероксидцисмутазы (Хворостухина А.И. и соавт., 2009). Следовательно, в фазу ранней реконвалесценцни сохраняются выраженная активация ПОЛ и дефицит АОЗ, которые зависят от степени тяжести, что требует фармакологической коррекции свободнорадикальных процессов.

Таблица 8

Динамика нродустов липопероксидации и аитиоксндантной защиты при

сальмонеллезе на фоне базисной терапии (М ± т)

Показатели Здоровые Период Период реконва- Pi р2

(п = 30) разгара лесценцни

(П|~3б; Пц=14) (nf=36; Пп=14)

МДАпл, 2,18 ±0,02 I 7,56 ± 0,40* 7,86 ±0,40* <0,001 <0,001

мкмоль/л II 9,84 ±0,71 10,52 ±0,80 <0,001 <0,001

МДАэр, 16,36 ± 0,54 1 37,40 ± 1,20* 33,10 ±1,80* <0,001 <0,001

мкмоль/л II 44,60 ±2,06 41,10 ± 1,71 <0,001 <0,001

Кпл, мккат/л 5,1 ± 0,10 I 2,38 ±0,10* 2,94 ±0,10* <0,001 <0,001

II 1,62 ±0,20 1,90 ±0,20 <0,001 <0,001

Кэр, мккат/л 4,23 ±0,1 б I 2,42 ±0,20* 2,46 ±0,11* <0,001 <0,001

II 1,68 ±0,15 1,56 ±0,16 <0,001 <0,001

СОД, ед. акт. 0,61 ± 0,03 I 0,97 ±0,04 0,39 ± 0,05 <0,001 <0,001

II 0,98 ± 0,06 0,32 ± 0,05 <0,001 <0,001

Продукты ПОЛ способны вызывать иммунологические нарушения, разрушая, например, рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток (ИКК) (Дриневский В.П. и соавт., 2004). При обеих степенях тяжести АФ не изменялась весь период наблюдения и не отличалась от показателей в контроле. Отсутствие активации фагоцитоза свидетельствует о недостаточности антиинфекционной защиты нейтрофильных гранулоцитов (НГ), что отмечено также при сальмонеллезе С.Г. Карповым и соавт. (2000) и Б.Н. Кошеровой и соавт. (2006).

Известно, что липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий стимулирует кислородный метаболизм фагоцитирующих клеток, приводя к инициации свободнорадикального окисления (СРО) (Карпов С.Г. и соавт., 2000; Горобченко А.Н. и соавт., 2001; Иванова М.Р., Маржохова М.Ю, 2006). Исследование функционально-метаболической активности НГ при среднетяжелой форме выявило значительное повышение показателей НСТ-теста в период разгара в 2,7 раза, в период реконвалесценцни — в 2,6 раза (р<0,001) (рис. 5). У тяжелых пациентов НСТ-тест был повышен весь период наблюдения и статистически значимо отличался от показателей среднетяжелой формы.

Другими авторами выявлено, что при тяжелой форме сальмонеллеза у детей происходит снижение показателей НСТ-теста (Кошерова Б.Н. и соавт., 2006). Установлено и дозозависимое влияние ЛПС на метаболическую актив-

ность нейтрофилов. При легком и среднетяжелом течении ОКИ регистрировалось возрастание окислительного метаболизма нейтрофилов, при тяжелом - его угнетение (Мапов В.А., Пак С.Г., 1997; Горобченко А.Н. и соавт., 2001).

Средняя степень

Тяжелое течение

Здоровые Разгар

□ Здоровые

Рекоивалесцекция В Сальмонеллеэ

Разгар Рекоивалесценция

□ Тонзиллиты

Р и с. 5. Динамика НСТ-теста при бактериальных инфекциях

Примечание. Здесь и к рис. 6: * - достоверность между показателями на фоне базисной терапии и здоровыми, # - между срсднетяжелой и тяжелой формой.

Изучая ЦИК при среднетяжелой форме, выявлено, что в период разгара было увеличено содержание ЦИКс - в 3,5 раза, ЦИКм - в 1,7 раза (р<0,001). В группе тяжелого течения они были значимо выше (рис. 6). В фазу ранней ре-конвапесценции при средней степени тяжести ЦИКс и ЦИКм оставались повышенными в 1,8 и 1,4 раза, при тяжелой форме - в 3,7 и 1,8 раза. Данные литературы свидетельствуют о повышении уровня ЦИК в острый период сальмо-неллеза (Карпов С.Г. и соавт., 2000), пищевой токсикоинфекции (Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., 2004), что обосновывает назначение дезинтоксикационных и иммунокорригирующих средств. Выявлено повышение среднемолекулярных ЦИК, зависящее от варианта течения ОКИ (Гюлазян Н.М. и соавт., 2007).

Разгар □ Здоровые

Р и е. 6. Динамика мелких ЦИК при бактериальных инфекциях

Установлено, что разгар болезни среднетяжелой и тяжелой форм характеризовался увеличением продукции как провоспалительных (1Ь-1р, №N-7,1Ь-6), так и противовоспалительных ЦК (1Ь-4, 1Ь-10) (табл. 4). В фазу ранней рекон-валесценции уровень всех изучаемых ЦК при обеих формах превышал значения контроля. Тяжелая форма сопровождалась более значимыми показателями по сравнению со среднетяжелой. В динамике инфекционного процесса наблюдались разнонаправленные изменения регуляторных ЦК. При среднетяжелом течении отмечалось статистически достоверное снижение титра про- и противовоспалительных ЦК, при тяжелом - их рост к периоду клинического выздоровления - 1Ыр (х2 = 7,96; р<0,01), ТОР-а (х2 = 6,51; р<0,05), №N-7 (х2 = 10,7; р<0,01), 1Ь-6 (х2= 9,35; р<0,01), 11-4 (х2 = 6,52; р<0,05), 1Ь-10 (Х2= 4,68; р<0,05).

При среднетяжелой форме ИРИ не отличался от показателей контроля в разгар болезни и повышался в фазу ранней реконвалесценции до 1,77±0,37, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа ТЫ типа. При тяжелой форме весь период наблюдения он не отличался от показателей здоровых лиц.

Наши результаты согласуются с данными других авторов, которые свидетельствуют об изменении уровня и динамики продукции IL-lß, TNF-a и IL-10 при сальмонеллезе и шигеллезе в зависимости от этиологии и тяжести течения. Отличительным является то, что при шигеллезе в динамике IL-10 наблюдались противоположные с сальмонеллезом изменения (Еровиченков A.A. и соавт., 2005; Мартынова H.H. 2007). Другими авторами показано, что ОКИ различной этиологии характеризуются увеличением продукции цитокинов - IL-lß, IL-6, TNF-a, IL-4, IL-10. Высокие уровни ЦК выявлены при микстинфекции, сальмонеллезе и кишечной инфекции невыясненной этиологии, средние - при шигеллезе, низкие - при иерсиниозе. Наиболее высокие уровни цитокинов установлены для IL-10 и IL-lß. Необычно часто независимо от этиологии в большинстве случаев определялся IL-4. Продукция цитокинов зависела и от варианта течения болезни (Белая О.Ф. и соавт., 2008; Гюлазян Н.М. и соавт., 2007; 2008).

В других работах выявлено повышение МДА и TNF-a при сальмонеллезе, пищевой токсикоинфекции и дизентерии, которое зависело от периода болезни, тяжести течения, наличия сопутствующей патологии (Маржохова М.Ю., 2008).

При изучении корреляции между уровнем ЭИ и показателями АОЗ в разгар среднетяжелой формы наблюдалась обратная достоверная связь между МДАпл и Кпл (г = -0,36), МДАэр и Кэр (г = -0,32), МДАпл и СОД (г = -0,35), МДАэр и СОД (г = -0,34) (рис. 7). При тяжелой форме установлена прямая связь между МДАпл и Кпл (г = 0,42), МДАэр и Кэр (г = 0,44), МДАпл и СОД (г = 0,45), МДАэр и СОД (г = 0,37). В период клинического выздоровления в обеих группах прослеживалась та лее тенденция, что и в разгар болезни.

Р и с. 7. Корреляция между параметрами эндогенной интоксикации, антиокси-даитпой защиты и регуляторными цитокииамн в период р^зга^а сальмонеллеза Примечание:' > - прямая связь;-*-► - обратная связь; •«---► - недостоверная связь.

При изучении корреляции в разгар среднетяжелой формы выявлена прямая

связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных цитокинов -МСМ280 и 1Ь-ф (г = 0,42), МДАпл и ТОР-а (г = 0,40), ЦИКм и 1Ь-6 (г = 0,43), обратная связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов - МДАпл и 1Ь-4 (г = -0,45), ЦИКм и 1Ь-4 (г = -0,41). Констатирована прямая связь между про- и противовоспалительными цитокинами (рис. 7).

В разгар сальмонеллеза тяжелой формы установлена прямая достоверная связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных ЦК - МДАпл и 1Ь-4 (г = 0,61), ЦИКм и 1Ь-4 (г = 0,71), обратная достоверная связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК - МСМ280 и 1Ь-1(3 (г = -0,51), МДАпл и ТЫР-а (г = -0,58), ЦИКм и 1Ь-6 (г = -0,64), между про- и противовоспалительными ЦК (рис. 7). В фазу реконвалесценции в обеих группах вышеуказанные связи сохранялись, что свидетельствует о дисрегуляции ЦК баланса.

Таким образом, в развитии ЭИ при сапьмонеллезе играет нарушение регуляции ЦК баланса (разнонаправленный характер реакций между показателями ЭИ и регуляторными ЦК, между про- и противовоспалительными ЦК), наиболее выраженное при тяжелой форме и сохраняющееся в фазу реконвалесценции

Повторные тонзиллиты. Основу клинической картины ПТ составляли интоксикационный и тонзиллярный синдромы. Длительность симптомов интоксикации зависела от степени тяжести ПТ. Общая слабость при среднстяже-лой форме продолжалась 4,10±0,72, при тяжелой - 6,50±0,83 суток, головная боль - 3,10±0,71 и 5,40±0,80 суток, лихорадка - 4,20±0,71 и 6,40±0,70 суток, снижение аппетита - 3,90±0,68 и 6,20±0,76 суток (р<0,05) соответственно тяжести. Это отражает современное клиническое течение заболевания (Ляшенко Ю.И., 2003; Кравченко И.Э. и соавт., 2009). В гемограмме отмечался лейкоцитоз, более выраженный при тяжелой форме, увеличение ЛИИ весь период наблюдения (р<0,05). У тяжелых больных выявлен цитолитический синдром. Иные результаты получены при первичных ангинах, при которых ЛИИ нормализовался в фазу ранней реконвалесценции (Сергачева Е.В., 2005).

Эндотоксемия различного генеза сопровождается увеличением концентрации МСМ (Нагоева М.Х., 2006). В период разгара среднетяжелой формы МСМ254 были повышены в 1,4 раза и МСМ28о в 1,2 раза (табл. 9). После базисной терапии МСМ254 продолжали превышать показатели контроля, содержание МСМ28о нормализовалось. Тяжелое течение характеризовалось более высокими показателями МСМ плазмы крови по сравнению со среднетяжелой формой. Все это свидетельствует о сохранение ЭИ к периоду клинического выздоровления.

В плазме крови накапливаются и гидрофобные токсины, которые обратимо связываются с альбумином. При среднетяжелом течении ПТ в динамике ОКА не изменялась (табл. 9). Тяжелое течение характеризовалось ее снижением - в разгар болезни на 14,4%, в фазу ранней реконвалесценции - на 16,2%. При обеих степенях тяжести ЭКА сохранялась на низком уровне, что свидетельствует о дефиците детоксикационных возможностей. При этом происходило увеличение ИТ. Все КИ были значительно повышенными и не снижались к периоду ранней реконвалесценции в обеих группах. Данных по изучению КИ при ПТ в доступной литературе не найдено. ССЭ была повышена весь период наблюдения. Аналогичные результаты получены при первичной ангине (Сергачева Е.В.,

2005) и другой стрептококковой инфекции - роже (Ольхова Н.В., 2003).

Таблица 9

Динамика показателей эндотоксикоза при повторных тонзиллитах

Показатели Здоровые (п = 30) Период разгара (п| = 37; пц= 15) Период реконвалесцснции (ni = 37; Пц= 15) ■ Pi Р2

МСМ254, уе. 0,218 ±0,01 I и 0,307 ±0,02* 0,398 ± 0,03 0,256 ±0,011* 0,334 ±0,025 <0,001 <0,001 <0,01 <0,001

МСМ280, у.е. 0,25 5 ±0,01 1 11 0,301 ± 0,014* 0,372 ± 0,022 0,272 ±0,015* 0,358 ± 0,023 <0,01 <0,001 >0,05 <0,001

ОКА, г/л 45,80 ± 1,02 1 11 43,86 ± 1,03* 39,20 ±0,50 43,81 ± 1,37* 38,40 ±0,43 >0,05 <0,001 >0,05 <0,001

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 1 II 39,92 ± 0,98* 33,13 ±0,74 39,35 ± 1,07* 32,53 ± 0,78 < 0,001 < 0,001 <0,001 <0,001

ИТ 0,01 ± 0,002 I II 0,11 ±0,022* 0,19 ±0,024 0,12 ±0,035 0,18 ±0,022 <0,001 < 0,001 <0,001 <0,001

КИ, 4,90 ±0,15 I II 7,78 ± 0,50* 12,17 ±1,03 6,77 ± 0,39* 10,26 ±0,79 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

КИ2 5,72 ±0,15 1 11 7,69 ±0,42* 11,17± 0,51 7,25 ± 0,54* 10,91 ±0,65 <0,001 <0,001 <0,01 <0,001

КИ3 4,83 ±0,15 1 11 7,04 ±0,44* 10,18 ±0,79 6,07 ± 0,34* 8,74 ± 0,69 <0,001 <0,001 <0,001 < 0,001

ССЭ, % 30,12 ± 1,43 I II 41,89 ± 1,57 52,47 ± 1,78 37,16 ± 1,14 50,27 ± 1,83 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

При ПТ наблюдалась активация процессов ПОЛ, выражающаяся в избыточном накоплении ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр весь период наблюдения при обеих степенях тяжести. Тяжелое течение характеризовалось более высокими их значениями. К периоду клинического выздоровления ДКо превышали показатели контроля в 2,5 раза, ДКе - в 3,3 раза, МДАпл - в 4,0 раза, МДАэр - в 2,5 раза (табл. 10). Активация пероксидации липидов сохранялась к моменту выписки больных из стационара. Такая динамика показателей ПОЛ отмечена при первичных ангинах (Сергачева Е.В., 2005; Нагоев Б.С., Нагоева М.Х., 2008).

Таблица 10

Динамика продуктов липопероксндации и антиоксидантной защиты при _ повторных тонзиллитах на фоне базисной терапии (М ± гп)__

Показатели Здоровые (п = 30) Период разгара (п,=37; п„=15) Период рекон-валесценции (п,=37; пи=15) Pi Р2

МДАпл, мкмоль/л 2,18 ±0,02 I И 6,47 ± 0,59* 8,86 ± 0,50 6,08 ± 0,49* 8,64 ±0,67 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

МДАэр, мкмоль/л 16,36 ±0,54 I II 35,20 ±2,12* 42,69 ±2,85 34,33 ±2,04* 40,64 ±2,37 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Кпл, мккат/л 5,1 ±0,10 I II 3,61 ±0,28* 2,64 ± 0,34 2,78 ± 0,25 2,62 ± 0,33 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Кэр, мккат/л 4,23 ±0,16 I II 2,97 ± 0,27* 2,02 ± 0,35 2,77 ± 0,24 2,14 ±0,34 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

СОД, ед. акт. 0,61 ±0,03 I II 0,68 ± 0,07* 0,96 ±0,11 0,36 ± 0,04* 0,23 ± 0,04 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001

Избыточная активация процессов липопероксидации протекала на фоне снижения АОЗ организма. Активность Кпл была снижена в обеих группах как в начале, так и в конце наблюдения: при среднетяжелом течении в 1,6 и 1,8 раза, при тяжелом - в 1,9 и 2 раза (табл. 10). Аналогичная динамика выявлена в показателях Кэр. Активность СОД в разгар среднеТяжелого течения тонзиллитов не отличалась от показателей контроля, но в фазу ранней реконвалесценции отмечалось снижение ее активности в 1,7 раза. При тяжелом течении уровень СОД в разгар болезни превышал показатель контроля в 1,6 раза, но к периоду клинического выздоровления наблюдалось его снижение в 2,7 раза (р<0,001).

При этом выявлены изменения и в иммунной защите организма. Установлено, что АФ при среднетяжелом течении ПТ не изменялась. В разгар тяжелой формы наблюдалось ее повышение на 21% по сравнению с показателями контроля, в фазу ранней реконвалесценции она нормализовалась. Сниясение фагоцитарной активности нейтрофилов при стрептококковых инфекциях (ангине и роже) показано в других работах (Ляшенко Ю.И., 2003; Еровиченков А.А. и со-авт., 2004; Кравченко И.Э., 2004). О влиянии токсического воздействия на ней-трофилы свидетельствуют изменения НСТ-теста. При среднетяжелой форме выявлено повышение его уровня в период разгара в 2,7 раза, в период реконвалесценции — в 2,5 раза (р<0,001) (рис. 5). У тяжелых пациентов НСТ-тест был повышен весь период наблюдения в 3,1 и 2,9 раза соответственно (р<0,001) и статистически значимо отличался от показателей среднетяжелой формы.

Одним из показателей, который может повышаться при гиперактивации процессов СРО, являются ЦИК. При среднетяжелой форме в разгар ПТ было увеличено содержание ЦИКс - в 4,1 и ЦИКм - в 2,2 раза, в фазу ранней реконвалесценции - в 2,2 и 1,9 раза (р<0,01). К периоду клинического выздоровления ЦИКс оставались повышенными в 3,9 и ЦИКм - в 2,4 раза (рис. 6). Повышение ЦИК при стрептококковых инфекциях (ангине и роже) в остром периоде болезни отмечено другими авторами (Ляшенко Ю.И., 2003; Кравченко И.Э., 2004).

Разгар болезни характеризовался увеличением продукции регуляторных ЦК. Исключение составили 1Ь-1Р, 1Р1Ч-у, 1Ь-4 - их концентрация в группе сред-нетяжелого течения не отличалась от здоровых лиц (табл. 4). В фазу ранней реконвалесценции уровень всех изучаемых ЦК (кроме 1РЫ-у при среднетяжелом течении) при обеих формах превышал показатели контроля. При этом средне-тяжелая форма ПТ сопровождалась более значимыми показателями ТЬ-10 по сравнению с тяжелой. В динамике инфекционного процесса наблюдались разнонаправленные изменения 1Р№у и 1Ь-4 в зависимости от тяжести. При средне-тяжелой форме отмечалось снижение уровня 1Р]Ч-у(%2 = 8,99; р<0,01) и 1Ь-4 (х2 = 8,02; р<0,01) в динамике болезни, при тяжелом течении - их нарастание к периоду клинического выздоровления. Рост провоспалительных ЦК (П-.-1Р, ТЫР-а) в фазу ранней реконвалесценции, снижение титра 1Ь-10 при тяжелой форме по сравнению со среднетяжелой, свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону ТЫ типа и возможном неблагоприятном течении тяжелых ПТ. ИРИ был повышен как в разгар ПТ (2,60±0,80 и 3,29±1,14; р<0,05), так и в раннюю реконвалесценцию (2,48±0,74 и 2,68±0,84; р<0,05) при обеих степенях тяжести, что свидетельствует о смещении иммунного ответа в сторону ТЫ типа.

Данные литературы свидетельствуют о том, что при бактериальных ангинах отмечалась аналогичная динамика lL-ip, TNF-a, IL-6, IL-4. Противоположные результаты получены при изучении IL-10, который в разгар болезни снижался и приходил к норме в фазу ранней реконвалесценции (Нагоев Б.С., На-гоева М.Х., 2009). Данных по изучению динамики IFN-y при ПТ не найдено. При неосложненной форме лакунарной ангины у детей в остром периоде отмечался рост титра провоспалительных (TNF-a, IL-ip) и иммунорегуляторного ЦК (IL-2), зависящих от степени тяжести (Полежаева Н.С. и соавт., 2006).

Изучая корреляцию между уровнем ЭИ и показателями АОЗ при средне-тяжелом течении наблюдалась обратная связь между МСМ254 и Кпл (г = -0,35), МСМ254 и Кэр (г = -0,34), МДАэр и Кпл (г = -0,34). При тяжелой форме в разгар болезни установлена прямая связь между МСМ254 и Кпл (г = 0,51), МСМ2я и Кэр (г = 0,61), МДАэр и Кпл (г = 0,38) (рис. 8). В период клинического выздоровления при обеих степенях тяжести прослеживалась та же тенденция, что и в разгар болезни. Таким образом, в развитии интоксикационного сивдрома при тонзиллитах важное патогенетическое значение имеет состояние АОЗ.

Среднетяжслая форма

Тяжелая форма

Р н с. 8. Корреляция мезвду параметрами эндогенной интоксикации, антноксидант-иой защиты и регуляторными цитокииами в период разгара повторных тонзиллитов

Примечание:1

- прямая связь;*

- обратная связь; м___недостоверная связь.

В разгар ПТ среднетяжелой формы выявлена обратная корреляция между продуктами ЭИ и противовоспалительными ЦК- МДАэр и 11,-4 (г = -0,72), прямая связь между продуктами ЭИ и провоспалительными ЦК -МСМ254И 1Ь-1р (г = 0,46), МДАэр и 1Ь-1р (г = 0,47), между про- и противовоспалительными ЦК, что указывает на взаимное влияние этих показателей в развитии ИС (рис. 8).

В разгар тяжелой формы установлена прямая достоверная связь между МДАэр и 1Ь-4 (г = 0,58). При этом обратная связь констатирована между продуктами ЭИ и провоспалительными ЦК - МСМ2м и (г = -0,55), МДАэр и 1Ь-1р (г = -0,57), между про- и противовоспалительными ЦК. В фазу реконвалесценции при обеих степенях тяжести вышеуказанные связи сохранялись.

Таким образом, важную роль развитии синдрома ЭИ играет нарушение ре-

гуляции ЦК баланса (разнонаправленный характер реакций между показателями ЭИ и регуляторными ЦК, между про- и противовоспалительными ЦК - прямая корреляция при среднетяжелой форме и обратная - при тяжелой), наиболее выраженное при тяжелой форме и сохраняющееся в фазу реконвалесценции.

Длительное сохранение эндогенной интоксикации при бактериальных инфекциях может способствовать развитию вторичных иммунодефицитных состояний и перенесенное заболевание может быть причиной длительного бактерионосительства, осложненного и рецидивирующего течения, хронизации патологического процесса, что обосновывает необходимость ее коррекции.

Сравнительная оценка динамики показателей синдрома эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях

Нами установлено, что инфекционный процесс при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии сопровождается развитием выраженного синдрома ЭИ, который носит многофакторный характер и имеет общие закономерности его формирования. В то же время выявлены отличительные его особенности, характерные для того или иного заболевания или группы в целом.

Важным показателем ЭИ являются МСМ, определение которых дает информацию о развитии патологического процесса в динамике заболевания и длительности синдрома ЭИ. При всех изучаемых инфекционных болезнях в период разгара отмечалось повышение МСМ254 и МСМ28о, более значимое при тяжелом течении инфекционного процесса. Однако наибольшую выраженность они имели при ГЛПС, при которой МСМ254 и МСМ28о, (а в фазу ранней реконвалесценции только МСМ28о) были значимо выше, чем при других инфекциях.

В динамике альбуминовых тестов выявлены однотипные изменения при вирусных и бактериальных инфекциях - снижение ОКА (при тяжелой форме), ЭКА и повышение ИТ при обеих степенях тяжести, более значимое при тяжелом течении. Но при средней степени тяжести в период разгара отмечен более низкий уровень ЭКА при гриппе, а в фазу ранней реконвалесценции - при ГЛПС в сравнении с сальмонеллезом (р<0,05), то есть резервная способность альбумина остается более низкой при вирусных инфекциях.

Оценивая баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови по критериям интоксикации, установлено, что в динамике инфекционного процесса весь период наблюдения при всех изучаемых инфекциях выявлены однонаправленные изменения всех трех КИ. Однако все три КИ были выше при ГЛПС весь период наблюдения при обеих степенях тяжести по сравнению с другими изучаемыми инфекциями (р<0,05), что может служить не только критерием ранней диагностики ЭИ, но и информативным показателем для проведения более интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Обобщающим критерием при оценке ЭЙ может служить ССЭ. Она была повышена весь период наблюдения при всех изучаемых заболеваниях, что свидетельствует о влиянии эндогенных токсинов на биологические мембраны клеток независимо от этиологии. Степень ее изменения зависела от тяжести инфекционного процесса. Однако в разгар гриппа в группе среднетяяселых пациентов ССЭ была выше (р<0,05), чем при бактериальных инфекциях.

Одним из патогенетических звеньев формирования интоксикационного синдрома при вирусных и бактериальных инфекциях является дисбаланс в ок-сидантно-антиоксидантной системе. Нами выявлены однотипные изменения в системе ПОЛ — АОЗ: активация процессов ПОЛ и дефицит АО резерва при всех изучаемых заболеваниях, более выраженные при тяжелой форме. Показатели продуктов ПОЛ в период разгара были практически на одном уровне при ГЛПС и бактериальных инфекциях. Однако при гриппе значения МДАпл и МДАэр были ниже, чем при сальмонеллезе и ПТ (р<0,05). Таким образом, при ГЛПС, сальмонеллезе и ПТ уровень процессов ПОЛ был одинаковым и выше, чем при гриппе. Но в фазу ранней реконвалесценции интенсивность процессов ПОЛ при гриппе нарастала, при бактериальных же инфекциях оставалась прежней.

Особенностью активности АО ферментов в период разгара явилось то, что при вирусных инфекциях при обеих степенях тяжести активность Кпл была одинаковой с сальмонеллезом и ниже, чем при ПТ. СОД при гриппе ниже, чем при сальмонеллезе. В фазу ранней реконвалесценции уровень Кпл и Кэр был ниже при вирусных инфекциях, чем при бактериальных. То есть наиболее значительное уменьшение АО резерва наблюдалось при вирусных инфекциях.

Известно, что имеется связь между нарушениями в системе ПОЛ - АОЗ и иммунитетом. О токсическом воздействии на НГ свидетельствовали изменения НСТ-теста, который был повышен при всех болезнях при обеих степенях тяжести. Он позволяет выявить наличие «респираторного взрыва», возникающего в нейтрофилах в процессе фагоцитоза и сопровождающегося образованием перекиси водорода и свободных радикалов в них. Все это свидетельствует о взаимосвязи и взаимозависимости иммунных и свободнорадикальных механизмов.

В период разгара всех изучаемых инфекций отсутствовала активация фагоцитоза. При среднетяжелом течении не выявлено статистических различий в показателях АФ между нозологическими формами. Но при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции АФ была значимо ниже при вирусных инфекциях по сравнению с бактериальными (р<0,05). Таким образом, вирусы оказывают более выраженное депрессивное влияние на иммунную систему по сравнению с бактериями.

Выявлено, что ЦИКс и ЦИКм были увеличены при всех изучаемых заболеваниях весь период наблюдения. При ГЛПС ЦИКс в период разгара были значимо выше, а при гриппе значимо ниже по сравнению с бактериальными инфекциями. Иммунопатологические процессы были особенно выражены при ГЛПС и ПТ, не отличаясь между собой, в то время как ЦИКм при ГЛПС были выше, чем при сальмонеллезе, а при гриппе ниже, чем при сальмонеллезе и ПТ (р<0,05) весь период наблюдения. В фазу ранней реконвалесценции по уровню ЦИКс ГЛПС не отличалась, а грипп характеризовался более низкими значениями в сравнении с бактериальными инфекционными заболеваниями.

В развитии и течении вирусных и бактериальных инфекций важная роль принадлежит цитокинам (Москалев A.B., Сбойчаков В.Б., 2006; Железникова Г.Ф., 2006; 2008; Palosaari Н. et al. 2003; Silva Е.Е. et al„ 2003).

Проводя сравнительный анализ каждого из ЦК при изучаемых заболеваниях, выявлено, что в динамике IL-lß выявлены однотипные изменения. Он был

повышен как в разгар, так и в фазу реконвалееценцин при всех изучаемых инфекциях. Достоверно более выраженные изменения наблюдались при тяжелой форме инфекционного процесса, кроме ПТ. В разгар заболеваний уровень ЦК не отличался между собой, в период ранней реконвапесценции 1Ь-1 р был ниже при вирусных инфекциях, чем при ПТ. Аналогичная динамика отмечена у другого провоспалительного ЦК - ТЫИ-а. Отличительной особенностью явилось то, что в период разгара при гриппе в группе среднетяжелого течения констатированы более высокие титры ТЖ-а по сравнению с сапьмонеллезом (р<0,05).

Выявлены изменения интерферонового статуса как в разгар заболевания, так и в период ранней реконвапесценции, характеризующиеся более низкими значениями №N-7 при тяжелом течении инфекционного процесса при вирусных инфекциях в отличие от бактериальных (р<0,05). Низкие показатели интерферона свидетельствуют о снижении сопротивляемости организма инфекции, от чего зависят течение и исход заболевания (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005).

В динамике 1Ь-6 при бактериальных инфекциях наблюдалась та же тенденция, что и при изучении 1Ь-1р, т. е. он был повышен как в разгар заболевания, так и в период ранней реконвалееценцин. В период разгара ГЛПС титр 1Ь-6 при среднетяжелой форме был повышен, при тяжелой - не отличался от нормы и не имел отличий от бактериальных инфекций, однако в фазу ранней реконвалееценцин он был ниже уровня как при ПТ, так и при сальмонеллезе.

Интерлейкин-4 и 1Ь-10 имели аналогичные изменения с провоспапитель-ными цитокинами (Ь-1р и ТЫР-а, т. е. они были повышены весь период наблюдений при всех изучаемых инфекциях, что является, вероятно, компенсаторной реакцией на повышение провоспалительных цитокинов. Уровни 1Ь-4 и [Ь-10 при бактериальных инфекциях отличались зависимостью от степени тяжести, при вирусных - отличий выявлено не было. Особенностью 1Ь-10 явилось то, что в разгар вирусных инфекций он был значимо ниже, чем при бактериальных.

При вирусных инфекциях ИРИ в фазу ранней реконвапесценции снижался. При тяжелом течении он был низким весь период наблюдения, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа ТЪ2 типа. В разгар сальмонеллеза при обеих степенях тяжести ИРИ не отличался от показателей контроля, при ПТ был повышен. В фазу реконвапесценции был высоким и при сальмонеллезе, и при ПТ, что свидетельствует о преобладании иммунного ответа ТЫ типа.

Изучая корреляцию при среднетяжелой форме вирусных и бактериальных инфекций весь период наблюдения, выявлена обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ. При тяжелом течении наблюдалась прямая связь между ними, что согласуется с другими авторами (Водейко Л.П., 2000; Мирсаева Г.Х., 2000; Камилов Ф.Х. и соавт., 2006). При изучении корреляции между показателями ЭИ и ЦК балансом установлена однонаправленность изменений при вирусных и бактериальных инфекциях. Весь период наблюдения при среднетяжелой форме выявлена прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК, при тяжелой форме - прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. При этом обратная связь констатирована между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК. Отличительной особенностью корреляции при вирусных и бактериальных инфекциях явилось

обнаружение обратной связи между про- и противовоспалительными ЦК при обеих степенях тяжести вирусных инфекций. При бактериальных же инфекциях средней степени тяжести констатирована прямая связь между про- и противовоспалительными ЦК, при тяжелом течении - обратная связь между ними.

Таким образом, инфекционный процесс при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии сопровождается развитием выраженного синдрома ЭИ, который носит многофакторный характер и имеет общие закономерности его формирования. ЭИ сопровождается накоплением МСМ, нарушением баланса в системе ПОЛ - АОЗ, в сторону истощения АОЗ и гиперактивации ПОЛ, снижением детоксикационных свойств альбумина. Эндотоксикоз приводит к развитию иммунопатологических процессов, сопровождающихся повышением ЦИК, проявляется угнетением АФ и увеличением НСТ-теста, а также вызывает дисбаланс в системе цитокинов. Динамика показателей ЭИ находится в зависимости от периода и степени тяжести болезни, сохраняется в фазу ранней реконва-лесценции, что свидетельствует о незавершенности течения патологического процесса и требует поиска новых подходов к терапии заболевания, в частности, применения лекарственных средств с дезинтоксикационным, антиоксидантым и мембранопротекторным механизмами действия. Эти свойства доказаны у эмок-сипина и мексидола (Катунина Н.П., 2002; Смирнов Л.Д., 2003; Воронина Т.А., 2004). В доступной литературе данных по изучению их влияния на динамику синдрома ЭИ при изучаемых инфекционных заболеваниях не найдено.

Динамика показателей синдрома эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях па фоне терапии эмокенпином и мексидолом

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Введение эмокси-пина в состав комплексной терапии ГЛПС способствовало более благоприятному клиническому течению - при обеих степенях тяжести сокращалась длительность периодов олигурии, полиурии, общей слабости (р<0,05). Препарат оказал влияние и на некоторые показатели гемограммы при среднетяжелом течении болезни, способствуя нормализации ЛИИ (р<0,05).

Дополнительное применение эмоксипина способствовало снижению МСМ. Уровень МСМ254 снижался при обеих степенях тяжести болезни, содержание МСМгво - только при среднетяжелой форме (табл. 11). Изучение динамики альбуминовых тестов показало, что препарат приводил к повышению ОКА, при среднетяжелом течении - до уровня контроля. Наблюдалось повышение ЭКА, снижение ИТ. При этом КИ имели тенденцию к нормализации. Включение в терапию эмоксипина способствовало стабилизации клеточных мембран, о чем свидетельствовало снижение ССЭ при обеих степенях тяжести.

Комплексная терапия способствовала своевременному купированию интенсивности ПОЛ: уменьшению содержания в крови ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 12). Эмоксипин повышал АОЗ путем активации АО ферментов - каталазы и СОД. При среднетяжелой форме ГЛПС Кпл и Кэр повышались в 1,4 раза, СОД- в 1,9 раза, при этом активность СОД достигала уровня здоровых лиц. При тяжелом течении болезни эмоксипин повышал активность только Кпл (р<0,01).

Таблица 11

Показатели эндотокеикоза при ГЛПС на фоне различных методов терапии (М ± т)

Показатели Здоровые (п = 30) Группа сравнения (П(=35; пц=15) Основная группа (п,=32; П[[=8) Р| Р2

МСМ254, у.е. 0,218 ±0,005 I II 0,288 ±0,010 0,466 ± 0,060 0,233 ±0,010 0,311 ±0,020 <0,001 <0,05 >0,05 <0,001

МСМгко, у.е. 0,255 ± 0,004 I II 0,348 ±0,010 0,501 ± 0,050 0,293 ± 0,020 0,417 ±0,030 <0,01 >0,05 <0,05 <0,001

ОКА, г/л 45,80 ± 1,02 1 II 40,97 ± 1,31 36,80 ± 1,06 44,71 ± 1,09 41,63 ± 1,19 <0,05 <0,01 >0,05 <0,05

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 1 II 37,00 ± 1,31 31,20 ± 1,37 42,06 ± 1,03 37,38 ± 1,44 <0,01 <0,01 <0,05 <0,001

ИТ 0,01 ± 0,002 1 II 0,11 ±0,01 0,19 ±0,02 0,06 ±0,01 0,12 ±0,02 <0,01 <0,05 <0,001 < 0,001

КИ| 4,90 ±0,15 I II 8,15 ±0,36 15,4 ±2,25 5,58 ±0,30 8,34 ±0,69 <0,001 <0,05 >0,05 <0,01

КИ2 5,72 ±0,15 I II 9,81 ±0,43 16,68 ±2,16 6,99 ± 0,39 11,25 ± 1,05 <0,001 <0,05 <0,01 < 0,001

КИз 4,83 ±0,15 I П 7,28 ± 0,28 12,70± 1,52 5,24 ± 0,28 7,41 ±0,44 <0,001 <0,05 >0,05 <0,001

ССЭ, % 30,12 ± 1,43 I II 43,89 ± 1,51 52,61 ±2,04 36,16 ± 1,76 44,75 ±2,51 <0,001 <0,05 <0,01 <0,001

Примечание. Здесь и в табл. 12:1- группа больных среднетяжелого течения, 11 - тяжелого течения; р] - достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; рз - достоверность различий между показателями основной группы и здоровыми. Таблица 12 Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной защиты при ГЛПС на фоне различных методов терапии (М ± ш)

Показатели Здоровые (п = 30) Группа сравнения (П|=35; пц=15) Основная группа (п,=32;пп=8) Р1 Р2

МДАпл, мкмоль/л 2,18 ±0,02 I II 5,91 ±0,24 10,19 ± 1,36 3,65 ± 0,44 7,04 ±1,02 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001

МДАэр, мкмоль/л 16,36 ±0,54 1 И 32,82 ± 1,00 40,88 ± 1,55 28,21 ± 1,26 34,11 ±1,94 <0,01 <0,05 <0,001 <0,001

Кпл, мккат/л 5,1 ±0,10 1 И 2,69 ±0,13 1,42 ±0,15 3,68 ±0,18 2,95 ± 0,39 <0,001 <0,01 <0,01 <0,001

Кэр, мккат/л 4,23 ±0,16 1 II 2,66 ±0,13 1,55 ±0,16 3,70 ±0,16 1,90 ±0,34 <0,001 >0,05 <0,05 <0,001

сод, ед. акт. 0,61 ± 0,03 1 II 0,41 ±0,07 0,23 ±0,02 0,77 ± 0,09 0,35 ± 0,07 <0,01 >0,05 >0,05 <0,05

Антиоксиданты могут оказывать иммунокорригирующий эффект. Выявлено, что при дополнительном применении эмоксипина при ГЛПС уменьшался уровень НСТ-теста, но он оставался выше показателей здоровых лиц (рис. 9). Применение эмоксипина в комплексной терапии привело к снижению уровня ЦИКс при среднетяжелой форме в 1,7 раза, при тяжелой - в 1,8 раза по отношению группы сравнения. Содержание ЦИКм также снижалось при обеих степенях тяжести - в 1,4 и 1,6 раза соответственно (р<0,001).

Терапия с эмоксипином не влияла на динамику 1Ь-1р как при среднетяже-лом так и при тяжелом течении ГЛПС (х2 = 0,18; р>0,05). До-

полнительное применение препарата способствовало повышению №N-7 при среднетяжелой форме у 58,8% больных (%"= 7,2; р<0,01). При тяжелом течении он не оказал на его влияния (р>0,05). Эмоксипин снижал 1Ь-4 при среднетяже-лом течении у 64,3% пациентов (х2 = 4,01; р<0,05) и не влиял на его титр при тяжелой форме {■£ = 0,02; р>0,05). Наблюдалось снижение 1Ь-Ю при среднетяжелой форме у 84,6% больных (% = 9,4; р<0,01). При тяжелом течении препарат не изменял титр 1Ь-10 (р>0,05). Эмоксипин способствовал росту ИРИ при среднетяжелой форме до 1,61±0,28 (р<0,05) и не влиял на него при тяжелой.

ГЛПС Грипп

Группа Основная группа сравнения

150'

100'

50-

ЦИКи

200-

50 '

щ шгм 0 ,

Здоровые ' Группа ' Основная ' Здоровые Группа Основная Основная

сравнения группа сравнения группа 1 группа 2

□ Здоровые □ Средняя степень тяжести □ Тяжелое течение

Р и с. 9. Динамика уровня НСТ-тесга и мелких ЦИК при вирусных инфекциях на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности (р<0,05) между показателями основных групп и сравнения со здоровыми; # - между показателями основных групп и сравнения.

Таким образом, препарат оказывал положительное влияние на цитокино-вый баланс, повышая №N-7, ИРИ и снижая 1Ь-10 и 1Ь-4 при среднетяжелой форме болезни, способствуя тем самым смещению иммунного ответа в сторону ТЫ типа. Он приводил к коррекции коэффициентов корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при обеих степенях тяжести: между МДАпл и СОД, МСМ254 и Кпл, МДАпл и Кпл, МСМ28о и 1Ь-10, ТЫР-а и 1Ь-10.

Грипп. Введение эмоксипина в состав комплексной терапии (основная группа №1) способствовало сокращению продолжительности симптомов интоксикации: общей слабости, лихорадки, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05). Он оказывал влияние и на некоторые показатели гемограммы (нормализация сегментоядерных нейтрофилов, снижение лимфоцитов) и приводил к нормализации ЛИИ (р<0,05) при тяжелом течении.

Применение эмоксипина способствовало уменьшению выраженности ЭИ, что определялось достоверным снижением уровней МСМ254 и МСМ28о при тяжелом течении гриппа и его нормализацией при среднетяжелой форме (табл. 13). Изучение динамики альбуминовых тестов, показало, что комбинированная

терапия с эмоксипином приводила к повышению ОКА у пациентов тяжелого течения до уровня здоровых лиц. Наблюдалось повышение ЭКА при обеих степенях тяжести гриппа. Индекс токсичности в основной группе снижался в 2,3 и 1,5 раза соответственно тяжести. Критерии интоксикации при применении эмоксипина также имели тенденцию к нормализации. Эмоксипин оказывал мембраностабилизирующий эффект, о чем свидетельствовало снижение сорб-ционной способности эритроцитов при обеих степенях тяжести гриппа (р<0,05).

Таблица 13

Показатели эидотоксикоза при гриппе и» фоне различных методов терапии (М ± го)

Показатели Здоровые (п = 30) Группа сравнения (п,=37; пц=10) Основная группа 1 (П|=30; п„=7) Основная группа 2 (П|= 35, пц = 13)

МСМ254, у.е. 0,218 ±0,005 I II 0,275 ± 0,005* 0,336 ± 0,020* 0,232 ± 0,006* 0,266 ±0,017** 0,226 ± 0,005* 0,270 ± 0,020**

МСМгао, у.е. 0,255 ± 0,004 1 II 0,293 ± 0,005* 0,375 ± 0,020* 0,254 ±0,005* 0,297 ±0,012** 0,259 ± 0,004* 0,300 ±0,010**

ОКА, г/л 45,80 ± 1,02 1 II 43,12 ± 1,25 39,40 ± 1,01* 44,11 ±0,65 43,20 ±0,89* 44,00 ±0,50 43,31 ±0,56*

ЭКЛ, г/л 45,15 ±0,96 I II 39,56 ± 1,20* 34,40 ± 1,08* 42,53 ± 0,63** 39,40 ± 0,84** 42,17 ±0,37** 39,31 ± 0,88**

ИТ 0,01 ±0,002 I II 0,09 ±0,01* 0,15 ±0,01* 0,04 ± 0,003** 0,10 ±0,010** 0,04 ±0,01*" 0,10 ±0,01**

КИ, 4,90 ±0,15 I II 7,21 ±0,25* 9,91 ± 0,79* 5,47 ±0,17** 6,78 ± 0,53*' 5,37 ±0,12*" 6,94 ± 0,52**

КИ2 5,72 ±0,15 1 II 7,68 ± 0,29* 10,46 ±0,70* 6,00 ±0,14* 7,55 ±0,41** 6,16 ±0,11** 7,66 ± 0,28**

КИз 4,83 ±0,15 I II 6,59 ±0,22* 8,59 ±0,60* 5,28 ± 0,16** 6,18 ±0,48** 5,16± 0,13* 6,24 ±0,41**

ССЭ, % 30,12 ± 1,43 I II 39,90 ± 1,37* 46,00 ±1,79* 31,16 ± 1,23* 38,80 ±2,01** 34,03 ± 1,41* 39,10 ± 1,90**

Примечание. Здесь и в табл. 14-18: 1 - группа больных средне-тяжелого течения, II -тяжелого течения; * - достоверность различий (р<0,05) между показателями группы сравнения, основных групп №1 и №2 со здоровыми; # - достоверность различий между показателями основных групп №1, №2 и группы сравнения.

Комплексная терапия способствовала своевременному купированию интенсивности ПОЛ, снижая уровень первичных и промежуточных продуктов ли-попероксидации, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 14). Препарат повышал активность антиоксидантных ферментов - Кпл, Кэр и СОД. При этом уровень СОД при среднетяжелой форме не отличался от здоровых лиц, другие показатели оставались выше значений контроля.

Антиоксиданты можно рассматривать как один из способов иммунокор-рекции. При применении эмоксипина уменьшался уровень НСТ-теста, ЦИКм (р<0,05), но оба показателя оставались выше значений здоровых лиц (рис. 9)

Эмоксипин в составе комплексной терапии не влиял на динамику 1Ь-1Р как при среднетяжелом (х = 1,16; р>0,05), так и при тяжелом течении гриппа (%2 = 0,84; р>0,05). При среднетяжелой форме эмоксипин способствовал коррекции интерфероногенеза - титр повышался у 60% больных (х2= 8,64; р<0,01). Однако, при тяжелом течении заболевания он не оказывал влияния на уровень №N-7 (р>0,05). Эмоксипин способствовал росту ИРИ до уровня здоровых лиц -

0,91±0,17, смещая тем самым иммунный ответ в сторону Т- хелперов 1 типа. Он приводил к коррекции коэффициентов корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса: при среднетяжелой форме между МСМ280 и Кпл, 1РЫ-у и 1Ь-4, при тяжелой — между МСМ280 и Кпл, МДАэр и Кэр.

Таблица 14

Динамика продуктов липопероксидации и аптноксндантной защиты при

гриппе на фоне различных методов терапии (!У1±ш)

Показатели Здоровые Группа сравнения Основная группа 1 Основная группа 2

(л = 30) (nf=37;n,f=10) (щ=30; п„=7) (Л] = 35, пц= 13)

МДАпл, 2,18 ± 0,02 I 8,21 ± 0,29* 3,06 ±0,16*" 4,72 ±0,30**

мкмоль/л II 9,11 ±0,70* 5,53 ± 0,70** 7,20 ±0,40*"

МДАэр, 16,36 ±0,54 I 33,55 ± 1,68* 28,50 ±1,21*" 27,00 ±1,30**

мкмоль/л II 38,95 ± 1,57* 33,09 ± 1,66*" 32,59 ± 1,41**

Кпл, 5,1 ±0,10 1 1,72 ±0,12* 4,29 ±0,11*" 3,72 ±0,10**

мккат/л II 1,34 ± 0,14* 3,01 ± 0,5 l*s 3,10 ±0,20**

Кэр, 4,23 ±0,16 I 2,15 ±0,11* 3,77 ±0,13** 4,15 ±0,14"

мккат/л II 1,43 ± 0,13* 2,32 ±0,20*" 2,40 ±0,15*"

СОД, 0,61 ± 0,03 I 0,42 ±0,05* 0,62 ± 0,05е 0,65 ±0,04"

ед. акт. II 0,28 ±0,04* 0,46 ±0,03*" 0,50 ±0,03**

Вторым препаратом, примененным нами для коррекции синдрома ЭИ, при гриппе был мекспдол (основная группа №2). Его применение уменьшало выраженность таких клинических симптомов интоксикации, как общая слабость, лихорадка, плохой аппетит и тахикардия. Он также влиял на показатели гемограммы, повышая уровень лимфоцитов, моноцитов и нормализуя ЛИИ (р<0,05).

Мексидол оказывал дезинтоксикационный эффект, способствуя нормализации МСМ при среднетяжелой и их снижению при тяжелой форме, которые оставались выше показателей контроля (табл. 13). Комплексная терапия приводила к повышению функциональных свойств альбумина. При тяжелой форме гриппа он способствовал нормализации ОКА. Под его влиянием при обеих степенях тяясести повышалась ЭКА и снижался ИТ. Применение мексидола при среднетяжелой форме болезни приводило к снижению всех КИ, при этом КИз нормализовался. При тяжелом течении также наблюдалось уменьшение КИ, но они не достигали значений контроля. Терапия с мексидолом способствовала нормализации ССЭ при среднетяжелой форме ПТ и ее снижению при тяжелой.

Использование мексидола способствовало коррекции нарушений в системе ПОЛ - АОЗ при гриппе. Так, при среднетяжелой течении он снижал уровень ДКо в 1,4 и ДКе в 1,9 раза и вторичного продукта ПОЛ — МДАпл и МДАэр. При обеих степенях тяжести препарат повышал активность Кпл, Кэр и СОД. Более того, Кпл и СОД при среднетяжелой форме нормализовались (табл. 14).

Нами выявлены и иммуномодулирующие свойства у мексидола. Он способствовал нормализации активности фагоцитоза при тяжелой форме гриппа, снижению НСТ-теста в обеих групах, что свидетельствует о стабилизации ки-слородозависимых процессов в НГ (рис. 9). Препарат снижал содержание ЦИКм при обеих формах болезни. Причем при среднетяжелой течении уровень ЦИКм нормализовался, а при тяжелом - оставался высоким (рис. 9). Мексидол снижал провоспалительный ЦК - IL-ф у 47% больных (£ = 7,43; р<0,05), по-

вышал ^N-7 у 60% пациентов (£ = 16,94; р<0,01), ИРИ до 1,77±0,37 (р<0,05) при ереднетяжелой форме, способствуя смещению иммунного ответа в сторону ТЫ типа и не оказывал действия на ТЫР-а, 1Ь-4 и 1Ь-10. О влиянии мексидола на ЦК спектр при гриппе в доступной литературе не найдено, но известно его использование в лечении постгриппозной астении (Бамдас Б.С. и соавт., 2004).

Препарат способствовал коррекции коэффициентов корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при ереднетяжелой форме - между МДАэр и Кэр, МСМ254 и 1Ь-1р, при тяжелом течении - между МСМ280 и Кпл, МДАпл и СОД, что свидетельствует об эффективности применения мексидола.

Сальмонеллез. Применение эмоксипина (основная группа №1) способствовало более благоприятному клиническому течению, уменьшая выраженность таких симптомов, как общая слабость, плохой аппетит и тахикардия (р<0,05). Препарат влиял на некоторые показатели гемограммы. При ереднетяжелой форме он приводил к снижению папочкоядерных нейтрофилов, при тяжелой -нормализации сегментоядерных нейтрофилов, ЛИИ, повышению лимфоцитов.

Эмоксипин способствовал уменьшению выраженности ЭИ, что подтверждалось нормализацией МСМ254 и МСМ28о при ереднетяжелой течении болезни. Но он не оказывал влияния на уровень МСМ у тяжелых больных. Вероятно, необходимо усовершенствование схемы применения препарата (табл. 15).

Таблица 15

Показатели эндотокеикоза при сальмонеллезе на фоне различных методов терапии

Показатели Здоровые (п = 30) Группа сравнения (П|=36; пм=14) Основная группа 1 (П| = 35, пц= 13) Основная группа 2 (п[=35,пц= 11)

МСМ254, у.е. 0,218 ±0,005 1 II 0,270 ± 0,010* 0,348 ±0,019* 0,224 ±0,010" 0,298 ± 0,020* 0,220 ±0,010" 0,272 ±0,011*"

МСМ28<>, у.е. 0,255 ± 0,004 I II 0,290 ±0,010* 0,351 ±0,015* 0,257 ±0,010" 0,318 ±0,010* 0,264 ±0,011" 0,281 ±0,013"

ОКА, г/л 45,80 ± 1,02 1 II 43,33 ±0,71* 38,57 ±1,01* 43,74 ± 0,73 41,85 ±0,56*" 43,60 ±0,71 42,27 ±0,60**

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I II 40,11 ±0,35* 32,36 ±0,82* 42,03 ± 0,36** 37,00 ±0,80*" 42,17 ±0,33*" 38,82 ±0,61*"

ИТ 0,01 ±0,002 I II 0,08 ±0,014* 0,19 ±0,019* 0,04 ±0,010*" 0,13 ±0,013*" 0,03 ±0,010*" 0,09 ±0,01*"

КИ, 4,90 ±0,15 I II 6,79 ±0,16* 10,94 ±0,74* 5,35 ±0,17*" 8,09 ± 0,54*" 5,22 ±0,17" 7,00 ± 0,24**

КИ2 5,72 ±0,15 1 II 7,18±0,21* 10,94 ±0,54* 6,13 ±0,27" 8,65 ± 0,36*" 6,26 ± 0,26" 7,24 ± 1,34**

КИз 4,83 ±0,15 1 II 6,34 ±0,18* 9,19 ±0,63* 5,20 ± 0,20" 7,12 ±0,42*" 5,08 ±0,17" 6,43 ± 0,22**

ССЭ, % 30,12 ± 1,43 1 II 40,20 ± 1,32* 51,43 ± 1,80* 35,10 ± 1,13*" 46,23 ± 1,50** 33,54 ± 1,60" 43,45 ± 1,95**

При изучении динамики альбуминовых тестов, выявлено, что эмоксипин приводил к повышению детоксикационных свойств альбумина (увеличивал ОКА, ЭКА и снижал ИТ). При ереднетяжелой форме он способствовал снижению КИ| в 1,3 раза, а КИ2 и КИз - к нормализации. При тяжелой форме также наблюдалось снижение всех КИ. Препарат оказывал мембранопротекторный эффект, что подтверждалось снижением ССЭ при обеих степенях тяжести.

Эмоксипин способствовал своевременному купированию интенсивности процессов ПОЛ. При обеих степенях тяжести он уменьшал уровень ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр. Однако все показатели при обеих формах оставались выше значений в контроле (табл. 16). Эмоксипин корригировал нарушения в системе АОЗ организма. Препарат повышал Кпл, Кэр и не влиял на СОД.' Корригирующее влияние эмоксипина но процессы ПОЛ и АОЗ в своих работах отмечают Ю.М. Амбалов (1999) при дифтерии, Н.В. Ольхова (2003) при роже.

Таблица 16

Динамика продуктов липопсроксидации к антиоксидантной защиты при

сальмонсллсзс па фоне различных методов терапии 1 М ± т)

Показатели Здоровые (п = 30) Группа сравнения (nf=36; пц=14) Основная группа 1 (пг=35, Пц= 13) Основная группа 2 (п,= 35,п„=11)

МДАпл, мкмоль/л 2,18 ±0,02 1 II 7,86 ±0,40* 10,52 ±0,80* 4,03 ± 0,40** 7,25 ±0,60*" 3,82 ±0,20** 6,63 ±0,42**

МДАэр, мкмоль/л 16,36 ±0,54 I И 33,10 ± 1,80* 41,10 ±1,71* 26,40 ± 1,25*" 34,40 ± 1,90** 27,00 ± 1,20** 33,18 ±1,90**

Кпл, мккат/л 5,1 ±0,10 I II 2,94 ±0,10* 1,90 ±0,20* 4,03 ±0,12** 3,28 ±0,30*" 4,11 ±0,12** 3,24 ±0,28**

Кэр, мккат/л 4,23 ± 0,16 I II 2,46 ±0,11* 1,56 ±0,16* 3,40 ± 0,13** 2,26 ±0,17** 3,63 ±0,12** 2,88 ± 0,17**

сод, ед. акт. 0,61 ±0,03 I II 0,39 ±0,05* 0,32 ± 0,05* 0,48 ±0,03* 0,37 ± 0,03* 0,53 ± 0,04* 0,48 ±0,04**

Применение эмоксипина не оказало влияния на активность фагоцитоза и способствовало снижению НСТ-тест в 1,2 раза при обеих степенях тяжести болезни, но нормализации его не происходило (рис. 10). Под действием препарата снижалось содержания ЦИКс и ЦИКм при обеих степенях тяжести болезни.

Препарат оказывал положительное влияние на цитокиновый статус, снижая уровень 1Ь-1р-у 80% больных, ТОТ-а - у 82% пациентов при среднетяже-лой форме до показателей группы контроля и ИРИ до 0,55±0,18 (р<0,05), что говорит о смещении иммунного ответа в сторону Т-хелперов 2 типа.

Эмоксипин оказывал положительное влияние на коэффициенты корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и цитокинового баланса при обеих степенях тяжести - между МДАпл и Кпл, МДАпл и СОД, МДАэр и СОД, МСМ2во и 1Ь-1Р, при среднетяжелом течении — и между МДАпл и ТЫР-а, МДАпл и 1Ь-4, снижая показатели оксидативных реакций и повышая антиоксидантный резерв.

Вторым препаратом, примененным нами для коррекции синдрома ЭИ, был мекендол (основная группа №2). Он способствовал уменьшению выраженности таких симптомов интоксикации, как общая слабость, плохой аппетит и тахикардия (р<0,05). При обеих степенях тяжести он приводил к снижению па-лочкоядерных нейтрофилов, при тяжелом течении - к снижению сегментоядер-ных нейтрофилов, повышению лимфоцитов, нормализации ЛИИ (р<0,05).

Мексидол оказывал и дезшггоксикационный эффект, способствуя нормализации МСМ в обеих группах и снижению МСМ254 при тяжелом течении (табл. 15). Комплексная терапия приводила к эффективной коррекции альбуминовых показателей. Так, он способствовал нормализации ОКА у среднетяжелых и ее повышению у тяжелых пациентов. Под его влиянием повышалась ЭКА и

снижался индекс токсичности при обеих степенях тяжести. Мексидол при среднетяжелой форме болезни приводил к нормализации, а при тяжелом течении к снижению всех КИ. Кроме того, он снижал ССЭ в 1,2 раза в обеих группах.

Сальмонеллез Тонзиллиты

Группа Основная Основная сравнятся группа 1 группа 2

ЗЗдоровые В Средняя степень тяжести ВТяжелоетвченж

Рис. 10. Динамика уровня НСТ-теста и мелких ЦИК при бактериальных инфек-' киях на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности между показателями основных групп и сравнения со здоровыми; # - между показателями основных групп и сравнения.

Применение мексидола способствовало стабилизации свободнорадикаль-ных процессов. Так, при среднетяжелом течении включение его в терапию уменьшало уровень ДКо в 1,4 и ДКе в 1,8 раза, при тяжелой форме - ДКо в 1,3 раза, ДКе - в 1,4 раза. Препарат снижал вторичные продукты ПОЛ - МДАпл и МДАэр в обеих группах, однако все показатели оставались выше значений в контроле. Кроме того, мексидол способствовал повышению АОЗ организма, путем активации АО ферментов - Кпл, Кэр и СОД (табл. 16). Следует отметить, что мексидол, в отличие от эмоксипина, повышал активность СОД в обеих группах больных, причем, при среднетяжелой форме она нормализовалась.

Антиоксиданты оказывают и иммуномодупирующий эффект, они входят в группу иммунотропных средств (Михайленко A.A. и соавт., 2004). Мексидол способствовал уменьшению функционально-метаболической активности НГ, что подтверждалось снижением НСТ-теста в 1,2 раза при обеих степенях тяжести болезни. Он способствовал нормализации содержания ЦИКс и ЦИКм при среднетяжелой форме и снижению их уровня при тяжелом течении (рис. 10). Мексидол проявлял и противовоспалительные свойства, оказывая положительное влияние на цитокиновый спектр, снижал уровень провоспалительного ЦК -IL-6, ИРИ до 0,54±0,21 (р<0,05), и повышал титр противовоспалительных ЦК -IL-4 у 75% больных (f = 9,47; р<0,01), IL-10 - у 63,6 % больных (%2 = 8,3; р<0,01) при среднетяжелой форме, что говорит о смещении иммунного ответа в сторону Th2 типа. О влиянии мексидола на ЦК баланс при сальмонеллезе в дос-

тупнон литературе данных не найдено. Однако H.H. Маслова (2003) показала, что он позитивно влияет на иммунологическую реактивность организма при эпилепсии, снижая IL-lß и повышая IL-4. Нами впервые при сальмонеллезе изучено влияние мексидола на динамику синдрома ЭИ. Известно его использование при постгриппозной астении (Бамдас Б.С. и соавт., 2004.), вирусных гепатитах (Шошин A.A. и соавт., 2005), роже (Митрофанова М.Ю. и соавт., 2008).

Включение в комплексную терапию мексидола приводило к изменению корреляционных показателей, корригируя дисбаланс в системе СРО и цитоки-нов (при обеих степенях тяжести между МДАпл и Кпл, МДАпл и СОД, МДАэр и СОД, при среднетяжелой форме - между МДАпл и IL-4, МДАпл и TNF-a).

Повторные тонзиллиты. Введение эмоксипина (основная группа №1) в состав комплексной терапии ПТ уменьшало длительность общей слабости, лихорадки, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05). Препарат способствовал снижению палочкоядерных нейтрофилов в обеих группах больных, нормализации ЛИИ у среднетяжелых пациентов и его снижению при тяжелой форме (р<0,05).

Эмоксипин способствовал уменьшению выраженности ЭИ, что подтверждалось нормализацией МСМ254 при среднетяжелом течении болезни. Но он не оказывал влияния на уровень МСМ254 У тяжелых больных. Вероятно, необходимо усовершенствование схемы применения препарата. При изучении влияния эмоксипина на функциональные свойства альбумина, выявлено, что он не оказывал эффект на ОКА при тяжелой форме, повышал ЭКА при среднетяжелом течении. Сочетанная терапия уменьшала ИТ. Применение эмоксипина при среднетяжелой форме заболевания приводило к нормализации, при тяжелом течении — к снижению всех трех КИ, что свидетельствует о детоксикационном эффекте препарата. Он оказывал мембранопротекторные свойства, что подтверждалось снижением ССЭ при среднетяжелом течении ПТ (табл. 17).

Таблица 17

Показатели зндотоксикоза при тонзиллитах на фоне различных методов терапии

Показатели Здоровые (п = 30) Tpyi (п тпа сравнения =37; пц=15) Основная группа 1 (п,=37;п„=12) Основная группа 2 (п1=38;пц=11)

МСМ254, у.е. 0,218 ±0,005 I II 0,256 ±0,011* 0,334 ±0,025* 0,226 ± 0,010" 0,286 ±0,024* 0,222 ± 0,009 0,262 ± 0,018*"

МСМ280, у.е. 0,255 ± 0,004 I II 0,272 ±0,015 0,358 ± 0,023* 0,264 ±0,020 0,306 ±0,017* 0,261 ± 0,013 0,284 ± 0,022"

ОКА, г/л 45,80 ±1,02 I II 43,81 ± 1,37 38,40 ±0,43* 44,27 ±1,11 40,83 ± 1,10* 43,79 ±1,04 42,27± 1,39*

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I II 39,35 ±1,07* 32,73 ±0,71* 42,70 ±1,10* 36,67 ±0,81** 42,45 ± 1,00" 39,55 ±1,16*"

ИТ 0,01 ± 0,002 I II 0,12 ± 0,035* 0,18 ± 0,022* 0,04 ±0,003*" 0,11 ±0,022*" 0,03 ± 0,003*" 0,07 ±0,012*"

KHi 4,90 ±0,15 I II 6,77 ±0,39* 10,26 ±0,79* 5,40 ±0,23* 7,73 ± 0,53*" 5,35 ±0,25* 6,65 ± 0,43*"

КИ2 5,72 ±0,15 I II 7,25 ± 0,54* 10,91 ±0,65* 6,33 ± 0,39 8,37 ± 0,51** 6,19 ±0,29 7,19 ±0,54**

КИ3 4,83 ±0,15 I II 6,07 ±0,34* 8,74 ±0,69* 5,21 ± 0,23" 6,95 ± 0,46*" 5,19 ±0,24" 6,24 ±0,42*"

ССЭ, % 30,12 ±1,43 I II 37,16 ±1,14* 50,27 ±1,83* 33,73 ±1,15*" 46,58 ± 3,72* 32,53 ±1,38* 42,91 ±2,11*"

Применение эмоксипина приводило к стабилизации СРО. При среднетя-желом течении ПТ включение в комплексную терапию эмоксипина снижало уровень ДКо в 1,3; ДКе - в 1,4; МДАпл - в 1,4 и МДАэр - в 1,3 раза, однако все показатели оставались выше значений контроля. При тяжелой форме препарат оказывал влияние лишь на уровень МДАпл, который снизился в 1,3 раза по сравнению с таковым при базисной терапии (табл. 18). Эмоксипин способствовал коррекции нарушений в системе АОЗ организма. При среднетяжелой форме происходило повышение активности Кпл, Кэр и СОД. При тяжелой форме он повышал активность Кпл в 1,4 раза, но уровень Кэр и СОД оставался низким.

Продукты ПОЛ обладают иммунодепрессивным действием. Эмоксипин, обладая антиоксидантными свойствами, способствовал снижению уровня НСТ-теста при обеих степенях тяжести, однако его нормализации не происходило (рис. 10). Препарат снижал ЦИКс в обеих группах в 1,6 раза, ЦИКм в 1,2 раза, однако они не достигали значений группы контроля (р<0,001).

Таблица 18

Динамика продуктов липопероксидации и антиоксидантной зашиты при повторных

тонзиллитах на фоне различных методов терапии (М ± ш)

Показатели Здоровые (п = 30) Группа сравнения (пг=37; пп=15) Основная группа 1 (п,=37; П||=12) Основная группа 2 (П|= 38, п [г= 11)

МДАпл, мкмоль/л 2,18 ±0,02 I II 6,08 ± 0,49* 8,64 ± 0,67* 4,31 ±0,40*" 6,64 ± 0,59*" 4,10 ±0,40*' 6,68 ± 0,60**

МДАэр, мкмоль/л 16,36 ±0,54 I II 34,33 ± 2,04* 40,64 ± 2,57* 27,11 ±2,13*" 35,41 ±2,16* 26,20 ±2,01** 33,25 ±2,02*"

Кпл, мккат/л 5,1 ±0,10 I II 2,78 ± 0,25* 2,62 ± 0,33* 3,88 ±0,17** 3,76 ±0,34*' 4,46 ±0,15** 3,84 ± 0,39**

Кэр, мккат/л 4,23 ±0,16 1 II 2,77 ±0,24* 2,14 ±0,34* 3,89 ±0,15" 3,21 ±0,38* 3,89 ±0,14' 3,22 ± 0,37*

СОД, ед. акт. 0,61 ±0,03 1 II 0,36 ± 0,05* 0,23 ± 0,04* 0,50 ± 0,04** 0,35 ±0,06* 0,51 ±0,04*" 0,36 ±0,07*

Эмоксипин в составе комплексной терапии способствовал снижению 1Ь-1р при среднетяжелом течении ПТ у 55% больных (х2 = 9,9; р<0,05) и не оказывал влияния при тяжелом (%2=0,78; р>0,05). Аналогичная динамика отмечалась при исследовании уровня ТЫР-а. Дополнительное применение эмоксипина способствовало его снижению при среднетяжелой форме болезни у 40% пациентов (х2 = 3,94; р<0,05) и не оказывало влияния при тяжелой (х2 = 1,4; р>0,05).

Эмоксипин способствовал коррекции коэффициентов корреляции между показателями эндотоксикоза, АОЗ и цитокинового баланса (при среднетяжелой форме между МДАпл и Кпл, МДАэр и Кэр, МДАпл и СОД, при тяжелой форме - между МСМ254 и Кпл, МДАэр и СОД, МДАпл и 1Ь-4, МДАпл и 1Ь-10, МСМ254 и 1Ь-1Р), что свидетельствует о снижении уровня продуктов оксидативных реакций, провоспалительных цитокинов и повышении антиоксидантного резерва.

Дополнительное применение мексидола (основная группа №2) в комплексной терапии ПТ уменьшало длительность клинических симптомов интоксикации: лихорадки, общей слабости, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05). Он способствовал снижению палочкоядерных нейтрофилов, ЛИИ при обеих степенях тяжести (р<0,05). Мексидол способствовал уменьшению выраженно-

сти ЭИ, что подтверждалось нормализацией МСМ254 при среднетяжелом течении болезни и их снижением у тяжелых больных (табл. 17). Препарат приводил к нормализации ОКА у тяжелых пациентов и ЭКА у среднетяжелых больных, повышению ЭКА (при тяжелой форме на 20,84%) и снижению ИТ в 3,7 и 2,6 раза соответственно тяжести. Мексидол при среднетяжелой форме ПТ приводил к нормализации КИ) и КИз, при тяжелой - к снижению КИ1, КИ2 и КИ3 соответственно в 1,6; 1,5 и 1,4 раза относительно группы сравнения. При этом нормализовалась ССЭ у среднетяжелых больных и уменьшалась у тяжелых.

Использование мексидола при среднетяжелом течении ПТ способствовало снижению уровня первичных продуктов ПОЛ - ДКо в 1,4, ДКе - в 1,5 раза, при тяжелой форме - ДКо в 1,3 и ДКе - в 1,4 раза. При этом уменьшалась концентрация и вторичных продуктов ПОЛ - МДАпл и МДАзр, однако все показатели оставались выше значений контроля (табл. 18). При среднетяжелом течении заболевания происходило повышение АОЗ - активности Кпл в 1,6; Кэр и СОД — в 1,4 раза, по сравнению с показателями группы сравнения, при этом Кэр нормализовалась. При тяжелой форме ПТ мексидол повышал только активность Кпл.

Данные литературы свидетельствуют о том, что мексидол при других заболеваниях воспалительного характера (перитоните, панкреатите) снижал интенсивность ПОЛ и повышал АОЗ (Виноградова М.А. и соавт., 2005; Власов А.П. и соавт., 2008), оказывал нормализующее влияние на показатели гемостаза при роже (Митрофанова М.Ю. и соавт., 2008). Данных по изучению влияния мексидола на систему ПОЛ - АОЗ при ПТ в доступной литературе не найдено.

Антиоксиданты в детоксикационной терапии можно рассматривать как один из способов иммунокоррекции. Мексидол способствовал стабилизации кислородозависимых процессов в нейтрофилах - НСТ-тест снижался в 1,2 раза при обеих формах ПТ, однако нормализации его не происходило (рис. 10). Мексидол способствовал нормализации ЦИКс при среднетяжелой и их снижению при тяжелой форме. Препарат в обеих группах уменьшал ЦИКм в 1,5 и 1,3 раза соответственно тяжести, но не приводил их к нормализации, что доказывает его иммуномодулирующий и дезинтоксикационный эффект.

Мексидол в составе комплексной терапии способствовал снижению 1Ь-1р при среднетяжелом течении повторных тонзиллитов у 55% больных (х2 = 11,63; р<0,01) и не оказывал влияния при тяжелой форме (х2= 2,84; р>0,05). Аналогичная динамика отмечалась при исследовании уровня ТЬТ-а. Дополнительное применение антиоксиданта также способствовало его снижению при среднетяжелом течении болезни у 45% пациентов (х2= 5,57; р<0,05) и не влияло при тяжелом (х2 = 0,42; р>0,05). Мексидол снижал ИРИ при среднетяжелой форме заболевания, способствуя смещению иммунного ответа в сторону ТЬ2 типа.

Следует отметить, что при среднетяжелой форме ПТ, сформировалась обратная связь между МДАэр и Кпл, МДАпл и СОД, сохранялась прямая связь между МДАэр и 1Ь-1р (но стала слабой), обратная связь между МДАэр и 1Ь-4. У тяжелых пациентов сформировалась обратная связь между МДАэр и Кпл, МСМ254 и Кэр, констатирована обратная связь между МДАэр и 1Ь-4, что свидетельствует о положительном влиянии мексидола на коэффициенты корреляции и корригирующем влиянии на оксидантно-антиоксидантный и ЦК баланс.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что применение эмоксипина и мексидола в терапии вирусных и бактериальных инфекций является целесообразным и эффективным. Препараты в составе комбинированной терапии положительно влияли на клиническое течение заболеваний, купировали дисбаланс в системе ПОЛ - АОЗ, восстанавливали функциональные свойства альбумина и оказывали иммунокорригирующее действие. Использование препаратов с АО активностью позволяет снизить выраженность негативных эффектов оксидативного стресса, что предполагает успешный исход заболеваний при раннем проведении коррекции выявленных нарушений.

ВЫВОДЫ

1. Инфекционный процесс в период разгара вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных инфекций (сальмонеллез, стрептококковые тонзиллиты) сопровождается развитием синдрома эндотоксикоза, сходными патогенетическими составляющими которого независимо от степени тяжести являются накопление молекул средней массы (МСМ2м, МСМ28о), мелких ЦИК, повышение сорбци-онной способности эритроцитов, снижение функциональных свойств альбумина (эффективной концентрации и связывающей способности альбумина), активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения активности каталазы плазмы и эритроцитов, а также усиление генерации активных форм кислорода нейтрофильными гранулоцитами.

2. Период разгара вирусных и бактериальных инфекций характеризуется статистически достоверным, и более значимым при тяжелых формах, повышением уровней цитокинов (про- и противовоспалительных) в сыворотке крови обследованных больных, что играет важное патогенетическое значение в развитии инфекционного процесса. Особенностью цитокинового профиля в динамике вирусных инфекций является преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа, бактериальных инфекций - Т-хелперов 1-го типа.

3. Общим фактором патогенеза при тяжелых формах заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в период разгара является снижение общей концентрации альбуминов, а также активация процессов ПОЛ в плазме и эритроцитах на фоне активации супероксиддисмутазы и угнетения активности каталазы, что может привести к накоплению гидроперекисных продуктов; а в фазу ранней реконвалесценции - сохранение высокой активности процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне истощения антиок-сидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), что предполагает использование антиоксидантов и в период клинического выздоровления.

4. Установлено, что отличительными особенностями вирусных инфекций от бактериальных являются статистически достоверное уменьшение антиоксидант-ного резерва (каталазы плазмы и эритроцитов) к периоду клинического выздоровления независимо от тяжести течения, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и №N-7 при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции.

5. Особенностью инфекционного процесса при гриппе является установ-

ленное подавление клеточного звена иммунитета в период ранней реконвалес-ценции при тяжелых формах заболевания. Повышение кислородозависимых процессов в нейтрофилъных гранулоцитах, подтверждаемое НСТ-тестом, при одновременном снижении активности фагоцитоза свидетельствует об их гиперактивации, что может быть расценено как предиктор возможного развития респираторного дистресс-синдрома. Особенностью цитокинового профиля у обследованных больных гриппом является снижение интерферона-у в динамике заболевания, более значительное при тяжелом течении.

6. Особенностью инфекционного процесса при ГЛПС является снижение интерферона-у в динамике заболевания, накопление молекул средней массы (МСМ254 и МСМ280), ЦИК средних размеров как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции, которые были значимо выше, чем при других изучаемых заболеваниях. Дополнительным отличительным признаком ГЛПС могут быть мелкие ЦИК, повышение которых было более значительным, чем при гриппе и сальмонелпезе, но не отличалось от повторных тонзиллитов.

7. Установлено, что несмотря на клиническое выздоровление, отдельные лабораторные критерии синдрома эндогенной интоксикации при изучаемых вирусных и бактериальных инфекциях независимо от степени тяжести сохраняются до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности ПОЛ, снижением детокси-кационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, ростом мелких ЦИК, преобладанием иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа при вирусных инфекциях и Т-хелперов 1-го типа при бактериальных инфекциях.

8. Установлена однонаправленность корреляции во все периоды наблюдения при вирусных и бактериальных инфекциях между показателями ЭИ, АОЗ и ЦК балансом: при среднетяжелой форме обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ, при тяжелом течении прямая связь между ними; при среднетяжелой форме прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК, при тяжелой форме обратная связь между ними и прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. В то же время выявлена разнонаправленность изменений корреляции при вирусных и бактериальных инфекциях: при вирусных инфекциях обеих степеней тяжести - обратная связь между про- и противовоспалительными цитокинами, при бактериальных инфекциях средней степени тяжести - прямая связь между ними, при тяжелом течении-обратная связь. Все это свидетельствует о важной патогенетической роли АОЗ и диерегуляции ЦК баланса в развитии интоксикационного синдрома.

9. При среднетяжелой форме использование эмоксипина в комплексной терапии вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных (сапьмонеллез, тонзиллиты) инфекций по сравнению с базисным лечением способствует благоприятному клиническому течению и уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации. Это сопровождается снижением содержания в крови среднемолекулярных пептидов, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности нейтрофилов, сорбцион-ной способности эритроцитов, 1Ь-1р (при бактериальных инфекциях), повыше-

нием уровня IFN-y (при вирусных инфекциях), детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови катапазы и супероксиддисмутазы.

10. Применение мексидола в составе комплексной терапии среднетяжелой и тяжелой форм гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома эндогенной интоксикации, что подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности кислородозависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, повышением детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оценки эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом и повторными тонзиллитами рекомендуется в комплексное исследование включить определение объективных его критериев - молекул средней массы, общей и эффективной концентрации альбумина, сорбционной способности эритроцитов, малонового диальдегида, каталазы плазмы, ЦИК и уровня провоспалительных цитокинов IL-lß, TNF-a, IFN-y, IL-6 и противовоспалительных цитокинов - 1L-4, IL-10.

2. Для повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации при ГЛПС, гриппе, сальмонеллезе, повторных тонзиллитах средней степени тяжести целесообразно включение в комплексную терапию в период разгара заболевания эмоксипина (в суточной дозе 150 мг, в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно один раз в сутки, в течение 5 суток) или мексидола (200 мг/сут в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно, один раз в сутки, в течение 5 суток).

3. С целью коррекции эндотоксикоза, повышения антиоксидантной защиты организма больным ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом, повторными тонзиллитами при тяжелом течении в период разгара заболевания рекомендуется применять мексидол (200 мг/сут внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, один раз в сутки, курс лечения 5 суток).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павелкина В.Ф., Мамыкина В.М., Мартынова H.H., Асеинова Р.З. Молекулы средней массы при острых тонзиллитах // Здоровье и образование в XXJ веке: Материалы второй международной научно-практической конференции. - Москва, 2001. - С. 140.

2. Мамыкина В.М., Асеинова Р.З., Колесов В.Н., Павелкина В.Ф. Некоторые показатели функционального состояния нейтрофилъных гранулоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы второй международной научно-практической конференции. - Москва, 2001. - С. 123.

3. Асеинова Р.З., Колесов В.Н., Мамыкина В.М., Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П. Изменения некоторых показателей иммунного статуса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Экология'и здоровье в XXI веке: Тезисы докладов международной научной конференции. - Ульяновск, 2001. - С. 10-11.

4. Павелкина В.Ф. Эндогенная интоксикация при первичных и повторных стрептокок-

ковых ангинах // Нижегородский медицинский журнал. Приложение к НМЖ. Озонотера-ния,-2005.-С. 206-207.

5. Павелкииа В.Ф., Чирясова М.Г. Эндогенная интоксикация при повторных ангинах // Сепсис. Проблеми д1агностики, repanii та профилактики: Матер1али науково-практичжн конференцй з мхжнародною участю. - Харюв, 2006. - С. 177.

6. Павелкииа В.Ф., Чирясова М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при повторных ангинах и гриппе И XV научные чтения памяти академика H.H. Бурденко. Актуальные вопросы современной клинической медицины: Материалы областной научно-практической конференции. - Пенза, 2006. - С. 229-230.

7. Павелкииа В.Ф., Чирясова М.Г. Мексидол в комплексном лечении повторных ангин // Успехи современного естествознания. - 2006. - №11. - С. 97-98.

8. Павелкииа В.Ф., Чирясова М.Г. Влияние эмоксипина на эндогенную интоксикацию и антиоксидантную защиту при гриппе // Успехи современного естествознания. - 2006. -№11.-С. 97.

9. Павелкииа В.Ф. Перспектива использования эмоксипина при сальмонеллезе // VII Междунар. конф. «Биоантиоксидалт»: Тез. докл. - М.: Изд-во РУДН, 2006. - С. 212-214.

10. Альмяшева Р.З., Мамыкина В.М., Павелкииа В.Ф. и др. Клшшко-эпидемиологиче-ская характеристика ГЛПС в Республике Мордовия // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Уфа, 2006. - С. 102-105.

11. Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Влияние эндогенной интоксикации на показатели неспецифического иммунитета при повторных ангинах // Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск для врачей. «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней»: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. - II. Новгород, 2006. - С. 261.

12. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Использование эмоксипина в комплексном лечении гриппа // Вестник Мордовского университета. - 2006. - №2. - С. 138-142.

13. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина C.B., Павелкин А.Г. Коррекция цитоли-тического синдрома и эндотоксикоза при повторных ангинах мексидолом // Хвороби печшки в практиш юишциста: Матер1"али науково-практично! конференцй з мйкнародною участю. - Харюв, 2007. - С. 230-231.

14. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф. Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации и антиоксидантной защиты при повторных ангинах и гриппе на фоне применения эмоксипина // Юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 175-летию со дня рождения С.П. Боткина: Материалы конференции. - СПб: Изд-во «Человек и здоровье», 2007. - С. 261-262.

15. Сипягипа М.К., Зорькина A.B., Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Динамика выраженности эндотоксикоза у больных с повторной ангиной и сальмонеллезом на фоне стационарного лечения // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса. - М., 2007. - С. 583.

16. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина C.B., Альмяшева Р.З., Амплеева Н.П. Опыт применения эмоксипина при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной природы // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 69.

17. Павелкииа В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина C.B. Синдром эндогенной интоксикации и его фармакокоррекция при воздушно-капельных инфекциях вирусной и бактериальной этиологии // Естествознание и гуманизм. Современный мир, природа и человек: Сборник научных трудов. - Томск, 2007. - Т. 4, № 1. - С. 117-118.

18. Павелкина В.Ф., Зорькина A.B. Влияние эндогенной интоксикации на развитие электрической нестабильности миокарда при повторных ангинах // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Приложение: Материалы научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика». - СПб., 2007. - №2 (2). - С. 129-130.

19. Павелкина В.Ф., Сипягииа М.К. Интоксикационный синдром при сальмонеллезе //

Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., ютлопроктол. Приложение №30: Материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2007. - T. XVII, №5. - С. 165.

20. Сипягина М.К., Павелкина В.Ф. Эмоксипин в комплексном лечении сальмонеллеза // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Приложение №30: Материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2007. - T. XVII, №5. - С. 167.

21. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф., Альмяшева Р.З., Кузнецов A.B. Оценка состояния интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // 1нфекцп в практиш клшциста. Антибактер! та анттЫрусна терашя на догосштальному та госпггалъному этапах // Marepiann науково-практично! конференцп з мшнародною уча-спо.- XapKÎB, 2008. - С. 195-197.

22. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П. Результаты изучения эффективности эмоксипина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // 1нфекцн в практиш клМциста. Антибактер1 та антивфусна терашя на догосштальному та госштальному ета-нах: MarcpianH наук.-практ. конф. з М1жнародною участю. - XapKÎB, 2008. - С. 197-198.

23. Павелкина В.Ф., Щипакина C.B., Павелкин А.Г. Совершенствование патогенетической терапии при острых тонзиллитах И 1нфекци в практищ клшщиста. Антибактер1 та anTHBipycHa терашя на догосштальному та госпитальному етапах: Матер^али науково-практично] конференцп з м!жнародною участю. - Харю'в, 2008. - С. 261-262.

24. Грузинцева Ю.П., Павелкина В.Ф., Павелкин А.Г. Клшшко-эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом (по данным МУЗ «ГИКБ» г. Саранска за 2006-2007 гг.) // XXXVI Огаревские чтения: Материалы науч. конф. в 3 ч., Ч. 2: Естественные науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2008. - С. 87-88.

25. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Пак С.Г., Еровиченков A.A. Критерии оценки эндогенной интоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и их клиническое значение // Актуальные вопросы инфекционной патологии: Материалы меж-дунар. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням.-Витебск,2008.-С. 106-107.

26. Павелкина В.Ф., Черемисова А.Н., Пак С.Г., Еровиченков A.A. Эффективность использования антиоксидантов в коррекции интоксикационного синдрома при сальмонеллезе // Актуальные вопросы инфекционной патологии: Материалы международного ЕвроАзиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. - С. 107-108.

27. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Пак С.Г., Еровиченков A.A. Интоксикационный синдром у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом II Инфекционные болезни. - 2008. - Т. 6, №1.-С. 41-46.

28. Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П., Альмяшева Р.З., Сипягина М.К. Мексидол в комплексном лечении сальмонеллеза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №30: Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2008. - T. XVIII, №5. - С. 183.

29. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Эндогенная интоксикация и возможности ее коррекции при гриппе // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, №4. - С. 449-452.

30. Павелкина В.Ф., Щипакина C.B., Пак С.Г., Еровиченков A.A. Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных повторными ангинами // Врач. - 2008. - №11. - С. 64-66.

31. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф., Пак С.Г. Изменения про- и противовоспалительных цитокинов при гриппе // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С. 127.

32. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф., Пак С.Г., Еровиченков A.A. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С. 128.

33. Павелкина В.Ф., Пак С.Г., Еровиченков A.A. Динамика цитокинового профиля у больных сальмонеллезом // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С. 177.

34. Павелкина В.Ф., Щипакина C.B., Еровиченков A.A., Пак С.Г. Особенности цитоки-

нового спектра при повторных ангинах // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Матер. Рос. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 177-178.

35. Павелкина В.Ф., Щипакина C.B. Интоксикационный синдром у больных повторными ангинами и пути его коррекции // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). -2008. - Т. 82, № 7. - С. 644)8.

36. Павелкина В.Ф. Патогенетическое обоснование и эффективность антиоксидантной терапии при сальмонеллезс // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - T. XV, № 3. - С. 110-113.

37. Павелкина В.Ф. Юшнико-патогенетические аспекты развития интоксикационного синдрома при гриппе и возможности его коррекции // Вестник новых медицинских технологий.-2008.-Т. XV,№4.-С. 58-62.

38. Павелкина В.Ф., Пак С.Г., Еровиченков A.A. Клинико-патогенетическое значение активации перекисного окисления липидов у больных сальмонсллсзом и пути его коррекции // Инфекционные болезни. - 2008. - Т.6, №4. - С. 32-36.

39. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф. Применение эмоксипипа в комплексной терапии среднетяжелых и тяжелых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом // XXXV11 Огаревские чтения: Материалы научной конференции в 3 ч., Ч. 2: Естественные науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2009. - С. 149-153.

40. Павелкина В.Ф., Щипакина C.B. Применение эмоксипина при повторных ангинах // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90, №3. - С. 371-374.

41. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Реабилитация больных интоксикационным синдромом при геморрагической лихорадке с почечным синдромом на этапе стационарного лечения // Вестник восстановительной медицины. - 2009. - №2 (30). - С. 82-87.

42. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф., Еровиченков A.A., Пак С.Г. Оксидативные реакции и спектр цитокинов при гриппе // Инфекционные болезни. - Т. 7, Приложение №1 : Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - С. 114.

43. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Еровиченков A.A., Пак С.Г. Реакции липоперокси-дации и спектр цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - Т. 7, Приложение №1: Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009.-С. 161.

44. Щипакина C.B., Павелкина В.Ф., Еровиченков A.A., Пак С.Г. Спектр цитокинов и оксидативные реакции при ангинах // Инфекционные болезни. - Т. 7, Приложение № 1 : Материалы I Ежегодного Всерос. Конгресса по инфекциишым болезням. - М., 2009. - С. 240.

45. Грузивдева Ю.П., Павелкина В.Ф. Динамика некоторых показателей неспецифической иммушюй защиты при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Естественно-научные исследования: теория, методы, практика: Межвузовский сборник научных трудов. - Вып. VII. - Саранск: Ковылк. тип., 2009. - С. 183-185.

46. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф., Зорькина A.B. Оксидативные и иммунные реакции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: Межвузовский сборник научных трудов. - Вьш. IX. -Саранск: Ковылк. тип., 2009. - С. 169-171.

47. Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П., Альмяшева Р.З. Цитокиновый спектр и оксидативные реакции при салъмонеллезе // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолопш, колопроктологии. Приложение №34: Материалы Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической I !едели. - М„ 2009. - T. XIX, №5. - С. 51.

48. Павелкина В.Ф., Еровиченков A.A., Пак С.Г. Оптимизация патогенетической терапии при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии // Фарматека. - 2010. — №4 (198).-С. 64-71.

49. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Еровиченков A.A., Пак С.Г. Возможность коррекции детоксикационных свойств альбумина при тяжелом течении гриппа // Инфекционные болезни. - Т. 8, Приложение №1: Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - M., 2010. - С. 233-234.

50. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Пак С.Г., Еровичемков Д.Л. Детоксикацнонные свойства альбумина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - Т. 8, Приложение J61: Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2010. - С. 234.

51. Ласеева М.Г., Павелкина В.Ф. Интоксикационный синдром при тяжелом течении гриппа, его клиническое значение и возможности коррекции // 1нфекцн у практик клшши-ста. Антибактер1альна, антивфусна, ¡мунотератя i ¡мунопрофшактика в умовах шннклппки та стационару: Матер1алн наук.-практ. конф. з м1жнар. учаспо. - Харкав, 2010. - С. 188-189.

52. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Амплеева Н.П., Альмхшева Р.З., Тремаекина Л.А. Возможность коррекции синдрома эндотоксикоза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // 1нфек1Ш у практищ клшщиста. Антибактер1альна, антивфусна, ¡муноте-ратя i ¡мунопрофшактика в умовах шшшпшки та стацюнару: MarepianH науково-практнчно? конференци з мiжнapoднoю участю. - Хармв, 2010. - С. 271-273.

53. Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П. Дифференциальная диагностика заболеваний с тонзиллярным синдромом: Учебно-методическое пособие. - Саранск: Тип. «Красный Октябрь», 2008. - 58 с.

54. Павелкина В.Ф. Сальмонеллез. Актуальные проблемы клиники, диагностики, лечения: Методические рекомендации для врачей. - Саранск: «Референт», 2009. - 32 с.

55. Павелкина В.Ф. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Актуальные проблемы клиники, диагностики, лечения: Методические рекомендации для врачей. - Саранск: «Референт», 2009. - 32 с.

56. Патент на изобретение № 2379034 Российская Федерация. Способ лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г.; заявитель и патентообладатель ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». - 2008145342/14; заявл. 17. И .08; опубл. 20.01.10 И Бюл. - 2010. - №2. - 10 с.

57. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина C.B. Способ оценки степени тяжести интоксикационного синдрома при инфекционных заболеваниях. Удостоверение на рацпредложение № 1055 от 20.12.07 г., выдано ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева».

58. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Способ коррекции интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Удостоверение на рацпредложение № 1056 от 03.03.08 г., выдано ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева».

59. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Способ коррекции синдрома эндогенной интоксикации при гриппе. Удостоверение на рацпредложение № 1074 от 17.10.08 г., выдано ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева».

60. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина C.B. Способ коррекции оксидативных и иммунных реакций при повторных ангинах. Удостоверение на рацпредложение № 1097 от 10.09.09 г., выдано ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО - антиоксидаты

ЛОЗ - антиоксидантная защита

ЛФ - активность фагоцитоза

ДКе, ДКо - диеновые кетоны и кокьюгаты

ИКК - иммунокомпетентные клетки

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИС - интоксикационный синдром

ИТ - индекс токсичности

Кпл, Кэр - катал аза плазмы и эритроцитов

КИ - критерий интоксикации

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛПС - липополисахарид

МДАпл, МДАэр - малоновьШ диальдегид

плазмы, эритроцитов МСМ - молекулы средней массы

НГ- нейтрофильные гранулоциты

ОКА - общая концентрация альбумина

ОКИ - острые кишечные инфекции

ПТ - повторный тонзиллит

ПОЛ — перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

СРО - свободнорадикальное окисление

ССЭ - сорбционная способность эритроцитов

ЦК - цитокины

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

- интерферон гамма 1Ь - интерлейкин ТЬ - Т-хелперы

ТОТ-а - фактор некроза опухоли-а

Подписано в печать 20.09.10 г. Формат 60 х 84 1/16 Печать ризография. Гарнитура «Тайме». Усл. печ. л. 2.79 Тираж 100 экз. Заказ № 875.

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов в типографии ИП Ковалева Елена Николаевна Свидетельство Х-11 № 11091, выдано Администрацией Пролетарского района г. Саранска 03.09.03 г. 430003, г. Саранск, ул. Рабочая, 155

Актуальность проблемы. В' борьбе с инфекционными заболеваниями достигнуты несомненные успехи, однако значимость инфекционного фактора в. патологии человека неуклонно повышается* [181, 260, 274, 375]/Среди инфекционных заболеваний значительный удельный вес приходится на грипп, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС), сальмонеллез и стрептококковые острые тонзиллиты [81, 96, 139, 173, 175, 180, 294, 433, 471].

Грипп и острые респираторные вирусные инфекции - наиболее распространенная патология, на долю которой приходится до 90% всех инфекционных болезней, а ежегодный экономический ущерб достигает 40 млрд. рублей [133, 144,350,417].

Наиболее тяжело болеют дети до года и лица пожилого-возраста, на которых приходится основная смертность от гриппа [26, 189]. Кроме того; существует и «отсроченная смерть от гриппа», обусловленная обострением имевшихся у пациента болезней [299, 308, 494]. Основу клинической картины гриппа составляют интоксикационный и катаральный синдромы. Основным показателем, позволяющим оценить степень тяжести гриппа, является выраженность' синдрома интоксикации [56, 81, 190]. Вирус гриппа вместе с продуктами распада эпителиальных клеток и образующиеся эндогенные биологически активные вещества оказывают токсическое действие на сердечно-сосудистую, нервную и другие системы организма [24, 87, 392, 498]. Вирус гриппа вмешивается в сбалансированную систему цитокинов (ЦК), которые в значительной степени определяют патогенез заболевания. При этом поражается хелперно-супрессорное звено клеточного иммунитета. Подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводит к обострению хронических заболеваний и возникновению вторичных бактериальных осложнений. К периоду клинического выздоровления не происходит восстановления структурно-функциональных нарушений, возникших в ходе инфекционного процесса [96].

ГЛПС — самая распространенная природно-очаговая инфекция в РФ, число зарегистрированных случаев в отдельные годы достигает 20 000 и более

239; 252, 269; 342]. Территория Республики Мордовия является активным; природным очагом ГЛПС [9, 365]. ГЛПС отличается- поражением трудоспособного населения; тяжелым клиническим: течением; возможностью развития опасных для-, жизни осложнений и высокой летальностью [294, 330, 433, 480, 500, 519].

Ведущее место в.патогенезе ГЛПС занимает интоксикационный синдром. Развитие его связано как с феноменом вирусемии; так и с накоплением эндогенных токсинов в организме. Наличие в патогенезе вирусемии, массивной ва-зопатий; иммунокомплексных реакций, нарушений микроциркуляции и системы гемостаза, цитокинового баланса, развитие острой' почечной недостаточности, сопровождаются; декомпенсированными сдвигами показателей гомеостаза, определяющими тяжесть течения болезни и ее исход [107, 175, 223, 387, 405, 435].

Острые кишечные инфекции (ОКИ)5 относятся; к проблемам, имеющим важное социально-экономическое значение, они стабильно удерживают второе' место в; структуре инфекционной заболеваемости и смертности в ; мире. Проблема ОКИ остается: одной из актуальнейших и в РФ: сохраняется повсеместное; распространение и высокий уровень заболеваемости сальмонеллезом [181, 208; 260; 272]. Сальмонеллез вызывает длительную нетрудоспособность, больных, может приводить к; формированию хронических заболеваний? желудочно-кишечного тракта и стойкого носительства [67, 217].

В развитии заболевания ведущими являются интоксикационный и гаст-роинтестинальный синдромы. Патогенез сальмонеллезной интоксикации связывают, прежде всего, с эндотоксином липополисахаридной; природы, который вызывает различные нарушения гомеостаза: активацию лейкоцитов и макрофагов,, системы комплемента, тромбоцитов, факторов свертывания крови, процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), стимуляцию выброса эндогенного пирогена, антагониста глюкокортикоидов, интерферона, интерлейкинов [12, 188,262,478].

Острые тонзиллиты, вызванные Р-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), остаются актуальной проблемой здравоохранения [118, 153, 166, 360; 528, 530]. Сохраняется высокая частота и утяжеление клинического течения заболевания с развитием осложнений в виде токсического шока, септицемии, геморрагического ^синдрома [21, 419, 473]. Актуальность, проблемы определяется не только высокой заболеваемостью, но и возникновением рецидивов, тонзиллогенных осложнений с выраженным аутоиммунным компонентом патогенеза (ревматизм, миокардит, гломерулонефрит) [72, 145, 238, 283, 296, 335].

Развитию тонзиллогенных заболеваний больше подверженььреконвалес-центы, перенесшие повторный тонзиллит (ПТ). В этом случае развёртываются типовые реакции этапного воздействия за счёт развития иммунопатологических процессов, накопления реактогенных метаболитов, а также активации ПОЛ и напряжения антиоксидантной защиты (АОЗ) [173].

В"патогенезе повторных тонзиллитов ведущее значение имеет интоксикационный синдром, возникающий в результате действия на организм токсинов эндо- и экзогенного происхождения. Экзотоксическое действие оказывают многочисленные токсины и ферменты БГСА [22, 273]. В,результате действия,на мембраны клеток стрептолизина-Острептококка-активируются процессы ПОЛ, продукты которых вызывают деструкцию мембран клеток, иммуносупрессию, нарушают цитокиновый баланс [94, 232, 233].

Самые различные по своей природе заболевания вирусной (грипп, ГЛПС) и бактериальной' этиологии (сальмонеллез и тонзиллиты)^ объединяет развитие выраженного интоксикационного синдрома как общей реакции организма на инфекционный стресс. Интоксикационный синдром является ведущим в патогенезе и клинике инфекционных заболеваний, составной частью которого является эндогенная интоксикация (ЭИ). На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний приоритетным направлением научных исследований является расшифровка патогенетических аспектов интоксикационного синдрома, как универсального синдромокомплекса, выраженность которого выступает критерием тяжести процесса и определяет его исход [20, 186]. ЭИ, как звено общего синдрома интоксикации является составным компонентом синдрома системного воспалительного ответа. Она обусловлена накоплением среднемолекулярных пептидов в высоких концентрациях, продуктов^ естественного- обмена, агрессивных компонентов« комплемента, активированных ферментов, медиаторов воспаления, а также продуктов ПОЛ'[179].

Одним из патогенетических звеньев формирования интоксикационного синдрома при вирусных и бактериальных инфекциях является активация ПОЛ! В »остром периоде заболеваний происходит потенцирование патогенных эффектов активацией процессов свободнорадикального окисления (СРО), сопровождающихся накоплением активных форм кислорода (АФК) и истощением системы антирадикальной защиты. Продукты ПОЛ вызывают деструкцию мембран клеток, а также иммуносупрессию, нарушают цитокиновый баланс, поэтому медикаментозная г коррекция- ЭИ и иммунных реакций может происходить через управление процессами ПОЛ [51, 104, Г61].

Доказано, что одним из патогенетических звеньев, формирующих резиду-альный синдром при ГЛПС и синдром поствирусной астении (ПСА)'при гриппе, являются сдвиги процессов СРО и структурных фосфолипидов мембран [133, 161]. При сальмонеллезе и повторных тонзиллитах также показано, что процессы липопероксидации определяют тяжесть и исход заболевания [119, 204, 233,268, 329,351].

Большую роль в развитии синдрома интоксикации при инфекционных заболеваниях играет не только активация процессов СРО и накопление эндогенных биологически активных веществ, но и состояние иммунной системы, в частности, цитокинового1 баланса [128, 198, 346, 362]. Приведенные выше данные свидетельствуют о несомненной значимости дальнейшего изучения патогенеза вирусных и бактериальных инфекций, а также о необходимости разработки новых принципов патогенетической коррекции синдрома ЭИ и терапии, направленной на ингибирование локальных и системных цитокинопосредованных реакций, формирующихся на высоте развития инфекционного процесса.

Актуальность проблемы определяется необходимостью своевременной диагностика метаболических нарушений с использованием современных лабораторных данных для оценки выраженности синдрома ЭИ и определения тактики рациональной дезинтоксикационной терапии. Однако остается недостаточно ' ."■ ' 13 изученной- и в литературе имеются? единичные сведения: о взаимосвязи различных параметров ЭИ, антиоксидантной защиты (АОЗ), иммунного, гомеостаза в патогенезе заболеваний вирусной- и бактериальной этиологии, а также оценка: эффективности!современных методов патогенетической коррекцииЭИ.

Многими; авторами: проводятся' исследования по- поиску препаратов; позволяющих уменьшить-выраженность синдрома. ЭИ и провести рациональную иммунокоррекцию [115, 154, 277, 366]. Несмотря на многочисленность, лечебных рекомендаций при инфекционных заболеваниях проблема коррекции интоксикационного синдрома; иммунологических нарушений и профилактики; возможных осложнений; полностью не разрешена.

В' настоящее времяшоказана перспективность примененияшри интоксикационном синдроме различного генеза препаратов с. антиоксидантным. эффектом, к которым относятся эмоксипин и мексидол [58, 104, 114]. В доступной • литературе сведению о применении этих препаратов • при: ГЛПС, гриппе, сальмонелл езе и повторных^ тонзиллитах не найдено.

Целью: исследования, явилось изучение патогенетических: особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации на примере: заболеваний' вирусной; и бактериальной этиологии в динамике- инфекционного' процесса^ а также возможности повышения, эффективности его коррекциш

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности; и патогенетические аспекты синдрома эндогенной интоксикации при вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных инфекциях (сальмонеллез, повторные тонзиллиты) в-динамике развития:инфекционного процессавзависимости от степени тяжести заболеваний.

2. Изучить роль провоспалительных (1Г-1(3, ТЫБ-а, ШЫ-у, 1Ь-6) и противовоспалительных (1Ь-4 и 1Ь-10) цитокинов в динамике развития синдрома эндогенной интоксикации при изучаемых вирусных и бактериальных инфекционных заболеваниях.

3. Провести сравнительную оценку димики синдрома эндогенной интоксикации при заболеваниях вирусной (ГЛПС, грипп) и бактериальной этиологии сальмонеллез, повторные тонзиллиты) различной степени тяжести на фоне базисной терапии.

4. Установить взаимосвязь между изученными показателями- эндогенной интоксикации, антиоксидантной защитой и цитокиновым балансом у больных ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом, повторными тонзиллитами различной степени тяжести в динамике заболевания.

5. Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений при ряде заболеваний вирусной и бактериальной этиологии путем дополнительного введения в состав комплексной терапии эмоксипина и мексидола.

Научная новизна. Впервые в сравнительном аспекте проведена комплексная оценка патогенетических особенностей, диагностической значимости и степени выраженности компонентов синдрома эндогенной интоксикации на примере заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, включающем грипп, ГЛПС, сальмонеллез, повторные тонзиллиты в динамике инфекционного процесса в зависимости от тяжести течения. Показано, что общим фактором патогенеза в период разгара не зависимо от степени тяжести изученных заболеваний является накопление молекул средней массы. (МСМ254> МСМ28о), мелких ЦИК, снижение детоксикационных свойств альбумина, отмечена активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения антиоксидантной защиты крови и рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами.

Выявлено, что важным патогенетическим фактором в период разгара заболеваний вирусной и бактериальной этиологии является активность воспаления, о чем свидетельствует увеличение титра провоспалительных - 1Ь-1|3, ЮТ-а, ШЧ-у, 1Ь-6 (кроме гриппа) на фоне роста содержания противовоспалительных цитокинов (1Ь-4,1Ь-10), уровень которых сохраняется высоким до периода ранней реконвалесценции и зависит от степени тяжести инфекционного процесса, более значимый при тяжелых его формах. Особенностью цитокинового профиля в динамике вирусных инфекций является преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа, бактериальных инфекций — Т-хелперов 1-го типа.

Установлено, что сходными патогенетическими составляющими эндоток-сикоза при тяжелых формах заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в период разгара является снижение общей концентрации альбуминов, а также активация процессов перекисного окисления1 липидов в плазме и эритроцитах на фоне активации супероксиддисмутазы и угнетения активности каталазы, что может привести к накоплению гидроперекисных продуктов; а в фазу ранней реконвалесценции - сохранение высокой активности процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне истощения антиоксидант-ной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), что предполагает использование антиоксидантов в период клинического выздоровления.

Доказано, что отличительными особенностями вирусных инфекций от бактериальных является наиболее значительное уменьшение антиоксидантного потенциала (каталазы плазмы и эритроцитов) к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и ПТМ-у при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции, что отражается в реакциях ци-токинового профиля — нарушением баланса ТЫ/ТЬ2 иммунного ответа.

Выявлено, что отдельные лабораторные критерии синдрома эндогенной интоксикации при изученных заболеваниях, несмотря на клиническое выздоровление, сохраняются до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, баланса ТЫ/ТЪ2 иммунного ответа и ростом мелких ЦИК.

Впервые при изученных вирусных и бактериальных инфекциях во все периоды наблюдения установлена достоверная однонаправленная взаимосвязь между показателями ЭИ, антиоксидантной защиты и уровнем цитокинов, определяемых в сыворотке крови больных. При этом корреляция между уровнями т $ провоспалительных и противовоспалительных цитокинов носила разнонаправленный характер и зависила от тяжести течения-заболевания.

Установлено, что использование эмоксипина в комплексной терапии сред-нетяжелых форм вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных (сальмонеллез, тонзиллиты) инфекций по сравнению с базисным лечением способствует благоприятному клиническому течению и уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации. Это подтверждается снижением содержания в крови среднемолекулярных пептидов, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности нейтрофи-лов, сорбционной способности эритроцитов, 1Ь-1р (при бактериальных инфекциях), повышением уровня. №N-7 (при вирусных инфекциях), детоксикацион-ных свойств альбумина, активацией в.крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Установлено, что применение мексидола в комплексной терапии гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома ЭИ как при среднетяжелой, так и тяжелой форме заболеваний, что подтверждается сокращением длительности периодов болезни, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания^ в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности кислородзависимого метаболизма нейтрофи-лов, сорбционной способности эритроцитов, повышением детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Практическая* значимость. Впервые на основе комплексной оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации предложены дополнительные критерии степени тяжести заболеваний вирусной и бактериальной этиологии: рост лейкоцитарного индекса и критериев интоксикации, увеличение уровня среднемолекулярных пептидов, мелких ЦИК, степени активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, снижение детоксикационных свойств альбумина, рост диеновых конъюгатов, кетонов, малонового диальдегида плазмы и эритроцитов 1 на фоне снижения* активности каталазы и активации супероксиддисмутазы. Это позволит улучшить диагностику степени тяжести эндогенной интоксикации и оценить эффективность лечебных мероприятий.

Предложен эффективный способ купирования синдрома ЭИ, основанный на применении в составе комплексной терапии среднетяжелых форм' Г ЛИС, гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов производных 3-оксипиридина — эмоксипина и мексидола, которые оказывают дезинтоксикационное, антиокси-дантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действия.

Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию тяжелых форм заболеваний вирусной и бактериальной этиологии мексидола с целью коррекции эндотоксикоза и повышения антиоксидантной защиты организма.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Период разгара вирусных и бактериальных инфекций (гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов) характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, который носит многофакторный характер, имеет сходные патофизиологические особенности проявления и различия, сопровождается дисбалансом реакций цитокиновой сети и зависит от степени тяжести инфекционногопроцесса.

2. На фоне базисной терапии изучаемых инфекций вирусной и бактериальной этиологии в период ранней реконвалесценции наблюдается сохранение проявлений синдрома ЭИ, а также преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа при вирусных инфекциях и Т-хелперов 1-го типа при бактериальных инфекциях, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.

3. Отличительными особенностями патогенеза вирусных инфекций от бактериальных не зависимо от степени тяжести является более значительное уменьшение антиоксидантного потенциала к периоду клинического выздоровления, резервной способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и интерферона-у при тяжелом течении инфекционного процесса, нарушением баланса ТЬ1/ТЬ2 иммунного ответа.

4. Динамика показателей эндотоксикоза и иммунологических нарушений, в том числе цитокинового профиля, играют важную роль для оценки степени тяжести заболеваний, прогнозирования их течения и оптимизации лечения пациентов с гриппом, ГЛПС, сальмонеллезом и повторными тонзиллитами.

5. При вирусных и бактериальных инфекциях весь период наблюдения отмечается однонаправленность корреляции между показателями ЭИ, АОЗ и ци-токиновым балансом: при среднетяжелой форме — обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ, при тяжелом течении - прямая связь между ними; при среднетяжелой форме — прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провос-палительных цитокинов, при тяжелой форме — обратная связь между ними и прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем противовоспалительных цитокинов. При этом выявляется разнонаправленность корреляции: при вирусных инфекциях обеих степеней тяжести - обратная» связь между про- и противовоспалительными цитокинами, при бактериальных инфекциях средней степени тяжести - прямая связь между ними, при тяжелом течении - обратная связь.

6. Дополнительное применение эмоксипина в составе комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза и повторных тонзиллитов более значительно способствует повышению эффективности коррекции .эндотоксикоза и улучшает клиническое течение при среднетяжелой форме заболеваний по сравнению с тяжелой, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидант-ное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действие. •

7. Использование мексидола в комплексной патогенетической терапии гриппа, ГЛПС, сальмонеллеза и повторных тонзиллитов повышает эффективность лечения, способствуя нивелированию ряда компонентов эндотоксикоза, иммунных показателей, положительной клинической динамике заболеваний как при среднетяжелом, так и тяжелом течении инфекционного процесса.

Внедрение результатов работы. Комплексная терапия с использованием эмоксипина и мексидола внедрена в практику работы отделений №5, №6, №7 ГУЗ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска.

Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены.в учебный и научный процесс кафедры инфекционных болезней, фармакологии, поликлинической терапии и функциональной диагностики медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П: .Огарева».

Диссертационная- работа является разделом комплексной темы« ГОУВПО' «МГУ им. Н.П. Огарева» «Фармакологическая* коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях» (номер государственной регистрации 01200004103).

Апробация работы; Материалы диссертации представлены и доложены на ежегодных научно-практических конференциях МГУ' им. Н.П; Огарева -«Огаревские чтения» (Саранск, 2001 - 2009); второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2001); Международной научной конференции «Экология и здоровье в ХХГ веке» (Ульяновск, 2001), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Н Новгород, 2005), VII Международной^ конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики- и лечения» (Уфа, 2006), VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии, в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Н. Новгород, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Тринадцатой, Четырнадцатой, Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2007-2009), Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практических конференциях с международным участием «Хво-роби печшки в практищ клшщиста», «Антибактер1альна та антив1русна терашя на догосштальному та госштальному етапах» и «Антибактер1альна, антив1рус-на, ¡мунотерап1я в умовах пол!клшжи та стацюнару» (Харьков, 2007, 2008, 2010), Международном Евро-Азиатском конгрессе (Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), I и.II Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010).

Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников кафедр инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии,. кожных и венерических болезней, поликлинической терапии и функциональной диагностики; фармакологии с курсом клинической фармакологии медицинского института ГОУВПО. «МГУ им. Н.П. Огарева» 23 апреля 2010 г, а также совместном заседании кафедры инфекционных болезней МПФ Московской медицинской академии им: И.М. Сеченова ^лаборатории по изучению-токсических и септических состояний при кафедре инфекционных болезней 3 июня 2010 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 60 научных работ, в том числе 10 статей в рекомендуемых ВАК журналах, зарегистрировано 4 рационализаторских предложения, получен патент РФ на изобретение № 2379034 от 20.01.2010, издано 2 методические рекомендации для врачей.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 389 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований» и 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов,, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 379 отечественных и 168 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 127 таблицами и 55 рисунками:

ВЫВОДЫ

1. Инфекционный процесс в период разгара вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных инфекций (сальмонеллез, стрептококковые тонзиллиты) сопровождается развитием синдрома эндотоксикоза, сходными патогенетическими составляющими которого не зависимо от степени тяжести является накопление молекул средней массы (МСМ254, МСМ28о), мелких ЦИК, повышение сорбци-онной способности эритроцитов, снижение функциональных свойств альбумина (эффективной концентрации и связывающей способности альбумина), активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения активности каталазы плазмы и эритроцитов, а также усиление генерации активных форм кислорода нейтрофильными гранулоцитами.

2. Период разгара вирусных и бактериальных инфекций характеризуется статистически достоверным, и более значимым при тяжелых формах, повышением уровней цитокинов (про- и противовоспалительных) в сыворотке крови обследованных больных, что играет важное патогенетическое значение в развитии инфекционного процесса. Особенностью цитокинового профиля в динамике вирусных инфекций является преобладание иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа, бактериальных инфекций — Т-хелперов 1-го типа.

3. Общим фактором патогенеза при тяжелых формах заболеваний вирусной и бактериальной этиологии в период разгара является снижение общей концентрации альбуминов, а также активация процессов ПОЛ в плазме и эритроцитах на фоне активации супероксиддисмутазы и угнетения активности каталазы, что может привести к накоплению гидроперекисных продуктов; а в фазу ранней реконвалесценции - сохранение высокой активности процессов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах на фоне истощения антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы, каталазы), что предполагает использование антиоксидантов и в период клинического выздоровления.

4. Установлено, что отличительными особенностями вирусных инфекций от бактериальных являются статистически достоверное уменьшение антиоксидант-ного резерва (каталазы плазмы и эритроцитов) к периоду клинического выздоровления-независимо от тяжести течения, резервной, способности альбумина, выраженное иммунодепрессивное влияние вирусов, характеризующееся более значимым снижением активности фагоцитоза и №N-7 при тяжелом течении инфекционного процесса как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции.

5. Особенностью инфекционного процесса при гриппе является установленное подавление клеточного звена иммунитета в период ранней реконвалесценции при тяжелых формах заболевания. Повышение кислородозависимых процессов в нейтрофильных гранулоцитах, подтверждаемое НСТ-тестом, при одновременном снижении активности фагоцитоза- свидетельствует об их гиперактивации, что может быть расценено как предиктор возможного развития^ респираторного дистресс-синдрома. Особенностью цитокинового профиля у обследованных больных гриппом является снижение интерферона-у в динамике заболевания, более значительное при тяжелом течении.

6. Особенностью инфекционного процесса при' ГЛПС является- снижение интерферона-у в динамике заболевания, накопление молекул средней массы (МСМ254 и.МСМззо), ЦИК средних размеров как в период разгара, так и в фазу ранней реконвалесценции, которые были значимо выше, чем при других изучаемых заболеваниях. Дополнительным отличительным признаком ГЛПС могут быть мелкие ЦИК, повышение которых было более значительным, чем при гриппе и сальмонеллезе, но не отличалось от повторных тонзиллитов.

7. Установлено, что несмотря на клиническое выздоровление, отдельные лабораторные критерии синдрома эндогенной интоксикации при изучаемых вирусных и бактериальных инфекциях не зависимо от степени тяжести сохраняются до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности ПОЛ, снижением де-токсикационной способности альбумина и антиоксидантной защиты, нарушением неспецифической иммунологической резистентности, ростом мелких ЦИК, преобладанием иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа при вирусных инфекциях и Т-хелперов 1-го типа при бактериальных инфекциях.

8. Установлена однонаправленность корреляции во все периоды наблюдения при вирусных и бактериальных инфекциях между показателями ЭИ, АОЗ-и ЦК балансом: при среднетяжелойЛформе — обратная связь между показателями ЭИ и АОЗ, при тяжелом течении — прямая связь между ними; при среднетяжелой форме — прямая связь между продуктами ЭИ и уровнем провоспалительных ЦК, при тяжелой форме — обратная связь между ними и прямая связь между продуктами ЭИи уровнем противовоспалительных цитокинов. В-то же время выявлена разнонаправленность изменений корреляции при вирусных и бактериальных инфекциях: при вирусных инфекциях обеих степеней тяжести — обратная связь между про- и противовоспалительными цитокинами, при бактериальных инфекциях средней степени тяжести — прямая' связь между ними, при тяжелом течении — обратная связь. Все это свидетельствует о важной патогенетической роли АОЗ и дисрегуляции ЦК баланса в развитии интоксикационного синдрома.

9. При среднетяжелой форме использование эмоксипина в комплексной^ терапии вирусных (ГЛПС, грипп) и бактериальных (сальмонеллез, тонзиллиты) инфекций по сравнению с базисным лечением способствует благоприятному клиническому течению и уменьшению степени выраженности эндогенной интоксикации. Это сопровождается снижением содержания в крови среднемоле-кулярных пептидов, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности нейтрофилов, сорбци-онной способности эритроцитов, 1Ь-1р (при бактериальных инфекциях), повышением уровня ПТМ-у (при вирусных инфекциях), детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови катал азы и супероксиддисмутазы.

Ю.Применение мексидола в составе комплексной терапии среднетяжелой и тяжелой форм гриппа, сальмонеллеза, повторных тонзиллитов способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома эндогенной интоксикации, что подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, ЦИК, ЛИИ, индекса токсичности и критериев интоксикации, степени активности кислородозависимого метаболизма нейтрофилов, сорбционной способности эритроцитов, повышением детоксикационных свойств альбумина, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оценки эффективности*купирования.синдрома эндогенной*интоксикации у пациентов с ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом и повторными тонзиллитами'рекомендуется в комплексное исследование включить определение объективных его критериев - молекул средней массы, общей и эффективной концентрации альбумина, сорбционной способности эритроцитов, малонового < диальдегида, каталазы плазмы, ЦИК и уровня провоспалительных цитокинов IL-lp, TNF-a, IFN-y, IL-6 и противовоспалительных цитокинов - IL-4, IL-10.

2. Для повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации при'ГЛПС, гриппе, сальмонелл езе, повторных тонзиллитах средней» степени тяжести целесообразно включение в комплексную терапию в период разгара заболевания эмоксипина (в суточной дозе 150 мг, в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно один раз в сутки, в течение 5 суток) или мексидола (200 мг/сут в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно, один раз в сутки, в течение 5-суток).

3. С целью коррекции эндотоксикоза, повышения антиоксидантной защиты организма больным ГЛПС, гриппом, сальмонеллезом, повторными тонзиллитами при тяжелом течении в периодфазгара заболевания рекомендуется применять мексидол (200 мг/сут внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, один раз в сутки, курс лечения 5 суток).