Некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантной активностью при действии стрессового ульцерогенного фактора

Родина, Олеся Петровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантной активностью при действии стрессового ульцерогенного фактора

ДИССЕРТАЦИЯ

Некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантной активностью при действии стрессового ульцерогенного фактора - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантной активностью при действии стрессового ульцерогенного фактора - тема автореферата по медицине

Родина, Олеся Петровна Старая Купавна 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантной активностью при действии стрессового ульцерогенного фактора

На правах рукописи

РОДИНА Олеся Петровна

НЕКОТОРЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

ПРЕПАРАТОВ САНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ ДЕЙСТВИИ СТРЕССОВОГО УЛЬЦЕРОГЕННОГО ФАКТОРА

Специальность 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских на

Купавна - 2004

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева и кафедре фармакологии Медицинского института Пензенского государственного университета.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Власов Алексей Петрович; доктор медицинских наук Моисеева Инесса Яковлевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Утешев Даниил Борисович; доктор биологических наук Радкевич Людмила Александровна

Ведущая организация - Российский государственный медицинский университет, г. Москва.

Зашита диссертации состоится "_"_2004 г., в_часов, на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу: 142450, Московская область, п. Старая Купавна, ул. Кирова, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ.

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Корольченко

Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Язвенная болезнь является одним из самых распространенных заболеваний среди трудоспособного населения развитых стран, и в связи с этим актуальной проблемой гастроэнтерологии (Комаров Ф. И. с соавт., 1992; Ивашкин В. Г. с соавт., 2000). По данным ВОЗ заболеваемость язвенной болезнью ежегодно растет на 5-6 % (Григорьев П. Я. с соавт., 1996). Одна из основных причин увеличения заболеваемости язвенной болезнью и изменения ее течения за последние годы - это увеличение частоты и продолжительности психоэмоциональных стрессов (Волкова В. С, 1996; Смирнова Л. Е., 1996). Стресс-реакция является основным пусковым механизмом окислительного стресса, который является его первопри-чинным медиатором, т. е. посредником между внешним экстремальным воздействием и активацией стресс-реализующих механизмов систем организма (Курашвили Л. В., 2003).

Ведущую роль в развитии адаптационно-приспособительных механизмов при экстремальных состояниях различного генеза играют липиды (Курашвили Л. В., Васильков В. Г., 2003). Нарушения их обмена являются инициирующим звеном в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и требуют своевременной и целенаправленной их коррекции (Хуцишвили М. Б., Рапопорт СИ., 2002; Бияшева И. Р., Мальцева Г. Ю., Пустовойтов В. В., 1991; Черногубова Е. А., 1998; Коломоец М. Ю., Федив А. И., 1995; Эседов Э. М., Мамаев С. Н., 1998; Климов А. Н. и др., 1999).

По данным литературы традиционная терапия язвенной болезни не приводит к нормализации перекисного окисления липидов (ПОЛ), поэтому в последние годы в мировой медицинской практике возникло новое направление в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоде-нальной зоны препаратами с антиоксидантной направленностью - природными и синтетическими антиоксидантами (Подопригорова В. Г. и соавт., 1999). Появились первые публикации, посвященные этому вопросу, но они единичны, поэтому данная тема нуждается в разработке.

Цель работы. Изучить некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантным действием (витамина Е, димефосфо-на и реамберина), оценить роль мембраностабилизирующей способности в их терапевтической эффективности на фоне действия стрессового ульцерогенного фактора.

Основные задачи

1. Изучить качественные и количественные расстройства липид-ного обмена, интенсивность ПОЛ и фосфолипазную активность тканевых структур желудка и тонкой кишки при действии стрессового ульцерогенного фактора.

2. На модели стрессового ульцерогенеза исследовать эффективность препаратов антиоксидантного типа действия (витамина Е в дозе 5 мг/кг, димефосфона - 50 мг/кг и реамберина - 10 мг/кг) на структурные изменения желудка и тонкой кишки.

3. При стрессовом ульцерогенезе оценить влияние исследованных препаратов на липидный метаболизм желудка и тонкой кишки. Определить роль ПОЛ и активности фосфолипазы А2 в их эффективности.

Научная новизна

1. На модели стрессового ульцерогенеза впервые изучен качественный и количественный состав липидов тканевых структур желудка и тонкой кишки. Обнаружено, что расстройства в липидном спектре органов носили однонаправленный характер.

2. Экспериментальными исследованиями выявлено, что лекарственные препараты с антиоксидантным действием (витамин Е, диме-фосфон, реамберин) обладают антиульцерогенным эффектом.

3. Впервые установлено, что положительное влияние препаратов по предупреждению язвообразования сопровождается восстановлением липидного метаболизма тканевых структур желудка и тонкой кишки. На фоне их действия увеличивается содержание суммарных фосфолипидов, фосфатидилхолина, уменьшается уровень свободных жирных кислот и лизоформ фосфолипидов, что свидетельствует об их мембранопротекторном эффекте.

4. Впервые показано, что эффективность исследованных препаратов опосредована воздействием на процессы ПОЛ и активность фос-фолипазы А2.

Практическая значимость

На модели стрессового ульцерогенеза установлен факт антиуль-церогенного влияния препаратов антиоксидантного типа действия (витамина Е, димефосфона, реамберина), что является основанием для проведения клинических испытаний по изучению антиульцеро-генной активности исследованных препаратов.

Исследования фармакодинамики изученных препаратов при уль-церогенезе значительно расширяют представления о возможных причинах и механизмах возникновения язвенной болезни и позволяют концептуально определить направления дальнейших исследований в этой области.

Положения, выносимые на защиту

1. Процесс язвообразования на стрессовой модели сопровождается существенной перестройкой липидного спектра тканевых структур желудка и тонкой кишки.

2. Использование витамина Е (5 мг/кг), димефосфона (50 мг/кг), реамберина (10 мг/кг) на модели стрессового ульцерогенеза приводит к уменьшению выраженности поражений слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, восстановлению липидного метаболизма тканевых структур изученных органов.

3. Антиульцерогенный эффект препаратов сопровождается снижением в исследованных тканевых структурах интенсивности процессов ПОЛ и уменьшением активности фосфолипазы А2.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии Пензенского государственною медицинского института Пензенского государственного университета.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Огаревских чтениях: научно-практической конференции Мордовского государственного университета (Саранск, 2002-2004); XI Межрегиональной научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ (Пенза, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 2004), 6-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (СПб., 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ. Объем и структура диссертации. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3-я, 4-я, 5-я, 6-я главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 171 отечественных и 63 иностранных источников. Работа содержит 34 таблицы и 32 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В основу работы положены экспериментальные исследования на 110 половозрелых белых крысах обоего пола средней массой 200-250 г. Животные были разделены на 4 группы. Первая группа - контрольная, на которой при моделировании «стрессовой» язвы исследовали процесс ульцерогенеза, качественный и количественный состав липидов, интенсивность процессов ПОЛ, фосфолипазную активность тканевых структур желудка, тонкой кишки; на животных второй, третьей и четвертой групп исследовали влияние витамина Е, димефосфона и реамберина соответственно на ульцерогенез и указанные компоненты гомеостаза на фоне моделирования «стрессовой» язвы. 10%-й масляный раствор альфа-токоферола (витамина Е) вводили из расчета 5 мг/кг массы тела внутримышечно, 15%-й раствор димефосфона - 50 мг/кг массы тела внутримышечно, 1,5%-й раствор реамберина - 10 мг/кг массы тела внутрибрюшинно. Препараты вводили три раза: за 2 ч до фиксации, через 2 и 6 ч после фиксации животных.

Моделирование язвенных дефектов производили по способу С. В. Аничкова и И. С. Заводской (1965) (из руководства Шалимова С. А., Радзиховского А. П., Кейсевича Л. В., 1989). Крыс не кормили в течение 24 ч, затем фиксировали на доске в положении лежа на спине при пониженной температуре окружающей среды до 12 ч, вводили в передние лапы игольчатые электроды и в течение 3 ч раздражали импульсами электротока от стимулятора ППМ-1 при напряжении 5-10 В, частоте 50 Гц, продолжительностью импульса 50 м/с.

Через 12 ч животных выводили из опыта путем передозировки эфирного наркоза. Производили лапаротомию, биопсию желудка, кишечника. При вскрытии оценивали состояние слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, определяли характер ее повреждений, которые подразделяли на точечные кровоизлияния, эрозии и язвы. Дифференциальную диагностику изменений со стороны слизистой оболочки желудка и тонкой кишки осуществляли при помощи бинокулярной лупы с 6-кратным увеличением, а также путем микроскопических исследований: микропрепараты подвергались окраске гематоксилин-эозином. Для каждого вида повреждений слизистой оболочки рассчитывали «язвенный индекс» Паулса.

В работе применялись следующие методы исследования.

- Экстракция липидов из тканей методом хроматографического анализа (тонкослойная хроматография). Липиды фракционировали методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах. Полярные фосфолипиды разделяли на пластинах фирмы Merk на стеклянной основе, нейтральные липиды фракционировали на силикагелевых пластинах для обращенно-фазной тонкослойной хроматографии (Хиггинс Дж. А., 1990; Vaskovsky V.E. et al., 1975).

- Количественное определение липидов. Молекулярный анализ проводили на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/PS Software).

- Содержание малонового диальдегида (МДА) оценивали в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК). Для определения антиокислительной активности липидов предварительно проводили индукцию липопереокисления раствором сульфата железа в концентрации 5 мкмоль в течение часа.

- Активность каталазы определяли фотометрическим методом, основанным на способности перекисей образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре при длине 410 нм. Активность каталазы выражали в мг НД/мин/г белка.

- Определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) в реакции с нитросиним тетразолием (Гуревич B.C. и др., 1990).

- Определение активности фосфолипазы А2- Активность фосфо-липазы А оценивали в среде, содержащей 10 ммоль трис-НСЬ-буфер (рН 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль СаС12 и субстрат (1,2 ммоль). В качестве субстрата использовали фосфатидилхолины яичного желтка. Регистрацию каталитической деятельности фермента проводили титрометрическим методом по мере образования свободных жирных кислот. Расчет проводили по калибровочной кривой, построенной по пальмитиновой кислоте и выражали в мкмоль/с/г белка (Трофимов В. А., 1999).

- Определение концентрации общего белка по методу Бредфорд (Гаспаров В. С., Дегтярь В. Г., 1994).

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия t Стьюдента. Вычисления производили на CPU 1600 MHz "Intel Pentium-IV" с помощью

пакета программ Microsoft Office ХР.Использован текстовый процессор Microsoft Word 2000. Динамика показателей отражена на графиках, построенных с использованием программы электронных таблиц Microsoft Excel 2000.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Моделированию стресса подвергалась контрольная группа животных, состоящая из 20 белых крыс. Через 12 ч после фиксации животных выводили из опыта путем передозировки эфирного наркоза.

При исследовании слизистой оболочки желудка и тонкой кишки отмечается наличие деструктивных изменений у всех животных группы.

Среднее число кровоизлияний составило 8,01 ±0,32, индекс Паулса равнялся 8,01. Количество эрозий в среднем на одну особь равнялось 5,72±0,38, а индекс Паулса составил 5,72. Среднее число язв составило 3,71 ±0,35. Индекс Паулса для данного ввда повреждений был равен 3,71.

Изменения слизистой оболочки тонкой кишки носили следующий характер. Среднее количество точечных кровоизлияний достигло 21,12±1,12. Индекс Паулса равнялся 21,12. Среднее число эрозий на одну особь было равно 16,13±0,42. При этом индекс Паулса составил 16,13. Наличие язвенных дефектов выявлено у всех животных, и среднее количество их составило 11,01±0,35. Индекс Паулса для данного вида повреждений равнялся 11,01.

Таким образом, при стрессовой модели ульцерогенеза в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки развиваются выраженные деструктивные явления.

Через 12 ч эксперимента во всех изучаемых тканевых структурах были выявлены изменения качественного и количественного состава липидов.

В ткани желудка по отношению к норме выявлено достоверное увеличение содержания моноацилглицеролов на 44,17 % (р<0,05), диацилглицеролов - на 107,18 % (р<0,05), свободных жирных кислот- на 133,98 % (р<0,05). Уровень холестерола уменьшился на 19,54 % (р<0,05), эфиров холестерола - на 30,48 % (р<0,05) и триа-цилглицеролов - на 19,08 % (р<0,05). Огмечено достоверное снижение уровня суммарных фосфолипидов - на 12,2 % (р<0,05) за счет уменьшения содержания массивных фосфолипидов: фосфатидилхо-лина - на 16,68 % (р<0,05), фосфатидилсерина - на 18,52 % (р<0,05)

и фосфатидилинозита - на 36,98 % (р<0,05). Уровень фосфатидилэ-таноламина возрос по отношению к норме на 70,18 % (р<0,05) и лизоформ фосфолипидов - на 85,39 % (р<0,05).

Спектр изменений нейтральных липидов в ткани тонкой кишки по сравнению с нормой был охарактеризован повышением уровня моно-ацилглицеролов, диацилглицеролов и свободных жирных кислот на 184,35, 113,16 и 173,68 % (р<0,05) соответственно. Сниженным оказалось содержание холестерола на 25,25 % (р<0,05), эфиров холестерола - на 30,71 % (р<0,05) и триацилглицеролов - на 17,32 % (р<0,05). Уровень суммарных фосфолипидов по сравнению с нормой снизился на 11,49 % (р<0,05) за счет уменьшения количества сфингомиелина, фосфатидилинозита, фосфати-дилсерина и фосфатидилхолина на 9,79, 61,8, 14,15 и 22,13 % (р<0,05) соответственно. Доля фосфатидилэтаноламина и лизофосфолипидов была увеличенной на 45,46 % и 30,78 % (р<0,05) соответственно.

Данные экспериментальные исследования показывают, что воздействие стрессового ульцерогенного фактора способствует изменению в липидном и фосфолипидном спектре как в ткани желудка, так и тонкой кишки, что дает основание утверждать о развитии при этом липидного дистресс-синдрома.

В следующей контрольной серии опытов на модели стрессового улыдерогенеза исследовано состояние ПОЛ, ДОС и активности фос-фолипазы А2 в тканевых структурах желудка и тонкой кишки.

В исследуемых тканях желудка по отношению к норме содержание МДАувеличилось на 24435 % (р<0,05), Бе-МДА на 263,74 % (р<0,05). Значительно возросла активность фосфолипазы А2 - на 163,01 % (р<0,05). Активность каталазы поднялась на 66,26 % (р<0,05), а СОД - снизилась на 48,79 % (р<0,05). В тканях тонкой кишки по сравнению с нормой отмечались аналогичные изменения - увеличение ТБК-содержащих продуктов ПОЛ: МДА - на 169,36 % (р<0,05) и Ре-МДА - на 148,79 % (р<0,05). Активность фосфолипазы А возросла на 127,03 %. Обнаружено увеличение активности каталазы на 59,35 % (р<0,05) и снижение СОД на46,75 % (р<0,05).

Следовательно, интенсификация процессов ПОЛ, снижение анти-оксидантного потенциала, активация липолитических ферментов, а именно фосфолипазы А2 происходят как в тканевых структурах желудка, так и тонкой кишки.

Таким образом, выбранная модель стрессового ульцерогенеза является адекватной для изучения обмена липидов тканевых структур

при данной патологии и исследования фармакологических эффектов препаратов антиоксидантного типа действия.

При анализе морфологических изменений слизистой оболочки желудка на фоне введения витамина Е у всех животных отмечались точечные кровоизлияния (табл. 1).

Таблица 1

Характер повреждений слизистой оболочки желудка

при применении витамина Е на модели стрессового ульцерогенеза

Показатели Виды деструкции Контрольная группа Опытная группа

п % и %

Количество животных в группе (л), %-пораженные животные точечные кровоизлияния 20 100 20 100

эрозии 20 100 16 80

язвы 20 100 19 95

Среднее число деструкции на одно животное, Mim точечные кровоизлияния 8,01 ±0,52 4,31 ±0,45*

100% 53,75 %

эрозии 5,72±0,38 1,42±0,21*

100% 24,14 %

язвы 3,71 ±0,35 1,41±0,15*

100% 36,84 %

Индекс Паулса точечные кровоизлияния 8,01 4,31

эрозии 5,72 1,09*

язвы 3,71 1,31*

Примечание. * - динамика показателей, достоверно отличающихся от контрольных: р<0,05.

По отношению к контролю количество кровоизлияний уменьшилось на 46,25 % (р<0,05), ХОТЯ индекс Паулса при этом не изменился. Эрозии на слизистой оболочке желудка наблюдались в 80 % случаев. Их количество по сравнению с контролем снизилось на 75,86 % (р<0,05). Индекс Паулса для эрозий уменьшился в 5,3 раза и составил 1,09. Язвенные дефекты отмечались в 95 % случаев, и их число по отношению к контрольной группе также снизилось на 63,16% (р<0,05), а индекс Паулса уменьшился в 2,9 раза и был равен 1,31.

При исследовании состояния слизистой оболочки тонкой кишки деструкции определялись у всех экспериментальных животных группы.

Однако по сравнению с контрольной группой количество кровоизлияний уменьшилось на 64,37 % (р<0,05), а индекс Паулса уменьшился в 2,8 раза и составил для данного вида повреждений 7,50.

Число эрозий по отношению к контрольным показателям снизилось на 65,84 % (р<0,05), а значение индекса Паулса уменьшилось в 2,9 раза и составило 5,51. Зарегистрировано, что по сравнению с контрольными показателями количество язв снизилось на 57,27 % (р<0,05) и индекс Паулса уменьшился в 2,3 раза и был равен 4,69 (табл. 2).

Таблица 2

Характер повреждений слизистой оболочки тонкой кишки

при применении витамина Е на модели стрессового ульцерогенеза

, Показатели Виды деструкций Контрольная группа Опытная группа

л % л %

Количество животных в группе (л), % - пораженные животные точечные кровоизлияния 20 100 20 100

эрозии 20 100 20 100

язвы 20 100 20 100

Среднее число деструкций на одно животное, М±т точечные кровоизлияния 21,12±1,12 7,51±0,24*

100% 35,63 %

эрозии 16,13±0,72 5,51±0,36*

100% 33,96 %

язвы 11,01 ±0,55 4,69±0,45*

100% 42,47%

Индекс Паулса точечные кровоизлияния 21,12 7,51*

эрозии 16,13 5,51*

язвы 11,01 4,69*

Примечание.* - динамика показателей, достоверно отличающихся от контрольных: р<0,05.

Следовательно, использование витамина Е на модели стрессового ульцерогенеза действительно приводит к снижению количества деструктивных поражений слизистой оболочки желудка и тонкой кишки.

Включенный в моделирование витамин Е снижал действие стрессора, что отразилось в повышении адаптивной способности липидных компонентов биомембран. Так, в ткани желудка под действием витамина Е возрастало содержание ряда нейтральных липидов: холестерола -на 10,19 % (р<0,05), эфиров холестерола - на 16,14 % (р<0,05), три-ацилглицеролов - на 67,12 % (р<0,05), снижался по сравнению с контролем уровень свободных жирных кислот - на 28,56 % (р<0,05) (рис. 1).

Содержание моноацилглицеролов приблизилось к норме. Доля фосфатидилинозита увеличилась на 13,38 % (р<0,05), а фосфатиди-лэтаноламина и лизофосфолипидов уменьшилась на 15,3 % (р<0,05)

и 14,53 % (р<0,05) соответственно. Выявлена нормализация уровня фосфатидилсерина и фосфатидилхолина.

¡И Норма В Модель ООпыт]

Рис. 1. Качественные и количественные изменения состава липидов ткани

желудка при применении витамина Е на модели стрессового ульцерогенеза. Нормальные значения показателей приняты за 100 %. Звездочкой отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме

По сравнению с контрольной группой в ткани тонкой кишки снизилось содержание моноацилглицеролов и свободных жирных кислот на 14,98 и 50,17 % (р<0,05) соответственно. Наблюдалось увеличение содержания триацилглицеролов на 132,43 % (р<0,05), а эфи-ров холестерола - на 89,74 % (р<0,05). Уровень диацилглицеролов нормализовался. Снизился уровень лизофосфолипидов на 16,76 % (р<0,05), ПОВЫСИЛСЯ уровень фосфатидилинозита - на 26,83 % (р<0,05) и фосфатидилсерина - на 76,33 % (р<0,05). Содержание фосфатиди-лэтаноламина нормализовалось.

Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что витамин Е, обладая антиоксидантным действием, купирует мембра-нодеструктивные процессы, сдерживает разрушение мембранных структур слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, тем самым препятствует массивному образованию язвенных дефектов.

Витамин Е также способствовал предупреждению развития ли-пидного дистресс-синдрома при действии стрессового ульцерогенно-го фактора, что отразилось в падении скорости свободнорадикаль-ных реакций, фосфолипазной активности и росте антиоксидантного потенциала тканей.

При включении его в эксперимент в тканях желудка отмечалось по сравнению с контрольной группой уменьшение уровня МДА на

10,42 % (р<0,05), Fe-МДА - на 40,84 % (р<0,05) и активности фосфо-липазы Л - на 48,96 % (р<0,05). Активность СОД увеличилась на 70,75 % (р<0,05), а каталазы не изменилась. Исследуемые показатели достоверно отличались от нормы (рис. 2).

МДЛ РаМДО Катяпма ФЛА2 СОД

[« Н(ц*«> ■ мадап» о Рпыг. |

Рис. 2. Показатели ПОЛ, ЛОЗ и активности фосфолипазы А, желудка под влиянием витамина Е на модели стрессового ульцерогенеза. Исходные данные приняты за 100 %. Звездочкой отмечены данные, достоверно измененные по отношению к норме

В тканях тонкой кишки по сравнению с контрольной группой выявлено снижение содержания МДЛ на 43,6 % (р<0,05), Fe-ин,цуци-рованного МДЛ на 44,29 % (р<0,05), уменьшение активности фосфолипазы Л на 28,38 % (р<0,05), увеличение активности СОД на 59,06 % (р<0,05). Однако отмечено изменение активности каталазы: ее уровень снизился на 19,55 % (р<0,05). По отношению к норме изученные показатели достоверно изменились.

Следовательно, витамин Е обладает антиульцерогенным эффектом, благодаря наличию мембраностабилизирующего эффекта. Он вызывает уменьшение интенсивности ПОЛ и фосфолипазной активности, повышает антиоксидантный потенциал тканей всех изученных органов, что способствует коррекции нарушений обмена липидов, развивающихся под действием стрессового ульцерогенного фактора.

Следующей опытной группе животных вводили димефосфон. Исследование характера повреждений слизистой оболочки желудка показало, что точечные кровоизлияния определялись у всех животных. По сравнению с контрольными показателями их количество уменьшилось на 62,5 % (р<0,05), индекс Паулса снизился в 2,7 раза и составил 3,02. Эрозии наблюдались в 75 % случаев. Их количество уменьшилось на 72,41 % (р<0,05), индекс Паулса снизился в 4,8 раза и был равен 1,21. Язвы выявлялись в 85 % случаев. Их доля по срав-

нению с контрольными показателями уменьшилась на 55,26 % (р<0,05), а индекс Паулса снизился в 2,7 раза и составил 1,39 (табл. 3).

Таблица 3

Характер повреждений слизистой оболочки желудка при применении димефосфона на модели стрессового ульцерогенеза

Показатели Виды деструкций Контрольная группа Опытная группа

п % п %

Количество животных в группе (я), % - пораженные животные точечные кровоизлияния 20 100 20 100

эрозии 20 100 15 75

язвы 20 100 17 85

Среднее число деструкции на одно животное, М±т точечные кровоизлияния 8,01 ±0,52 3,02 ±0,29*

100% 37,5 %

эрозии 5,82±0,38 1,59±0,28*

100% 27,59 %

язвы 3,81±0,35 1,71±0,27*

100% 44,74 %

Индекс Паулса точечные кровоизлияния 8,01 3,02*

эрозии 5,82 1,21*

язвы 3,81 1,39*

Примечание.* - динамика показателей, достоверно отличающихся от контрольных: /КО,05.

При анализе морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки деструктивные явления наблюдались у всех животных опытной группы.

По отношению к контрольной группе обнаружено уменьшение количества точечных кровоизлияний на 31,75 % (р<0,05), но индекс Паулса при этом не изменялся. Выявлено снижение по отношению к контрольным показателям числа эрозий на 57,77 % (р<0,05). Индекс Паулса для эрозий снизился в 2,4 раза и составил 6,82. Количество язвенных дефектов уменьшилось на 60,91 % (р<0,05). Индекс Паулса при этом снизился в 2,6 раза и равнялся 4,31 (табл. 4).

Включение в эксперимент димефосфона на фоне действия стрессового ульцерогенного фактора снизило его патогенное действие на липидный обмен в тканевых структурах пораженных органов.

В ткани желудка на фоне введения димефосфона по отношению к контролю увеличилось содержание нейтральных липидов - холестерола и эфиров холестерола на 9,44 и 15,11 % (р<0,05) соответственно (рис. 3).

Таблица 4

Характер повреждений слизистой оболочки тонкой кишки при применении димефосфона на модели стрессового ульцерогенеза

Показатели

Виды деструкций

Контрольная группа

Опытная группа

Количество животных в группе (л), %-пораженные животные

точечные кровоизлияния

100

эрозии

100

язвы

100

Среднее число деструкций на одно животное, М±т

точечные кровоизлияния

21,12*1,12

100%

эрозии

16,13*0,72

100%

язвы

11,01*0,55

100%

14,41*0,51*

68,25 %

6,79*0,31*

42,23 %

4,31*0,44*

39,09 %

Индекс Паулса

кровоизлияния

21,12

эрозии язвы

16,13 11,01

14,41

6,82* 4,31*

Примечание.* - динамика показателей, достоверно отличающихся от контрольных: р<й, 05.

СО МАГ ХС ЭХС ДАТ СЖК ТАГ СФМ ЛФЛ ФХ «С ФИ ФЭА

[в Норм» И Модель ООпыГ]

Рис. 3. Качественные и количественные изменения состава липидов ткани желудка при применении димефосфона на модели стрессового ульцерогенеза. Нормальные значения показателей приняты за 100 %. Звездочкой отмечены данные, изменение которыхдостоверно по отношению к норме

Уровень свободных жирных кислот уменьшился на 22,67 % (р<0,05), лизофосфолипидов на 21,55 % (р<0,05), содержание мембранных фосфоли-гшдов - фосфатидилэтаноламина и фосфатидилинозита снизилось на 34,96 и 19,72 % (р<0,05) соответственно. При введении димефосфона нормализовался уровень моноацилглицеролов, диацилглицеролов, триацилглицеро-лов, суммарных фосфолипидов, фосфатидилсерина и фосфатидилхолина

В ткани тонкой кишки по сравнению с контрольной группой наблюдалось снижение уровня моноацилглицеролов на 50 % (р<0,05).

Таким образом, при использовании димефосфона на модели стрессового ульцерогенеза происходит восстановление липидного метаболизма, что подтверждается также снижением числа поражений слизистой оболочки желудка и тонкой кишки.

По сравнению с контролем в тканях желудка наблюдалось снижение содержания МДЛ на 49,94 % (р<0,05), Fe-МДА на 42,6 % (р<0,05), а активность СОД увеличилась - на 70,44 % (р<0,05). Лктивность фосфолипазы А2 снизилась до нормы. Другие исследованные показатели достоверно изменялись по сравнению с нормой (рис. 4).

Рис. 4. Показатели ПОЛ, ЛОЗ и активности фосфолипазы Л2 желудка плазмы под влиянием димефосфона на модели стрессового ульцерогенеза. Исходные данные приняты за 100 %. Звездочкой отмечены данные, достоверно измененные

по отношению к норме

Более значительное снижение уровня ТБК-содержащих продуктов по сравнению с контрольной группой отмечалось в тканях тонкой кишки: МДЛ на 51,97 % (р<0,05) и Fe-МДА на 47,026 % (р<0,05). Фосфолипазная активность снизилась на 45,24 % (р<0,05), а активность СОД возросла на 47,83 % (р<0,05). Нормализации изученных показателей не произошло.

Таким образом, димефосфон является одним из стабилизаторов клеточных мембран. На фоне его применения наблюдалась положительная динамика липидных перестроек в тканях исследуемых органов, уменьшалась интенсивность ПОЛ и фосфолипазной активности, повышался антиоксидантный потенциал, что нашло отражение в уменьшении числа эрозивно-язвенных поражений желудка и тонкой кишки.

Введение реамберина на фоне действия стрессового ульцероген-ного фактора улучшило состояние слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, благодаря наличию у препарата антистрессовых и адаптогенных свойств.

При оценке состояния слизистой оболочки желудка точечные кровоизлияния наблюдались у всех животных опытной группы (табл. 5).

Таблица5

Характер повреждений слизистой оболочки желудка при применении реамберина на модели стрессового ульцерогенеза

Показатели

Виды деструкций

Контрольная груша

Опытная группа

Количество животных в группе (л), %-пораженные животные

точечные кровоизлияния

100

эрозии

100

язвы

100

Среднее число деструкции на одно животное, М±т

точечные кровоизлияния

8,01 ±0,52

3,01 ±0,24*

100%

37,5 %

эрозии

5,72±0,38

2,91 ±0,33*

100%

50%

язвы

3,71 ±0,35

1,09±0,18*

100%

29,30 %

Индекс Паулса

кровоизлияния

8,01

3,01*

эрозии

5^72

2,61*

язвы

3,71

0,83*

Примечание.* - динамика показателей, достоверно отличающихся от контроль-"' ных:р<0,05.

По отношению к контрольной группе количество кровоизлияний уменьшилось на 62,5 % (р<0,05), индекс Паулса снизился в 2,7 раза и составил 3,01. Эрозии слизистой оболочки желудка отмечались в 90 % случаев. По отношению к контрольным их число снизилось на 50 % (р<0,05), индекс Паулса уменьшился в 2,2 раза и равнялся 2,61. Язвы наблюдались в 75 % случаев. По сравнению с контрольной группой произошло снижение их количества на 71,05 % (р<0,05), индекс Паулса уменьшился в 4,75 раза и составил 0,83.

При исследовании структурных изменений слизистой оболочки тонкой кишки деструкции наблюдались у всех животных группы.

Однако число кровоизлияний уменьшилось по отношению к контролю на 62,56 % (р<0,05), а индекс Паулса снизился в 2,7 раза и со-

ставил 7,91. Количество эрозий по сравнению с контрольными показателями уменьшилось на 54,66 % (р<0,05). Индекс Паулса для эрозий снизился в 2,2 раза и был равен 7,29. Обнаружено также снижение по отношению к контрольной группе числа язвенных дефектов на 60 % (р<0,05). Индекс Паулса при этом уменьшился в 2,5 раза и составил 4,41 (табл. 6).

Таблица 6

Характер повреждений слизистой оболочки тонкой кишки при применении реамберина на модели стрессового ульцерогенеза

Показатели Виды деструкций Контрольная группа Опытная группа

п % п %

Количество животных в группе (я), %-пораженные животные точечные кровоизлияния 20 100 20 100

эрозии 20 100 20 100

язвы 20 100 20 100

Среднее число деструкций на одно животное, Мш точечные кровоизлияния 21,12±1,12 7,91 ±0,62*

100% 37,44 %

эрозии 16,13±0,72 7,29±0,63*

100% 45,17%

язвы 11,01 ±0,55 4,41 ±0,44*

100% 40,18%

Индекс Паулса точечные кровоизлияния 21,12 7,91*

эрозии 16,13 7,29*

язвы 11,01 4,41*

Примечание.* - динамика показателей, достоверно отличающихся от контрольных: р<0,05.

В ткани желудка при применении реамберина по отношению к контрольной группе происходило достоверное уменьшение уровня моноацилглицеролов и свободных жирных кислот на 8,86 % и 39,5 % (р<0,05) соответственно. Обращает на себя внимание факт повышения уровня триацилглицеролов на 55,79 % (р<0,05). Наблюдалась нормализация содержания эфиров холестерола, диацилглицеролов и суммарных фосфолипидов.

По отношению к контрольной группе снизился уровень фосфати-дилэтаноламина, фосфатидилинозита и лизофосфолипидов на 21,32 %, 22,07 % и 10,1 % (р<0,05) соответственно. Уровень фосфатидилхолина и фосфатидилсерина повысился и соответствовал норме (рис. 5).

СФ МАГ ХС ЭХО ДАТ СЖК ТАГ СФМ ЛФЛ ФХ ФС ФИ ФЭА

| В Норм« И Медаль О Опыт |

Рис. 5. Качественною и количественные изменения состава фосфолипидов ткани

желудка при применении реамберина на модели стрессового ульцерогенеза. Нормальные значения показателей приняты за 100 %. Звездочкой отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме

При анализе спектра нейтральных липидов в ткани тонкой кишки обнаружено уменьшение по сравнению с контрольной группой уровня моноацилглицеролов на 43,43 % (р<0,05), диацилглицеролов - на 32,56 % (р<0,05), холестерола - на 15,06 % (р<0,05) и увеличение триацилглицеролов - на 85,56 % (р<0,05). Снизилось содержание свободных жирных кислот, фосфатидилэтаноламина, лизофосфоли-пидов на 41,44, 17,65, 37,73 % (р<0,05), увеличилось - фосфатидил-холина и фосфатидилинозита на 16,21 и 56,1 % (р<0,05) соответственно. Доля эфиров холестерола, суммарных фосфолипвдов, сфин-гомиелина и фосфатидилсерина нормализовалась.

Мембраностабилизирующий эффект реамберина проявился благодаря позитивному воздействию на мембранодеструктивные факторы. Под действием реамберина в тканях желудка по отношению к контрольным показателям достоверно снижался уровень МДА на 38,88 % (р<0,05), Ре-МДА на 39,23 % (р<0,05), фосфолипазная активность на 38,02 % (р<0,05). Значительно повышалась активность СОД на 50,63 % (р<0,05). По сравнению с нормой отмечено достоверное изменение данных показателей (рис. 6).

В тканях тонкой кишки также обнаружено уменьшение по сравнению с контрольными показателями содержания МДА и Ре-МДА на 46,13 и на 31,61 % (р<0,05) соответственно, снижение активности фосфолипазы А на 44,84 % (р<0,05) и выраженное повышение СОД на 58,46 % (р<0,05). По отношению к норме все исследованные показатели достоверно отличались.

450 ........................................................................-......................................-,

400 ------------------ -----------------------

' г-М Р-ЯИ I—ЧИИ —

ИДА РаМДЛ Катал аза ФЛА2 СОД

[ннорва Ш Модель ООпыт ]

Рис. 6. Показатели ПОЛ, АОЗ и активности фосфолипазы А желудка под влиянием реамберина на модели стрессового ульцерогенеза. Исходные данные приняты за 100 %. Звездочкой отмечены данные, достоверно измененные по отношению к норме

Таким образом, при действии стрессового фактора реамберин также обладает достаточно выраженным антиульцерогенным потенциалом. Препарат способен восстанавливать липидный метаболизм. Результаты проведенных исследований дают основание утверждать, что липидрегулирующая способность проявляется наряду с антиги-поксическим эффектом за счет уменьшения интенсивности ПОЛ и фосфолипазной активности, повышения антиоксидантного потенциала тканевых структур изученных органов.

ВЫВОДЫ

1. При действии стрессового ульцерогенного фактора в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки развиваются существенные перестройки липидного метаболизма, сопровождающиеся интенсификацией процессов ПОЛ и активизацией фосфолипазы Аз.

3. Положительное влияние препаратов по предупреждению язво-образования сопровождается восстановлением липидного метаболизма тканевых структур желудка и тонкой кишки. На фоне их действия увеличивается содержание суммарных фосфолипидов, фосфа-тидилхолина, уменьшается уровень свободных жирных кислот и лизоформ фосфолипидов, что свидетельствует о мембранопротектор-ном эффекте изученных препаратов.

4. Антиульцерогенный эффект препаратов сопровождается снижением в исследованных тканевых структурах уровня МДА и Ре-МДА и уменьшением активности фосфолипазы А

5. Сравнительная оценка показывает, что в изученных дозах эффективность препаратов по коррекции поражений слизистой оболочки желудка и тонкой кишки снижается в ряду реамберин>димефос-фон>витамин Е.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью коррекции расстройств липидного гомеостаза при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в комплексную терапию следует включать лекарственные препараты, обладающие антиоксидантной активностью. Целесообразно дальнейшее клиническое исследование антиульцерогенной активности препаратов анти-оксидантного типа действия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эффективность антиоксидантов при экспериментальном ульцерогенезе / О. П. Родина, Л. М. Мосина // Актуальные проблемы регионального здравоохранения: Материалы Всеросс. науч.-практ. конф. - Саранск: Изд-во Мордов. гос. ун-та, 2004. - С. 226-227.

2. Влияние димефосфона на показатели перекисного окисления при экспериментальном ульцерогенезе / О. П. Родина, Л. М. Мосина, А. П. Власов, Н. А. Плотникова, Н. М. Балясова // Материалы XI Межрегион, науч.-практ. конф. для молодых ученых и соискателей Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ: Сб. статей.-Пенза, 2004.-С. 159-161.

3. Влияние мексидола на морфофункциональные изменения в органах при экспериментальном ульцерогенезе / О. П. Родина, Л. М. Мосина, А. П. Власов, Н. А. Плотникова, Н. М. Балясова // Материалы XI Межрегион. науч.-практ. конф. для молодых ученых и соискателей Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ: Сб. статей. - Пенза, 2004. - С. 161-162.

4. Некоторые эффекты антиоксидантов при экспериментальном ульцерогенезе / О. П. Родина, А. П. Власов, Л. М. Мосина // Физиология и патология пищеварения: Материалы XIX Всеросс. конф. с международным участием. - Краснодар, 2004. -С. 21-22.

5. Патогенетическое обоснование использования антиоксидантов при действии стрессового ульцерогенного фактора / О. П. Родина, А. П. Власов, Л. М. Мосина // Санкт-Петербург-Гастро-2004: Материалы VI Славяно-Балтийского науч.-мед. форума. - СПб., 2004. - С. 117-118.

6. Фармакокоррекция липидных дестабилизации при ульцерогенезе / О. П. Родина, Л. М. Мосина, И. Я. Моисеева, Е. А. Калякина // Естественно-научные исследования: теория, методы, практика: Межвуз. сб. науч. тр. - Саранск: РНИИЦ, 2004. -Вып. 3.-С. 124-125.

РОДИНА ОлесяПетровна

НЕКОТОРЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

ПРЕПАРАТОВ С АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ ДЕЙСТВИИ СТРЕССОВОГО УЛЬЦЕРОГЕННОГО ФАКТОРА

Специальность 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Редактор В. В. Чувашова Технический редактор Н. А. Вьялкова

Корректор Ж. А. Лубенцова Компьютерная верстка М. Б. Жучковой

ИД № 06494 от 26.12.01 Сдано в производство 18.11.2004. Формат 60х84'/16. Бумага писчая. Печать офсетная. Усл. печ. л. 0,93. Заказ № 726. Тираж 100.

Издательство Пензенского государственного университета. 440026, Пенза, Красная, 40. Отпечатано в типографии ПГУ

»24 4 7 5

Оглавление диссертации Родина, Олеся Петровна :: 2004 :: Старая Купавна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЖЕЛУДКА И ТОНКОЙ КИШКИ НА МОДЕЛИ СТРЕССОВОГО УЛЬЦЕРОГЕНЕЗА

3.1. Поражения желудка и тонкой кишки.

3.2. Качественные и количественные изменения состава липидов тканевых структур желудка и тонкой кишки при стрессовом ульцерогенезе.

3.3. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем, активности фосфолипазы А2 на модели стрессового ульцерогенеза.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ВИТАМИНА Е НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЖЕЛУДКА И ТОНКОЙ КИШКИ НА МОДЕЛИ СТРЕССОВОГО УЛЬЦЕРОГЕНЕЗА

4.1. Поражения желудка и тонкой тишки.

4.2. Качественные и количественные изменения липидов тканевых структур желудка и тонкой кишки.

4.3. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем, активность фосфолипазы А2.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ДИМЕФОСФОНА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЖЕЛУДКА И ТОНКОЙ КИШКИ НА МОДЕЛИ СТРЕССОВОГО УЛЬЦЕРОГЕНЕЗА

5.1. Поражения желудка и тонкой кишки.

5.2. Качественные и количественные изменения липидов тканевых структур желудка и тонкой кишки.

5.3. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем, активность фосфолипазы Ai.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ РЕАМБЕРИНА НА МОРФОФУНКЦИО-НАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЖЕЛУДКА И ТОНКОЙ КИШКИ НА МОДЕЛИ

СТРЕССОВОГО УЛЬЦЕРОГЕНЕЗА

6.1. Поражения желудка и тонкой кишки.

6.2. Качественные и количественные изменения липидов тканевых структур желудка и тонкой кишки.

6.3. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем, активность фосфолипазы Аг.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Родина, Олеся Петровна, автореферат

По данным мировой статистики язвенная болезнь (ЯБ) продолжает оставаться чрезвычайно распространенным заболеванием в большинстве стран. За период с 1982 по 1988 год, ряд авторов отметили снижение заболеваемости ЯБ в крупных развитых странах, подчеркивая при этом, что число осложненных форм остается неизменным. В то же время число госпитализированных больных с медиогастральной локализацией язв, язв осложненных кровотечением, либо не изменилось, либо значительно увеличилось. С 1979 года смертность (вне зависимости от локализации язвы) не снижается. В США частота случаев язвенной болезни сохраняется в пределах 2-3 на 1 тыс. населения в год (Бакумов П.А., 2004). Считается, что 2-5% взрослого населения болеют и около 10% имеет предрасположенность к заболеванию ЯБ (Калинин А.В., 2001).

За последние 10 лет принципы и подходы к лечению язвенной болезни кардинально изменились. Основой для этих перемен стало открытие пилорического геликобактера (HP) и его патогенной роли в развитии язвенной болезни.

Однако до настоящего времени нет общепринятой, четко обоснованной теории патогенеза ЯБ. С современных позиций ЯБ рассматривается как полиэтиологическое, генетически и патогенетически неоднородное заболевание.

Одним из основных положений всех современных концепций патогенеза различных заболеваний признают нарушение структуры клеточных мембран, универсальным фактором повреждения которых является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Получены новые экспериментальные и клинические подтверждения существования тесной зависимости нарушений обмена липидов и физико-химических свойств клеточных мембран от действия на организм самых различных по природе раздражителей (Крепе Е.М., 1981; Бергельсон Л.Д., 1981; Карагезян К.Г., Секоян Э.С., Карагян А.Т. и др., 1998; Cullis H.R. et al., 1996). Сегодня уже совершенно ясно, что «биохимическая адаптация», включающая перестройки в обмене липидов на уровне клеточных мембран, является «последней линией защиты», вслед за которой наступают поведенческие и физиологические реакции (Зубарева Е.В., Сеферова Р.И., 1992; Когтева Г.С., Безуглов В.Н., 1998; Марцо В.Ди, 1998; Ткачук В.А., 1998; Куликов В.И., МузяГ.И., 1998).

По мнению Волкова B.C. и Смирнова JI.E. (1996) основная причина увеличения заболеваемости язвенной болезнью и изменения ее течения за последние годы - увеличение частоты и продолжительности психоэмоциональных стрессов, которые являются одним из факторов, обуславливающих интенсификацию свободнорадикальных процессов (Власов А.П., Трофимов В.А., Аширов Р.З., 2000; Курашвили Л.В., Васильков В.Г., 2003).

Таким образом, нарушения обмена липидов являются одним из звеньев патогенеза ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки и требуют своевременной и целенаправленной коррекции (Хуцишвили М.Б., Рапопорт С.И., 2002; Бияшева И.Р., Мальцева Г.Ю., Пустовойтов В.В., 1991; Черногубова Е.А., 1998; Коломоец М.Ю., Федив А.И., 1995; Эседов Э.М., Мамаев С.Н., 1998; Климов А.Н. и др., 1999).

Цель работы. Изучить некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантным действием (витамина Е, димефосфона и реамберина), оценить роль мембраностабилизирующей способности в их терапевтической эффективности на фоне действия стрессового ульцерогенного фактора.

Основные задачи

1. Изучить качественные и количественные расстройства липидного обмена, интенсивность ПОЛ и фосфолипазную активность тканевых структур желудка и тонкой кишки при действии стрессового ульцерогенного фактора.

3. При стрессовом ульцерогенезе оценить влияние исследованных препаратов на липидный метаболизм желудка и тонкой кишки. Определить роль процессов ПОЛ и активности фосфолипазы А2 в их эффективности.

Научная новизна

2. Экспериментальными исследованиями выявлено, что лекарственные препараты с антиоксидантным действием (витамин Е, димефосфон, реамберин) обладают антиульцерогенным эффектом.

4. Впервые показано, что эффективность исследованных препаратов опосредована воздействием на процессы ПОЛ и активность фосфолипазы Аг

Практическая значимость

На модели стрессового ульцерогенеза установлен факт антиульцерогенного влияния препаратов антиоксидантного типа действия (витамина Е, димефосфона, реамберина), что является основанием для проведения клинических испытаний по изучению антиульцерогенной активности исследованных препаратов.

Исследования фармакодинамики изученных препаратов при ульцерогенезе значительно расширяют представления о возможных причинах и механизмах возникновения ЯБ и позволяет концептуально определить направления дальнейших исследований в этой области.

Положения, выносимые на защиту

1. Процесс язвообразования на стрессовой модели сопровождается существенной перестройкой липидного метаболизма тканевых структур желудка и тонкой кишки.

2. Использование витамина Е (5 мг/кг), димефосфона (50 мг/кг), реамберина (10 мг/кг) на модели стрессового ульцерогенеза приводит к уменьшению выраженности поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, восстановлению липидного метаболизма тканевых структур желудка и тонкой кишки.

Заключение диссертационного исследования на тему "Некоторые фармакологические эффекты препаратов с антиоксидантной активностью при действии стрессового ульцерогенного фактора"

выводы

3. Положительное влияние препаратов по предупреждению язвообразования сопровождается восстановлением липидного метаболизма тканевых структур желудка и тонкой кишки. На фоне их действия увеличивается содержание суммарных фосфолипидов, фосфатидилхолина, уменьшается уровень свободных жирных кислот и лизоформ фосфолипидов, что свидетельствует о мембранопротекторном эффекте

4. Антиульцерогенный эффект препаратов сопровождается снижением в исследованных тканевых структурах интенсивности уровня МДА и Fe-МДА и уменьшением активности фосфолипазы А2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью коррекции расстройств липидного гомеостаза при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в комплексную терапию следует включать лекарственные препараты, обладающие антиоксидантной активностью.

2. Целесообразно дальнейшее клиническое исследование антиульцерогенного действия препаратов антиоксидантного типа действия.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Родина, Олеся Петровна

1. Авдошина С.П., Фавстова С.К., Пименова Н.В., Белозерова Н.В. Оптимизация лечения эрозивных гастритов и язвенной болезни у детей и подростков. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 2004. - № 1 - С. 88.

2. Адамян Н.В., Моисеев С.В. Рабепрозол (париет) новый ингибитор Н+К+ "АТФазы // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - №9 (4). - С. 35-39.

3. Алексеенко С.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и гастропатии: сколь велик риск? // Фарматека,- 2003.- № 7.- С. 29-33.

4. Андерсен Л., Норгаард А., Беннедсен М. Клеточный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 1999. -№9(12) - С. 22-26.

5. Апшаева М.В. Экспериментальное исследование кардиопротекторного действия мексидола и токоферола ацетата при эндо- и экзотоксических воздействиях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 2001. -21 с.

6. Апшаева Н.В. Сравнительная оценка гепатопротекторной активности димефосфона, мексидола и токоферола при токсическом поражении печени. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 2001. -22 с.

7. Базеев Э.Г. Влияние некоторых антиоксидантов и отрицательных аэроионов кислорода на процессы гемопоэза при гиподинамии. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 2001. -18 с.

8. Бакумов П.А. Актуальные вопросы лечения язвенной болезни. //АЛ Актуальные вопросы лечения язвенной болезни.Ы:т.-2004.

9. Балыкова JT.A. Защитный эффект антиоксидантов при гастропатии, вызванной приемом НПВС. // Тез. докл. X Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". М.: 2003. - С. 579.

10. П.Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов. // Успехи современной биологии,- 1991.- №6.- С. 59-61.

11. Баранская Е.К. Патогенез язвенной болезни. Болезни органов пищеварения. //Российский медицинский журнал. -2000. № 2. С.29-35.

12. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. // М. 1981.

13. Бобырев В.Н., Почерняева В.Ф., Стародубцев С.Р. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей — основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами. // Эксперимен. и клин, фармакология.- 1994.- С. 47-54.

14. Бондаренко Ю.И. Нейрогуморальные, метаболические и микроциркуляторные нарушения в патогенезе стрессовых повреждений желудка и их коррекция. // Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- М.- 1988.

15. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. — 2002. № 4 - С. 21-25.

16. Бурлакова Е.Б., Крашков С.А., Храпова Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов.-Черниголовка.-1992.-56с.

17. Вадстром Т., Ванг К., Апельюнг П., Виллен Р. Мышиная модель патогенеза Helicobacter pylori -инфекции: антиоксиданты ингибируют микроорганизм. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 1999. - № 9(12) - С. 39-40.

18. Вайнштейн С.Г., Завершхановский Ф.А., Гривенко Г.П. Роль катехоламинов в возникновении поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у больных периодической болезнью. // Тер. арх.-1987.-№ 2. С. 26-28.

19. Вилков Г.А., Локтионова А.А., Лукаш Н.А. и др. Активность антиоксидантных ферментов в лимфацитах при язвенной болезни. // В кн.: Материалы 4-го Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. М.; Л.; -1990.- Т. 1.-С. 174-175.

20. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты.//Вестник РАМН.-1998.-Ж7.-С.43-51.

21. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов вбиологических мембранах. М., 1972.

22. Власов АН, Трофимов В.А., Аширов Р.З. Роль нарушений липидного гомеостаза в патогенезе перитонита. // Саранск.- 2000. 207 с.

23. Волков B.C., Смирнова JI.E. Влияние психических нарушений на течение язвенной болезни. // Клин, медицина. 1996.- №6.- С. 64-66.

24. Воробьев Л.П., Самсонов А.А. Лечение низкоэнергитическим лазером больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин, медицина. 1991. -№ 7. -С. 4750.

25. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.Н. Нейропсихотропные эффекты антиоксидантов и перспективные области их клинического применения // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". 1997. - С. 252.

26. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Гарибова Т.Л. и др. Спектр фармакологической активности мексидола в эксперименте // Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологических веществ. 1992. - С. 14-25.

27. Гаврилова Л.В. Влияние некоторых антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной дислипидемии, артериальной гипертонии и сахарном диабете II типа. //Автореферат дисс. канд. мед. наук. -Саранск. -2001.- 16 с.

28. Гарькин Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзидана, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск. -2001.-17 с.

29. Гольдштейн Н.И. Применение газофазного супероксида 02в клинике. // Росс. мед. журнал. 2003.- №4.- С. 49-53.

30. Горшенин Ю.А., Меньшикова Ю.К. Влияние димефосфона на клинические проявления климактерического синдрома. // Актуальные вопросы современной клинической медицины: Материалы XIV обл. научно-практ. конференции памяти Н.Н. Бурденко. Пенза.- 2004.- С. 72.

31. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Крылов Е.Н. и др. Применение антиоксидантов в качестве средств купирования алкогольного абстинентного синдрома // Тез. докл. конг. "Человек и лекарство". -1997.-С. 35.

32. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. и др. Тридцатилетний опыт лечения больных язвенной болезнью. // Клин, мед. 1999. - № 9. - С. 45-50.

33. Гуськова Т.А., Либерман С.С. Эмоксипин. Молекулярные и биохимические механизмы действия, фармакологические свойства, клиническое применение (обзор экспериментальных и клинических данных). // Химико-фармацевтический журнал.- 1994.- № 11. С. 8-11.

34. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г. Экспериментальное обоснование применения мексидола в стоматологии // Тез. докл. VI Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". 1997. - С. 257.

35. Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран.//Биологические мембраны.-1998.-№2.-С. 119-131.

36. Зверков И.В., Минушкин О.Н., Шулешова А.Г. Елизаветина Г.А. Терапия "ромесеком" язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. -С. 166-167.

37. Зубарева Е.В., Сеферова Р.И. Изменение липидного состава тканей крыс при гиперемии разной степени. // Вопросы мед химии. 1992.- № З.-С. 50.

38. Иванов Ю.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63. - № 1. - С. 41-44.

39. Ивашкин Н.Ю., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов. // Рус. мед. журн. — 2000.- № 8(4).-С. 182-184.

40. Игонин А.А., Кривенков А.Н. Опыт применения мексидола при лечении больных алкоголизмом // Тез. докл. VI Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". 1997. - С. 263.

41. Исаков В.А. Современная антихеликобактерная терапия. // Клин, фармакология и терапия. 2002.- №11(1). - С. 14-1-21

42. Калинин А.В. Современные представления о патогенезе язвенной болезни. // Современное лечение язвенной болезни: новые препараты -Ранбокси. htm.-2001.

43. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия и профилактика. // Фарматека. 2003.-№ 7. - С. 45-55.

44. Келейникова Т.Т. Изучение гепатопротекторной активности мексидола при острых и хронических повреждениях печени //Автореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск. - 1998. - С. 23.

45. Киселев С.Д., Преображенский В.Н. Новые методы лечения больных с рецидивирующим течением хронических эрозий желудка // Развитие идей акад. В.Х. Василенко в современной гастроэнтерологии: Материалы конф. М.: 1992.- С. 73-74.

46. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. Под ред. А.Н. Климова. СПб: Питер Ком, 1999. - 512 с.

47. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Николаев С.М. Свободно-радикальное окисление липидов в норме и патологии. М., 1986. - С. 68-71.

48. Коган А.Х., Погромов А.П. Активные формы кислорода, лейкоциты и патогенез гастродуоденальной язвенной болезни. // Учеб. Пособие. М.: 1991.

49. Когтева Г.С., Безуглов В.Н. Ненасыщенные жирные кислоты как эндогенные биорегуляторы. //Биохимия.- 1998.- Т. 63.- № 1.- С. 6-16.

50. Коломоец М.Ю., Федив А.И. Свободнорадикальное окисление и защитные системы организма при язвенной болезни у больных различного возраста // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. №3. - С. 116-117.

51. Комаров Ф.И., Ефуни С.Н., Погромов А.П. Опыт применения гипербарической оксигенации в лечении больных язвенной болезнью. // Клиническая медицина. 1977. №4. - С. 17-21.

52. Комаров Ф.И., Коган А.Х., Хуцишвили М.Б. и др. Роль свободнорадикальных процессов в патологии желудочно-кишечного тракта. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 1999. - № 5 -Приложение 8 - С. 170.

53. Комаров Ф.И., Коган А.Х., Хуцишвили М.Б., Лаптева О.Н. Роль свободнорадикальных процессов в патологии желудочно-кишечного тракта. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 1999. - № 9(5) — С. 170.

54. Кочина Е.Н. Нейрогуморальная регуляция пищеварения. // М.- 1983.-С. 5-53.

55. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран. // Л.- 1981.- С. 44-72.

56. Круглякова К.Е., Шишкина Л.Н. Общие представления о механизме действия антиоксидантов. // Сб. научн. статей «Исследованиесинтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo». -М. 1992.- С. 5-8.

57. Крыжановская Н.А. Применение препарата тритек в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в амбулаторных условиях // Тез. докл VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". -Москва, 2001.-С. 168.

58. Куликов В.Ю., Ермолаева В.В., Мамонтова JI.B. и др. Реакция перекисного окисления липидов в эритроцитах крови и некоторые системы их регуляции у больных язвенной болезнью. // Вопр. мед. химии. 1981.- № 6. - С. 463-465.

59. Куликов В.И., Музя Г.И. Биологическая роль клеточных метаболитов -структурных аналогов фактора активации тромбоцитов. // Биохимия.-1998,- Т. 61. № 3. - С. 387-403.

60. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глютатионперокидазы. // Усп. совр. Биологии.- 1993.- 113: С. 107-122.

61. Курашвили JI.B., Васильков В.Г. Липидный обмен при неотложных состояниях. // Пенза. 2003.- 199 с.

62. Лапина Т.Л. Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский медицинский журнал. 2001. Т. 3, № 1. - С. 10-15.

63. Лапина Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Н. pylori — ассоциированных заболеваний // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. №1 - С. 21-27.

64. Логинов А.С., Звенигородская Л.А., Арбузова В.Г. Современные тенденции развития теоретической и практической медицины. // Вильнюс. 1988.- Т. 4.- С. 655-656.

65. Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии. // М.1993.-230 с.

66. Лунева Н.В. Иммуномодулирующее, антиоксидантное и гепатопротекторное действие мексидола и персульфата натрия в условиях ишемии печени // Дисс. . Канд. мед. наук Курск, 1998. - С. 186.

67. Маев И.В., Подгорбунских Е. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: современные подходы к лечению // Врач. -2003. №5.-С. 3-6.

68. Маев И.В. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Лечащий врач. 2003. № 5.- С. 4-8.

69. Мазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. -1998.- № 1-С. 47-53.

70. Марцо В.Ди 2-Арахидоноглицерин как «эндоканнабиноид», важность метаболита, ранее не получившего признания. // Биохимия.- 1998. -Т.63.-№ 1.с. 16-26.

71. Матюшкин А.В. Нарушения системы гемостаза и перекисного окисления липидов крови и лимфы при экспериментальном флеботромбозе. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. — Саранск. — 2004.-16 с.

72. Махакова Г.Ч., Сыбденова Л.П. Применение противоязвенного сбора в терапии язвенной болезни // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 171.

73. Машков Ю.И. Изучение нефропротекторных свойств мексидола, димефосфона и а-токоферола при острой интоксикациичетыреххлористым углеродом, гентамицином и аллоксановом диабете. // Дисс.канд. мед. наук. -М. 2001- 137.

74. Минушкин О.Н., Ткаченко Е.И. Маалокс в предупреждении и лечении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 1996. - № 3 - С. 99-100.

75. Минушкин О.Н., Бурков Е.Г., Бурдина Е.Г., Сербии A.M. Некоторые аспекты взаимосвязи геликобактерной инфекции, полипоза и рака желудка. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 2001. - № 3 - С. 7-11.

76. Миронычев Г.Н., Логинов А.Ф., Калинин А.В. Психосоматические аспекты язвенной болезни. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. — 1996.-№6(3)-С. 39-40.

77. Морозов В.П., Перелыгин В.Г., Савранский В.Г. и др. Перекисное окисление липидов в крови и тканях у больных язвенной болезнью. // Клин. мед. 1992. - № 2. - С. 75-77.

78. Мосина Л.М., Власов А.П., Плотникова Н.А., Балясова Н.М. Влияние эмоксипина на морфофункциональное состояние печени при экспериментальном ульцерогенезе. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 2004. - № 1 - С. 97.

79. Муравьев Ю.В. Артротек: Решение проблемы безопасного приема нестероидных противовоспалительных препаратов // http // www medi. ru / doc / 14032 htm.

80. Мурашко В.В., Балалыкин А.С., Ильина И.И. Патология желудка и двенадцатиперстной кишки. // М. 1986,- С. 7-9;

81. Мурашко В.В., Журавлев А.К., Шылле Ч.И. Перекисное окисление липидов у больных с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. //Клин. мед. 1984. - № 10. - С. 47-50.

82. Пальцева А.И., Абрамова Е.Э., Кузнецова Е.А., Масленникова Т.А. Дифференцированная терапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". -Москва, 2001. С. 173.

83. Пасечников В.Д., Мосин В.И., Вирганский А.О. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система слизистой оболочки желудка при язвенной болезни. // Тер. архив. 1988.- №2.- С. 30-33.

84. Пасечников В.Д., Ермолаева Н.Ю., Вирганский А.О. Роль местных факторов регуляции сосудистого кровотока в развитии гипоксии слизистой оболочки желудка при язвенной болезни. // Тер. арх. 1988. - № 12.-С. 74-77.

85. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию Helicobacter pylori. // Клин, медицина. 2000. -№ 11.- С.9-13.

86. Перевезенцев В.А., Кубарко А.И., Балаклеевский А.И., Губкина Н.И. Роль серотонина и гистамина в повышении устойчивости организма к некоторым экстремальным воздействиям. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -1992. № 6.- С. 48-53.

87. Погромов А.П. Применение ГБО в лечении хронических заболеваний желудкаи двенадцатиперстной кишки: Дисс.д-ра мед. наук. М. - 1991;

88. Погромов А.П., Лашкевич А.В. Гипоксический фактор и его значение в формировании гастродуоденальных заболеваний. // Клиническая медицина. 1996. №1. - С. 3-6.

89. Подопригорова В.Г. Перекисное окисление липидов в оценке фаз развития и течения язвенной болезни.: Дисс. канд. мед. наук. -Смоленск, 1991. 276 с.

90. Подопригорова В.Г. Роль свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантных систем в патогенезе и саногенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, возможности коррекции антиоксидантами. Дисс. д-ра мед. наук. -М.- 1998.

91. Подопригорова В.Г., Коган И.Г., Барсель В.А. Обоснование применения антиоксиданта дибунола при язвенной болезни //

92. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1995. № 3. - С. 186.

93. Подопригорова В.Г., Хибин JI.C., Козлов Н.Б., Чмурикова Р.С. Способ лечения язвенной болезни антиоксидантом эмоксипином. // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000.- С. 176.

94. Поленов С. А. Физиология кровообращения: Физиология сосудистой стенки. Кровообращение желудочно-кишечного тракта. // Л.- 1984.- С. 446-486.

95. Полякова Л.В., Бектаева Н.Н., Лещенко В.И. Опыт лечения Эрозивно-язвенных эзофагитов с применением гипербарической оксигенации. // В кн.: Материалы 4-го Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. -М. 1990,- т. 1: 500-501.

96. Потапов Л.В., Князев М.Д., Игнатов A.M. Ишемическая болезнь органов пищеварения. М. - 1985.

97. Преображенский В.Н., Катков В.И. Оценка эффективности дифференцированной терапии у больных хроническими эрозиями слизистой желудка. // Тер. архив. 1989. - № 2. - С. 63-66.

98. Прозоровский В. Язвенная болезнь ступени лечения. // А:\ Science and Life.htm. 2004.

99. Рапопорт С.И., Коган А.Х., Хуцишвили М.Б. и др. Особенности продукции активных форм кислорода крови при лечении язвенной болезни лазерным облучением. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. -1994.-№3(1)-С. 68-71.

100. Сейфулла Р. Д., Борисова И.Т. Проблема фармакологии антиоксидантами. Классификация препаратов // Фармакология и токсикология. 1990. - № 6. - С. 3-10.

101. Синдыхеева Н.Г., Калягин А.Н., Щукина С.В. Частота встречаемости НПВС-ассоциированных поражений печени среди ревматологических больных. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. -2004.-№ 1-С. 100.

102. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода. // Биохимия.-1998.-№11.--С. 1570-1579.

103. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. // Рос. журн. гастроентерол., гепатол. 1999. - № 1. - С. 12-18.

104. Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в медицине: новые возможности. // http://nauka.relis.ru/08/0212/08212036.htm.- 2003.

105. Смирнов Л.Д., Воронина Т.А., Дюмаев К.М. Гетероароматические антиоксиданты мексидол и эмоксипин -универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". - Москва, 2001. — С. 622623.

106. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико-биологического применения эмоксипина и мексидола // Бюлл. ВНЦ БАВ. 1992. - С. 9-12.

107. Смирнов Л.Д., Матвеева А.К., Танаева Г.В. и др. Особенности влияния мексидола и эмоксипина на липидный обмен // Бюлл. ВНЦ БАВ. 1992.-С. 27-30.

108. Смирнов О.П. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование) // Дисс. канд. мед. наук. Саранск. — 2001.-С. 127.

109. Станиславчук Н.А., Пентюк А.А.,Вовк О.Г., Остапчук Е.И. Влияние ретинола, токоферола и циметидина на ульцерогенный эффект ортофена, индометацина и напроксена // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т. 58. - № 6. - С. 33-35.

110. Стародуб Е.М., Зоря А.В., Паньков И.Б., Дуць Р.П. Механизмы развития язвенной болезни и перспективы лечения // Тез. докл. VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 177-178.

111. Степченко А.А., Прибылова Н.Н., Степченко М.А., Туточкина М.П. Эффективность блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в терапии больных язвенной болезнью // Тез. докл VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". -Москва, 2001. С. 178.

112. Суринов В.А., Циммерман Я.С. Значение иммунной системы в формировании язвенной болезни. // Рос. журн. гастроентерол., гепатол. 1996.-№3.-С. 40-44.

113. Терехин Г.А., Терехина Н.А., Караваева В.Г. Антиоксиданты эритроцитов крови при остром отравлении карбафосом // Тез. докл. II Росс, конгр. по патофизиол. "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы". Москва, 2000. С. 231.

114. Ткачев А.В. Оценка отдаленных результатов лечения больных с осложненной язвенной болезнью (кровотечение, перфорация) // Тез. докл VIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. - С. 179.

115. Ткачев А.В., Веселова Е.Н., Алексеев Е.Е. и др. Влияние однократного приема аспирина на барьерную функцию слизистой оболочки желудка.// Рос. журн. гастроентерол., гепатол. 1995. - № 4. — Прилож. № 1. - С. 223-224.

116. Ткачук В.А. Фосфоинозитидный обмен и осцилляция ионов Са2+. // Билхимия. 1998. Т. 63. - № 1.- С. 47-57.

117. Трубицына И.Е., Соколова Г.Н., Антонов Д.В., Дубцова Е.А. Защитная способность слизистой оболочки желудка в процессе язвообразования // Тез. докл. II Росс, конгр. по патофизиол.

118. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы". Москва, 2000. - С. 136.

119. Ушкалова Е.А., Шугурова И.М. Фармакогенетика ингибиторов протонной помпы. // Фарматека. -2003. -№ 7. С. 34-38.

120. Филаретова Л.П., Левкович Ю.И., Филаретов А. А. Противоязвенное действие кортикостероидов обеспечивается за счет улучшения кровоснабжения желудка //Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 1995. - №3. - С. 241-242.

121. Фишелева Е.Л. Helicobacter pylori и злокачественные опухоли желудка. // Рос. журн. гастроентерол., гепатол. — 1996. № 6. С. 23-25.

122. Хомереки С.Г. Процессы регенерации в слизистой оболочке желудка и канцерогенез. // Рос. журн. гастроентерол., гепатол. — 2001. -№ 2, том XI-С. 17-23.

123. Хуцишвили М.Б. Лазерная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и свободнорадикальные процессы. — Дисс.канд. мед. наук.- М.- 1994;

124. Хуцишвили М.Б., Рапопорт С.И. Свободнорадикальные процессы и их роль в патогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения (часть 1). // Клиническая медицина. 2002. № 10,- С. 10-16.

125. Цибулькин А.П., Цибулькина В.Н., Новожилова А.А. Подавление димефосфоном кислотообразующей функции желудка // Тез. докл. VI Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 1999. - С. 341.

126. Цыганкова Г.М. Влияние мексидола на развитие токсического гепатита.// Дисс. канд. мед. наук. Смоленск. - 2003.

127. Циммерман Я.С. Концепция патогенеза язвенной болезни (обоснование) //Клиническая медицина. 1994. №4. - С. 65-67.

128. Циммерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь. (Очерки клинической гастроэнтерологии.) // Пермь: Перм. гос. мед. академия. 2000.

129. Циммерман Я.С. Язвенная болезнь и проблема Helicobacter pylori- инфекции: новые факты, размышления, предложения. //Клиническая медицина. 2001. № 4.- С. 67-70.

130. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии. // Пермь. 1992.

131. Циммерман Я.С., Белоусов Ф.В. Психосоматическая медицина и проблема язвенной болезни (обзор) //Клиническая медицина. 1999. № 8.- С. 9-15.

132. Циммерман Я.С., Белоусов Ф.В., Трегубов JT.3. Состояние психической сферы больных язвенной болезнью. // Клин, медицина. -2004.-№3.-С. 37-42.

133. Циммерман Я.С., Ведерников В.Е. Гастродуоденальные эрозии: этиология, патогенез, диагностика, клиника, классификация, лечение. //Клиническая медицина. 1999. №3.- С. 9-15.

134. Циммерман Я.С., Зиннатулин М.Р. Helicobacter pylori и их роль в развитии хронического гастрита и язвенной болезни. // Клиническая медицина. 1997. №4.- С. 8-13.

135. Циммерман Я.С., Кочурова И. А., Владимирский Е.В. Физиотерапевтическое лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперсной кишки. // Клин, медицина. 2003. - № 7. - С. 8-15.

136. Циммерман Я.С., Михайловская JI.B. Нарушения регионального кровотока и активность перекисного окисления липидов при рецидиве язвенной болезни и возможности их медикаментозной коррекции // Клин, медицина. 1996. - № 4. - С. 31-34.

137. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма (обзор). // Клин, медицина. 2000. - № 7. - С. 15-21.

138. Циммерман Я.С., Телянер И.И. Концепция патогенеза язвенной болезни и перспективы ее излечения // Рос. журн. гастроентерол., гепатол. 1998. № З.-С. 35-41.

139. Черногубова Е.А. Нарушение антиоксидантноой системы крови и их коррекция при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Дисс. . канд. биол. наук. Ростов на Дону, 1998. - 169 с.

140. Чубенко Н.Н., Комарин А.С. Состояние активности монооксигеназ печени при алкогольной интоксикации и язвенном поражении желудка // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С. 138.

141. Чугасова В. Антиоксиданты природные и синтезированные.// http://cm.selfcare.ru/rp.326.htm.-2003.

142. Шаробаро В.И. Клинические особенности заболевания, психологические изменения личности и активность антиоксидантной системы у больных язвенной болезнью. // Клин, медицина.- 2001.- № 5.- С. 39-40.

143. Шаробаро В.И. Взаимосвязь клинических особенностей заболевания, личностных изменений и активности антиоксидантной системы у больных язвенной болезнью. // Клин, медицина.- 2002.- № 9.- С. 35-37.

144. Шептулин А.А., Хакимова Д.Р. Алгоритм лечения больных язвенной болезнью. // Русс. мед. журнал. 2003.- № 2. -С. 59-61.

145. Шкляева А.Е., Никитин Е.Н., Корепанов A.M., Назаров A.M., Кашина О.А. Влияние рибоксина на эпителий гастродуоденальной зоны // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". — Москва, 2000.-С. 441.

146. Шмелькова Н.В. Фармакологические эффекты димефосфона при остром панкреатите. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск. -2002.-17 с.

147. Эседов Э.М., Мамаев С.Н. Характеристика перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью // Терапевтический архив. 1998. - № 2. - С. 32-35.

148. Эседов Э.М., Мамаев С.Н. Влияние моно- и комбинированной терапии язвенной болезни на перекисное окисление липидов и антиоксидантную защиту в ульцерогенной зоне // Клиническая медицина. № 1. - 1998. - С. 29-30.

149. Эседов Э.М., Мурадова В.Р., Мамаев С.Н. Роль ферментов антиоксидантной системы и инфекции Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни и их влияние на эффективность лечения. // Тер. архив. 1999. - № 2. - С. 19-22

150. Яковлев А.А., Лукаш Н.А. Клинические аспекты фармакотерапии и презентация нового в гастроэнтерологии // Проблемы гиполактазии. — Смоленск, 1992. С. 218-220.

151. Ямашкина Е.И. Экспериментальное исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинации. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. — Саранск. 2002.- 19 с.

152. Alien R.C. Role of oxygen in phagocyte microbicidal action. // Environ. Perspect. 1994. -N 102(10). - 201-208.

153. Bauer V., Bauer F. Reactive oxygen species as mediators of tissue protection and injury. // Gen. Physiol. Biophys.- 1999.- 18(spec. N): 7-14.

154. Bech K., Andersen D. //Scand. J. Gastroent. 1985.- Vol. 20, N10. -P. 1285-1290.

155. Bisby R.H. Interactions of vitamin E with free radicals and membranes.//Free Radic. Res. Commun.- 1990.- 8: 299-306.

156. Bode С., Ito Т., Rollenhagen A. et al. Effect of acute and chronic alcogol feeding on prostaglandin E2 biosynthesis in rat stomach // Dig. Dis. Sci. 1988.- Vol. 33, N7.-P. 814-818.

157. Bou-Addoud Ch. F., Wayland H., Paulsen G. Et al. Microcirculatory statis precedes tissue necrosis in ethanol-induced gastric mucosal injury in the rat // Dig. Dis. Sci. 1988.- Vol. 33, N 7. P. 872-877.

158. Brzozowski Т., Radecki Т., Sendur K. // Hepatogastroenterology. -1987.-Vol. 34.- P. 86-89.

159. Chamone D.A.F., Massumoto C.M., Paschoa A.F. et al. Deficient release of prostacyclin-like activity by rat stomach under stress // Arq. Gastroent. 1988/ - Vol. 25, N Spec, issue.- P. 17-20.

160. Ching Т., De Jong J., Bast A. Structural characteristics of histamine H2 receptor antagonist that scavenge hypochlorous acid. // Ibud. 1994; 268 (1): 89-93.

161. Croft D.N. Cell Turnover and loss and the gastric mucosal barrier // Amer. J. dig. Dis. 1977/ - Vol. 22, N 4. -P. 383-386.

162. Cullis H.R. Fenske D.B., and Hope M.J. in Biiochemistru jf Lipids Lipoprotein and Membranes (Vance D.E., and Vance J.R., eds) Elsevier, Amsterdam 1996.- P. 1-33.

163. Drossman D.A., Creed F.H., Fava G.A. et al. Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders. // Gastroenterol. Intern. 1995.- N 8(2) -.47-90.

164. Fehlau R., Netter K. L. Der Einfluss von unbehandeltem und reisarm veredeltem Kaffe und Carbonsaurehydroxytryptamiden auf die Magen schleimhaut der Ratte // Z. Gastroent. 1990.- Bd 28, N 5.- S.234-238.

165. Figura N. Helicobacter pylori factors involved in the development of gastroduodenal mucosal damage and ulceration. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. -25(1): S. 149-163.

166. Foschi D., Ferrante L., Varen P.// Dig. Dis. Sci. 1986.- Vol. 31, N3. -P. 289-296.

167. Fritsche K., Cassity N. Prostag. Leucot. Essen. // Fattu Acids. 1996.-P. 315-323.

168. Gaskill N.V., Sirinek K.R., Levine В .A. // Surg. Gastroent.- 1983.-Vol. 2, N2.-P. 225-230.

169. Gastlii St. J., Wershil B.K., Bose R. et al. ethanol-induced acute gastric injury in mast cell-deficient and congenic normal mice // Amer. J. Path.- 1987.- Vol. 128, N1.-P. 131-140.

170. Gastroenterology / Ed. H.L. Bockus.-Philadelphia; London, | 1963. Vol.1.

171. Goodwin C.S. // Lancet. 1988. - Vol. 2, № 8626/8627.- P. 14671469.

172. Gutteridge J.V.C., Westermark Т., Halliwell B. Oxigen damage in biological systems. Free radical, Aging and Degenerative Disease. //Ed. by Yohson Ye. New York.- 1986.

173. Harks D.N. // Amer. J. Physiol. 1983. - Vol. 245. - P. 285-289.

174. Hinder R.A., Von Ritter C., Svenson I. et al. Damage to the gastric mucosa by free radicals // S. Afr. med. . J. -1988 Vol. 74. - Suppl. 2.- P. 36-37.

175. Holm-Rutili L., Obrink K.S. // Amer. J. Physiol.- 1985. Vol. 248. -P. G741-G745.

176. Kapui Z., Boer K., Rozsa I. // Arzneimittelforschung. 1993. - Vol. 43. - P. 767-771.

177. Kauffmann G. Aspirin-induced gastric mucosal injury: Lessons learned from animal models //Gastroenterology. 1989. - Vol. 96. N 2. - P. 606-614.

178. Kauffman G.L., Whittle В J. // Amer. J. Physiol.- 1982.- Vol. 242, N2. -P. 582-587.

179. Kaurada Т., Kawano S., Sato N. // Gastroenterology. 1983. - Vol. 86.-P. 1542-1546.

180. Kedziora-Kornatowska K., Tkaczewski W., Blaszezyk J. et al. Effect of the H2-histamine receptor antagonist on oxygen metabolism in some morphotic blood elements in patients with ulcer disease. // Hepato-gastroenterology. 1998; 45 (19): 276-280.

181. Leung F.W., Guth P.U.// Gastroenterology.-1984.- Vol. 86, N5.- P. 106-111.

182. Mannaioni P.P., Pistelli A., Gambassi F et al. A place for free radical in platelet-derived histamine releasing factor (PDHRF) and evidence that histaminergic receptors modulate platelet aggregation. // Agents and Actions.- 1991. №33.- S. 57-60

183. Megraud F., Doermann H. Clinical relevance of resistant stains of Helicobacter pylori: A review of current data. Gut 1998; 43(suppl. 1): 61-65.

184. Meretey K., Bohm U., Falus A. Action of histamine on PHA chemiluminescence response of blood mononuclear cells in autoimmune patients. // Agents and Actions.- 1986. №18.- S. 254257.

185. Miller T.A. // Amer. J. Physiol. 1983.- Vol. 245, N8. - P. 601-623.

186. Monsen E.R. Dietary reference intakes for the antioxidants nutrients: Vitamin С, E, selenium, carotenoids//J. of the American Dietetic Assotiation.-2000.-Vol. 100.-P.637-640.

187. Naito Y., Yoshikawa t., Matsuyama K. et al. Effect of a novel histamine H2 receptor antagonist, IT-066, on acute gastric injury indeced byischemia -reperfusion in rats, and its antioxidative properties. // Eur. J. Pharmacol. 1995; 294 (1): 47-54.

188. Nakazawa S., Segawz K. Gastroent. Jap.- 1980. Vol. 81, N6.- P. 7375.

189. Otamiri Т., Sjodahl R. Oxygen radicals: their role in selected gastrointestinal disorders. // Dig. Dis. Sci. 1991. -N9(3).- S. 133-141.

190. Papas A.M. Determination of antioxidant status in humans//Lipids.-1996.-Vol.31 .-P.77-82.

191. Phull P.S., Price A.B., Tharniley M.S. et al. Plasma free radical activity, and antioxidant vitamin levels in dyspeptic patients: correlation with smoking and Helicobacter pylori infection. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. -10(7): 573-578.

192. Pihan G., Regillo C., Szabo S. // Dig. Dis. Sci. 1987.- Vol. 32, N 10. -P. 1395-1401.

193. Rainsford K. D. Aspirin and gastric ulceration: light and electron microscopic observations in a model of aspirin plus stress induced ulcerogenesis//Brit., J. Exp. Path. - 1977,- Vol. 58. N 2. - P. 215-219.

194. Rainsford K.D. Mechanisms of NSAID-induced gastrointestinal mucosal injury: a basis for preventing ulceration and symptoms from these agents // Aliment. Pharmacol. Ther. 1988. - Suppl. 2. - P. 43-55.

195. Rapoport S.I., Kogan A.Kh., Khutcishvili M.B. Production of active oxygen species by leucocytes and ulcer disease. // Digestion.- 1998,- 59(3): 102.

196. Reily P.M., Schiller H.J., Bulkely G.B. Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites.//Am. J. Surg. 1991.- 161: 488-503.

197. Roy R., McCord J.M. //Fed. Proc. 1982. -Vol.41. -P. 767.

198. Scarstein A. // Scand. J. Gastrjent. 1978.- Vol. 13, N7. - P. 10731077.

199. Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid artritis receiving nonsteroidal anti -inflammatory drugs // Ann. Intern. Med. 1995. -Vol. 123.-P. 241-249.

200. Slater T.F.// Brit. J. Cancer. 1987. -Suppl. 8.- P. 5-20.

201. Slomiany A., Mizuta K., Zalesna G. et al. Effect of ulcer-healing and ulcer-causing agents of synthesis, processing and peptic resistance of gastric mucus glycoprotein // S. Arf. med. J.- 1988.- Vol. 74. Suppl. 2. - P. 3032.

202. Spiga L., Ghisoni G.// Minerva diet, gastroent. 1988.- Vol. 34. - N4,-P. 257-265.

203. Stein H.J., Esplugues J. et al. Direct cytotoxic effect of oxigen radicals on the gastric mucosa // Surgery. 1989. -106, №2. - P. 318-324.

204. Teraki Y., Sugiyama M.,Yamanaka K. // Gastroent. jap.- 1982.- Vol. 17. N6.-P. 530-536.

205. Tsimoyannis E.C., Sarros C.J., Tsimoyannis J.c. et al. // Gut. 1988.-Vol. 29, N6.-P. 826-829.

206. Tsukamoto I., Nakazawa S., Segara K., et al. // Scand. J. Gastroent.1987. Vol. 22, N2. - P. 250-252.

207. Turner N.C., Wood L.J., Foster M., Gueremy T. Effect of PAF, FMLP and opsonized zymosan on the release of ESP, elastase and superoxide from human granulocytes. // Eur. Respire. J. 1994.- 7: 934-940.

208. Szabo S. Pathogenesis of gastric mucosal injury // S. Arf. med. J.1988.- Vol. 74. Suppl. 2. - P. 35-36.

209. Szelenyi I., Brune K. Possible role of oxygen free radicals in ethanol-- induced gastric mucosal damage in rats // Dig. Dis. Sci. 1988:-"Vol."33, N6.-P. 865-871.

210. Wandall H. Effect of omeprazol on polymorphonuclear leukocyte hemotaxis, super-oxide anion generation and degranulation. // Gastroenterology.- 1988. 94(5): A486.

211. Whittle В. S. R., Moncada S. // Brit. med. Bull. -1982.- Vol. 82, N7.-P. 263-267.

212. Whittle B. S. R., Moncada S. // Advanc. Prostogland. Thromb. Leucotr. Res.- 1983. Vol. 12. - P. 373-378.

Оглавление диссертации Родина, Олеся Петровна :: 2004 :: Старая Купавна

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Родина, Олеся Петровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Родина, Олеся Петровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций