Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Неинвазивный пренатальный мониторинг в снижении перинатальных потерь

На правах рукописи

ЗАМАНСКАЯ ТАТЬЯНА АНДРЕЕВНА

НЕИНВАЗИВНЫЙ ПРЕНАТАЛЬНЫЙ МОНИТОРИНГ В СНИЖЕНИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОТЕРЬ

14.00.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону 1 О ['(О1) ^ПП^ 2009

003473307

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ

Орлов Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Серебрянникова Клара Георгиевна доктор медицинских наук, профессор

Рымашевский Александр Николаевич доктор медицинских наук, профессор

Поморцев Алексей Викторович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится «¿«-^шоня 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доцент В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Врожденные пороки развития (ВПР) и хромосомные аномалии (ХА) являются причиной большого количества эмбриональных и плодовых потерь, занимая лидирующее место б структуре детской заболеваемости, инвалидности и смертности в развитых странах и представляя важнейшую медицинскую и социальную проблему (A.A. Баранов, Л.А. Щеплягина, А.Г. Ильин, 2005; Л.П. Суханова, 2005, Т.В. Яковлева, 2005; А. Флейшер, Ф. Мэннинг, Ф. Дженти, 2005; И.С. Сидорова, И.О. Макаров, 2007; К.Н. Nicolaides, 2007).

В России ежегодно рождается около 100000 детей с пороками развития, а число больных с ВПР достигает 1,5 млн. человек (Т.В. Яковлева, 2005). В большинстве регионов нашей страны ВПР занимают 2-3 место в структуре причин младенческой смертности (Л.П. Суханова, 2005; Т.В. Яковлева, 2005). Среди причин перинатальной смертности в г. Ростове-на-Дону за период с 1999 по 2008 г. доля ВПР возросла в 1,7 раза, уверенно утвердив за собой лидирующее 2 место (материалы ГУЗ).

Стоимость лечения, реабилитации и пожизненного содержания больного с врожденной патологией многократно (более чем в 100 раз) превышают затраты на пренатальную диагностику, что ставит предупреждение рождения детей с ВПР и ХА в разряд актуальнейших проблем отечественного здравоохранения (Э.К. Айламазян, B.C. Баранов, 2005).

Число рождений таких детей связано, как с уровнем развития общества в целом, так и с его возможностью применять современные методы прена-тальной диагностики в полном объеме и с максимальным охватом населения репродуктивного возраста (В.И. Кулаков, 2004; B.C. Баранов, 2007). Для категории беременных общепопуляционного (низкого) риска важно применение методов пренатальной диагностики в массовом порядке, поскольку, 95% плодов с врожденной и наследственной патологией, возникающей вследствие новых тератогенных и мутагенных влияний, приходится именно на эту группу.

Самым распространенным, экономичным и информативным методом индивидуальной массовой пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии плода в настоящее время является ультразвуковое исследование (Е.В. Юдина, 2003; М.В. Медведев, 2008; К.Н. Nicolaides, 2007). Особая роль в многочисленных публикациях последних лет отводится проводимому в 11-13 недель беременности ультразвуковому измерению толщины воротникового пространства плода, позволяющему при повышенных, по сравнению с нормой, его значениях выявлять 70-82% плодов с хромосомными аберрациями (А. Флейшер, Ф. Мэннинг, Ф. Дженти, 2005; М.В. Медведев, 2008; К.Н. Nicolaides, 2007). В последние годы во многих странах для повышения эффективности выявления хромосомных аномалий и врожденных пороков развития плода используются комбинированные и интегральные тесты, включающие сочетание биохимических и ультразвуковых маркеров, позволяющие существенно повысить чувствительность диагностики и снизить

уровень ложноположительных результатов (К.Н. Nicolaides, 2003, 2007; К. Spencer, Ch. Ong, Н. Skentou et al, 2000; R. Bindra, V. Heath, A. Liao, 2002; К. Spencer, V. Heath, A. El-Sheikhah et al, 2005; К. Spencer, N.J. Cowans, F. Molina et al., 2008).

Принимая во внимание то обстоятельство, что причиной большого количества перинатальных потерь является внутриутробная гипоксия и асфиксия плода (Л.П. Суханова, 2005; Т.В. Яковлева, 2005; Ю.И. Барашнев, 2007), развивающаяся вследствие осложненно протекающей беременности, очевидным становится то, что эффективность массовых скринирующих программ, учитывая конечную цель их проведения — снижение перинатальной смертности, можно повысить путем сочетания обследования женщин на ВПР и ХА с ранним прогнозированием и диагностикой ряда осложнений беременности, часто являющихся причиной смерти в перинатальном периоде (М.А. Курцер, 1999; А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Б.И. Наумчик, 2002; Г.М. Савельева, 2003 , 2004). Однако, исследования с целью прогнозирования перинатальных исходов, проводимые в первом триместре гестации немногочисленны (A.B. Орлов, 1999, 2006; О.Б. Панина, 2000; , 2003, 2005, 2007; М.В. Медведев, 2005, 2008; К.Н. Nicolaides, 2003, 2007), в то же время именно они представляют наиболее высокую ценность, позволяя своевременно определить не только спектр лечебных мероприятий, но и целесообразность сохранения беременности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании сравнительного изучения биохимических, ультразвуковых и допплерометрических показателей у беременных с физиологическим и осложненным течением гестации выделить ранние прогностические маркеры врожденных пороков, хромосомных аномалий и нарушений развития плода и разработать алгоритм неинвазивной диагностики, направленный на повышение эффективности пренатального скрининга, снижение перинатальной заболеваемости и смертности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить содержание сывороточных маркеров (стероидных гормонов и эмбрионспецифических белков):

- неконъюгированного эстриола (ЕЗ), прогестерона, ß-фракции хорио-нического гонадотропина (ß-ХГЧ) - в 7-8 недель,

- РАРР-А, ß-ХГЧ, ЕЗ, прогестерона, - в 11-12 недель,

- альфа-фетопротеина (АФП), ß-ХГЧ, ЕЗ - в 16-17 недель гестации у пациенток с благоприятными исходами беременности, хромосомными аномалиями, врожденными пороками и нарушениями развития плода.

2. Провести изучение диагностической значимости ультразвуковых параметров (толщина воротникового пространства, копчико-теменной размер, толщина хориона) в 11-12 недель у обследуемого контингента беременных.

3. Изучить состояние кровотока:

- в маточных артериях и межворсинчатом пространстве - в 11-12 недель,

- в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода - в 16-17 и 20-22 недели гестации у пациенток клинических групп.

4. Провести сравнительное изучение прогностической значимости (чувствительности, специфичности и отношение правдоподобия) биохимических, ультразвуковых и допплерометрических показателей при изолированной их интерпретации и при включении в различные варианты комбинированного скрининга.

5. Выделить наиболее информативные ранние прогностические маркеры хромосомных аномалий, врожденных пороков и нарушений развития плода.

6. Разработать усовершенствованный алгоритм пренатальной диагностики хромосомных аномалий, врожденных пороков и нарушений развития плода с использованием ранних ультразвуковых и допплерометрических маркеров.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ В настоящем исследовании впервые:

- на основании ретроспективного анализа течения и исхода беременности проведена сравнительная оценка прогностической значимости определения содержания сывороточных маркеров (стероидных гормонов и эмбрионспе-цифических белков), ультразвуковых и допплерометрических показателей (толщина воротникового пространства, состояние кровотока в маточных артериях, тип кровотока в межворсинчатом пространстве) при изолированной их интерпретации и при включении в различные варианты комбинированного скрининга у пациенток с различными исходами гестации;

- в качестве прогностического критерия для формирования групп беременных «высокого риска» использовано раннее биохимическое тестирование (78 недель гестации), включающее определение концентраций прогестерона, неконъюгированного эстриола и Р-фракции хорионического гонадотропина;

- оценка маточно-плацентартной гемодинамики в формирующейся системе «мать-плацента-плод» в I триместре беременности проведена с учетом состояния кровотока в межворсинчатом пространстве;

- при формировании групп риска беременных по рождению детей с ВПР и ХА доказана целесообразность учета помимо традиционных факторов (возраст пациентки, рождение ребенка с врожденной или хромосомной патологией, хромосомная транслокация у одного из родителей, результаты ультразвукового исследования и биохимического скрининга) показателей кровотока в маточных артериях и состояния кровотока в межворсинчатом пространстве;

- продемонстрированы преимущества использования комбинированного теста, включающего измерение толщины воротникового пространства, показатели кровотока в маточных артериях, тип кровотока в межворсинчатом пространстве, над традиционно используемым биохимическим тестированием;

- предложен алгоритм неинвазивного последовательного мониторинга, включающий поэтапное проведение ультразвукового исследования, доппле-рометрии и биохимического тестирования с I триместра беременности.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведения комплексных исследований представлена новая концепция пренатального скрининга, направленного на снижение частоты неблагоприятных исходов беременности и перинатальных потерь.

- Учет ультразвуковых и допплерометрических параметров позволит более эффективно формировать группы риска беременных по рождению детей с врожденными пороками развития и хромосомньми аберрациями, что будет способствовать ранней диагностике неперспективных зачатий.

- Комплексный подход, применяемый при расчете у пациентки индивидуального риска рождения ребенка с ВПР и ХА, включающий, помимо традиционных факторов, учет показателей кровотока в маточных артериях и типа кровотока в межворсинчатом пространстве позволит снизить, как частоту инвазивных вмешательств, так и возникающих в результате их проведения осложнений.

- Использование допплерометрии, включающей оценку показателей кровотока в маточных артериях и состояния кровотока в межворсинчатом пространстве, будет способствовать раннему прогнозированию таких осложнений гестации, как неразвивающаяся беременность и задержка развития плода, что позволит своевременно определить не только спектр профилактических и лечебных мероприятий, но и целесообразность сохранения беременности.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

- Биохимическое тестирование в I триместре гестации, включающее определение концентраций прогестерона, неконъюгированного эстриола, (3-фракции хорионического гонадотропина и протеина, ассоциированного с беременностью (7-8 или 11-12 недель), является более эффективным методом пренатального скрининга, чем традиционный «тройной» тест II триместра (АФП, р-ХГЧ, ЕЗ - 16-17 недель).

- Исследование показателей кровотока в маточных артериях в сочетании с оценкой типа кровотока в межворсинчатом пространстве в 11-12 недель гестации повышает прогностические возможности допплерометрии при формировании групп риска ЗРП и ВПР.

- Толщина воротникового пространства в пределах 95-ой процентили (в 11-12 недель) в сочетании с отсутствием кровотока в межворсинчатом пространстве являются высокоинформативными прогностическими маркерами физиологического течения беременности.

- Нарушение гемодинамики в маточных артериях и регистрация артериопо-добного типа кровотока в МВП при толщине воротникового пространства, не превышающей 95-ый процентиль (в 11-12 недель) свидетельствуют о формировании акушерской патологии (ЗРП, неразвивающаяся беременность).

- Нарушение гемодинамики в маточных артериях и артериоподобный тип кровотока в межворсинчатом пространстве при толщине воротникового про-

странства, превышающей 95-ый процентиль (в 11-12 недель), являются дополнительными маркерами врожденных пороков развития и хромосомных аномалий плода.

- Использование ранних неинвазивных (ультразвуковых и допплерометри-ческих) маркеров позволяет оптимизировать алгоритм пренатальной диагностики врожденных пороков, хромосомных аномалий и нарушений развития плода.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты позволили разработать алгоритм пренатальной диагностики, который внедрен в практику работы консультативной поликлиники и отделения патологии беременных ФГУ «РНИИ АП Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», женских консультаций №12 и БСМП №1 г. Ростова-на-Дону, областного пренатального консилиума. Разработанные практические рекомендации используются в лекционных курсах на семинарах врачей Южного Федерального округа. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА Основные положения работы представлены и обсуждены:

- на пленуме проблемной комиссии Межведомственного Научного Совета по акушерству и гинекологии РАМН «Физиология и патология беременности и родов» (Ростов-на-Дону, 2000),

- на 18 Съезде физиологов России (Казань, 2001),

- на IV Российском научном форуме «Охрана здоровья матери и ребенка (Москва, 2002),

- на VI Съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Регионализация и совершенствование перинатальной помощи (Москва, 2002),

- на пленуме Российской ассоциации акушеров-гинекологов «Пренатальная диагностика и беременность высокого риска» (Ростов-на-Дону, 2003),

- на XVII Европейском конгрессе «Ultrasound in Medicine and Biology» (Женева, Швейцария, 2005),

- на I Съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2005),

- на XII Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2007),

- на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007),

- на Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007),

- на заседаниях проблемной комиссии Ростовского НИИАП (2006, 2007, 2008 г.г.).

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ - 13 статей, 2 главы

монографий, 2 главы руководства «Акушерство» (национальный проект «Здоровье»), получено 4 патента на изобретение, разработаны 2 пособия для врачей. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором выполнен набор материала, анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена в традиционной форме и содержит введение, обзор литературы, 4 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Работа представлена на 218 страницах машинописного текста, иллюстрирована 48 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 418 источников литературы, из них 199 отечественных и 219 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных пациенток.

Для решения поставленных задач было обследовано 2000 беременных, обратившихся в Ростовский НИИ акушерства и педиатрии за период с 2003 по 2007 год. Из них 1200 женщин, относящихся к группе высокого риска по рождению детей с врожденной и наследственной патологией, направленных с целью генетического консультирования и 800 пациенток, наблюдавшихся в системе «Акушерского мониторинга». Обследование в рамках этой программы, организованной в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии с 2000 года, включало динамический клинический, гормональный, биохимический, генетический, ультразвуковой и допплерометрический мониторинг с учетом специфики каждого триместра.

Ретроспективно на основании оценки характера течения беременности, исхода родов и состояния здоровья новорожденного были сформированы четыре клинические группы:

1-я группа (контрольная) - пациентки с физиологическим течением беременности, условно обозначенная как «Норма» (п=200). Группа сформирована методом случайной выборки - по закону случайных чисел выбрана каждая 8 из 1646 пациенток, беременность которых завершилась рождением ребенка без врожденных пороков развития, хромосомных аномалий и гипотрофии.

2-я группа (сравнения) - пациентки с беременностью, осложненной фе-топацентарной недостаточностью с признаками задержки внутриутробного роста плода, условно обозначенная как «ЗРП» (п = 44);

3-я группа (сравнения) - пациентки с беременностью, в последующем остановившейся в развитии, условно обозначенная как «Неразвивающаяся беременность» (п = 58);

4-я группа (основная) - пациентки, у которых были установлены врожденные пороки развития и хромосомные аберрации плода, условно обозначенная как «Пороки развития» (п=60).

192 беременных не были включены в дальнейшую работу в связи с наличием осложнений гестации, не входивших в сферу наших исследований: поздний гестоз (94), гестационный диабет (26), преждевременные роды (72).

При проведении клинико-лабораторных исследований руководствовались стандартом обследования, предусмотренным приказом МЗ РФ № 50 от 10.02.2003 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях».

Биохимическое тестирование включало определение концентрации в плазме крови:

в 1-ом триместре:

- в 7-8 недель гестации - прогестерона, ЕЗ, ß-ХГЧ;

- в 11-12 недель - прогестерона, ЕЗ, ß-ХГЧ, РАРР-А; во 2-ом триместре:

- в 16-17 недель - ЕЗ, ß-ХГЧ, АФП.

Сывороточное содержание гормонов крови определяли иммунофлюо-ресцентным методом наборами иммуноферментных тест-систем Déifia (Wallac Oy, Turku, Finland). Использован многофункциональный счетчик для иммуноферментных исследований с программным обеспечением Victor (Finland). Полученные значения концентрации изучаемых эмбрионспецифи-ческих белков конвертировали в значение Мом (Multiple of Median), которая является средней в ряду упорядоченных по возрастанию значений уровня маркера при нормальной беременности данного срока. Границами нормы традиционно считали диапазон от 0,5 до 2,0 Мом.

Ультразвуковое исследование и допплерометрию проводили на аппаратах Toshiba SSA-340, Acusón Antares (Siemens) с трансабдоминальными и трансвагинальным трансдъюсерами 3,5 и 5,0 МГц.

Фетометрия включала измерение копчико-теменного размера плода (в 1-ом триместре), бипариетального размера, окружности головки и живота, размеров длинных трубчатых костей по общепринятой методике (М.В. Медведев, 2005).

При оценке соответствия полученных фетометрических данных сроку беременности, при диагностике врожденных пороков развития и выявлении эхографических маркеров хромосомных аберраций использовали критерии, признанные большинством отечественных и зарубежных исследователей (Е.В. Юдина, 2003; А. Флейшер, Ф. Мэннинг, Ф. Дженти, 2005; М.В. Медведев, 2005, 2008; К.Н. Nicolaides, 2007).

Измерение толщины воротникового пространства плода производилось по стандартам, разработанным Fetal Medicine Foundation (FMF) (К.Н. Nicolaides, 2007).

Для исследования маточно- и фето-плацентарного кровообращения с помощью цветного допплеровского картирования (ЦДК) проводили измерение показателей кровотока в обеих маточных артериях, артериях пуповины, средней мозговой артерии плода и оценку характера кровотока в венозном протоке и межворсинчатом пространстве.

Пренатальное кариотипирование проводили путем трансабдоминальной аспирации ворсин хориона (10-12 недель) и кордоцентеза (20-24 недели). Цитогенетическое исследование плодного материала осуществляли в лаборатории медицинской генетики ФГУ «РНИИ АП Росмедтехнологий».

Для архивации данных использовали сертифицированную МЗ РФ систему сбора медицинской информации «Видар». Статистическую обработку данных осуществляли с использованием лицензионного пакета программ Statistica (версия 5.1, фирмы Stat.Soft. Inc.). Однородность дисперсий проверяли по критерию Фишера. Достоверность различий между сравниваемыми показателями определяли по критерию Стьюдента и его аналогу для непараметрических распределений - критерию Манна-Уитни. Результаты оценивали как статистически значимые при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Большинство женщин практически всех групп находились в возрасте от 21 до 35 лет. В то же время было установлено, что самая молодая (15-20 лет) и самая возрастная (более 40 лет) категории преобладали в группе «Пороки развития».

По большинству параметров, характеризующих репродуктивную функцию, обследуемые, включенные в 2, 3 и 4-ю клинические группы были сопоставимы между собой и не имели значимых отличий в противовес пациенткам группы «Норма», среди которых отмечалась достоверно более низкая частота бесплодия, гипофункции яичников, воспалительных заболеваний и доброкачественных опухолей органов малого таза, эндометриоза, перенесенных оперативных вмешательств.

Заслуживающим особого внимания явилось превалирующее присутствие в самых «бесперспективных» клинических группах ("Неразвивающаяся беременность" и "Пороки развития") первобеременных, которых до настоящего времени традиционно принято "относить" к группе пациенток низкого риска.

Синдром задержки роста плода (ЗРП) из 44 пациенток 2-ой клинической группы был установлен в середине П-го триместра гестации у 13 (29,5%), в начале Ill-го-у 31 (70,4) беременной. Диагностика ЗРП основывалась на данных наружного акушерского исследования (несоответствие высоты дна матки сроку беременности, отсутствие ее прироста в течение 2-3 недель), фетометрии (несоответствие размеров плода сроку беременности на 2-3 недели) и гравидограммы (расположение кривой ниже 10-й процентили) (М.В.Медведев, 2005).

Факт неразвивающейся беременности из 58 пациенток 3-ей клинической группы был установлен в I триместре гестации (12-13 недель) у 32 (55,2%), во II триместре - у 26 (44,8%), в 14-15 нд - у 3, в 16-17 нд - у 9, в 1920 нд - у 14 обследуемых.

Из 60 пациенток 4-ой клинической группы в I триместре беременности (11-12 недель) врожденные пороки развития (кистозная гигрома шеи, менин-гоцеле, голопрозэнцефалия, омфалоцеле, гастрошизис, экстрофия мочевого

пузыря) выявлены у 12 и хромосомные аномалии (синдром Дауна, синдром Эдвардса, синдром Тернера, транслокация - 46 XX, t (7:ll)(q22; pl 2), полиплоидия, мутация в гене ФАГ - R/408/W, делеция 7- 8 экзонов SMN, 46 ХУ микроделеция 22 хромосомы) у 18 обследуемых.

Во II триместре беременности врожденные пороки развития (микроцефалия, гидроцефалия, менингоцеле, синдром Денди-Уокера, ВПС, спинномозговая грыжа, диафрагмальная грыжа, скелетная дисплазия, атрезия двенадцатиперстной кишки, атрезия пищевода, МВПР) выявлены у 24 и хромосомные аномалии (синдром Дауна) у 2 пациенток.

Диагноз пренатально не удалось установить в 2-х случаях синдрома Дауна (один из которых сочетался с ВПС), 1-ом случае ВПС (транспозиция магистральных артерий) и во 2-ом случае делеции длинного плеча 18 хромосомы.

Структура врожденных пороков развития и хромосомных аберраций плода, выявленных у обследуемых, составивших IV группу, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Структура врожденных пороков развития и хромосомных аберраций плода у пациенток клинических групп

Врожденные пороки развития п

Гидроцефалия 3

Микроцефалия 1

Голопрозэнцефалия 2

Кистозная гигрома шеи 1

Менингоцеле 2

Синдром Денди-Уокера 3

Спинномозговая грыжа 4

Диафрагмальная грыжа 2

ВПС 6

Атрезия пищевода 2

Атрезия двенадцатиперстной кишки 1

Омфалоцеле 4

Гастрошизис . 2

Скелетные дисплазии 3

Экстрофия мочевого пузыря 1

МВПР 2

Хромосомные аберрации п

Синдром Дауна 6

Синдром Эдвардса 3

Синдром Тернера 3

Транслокация 46 XX, 1 (7:11)№2; р12) 4

Полиплоидия 1

Мутация в гене ФАГ - И/408/Ш 1

Делеция 7- 8 экзонов БМК 1

Делеция длинного плеча 18 хромосомы 1

46 ХУ микроделеция 22 хромосомы 1

На первом этапе исследования нами проведено изучение содержания стероидных гормонов и эмбрионспецифических белков, при этом на предва-

рительном этапе пациентки с неблагоприятным исходом были объединены в обшую группу.

Как в 7-8, так и в 11-12 недель гестации были установлены достоверные отличия в концентрации прогестерона, неконъюгированного эстриола и (3-ХГЧ, у беременных группы «Норма» и объединенных пациенток с неблагоприятным исходом (табл. 2).

Таблица 2

Содержание прогестерона, ЕЗ и Р-ХГЧ в сыворотке крови, обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Показатель Норма п=200 Неблагоприятный ИСХОД п=162 Вероятность ошибки (Р)

Медиана и иптерквартильный размах

7-8 недель

Прогестерон (нмоль/л) 90,5 (72,8-102,0) 105,0 (65,0-132,0) Р=0,001

ЕЗ (нмоль/л) 1Д (0,8-1,9) 1,2 (0,8-1,8) Р=0,001

Р-ХГЧ (МЕ/л) 125000 (84675-247825) 85000 (60150-271300) Р=0,019

11-12 недель

Прогестерон (нмоль/л) 93 5 (85,7-110,0) 99,0 (88,5-109,0) Р=0,017

ЕЗ (нмоль/л) 1,8 (1,4-2,0) 1,6 (1,2-2,2) Р=0,016

р-ХГЧ (МЕ/л) 81450 (56600-214600) 108115 (43700-212200) Р=0,026

При внутригрупповом сравнении уровень прогестерона, как у обследуемых, с беременностью, в последующем остановившейся в развитии, так и осложнившейся ЗРП, в 7-8 недель был достоверно выше, чем у пациенток с благоприятным исходом, в группе «ЗРП» эти отличия сохранялись ив 11-12 недель (рис. 1).

Что же касается концентрации изучаемого гормона у пациенток с ВПР плода, то достоверных отличий в его содержании в 7-8 недель гестации нами не установлено. При этом абсолютные значения прогестерона у беременных с ВПР были значительно ниже 75,0 нмоль/л (62,0-132,0). В то же время, ко второму этапу обследования (11-12 недель) у пациенток с пороками развития плода обнаружены достоверно более низкие концентрации прогестерона по сравнению с группой беременных с ЗРП (89,0 (81,0-100,0) и 107,0 (90,0119,0)) соответственно (рис. 1).

Г Благоприятные исходы Г ЗРП Г Неразвивающиеся беременности Я Пороки развития

*- достоверность различий (р<0,001) по сравнению с группой «Норма» **- достоверность различий (р<0,007) по сравнению с группой «Норма»

• -достоверность различий (р<0,05) по сравнению с группой «Норма»

♦ - достоверность различий (р<0,03) по сравнению с группой «ЗРП»

Рис. 1. Содержание прогестерона в сыворотке крови обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Исследование концентрации неконъюгированного эстриола обнаружило, что самые низкие его значения регистрировались у беременных с ЗРП, при этом достоверные отличия были выявлены, как в 7-8, так и в 11-12 недель (рис. 2).

* - достоверность различий (р<0,001) по сравнению с группой «Норма» ** - достоверность различий (р<0,003) по сравнению с группой «Норма»

• - достоверность различий (р<0,009) по сравнению с группой «ЗРП»

• • - достоверность различий (р<0,003) по сравнению с группой «ЗРП»

♦ - достоверность различий (р<0,02) по сравнению с группой «ЗРП»

Рис. 2. Содержание неконъюгированного эстриола в сыворотке крови обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Изучение содержания р - фракции хорионического гонадотропина

продемонстрировало достоверное снижение его уровня в группах ЗРП и ВПР в 7-8 недель беременности. В традиционные сроки скрининговых исследований (11-12 недель) статистически значимые отличия отсутствовали, что на наш взгляд заслуживает особого внимания и согласуется с мнением ряда авторов, обнаруживших максимальные различия в концентрациях маркерных белков именно в 8 недель гестации (рис. 3).

180000 160000 140000 120000 100ООО 80000 60000 40000 20000

Г Благоприятные исходы

□ Неразвивающиеся беременш

□ Пороки развития

* - достоверность различий (р<0,005) по сравнению с группой «Норма»

Рис. 3. Содержание 0-ХГЧ в сыворотке крови обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Еще одним эмбрионспецифическим белком, активно изучаемым в настоящее время, является ассоциированный с беременностью протеин - А (РАРР-А). Однако, несмотря на то, что большинство исследователей относят РАРР-А к высокоинформативным маркерам, нами обнаружены достоверные различия в его содержании только у пациенток группы ЗРП (табл.3).

Таблица 3

Содержание РАРР-А в сыворотке крови обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Норма Неблагоприятный исход

ЗРП Неразвивающаяся Пороки

Срок беременность развития

беременности п=200 п=44 п=58 п=60

1 2 3 4

Медиана и интерквартильный размах (МЕ/л)

11-12 недель 2015 1550 2150 2300

(1418-3005) (1225-2201) (1600-4100) (1700-3140)

11-12 недель Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

0,051 0,149 0,471 0,027 0,087 0,827

Кроме того, статистически значимых отличий не выявлено и при сравнительном анализе коэффициентов МоМ. Нормальные значения исследуемого белка 2015 МЕ/л (1418-3005), соответствующие границам МоМ от 0,5 до 2,0, обнаружены у 81,8% здоровых беременных, у 76% пациенток с ЗРП, а также у 73-80 % женщин с неразвивающейся беременностью и ВПР. Низкий уровень <1418 МЕ/л (<0,5 МоМ) зарегистрирован в 7,1% случаев при физиологическом течении гестации, в 12% случаев - при ЗРП и в 5,4-6,7% -при неразвивающихся беременностях и ВПР.

Принимая во внимание то обстоятельство, что отсутствие достоверных отличий в концентрации РАРР-А у беременных с различными исходами гестации может быть связано с региональными и этническими особенностями, мы сочли необходимым произвести расчет медиан данного биохимического маркера у беременных г. Ростова-на-Дону и Ростовской области. Нами установлено, что медианы содержания РАРР-А у пациенток нашего региона (2015 МЕ/л) не имели существенных отличий от медиан, указанных производителями тест-систем (2123 МЕ/л), рассчитанных при обследовании женщин другой страны.

Завершая данный фрагмент исследования, мы провели выделение контингента всех обследуемых с ненормативными значениями РАРР-А (РАРР-А<0,5 Мом и РАРР-А>2,0 Мом) и многофакторный анализ, включающий показатели прогестерона, неконъюгированного эстриола, Р-ХГЧ в 11-12 недель.

«НОРМА»

91900

РАРР-А (МОМ)

2,0 0,5

86100

;-хгч (МЕ/л) «ВПР»

«ЗРП»

76700

86900

128200

136700

Рис. 4. Уровень р-ХГЧ при ненормативных значениях РАРР-А в сыворотке крови пациенток клинических групп

Было установлено, что в группе беременных с благоприятным исходом гестации низким концентрациям РАРР-А (1418 МЕ/л) соответствовали низкие значения ß-ХГЧ (86100 МЕ/л), в противоположность этому, высокие уровни РАРР-А (3005 МЕ/л) сопровождались повышением содержания ß-ХГЧ (91900 МЕ/л). В отличие от пациенток с физиологическим течением гестации, у всех обследуемых с осложненной беременностью и неблагоприятными исходами установлены разнонаправленные изменения данных биохимических маркеров (рис. 4). Остальные анализируемые нами показатели (уровень прогестерона, неконъюгированного эстриола) взаимосвязи с РАРР-А не выявили.

Общепринятыми индикаторами риска некоторых наиболее часто встречающихся хромосомных аномалий и врожденных пороков развития во втором триместре являются три биохимических маркера - АФП, ß-ХГЧ и ЕЗ. В нашем исследовании в 16-17 недель гестации содержание АФП при беременностях с неблагоприятным исходом не имело достоверных отличий от такового при физиологическом течении (табл.4).

Таблица 4

Содержание АФП в сыворотке крови обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Норма Неблагоприятный исход

Срок беременности п=200 ЗРП п=44 Неразвивающаяся беременность п=58 Пороки развития п=60

1 2 3 4

Медиана и интерквартнльньш размах (МЕ/л)

15-16 недель 42,0 (32,0-54,0) 42,0 (33,0-57,0) 45,0 (30,0-65,0) 38,0 (23,0-49,0)

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

15-16 недель 0,630 0,530 0,450 0,680 0,400 0,400

Концентрация р-ХГЧ статистически значимо отличалась только у пациенток, беременность которых в последующем остановилась в развитии, в этой группе его уровень был достоверно ниже аналогичного показателя, как при физиологическом течении гестации, так и при ЗРП и ВПР (табл.5).

Таблица 5

Содержание ¡1-Х1Ч в сыворотке крови обследованных с благоприятными н неблагоприятными исходами беременности

Норма Неблагоприятный исход

ЗРП Неразвивающаяся Пороки

Срок беременность развития

беременности п=200 п =44 п=58 п =60

1 2 3 4

Медиана и интеркпартильный размах (МЕ/л)

15-16 недель 35600 36350 31400 38600

32475-37900 31325-38800 19960-33550 26900-38800

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

15-16 недель 0,820 0,003 0,540 0,034 0,700 0,001

Самым информативным показателем изучаемого теста явился уровень неконъюгированного эстриола (ЕЗ). Его концентрация при физиологическом течении беременности была достоверно выше, чем у обследуемых с пороками развития плода и неразвивающимися беременностями. В свою очередь уровень данного маркера при ВПР и неразвивающихся беременностях достоверно отличался от аналогичного показателя при ЗРП (табл.6).

Таблица 6

Содержание неконъюгированного эстриола в сыворотке крови обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Норма Неблагоприятный исход

Срок беременности п=200 ЗРП п=44 Неразвиваннцаяся беременность п=58 Пороки развития N=60

1 2 3 4

Медиана и иитерквартильный размах (нмоль/л)

15-16 недель 8 7 (6,3-10,0) 8,0 (4,9-6,4) 3,4 (2,1-6,5) 4,4 (2,3-8,1)

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

15-16 недель 0,127 0,001 0,001 0,006 0,066 0,356

Учитывая то, что реальную ценность скрининга характеризуют такие критерии, как чувствительность, специфичность и отношение правдоподобия, мы завершили данный фрагмент исследования изучением этих показателей для различных сочетаний биохимических тестов. Было установлено, что изолированное определение сывороточных маркеров как в I, так и во II триместрах беременности сопровождается низкими и средними значениями чув-

ствительности и специфичности. Кроме того, в большинстве случаев равные единице значения отношения правдоподобия свидетельствуют о том, что изолированное исследование данных маркеров не может способствовать установлению или исключению изучаемой патологии (табл.7, 8).

Таблица 7

Прогностическая значимость результатов изолированного определения Р-ХГЧ, прогестерона, неконъюгированного эстриола в 7-8 недель геста-ции у пациенток с неблагоприятными исходами беременности

Показатели ЗРП Неразвивающаяся беременность Пороки Развития

рхг П Е3 рхг П Еэ рхг П Ез

Чувствителыюсть(%) 45,0 77,0 64,0 51,0 60,0 51,0 31,0 46,0 54,0

Специфичность(%) 45,0 43,0 29,0 53,0 49,0 49,0 29,0 47,0 52,0

Отношение правдоподобия(+) теста 0,82 1,36 0,48 1,08 1,17 1,00 0,43 0,86 1,П

Отношение правдоподобия (-) теста 1,23 0,53 2,27 0,92 0,82 0,99 2,39 1,16 0,90

Таблица 8

Прогностическая значимость результатов изолированного определения РАРР-А, Р-ХГЧ, прогестерона, неконъюгированного эстриола в 11-12 недель гестации у пациенток с неблагоприятными исходами беременности

Показатели ЗРП Неразвивающаяся беременность Пороки развития

рхг п Е, РАРР рхг П Ез РАРР рхг П Ез РАРР

Чувствительность 50 52 39 45 28 35 28 35 62 58 38 54

Специфичность 55 68 38 45 28 45 30 39 65 46 53 54

Отношение Правдоподобия (+) теста 1,11 1,63 0,62 0,83 0,39 0,63 0,40 0,57 1,73 0,71 0.81 1.17

Отношение Правдоподобия (-) теста 0,90 0,70 1,61 1,21 2,57 1,45 2,44 1,69 0,60 1,35 1,17 0,85

Использование как 2-х, так и 3-х компонентных вариантов биохимического тестирования способствовало увеличению точности результата (табл.9,10).

Таблица 9

Прогностическая значимость результатов комбинированного определения р-ХГЧ, прогестерона, неконъюгированного эстриола в 7-8 недель гестации у пациенток с благоприятными и неблагоприятными исходами

беременности.

Показатели Чувствительность Специфичность ОП+ ОП-

Норма-Не Норма р-ХГЧ +ЕЗ+Прогестерон 59 59,5 1,457 0,689

Р-ХГЧ + ЕЗ 58 60,5 1,468 0,694

Р-ХГЧ +Прогестерон 67 49 2,118 0,878

ЕЗ +Прогестерон 61 57 1,419 0,684

Норма-СЗРП Р-ХГЧ + ЕЗ+Прогестерон 79,55 59,5 1,964 0,344

Р-ХГЧ+ ЕЗ 79,55 60,5 2,014 0,338

Р-ХГЧ +Прогестерон 56,82 49 1,114 0,881

ЕЗ+Прогестерон 79,55 57 1,85 0,359

Норма-Пороки р-ХГЧ + ЕЗ+Прогестерон 30,77 59,5 0,76 1,164

Р-ХГЧ + ЕЗ 30,77 60,5 0,779 1,144

Р-ХГЧ +Прогестерон 69,23 49 1,357 0,628

ЕЗ+Прогестерон 23,08 57 0,537 1,35

НормаНе-разв.берем. Р-ХГЧ + ЕЗ+Прогестерон 46,51 59,5 1,148 0,899

Р-ХГЧ + ЕЗ 44,19 60,5 1,119 0,923

р-ХГЧ +Прогестерон 53,49 49 1,049 0,949

ЕЗ+Прогестерон 53,49 57 1,244 0,816

Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что прогностическая ценность ряда «двойных» тестов в 7-8 и 11-12 недель беременности существенно выше, чем при традиционном «тройном тесте» в 16-17 недель гестации (табл. 9-11).

Таким образом, одним из значимых результатов I этапа исследования является обоснование целесообразности перехода от скрининга второго триместра беременности к скринингу первого, позволяющему с более высокой точностью и в более ранние сроки прогнозировать риск различных нарушений в развитии плода.

Помимо этого, при проведении биохимического тестирования выявление изолированного отклонения от нормативных значений одного из исследуемых сывороточных маркеров не повышает риск неблагоприятного исхода беременности и, соответственно, не должно являться показанием для проведения инвазивных методов диагностики (пренатального кариотипирования).

Таблица 10

Прогностическая значимость результатов комбинированного определения РАРР-А, р-ХГЧ, прогестерона, неконъюгированногоэстриола в 11-12 недель гестации у пациенток с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Показатели Чувствитель ность(%) Специфичность (%) ОП+ ОП-

Норма-ЗРП р -ХГЧ +ЕЗ+Прогестерон+РАРР-А 27,3 54,5 0,599 1,334

Р -ХГЧ +Е3+Прогестерон 34,9 51 0,712 1,277

Р -ХГЧ +ЕЗ+РАРР-А 50,47 54,5 1,257 0,679

р -ХГЧ +Прогестерон+РАРР-А 34,88 48 0,671 1,357

ЕЗ+Прогестерон+РАРР-А 30,23 50 0,605 1,395

Р-ХГЧ+ЕЗ 49,77 52 0,661 0,521

Р -ХГЧ +Прогестерон 32,56 50,5 0,658 1,335

Р -ХГЧ +РАРР-А 20,9 45,5 0,384 1,738

ЕЗ+Прогестерон 37,21 51 0,759 1,231

Прогестерон+РАРР-А 60,23 56,5 1,476 1,911

Норма-Пороки р -ХГЧ +ЕЗ+Прогестерон+РАРР 69,23 54,5 1,522 0,565

р -ХГЧ +ЕЗ +Прогестерон 42,31 50,1 0,884 0Д51

Р -ХГЧ +ЕЗ+РАРР-А 49,23 38,5 0,668 0,526

(1 -ХГЧ +Прогестерон+РАРР-А 69,23 48 1,331 0,641

ЕЗ+Прогестерон+РАРР-А 76,92 50 1,538 0,462

р -ХГЧ +ЕЗ 46,92 58 0,832 0,398

р -ХГЧ -Щрогестерон 64,62 50,5 1,709 0,305

р -ХГЧ +РАРР-А 69,23 45,5 1,27 0,676

ЕЗ+Прогестерон 64,62 41 0,727 0,302

Прогестерон+РАРР-А 83,08 56,7 1,663 2,107

Норма-Неразвивающаяся беременность р -ХГЧ +ЕЗ +Прогестерон+РАРР-А 55,81 54,5 1,227 0,811

р -ХГЧ +ЕЗ+Прогестерон 55,81 51 1,139 0,866

р -ХГЧ +ЕЗ+РАРР-А 62,79 58,5 1,513 0,336

Р -ХГЧ +Прогестерон+РАРР-А 62,79 48 1,208 0,775

ЕЗ+Прогестерон+РАРР-А 60,47 50 1,209 0,791

Р -ХГЧ +ЕЗ 55,81 58 1,329 0,762

Р -ХГЧ +Прогестерон 55,81 50,5 1,128 0,875

р -ХГЧ +РАРР-А 74,42 45,5 1,365 0,562

ЕЗ+Прогестерон 51,16 51 1,044 0,958

Прогестерон+РАРР-А 65,81 56,5 1,579 1,211

Таблица 11

Прогностическая значимость результатов комбинированного определения р-ХГЧ, альфофетопротеина, некоиъюгированного эстриола в 16-17 недель гестации у пациенток с благопрятными и неблагоприятными исходами беременности.

Показатели Чувствительность^) Специфич-ность(%) ОП+ оп-

Норма-Не Норма Р -ХГЧ+АФП+ЕЗ 73,73 73 2,731 0,36

АФП+ЕЗ 57,67 47 1,051 0,482

Норма-СЗРП Р-ХГЧ+АФП+ЕЗ 63,44 73 2,498 0,446

АФП+ЕЗ 67,44 67 2,044 0,486

Норма-Пороки Р-ХГЧ+АФП+ЕЗ 51,54 52 1,279 0,527

АФП+ЕЗ 38,46 67 1,166 0,918

Норма-Неразв. берем. Р -ХГЧ+АФП+ЕЗ 83,72 73 3,101 0,223

АФП+ЕЗ 76,74 67 2,326 0,347

При проведении биохимического тестирования в 7-8 недель гестации повышение сывороточного уровня прогестерона более 90 нмоль/л и снижение сывороточной концентрации Р-ХГЧ менее 90000 МЕ/л указывает на риск неблагоприятного исхода беременности (чувствительность - 67%, специфичность - 49%). Выявление у данной группы пациенток снижения сывороточного уровня свободного эстриола менее 1,0 нмоль/л свидетельствует о вероятности возникновения ЗРП (чувствительность - 79%, специфичность - 59%).

При проведении биохимического тестирования в 11-12 недель гестации сочетанное повышение сывороточных уровней прогестерона (более 100 нмоль/л) и РАРР-А (более 2500 МЕ/л) указывает на риск возникновения неразвивающейся беременности (чувствительность - 66%, специфичность -57%). Повышение сывороточного уровня прогестерона (более 100 нмоль/л) в сочетании со снижением сывороточной концентрации РАРР-А (менее 1500 МЕ/л) свидетельствует о вероятности возникновения ЗРП (чувствительность - 60%, специфичность - 56%). Снижение сывороточного уровня прогестерона (менее 80 нмоль/л) в сочетании с повышением сывороточной концентрации

РАРР-А (более 2500 МЕ/л) указывает на риск ВПР (чувствительность - 83%, специфичность - 57%).

В настоящее время неотъемлемой частью пренатального скрининга является эхография (М.В. Медведев, 2002-2008; К.Н. №соЫс1ез, 2007). Новейшие достижения в ультразвуковых технологиях и научные исследования в области антенатальной диагностики открывают возможности раннего выявления все большего спектра, как пороков развития, так и незначительных анатомических отклонений (маркеров), которые могут свидетельствовать о наличии более сложного комплекса аномалий и нарушений в развитии плода. В связи с этим следующим этапом исследования было проведение сравнительного анализа общепринятых показателей биометрии эмбриональных и экстраэмбриональных структур у пациенток с благоприятным и неблагоприятным исходом гестации. Было установлено, что из трех анализируемых нами параметров в 11-12 недель гестации лишь толщина хориона не имела достоверных отличий у обследуемых клинических групп. В тоже время измерение КТР и ТВП имело высокую информативность в плане прогнозирования исхода беременности. В отличие от пациенток с физиологическим течением гестации, у беременных с неблагоприятными исходами регистрировались достоверно меньшие значения копчико-теменного размера эмбриона (49 мм (45,0-57,0) и 46 мм (40,0-54,7) соответственно, р<0,04)). При этом толщина воротникового пространства плода у последних в 1,5 раза превышала аналогичный показатель в группе «Норма» (2,1 мм (1,9-2,2) и 1,4 мм (1,4-1,8) соответственно, р<0,0001)).

Таблица 12

Ультразвуковая биометрия в 11-12 недель у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Показатели биометрии Норма п=200 Неблагоприятный исход п=162 Вероятность ошибки (Р)

Медиана и интерквартильный размах (мм)

КТР 49,0 (45,0-57,0) 46 (40,0-54,7) 0,0400

Толщина хориона 12,0 (11,0-14,0) 11.0 (9,0-15,0) 0,1970

ТВП 1,4 (1,4-1,8) 2,1 (1,9-3,8) 0,0001

При детальном внутригрупповом анализе показателей копчико-теменного размера было установлено, что достоверный дефицит КТР был отмечен лишь в группе пациенток с неразвивающейся беременностью, в которой его средние абсолютные значения были ниже 50-ой процентили для данного срока гестации (табл. 13).

Таблица 13

Ультразвуковая биометрия в 11-12 недель у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Показатели биометрии Норма п=200 Неблагоприятный исход

ЗРП п=44 Неразвивающаяся беременность п=58 Пороки развития п=60

1 2 3 4

Медиана и интерквартильный размах (мм)

КТР 49,0 (45,0-57,0) 50,0 (44,0-53,0) 41,0 (39,0-43,5) 52,0 (46,0-55,0)

Толщина хориона 12,0 (11,0-14,0) 11,0 (10,0-15,0) 10,0 (9,0-13,0) 13,0 (12,0-15,0)

ТВП 1,4 (1,4-1,8) 1,8 (1,4-2,3) 2,1 (1,9-2,4) 2,4 (2,2-3,8)

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

КТР 0,4173 0,0112 0,8890 0,1501 0,4071 0,1304

Толщина хориона 0,1245 0,2341 0,4261 0,1034 0,3752 0,5261

ТВП 0,0015 0,0001 0,0001 0,0024 0,0010 0,1097

В отличие от этого, достоверное увеличение ТВП наблюдалось, как в группе с неразвивающимися беременностями, так и у обследуемых с задержкой развития и врожденными пороками плода. При этом обращает на себя внимание тот факт, что средние абсолютные значения ТВП у пациенток с неблагоприятными исходами гестации не превысили значения 2,4 мм, несмотря на то, что общепринятым критерием риска до настоящего времени принято считать значение ТВП > 2,4 мм, составляющие 95-ую процентиль для данного срока беременности.

Таким образом, толщина воротникового пространства является значимым ранним эхографическим маркером, позволяющим прогнозировать не только хромосомные аномалии и врожденные пороки, но и задержку развития плода. Кроме того, расширение ТВП более 50-ой процентили в сочетании с уменьшением КТР менее 50-ой процентили свидетельствует о высоком риске неразвивающейся беременности.

Ультразвуковая биометрия в более поздние сроки гестации (16-17 недель), не позволив обнаружить у обследуемых клинических групп, как и в 1112 недель, статистически значимых отличий в толщине плаценты, выявила достоверно более низкие показатели бипариетального размера, окружности живота и длины бедра плода у пациенток с неблагоприятными исходами беременности (табл. 14).

При внутригрупповом анализе было установлено, что самые низкие абсолютные значения показателей фетометрии (БПР- 33 мм (32-34), ОЖ-Ю2 мм (96-106), ДБ -20 мм (19-21), р<0,001) были характерны для беременностей, в последующем остановившихся в развитии (табл. 15).

Таблица 14

Ультразвуковая биометрия в 16-17 недель у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Показатели биометрии Норма п=200 Неблагоприятный исход п=98 Вероятность ошибки (р)

Медиана и интерквартильный размах (мм)

БПР 36 (35-38) 34 (31-37) 0,001

ОЖ 115 (109-120) 107 (94-114) 0,001

Длина бедра 22 (20-24) 20 (17-22) 0,001

Толщина плаценты 18 (17-20) 17 (15-19) 0,219

Таким образом, синхронное снижение показателей бипариетального размера, окружности живота и длины бедра плода в 16-17 недель гестации является высокоинформативным критерием, позволяющим прогнозировать неблагоприятный исход гестации.

Таблица 15

Ультразвуковая биометрия в 16-17 недель у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

Показатели биометрии Норма п=200 Неблагоприятный исход

ЗРП п =44 Неразвивающаяся беременность п=26 Пороки развития п =28

1 2 3 4

Медиана и интерквартильный размах (мм)

БПР 36 (35-38) 36 (33-38) 32 (32-34) 35 (32-36)

ОЖ 115 (109-120) 111 (101-118) 102 (96-106) 110 (94-119)

Длина бедра 22 (20-24) 22 (19-23) 20 (19-21) 22 (17-23)

Толщина плаценты 18 (17-20) 18 (16-20) 19 (18-21) 18 (16-20)

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

БПР 0,4292 0,0001 0,0568 0,0001 0,2357 0,0003

ОЖ 0,0306 0,0001 0,2405 0,0001 0,8119 0,0006

Длина бедра 0,0552 0,0001 0,0607 0,0001 0,3194 0,0046

Толщина плаценты 0,2979 0,4560 0,7685 0,2190 0,7582 0,1260

В более поздние сроки гестации (20-22 недели) эти же показатели фе-тометрии явились высокоспецифичными критериями прогнозирования ЗРП. Как видно из данных, представленных в таблице 16, после исключения группы обследуемых с неразвивающимися беременностями, самые низкие значения бипариетального размера - 53 мм (51-56), окружности живота -174 мм (168-181) и длины бедра плода - 38 мм (37-40) были зарегистрированы у пациенток с ЗРП.

Таблица 16

Ультразвуковая биометрия в 20-22 недели у обследованных с благоприятными п неблагоприятными исходами беременности

Норма Неблагоприятный исход

Показатели биометрии 11=200 ЗРП п =44 Пороки развития п =28

1 2 3

Медиана и интерквартильный размах (мм)

БПР 55 (53-58) 53 (51-56) 54 (49-57)

ОЖ 181 (171-189) 174 (168-181) 174 (161-192)

Длина бедра 40 (38-42) 38 (37-40) 39 (38-39)

Толщина плаценты 23 (22-24) 24 (22-26) 23 (22-27)

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 2-3

БПР 0,005 0,881 0,298

ОЖ 0,003 0,436 0,989

Длина бедра 0,001 0,121 0,665

Толщина плаценты 0,137 0,938 0,639

Задачей следующего фрагмента наших исследований явилась оценка прогностической значимости различных эхографических отклонений (ультразвуковых маркеров), выявляемых во втором триместре беременности.

Структура эхографических маркеров, выявленных при ультразвуковом исследовании плода во II триместре у обследуемых I, II и IV клинических групп представлена в таблице 17. У всех пациенток III клинической группы к этому моменту исследования беременность была завершена.

Таблица 17

Структура эхографических маркеров, выявленных при ультразвуковом исследовании плода во втором триместре беременности

Ультразвуковые маркеры 1(п=200) 2 (п=44) 4 (п=28)

абс. % абс. % Абс. %

Избыточная шейная складка 2 1 - - 1 3,5

Укорочение плеча/ бедра 7 3,5 6 13.6 2 7,1

Пиелоэктазия 12 6 1 2,2 3 10,7

Кисты сосудистых сплетений 7 3,5 4 9 1 3.5

Вентрикуломегалия 10 5 3 6,8 3 10.7

Аномальная форма черепа 2 1 - - 2 7,1

Гиперэхогенный фокус в сердце 19 9,5 3 6,8 2 7,1

Гиперэхогенный кишечник 6 3 4 9 1 3,5

Маловодие 7 3,5 6 13,6 2 7,1

Многоводие И 5.5 1 2.2 4 14,2

Сочетание 2-х и более маркеров 5 2,5 2 4.5 6 21.4

Следует отметить, явное преобладание, как «больших», так и «малых» ультразвуковых маркеров в группе беременных с врожденными пороками и хромосомными аномалиями плода.

Выявление пороков развития плода и ультразвуковых маркеров хромосомных аберраций, наряду с традиционными факторами риска (возраст пациентки, наличие в анамнезе ребенка с хромосомной патологией, хромосомная транслокация у одного из родителей, результаты исследования концентраций сывороточных маркеров), учитывалось нами при формировании показаний к пренатальному кариотипированию (табл. 18).

Таблица 18

Структура показаний к пренатальному кариотипированию у пациенток

клинических групп

Показания к ПК Группы

1 (п=200) 2 (п=44) 3 (п=58) 4 (п=60)

п % п % N % п %

Возраст пациентки Более 35 лет 9 4.5 1 2,3 2 3.4 5 8,3

ХА у предыдущего ребенка 3 1.5 - - - - 2 3,3

ХА у родителей 2 1 - - - - - -

Изменения сывороточных маркеров крови 17 8,5 4 9 2 3,4 4 6,7

Порок развития плода при настоящей беременности - - - - - - 36 60

Эхографические маркеры ХА у плода 7 3.5 3 6,8 3 5,2 8 13,3

Сочетание показаний 2 1 5 11,4 4 6,9 14 23,3

Пренатально кариотипировано 104 плода.

Всего было диагностировано 20 различных хромосомных аномалий, их них 17 грубых, сопровождающихся высокой летальностью и инвалидизаци-ей. Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что нам не удалось выявить ни одного случая диагностики грубой хромосомной патологии, когда в качестве показании для инвазивной диагностики использовались: только возраст пациентки, только отягощенный анамнез, только изменения уровней сывороточных маркеров. Ультразвуковые маркеры явились показанием к пренатальному кариотипированию у 17, врожденные пороки - у 36 пациенток, не имевших иных факторов риска. При этом, частота выявления хромосомных аномалий при наличии ультразвуковых маркеров составила 23%, что существенно превышало аналогичный показатель при ВПР (11,7%).

Следует отметить, что самой высокой прогностической ценностью обладали: толщина воротникового пространства плода в первом и сочетание двух и более ультразвуковых маркеров во втором триместре, что позволило пересмотреть традиционные подходы к кариотипированию, сделав основной акцент на эхографию плода.

Эффективность массовых скринирующих программ, учитывая конечную цель их проведения — снижение перинатальной смертности, можно по-

высить путем сочетания обследования женщин на ВПР и ХА с ранним прогнозированием и диагностикой ряда осложнений беременности, часто являющихся причиной смерти в перинатальном периоде (М.А. Курцер, 1999; А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Б.И. Наумчик, 2002; Г.М. Савельева, 2003, 2004). Прежде всего, речь идет о фетоплацентарной недостаточности и задержке развития плода, ведущая роль в прогнозировании которых в настоящее время принадлежит допплерометрии. На сегодняшний день безопасное, имеющее большое диагностическое значение, быстро проводимое и экономически доступное допплерометрическое исследование является основным методом оценки состояния плацентарного кровообращения и гемодинамики плода (М.В. Медведев, 1999, 2007; О.Б. Панина, 2000; Е.В. Юдина 2002; М.И. Агеева, 2004, В.И. Кулаков, 2004; A.B. Орлов, 2006; S. Campbell, 2000). Однако, до сих пор нет однозначного мнения, как о целесообразности использования допплерометрии в качестве скринингового теста, так и о сроках беременности, оптимальных для данного вида исследования (J. Alcazar, M. Ruiz-Perez, 2000; A. Martin, 2001; R. Jaffe, 2001; M. Nakatsuka et al., 2003).

В связи с этим, мы сочли целесообразным для изучения физиологических закономерностей ранних этапов развития маточно-плацентарного кровообращения провести сравнительный анализ показателей кровотока в маточных артериях и характера кровотока в межворсинчатом пространстве у пациенток клинических групп. Одним из обязательных правил изучения ма-точно-плацентарной гемодинамики является оценка кривых скоростей кровотока в обеих маточных артериях, что связано с тем, что при осложненном течении гестации нарушение кровотока в большинстве случаев выявляется только в одной из маточных артерий (A.B. Орлов, 1999, 2006).

В результате анализа полученных данных было установлено, что наиболее высокая интенсивность гемодинамики в бассейне маточных артерий в 11-12 недель гестации регистрировалась в группе беременных с благоприятными исходами (табл. 19). Так, показатели систоло-диастолического отношения (S/D) правой и левой маточных артерий у этих пациенток составили 1,9 (1,8-2,7) и 2,1 (1,9-2,6), соответственно.

В отличие от обследуемых с неосложненным течением, у беременных с неблагоприятными исходами гестации анализируемые показатели были достоверно выше (в 1,6 - 1,9 раза, р<0,0001). Систоло-диастолическое отношение в правой маточной артерии в группе «ЗРП» составило 3,0 (2,4-3,5), группе «ВПР» - 3,3 (3,1-3,4). Аналогичные данные были получены при анализе кривых скоростей кровотока в левой маточной артерии - 2,9 (2,1-3,5) и 3,0 (2,7-3,6) соответственно. Наиболее высокое периферическое сопротивление, как в правой (3,6 (3,4-3,7)), так и в левой маточных артериях (3,5 (3,23,8)), закономерно регистрировалось при беременностях, в последующем остановившихся в развитии.

Таблица 19

Показатели кровотока в маточных артериях у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности (11-12 недель)

Норма Неблагоприятный исход

ЗРП Неразвивающаяся Пороки раз-

Исследуемые беременность вития

сосуды п=200 п =44 п=58 п=60

1 2 3 4

S/D - медиана и интерквартильный размах

Правая маточная 1,9 3,0 3,6 33

артерия (1,8-2,7) (2,4-3,5) (3,4-3,7) (3,1-3,4)

Левая маточная 2,1 2,9 3,5 3,0

артерия (1,9-2,6) (2,1-3,5) (3,2-3,8) (2,7-3,6)

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

Правая маточная артерия 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,1159 0,0021

Левая маточная артерия 0,0001 0,0001 0,0001 0,0100 0,6137 0,2203

Основным морфологическим субстратом патологических кривых скоростей кровотока в маточных артериях является отсутствие или неполная инвазия трофобласта в спиральные артерии, что приводит к повышению резистентности в маточно-плацентарном бассейне и, по-видимому, определяет различный характер изменений в гемодинамике межворсинчатого (интер-веллезного) пространства.

Межворсинчатое пространство плаценты в виде лабиринта полостей впервые было описано William et John Hunter в восемнадцатом столетии, однако, разногласия о начале циркуляции в нем материнской крови существуют до сих пор (R. Jaffe et .al., 1997; J.C. Kingdom, P. Kaufmann, 1999; J. Aplin, 2000; J. Camqqin, 2000).

Собственные исследования позволили установить, что у подавляющего большинства 144 (72%) пациенток с неосложненным течением и благоприятным исходом гестации в 11-12 недель беременности в интервеллезном пространстве кровоток не регистрировался (табл. 20). Своеобразным барьером, препятствующим попаданию материнской крови в межворсинчатое пространство, являются «цитотрофобластические пробки» (plugs of cytotro-phoblasts), образующиеся в результате ранней эндоваскулярной инвазии ци-тотрофобласта в спиральные артерии.

Меньше, чем у трети пациенток - 56 (28%) цветное допплеровское картирование выявило непрерывный венозоподобный кровоток, соответствующий допплеровским сигналам от потока крови, дренирующегося из хаотично расположенных в децидуальной оболочке венозных отверстий. По-

нашему мнению, объяснить этот факт можно тем, что при гистологическом исследовании в 10 недель гестации полная или частичная облитерация просвета спиральных артерий клетками цитотрофобласта обнаруживается лишь в 50% наблюдений (А.П. Милованов, 1999).

Таблица 20

Состояние кровотока в интервеллезном пространстве у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности (11-12

недель)

Интервеллезное пространство Норма п =200 Неблагоприятный исход

ЗРП п=44 Неразвивающаяся беременность п=58 Пороки развития п=60

Отсутствие кровотока 144 (72,0%) 12 (27,3%) 12 (20,7%) 51 (85,0%)

Венозоподобный кровоток 56 (28%) 23 (52,3%) 14 (24,1%) -

Артериоподобный кровоток - 9 (20,4%) 32 (55,2%) 9 (15.0%)

Сопоставление полученных данных с оценкой показателей кривых скоростей кровотока в маточных артериях, позволило выявить некоторые закономерности (табл. 21). При отсутствии кровотока в интервеллезном пространстве абсолютные значения систоло-диастолического отношения в правой и левой маточных артериях были достоверно ниже - 1,8 (1,7-1,9) и 2,0 (1,8-2,2) соответственно, чем в случаях с венозоподобным кровотоком - 2,6 (2,4-2,9) и 2,9 (2,7-2,9) соответственно. Появление венозоподобного типа кровотока, регистрируемого у некоторых пациенток с физиологическим течением и благоприятными исходами беременности, возможно, свидетельствует о включении определенных компенсаторных механизмов в ответ на снижение интенсивности маточно-плацентарной гемодинамики.

Пульсирующий артериоподобный тип кровотока, соответствующий «фонтанному» выбросу крови из просветов спиральных артерий не обнаружен ни у одной беременной этой группы. В отличие от этого у подавляющего большинства - 32 (72,7%) беременных группы «ЗРП» регистрировались два типа кровотока в межворосинчатом пространстве: непрерывный венозопо-добный и пульсирующий артериоподобный. Лишь у 12 (27,3%) пациенток этой группы кровоток в интервеллезном пространстве не определялся. Нельзя не обратить внимания на тот факт, что именно у последних показатели гемодинамики в маточных артериях были максимально приближены к таковым у пациенток с благоприятными исходами беременности (значения систоло-диастолического отношения в правой и левой маточных артериях соответственно было равно 2,0 (1,9-2,6) и 2,1 (2,1-2,3). Интересным является и то обстоятельство, что у этих обследуемых отмечалась поздняя манифестация (3334 недели) задержки роста плода.

Таблица 21

Состояние кровотока в интервеллезном пространстве и показатели кровотока в маточных артериях у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности (11-12 недель)

Тип кровотока в интервеллезном пространстве

Отсутствие Артериоподобный Венозоподобный

Группы ИМ А ЛМА ПМА ЛМА ПМА ЛМА

1 2 3 4 5 6

в/О - медиана и нптерквартильный размах

Норма 1,8 (1,7-1,9) 2,0 (1,8-2,2) - - 2,6 (2,4-2,9) 2,9 (2,7-2,9)

ЗРП 2,0 (1,9-2,6) 2,1 (2,1-2,3) за (2,9-3,4) 3,3 (2,7-3,6) 3,3 (2,7-3,5) 3,3 (2,9-3,6)

Неразвив. беременности 3,6 (3,5-3,7) 3,3 (2,7-3,4) 3,5 (3,4-3,7) 3,4 (3,0-3,6) 3,7 (3,4-4,0) 3,6 (3,5-3,9)

Пороки развитии 3,3 (3,2-3,5) 3,0 (2,8-3,6) 3,2 (3,1-3,3) 3,0 (2,8-3,2) - -

Вероятность ошибки (р)

1-3 1-5 2-4 2-6 3-5 4-6

Норма * 0,0001 * 0,0001 * *

ЗРП 0,005 0,001 0,019 0,0014 0,8999 0,8668

Неразвив. беременности 0,823 0,668 0,483 0,197 0,522 0,203

Пороки развития 0,487 * 0,553 * * *

Примечание: * - сравнение невозможно

Напротив, у пациенток с определяемым пульсирующим артериоподоб-ным типом кровотока в интервеллезном пространстве показатели систоло-диастолического отношения в правой и левой маточных артериях были достоверно выше - 3,2 (2,9-3,4) и 3,3 (2,7-3,6) соответственно. Примерно аналогичные данные были получены и при регистрации непрерывного венозопо-добного кровотока (систоло-диастолическое отношение в правой и левой маточных артериях составило соответственно 3,3 (2,7-3,5) и 3,3 (2,9-3,6).

В межворсинчатом пространстве большинства - 46 (79,3%) пациенток, беременность которых в последующем остановилась в развитии, так же как и в группе «ЗРП», регистрировались артериоподобный и венозоподобный типы кровотока. У остальных 12 (20,7%) обследуемых этой группы отмечалось отсутствие кровотока в интервеллезном пространстве. Несмотря на количественное сходство состава беременных с различными типами кровотока с группой пациенток с ЗРП, принципиальное отличие от последних состояло в том, что во всех анализируемых случаях абсолютные значения систоло-диастолического отношения в правой и левой маточной артериях превышали 3,3, что свидетельствовало о высоком периферическом сопротивлении в ма-точно-плацентарном бассейне.

У подавляющего большинства пациенток (85%) группы «Пороки развития» кровоток в межворсинчатом пространстве отсутствовал и только у 9

(15%) обследуемых регистрировался пульсирующий артериоподобный тип кровотока. В отличие от беременных с благоприятными исходами гестации, у пациенток с ВПР отсутствие кровотока в межворсинчатом пространстве сопровождалось достоверно более высокими абсолютными значениями систо-ло-диастолического отношения в правой и левой маточной артериях -3,3 (3,2-3,5) и 3,0 (2,8-3,6) соответственно. Этот факт в совокупности с регистрацией наиболее «неблагоприятного» типа кровотока — артериоподобного, по-видимому, свидетельствует о выраженной патологии трофобласта, приводящей к нарушению гемодинамики, как в маточно-плацентарных артериях, так и в интервеллезном пространстве.

Результаты собственных исследований по изучению ультразвуковых и допплерометрических параметров у пациенток клинических групп позволили разработать комбинированный тест, разрешающий с высокой точностью прогнозировать благоприятный исход беременности.

При отсутствии кровотока в межворсинчатом пространстве

Если все анализируемые показатели меньше максимального допустимого значения, то пациент должен быть отнесен к группе "норма"

ТВП БЯ) а.и1сг.с1ех. вЯ) ад^ег.вт.

1,8 2,5 2,5

ТОЧНОСТЬ (ИП+ИО)/(ИП+ИО+ЛП+ЛО) 87,28%

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИП/(ИП+ЛО) 48,28%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ЛО/(ИП+ЛО) 95,14%

ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ ДОЛЯ ДИАГНОЗОВ ЛП/(ЛП+ИО) 4,86%

При венозоподобном кровотоке в межворсинчатом пространстве

Если все анализируемые показатели меньше максимального допустимого значения, то пациент должен быть отнесен к группе "норма"

ТВП 8Я> а.и1ег.<1ех. вЯ) а.^ег.эт.

1,8 2,9 2,9

ТОЧНОСТЬ (ИП+ИО)/(ИП+ИО+ЛП+ЛО) 68,24%

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИП/(ИП+ЛО) 40,00%

СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИО/(ИО+ЛП) 83,64%

ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ ДОЛЯ ДИАГНОЗОВ ЛП/(ЛП+ИО) 16,36%

Дальнейшие наши исследования были направлены на изучение особенностей гемодинамики в фетоплацентарном комплексе в более поздние сроки гестации. Было установлено, что, как в 11-12, так и в 16-17 недель гестации, наиболее высокая интенсивность кровотока в бассейне маточных артерий регистрировалась в группе пациенток с благоприятными исходами беременности (табл. 22, рис. 5). У беременных с неблагоприятными исходами гестации анализируемые показатели были достоверно выше (в 1,2 - 2,0 раза, р<0,0001).

Таблица 22

Показатели маточио- и фетоплацентариой гемодинамики у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

(16-17 недель)

Норма Неблагоприятный исход

ЗРП Неразвивающаяся Пороки

Исследуемые беременность развития

сосуды п =200 п=44 п=26 п =28

1 2 3 4

S/D - медиана и интерквартильнын размах

Правая маточная 1,6 2,1 3,1 2,6

артерия (1,5-1,8) (1,9-2,6) (2,5-3,3) (2,5-3,2)

Левая маточная 1,8 2,1 3,2 2,7

артерия (1,6-2,0) (1,9-2,5) (2,6-3,4) (2,5-2,9)

Артерия 3,4 3,3 4,5 3,5

пуповины (3,3-3,5) (3,5-3,6) (4,4-4,7) (3,5-3,6)

Средняя 3,4 3,2 2,8 4,4

мозговая (3,4-3,5) (3,1-3,3) (2,7-2,9) (4,3-4,5)

артерия плода

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

Правая маточная артерия 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0038 0,0221

Левая маточная артерия 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0008 0,0183

Артерия пуповины 0,0004 0,0001 0,0282 0,0001 0,0174 0,0206

Средняя мозговая артерия плода 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

Поскольку микроваскулярная сеть плодовой части плаценты является единственным периферическим руслом для артерии пуповины, кривые скоростей кровотока в этом сосуде характеризуют состояние сосудистого сопротивления плаценты, играющего определяющую роль в адекватной оксигена-ции развивающегося плода. Изучение показателей гемодинамики в артерии пуповины плода, позволило установить различия в фето-плацентарном кровотоке у беременных с осложненным и неосложненным течением гестации (табл. 22, рис. 5).

В отличие от обследуемых с благоприятными исходами беременности, у которых систоло-диастолическое отношение в артерии пуповины плода составило 3,4 (3,3-3,5), у пациенток группы «ЗРП», несмотря на незначительные отличия абсолютных значений, отмечалась достоверно более высокая интенсивность пуповинного кровотока - S/D- 3,3 (3,5-3,6), р = 0,03.

В то же время, фето-плацентарная гемодинамика у пациенток групп «Неразвивающаяся беременность» и «Пороки развития» характеризовалась

достоверным увеличением численных значений показателей кровотока в артерии пуповины (S/D - 4,5 (4,4-4,7), р = 0,0001 и 3,5 (3,5-3,6), р = 0,03, соответственно), что свидетельствует о повышении периферического сосудистого сопротивления плодовой части плаценты, морфологическим субстратом которого является снижение васкуляризации и поражение микрососудов концевых ворсин.

Определенные особенности были выявлены и при изучении показателей кровотока в средней мозговой артерии плода, анализируя которые нам хотелось бы провести параллель с представляющими чрезвычайный интерес исследованиями A.B. Орлова (2006), впервые выделившего и обосновавшего существование 5 периодов во внутриутробном развитии плода, каждый из которых манифестируется определенным соотношением показателей доп-плерометрии как маточных, так и фетальных сосудов.

Анализируемый нами отрезок времени (16-17 недель), обозначенный автором, как начальный этап стартовой физиологической гипоксемии, характеризуется достаточно низким уровнем кислорода в межворсинчатом пространстве и впечатляющей стабильностью (практически идентичные показатели систоло-диастолического отношения в артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода) кровотока в основных фетальных сосудах при физиологическом течении гестации. В нашем исследовании у пациенток с физиологическим течением и благоприятным исходом беременности сис-толо-диастолическое отношение в средней мозговой артерии плода в 16-17 недель гестации составило 3,4 (3,4-3,5), практически полностью совпадая с аналогичным показателем в артерии пуповины (S/D -3,4 (3,3-3,5)) (рис. 5).

В то же время, у обследуемых с неблагоприятным исходом гестации два основных критерия - стабильность и идентичность показателей фето-плацентарного кровотока (по определению A.B. Орлова - скрининговые маркеры физиологического течения беременности) отсутствовали.

Так, у пациенток с ЗРП была отмечена более высокая интенсивность кровотока в средней мозговой артерии плода, о чем свидетельствовали достоверно более низкие (S/D 3,2 (3,1-3,3)), чем в группе «Норма» (S/D 3,4 (3,43,5)) абсолютные значения систоло-диастолического отношения. Повышение интенсивности кровотока в средней мозговой артерии плода (на фоне повышения сосудистого сопротивления в артерии пуповины) регистрировалось и в группе обследуемых, беременность которых в последующем остановилась в развитии (S/D - 2,8 (2,7-2,9) (табл. 22, рис. 5). Возникновение ранней централизации плодового кровообращения с гиперперфузией развивающихся интракраниальных структур в ситуации дефицита маточно-плацентарной гемодинамики является еще одним механизмом компенсации в гемодинамиче-ской подсистеме функциональной системы «мать-плацента плод».

Напротив, у плодов с врожденными пороками развития было выявлено повышение периферического сопротивления в средней мозговой артерии плода (как и в артерии пуповины). Нельзя не обратить внимание, на то обстоятельство, что у этой категории обследуемых регистрировались самые

высокие абсолютные значения систоло-диастолического отношения в указанном сосуде - 4,4 (4,3-4,5), характеризующие существенное снижение интенсивности церебрального кровотока, по сравнению со всеми анализируемыми группами (табл. 22, рис. 5).

Изучение особенностей гемодинамики в фетоплацентарном комплексе в 20-22 недели гестации также позволило выявить ряд закономерностей, определенным образом позволяющих прогнозировать исход беременности (табл. 23). Так, в группе пациенток с физиологическим течением и благоприятным исходом беременности на фоне стабильных показателей гемодинамики в маточных артериях (практически идентичных аналогичным показателям в 16-17 недель) отмечалось дальнейшее повышение интенсивности кровотока в артерии пуповины (S/D - 3,1 (2,6-3.4)) и повышение периферического сосудистого сопротивления в средней мозговой артерии плода (S/D — 4,1 (3,64,4)) (рис. 5).

Таблица 23

Показатели маточно- и фетоплацентариой гемодинамики у обследованных с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности

(20-22 недели)

Исследуемые сосуды Норма п =200 Неблагоприятный исход

ЗРП и=44 Пороки развития п =28

1 2 3

S/D - медиана и интерквартильный размах

Правая маточная артерия 1,6 (1,5-1,7) 2,4 (2,1-2,6) 2,4 (2,2-2,4)

Левая маточная артерия 1,7 (1,6-1,8) 2,1 (2,0-2,5) 2,4 (2,0-2,6)

Артерия пуповины 3,1 (2,6-3,4) 3,5 (3,4-3,6) 3,6 (3,4-3,7)

Средняя мозговая артерия плода 4,1 (3,6-4,4) 3,4 (3,3-3,5) 4,6 (4,5-4,8)

Вероятность ошибки (р)

1-2 1-3 2-3

Правая маточная артерия 0,001 0,001 0,665

Левая маточная артерия 0,001 0,001 0,485

Артерия пуповины 0,001 0,007 0,200

Средняя мозговая артерия плода 0,001 0,001 0,001

«НОРМА»

¡/о

5,0 1,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5

11-12 16-17 20-22 Нед.

«ЗРП»

«ПОРОКИ РАЗВИТИЯ»

5/0 5,0 4,5 " 4,0 ' 3,5 3,0 2,5 " 2,0 ' 1,5 " 11-12

Правая маточная артерия и Левая маточная артерия

в Артерия пуповины га Средняя мозговая артерия плода

Рис. 5. Состояние маточно- и фето-плацентарной гемодинамики у пациенток клинических групп

Характерной особенностью этого периода является, прежде всего, максимальное расширение маточных артерий, свидетельствующее о завершении процесса гестационной перестройки спиральных артерий и прогрессирующее снижение периферического сосудистого сопротивления в артерии пуповины. Наблюдающийся в этот момент времени прогрессивный рост периферического сопротивления в средней мозговой артерии плода объясняется защитой головного мозга от поступления высокооксигенированной крови и может, по мнению A.B. Орлова, быть еще одним скрининговым маркером физиологического течения беременности.

В то же время, у пациенток группы «ЗРП» на фоне снижения интенсивности, как маточно-, так и фето-плацентарной гемодинамики, характеризующейся более высокими абсолютными значениями систоло-диастолического отношения в обеих маточных артериях и артерии пуповины, наблюдались закономерно возникающие, признаки централизации плодового кровообращения, проявляющиеся достоверно более низкими абсолютными значениями систоло-диастолического отношения в средней мозговой артерии плода (3,4 (3,3-3,5)) (рис. 5).

Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что у плодов с ВПР вновь, как ив 16-17 недель гестации, наблюдались самые высокие абсолютные значения систоло-диастолического отношения, как в артерии пуповины (3,6 (3,4-3,7)), так и в средней мозговой артерии плода (4,6 (4,5-4,8)), свидетельствующие об отсутствии компенсаторного механизма, обеспечивающего адекватную церебральную гемодинамику (рис. 5).

Таким образом, результаты данного фрагмента собственных исследований позволяют отнести допплерометрию к высокоинформативным методам исследования, предоставляющим возможность достаточно эффективно прогнозировать не только такие осложнения беременности, как фето-плацентарная недостаточность и задержка роста плода, но и формировать группы риска врожденной и наследственной патологии.

Общепринятый в'настоящее время биохимический мониторинг геста-ционного процесса включает определение сывороточной концентрации фе-топлацентарных протеинов и гормонов, являющихся индикаторами риска внутриутробного поражения плода (врожденные пороки и хромосомные аномалии) или патологического течения беременности (плацентарная недостаточность). В то же время существенно более высокая как диагностическая, так и прогностическая эффективность ультразвуковых и допплерометриче-ских исследований позволяет, на наш взгляд, полностью отказаться от биохимического тестирования в скрининговом режиме и ограничиться исследованием отдельных эмбрионспецифических белков в комбинированном последовательном варианте скрининга.

Алгоритм пренатального скрининга в ранние сроки беременности

МВП - межворсинчатое пространство «О» - отсутствие кровотока в МВП «В» - венозоподобный кровоток в МВП

ВЫВОДЫ:

1. Определение сывороточных концентраций прогестерона, неконъюги-рованного эстриола, ß-фракции хорионического гонадотропина в 7-8 недель; прогестерона и протеина, ассоциированного с беременностью в 11-12 недель позволяет прогнозировать риск различных нарушений в развитии плода с более высокой точностью, чем «традиционный» тройной тест в 16-17 недель гестации (АФП, ß-ХГЧ, ЕЗ).

2. Повышение сывороточного уровня прогестерона более 90 нмоль/л и снижение сывороточной концентрации ß-ХГЧ менее 90000 МЕ/л в 7-8 недель гестации указывает на риск неблагоприятного исхода беременности.

3. Сочетанное повышение сывороточных уровней прогестерона (более 100 нмоль/л) и РАРР-А (более 2500 МЕ/л) в 11-12 недель гестации указывает на риск возникновения неразвивающейся беременности.

4. Повышение сывороточного уровня прогестерона (более 100 нмоль/л) в сочетании со снижением сывороточной концентрации РАРР-А (менее 2000 МЕ/л) в 11-12 недель гестации свидетельствует о вероятности возникновения ЗРП.

5. Снижение сывороточного уровня прогестерона (менее 80 нмоль/л) в сочетании с повышением сывороточной концентрации РАРР-А (более 2500 МЕ/л) в 11-12 недель гестации указывает на риск ВПР.

6. В 11-12 недель беременности скрининговыми маркерами физиологического течения и благоприятного исхода гестации являются: толщина воротникового пространства в пределах 95-ой процентили в сочетании с показателями систоло-диастолического отношения в обеих маточных артериях менее 2,5 и отсутствием кровотока в МВП.

7. Повышение периферического сосудистого сопротивления в обеих маточных артериях (систоло-диастолическое отношение более 2,5), сопровождающееся появлением артериоподобного типа кровотока в МВП при толщине воротникового пространства, не превышающей 95-ую процентиль являются ранними маркерами'формирования акушерской патологии (ЗРП, неразвивающаяся беременность).

8. Повышение периферического сосудистого сопротивления в обеих маточных артериях (систоло-диастолическое отношение более 2,9), отсутствие или артериоподобный тип кровотока в МВП являются дополнительными допплерометрическими маркерами, увеличивающими индивидуальный риск врожденных пороков развития и хромосомных аномалий плода при толщине воротникового пространства плода, превышающей 95-ую процентиль.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При проведении биохимического тестирования, как в I, так и во II триместрах беременности, выявление изолированного отклонения от нормативных значений одного из исследуемых сывороточных маркеров не должно являться показанием для проведения инвазивных методов диагностики (пре-натального кариотипирования).

1. Всем беременным вне зависимости от степени акушерского и перинатального риска в алгоритм обследования в I триместре целесообразно включение допплерометрического исследования с целью оценки интенсивности кровотока в маточных артериях и определения типа кровотока в межворсинчатом пространстве.

2. Беременных с отсутствием нарушений гемодинамики в маточных артериях и кровотока в МВП, толщиной воротникового пространства плода, в пределах 95-ой процентили, следует выделять в группу низкого акушерского и перинатального риска. Проведение биохимического тестирования данному контингенту обследуемых не требуется.

4. Выявление нарушений маточно-плацентарной гемодинамики вне зависимости от типа кровотока в МВП при толщине воротникового пространства плода, не превышающей 95-ую процентиль, требует проведения биохимического тестирования (в 11-12 недель) и динамического ультразвукового и допплерометрического контроля (в 16-17, 20-22 недели) с целью своевременной диагностики вида формирующейся акушерской патологии.

5. Беременных с нарушением маточно-плацентарной гемодинамики, отсутствием или артериоподобным типом кровотока в МВП, толщиной воротникового пространства плода, превышающей 95-ую процентиль, следует выделить в группу высокого риска по рождению детей с врожденным пороками развития и хромосомными аномалиям. Данной категории беременных требуется расширение протокола ультразвукового обследования, эхокардио-графия, генетическое консультирование с определением показаний к карио-типированию плода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Боташева Т.Л., Черноситов A.B., Орлов A.B., Калмыкова З.Л., Хлопонина A.B., Заманская Т.А., Кутьин Е.И., Гимбут B.C. Диагностика угрожающего прерывания беременности по данным допплерометрических показателей маточно-плацентарной и фето-плацентарной гемодинамики: пособие для врачей.-М., 1998.-8с.

2. Боташева Т.Л., Порошенко А.Б., Орлов A.B., Ермолова Н.В., Заманская Т.А., Васильева В.В. Изменения маточного и фетального кровотока у беременных с недостаточностью и различной латерализацией плаценты при использовании акупунктуры II Вестник Российской ассоциации акушеров -гинекологов. - 1998. - №3. - С.28-31.

3. Сагамонова К.Ю., Орлов В.И., Заманская Т.А., Кузьмин A.B., Эсауло-ва В.В., Зинкина Е.В. Значение допплерометрии в прогнозировании исходов программы ЭКО // ЭКО: беременность и роды: материалы пленума проблемной комиссии «Физиология и патология беременности и родов» Межвед. науч. совета по акуш. и гин. РАМН. - Ростов н/Д, 2000. - С.112-115.

4. Боташева Т.Л., Черноситов A.B., Орлов A.B., Заманская Т.А., Васильева В.В. Прогнозирование течения беременности и исходов родов по данным комплексного динамического ультразвукового скрининга: метод, рекомендации № 2000/17. - Ростов н/Д, 2000. - 11с.

5. Сагамонова К.Ю., Орлов В.И., Леонов Б.В., Погорелова Т.Н., Кузьмин A.B., Волошин В.В., Ломтева C.B., Васильева В.В., Заманская Т.А. Пути оптимизации программы ЭКО и ПЭ: // ЭКО: беременность и роды: материалы пленума проблемной комиссии «Физиология и патология беременности и родов» Межвед. науч. совета по акуш. и гин. РАМН. - Ростов н/Д, 2000. -С.126-136.

6. Боташева Т.Л., Орлов A.B., Калмыкова З.Л., Хлопонина A.B., Заманская Т.А. Способ прогнозирования угрожающего прерывания беременности: пат. 2152170 Рос. Федерация: МПК7 А61 В8/00. - № 98111267/14; заявл. 11.06.98; опубл. 10.07. 2000.

7. Орлов В.И., Гащенко О.В., Орлов A.B., Заманская Т.А. Допплерометриче-ские критерии в оценке состояния плода и прогнозировании родоразрешения путем кесарева сечения // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: сб. тр. 1 Кубан. Конгр. - Анапа, 2001. - С.201-202.

8. Орлов В.И., Гиляновский М.Ю., Заманская Т.А., Орлов A.B. Оптимизация диагностики антенатального дистресса // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: сб. тр. 1 Кубан. Конгр. - Анапа, 2001. - С.243-245.

9. Орлов В.И., Гиляновский М.Ю., Заманская Т.А., Орлов A.B. Особенности почечного кровотока у плода // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: сб. тр. 1 Кубан. Конгр. - Анапа, 2001. - С.245-246.

10. Орлов В.И., Гиляновский М.Ю., Заманская Т.А., Орлов A.B. Особенности реакции почечного кровотока плода на нагрузочные пробы // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: сб. тр. 1 Кубан. Конгр. - Анапа, 2001. - С.249-251.

11. Орлов В.И., Черноситов A.B., Васильева В.В., Ботащева Т.Л., Заманская Т.А., Дубровина С.О., Кузьмин A.B., Гимбут B.C., Кутьин E.H. Перси-стенция и взаимопреемственность обобщенных функциональных систем женской репродукции - физиологическая основа ее состоятельности // Тезисы докладов 18 съезда физиологического общества им, И.П.Павлова. - Казань, 2001.-С.181.

12. Сагамонова К.Ю., Кузьмин A.B., Заманская Т.А., Васильева В.В. Состояние яичникового кровотока в спонтанных циклах у пациенток программы

ЭКО // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: сб. материалов на-уч.-практ. конф. - М., 2001. - Т.1, №1. - С.198-199.

13. Орлов В.И., Васильева В.В., Сагамонова К.Ю., Черноситов A.B., Заман-ская Т.А., Кузьмин A.B. ЭЭГ в норме и при угрожающем состоянии беременности // Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека: сб. тр. 1 Кубан. Конгр. - Анапа, 2001. -С.23-25.

14. Гиляновский М.Ю., Орлов В.И., Заманская Т.А., Орлов A.B. Влияние функциональной пробы с задержкой дыхания на состояние кровотока в средней мозговой артерии // Охрана здоровья матери и ребенка: материалы 4-го Рос. науч. форума. -М., 2002. - С.86-87.

15. Гиляновский М.Ю., Заманская Т.А., Орлов A.B. К вопросу об асимметрии мозгового кровотока у плода // Регионализация и совершенствование перинатальной помощи: материалы IV Съезда Рос. ассоц. специалистов перинатальной медицины. - М., 2002. - С. 16-17.

16. Капралова Е.Г., Орлов A.B., Заманская Т.А., Орлов В.И. Маточная гемодинамика при угрозе самопроизвольного аборта в 1 триместре беременности, рассмотренная с позиции морфофункциональных асимметрий // Регионализация и совершенствование перинатальной помощи: материалы IV Съезда Рос. ассоц. специалистов перинатальной медицины. - М., 2002. - С.93-95.

17. Капралова Е.Г., Орлов A.B., Заманская Т.А., Орлов В.И. Маточно-плацентарная гемодинамика при физиологическом течении 1 триместра беременности, рассмотренная с позиции морфофункциональных асимметрий // Регионализация и совершенствование перинатальной помощи: материалы IV Съезда Рос. ассоц. специалистов перинатальной медицины. - М., 2002. — С.96-98.

18. Орлов A.B., Друккер H.A., Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Маркарь-ян И.В., Заманская Т.А., Ермоленко E.H., Чикин A.JI. Содержание факторов роста и вазоактивных соединений в сыворотке крови женщин в I триместре при физиологической беременности // Пренатальная диагностика и беременность высокого риска.: материалы пленума Рос. ассоц. акуш.-гин. - Ростов н/Д, 2003. - С.301-304.'

19. Ковпий Ю.В., Заманская Т.А., Сагамонова К.Ю., Авруцкая В.В. Состояние маточной гемодинамики у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: материалы науч. - практ. конф. - Ростов н/Д, 2003. - С.63-64.

20. Орлов A.B., Гиляновский М.Ю., Заманская Т.А., Орлов В.И. Способ выбора акушерской тактики: пат. 2218092 Рос. Федерация: МПК7 А61 В8/06 А61 К31/135. -№ 2002101524/14; заявл. 24.01.02; опубл. 10.12.03.

21. Орлов В.И., Капралова Е.Г., Боташева Т.Л., Орлов A.B., Заманская Т.А. Способ диагностики акушерской патологии: пат. 2205597 Рос. Федерация: МПК7 А61В8/06.-№ 2001116320/14; заявл. 13.06.01; опубл. 10.06.03.

22. Заманская Т.А., Орлов В.И., Орлов A.B., Амелина С.С., Тимолянова Е.К., Байбикова Г.Ш., Кригер С.Ю., Кох JI.B. Толщина воротникового пространства плода - надежный маркер хромосомной патологии // Пренатальная диаг-

ностика и беременность высокого риска: материалы пленума Рос. ассоц. акуш.-гин. - Ростов н/Д, 2003. - С.78-80.

23. Ковпий Ю.В., Заманская Т.А., Шевко И.Г., Сагамонова К.Ю. Дифференцированная тактика ведения беременных с функциональной истмико-цервикальной недостаточностью: пособие для врачей. - Ростов н/Д, 2004. -17с.

24. Ковпий Ю.В., Сагамонова К.Ю., Заманская Т.А., Шевко И.Г. Дифференцированная тактика ведения беременных с функциональной истмико-цервикальной недостаточностью // Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т. 4, №4. - С.55-57.

25. Волков А.Е., Заманская Т.А. Ультразвуковая верификация иниэнцефалии // Пренатальная диагностика. - 2004. - Т. 3, № 4. - С.265-267.

26. Васильева В.В., Заманская Т.А. Центро-периферическая интеграция в функциональной системе «мать-плацента-плод» // Известия ВУЗов. СевероКавказский регион. Естественные науки. Приложение. - 2004. - № 12. - С. 66-70.

27. Сагамонова К.Ю., Орлов В.И., Кузьмин А.В., Погорелова Т.Н., Ломтева С.В., Васильева В.В., Заманская Т.А. Доминантный принцип построения функциональных репродуктивных систем женского организма в спонтанном и стимулированном циклах // Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузмичева. - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - Гл. 2.5. - С.71-84.

28. Ковпий Ю.В., Сагамонова К.Ю., Заманская Т.А. Допплерометрия маточных артерий при функциональной истмико-цервикальной недостаточности до и после хирургической коррекции // Современные проблемы диагностики и лечения репродуктивного здоровья женщин: сб. науч.- практ. материалов I съезда акуш,- гин. ЮФО. - Ростов н/Д, 2005. - С.20-22.

29. Заманская Т.А., Орлов А.В., Кох Л.В. Особенности гемоциркуляции в межворсинковом пространстве при физиологической и осложненной беременности // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2005. - Спец. Вып. - С.8-9.

30. Botasheva T.L., Zamanskaya Т.А., Orlov A.V., Norits S.N. Gradients of maternal and fetal blood flow at threat of premature delivery // XVII European Congress of Ultrasound in Medicine and Biology, Geneva, Switzerland, 25-28 sept. 2005 // European Journal Ultraschall in Med. - 2005. - Vol.109. - P.099.

31. Orlov A.V., Zamanskaya T.A. Indices of hemodynamics in fetal medial cerebral artery - marker of the optimal time of delivery : XVII European Congress of Ultrasound in Medicine and Biology, Geneva, Switzerland, 25-28 sept. 2005 // European Journal Ultraschall in Med. - 2005. - Vol.36. - P. 101.

32. Botasheva T.L., Zamanskaya T.A., Melkonyan O.T., Karnushin E.L., Gimbut V.S. Orthostatic test in estimation of efficacy of maternal and fetal hemodynamics in pregnant women with fetoplacental insufficiency // XVII European Congress of

Ultrasound in Medicine and Biology, Geneva, Switzerland, 25-28 sept. 2005 // European Journal Ultraschall in Med. - 2005. - Vol. 109. - P.098.

33. Botasheva T.L., Michelson A.F., Zamanskaya T.A., Rudova O.I. Parameters of blood flow in arteries and veins of the pelvis and low extremities at physiological pregnancy and threat of premature delivery // XVII European Congress of Ultrasound in Medicine and Biology, Geneva, Switzerland, 25-28 sept. 2005 // European Journal Ultraschall in Med. - 2005. - Vol.108. - P.096.

34. Казанцева T.A., Сагамонова К.Ю., Заманская T.A. Допплерометрическая оценка кровотоков у пациенток с оперированными яичниками в программах вспомогательных репродуктивных технологий // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. - 2006. - Спец. Вып. - С. 17-20.

35. Сагамонова К.Ю., Заманская Т.А., Ковпий Ю.В., Шевко И.Г. Допплеро-метрическое исследование показателей кровотока маточных артерий у беременных с функциональной истмико-цервикальной недостаточностью как критерий эффективности лечения // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Вопросы клинической медицины. - 2006. — Спец. Вып. -С.72-74.

36. Быстрая К.А., Орлов В.И., Боташева Т.Л., Заманская Т.А., ГимбутВ.С. Особенности почечного кровотока плода при физиологической и осложненной беременности в зависимости от стереофункциональной организации системы «мать-плацента-плод» II Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. - 2006. -Спец. Вып. - С.33-37.

37. Заманская Т.А., Сагамонова К.Ю., Палиева Н.В., Евсеева З.П. Ранние прогностические и диагностические гемодинамические критерии формирования акушерской патологии // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. - 2006. -Спец. Вып.-С.28-31.

38. Сагамонова К.Ю., Заманская Т.А., Ковпий Ю.В., Евсеева З.П. Ультразвуковой мониторинг длины шейки матки как скрининговый метод диагностики функциональной истмико-цервикальной недостаточности // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Вопросы клинической медицины. - 2006. - Спец. Вып. - С.74-76.

39. Заманская Т.А. Врожденные пороки развития // Акушерство. Национальное руководство. Национальный проект «Здоровье». - М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 1135-1139.

40. Орлов В.И., Боташева Т.Л., Кузин В.Ф., Орлов A.B., Гиляновский М.Ю., Заманская Т.А. Кардиотокография и допплерометрия в современном акушерстве. - Ростов н/Д: Изд-во ЮНЦ РАН, 2007. - 300 с.

41. Орлов В.И., Орлов A.B., Авруцкая В.В., Заманская Т.А. Механизмы формирования перинатальной патологии и заболеваемости взрослых // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т.88, № 2 - С. 117-121.

42. Заманская Т.А. Особенности маточно-плацентарной гемодинамики у беременных с врожденными пороками развития плода // Мать и дитя: материалы IX Всерос. науч. форума. - М., 2007. - С.80.

43. Заманская Т.А., Евсеева З.П. Патологическая продукция прогестерона в I триместре гестации - прогностический маркер нарушений развития плода // Мать и дитя: материалы IX Всерос. науч. форума. - М., 2007. - С.80-81.

44. Орлов В.И., Заманская Т.А., Авруцкая В.В. Пренатальный скрининг // Акушерство. Национальное руководство. Национальный проект «Здоровье». - М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 139-144.

45. Орлов В.И., Крымшокалова З.С., Заманская Т.А. Состояние маточно-фетоплацентарного кровотока при синдроме задержки роста плода // Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины: материалы Республик, науч.-практ. конф. - Екатеринбург, 2007. - С. 100.

46. Орлов В.И., Боташева Т.Л., Заманская Т.А., Быстрая К.А., Гимбут B.C. Хронофизиологические и стереофункциональные особенности почечного кровотока плода с позиции полового диморфизма и их клиническое значение // Эколого-физиологические проблемы адаптации: материалы XII междунар. симпозиума. - М., 2007. - С.322-324.

47. Заманская Т.А., Евсеева З.П., Евсеев А.В. Биохимический скрининг в I триместре при прогнозировании осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога- 2008. -№3 - С.71-73.

48. Евсеева З.П., Сагамонова К.Ю, Палиева Н.В., Заманская Т.А., Маркарь-ян И.В., Мелконов Э.Ю. Критерии ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода // Российский вестник акушера-гинеколога - 2008. - №3 - С.12-15.

49. Заманская Т.А. Особенности гемоциркуляции в межворсинчатом пространстве при физиологическом и осложненном течении беременности // Российский вестник акушера-гинеколога - 2008. - №3.- С.49-51.

50. Быстрая К.А., Орлов В.И., Боташева Т.Л., Заманская Т.А., Авруцкая В.В. Способ диагностики угрожающего состояния плода: пат. 2317012 Рос. Федерация: МПК7 А61В8/04. -№ 2006131073/14; заявл. 29.08.06; опубл. 02. 02.08.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПР Врожденные пороки развития

ХА Хромосомные аномалии

ЗРП Задержка развития плода

впс Врожденные пороки сердца

УЗД Ультразвуковая диагностика

твп Толщина воротникового пространства

КТР Копчико-теменной размер

БПР Бипариетальный размер

ож Окружность живота

хгч Хорионический гонадотропин человека

р-хгч В -фракция хорионического гонадотропина человека

РАРР-А Протеин, ассоциированный с беременностью

АФП Альфа-фетопротеин

ЕЗ Неконъюгированный эстриол

ИП Инвазивные процедуры

ЦЦК Цветное допплеровское картирование

мпк Маточно-плацентарный кровоток

дпм Допп лером етрия

КСК Кривые скоростей кровотока

Б/Е» Систоло-диастолическое отношение

ПМА Правая маточная артерия

ЛМА Левая маточная артерия

МВП Межворсинчатое пространство

СМА Средняя мозговая артерия

ОП+ Отношение правдоподобия положительного результата

оп- Отношение правдоподобия отрицательного результата

пк Пренатальное кариотипирование

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 2,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1264. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88