Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Неинвазивные электрофизиологические и нейрогуморальные маркеры аритмических событий и жизнеугрожающих состояний у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

005556101

Громова Ольга Игоревна

Неинвазивные электрофизиологические и нейрогуморальные маркеры аритмических событий и жизнеугрожающих состояний у больных ишемической болезнью сердца

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 НОЯ 2014

Москва 2014

005556101

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева».

Научный руководитель:

член-корр. РАН, профессор Голухова Е.З.

Официльные оппоненты:

Агеев Фаиль Таиповнч - доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-диспансерного отдела Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

Министерства здравоохранения Российской Федерации. Андреев Денис Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кардиологическим отделением для больных с инфарктом миокарда клиники кардиологии Университетской клинической больницы №1 и профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заместитель директора по лечебной работе Научно-образовательного клинического центра «Здоровое сердце».

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».

Защита состоится _19_ декабря_ 2014г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д001.015.01 при Федеральном бюджетном государственном научном учреждении «Научный Центр сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» по адресу: 121552, Москва, Рублевское шоссе, 135, конференц-зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального бюджетного государственного научного учреждения «Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева». Автореферат разослан -у-у 2014 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета:

доктор медицинских наук

Газизова Динара Шавкатовна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость темы.

Желудочковые тахиаритмии (ЖА) являются нередким, и, пожалуй, наиболее трагичным осложнением ишемической болезни сердца (ИБС). Внезапная сердечная смерть (ВСС) ежегодно уносит около 325-350 ООО жизней в США (Ревишвили А.Ш. и соавт., 2013). В России, по самым скромным подсчетам, ежегодная частота внезапных смертей составляет приблизительно 200-250 000 случаев (Бокерия JL А. и соавт., 2011). Выживаемость после реанимационных мероприятий составляет не более 5%, даже в экономически развитых странах (Nichol G. et al., 2008).

Наиболее эффективным в настоящее время способом профилактики ВСС является имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКВД) пациентам высокого риска. К настоящему времени накоплено немало данных о самых разных потенциальных предикторах ВСС, в том числе: неинвазивных показателях электрической нестабильности миокарда; биохимических маркерах воспаления, повреждения, перегрузки миокарда; параметрах современных методов визуализации (Goldberger J. et al., 2008; Голухова E.3., 2008; Hoshida К. et al., 2013; Galante O. et al., 2012; Aljaroudi W. et al., 2013). Однако ни один из них не обладает в достаточной мере доказанными прогностическими способностями. На практике, для отбора пациентов на имплантацию ИКВД с целью первичной профилактики ВСС, согласно действующим национальным и международным рекомендациям, имеют значение: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 35%, II-III функциональный класс по классификации New York Heart Association (NYHA) и время после перенесенного инфаркта миокарда (не менее 40 дней). (Tracy С. et al.,

2013; Ревишвили А.Ш. и сотр., 2013).

Небольшое число предикторов определяет относительно широкий круг больных, нуждающихся в антиаритмическом устройстве. Здесь клинико-терапевтические проблемы сталкиваются с финансово-экономическими сложностями. Несмотря на то, что имплантация кардиовертера-дефибриллятора доказано снижает смертность у больных с низкой ФВ ЛЖ (Moss AJ et al., 1996; 2002), при долгосрочном наблюдении за этими пациентами были выявлены ограничения как чувствительности, так и специфичности современного подхода к отбору кандидатов на имплантацию ИКВД (Bardy G et al., 2005). Так, по этим данным срабатывает лишь одно из четырех имплантированных устройств, тогда как большинство случаев ВСС регистрируется именно среди лиц с относительно сохранной ФВ ЛЖ.

Совершенно очевидна необходимость новых доступных и неинвазивных предикторов жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти в частности, способных изменить подход к первичной профилактике и сделать ее более доступной.

Цель исследования.

Изучить прогностическую значимость клинико-инструментальных данных, неинвазивных электрофизиологических показателей и нейрогуморальных маркеров в отношении развития опасных аритмических событий и кардиальной смерти у больных ИБС.

Задачи исследования: 1. Выявление клинико-инструментальных параметров, в том числе данных неинвазивного электрофизиологического тестирования и магнитно-резонансной томографии миокарда с

контрастированием, а также лабораторных биомаркеров, ассоциированных с развитием жизнеугрожающих аритмий у больных стабильной ИБС при длительном наблюдении.

2. Определение показателей, ассоциированных с кардиальной летальностью у больных стабильной ИБС в течение 2-летнего наблюдения.

3. Сравнительный анализ клинических характеристик, неинвазивных электрофизиологических тестов, данных магнитно-резонансной томографии с контрастированием, уровней нейрогуморальных маркеров и их прогностическую значимость у пациентов с нормальной и сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка.

4. Оценка прогностической значимости неинвазивных электрофизиологических и нейрогуморальных маркеров для развития желудочковых тахиаритмий во время операций реваскуляризации миокарда и в раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна.

Впервые выполнен комплексный проспективный анализ возможных предикторов жизнеугрожающих аритмических событий и летальных исходов от сердечно-сосудистых причин у пациентов со стабильной ИБС. В анализ включено изучение как стандартных клинико-анамнестических и эхокардиографических данных, так и наиболее полный комплекс доступных современных неинвазивных электрофизиологических методов обследования и лабораторных маркеров повреждения, воспаления и дисфункции миокарда. Впервые в отечественной медицине представлены результаты качественного и количественного анализа гетерогенности миокардиального рубца по данным магнитно-резонансной томографии с отсроченным контрастированием.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные о независимых предикторах жизнеугрожающих аритмических событий, а также кардиальной летальности помогут усовершенствовать подход к стратификации риска среди больных ИБС с дисфункцией левого желудочка и без нее и оптимизировать подход к отбору пациентов для имплантации антиаритмических устройств.

Положения, выпосимые на защиту.

1. У пациентов стабильной ИБС наличие в анамнезе злокачественных аритмий, патологический тест на турбулентность ритма сердца и уровень мозгового натрийуретического пептида плазмы > 158 пг/мл обладают высокой степенью надежности в определении риска развития ЖА, независимо от клинического состояния и ФВ ЛЖ.

2. У пациентов со стабильной ИБС уровень креатинина сыворотки >133мкмоль/л является независимым предиктором кардиальной летальности.

3. У пациентов ИБС с сохранной ФВ ЛЖ наличие поздних желудочковых потенциалов служит независимым предиктором жизнеугрожающих аритмий.

4. Предикторами ЖА во время операций реваскуляризации миокарда и в раннем послеоперационном периоде служат: многососудистое поражение коронарного русла и любая степень сужения ствола левой коронарной артерии. Неинвазивные электрофизиологические и нейрогуморальные маркеры не способны предсказывать развитие интраоперационных ЖА. Реализация результатов работы.

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую

практику и находят применение в Научном Центре сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. Результаты, полученные при выполнении диссертационного исследования, могут быть рекомендованы к использованию в клинической практике кардиологических и кардиохирургических центров Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы работы обсуждались на XV, XVI, XIX Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009, 2010, 2013); XIV Ежегодной сессии Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева (Москва, 2010, 2014); V Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2013), 63-ий Международный конгресс Европейского общества сердечно-сосудистой и эндоваскулярной хирургии (Ницца, 2014).

. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 172 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав и заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включившего 144 источника (28 отечественных и 116 иностранных). Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 38 рисунками.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных

В период с марта 2009 года по апрель 2011 года нами было обследовано 108 пациентов ИБС, находившихся на стационарном лечении и амбулаторном обследовании в отделении неинвазивной аритмологии и хирургического лечения комбинированной патологии (рук.: член-корр. РАН профессор Голухова Е.З.) и отделении хирургического лечения ишемической болезни сердца и миниинвазивной коронарной хиругии (рук.: д.м.н. Мерзляков В.Ю.) НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева (дир.: академик РАН Бокерия JI.A.). Основная исследуемая группа составила 97 человек, находившихся под длительным наблюдением (25±11 месяцев). Одиннадцать человек выбыли из исследования по причине потери регулярного контакта с клиникой сразу после выписки, дальнейшая судьба их неизвестна.

Возраст пациентов составил от 38 до 81 года (средний возраст 60,8±10 лет). Диагноз верифицировали на основании жалоб, анамнеза и подтверждали данными коронарографии. Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 69 пациентов (71% от общей популяции). Среднее значение фракции выброса ЛЖ составило 50±13%; 20% пациентов имели ФВ ЛЖ < 35%. Большинство больных находились в II-III ФК по NYHA (61%). Зарегистрированные приступы злокачественных аритмий перенесли 13 из обследованных пациентов (13%). Шесть из них на момент начала исследования имели имплантированные кардиовертеры-дефибрилляторы.

Критерии включения в исследования были следующие: наличие ИБС; данные коронарографии не более 2-летней давности или выполненной в течение периода наблюдения; регулярный контакт пациента с клиникой.

Критериями исключения из исследования послужили: острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда давностью менее 40 дней, врожденные пороки сердца, тяжелые приобретенные пороки сердца, синдромы предвозбуждения желудочков, врожденные синдромы удлиненного или укороченного QT, медикаментозное удлинение интервала QT (более 500мс при стандартной электрокардиографии).

В течение периода наблюдения выполнено 62 операции реваскуляризации: 34 операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ) и 28 процедур коронарной ангиопластики. Учитывая ранее выполненные операции реваскуляризации, на изолированной медикаментозной терапии находились лишь 11% больных, имеющих неподходящую для операции анатомию коронарных сосудов.

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ФВ ЛЖ. В 1-ую группу вошли пациенты с нормальной или умеренно сниженной систолической функцией левого желудочка - ФВ ЛЖ > 40% (п=66); во 2-ую - пациенты с систолической дисфункцией левого желудочка - ФВ ЛЖ < 40% (n=31 ).

Методы исследования

Всем пациентам выполняли комплекс неинвазивных методов обследования, включающий: стандартную электрокардиографию; эхокардиографию; холтеровское мониторирование ЭКГ; определение концентрации мозгового натрийуретического пептида (BNP), NT-proBNP, тропонина Т в плазме крови; креатинина, С-реактивного белка в сыворотке; коронарографию; магнитно-резонансную томографию (МРТ) с отсроченным контрастированием.

Эхокардиография выполнялась на аппарате Hewlett Packard Sonos 5500 с вычислением следующих параметров: передне-заднего размера левого предсердия, конечно-диастолического размера левого

желудочка (КДР ЛЖ), конечно-диастолического объема ЛЖ (КДО ЛЖ), ФВ ЛЖ (по модифицированному методу Simpson).

Для суточной регистрации ЭКГ были использованы 3-х и 12-ти канальные портативные рекодеры системы «Astrocard» (ЗАО «Медитек», Россия). Микроволътная альтерната Т-волны (MTWA) определялась спектральным методом. Тест на MTWA считался положительным, если автоматически рассчитанная значимая альтернация Т-волны наблюдалась не менее 1 минуты в двух и более ортогональных отведениях, в соседних грудных отведениях, или в суммарном отведении при ЧСС не более 110уд/мин. Результат расценивался, как отрицательный, если устойчивой альтернации Т-волны не отмечалось при сердечном ритме 80-105 ударов в минуту. У пациентов с постоянно навязанным от ЭКС ритмом и постоянной формой фибрилляции предсердий (всего 21 человек - 22%) тест на MTWA считался неопределенным.

Показатели ЭКГ BP - длительность фильтрованного интервала QRS (fQRS) (мс); длительность низкоапмлитудных (<40mV) сигналов в конце комплекса (HFLA — high frequency low amplitude signal) (мс); среднеквадратичная амплитуда последних 40мс комплекса QRS (RMS -root mean square voltage) (мкВ) - рассчитывались автоматически на основании фильтрованного результирующего вектора, полученного при усреднении опорного комплекса QRS, выбранного вручную. Наличие поздних желудочковых потенциалов считалось достоверным при соблюдении хотя бы двух из следующих условий: QRSf > 114мс; HFLA > 38мс; RMS < 20мкВ.

Среднесуточная длительность коррегированного интервала ОТ рассчитывалась автоматически. Частотная зависимость интервала QT оценивалась отдельно для дневного и ночного периодов и описывалась

уравнением линейной регрессии вида: QT=b+atRR, где коэффициент а отражает крутизну наклона графика линейной регрессии.

Вариабельность сердечного ритма (ВСР) рассчитывалась автоматически у всех пациентов с синусовым ритмом. Анализировались следующие параметры: SDNN (мс) - стандартное отклонение всех нормальных (синусовых) интервалов RR (NN); SDANN (мс) - стандартное отклонение NN-интервалов, усредненное за каждые 5-минутные интервалы; и pNN50 (%) - доля NN-интервалов, которые отличаются от предшествующего интервала более, чем на 50мс.

Были рассчитаны следующие показатели турбулентности ритма сердца (ТРС'): turbulence onset (ТО), или начальное учащение ритма в течение 2-4 следующих за желудочковой экстрасистолой (ЖЭ) комплексов, и turbulence slope (TS), или линия постепенного возвращения частоты ритма к исходным величинам в течение следующих 20 циклов. Измерения производились автоматически для каждой ЖЭ и были представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением. Патологическими считались среднесуточные ТО > 0 % и TS < 2,5 мс/ RR.

Измерение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP), NT-proBNP и тропонина Т выполнялось в плазме крови. Расчет уровня С-реактивного белка <СРБ) и креатинина производился в пробах сыворотки. Анализ всех показателей проводился в день забора крови. Клиренс креатинина рассчитывался по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease Study).

Для изучения состояния коронарного русла 86 пациентам (89%) была выполнена селективная коронарогра<Ьия с использованием стандартных проекций на ангиографической установке «Phillips-Integris». Гемодинамически значимыми считались стенозы коронарных

артерий > 75%. В отношении ствола левой коронарной артерии во внимание принималось сужение любой степени. Остальные пациенты имели данные коронарографии, выполненной не более 2 лет назад.

Магнитно-резонансная томография с контрастированием была выполнена 9 пациентам. Исследование проводилось на МР-томографе «MagnetomAvanto» 1,5Т, фирмы Siemens. С целью выявления очагов фиброза пациентам была проведена МРТ через 15 минут после внутривенного введения контрастного вещества на основе гадолиния в дозе 0,15-0,2 ммоль/кг (препарат Дотарем, «Guerbet», Франция). Анализ изображений производился в режиме off-line при помощи специализированного пакета программ для обработки кардиоизображений «Q-MASS» (MEDIS). Рассчитывались: общий объем рубцовых поражений, размер рубцового ядра и серой зоны (как показателя гетерогенности зоны инфаркта).

Наблюдение за пациентами осуществлялось при телефонном опросе или, при необходимости, очной консультации, по крайней мере, каждые 6 месяцев. Первичной конечной точкой исследования послужили эпизоды жизнеугрожающих аритмий, а именно: внезапная сердечная смерть, успешные реанимационные мероприятия, разряд ИКВД или кратковременные синкопальные состояния, в том числе те, аритмическая природа которых не была подтверждена ЭКГ. К ВСС относились случаи смерти, развившиеся в течение 1 часа после начала острых симптомов без предшествующего ухудшения состояния. Вторичной конечной точкой послужила кардиальная летальность в течение периода наблюдения. Дополнительно оценивались эпизоды желудочковых тахиаритмий во время операиий реваскуляризаиии миокарда или в раннем послеоперационном периоде (в течение 3 дней после ангиопластики и 7 дней после АКШ).

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с помощью программ «Microsoft Excel» и «IBM SPSS Statistics» v.21.0. Результаты в тексте и таблицах представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD). Сравнительный анализ проводился с использованием t-критерия Стьюдента для количественных переменных; и критерия %2 Фишера для непараметрических критериев. Достоверность различий считали значимой при Р<0,05. Отношение рисков, 95% доверительные интервалы; а также чувствительность, специфичность и прогностическая значимость параметров рассчитывались по стандартным формулам. С целью выявления «критических значений» количественных показателей применялся метод построения ROC-кривой. Модель считали значимой при значении площади под кривой (AUC)>0,6 и Р<0,05. Для выявления независимых предикторов возникновения ЖА и кардиальной смерти все значимые при однофакторном анализе параметры были включены в многофакторный регрессионный анализ Кокса с использованием метода пошаговой регрессии (пошагового исключения переменных). Выживаемость и свобода от жизнеугрожающих аритмических событий в отдаленном периоде оценивалась методом Каплана-Майера с построением соответствующих кривых. Сравнение выживаемости в группах осуществлялось по критерию Log Rank.

Результаты исследовании и обсуждение полученных данных.

В течение периода наблюдения от 1 до 45 месяцев (в среднем 25,1±11,4 месяца) из 97 испытуемых умерло 15 человек (15%). Кардиальная летальность составила 8% (8 больных) - из них трое (3%) умерли внезапно без предшествующего ухудшения состояния. Четыре пациента перенесли эффективный разряд ИКВД, 2-е подверглись

успешным реанимационным мероприятиям (оба случая произошли в условиях стационара), у 2-х больных были зарегистрированы кратковременные эпизоды потери сознания без предшествующего ухудшения состояния. Таким образом, при 2-летнем периоде наблюдения первичная комбинированная конечная точка, включившая случаи ВСС и эпизоды ЖА, была зарегистрирована у 11 пациентов из 97 (11%). В группе пациентов с сохранной ФВ ЛЖ встречаемость злокачественных аритмий составила 8% (5 пациентов из 66); в группе с низкой ФВ ЛЖ - 18% (6 пациентов из 31). Указанная разница является статистически не значимой (Р=0,09).

Смерть от кардиальных причин — вторичная конечная точка -была зарегистрирована у 8 пациентов (8%). Помимо 3-х упомянутых случаев ВСС, причиной смерти 5 пациентов стала прогрессирующая сердечная недостаточность. В группе сохранной ФВ ЛЖ кардиальная летальность составила 3% (2 пациента из 66); в группе с низкой ФВ ЛЖ - 19% (6 пациентов из 31); разница является статистически достоверной (Р=0,006) (Рисунок 1).

Среди 62 оперированных больных 8 (13%) перенесли гемодинамически значимые желудочковые тахиаритмии на операционном столе и в раннем послеоперационном периоде; 27% (3 пациента из 11) - в группе больных, перенесших АКШ с ИК; 17% (4 пациента из 23) - в группе АКШ без ИК; и 4% (1 пациент из 28) - в группе стентирования. Указанные отличия не обладали статистической достоверностью (Р=0,126).

Группы пациентов с сохранной и сниженной ФВ ЛЖ закономерно отличались как по клинико-инструментальным характеристикам, так и по лабораторным данным(Таблица 1).

Рисунок 1. События первичной конечной точки у пациентов с нормальной и сниженной ФВ ЛЖ < 40%

Пациенты с ФВ ЛЖ > 40% (п=66)

Пациенты С ФВ ЛЖ < 40% (п=31)

ВСС - внезапная сердечная смерть; ИКВД- имплантированный кардиовертер дефибриллятор; СН - сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ-фракция выброса левого желудочка.

Таблица 1. Сравнительная характеристика некоторых неинвазивных электрофизиологических и лабораторных

показателей.

Показатель Общая популяция (п=97) Группа 1 ФВ>40 (п=66) Группа 2 ФВ<40 (п=31) Р

Данные холтеровского мониторирования

Средняя ЧСС (уд/мин) 67,1±9,8 65,1±9,0 71,3±10,3 0,005

Положительный результат МТША 40(41%) 34 (52%) 6(19%) 0,0027

Отрицательный результат МТ\¥А 29 (30%) 24 (36%) 5(16%) 0,0424

Неопределенный результат МТ\УА 28 (29%) 8(12%) 20 (65%) <0,0001

Не-отрицательный результат МТ\УА 68 (70%) 42 (64%) 26 (84%) 0,0424

<ЗТс среднее (мс) 416±45,5 404,5±39 443,3±48,9 0,000

Длительность фильтрованного СЖЗ («ЗЯБ) (мс) 127,6±36,6 114,5±20,0 157,6±41,1 <0,0001

ОТЬА (мс) 34,8±18,1 31,4±13,8 42,5±23,9 0,0181

Лаборато рные данные

Креатинин (мкмоль/л) 104,2±31,9 99,3±23,4 120,9±48,5 0,0206

Клиренс креатинина (мл/мин/1.73 м2) 72,6±18,9 75,2±17,6 63,9±21,0 0,0109

3%

ИКВД 10%

BNP (пг/мл) 276,9±638 131,4±143,7 604,3±1074,0 0,0165

NTpro-BNP (пг/мл) 1072,2±2172 551,0±1425,6 2375±3052,6 0,0021

ФВ - фракция выброса левого желудочка; ЧСС - частота сердечных сокращений; BNP - мозговой натрийуретический пептид — brain natriuretic peptide; NT-proBNP - N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида; HFLA — длительность низкоапмлитудных сигналов в конце комплекса ORS (high frequency low amplitude signal); MTWA - микровольтная альтернация T-волны (microvolt T-wave alternans).

При сравнительном анализе групп пациентов, перенесших и не переносивших жизнеугрожающие аритмии, включая ВСС, за

период наблюдения из множества оцениваемых клинико-анамнестических данных достоверно отличающимися оказались: злокачественные аритмии или синкопе в анамнезе (Р=0,001; ОР [95% ДИ] 4,9 [1,9-12,3]); перенесенные ранее чрезкожные коронарные вмешательства (4KB) (Р=0,01; ОР [95% ДИ] 2,6 [1,3-5,1]) и прием диуретиков (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 2,0 [1,1-3,4]); из инструментальных данных - размер левого предсердия (ЛИ) > 4,7см (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 2,1 [1,2-3,7]); индексированный размер ЛП (Р<0,05); среднесуточная ЧСС > 70уд/мин (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 2,3 [1,3-4,0]), длительность fQRS (Р<0,05), патологическая ТРС (Р=0,01; ОР [95% ДИ] 7,8 [1,2-50]) и TS (Р<0,01; ОР [95% ДИ] 7,8 [1,8-34,1]); из лабораторных тестов -уровень BNP > 158пг/мл (Р=0,001; ОР [95% ДИ] 3,0 [1,8-5,0]) и NT-proBNP > 787пг/мл (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 2,2 [1,2-4,3]).

По данным большинства рандомизированных исследований (MADIT, MADIT И, MUSTT, SCD-HeFT) наиболее важным предиктором ЖА у больных ИБС служит фракция выброса левого желудочка < 35%. Частота встречаемости первичной конечной точки у пациентов с ФВ ЛЖ < 35% была наибольшей - 21%. У пациентов с ФВ ЛЖ > 35%, но ниже 50% - частота ЖА была 17%; и в группе с ФВ ЛЖ > 50% - 5% (Рисунок 2).

Рисунок 2. Частота встречаемости злокачественных аритмических событий в зависимости от фракции выброса левого желудочка.

25% S

50 и выше 36-49 <=35

фракция выброса (Ü )

Независимыми факторами риска развития желудочковых тахиаритмий в исследуемой группе оказались: злокачественные аритмии или синкопе в анамнезе (Р=2,4; Р=0,001); патологический тест на турбулентность ритма сердца (р=2,6; Р=0,001); уровень BNP в плазме > 158пг/мл (Р=2,7; Р=0,001).

Ежегодная частота изучаемых неблагоприятных событий в группе без факторов риска оказалась крайне низкой и составила 0,9%; в группе с одним патологическим показателем из трех - 7,4%; в группе с двумя патологическими показателями - 44% в год (Рисунок 3). Все три патологических показателя одновременно не встречались ни в одном случае.

Рисунок 3. Кривые свободы от жизнеугрожающих аримтических событий в зависимости от выявленных независимых

ЗА и/или синкопе / ТРСI BNP

Без факторов риска 58% популяции

0.9V. • год - частота н*бл»гопркитных

t событий

, 1 фактор риска

( 36% популяции

7,4% ■ год - частота

неблагоприятных

событий

2 фактора риска

44% • год - частоты неблагоприятных

Log Rank Test: Р<0,001

предикторов.

Сплошной линией

обозначена кривая

выживаемости при трех нормальных показателях (без злокачественных аритмий; нормальном тесте на ТРС и ВЙР<158пг/мл). Пунктирной линией обозначена кривая выживаемости при

патологическом значении одного из трех показателей. Точечной линией обозначена кривая выживаемости при патологических значениях двух показателей. ЗА -

20.00 30.00

время (месяцы)

злокачественные аритмии; ТРС - турбулентность ритма сердца; BNP — мозговой натрийуретический пептид.

При анализе предикторов кардиальпой летальности среди оцениваемых нами клинических и эхокардиографических данных достоверно связанными со смертью от кардиальных причин оказались: возраст > 70 лет (Р<0,0001; ОР [95% ДИ] 2,9 [1,8-4,6]), III-IV ФК по NYHA (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 1,6 [0,9-31,0]), наличие ИКВД (Р<0,0001; ОР [95% ДИ] 7,8 [1,9-32,6]), ФВ ЛЖ < 37 (%) (Р=0,001; ОР [95% ДИ] 2,6 [1,5-4,6]), размер ЛП > 4,9см (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 2,0 [1,0-3,8]) и индексированный размер ЛП > 2,1см/м2 (Р<0,05), 2-3 степень митральной регургитации (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 1,7 [0,9-3,2]); среди неинвазивных электрофизиологических тестов и лабораторных данных: патологическая ТРС (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 7,8 [1,3-48,3] и изолированно патологический TS (Р<0,0001; ОР [95% ДИ] 7,8 [1,932,6], креатинин > 133мкмоль/л и клиренс креатинина < 48,6мл/мин/1.73 м2 (Р<0,0001; ОР [95% ДИ] 3,4 [1,1-10,5]), уровень BNP > 173пг/мл (Р<0,0001; ОР [95% ДИ] 2,6 [1,5-4,6]), NT-proBNP > 580пг/мл (Р<0,01; ОР [95% ДИ] 1,9 [1,1-3,2] ) и тропонинаТ>0,01 нг/мл (Р<0,05; ОР [95% ДИ] 2,4 [0,8-6,8]).

При многофакторном анализе независимыми предикторами кардиальной летальности явились: увеличенный размер левого предсердия (J}=2,8; Р=0,001) и уровень креатинина сыворотки > 133мкмоль/л (Р=1,0; Р=0,0036).

Учитывая выраженные отличия в клинико-инструментальных данных между пациентами с сохранной (>40%) и сниженной (< 40%) ФВ ЛЖ (Таблица 1), мы выполнили анализ прогностических факторов жизпеугрожаюших аритмий и кардиальной летальности отдельно для каждой группы.

В группе с нормальной или умереппо сниженной систолической функцией ЛЖ (п=66) независимыми предикторами

ЖА оказались: злокачественные аритмии или синкопе в анамнезе (Р=3,3; Р=0,01) и наличие поздних потенциалов желудочков (ППЖ) на ЭКГ ВР ((3=2,8; Р=0,044). Вычисление прогностических маркеров кардиалъной летальности в группе с ФВ ЛЖ > 40% не представляется возможным ввиду небольшого числа событий (3%) в течение периода наблюдения.

В группе с левожелудочковой дисфункцией (п=31)

независимыми предикторами опасных аритмических событий послужили: возраст > 70 лет ((3=2,5; Р=0,045) и ЧКВ в анамнезе ((3=2,3; Р=0,026). С кардиалъной летальностью в этой группе больных достоверно ассоциировались следующие клинические параметры: возраст > 70 лет (Р<0,0001), время после перенесенного ИМ (месяцы) (Р<0,05), отсутствие постоянного приема антагонистов альдостерона (Р<0,01); отсутствие постоянного приема статинов (Р<0,05), имплантированный ИКВД (Р<0,05); инструментальные данные: многососудистое поражение коронарных артерий (Р<0,05), неотрицательные значения MTWA (Р<0,05), патологическое значение ТО (Р<0,05); биохимические маркеры: клиренс креатинина (Р=0,001), тропонин Т > 0,01нг/мл (Р<0,05). Ни один из указанных параметров не обладал независимым влиянием на кардиальную летальность, согласно многофакторному регрессионному анализу Кокса.

Желудочковые тахиаритмии. развившиеся во время процедур уеваскуляризаиии (у 8 (13%) из 62 оперированных пациентов), были проанализированы отдельно. Значимым влиянием на эти события обладали: многососудистое поражение коронарного русла (Р<0,01; ОР [95% ДИ] 2,0 [1,3-3,0]) и поражение ствола левой коронарной артерии (Р<0,01; ОР [95% ДИ] 2,6 [1,5-4,6]). Из 62 больных, подвергшихся операциям реваскуляризации, 57 наблюдались длительно (средний период наблюдения составил 24±12 месяцев). Среди этих больных

желудочковые тахиаритмии, потребовавшие электроимпульсной терапии на операционном столе или в раннем послеоперационном периоде, не влияли на развитие злокачественных аритмических эпизодов в последующем (Р>0,05).

ВЫВОДЫ

1. Развитие жизнеугрожающих аритмий (ЖА) у пациентов стабильной ИБС при 2-летнем проспективном наблюдении значимо ассоциировано со злокачественными аритмиями или синкопальными состояниями в анамнезе, фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 47%, размером левого предсердия (ЛП) > 4,7см; патологическим тестом на турбулентность ритма сердца (ТРС), уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP) в плазме > 158пг/мл и уровнем NT-proBNP в плазме > 787пг/мл. Независимыми предикторами являются: перенесенные в прошлом злокачестевнные аритмии или синкопальные состояния, патологический тест на ТРС и уровень BNP > 158пг/мл.

2. Смерть от кардиальных причин у пациентов стабильной ИБС при 2-летнем наблюдении значимо ассоциировано с возрастом > 70 лет, III-IV функциональным классом сердечной недостаточности по NYHA, ФВ ЛЖ < 37%, размером ЛП > 4,9см (иЛП > 2,1см/м2), 2-3 степенью митральной регургитации, патологической ТРС, уровнем BNP плазмы > 173пг/мл; уровнем NT-proBNP плазмы > 580пг/мл; уровнем тропонина Т плазмы > 0,01нг/мл и креатинина > 133мкмоль/л. Независимыми предикторами являются увеличенный размер ЛП и уровень креатинина сыворотки > 133мкмоль/л.

3. Пациенты с относительно сохранной и сниженной сократительной способностью миокарда левого желудочка имеют значительные клинико-инструментальные отличия, в том числе относительно

размеров камер сердца при эхокардиографии; среднесуточной частоты сердечных сокращений; теста на микровольтную альтернацию Т-волны; средних длительностей QTc и fQRS. Лабораторные отличия касаются уровня креатинина сыворотки, клиренса креатинина, уровней BNP и NT-proBNP плазмы.

4. Среди пациентов ИБС с нормальной сократительной способностью левого желудочка (ФВ ЛЖ > 40%) развитие ЖА ассоциировано со злокачественными аритмиями и синкопальными состояними в анамнезе, ангиопластикой в анамнезе и регистрацией поздних желудочковых потенциалов при электрокардиографии высокого разрешения (ЭКГ BP). Независимыми предикторами служат злокачественные аритмии и синкопальные состояния в анамнезе и поздние желудочковые потенциалы при ЭКГ BP.

5. Среди пациентов ИБС со сниженной сократительной способностью левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) развитие жизнеугрожающих аритмий было ассоциировано с возрастом > 70 лет, многососудистым поражением коронарных артерий, ангиопластикой в анамнезе. Независимыми предикторами послужили возраст > 70 лет и ангиопластика в анамнезе. Предикторами кардиальной летальности среди больных с ФВ ЛЖ < 40% послужили возраст > 70лет; время после перенесенного инфаркта миокарда; отсутствие приема антагонистов альдостерона и статинов, не-отрицательный тест на микровольтную альтернацио Т-волны, патологическое значение turbulence onset (ТО), уровень тропонина Т плазмы > 0,01 нг/мл.

6. С развитием ЖА во время операций реваскуляризации миокарда значимо ассоциирована степень поражения коронарного русла (многососудистое поражение, стеноз ствола левой коронарной

артерии). Неинвазивные тесты не позволили прогнозировать развитие интраоперационных аритмических событий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для стратификации риска злокачественных аритмий, в том числе внезапной сердечной смерти, у пациентов стабильной ИБС следует учитывать следующие параметры: злокачественные аритмии или синкопальные состояния в анамнезе; фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ); размер левого предсердия (ЛП); тест на турбулентность ритма сердца (ТРС), уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) и NT-proBNP.

2. Для пациентов, имеющих патологический тест на ТРС или уровень BNP плазмы > 158пг/мл, целесообразно рассмотреть возможность имплантации антиаритмического устройства с целью первичной профилактики ВСС.

3. Для стратификации риска кардиальной смерти у пациентов со стабильной ИБС следует учитывать возраст, функциональный класс по NYHA, ФВ ЛЖ, размер ЛП, степень митральной регургитации, тест на ТРС, уровни BNP, NT-proBNP и тропонина Т плазмы и уровень креатинина сыворотки.

4. Для стратификации риска жизнеугрожающих аритмических событий у пациентов ИБС с сохранной ФВ ЛЖ целесообразно учитывать наличие поздних желудочковых потенциалов по данным ЭКГ высокого разрешения.

5. Для определения вероятности ЖА во время операций реваскуляризации и в раннем послеоперационном периоде целесообразно ориентироваться в первую очередь на распространенность поражений коронарного русла.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Голухова Е.З. Неинвазивные электрофизиологические маркеры аритмических событий и жизнеугрожающих состояний у больных ИБС. / Голухова Е.З., Гегечкори Н.Р., Громова О.И. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2009; Том 10, №6, с.ЮО.

2. Голухова Е.З. Показатели электрической нестабильности миокарда как прогностические факторы жизнеугрожающих аримтий у больных ИБС. / Голухова Е.З., Громова О.И. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. XIV Ежегодная сессия научного центра ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с всероссийской конференцией молодых ученных. 2010; Том 11, №3, с.49

3. Голухова Е.З. Прогностические факторы жизнеугрожающих аритмий у больных ИБС в периоперационном периоде. / Голухова Е.З., Громова О.И. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2010; Том 11, №6, с.79.

4. Громова О.И. Современные предикторы жизнеугрожающих аритмий. / Громова О.И., Александрова С.А., Макаренко В.Н., Голухова Е.З. // Креативная кардиология. 2012; №2, с.30-46.

5. Громова О.И. Прогностические факторы жизнеугрожающих аритмий у больных ИБС. / Громова О.И., Голухова Е.З. // Материалы 5 Всероссийского съезда аритмологов. 2013; №2, с.274.

6. Громова О.И. Прогностическая ценность неинвазивных электрофизиологических параметров и биохимических маркеров

относительно тяжелых аритмических событий и кардиальной летальности у ишемических больных. / Громова О.И. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2013; Том 14, №6, с. 97.

7. Голухова Е.З. Сочетание ишемической болезни сердца и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры: литературная справка и клинический случай коронарной ангиопластики. / Голухова Е.З., Громова О.И., Табина А.Е., Кузнецова Е.В. // Креативная кардиология. 2011; №2, с.153-160.

8. Голухова Е.З. Турбулентность ритма сердца и мозговой натрийуретический пептид как предикторы жизнеугрожающих аритмий у больных с ишемической болезнью сердца. / Голухова Е.З., Громова О.И., Мерзляков В.Ю., Шумков К.В. // Креативная кардиология», 2013; №2, с.62-77.

9. Golukhova EZ. Noninvasive electrophysiological predictors and biomarkers of malignant arrhythmias in 97 patients with coronary artery disease: a 2-year prospective follow-up. / Golukhova EZ., Gromova OI. // The Journal of Cardiovascular Surgery. 2014; Vol. 55, Suppl. 2, №2, P. 167.

Ю.Громова О.И. Турбулентность ритма сердца и мозговой натрийуретический пептид — независимые предикторы жизнеугрожающих аритмий у больных ИБС при 2-летнем наблюдении. / Громова О.И. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. XVIII Ежегодная сессия научного центра ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с всероссийской конференцией молодых ученных. 2014; Том 15, №3, с. 137.

Тираж 120

Отпечатано в типографии ОАО «Красногорский завод им.С.А.Зверева»