Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неходжкинская лимфома плеоцекального отдела кишечника у детей (клиника и лечение)

На прзвах рукописи

• : ОД

ПОЛЯНСКИМ Максим Александрович _ ^ р*^ 1"33

НЕХОДЖКИНС1СЛЯ Л11МФОМЛ ИЛЕОЦЕКАЛЬНОГО ОТДЕЛА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ. (КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ).

14.00.14 - Онкология.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999г.

Работа выполнена в Российском Онкологическом научном центре им. акад. H.H. Блохина РАМН (Научно-нсследова1ельском институте детской онкологии и гематологии)

Научные руководители: академик РАМН, профессор J1.A. Дурноз доктор мед. наук. A.B. Киселев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Пашков доктор медицинских наук, профессор И.В. Кошель

Ведущее научное учреждение - Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится «23» OU/rn.fffckx9i 1999года в 10 час, на заседании специализированного'совета К.001.17.01 при Российском онкологическом научном центре им. акад. H.H. Блохина РАМН (Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ РАМН. Автореферат разослан «03>» 1999г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор B.C. Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Неходжкинская лимфома (НХЛ) брюшной полости развивается преимущественно из В-лимфоцитов и составляет до 50% случаев от общего числа детей с данной патологией. Наиболее часто поражается илеоцекальный отдел кишечника (Киселев А.В. 1993г, Roberto Rivera-Luna 1987, R.Schwyzer, J. Polle, R. Cohn. 1997).

Как правило, такие больные поступают в хирургические стационары общего профиля по экстренным показаниям с подозрением на острый аппендицит или кишечную непроходимость. При этом больные оперируются без учета особенностей клинического течения НХЛ этой локализации ( Дорошенко А.И. 1981, Никитин А.И. 1988г).

Около 70% детей госпитализируются в специализированные стационары с генерализованными стадиями заболевания (Е.С. Ермаков 1986г, Киселев А.В. 1993г Saul A. Rosenberg, Henry S. Kaplan. 1982).

В течение длительного периода времени лечение детей с НХЛ илеоцекалыюго отдела кишечника включало удаление опухоли, химиотерапию и облучение зон поражения. До 80-х годов выживаемость детей не превышала 40-50%( Е.С. Ермаков 1986г, Киселев А.В. 1993г Norma Wollner, Antonio Wachnel, Philip Exelby. 1980 J'.V., Tang, S. Kahwash, A. Raush 1997). За последние десятилетия использование интенсивных программ химиотерапии с включением повышенных доз метотрексата и цитозара позволило отказаться от консолидирующей лучевой терапии. По данным литературы, такая тактика дает возможность добиться длительной ремиссии более чем у 80% больных (G. Wessens, Р.В. Hesseling 1991, С. Mpofy, Т. Revesz, 1997, Reiter, М. Scharppe 1997). При этом многими авторами ставится под сомнение целесообразность оперативных вмешательств большого объема (Helardot P.G., Wakim A., Kalifa 1989, Martinger-Ibanez V., Salas S., Abaci P.v 1997, Fan Magrath 1997).

' В настоящее время многие вопросы клинического течения и лечения НХЛ илеоцекалыюго отдела кишечника остаются малоизученными. К ним относятся: ранняя клиническая симптоматика, особенности метастазирования и рецидивирования, роль предоперационной химиотерапии, сроков и объема оперативного вмешательства, длительность и интенсивность химиотерапии, целесообразность лучевой терапии.

Решение вышеуказанных проблем может способствовать усовершенс! кованию тактики лечения больных с НХЛ илеоцекалыюго отдела кише 1ника и улучшению выживаемости больных.

Цель работы:

Изучить клиническое течение и прогноз неходжкинской лимфомы илеоцекального отдела кишечника у детей в зависимости от оперативного вмешательства и программной химиотерапии.

Для достижения выбранной цели были поставлены следующие задачи:

1) Изучить особенности клиники НХЛ илеоцекального отдела кишечника у детей.

2) Дать характеристику метастазирования и рецидивировання НХЛ илеоцекального отдела кишечника у детей.

3) Оценить зависимость бессобытийной выживаемости детей (БСВ) с НХЛ илеоцекального отдела кишечника от вида оперативного вмешательства. Определить сроки и объем операции.

4) Сравнить результаты лечения детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника при применении интенсивной модифицированной программы В-ЫНЬ-ВРМ-90 и программ АЦОП и АЦОП+метотрексат.

5) Оценить побочные реакции и осложнения при применении трех программ химиотерапии.

6) Изучить влияние различных клинико-лабораторных признаков на БСВ детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника при различных программах химиотерапии.

7) Провести многофакторный корреляционный анализ первичных клинико-лабораторных признаков, применяемой программы химиотерапии и оперативного вмешательства для выявления совокупности факторов, влияющих на прогноз НХЛ у детей с поражением илеоцекального отдела кишечника.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России обобщен опыт лечения детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника.

Изучены особенности клинического течения НХЛ илеоцекального отдела кишечника у детей.

Проведена оценка результатов лечения детей по программе В-ЫНЬ-ВРМ-90 (в модификации) в сравнении с программами химиотерапии АЦОП и АЦОП+метотрексат. Показано, что программа В-ЫНЬ-ВРМ-90 является наиболее эффективной.

Определены роль, место и ■ вид оперативного вмешательства в комплексном лечении НХЛ илеоцекального отдела кишечника. Доказано,что применение резекции илеоцекального отдела кишечника (по Фридриху) в сроки до начала химиотерапии наиболее оправдано.

Изучена бессобытийная выживаемость детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника в зависимости от первичных клинико-лабораторных

признаков, применяемой программы химиотерапии и оперативного вмешательства.

На основании многофакторного анализа определены критерии благоприятного (БСВ>12мес.) и неблагоприятного прогноза (БСВ<12мес.) у детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ Описаны особенности клиники НХЛ илеоцекального отдела кишечника у детей, что должно помочь улучшить первичную диагностику этой патологии и снизить процент диагностических ошибок.

Обоснована необходимость применения резекции илеоцекального отдела кишечника (по Фридриху) и определены показания для проведения оперативного вмешательства у детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника.

Доказана необходимость интенсификации химиотерапии у детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника.

Даны рекомендации для индивидуального прогнозирования НХЛ илеоцекального отдела кишечника у детей.

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Апробация диссертации проведена 5 марта 1999 года на совместной научной конференции отделов химиотерапии гемобластозов у детей, детской онкологии, лаборатории гемоцитологии детского возраста, рентгенодиагностического отделения НИИ ДО И Г РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, в которых представлены результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 131 источник отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 65 рисунками.

Лечение детей осуществлялось в отделении химиотерапии злокачественных лимфом (зав. отд. - д.м.н. A.B. Киселев) отдела химиотерапии гемобластозов (зав. Отделом - д.м.н., профессор В.И. Курмашов) и в отделении амбулаторных методов диагностики и химиотерапии (зав. Отделением - д.м.н. Е.И. Моисеенко) НИИ ДО и Г РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

r>

Гистологические исследования опухолевой ткани были выполнены в отделе патологической анатомии человека (зав. Отделом - д.м.н., профессор H.H. Петровичев) РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Цитологическое изучение опухолевых клеток проводилось в лаборатории гемоцитологии НИИ ДО и Г РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (зав. отд. - д.м.н., профессор И.С. Петерсон).

Иммунологические исследования опухолевых клеток осуществлялись в лаборатории радиоиммунологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН д.м.н. H.H. Тупициным (зав. Лабораторией - д.м.н. профессор З.Г. Кадагидзе).

Статистическая обработка материала проведена в лаборатории медицинской кибернетики ОНЦ РАМН совместно с науч. сотр. Л.Е. Ротобельской (зав. Лабораторией - д.т.н., профессор Т.Г. Глазкова).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Материалом для исследования послужили данные историй болезни 83 детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника, наблюдавшихся в отделении химиотерапии злокачественных лимфом отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДО и Г ОНЦ РАМН за период с января 1985г. по сентябрь 1998г.

С целью уточнения диагноза, степени распространения процесса и динамического наблюдения всем больным проводилось комплексное обследование: сбор анамнеза, клинический осмотр, лабораторные методы исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, изучение костно-мозгового пунктата, спинномозговой жидкости), цитологическое и гистологическое исследование биопсированной опухолевой ткани. Выполнялись инструментальные методы обследования (ультразвуковая томография (УЗТ) огранов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгеноконтрастное исследование желудочно-кишечного тракта, эндоскопиское исследование кишечника (колоноскопия), рентгенография органов грудной клетки). По показаниям проводилось рентгено-компьютернотомографическое исследование (РКТ) органов брюшной полости, головного мозга, электро- и эхоэнцефалография.

Оперативное вмешательство выполнено 68 (82%) пациентам ,причем до начала химиотерапии - у 61 (90%), а после 1-2 курсов химиотерапии - у 7 (10%) больных. Правосторонняя гемиколэктомия выполнена 41 (49.5%) больному. Гемиколэктомия включает в себя: удаление терминального отрезка подвздошной кишки, слепой кишки с червеобразным отростком.

восходящей ободочной кишки, 1/3 поперечно-ободочной кишки с клиновидным иссечением брыжейки перечисленных отделов кишечника и регионарных лимфатических узлов.

Резекция илеоцекального отдела кишечника выполнена у 27 (32.5%) пациентов. Отличие её от правосторонней гемиколэктомии состоит в том, что верхний уровень резекции проходит на 2-3 см выше опухоли и не выходит за печеночный изгиб ободочной кишки. Удаление регионарных лимфатических узлов, как правило, не проводится.

Больные получали лечение по одной из трех программ химиотерапии: АЦОП, АЦОП+метотрексат, модифицированной ВРМ-90.

1. Программа АЦОП была проведена 37 (44.5%) больным. Она включала в себя 3 схемы химиотерапии:

АЦОП1: циклофосфан - 600 мг/кв.м., в/в, 1 раз в неделю; онковин/винкристин - 1,4 мг/кв.м. в/в, 1 раз в неделю; преднизолон - 40 мг/кв.м. в сутки, внутрь, ежедневно в течение каждого курса с постепенной отменой; рубомицин или алрпаммцин - 30 мг/кв.м., в/в. 1 раз в неделю. Длительность курса - 4-6 недель.

АЦОП2: циклофосфан 400 мг/кв.м., в/в, в' 1, 3 и 5 дни; онковин/винкристин - 1,4 мг/кв.м. , в/в. в 1 день; преднизолон - 40 мг/кв.м. с 1 по 5 день, внутрь; рубомицин или адриамицин - 30 мг/кв.м., в/в в 5 день. Длительность курса 5 дней.

АЦОПЗ: циклофосфан 1000 мг/кв.м., в/в, 1 раз в неделю; онковин/винкристин - 1,4 мг/кв.м., в/в, 1 раз в неделю; преднизолон - 60100 мг/кв.м., внутрь, ежедневно в течение всего курса с постепенной отменой; рубомицин или адриамицин - 30 мг/кв.м., в/в, 1 раз в неделю. Длительность курса - 3-4 недели.

Курсы АЦОП использовались как на этапе индукции ремиссии, так и консолидации. У 33 из 37 больных проводилась профилактика поражения ЦНС. Общая продолжительность лечения этой группы больных колебалась от 6 мес. до 12 месяцев в зависимости от стадии заболевания.

2. Программа АЦОП+метотрексат выполнена у 11 (13.5%) пациентов и включала схему АЦОП на этапе индукции ремиссии и чередование схемы АЦОП с повышенными дозами метотрексата (500-1000 мг/кв.м.) на этапе консолидации. Всем больным проводилась профилактика поражения ЦНС. Общая продолжительность лечения у этих больных также составила 6-12 мес.

3. Интенсивная модифицированная программа В-]МНЬ-В1;М-90

(в дальнейшем изложении BFM-90) была проведена 16 (19.2%) больным и состояла из циторедуктивного курса и 4-6 коротких интенсивных блоков химиотерапии в зависимости от группы прогностического риска. Перерывы между блоками составляли 14 дней. С целью профилактики поражения ЦНС больным вводились интратекально 3 препарата -метотрексат+цитозар+преднизолон в возрастной дозировке. Всем больным выполнялась сопроводительная терапия. Поддерживающая терапия больным не проводилась. Модификация программы BFM-90 заключалась в снижении доз метотрексата с 5г/м2 до 1 г/м2 в соответствующих блоках.

Лучевая консолидирующая терапия на область первичного поражения проведена 27 из 48 (56.3%) больным, получившим химиотерапию по схемам А.ЦОП (АЦОП+метотрексат).

Сравнение результатов лечения проводилось по следующим показателям: 1) количество полных ремиссий, 2) 2-летняя БСВ. Под бессобытийной выживаемостью больных понимается выживаемость пациентов в ремиссии, исключая случаи рецидива заболевания, смертельные исходы от других причин и выбытие больных из-под наблюдения.

Статистическая обработка данных исследования проведена в лаборатории медицинской кибернетики с помощью пакета прикладных программ медицинской статистики "ACTA" (алгоритм статистического анализа), разработанного в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ РАМН для ПЭВМ. Оценка информативности параметров вычислена с использованием меры Шеннона с адаптацией её на малые выборки. Для построения решающих правил применен метод многофакторного анализа -"метод структурной минимизации риска".

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

В группе из 83 больных НХЛ илеоцекального отдела кишечника выявлены следующие особенности: преобладали дети в возрасте от 3 до 10 лет - 64 (77%) ребенка, не встречались больные младше 2-х лет. В анамнезе почти у половины больных - 37 (44.5%) имелись хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и/или оперативные вмешательства на кишечнике. Онкологические заболевания в семейном анамнезе выявлены у 38 (46%) детей. Длительность заболевания (от первых симптомов до клинически выраженной картины заболевания) колебалась от 1 до 3 месяцев у 72% больных. Первыми симптомами НХЛ илеоцекального отдела кишечника у детей были боли в животе 68 (81,5%), при этом более чем у 1А больных имелось сочетание их с диспепсическими явлениями. Дети направлялись в хирургические стационары с диагнозами: объемное

ч

образование брюшной полости, острая кишечная непроходимость, острый аппендицит. Изолированное поражение терминального отдела подвздошной кишки диагностировано у 37 (44.5%), слепой - у 16 (19.5%), восходящего отдела - у 2 (2.4%), червеобразного отростка - у 1 (1.2%) больного. Поражение всей илеоцекальной области наблюдалось у 20 (24%) пациентов. Вовлечение регионарных лимфатических узлов обнаружено в 68 (82%), костного мозга - в 4 (4.8%), ЦНС -1 3 (3.6%), гонад - в 6 (7.2%), костей - в 4 (4.8%), печени и почек - в 3 (3.6%) случаев. На основании комплексного обследования установлены следующие стадии заболевания: II - у 31 (37%), III - у 40 (48%). IV - у 12 (15%) больных. Гистологически диагноз лимфома Беркитта был установлен у 92% больных, беркитоподобный вариант - у 5%, крупноклеточная В-лимфома - у 3%. Цитологически ЬЗваринт установлен у 91%, L2 - у 9% пациентов.

Симптомы интоксикации (лихорадка, потеря веса) имелись у 47 (57%) детей. Повышение уровня ЛДГ (более 500 Ед/л) отмечалось у 41 (49%), церрулоплазмина (более 200 Ед/л), гаптоглобина (более 1.5 г/л) - у 10 (30%), снижение содержания белка (ниже 65 г/л) и альбуминов (менее 37 г/л) - у 33 (40%) пациентов. Изменения периферической крови, как правило, не выявлялись.

Оценена роль оперативного вмешательства и его вида на выживаемость детей с HXJI илеоцекалыюго отдела кишечника. Сравнивались три группы больных: 1) 15 больных, которым не проводилось оперативное вмешательство: 2) 41 пациент, которым в 1 'полнена правосторонняя гемиколэктомия, 3) 27 детей, которым произведена резекция илеоцекалыюго отдела кишечника (по Фридриху).

Выживаемость больных, которым проведена резекция илеоцекального отдела кишечника оказалась наиболее высокой и составила - 77.5±8.0%, по сравнению с пациентами, которым была выполнена правосторонняя гемиколэктомия (55.8±7.7%). Выживаемость в группе больных, которым оперативное вмешательство не выполнялось, была

Рпсуюк I

Бессобытийня выживаемость детей с НХЛ илеоцекальной области в зависимости от оперативного вмешательства

120 100 80 60 40 20 0

г-.; V • без операции (п=15)

■ резекция

\ "—-л——— -а илеоцекального

-, ' отдела (п=27)

—й— правосторонняя

гемиколзктомия

0 мес 6 мес 12 мес 24 мес (п=41)

самой низкой (32.7±2.2%) (рис. 1). Оперативное вмешательство достоверно улучшало прогноз при HXJI илеоцекального отдела по сравнению с неоперированными пациентами (р<0.05). Также достоверно лучше оказалась выживаемость среди пациентов, которым была выполнена резекция илеоцекального отдела кишечника по сравнению с пациентами, которым была сделана правосторонняя гемиколэктомия.

Сравнение БСВ пациентов в зависимости от вида оперативного вмешательства при различных стадиях НХЛ показало, что выполнение резекции илеоцекального отдела кишечника дает лучшие показатели выживаемости (при II стадии - 93%±6.6%, при III - 55±6.5%, при IV -50±21.6%), чем при гемиколэктомии (при II стадии - 87+8.8%, при III -42±10.9%, при IV - 40±2i.9%).

Проанализирована БСВ пациентов в зависимости от оперативного вмешательства при трех различных программах химиотерапии. Выполнение резекции илеоцекального отдела кишечника способствует более высокой БСВ при всех программах химиотерапии (при программе АЦОП - 72.7±9.6%, АЦОП+метотрексат и BFM-90 - 100%), по сравнению с гемиколэктомей (при программе АЦОП - 62±5.5%, АЦОП+метотрексат -60±10.7%, BFM-90 - 83+5.2%). У неоперированных пациентов БСВ при программе АЦОП - 22.1 ±7.6%, BFM-90 - 66.1+1.2%.

Частота послеоперационных осложнений (несостоятельность швов анастомоза, спаечная непроходимость, межпетлевой абсцесс, кровотечение из ЖКТ) была выше при выполнении правосторонней гемиколэктомии по сравнению с резекцией илеоцекального отдела кишечника и составляла соответственно 15 (36%) и 6 (22%). У 90% больных оперативное вмешательство было выполнено до начала химиотерапии. Выживаемость в этой группе больных составила 60% и была достоверно выше чем у больных которым операция проведена после 1-2 курсов химиотерапии -29% (р<0.05). Кроме того, у 5 из 7 больных, которым операция была проведена после химиотерапии, отмечено прогрессирование заболевание с последующим летальным исходом. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что: 1) проведение оперативного вмешательства способствовало повышению выживаемост^ х у больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника; 2) резекция илеоцекального отдела кишечника наиболее оправдана у пациентов с НХЛ данной локализации; 3) оперативное вмешательство целесообразно выполнять до начала химиотерапии.

Показанием для выполнения лапаротомии с резекцией илеоцекального отдела кишечника. является объемное образование в данном отделе кишечника у детей. Противопоказанием может быть только обширное неудалимое образование и общее тяжелое состояние больного.

Нами оценивались результаты лечения больных при применении интенсивной модифицированной программы ВРМ-90. которая в последнее время получила широкое распространение в странах Западной Европы и на территории бывшего СССР. Для сравнения была взята группа больных, которым применялась программа АЦОП и АЦОП+метотрексат.

Ремиссия при применении программы АЦОП достигнута у 42 (71%),

Г'|ге\ мок 2

Двухлетняя БСВ детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника в зависимости от программы химиотерапии

-АЦОП (п=37)

-АЦОП+ метотрексат

(п=11)

-ВРМ-90 (п=16)

а программы ВРМ-90 - у 12 детей из 13 - (91%) детей с НХЛ илеоцекального оIдела кишечника.

Отдаленные результаты лечения также показали преимущество программы ВРМ-90. 2-летняя БСВ при программе АЦОП составила 64.8±7.8%, АЦОП+метотрексат - 81.8±4.6%, ВРМ-90 - 87.5±5.2%. Значения БСВ при трех различных программах химиотерапии достоверно различаются между собой (р<0.05). Интенсификация химиотерапии значительно улучшала выживаемость у больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника (рис. 2).

Нами проведен однофакторный анализ 2-летней БСВ больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника в зависимости от различных признаков: пола, возраста, размеров опухоли, стадии заболевания, наличия симптомов интоксикации, уровней ЛДГ, общего белка, гемоглобина, проведенного оперативного вмешательства, наличия рецидива заболевания чри трех разных программах химиотерапии.

БСВ среди мальчиков при применении программы АЦОП составила 75±8.8%, а при программе ВРМ-90 - 90.9+8.6% и была достоверно выше, чем у девочек (при программе АЦОП - 69.2+12.8% при программе ВРМ-90 - 80±17.8%) (р<0.05). Интенсификация химиотерапии способствовала улучшению БСВ как \ мальчиков, так и у девочек. Отчетливое улучшение БСВ наблюдалось при использовании программ),I ВРМ-90 у подростков и у

детей в возрасте от 3 до 7 лет (соответственно 100% и 80+1.7%).

Размеры опухолевого образования илеоцекального отдела кишечника, не превышавшие 5см., ассоциировались с благоприятным прогнозом. При всех программах химиотерапии БСВ равнялась 100%. При размерах опухоли более 5см. прогноз заболевания зависел от программы химиотерапии. Так, БСВ при применении программы АЦОП и АЦОП±метотрексат была достоверно ниже, чем при программе BFM-90, и составила 60.9%±5.7, 60.7+27% и 83.3%±5.2 соответственно (р<0.05).

Исполь: ■ тние интенсивных программ химиотерапии улучшило БСВ при всех сыдиях заболевания, в особенности при генерализованных стадиях НХЛ. Так у б'>1 пых с III стадией заболевания при назначении химиотерапии по п, , амме АЦОП 2-летняя БСВ не превышала 42%+6.2%, в то время как при программе BFM-90 она увеличилась до 100% (р<0.05). 2-летня:! БСВ у пациентов с IV стадией IIXJI при применении программы АЦОП равнялась нулю, а при интенсивных программах химиотерапии (BFM-90 и АЦОП+метотрексат) не превышала 50%±25%.

Известно, что наличие симптомов интоксикации (лихорадка, потеря веса, потливость) оказывает неблагоприятное влияние на выживаемость у больных с НХЛ. У пациентов при наличии симптомов интоксикации БСВ составила 77.8±13.8% при программе BFM-90 и оказалась достоверно выше, чем 41.1±11.9% при программе АЦОП (р<0.05).

Выявлена зависимость БСВ от уровня фермента лактатдегидрогеиазы (ЛДГ), в сыворотке крови, свидетельствующего об активности опухолевого процесса и коррелирующего с массой опухоли. При значении ЛДГ <500 Ед/л выживаемость была достоверно выше но сравнению с цифрами ЛДГ >500 Ед/л при всех программах химиотерапии (р<0.05). Показано, что по мере интенсификации программ лечения увеличилась БСВ детей. Так, при применении программы АЦОП+метотрексат достоверно увеличилась I '.'В детей с уровнем ЛДГ <500 Ед/л - 100%, а назначение программы лечения BFM-90 достоверно увеличило число выживших детей с уровнем ЛДГ >500 Ед/л - 78%±13.8% (р<0.05).

Анализ влияния уровня белка на 2-летнюю БСВ показал, чго интенсификация nporpav химиотерапии способствовала повышению выживаемости как больных с нормальными, так и со сниженными показателями. Так, 2-летняя БСВ при применении программы АЦОП у больных с уровнем белка >65г/л составила 58.3±14.2%, а с уровнем <65г/л - 68.0±9.3%; п| программе АЦОП+метотрексат - 50.0+35.3% и 77.8±13.8%; при ВЬМ-90 - 90.0±9.5% и 88.3±5.2% соответственно.

Показатели гемоглобина крови менее 9 г/л достоверно влияли на ухудшение БСВ при всех программах химиотерапии. Так при программе АЦОП БСВ при уровнях гемоглобина >9г/л составила 57.619.6% при <9г/л

- 80±9.4%, при программе АЦ01 Н метотрексат - /¿±15.3% и 86.0±13.2%, и при ВРМ-90 - 66.7±27.2% и 92.3±7.4% соотр- ■ 'т пенно. Итак, при применении интенсивной программы ВРМ- уровни белка не влияли на БСВ, в то время как низкие уровни гемоглобина коррелировали с более низкой выживаемостью больных.

Суммируя данные, полученные в результате однофакторного анализа выявлены неблагоприятные признаки, влияю на 2-летшою БСВ у больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника: при программе АЦОП: женский пол, возраст детей от 2-7 и старше 10 лет, симптомы интоксикации, размеры опухоли более 5 см., уровни ЛДГ >500 Ед/л, белка <65 г/л, гемоглобина >9 г/л, 1П-1У стадии; при программе АЦОП+метотрексат: возраст детей старше 10 лет, симптомы интоксикации, размеры опухоли более 5 см., уровни ЛДГ >500 Рд/л, белка •-65 1 /л, гемоглобина -9 |/л, 111-1\; иадии; при программе П1М-90:

женский иол, возраст дегей от 7-10 лет, симпт(..... интоксикации, размеры

опухоли более 5 см., уровни ЛДГ >500 Ед/л, гемоглобина >9 г/л, IV стадия.

Лучевая терапия на этапе консолидации применялась у 23 из 37 (61%) больных, получавших лечение по схеме АЦОП. Применение лучевой терапии достоверно не влияло на выживаемость. Так, доля выживших детей среди получавших лучевую, терапию составила 61%, а среди не получавших - 67%.

Осложнения, связанные с применени I химиотерапии были следующими: при программе АЦОП: лейкопения - у 70%, панцитопения -у 8%, аллопеция - 68%, кушннгоидпый синдром - у 43%, явления диспепсии - у 16%; при программе АЦОП+меготрексат: лейкопения - у 73%, панцитопения - у 27%, аллопеция - у 81%, купшнгоидный синдром -у 72%, явления диспепсии, геиатотоксичность, мукозиты - у 36%, энтеротоксичность - у 27%, кардиотоксичность - у 9%; при программе ВРМ-90: лейкопения - у 13%, панцитопения - у 87%, аллопеция - у 88%, мукозиты - у 100%, геиатотоксичность - у 50%, купшнгоидный синдром -у 44%, энтеротоксичность - у 38%, явления диспепсии - у 25%, неиротокспчность - у 18% пациентов. Однако, благодаря научно-обоснованной сопроводительной терапии, смертность детей при применении программы ВРМ-90 в результате токсических реакций не увеличилась. При интенсивной химиотерапии НРМ-90 от осложнений, связанных с токсичностью химиопрепаратов, умер один ребенок (6%), в то время как при схеме АЦОП+метотрексат умерло 2 (18%). Токсичность химиопрепаратов при схеме АЦОП явилась причиной смертельных исходов у 2 (5.5%) до гей.

Рецидив возник у 15 из 64 больных, вышедших в ремиссию: у II пациентов, получавших .течение т программе АЦОП, у 2 - но про! римме

АЦОП+метотрексат, и у 2 - по программам ВРМ-90. Из общего числа рецидивов у 9 (60%) больных декомпенсация процесса возникла в области илеоцекального отдела кишечника, у 6 (40%) имелся генерализованный рецидив. Из числа генерализованных рецидивов у 3 имелось поражение ЦНС, у 2 - сочетание ЦНС+костный мозг+илеоцекальный отдел кишечника, у 1 -ЦНС+илеоцекальный отдел кишечника.

В случае возникновения рецидива заболевания получить повторную стойкую ремиссию при применении программы ВРМ-90 удалось у 10% детей, первично леченных по программе АЦОП, и ни у одного больного, ранее леченного по программе ВРМ-90.

Безрецидивная выживаемость больных, которым применялось лечение по программе ВРМ-90 составила 92.8+6.9% при программе АЦОП+метотрексат - 77.8+8.8% и при программе АЦОП - 70.6±7.1% (рисунок 3).

Рисунок 3

Безрецидивная выживаемость детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника кишечника в зависимости от программы химиотерапии

120 100 80 60 40 20 0

0 мес 6 мес 12 мес 24 мес

• программа ЦОПР (п=37)

■ программа ЦОПР+метотр ексат(п=11)

■ программа В-ЫНЬ-ВРМ-ЭО (п=16)

Полученные результаты лечения детей с рецидивами свидетельствуют о том, что вероятность достижения второй ремиссии крайне низка при лечении по тем же программам химиотерапии.

Прогноз заболевания у детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника, проживших более 1 года, благоприятен. В настоящем исследовании ни в одном случае не наблюдалось рецидива заболевания после 8 мес. от начала лечения.

Проведен многофакторный анализ на основании изучения клинических, гематологических, морфологических и других признаков для оценки индивидуального прогноза больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника. В результате обработки и: 55 выбранных признаков было оставлено 14, оказавшихся наиболее информативными. Эти признаки были

разделены на 3 группы: клинические (длительность заболевания, первичная локализация, начальные размеры опухоли, стадия и симптомы интоксикации), лабораторные (показатели сывороточного белка, альбуминов, СОЭ, морфологический вариант), терапевтические (сроки наступления ремиссии, программы и длительность консолидирующей химиотерапии, объём первичного хирургического вмешательства и послеоперационные осложнения).

Информативность указанных признаков была различной. Наибольшей информативностью обладали: стадия заболевания, симптомы интоксикации, уровень СОЭ, сроки наступления ремиссии, программа химиотерапии и продолжительность консолидации ремиссии. Средняя информативность была у таких признаков, как - первичная локализация заболевания, начальные размеры опухоли, уровень сывороточного белка и альбуминов, объем первичного хирургического вмешательства и послеоперационные осложнения. Малой информативностью характеризовались такие признаки, как длительность заболевания до начала лечения и морфологический вариант. Выявлены благоприятные и неблагоприятные клинико-лабораторные факторы для прогноза заболевания до начала лечения. (Таблица 1).

Таблица 1.

Факторы прогноза Благоприятные Неблагоприятные

Длительность До I мес. Более 1 мес.

заболевания

Локализация опухоли -Терминальным отдел -Восходящий отдел толстой

подвздошной кишки кишки

Слепая кишка Распространенное

Червеобразный отросток поражение илеоцекалыюго отдела

Начальные размеры Менее 5 см. Более 5 см.

Стадия заболевания 11 стадия 111-1 "V стадии

Симптомы Нет Да

интоксикации

Уровень белка Больше 65 г/л Меньше 65 г/л

Уровень альбуминов Больше 37 г/л Меньше 37 г/л

СОЭ Меньше 10 мм/ч Больше 10 мм/ч

Морфологический вариант Лимфома Беркитта и Беркитгоподобная Крупноклеточная В-лимфома

К неблагоприятным факторам отнесены также признаки, обладающие меньшей информативностью и поэтому не вошедшие в решающее правило, по оказывающие влияние на прогноз заболевания: женский пол, возраст больных >7 лет, хронические заболевания ЖКТ, уровни ЛДГ >1000 Ед/л, гаптоглобина >1.5 г/л, гемоглобин <7 г/л и число лейкоцитов >20гыс.

Таблица 2. Коэффициент решающег о правила для 12 месячной) прогноза больных НХЛ нлеоцекалыюго отдела.

Признак | Г радации | Коэффициент

Длительность До 1 мес. -13

заболевания До 3 мес. + 27

До 6 мес. +30

Более 6 мес. +58

Первичная Терминальный отдел подвздошной -26

локализация кишки

Слепая кишка -22

Червеобразный отросток -5S

Восходящий отдел толстой кишки + 11

Распространенное поражение + 131

Начальные До 5 см. -172

размеры опухоли До 10 см. +25

Более 10 см. +38

Стадия II стадия -172

заболевания III стадия (резектабельная) +53

- III стадия (перезсктабельиая) +82

IV стадия + 138

Симптомы Лихорадка + 122

интоксикации Похудание +52

Отсутствуют -109

Уровень белка Ниже 65 г/л +71

Больше 65 г/л -51

Уровень Ниже 37 г/л +76

альбуминов Выше 37 т/л -48

соэ Ниже 10 мм/ч -60

От 10 до 20 мм/ч +23

Более 20 мм/ч +221

Морфологический Крупноклеточная В-лимфома + 12

вариант Лимфома Беркигга -12

Бсркипоподобпая -57

Объем Не оперирован -10

хирургического Резекция илеоцек. отдела кишечника -72

вмешательства Правосторонняя гемиколэктомия +43

Послеонерацион Несостоятельность анастомоза +39

ные осложнения Межпетлевой абсцесс + 121

Спаечная непроходимость +52

Сроки наступления После 1 курс химиотерапии -98

ремиссии После 2-3 курсов химиотерапии + 11

После 4 курсов химиотерапии +58

После операции -99

Консолидация АЦОГ1 -10

ремиссии АЦ011+мето i рексат -35

B-NHL-BFM-90 -62

Длительность До 3 мес. +32

консолидации До 6 мес. -82

До 1 года -79

На основании многофакторного корреляционного анализа по отобранным 14 признакам построено решающее правило, позволяющее на основании простого арифметического подсчета представлять с большой степенью вероятности индивидуальный прогноз для конкретного больного с HXJI илеоцекального отдела кишечника (Таблица 2).

Таким образом, интенсивная модифицированная программа B-NHL-BFM-90 способствовала улучшению прогноза заболевания у больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника. Сочетание резекции илеоцекального отдела кишечника (по Фридриху), выполненной до начала лечения, и интенсивной химиотерапии способствовало получению наилучших результатов. Особенно ощутимое увеличение выживаемости при применении программы BFM-90 (по сравнению с программами АЦОП, и АЦОП+метотрексат) наблюдалось у пациентов пубертатного возраста, у больных с распространенными формами заболевания, наличием больших размеров опухоли, симптомов интоксикации, высоких уровней сывороточного ЛДГ.

Лучевая консолидирующая терапия не оказывала влияния на прогноз заболевания у детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника.

ВЫВОДЫ

1. Первыми симптомами поражения илеоцекального отдела кишечника при НХЛ у детей были: боли в животе у 81.5%, диспептические явления у 26.5%, пальпируемое образование в животе у 9.5%, симптомы интоксикации у 8.5%. Больные поступали в хирургические стационары с диагнозами: образование брюшной полости (32%), кишечная непроходимость (27%), острый аппендицит (25%). Поражение терминального отдела подвздошной кишки имелось в 44.5%, всего илеоцекального отдела кишечника - в 24%, слепой кишки - в 20% случаев.

2. На основании комплексного обследования было выявлено, что вовлечение регионарных лимфатических узлов наблюдалось у 82%, гонад - у 7.2%, костного мозга - у 4.8%, костей - у 4.8%, ЦНС - у 3.6%, печени и почек - у 3.6% пациентов. Установлены: II стадия - у 37%, III -у 48%, IV - у 15% больных. Рецидивы возникли у 15 (18%) больных: при программе АЦОП - у 11 (29%) больных, АЦОП+метотрексат - у 2 (18%), при BFM-90 - у 2 (12.5%). Локализация рецидива в илеоцекальном отделе кишечника наблюдалась у 60%, в ЦНС - у 20%, генерализованный - у 20% больных.

3. Оперативное вмешательство выполнено у 68 (82%) больных, из них правосторонняя гемиколэктомия - у 60%, резекция илеоцекального отдела кишечника - у 40%. Из числа детей, оперированных до начала

химиотерапии, выжили 60%, а после 1-2 курсов химиотерапии - 29%. 2-летняя БСВ больных при выполнении резекции илеоцекального отдела кишечника (по Фридриху) при всех программах достоверно выше (при программе АЦОП - 72.7+9.6%, АЦОП+метотрексат - 100%, BFM-90 -100%), чем у больными после правосторонней гемиколэктомии (АЦОП - 62.4+10.5%, АЦОП+метотрексат - 60+21.7%, BFM-90 - 83.3+15.2%). Самая низкая 2-летняя БСВ наблюдалась в группе неоперированных пациентов: АЦОП - 75+21.6%, BFM-90 - 66.7+27.2% (р<0.05). Оперативное вмешательство у больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника целесообразно выполнять до начала химиотерапии.

4. 2-летняя БСВ была наиболее высокой при применении программы BFM-90 и составила 87.5±5.2%, особенно у больных с III и IV стадиями НХЛ (100 и 50% соответственно) в сравнении с программами АЦОП+метотрексат - 81.8+4.6% и АЦОП - 64.8±7.8%.

5. При программе BFM-90 чаще наблюдались мукозиты (100%), панцитопения (87%), гепатотоксичность (50%), нейротоксичность (19%). При этом летальность больных, связанная с побочными эффектами при программе BFM-90 (6%) не увеличилась, по сравнению с программами АЦОП+метотрексат (18%), АЦОП (5.5%).

6. Неблагоприятное влияние на 2-летнюю БСВ у больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника оказывали следующие клинико-лабораторные признаки: для всех программ - женский пол, симптомы интоксикации, размеры опухоли более 5 см., уровни ЛДГ >500 Ед/л, гемоглобина >9 г/л, IV стадия; при программе АЦОП и АЦОП±метотрексат, кроме вышеперечисленных признаков неблагоприятнами оказались также - возраст детей от 2-7 и старше 10 лет, уровни белка <65 г/л, III стадия; при программе BFM-90 - возраст детей от 7-10 лет.

7. На основании многофакторного анализа определена совокупность факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз у детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника: III-IV стадия, сроки наступления ремиссии, симптомы интоксикации, СОЭ >10мм, поражение восходящего отдела толстой кишки или распространенное поражение кишечника, снижение уровня белка и альбуминов, размеры опухоли >5 см, послеоперационные осложнения, объем операции, крупноклеточная лимфома, длительность заболевания, >1 месяца. Составлено решающее правило для оценки индивидуального прогноза больных с НХЛ илеоцекального отдела кишечника. "

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики НХЛ илеоцекального отдела кишечника необходимо обращать внимание на следующие симптомы заболевания:

боли в животе (чаще периодического характера), диспепсические явления, симптомы интоксикации (потеря веса, лихорадка), наличие образования в брюшной полости. НХЛ илеоцекального отдела кишечника может симулировать картину острой кишечной непроходимости и острого аппендицита.

2. Целесообразно всем детям с болями в животе выполнять ультразвуковое исследование брюшной полости. При подозрении на объемное образование дополнять обследование с помощью рентгеноконтрастных методов, компьютерной томографии, эндоскопических методов обследования.

3. Оперативное вмешательство должно выполняться при подозрении на опухоль в илецекалыюм отделе кишечника у детей. Предпочтительна операция резекции илеоцекального отдела кишечника (по Фридриху), которую следует выполнять до начала химиотерапии. Противопоказанием к выполнению операции может являться обширное неудалимое образование в брюшной полости и тяжелое состояние больного. Целью оперативного вмешательства должно являться: уменьшение опухолевой массы, а значит уменьшение объема последующей химиотерапии и вероятности возникновения синдрома острого лизиса опухоли; профилактика осложнений связанных с возможной перфорацией кишечника при распадё опухоли; получение достаточного количества материала для морфологического и иммунологического исследования.

4. Для улучшения выживаемости детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника рекомендуется применение интенсивных программ химиотерапии.

5. В случае возникновения рецидива заболевания у больных первично получавших лечение по протоколам ВРМ-90, вероятность получения повторной ремиссии крайне мала. В таких случаях, согласно данным литературы, требуется проведение высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичного или аллогенного костного мозга.

6. Для индивидуального прогноза и выделения групп детей с НХЛ илеоцекального отдела кишечника рекомендуется использовать разработанное в данной диссертации решающее правило.

Список научных работ по теме диссертации:

1. Пеходжкииская лимфома (НХЛ) илеоцекального отдела кишечника у детей. // М.А. Полянский. Тезисы секции "Дегской онкологии" на VIII Всеросийском съезде педиатров. Москва, февраль 1998г., стр. 23-24.

2. УЗВТ лимфосаркомы брюшной полости и забрюшинного пространства у детей. // H.A. Кошечкина, A.B. Киселев, О.В. Морозова, М.А. Полянский. Детская онкология, № 3-4, 1997 г., стр.15.

3. Клиника и диагностика неходжкинских лимфом (IIXJI) брюшной полости у детей. // A.B. Киселев, О.В. Морозова, H.A. Кошечкина, А.Н. Губин, И.С. Петерсон, М.А. Полянский. Детская онкология, № 3-4, 1997 г., стр.13.