Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Недоокисление аскорбиновой кислоты при терминальной почечной недостаточности и его частичная коррекция программным гемодиализом

российская академия медицинских наук сибирское отделение

институт терапии ргб од

/, ал? тг

На правах рукописи

Бакаев Владимир Владиславович

НЕДООКИСЛЕНИЕ АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ТЕРМИНАЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ЕГО ЧАСТИЧНАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРОГРАММНЫМ ГЕМОДИАЛИЗОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2002

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских паук, профессор A.B. Шабалин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор H.JI, Тов доктор медицинских наук, профессор B.I-L Хаснулнн доктор медицинских наук Э.А. Отева

Ведущая организация: Красноярская государственная медицинская академия

Защ ита состоится "____"_____________ 2002 г.

в_____ час. на заседании диссертационного совета

(Д001.029.01) в НИИ терапии СО РАМН (630003, Новосибирск, Владииаровский спуск, 2а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ терапии СО РАМН. Автореферат разослан "____"____________ 2002 г.

Учёный секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук С.А. Куделькши

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной т актуальных проблей современной терапии и нефрологии было и остаётся максимальное сохранение функции почек при терминальной почечной недостаточности (ТПН), в частности, при лечении таким широко применяемым методом, как гемодиализ (Ермоленко В.М., 1982; Parfrey P.S., 1994).

У больных ТПН ■значительно измелена система антиоксндантной защиты: снижено содержание низкомолекулярных антиоксидантов и вдвое уменьшена активность одного из ферментов антиоксндантной защиты - супер-оксиддисмутазы. Подавление активности антиоксндантной системы может являться следствием как влияния плазменных факторов, так и её «истощения» в связи с длительной и чрезмерной активацией свободнорадикальных процессов (Балашова Т.С. и др., 1992).

Представленные данные ставят вопрос о целесообразности медикаментозной коррекции нарушенных процессов перекисного окисления липидов путём включения в комплексное лечение препаратов, обладают и?: антноксидантныи действием (Гусейнов Ф.Г. и др., 1992; Rice-Evans С.A. et а!., 1993).

Аскорбиновая кислота по своей активности превосходит другие водорастворимые антиоксиданты плазмы (мочевую кислоту и билирубин), а также липофнльные антиоксиданты (а-токоферол, p-каротин и ликопен) (Niki Е. et а!., 1983).

Витамин С может действовать в качестве разрывающего цепи антиокси-данта при перокендацин липидов (DobaT.et al., 19S5); он также играет важную защитную роль в организме в отношении повреждающего воздействия свободных радикалов благодаря его способности разрушать свободные радикалы и регенерировать витамин Е (Niki Е. el al., 1985).

Наличие дегидроаскорбиновой кислоты в клетках растений и животных свидетельствует о постоянстве процесса окислительных реакций и необходимости создания условий для регенерации аскорбиновой кислоты. Потребность в ней связана с функцией аскорбиновой кислоты как антиокси-данта. Аскорбиновая кислота играет важную роль во многих ферментативных реакциях, например, в действии пролил-4-гидроксилазы, у-бутирил-бетаин-гидроксилазы и допамин-Р-гидроксюшы. Эти реакции в конечном итоге ведут к образованию семлдегидроаскорбиновой кислоты, а, в дальнейшем -дегидроаскорбиновой кислоты (Wells W.W. et al.. 1994).

В организме человека в животных существуют внутриклеточные, внеклеточные и мембранные защитные антноксидантные системы (Sies H., 1993; Maxwell S.R.J., 1993). Такие ферменты, как супероксиддисмутаза, ка-талаза и глутатион-перокендаза оказывают наибольший эффект на изменение внутриклеточной среды. Традиционно ант и оке ид анты подразделяют на водорастворимые (витамин С, мочевая кислота, билирубин, глутатион, альбумин, ферритин, трансферрин и церулоплазыин) в жирорастворимые (витамин Е [токоферол], каротяноиды [включая ß-каротин] и убихинон [ко-фериент Q}), а также на ферментативные и неферментативиые (Stogner S.W., et al., 1992; Banksoc D.D. et al., 1993; Schiller H J., et ai., 1993; Sies H., 1993; Maxwell S.R.J., 1993; Niki E., 1991; Sevmiian A. et al„ 1991).

Имеются сведения о том, что митохоядриальный убнхвнол обеспечивает защиту клеток не только от переокисления липидов, но также и от окисления белков и ДНК (Olson Е..Е. et al., 1993). В хрови он выполняет функцию антиоксиданта. Роль таких мощных и естественных антиоксидантов, как аскорбиновая кислота и убихинон, в патогенезе ТПН во многом остаётся неясной. Представляемая работа является попыткой в какой-то мере восполнить этот пробел знаний.

Цель исследования. Изучить закономерности метаболизма аскорбино-50Й кислоты и убихинона у больных при ТИН и в процессе выполнения сеаи-:а гемодиализа.

Задачи исследования

1. Изучить изменения уровней аскорбиновой кислоты, её метаболитов и убихииопа в сыворотке крови больных при ТиН я при проведении сс-анса ¡е-нодиализа.

2. Проанализировать изменения суточной экскреции поикали аскорбиновой кислоты, её метаболитов и убихинона при ТПН.

3. Оценить интенсивность метаболических прекращений аскорбиновой и дегндроаскорбнновой кислот яри ТПН.

4. Исследовать взаимосвязь между взмененвяаи метаболизма аскорбиновой кислоты и её метаболитов с оеобенностяии метаболизма убихяиопа при ¡НЬ

5. Изучать целесообразность нрвмеиения аскорбиновой кислоты и убк-хинояау больных с Т11И и в период выполнения сеанса гемодиализа.

Научная новизна

Впервые в России проведена оценка интенсивности окисления аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислоты при ТПН как в сыворотке крови больных,- так и » процессе их почечной элиминации. Исследованы уровни убихи-вона при этой патология.

Детально исследована витеясивпость окисления аскорбиновой и де-гидрояскорбиновой кислот в крови больных в процессе проведения сеанса гемодиализа и доказана положительная роль гемодиализа как одного из методой активации превращения аскорбиновой кнелош в дегидроаскорбииовую. Обнаружен факт замедления превращения аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбииовую при ТЯН.

Теоретически обоснована целесообразность назначения дегидроаскорбиновой кислоты при комплексной терапии ТПН.

Научно-практическая значимость

Результаты анализа полученных данных являются основанием для рекомендации назначения больным при ТПН дегидроаскорбиновой кислоты в связи с недостаточной эффективностью терапия аскорбиновой кислотой.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для ТПН характерно наличие ослабления комаенсаторно-антпокси-дантной активности аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот. Это обусловлено понижением их уроаней в сыворотке крови.

2. У больных при ТПН наблюдается замедление процесса окисления аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбвновую.

3. При циркуляции крови больного по диализатору происходит индуцирование окисления аскорбиновой кислоты в дегндроаскорбйновую.

4. При ТПН и в процессе сеанса гемодиализа не наблюдается существенных изменений в метаболизме убихинона.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции Новосибирской Государственной областной клинической больницы в 1997 и 1998 г.г.; на VI ежегодном Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре в 1998 г.; на 14-м Пражском нефрологическом симпозиуме в 1998 г. и на научной сессии, посвя-щённой 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии в 2000 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы в различных отечественных н зарубежных изданиях.

б

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материалов и методов. собственных результатов и их обсуждения), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа включает 50 таблиц и 27 рисунков, представлена на 240 страницах машинописного текста. Указатель литературы содержит 311 наименований (27 отечественных и 284 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования и общая характеристика обследованных лиц

Работа выполнена на базе отделения хроническою гемодиализа и лаборатории «Искусственная почка» Государственной областной клинической больницы. Обследовано 122 больных с ТПН в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 38,4+4,2 года), 72 мужчин и .50 женщин. Обследованные больные находились в терминальной стадии почечной недостаточности. Всем им проводилось лечение сеансами хронического гемодиализа с частотой один раз в двое суток. Причиной развития ТПН у 48 больных явился хронический гломерулонефрит, у 39 - хронический пиелонефрит и у 35 - полнквстоз почек. В момент поступления больных в стационар и в процессе лечения, им проводили измерение уровней мочевины и креатнкина в сыворотке крови, витамина С и его производных - аскорбиновой, дегидроаскорбиновой и днкетогулоновой кислот. Определяла также концентрацию убихинона. Дополнительно осуществляли оценку суточной экскреции почками указанных метаболитов и вычисляли их клиренсы.

Группой сравнения явились 100 здоровых доноров в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 36,3+4,0 года), из которых 67 были мужчинами и 33 женщинами. У них проводили измерение аналогичных биохимических показателей.

Критериями включения в исследование были: наличие признаков ТПН (уровень мочевины сыворотки крови более 30 мМоль/л, креахинина -более 0,8 мМоль/л, к лу бочковая фильтрация по эндогенному креатипину - на основании пробы Реберга- менее 15 мл/мин).

Критериями исключения явились; тяжёлая сердечная недостаточность, острая язва желудка к/шш двенадцатиперстной кишки с рецидивами кровотечений, Активный туберкулёз, выявленный до начала сеансов гемодиализа, наличие новообразований и возраст старше 60 лет.

Методы обследования. В момент поступления больных в клинику они подвергались общеклнническому обследованию по следующей схеме. Проводили общий анализ крови и мочи, измеряли уровни мочевины, креатинина, калия, натрия, кальция, фосфора, хлоридов, глюкозы в сыворотке крови. Проводили исследование пульса, пробу Реберга, осуществляли изотопную реногра-фню, электрокардиографию (ЭКГ), флюорографию, эхокардиографию (ЭхоКГ), ультразвуковое исследование (УЗЙ) органов брюшной полости и почек. Определяли в крови наличие антигенов НЬз, Нс7, группу крови, резус-фактор. Выполняли также исследование крови на наличие цитомегаловируса с целью обсуждения вопроса о последующей трансплантации почки. Для оценки степени осгеопороза производили рентгенографию костей кисти и тазобедренных суставов. При проведении представляемого исследования, забор образцов крови и диализярующего раствора производили из магистралей практически одновременно с немедленным исследованием концентрации этих веществ в плазме крови на входе н выходе диализатора, как в начале, так и в конце сеанса гемодиализа. Кроме того, в образцах крови больных, находившихся на лечении сеансами гемодиализа, определяли в лейкоцитах концентрацию витамина С и его производных.

Критерии деления на группы: все обследованные лица были представлены больными ТПН (первая группа) и группой сравнения (доноры, т. е. здо-

чеекое значение (М), средняя ошибка среднего арифметического (т), критерий Стыодента (г), вероятность (Р), коэффициент корреляции г, а также параметры регрессии ,й и А. Достоверными считали только те различия, вероятность ошибки которых была меньше 5% (то есть Р < 0,05) (Гладц С., 1999). В представленных таблицах оценка изучавшихся показателей дана.в М±ш ■■(среднее арифметическое значение и средняя ошибка среднего арифметического значения).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Метаболизм аскорбиновой кислоты у больных первой группы

УР-ОВни аскорбиновой кислоты н ее метаболитов сыворотки крови Уровни аскорбиновой кислоты и ее метаболитов в сыворотке крови при ТПН и лиц группы сравнения приведены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, уровни аскорбиновой кислоты в сыворотке крови больных первой группы были достоверно ниже, чем у лиц группы сравнения. Но это касалось лишь больных хроническим гломерулонефритом и хроническим пиелонефритом. При наличии поликистоза почек эти различия были недостоверными.

При оценке, интенсивности окисления аскорбиновой кислоты в сыворотке крови при ТПН измерением соотношения уровня аскорбиновой кислоты к уровню продуктов её окисления были получены следующие результаты (таблица 2). Отношение уровня аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислоты у больных, причиной развития ТПН у которых явились хронический гломе-рулонефрит, хронический пиелонефрит и поликистоз почек, превышало аналогичный показатель лиц группы сравнено в 1,61; 1,71 и 2,63 раза. Однако, отношение уровня дегидроаскорбиновой и дикетогулоновой кислоты составляло 39,1; 52,6 и 37,6% от значений лиц группы сравнения, соответственно. Соотношение уровня аскорбиновой и дикетогулоновой кислот составило

36,7; 43,3 и 95,2% от значений лиц группы сравнения. Таким образом, соотношение уровня аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот во всех группах

Таблица 1

Уровни аскорбиновой кислоты и её метаболитов в сыворотке крови

Метабогагг Группа Уровни аскорбияозо]} кислоты (мкМ/л) Уровни дегидроаскорбиновой кислоты (мсМ/л) Уровни Шкетотулоновой кислоты (мкМ/л)

Хронический гломерулонефрнт(п=48) 2У,1±3,0* 53,?±5,б* 140,5±15,2*

| Хронический пиелонефрит (п=39) 32,0±3,б * 49.7Ы,? * 107,4±П,0*

' ГГоянкисгоз : почек 5) 49,6+5,0 26.9±1,9 * 77,3+10,0 *

. Все сбспедованяые больные 22) 32,5±3,0 * 48,7+4,4* ¡22,5+14,2 *

Группа сравнение (я="100) 48,7±2,0 82,0±5,0 51,2±4,5

Примечание: здесь и датее знаком * отмечены тшпины, достоверно отличающиеся от значений контрольной группы

больных превосходило аналогичный показатель лиц группы сравнения, что свидетельствует о замедленном метаболизме аскорбиновой кислоты в дегнд-роаскорбиновую. Тем не менее, для разных патологических процессов интенсивность окисления аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбияовую была неодинаковой и во всех исследуемых группах больных достоверно отличалась от

и

величины при ТПН. Последующее окисление депщроаскорбиновой кислоты, то есть ее превращение в дикетогулоновую, наоборот, происходило с большей

Таблица 2

Соотношения уровней аскорбиновой кислоты и её метаболитов в сыворотке крови

Г™ " ^ -....... ■ [ Соотношения уровней Груша Аскорбиновой к дегадроасксрби-новон кислот Дегндроаскорбн-новой и дакетогудо-новой кислот Аскорбиновой н шпеетаулоновой | кислот

1 Хронический гсгомеруяснефрит (п™4 8) 0,71 ±0,08* 0,50±0,06 * . 0,22±0,04 * |

Хронический пнедюнефрит (п=39) 0,75+0,08 * 0,07+0,09 * 0,26+0,03 *

Поликисгоз почек (п-35) !,16±0,05 * 0,50±0,0б * 0,бЗ±0,05 1

Все обследоважгые больные (гг3) 22} 0,97±0,07 * 0,5510,08 * 0,45+0.06 *

Группа сравнения (гр=1 00) 0,44±0,03 1,33±0,14 0,60+0,05 ..... , .......1

интенсивностью, по сравнению с контрольной группой и скорость этого превращения также была неодинаковой при различных заболеваниях в достоверно отличалась от аналогичного показателя всех обследованных больных. В конечном итоге, соотношения уровней аскорбиновой и днкетогулоновой кислот свидетельствовало об усиленном потреблении аскорбиновой кислоты при хроническом гломерулонефрите и хронической пиелонефрите, в то время как это соотношение при поликистозе ночек достоверно не отличалось от значений группы сравнения. Тем не менее, следует отметить, что этот показатель во всех группах достоверно отличался от значений всех обследованных больных.

Интенсивность суточной элиминации аскорбиновой кислоты н её метаболитов почками

Результаты измерения суточного выведения почками аскорбиновой кислоты и её метаболитов представлены в таблице 3.

Таблица 3

Суточное выведение аскорбиновой кислоты и её метаболитов почками

! I Метаболит Гругтз Аскорбинозая кислота Дегвдроаскорби-новая 1С-:слот а (мкМ/сут) Джетогулоновзя }® СЛОТа (мкМ/сут)

Хронический шомеруг.онефрнт 222,1+20,7 • 377,1+114,6* 1512,4+110,2*

Хрокичссиш пиелонефрит 9) 364,2+58,2 * 692,8+100,5 * 2250,0+186,5 »

- - ! Пошккстоз | почек(п=35) 850,5+48,8* 1 ¡35,3+133,9* 1774,7±Ш,4

! Все обследованные больные 122; 380,9+64,4 * 678,5+114,8 * 1734.7+111,1

| Группа срйз-! нения(п=!00) 162,1±22,5 1641,84137,3 1752,4±17П,4

Для всех обследованных больных было характерным значительное повышение элиминации почками аскорбиновой кислоты (особенно при поликис-тозе почек) а выраженное ■уменьшение выведения с мочой дегидроаскорбино-вой (особенно в случае хронического глонерулонефрита) кислоты, в то время как выведение днкетогулоновой кислоты достоверно не отличалось от значений группы сравнения. При оценке интенсивности окисления аскорбиновой кислоты в ы оче больных хроническим пиелонефритом, хроническим пиелонефритом и поликистозом почек и в группе ТПН по соотношениям суточных

количеств выведенных аскорбиновой кислоты и продуктов её окисления было установлено следующее (таблица4). Отношения величин элиминации ас- •

Таблица 4

Соотношения величин суточного выведения с мочой аскорбиновой кислоты и её метаболитов

Соотношения Величин Вьшедения ¡Группа Аскорбиновой и детдроаскорби-новой кислот Дегкдроаскорби-ноеой и дикетогулоновой кислот Аскорбиновой и дикетогулоновой кислот ___|

Хронический гломерупенефрит (п=48) 0,45±0,05 * 0,64±0,0ь » 0,2110,03 * ! 1

1 Хронический | пиелонефрит (п=35) 1,0010,08 4 . 0,70:10,10* 0,7! ±0,05 * ]

! Полнкнстоз \ почек (гр=35) 3.80±0,30 * 0,79±0,05 * 0,40+0,03 * |

! Все обследованные больные (17-122) 1,00±Й,09 * 0,67±0,0й * 0,35±С/М *

; Группа сравнения (п=100) 0,10±0,01 0,93±0,09 1,00±0,09

корбяновой к дегкдроаскорбиновой кислот при хроническом гломеруловеф-рите, хроническом пиелонефрите и поликкстозе почек превышали аналогичные показатели группы сравнения в 4,60; 10,00 и 38,00 раза, в то время как отношения выводимых количеств дегицроаскорбиновой и дикетогулоновой кислот составили 68,8; 75,3 и 84,9% от значений лиц группы сравнения, соответственно, а соотношения величин суточного выведения аскорбиновой и дикетогулоновой кислот составили 22,0; 71,0 и 40,0% от значений условной нормы. Соотношения выводимых в течение суток количеств аскорбиновой в дегяд-роаскорбиновои кислот во всех подгруппах первой группы больных превосходили подобные показателя группы сравнения, что свидетельствует о замед-

ленном превращении аскорбиновой кислоты в деги?др о аскорбиновую. Последующее окисление дегидроаскорбиновой кислоты, то есть превращение её в дикетогулоновую, наоборот, протекало с большей интенсивностью, по сравнению с группой сравнения. Скорость этого превращения также была неодинакова при различных заболеваниях, приведших к ТПН и достоверно отличалась от аналогичных показателей всех обследованных больных первой группы.

Клиренсы аскорбиновой кислоты и сё метаболитов V больных первой группы

Результаты измерения клиренсов исследованных метаболитов приведены а таблице 5.

Таблица 5

Клиренсы аскорбиновой кислоты и её метаболитов

Метаболит

¡Группа

! Хронический

| пюмерулонефрит (^-=48)

Хронический пиелонефрит (п--35)

Полгада егоз

почек (0=^35)

Бее обследованные больные (п=122)

Группа сравнения 00)

Аскорбиновая

кислота (млг'мнн)

15,8+1,7 *

2<5,0±2,2 *

22.7±1,1 *

17,7+1,9*

2,5+0,3

Дегндрояскорбнно-рил кислота (ма'мин)

8,б±Й,9 *

13,0+1,2*

10,8±1,5 *

10,О±1,2*

5,5±0,6

Дихетогулоновая шелота (глп/ь гнн)

10,4+1,2*

16,6+1,2*

1б,8±1,7 *.

12,5*1,5 *

38,4+3,3

Анализируя данные, представленные в таблице 5, можно отметить, что выраженное увеличение клиренса аскорбиновой кислоты наблюдалось во всех трёх подгруппах первой группы больных. Обследованные больные характе-

рнзовались значительной интенсификацией у них выделительной способности почек в отношении аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот. В цаиболь-шей степени увеличение клиренса аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот наблюдалось у больных, причиной развития ТПН у которых был хронический пиелонефрит, в наименьшей - поликистоз почек.

Оценка итоговой интенсивности окисления аскорбиновой кислоты как в сыворотке крови, так и в моче больных всех трёх подгрупп первой группы больных, а также соотношение клиренсов аскорбиновой кислоты и её метаболитов представлены в таблице 6. Оказалось, что соотношения клиренсов аскор-

'Табмща 6

Соотношения клиренсов аскорбиновой кислоты н ее метаболитов

1 Соотношения Клиренсов Группа Аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот Дегвдрс&сксрёияо-8ой и дапсегагулоно-ЕОЙ кислот Аскорбиновой и дикетогулсиовсй КИСЛОТ ]

Хронический гломерулоиефрнг (п-48) 0,77±0,06 * 1,3х±0,1б* 1,6510,1 г *

Хронический пиелонефрит(п=39) 3,00±0,П * 1,осади * 1,3040,11 «■ |

Шяикистоэ почек(п~35) 7,80±0,80 * 0,43±0,04 » 0,77±0,07 * |

Все обследованные больные (п=! 22) 2,40±0,20 * 1,00±0,П * 1,41*0,13* ■ 1

1 Группа срав-1 нения (а— 100) 0,40±0,035 0,17+0,02 0.06±0,005

биновой и дегидроаскорбиновой хислот во всех группах больных превосходили аналогичный показатель для лиц группы сравнения, что свидетельствовало об ингибировании процесса превращения аскорбиновой кислоты в дегидроаскор-

бяновую. Примечательно, что в каждой подгруппе интенсивность окисления аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую была индивидуальной. Она ассоциировалась с этиологическим фактором, т. е. причиной, приведшей к ТПН. Последующее окисление депшроаскорбиновой кислоты, то есть её превращение в дикегогулоновую, наоборот, происходило с большей интенсивностью, по сравнению с группой сравнения. Скорость этого превращения была также неравнозначной'в зависимости от причин развития ТПН и достоверно отличалась от аналогичных показателей для группы, состоявшей из всех обследованных больных. Соотношения аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот во всех подгруппах больных были достоверно выше, чем у лиц группы сравнения. Это, на наш взгляд, является косвенным проявлением замедления метаболизма аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую. Окисление дегидроаскорбиновой кислоты у обследованных больных, наоборот, протекало с большей интенсивностью, по сравнению с группой сравнения. Скорость этого превращения была также неодинаковой при различных заболеваниях - причинах ТПН и достоверно отличалась от аналогичного показателя.для всех обследованных больных.

Таким образом, при ТПН происходит значительное снижение уровня аскорбиновой кислоты и её метаболитов в сыворотке крови больных. Выраженность этого процесса была неодинаковой И- ассоциировалась с характером заболевания. Для всех обследованных больных в целом было характерным значительное повышение элиминации почками аскорбиновой кислоты и выраженное уменьшение выведения с мочой дегидроаскорбиновой кислоты, в то время как выведение днкетогулоиовой кислоты достоверно не отличалось от значений группы сравнения. Отношение величин элиминации аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот при развития ТПН значительно превышало аналогичный показатель в группе сравнения. Отношение выводимых количеств дегидроаскорбиновой я дикетогулоиовой кислот было меньше значений группы сравнения. Соотношение суточного выведения аскорбиновой и дикетогу-

лоновой кислот было также меньше значений группы сравнения. Следовательно, у обследованных больных наблюдалось значительное повышение уровня аскорбиновой кислоты и еб метаболитов в сыворотке крови и также активация выделительной способности ночек в отношении аскорбиновой кислоты и продуктов её окисления - дегидроаскорбиновой и дикетогулоновой кислот. Выраженность этого процесса в значительной степени ассодиировалась с характером заболеваний - причиной развития Т1Ш.

Применение корреляционного и регрессионного видов статистического анализа полученных результатов не позволило обнаружить каких-либо отчётливых связей между изменениями уровней продуктов белкового катаболизма (мочевина, креатинин и среднемолекулярные пептиды), с одной стороны и аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот, с другой.

Содержаниеублхинша е сыворотке крот Уровни убихинона в сыворотке крови Уровни убихивона в сыворотке крови при ТПН, поступавших на стационарное лечение, представлены в таблице 7. Как видно из данных таблицы 7, в сыворотке крови при ТПН имело место статистически достоверное снижение уровня убихинопа, в сравнении со здоровыми людьми (группа сравнения).

Интенсивность суточной элиминации почками больных убюшнона . Результаты измерений суточной экскреции убнхинона представлены в таблице 8.

Как видно из представленных данных, суточная элиминация убихинона почками у больных при хронической недостаточности почек в основном достоверно не отличалась от элиминации группы сравнения (4,2 мкМ/сут илн 3,6 м г/су г).

Уровни убнхинона в сыворотке крови

! Группа Уровня убнзшкснз (мкМ/л)

Хронический гломерулонефрнт (п=4§) 3,3±0,2*

Хронический пиелонефрит (п=39) 3,0±0,3 *

Полнкнстоз почек (гр=35) 3,2±0,3 4

Все обследованные больные (п-122) 3,2±0,3» |

Группа сравнения (п™10С) 3,9+0,2 " 1

Показатели метадолнхиа аскорбиновой кислоты в плазма и лейкоцитах крот больных а процессе сеанса гемодиализа у болышх второй группы ■Уровень аскорбиновой, дегидрозскорбпновой и дикетогулоновой кислот в плазме крови в начале я в конце сеанса гемодиализа представлен в таблице 9.

Оказалось, что при прохождении крови по диализарующеиу аппарату происходит снижение уровней в плазме всех исследуемых веществ, за исключением дегпдроаскорбиновой кислоты. Расчёт соотношений уровней аскорби новой кислоты и её метаболитов в плазме крови на входе и выходе диализатора в начале сеанса гемодиализа представлен в таблице 10. Динамика концентрации аскорбиновой кислоты и ее метаболитов в лейкоцитах в процессе

прохождения крова больных по диализирующему аппарату в начале сеанса представлена в таблице 11. Как видно из данных таблицы 11, прослеживается

Таблица 8

Суточная элиминация убихннона почками

Груша Ублхшяон 1 (юсМ/суг) I

Хронический гломерулонефрит (л=48) 4,2±0,4 !

Хронический пиелонефрит (п=39) 5,$±0,б * I

Подангстоз почек (¡т=35) 4,'2±0,4 1

Все обследоаашгьге боль- 4,8±0,4 I

ные (ге=122)

Группа сравне-1 ння(п=100) 4,2+0,4 1

I,

достоверное снижение концентрации всех исследованных веществ в лейкоцитах. Таким образом, в процессе гемодиализа, наряду с потерей аскорбиновой кислоты и её метаболитов в плазме крови, происходит достоверное уменьшение их содержания к в тканях, в частности, в лейкоцитах. При'оценке концентрации аскорбнйовой, дешдроаскорбиновой и дикетогулононой кислот в диа-лнзирующем растворе в начале сеанса как на входе диализатора, гак и на выходе, были получены следующие результаты (таблица 12). Очевидно, что в процессе сеанса гемодиализа происходит обогащение дуализирующего раствора аскорбиновой кислотой и продуктами её окисления.

Уровень аскорбиновой кислоты и её метаболитов в плазме на входе и выходе диализатора в начале сеанса гемодиализа

j Метаболит Ву-Од з анализатор Р Выход из диализатора --------------- Изменения уровнен %

[ Аскорбиновая клепота (мкМ/л) 1 (п=3£) 80,£+Ь,1 <0,02 4S,3±?,4 166,9

Дегидроаскорбиноэая кислота (мкМ/л) (п-36) 88,0+3,5 <0,05 1 OS, 5+6,2 „

Дшссто гулон ов зя fare лета (мкМ/л) (№=36) №,0±5Д <0,02 1 >'),:,; 5,1 125,1

Уровень убихнаопа у больных в плазме в процессе сеанса гемодиализа

Уровень убихнноиа плазмы в начале и в конце сеанса гемодиализа представлен в таблице 13. Оказалось, что при прохождении крови по диализатору в начале сеанса происходит снижение уровня убахинона плазмы крови больных на 19%. Концентрация убяхинона в диалязирующем растворе в начале сеанса на входе а на выходе диализатора представлена в таблице 14. Как видно из представленных данных, в процессе сеанса гемодиализа на выходе из диализатора появляется убихинон. Известно, что при ТГШ, как правило, активизирован процесс перекисного окисления яипидов (ПОЛ) (Ва!иг А. е1 а!.. 1992). В дальнейшем, в связи с нарушением функции почек, происходит снижение функциональной активности антиоксидантной системы. Логично, что в

Соотношения уровней аскорбиновой кислоты и её метаболитов на входе и выходе диализатора в плазме крови в начале сеанса гемодиализа

Метаболит Вход в диализатор Штп Р Еыход из диализатора М+т

Аскорбиновая /дегндро-аскорбнноэая кислоты (к=3б) 0,92±0,03 <0,02 0,45±0,03

Дегидроаекорбиновая ! дикетсгулоновая кислоты (л=3 6) 0,78±0,0? <0,05 5,20±О,1О |

Аскорбиновая / дакетогу-лоиоаая шслоты (п—36) 0,71 ±0,07 <0,02 0,53+0,04

Таблица 11

Концентрации аскорбиновой кислоты и её метаболитов в лейкоцитах на входе и выходе диализатора в начале сеанса гемодиализа

| Метаболит Вход в диализатор Р Выход иэ диализатора Изменения Уровней 1 %

1 Аскорбиновая кислота (мкМУл) . . (п=36) 434,5145.4 <0,03 351,0±3б,2 123,8

| Дегидрсаскорбиновет кислота (мкМ/л) (я=3 6) 3!8,б±П,9 <0,01 193,Ш4,1 165,0

1 Лркетогулоковая кислота (мкМ&0(п=36) 535,0±26,7 <0,01 273,2+18,2 195,8

Таблица 12

Концентрация аскорбниовой, дегидроаскорбиновой и днкетогулоновой кислот в диалнзирующем растворе на входе и выходе диализатора в начале сеанса гемодиализа

| Метаболит Вход з диализатор Р Выход из днэли- { зетора |

¡Аскорбиновая кислота | (мкМ/л) (п~3б) 0,00 8,5+0,7 |

Дегклроаскоронновая га-гслотз (п-^б! 0,00 йя+0,6 1 « а

Д-жетог/поновая кислота (мкМ/п) (п=36) 0,00 1 1

Таблица 13

Уровень убихинона в плазме на входе и выходе диализатора в начале сеанса гемодиализа

I Метаболит Вход в диализатор Выход из дкапн-з?;тора Изменения УроЕНей %

Убихкнон (мкШл) (п=3б) • 2 Л ±0,3 <0,02 1,7+0,2 "19,0

Концентрации убикинона в диализнрующем растворе на входе и выходе

Метаболит Входа диализатор .Шт Р Выход ю диализатора Mtm

УбНХИНйН 0,0 1,2±0.1 !

(мкМ/л) (п-36)

тканях, неспособных элиминировать избыток свободных радикалов кислорода из-за сниженной активности антаоксндантной системы, происходит серьёзное повреждение биомембран. Гипоксия и ишемия почек, нарастающие при прогрессировали« ТПН, способны индуцировать развитие ранней декомпенсации активности ПОЛ. Образующиеся в мезангиальных клетках почечного эпителия свободные радикалы кислорода на фоне несостоятельности антиоксндантной системы способны повреждать биомембраны кзк клубочков, так и канальцев. Наблюдается параллелизм между динамикой нарастапия каааяьцевых дисфункций, высоким уровнем перекисного окисления дипидов и несостоятельностью антиоксндантной системы (Грянштейа Ю.И. и др., 1991).

Изменение интенсивности окисления аскорбиновой кислоты

при ТПН

Результаты исследований цитированных авторов подтверждают важность значимости витамина С как одного из компонентов всей антиоксндантной системы, находящейся в клетках и тканях организма. Хотя основные результа ты исследований, связанные с антиоксндантной ролью витамина С, получены в опытах на животных, эти данные свидетельствуют об его важности как антиоксидавта* стабилизирующего здоровье человека (Block G., 1991).

250

200

150

100'

50'

%

-Г"

АекорЗиновач ккстота

Дегидр оаскорбиновая кислота

Дик&тагуаа новая кислота

аур

ак

Рис. 1. Уровни аскорбиновой кислоты и её метаболитов в сыворотках крови больных при терминальной почечной недостаточности (УР) и в группе сравнения (К)

Результаты нашею исследования свидетельствуют о достоверном снижении до 66,7% уровня аскорбиновой кислоты в сыворотке при ТПН в сравнении с группой здоровых людей. При ТПН также наблюдалось достоверное снижение до 59,4% уровня дегидроаскорбиновой кислоты. Нами также выявлено, что при ТПН происходит достоверное повышение уровня дн-кетогулоиовой кислоты в сыворотке крова (до 239,3%) (Рис. 1). Таким образом, в сыворотке крови при ТПН наблюдается снижение уровней аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот, то есть соединений, обладающих активностью витамина С, в то время как параллельно происходит интенсивное увеличение уровня дикетогулоновой кислоты - метаболита, не обладающего аналогичной активностью. Исходя из этих результатов, нам представляется оп-

разданным предположение о значительном изменении метаболизма аскорбиновой кислоты при ТПН. Для подтверждения этой гипотезы нами проводилось вычисление Соотношений уровней аскорбиновой кислоты и её метаболитов в сыворотке крови обследованных больных (Рис. 2). I

300

%

250«

200«

150«

,¿00«

50

гм

Аскорбиновая/де-гидроаскорбиновая кислоты

Дгшдроаскорб йко -взя/ди кета гул ан© вал кислоты

Аскорбиновая/ дикетогулоноээя ни слеты

вур

□ к

Рис. 2. Соотношения уровней аскорбиновой кислоты и её метаболитов при терминальной почечной недостаточности (УР) и в группе сравнения (К)

Как видно на этой рисунке, при ТПН наблюдается значительное нарастание соотношений уровней аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот, при сопоставлении с величинами группы сравнения, что свидетельствует о преобладании уровней аскорбиновой кислоты при ТИН. Таким образом, кожно предположить, что имеет место или замедление

перехода аскорбиновой кислоты г дегидроаскорбяновую или активация утилизации дегидроаскорбиновой кислоты. Оценивая факт изменения соотношений уровней дегидроаскорбвновой и дикегогулоиовой кислот при ТПН, можно отметить значительное его уменьшение в сравнении с условной нормой, что, по нашему мнению, свидетельствует об усилении интенсивности утилизации дегидроаскорбиновой кислоты и её окисления в дикетудоновую. В конечном итоге, при ТПН соотношения уровней аскорбиновой и дикетогулоновой кислот при ТПН достоверно снижаются в сравнении с условной нормой, что является доказательством интенсификации утилизации дегидроаскорбиновой кислоты при ТГШ. По-видимому, при этом состоянии имеет место наибольшее нарастание интенсивности утилизации дегидроаскорбиновой кислоты и в меньшей степени - аскорбиновой. С другой стороны, не исключается факт нарастания интенсивности экскреции этих метаболит«!, при одновременном снижении интенсивности выведения дикегогулоиовой кислоты, которая не характеризуется какой-либо физиологической активностью. -Величина элиминации аскорбиновой кислоты почками в течение суток при ТПН составляет в среднем 234,9% от уровня группы сравнения. Суточное выведение почками дегидроаскорбиновой кислоты, напротив, оказалось при ТПН достоверно сниженным (41,3% от величяны условной -нормы). Выведение же почками дикетогулоновой кислоты при ТГШ составило 99,0% от уровня группы сравнения, то есть достоверно не отличалось от условной нормы (Ряс. 3). Мы предполагаем, что нарастание интенсивности утилизации дегидроаскорбиновой кислоты при ТПН происходит за счёт её окисления в дикгтогулояовую. Об этом свидетельствует соотношение уровней дикетогулоновой и дегидроаскорбиновой кислот, которое при этой состоянии составляет 1.32 или 242,7%, тогда как в норме, эта величина равняется 0,75 или 100,0%. Напротив, интенсивность утилизации аскорбиновой кислоты, то есть ее окнсленяя в дегидроаскорбиновую, снижена (со отношение уровней аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот ири

наличии ТПН составляет 0,97 или 220,5% (по сравнению с 0,44 или 100,0% в группе сравнения). Интенсификации выведения почками дегидроаскорбиновой кислоты при ТПН не прослежено (678,5 мкМ/сут или 41,3%, в норме 1641,8 мкМ/сут -или 100,0%), в то время как суточная экскреция аскорбиновой кислоты при ТПН, наоборот, повышается (380,9 икМ/сут или 234,9% при 162,1 .мкМ/уут или 100,0% в норме). Нам представляется оправданным утверждать,

%

250

200

150-

100

50

кишота

ДзгидреаекорЗкноаая ««слота

зур

ш

ДнкЕтогулоноаая кислота

Ряс. 3. Суточное выведение аскорбиновой кислоты и её метаболитов при терминальной почечкой недостаточности (УР) и в группе сравнения (К)

о

что при ТПН развивается выраженный дефицит дегидроаскорбиновой кислоты. Причина развития этого явления для нас непонятна. Для выяснения всех причин требуются дальнейшие исследования. Предполагаемый

механизмом, па наш взгляд, является недостаточная активность при ТПН фермента аскорбатоксидазы. В свете полученных результатов использование при ТПН аскорбиновой кислоты представляется нам неоправданными, поскольку при этом состоянии её утилизация затруднена. Нам представляется целесообразным рекомендовать назначение препаратов, содержащих дегидроаскорбиновую кислоту, Дегидроаскорбиновая кислота содержится в природных продуктах: фруктах и овощах, но их потребление при ТПН ограничено из-за опасности развития гиперкадкемкн \Bakir А. е! а!., 1992). При ТПН, как уже отмечалось, происходит нарастание в сыворотке крови, по сравнению со здоровыми людьми, уровня днкетогулоновой кислоты (122,5 мкМ/л или 239,3% при 51,2 мкМ/л или 100,0% в норме). Другими словами, при ТПН в сыворотке крова больных происходит интенсификация окисления дегидроаскорбиновой кислоты в дикетогу ломовую. В то же время, при ТПН выведение почками днкетогулоновой кислоты практически не отличается от выделения у здоровых людей (1734,7 мкМ/сут или 99,0% при ТПН и 1752,4 нкМ/сут или 100,0% в норме) (Рис. 4). По-видимому, при этом состоянии исчерпываются функциональные возможности почек в интенсификации процесса элиминации днкетогулоновой кислоты, адекватно нарастанию её уровня в сыворотке крови. Соотношения величин суточной экскреции аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот в основном являются повторением аналогичных соотношений для сыворотки крови, хотя происходят они в различном масштабе. Таким образом, ложно сделать вывод о том, что при ТПН в почках аскорбиновая кислота не подвергается существенному окислению в дегидроаскорбияовую.

Сопоставление клиренсов аскорбиновой кислоты и её метаболитов при различных заболеваниях почек и у здоровых людей подтверждает факт значительного возрастания почечной элиминации аскорбиновой кислоты и существенно меньшего увеличения клиренса дегидроаскорбиновой, а также понижения интенсивности выведения почками днкетогулоновой кислоты. При

Т1Ш наблюдается значительное возрастание клиренсов аскорбиновой кислоты (708,0% от значений группы сравнения контроля), дегадроаскорбиновой (181,2%) и падение клиренсов дикетогулоновой кислоты (33,6%) (Рис. 5).

300250200150-

ioo".

50-О"

Рис. 4. Сопоставление уровней дикетогулоновой кислоты в сыворотках крови и её суточного выведения почками больных при терминальной почечной недостаточности (УР) и в группе сравнения (К)

Известно, что убихинон может оказывать действие или прямо или через регенерацию витамина Е из радикала а-токофершга. Этот процесс может протекать и при ншшчни в избытке водорастворимых антноксидактов. таких, как аскорбиновая кислота.(Ernsíer L. et ai., 1995; Laaksonen R. et al, 1995). Нами показано; что npi¡ ШН уровни убихинона в сыворотке кроьи больных достоверно отличались от аналогичных значений группы сравнения (всего на 19%) (Рис. 6).

900 300 700

еоо

500 400 300 200 100

а

□

киогога

Двгядрозекорбнновая кислота

ЯУР

Дйкетогулонвззя еиспота

Рис. 5. Клиренсы аскорбиновой кислоты и её метаболитов при терминальной почечной недостаточности (УР) и в группе сравнения (К)

Убихинок располагается в гидрофобной частя фосфолипидного компонента мембраны я, по-видямому, его содержание в сыворотке крови незначительно я, следовательно, возможное изменение его содержания в клеточных мембранах не приводит к существенному изменению его уровня в сыворотке крова, в отличие от водорастворимой аскорбиновой кислоты, уровни которой в сыворотке крови претерпевают значительные изменения ври наличии ТПН. Таким образом, ври ТПН не отмечено выраженных изменений нетаболизма жирорастворимого убихинона как в сыворотке крови, так и в моче

Витамин С в сыворотках крови при гемодиализе

Регулярный гемодиализ и другие методы экстракорпорального очищения крови позволили значительно увеличить продолжительность.жизни, больных с терминальной почечной недостаточностью. Однако проблему жизнеобеспечения этих пациентов нельзя считать решённой (РевсотЬек Е. а а!., %

5!

4,543.5 • 32,521,51 ■ 0,5-О-

В У Р В К

Рис. 3. Уровни убихинона при терминальной почечной недостаточности (УР)

и в группе сравнения (К)

1993). Наши исследования показали, что при протекании крови больного по диализирующену аппарату наблюдается снижение в плазме уровней продуктов белкового катаболизма: мочевины, креатинина и среднемо-лекуляриых пептидов, как в начале, так и в конце сеанса гемодиализа. Это сви-

детельствует об эффективности проводимой процедуры (Рис. 7). Одновременно с элиминацией продуктов белкового распада в сыворотках крови больных наблюдается значительное снижение уровней аскорбиновой кислоты я её метаболитов (Рис. 8). Анализируя представленные результаты исследования, можно отметить, что в данном случае имеет место снижение

уровней аскорбиновой и дякетогулоновон кислот в плазме крови больных %

1400 1

1200 -1000

О

ш

к

1

■..-г

1851:

Ш

Ш

К

■ ¥1ы? ал.....

71

I

Качало

Конец сегисэ гемодиализа Мочевина

Начало К(швЧ сеансагеийдкапиза

Креатинич

Начало Конец

с&анса гецодналкза

Средншотиь'пяриыъ яттвды

Рио.7,Уровня продуктов белкеного распада в плазме крови на вгоде ¡Вх) и на выходе 1Вых) диализатора вначале и в концг сеанса гемодиализа при сопоставлении с величинами группы ераеиения {К)

как нри протекании крови по диализатору, гак я в течение четырехчасового сеанса гемодиализа. Тем не менее, наблюдается значительное нарастание уровней дегидрояскорбиновой кислоты по мере протекания крови по диали-

зирующему аппарату. Этот факт, по-видииоыу, обусловлен окислением аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую.

Содержание витамина С в лейкоцитах при гемодиализе

Для более полной оценки изменений, происходящих в отношении аскорбиновой кислоты во время гемодиализа, одновременно с исследованием уровней аскорбиновой кислоты и её метаболитов в плазме крови, нами прово-

250

200

150 ■

100

60

ГП

Ж

ш

ас

й*;

Вх

' ! г п

II: *

Начало Конец

«ахсаггиодаалязз

Начало Конец

сеанса ггидднздязз

Начало Конец сеанса г аио дизлкзз

Аскорбиносэя Дегидроа скорби- Диквтогупо-

хиеяста носая кислота новая кислота

Рис. 9. Уровни ас кодеиновой киг лоты и её метаболитов в плазме кроаи больных на входе {Вх) » на выхода (Вых) аигтз&юра в начале и в конце сеанса гемодМлйга в сравнении с величинами

контроля (К)

К

ж

К

О

V

днлось измерение концентраций этих же веществ в лейкоцитах, содержащихся в тех же образцах крови. В начале сеанса, на входе в днализирующий аппарат,

то есть практически в вене больного, концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах еостапила (¡6,2+6,9% от величины условной нормы, на выходе -53,6±5,5%, то есть незначительно понижалась (различия были недостоверными). Концентрация дегидроаскорбиновой кислоты в лейкоцитах на входе, в диализатор в начале сеанса составила 245,1±9,2% от величины норны, на выходе - 148,5+26,2%, то есть также снижалась (различия достоверны). Тем не менее, в отлячяе от концентрация аскорбиновой, концентрация дегидроаскорбиновая кислоты в лейкоцитах значительно превышала аналогичный показатель здоровых людей. Концентрация ди-кетогулоновон кислоты в лейкоцитах составила на входе в начале сеанса ¡68,2+8,4% от величины условной нормы, что свидетельствует о накоплении этого вещества в тканях при ТЛИ, на выходе - только 85,9+5,7% (различия достоверны), что свидетельствует об интенсивном устранении этого метаболита, не обладающего свойствен и витамина С, в процессе сеанса гемодиализа (Рис. 9).

Уровень убпхлпона в сыворотке крови при гемодиализе Уровень убихинона а сыворотке крови на входе а анализирующий аппарат в начале сеанса составил 53,8+7,7% от величины группы сравнения и яе претерпевал достоверных изменений в процессе; гемодиализа (Рис. 10).

На основании полученных нами результатов мы пришли к выводу о том, что при ТПН в сыворотке крови имеет место дефицит дегидроаскорбиновой кислоты, при относительной избытке аскорбиновой а накопление дикетогулоловой. Соотношение уровней аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кпслог в сыворотке крови, по нашему мнению, может быть использовано в качестве показателя, свидетельствующего об интенсивности окисления аскорбиновой кислоты. Изменение этой величины по этяошепгю к значениям условной нормы может свидетельствовать о наличия патологии. Согласно подученным нами результатам, это соотношение при

ТПН прослеживалось, как правило, повышенным (при хроническом гломерулонефрите 161,3118,2 от значений условной нормы, при хроническом

%

3001

250

200

150 ■

100 -

50 ■ Г в*«

" -". .С»-.;

1 а* К »| Ь'

0* 1 * __

Качало Кс.нец

сааиса гедодийЯиза Аскорбиновая киспот-э

Начало конац

сеанса гекодизлиза Дм^дроэс юрбО" мвгя хисяог&г

Начая0 Конец

сеа-лса геиодаллизя Дйкетогул о.чоавя хийлйта

Концентрации аскорйииовсй киспогаг к её з ягйкзцитах крози ка

аходв {№) и иа выходе (Вы*) диализатора в начале и в коиц® сеанса гемодиализа при сопоставлении с величинами группы сравнения (К)

пиелонефрите - Г,'0,5±18,2 я 263,6111,4 ири иоликнстозе почек). Это свидетельствует об ннгнбирований метаболизма аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую. С другой стороны, показатель, который характеризует трансформацию дегндроаекорбиновой кислоты в днкетогулоновую, то есть соогпошенвг уровней этих соединений, при ТИН оказывается ниже значений группы сравнения (при хроническом гломерулонефрите он составляет 37,614,5 от значений контроля, при хроническом пиелонефрите - 42,8+4,5 и 37,6+4,5

при поликистозе почек). По нашему мнению, это также подтверждает факт-дефицита дегидроасхорбявовой кислоты при уремии. Замедление процесса окисления аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую является ключевым

%

120

100 ■

20-

Начало сеанса Кэнецееанса

Рис. 10, Уровниубихинона в плазмэкрови больных на аходэ (Вх) и на выходэ (Вых) диализатора в начала и в конца сзанеа гемодиализа в сравнении о величинами

группы сравнения (К)

звеном в цепи метаболизма аскорбиновой кислоты, которое определяет интенсивность использования этого соединения как антиоксиданта.

Обнаруженные нами изменения косвенно свидетельствуют о перенапряжении антнохсидаптпой системы крови больных при ТПН.

Заключение

Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод о том, что при ТПН утилизация аскорбиновой кислоты в качестве аатвоксвдаата затруднена на стядии её окисления в дегидроаскорбиновую и поэтому назначение аскорбиновой кислоты как медикамента не представляется целесообразным вследствие невозможности повышения интенсивности её дальнейших метаболических превращений. В настоящее время неизвестно, до какой степени при ТПН может быть ограничено превращение дегидроаскорбиновой кислоты в ди-кетогулокоаую, но в свете имеющихся данных представляет интерес, в этой свачи, назначение дегидроаскорбиновой кислоты в подобных ситуациях.

К сожалению, сведения, содержащиеся в литературе, о течении окислительно-восстановительных реакций в процессе метаболизма, о деятельности антнокислвтельных ферментов при хронической недостаточности почек малочисленны в весьма противоречивы. Между тем в патогенезе ни о пи, патологических состояний определённую роль играют активные радикалы кислорода, оказывающие повреждающее воздействие на живую ткань. Как свидетельствуют данные нашего исследования, в процессе одного сеанса гемодиализа происходит значительное снижение в сыворотке крови уровней аскорбиновой (на 66,3% от значения контроля) в дикетогулоновой кислот (на 22,7%) с одновременным повышением уровней дегидроаскорбиновой кислоты (на 24,9%), причём картина в конце сеанса гемодиализа не отличается принципиально от таковой в начале.

Таким образом, по нашему мнению, в ходе сеанса гемодиализа одновременно имеют место два процесса: с одной стороны, выведение всех трёх исследуемых метаболитов через диализную мембрану из плазмы крови в диали-зирующий раствор вследствие градиента концентрации, поскольку в диализном растворе нет ни одного из упомянутых веществ, н, с другой, интенсивное превращение аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую. Следовательно,

в рассматриваемо» аспекте аппарат "искусственная почка" характеризуется способностью стимулировать окисление аскорбиновой кислоты плазмы крови больного, в отличие от организма больного, в котором, наоборот, интенсивность окисления аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую замедлена. Соотношение уровней аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот в сыворотке крови больного при ТПН составило 0,97+0,07 (у здоровых людей 0,44+0,08), тогда как аналогичное соотношение в плазме на выходе из дизли-зирующего аппарата составило в начале сеанса 0,45+0,03, а в конце -0,1510,02. По-видимому, в этой отношении можно говорить о некоторой коррекции нарушений метаболизма аскорбиновой кислоты при ТПН в ходе сеанса гемодиализа.

Возможно, представляется целесообразным изучение эффекта назначения фармацевтических препаратов аскорбиновой кислоты именно во время сеанса гемодиализа, но не. в межднализном промежутке, поскольку таким способом можно обеспечить организм некоторым запасом дегмдроаскорбяиовой кислоты вследствие окисления аскорбиновой при протекании крови по дуализирующем у ап пар ату.

Природа процесса окисления аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую пря протекаялм крови больного по аппарату "искусственная почка" представляется нам до конца неясной. С одной стороны, имеются указания на важную роль "респираторного взрыва", происходящего при контакте форменных элементов крови с диализной мембраной (Балашова Т.С. в др.. 1992). Тем не менее, о наличии аналогичного процесса ("респираторного взрьша") и в организме больного при наличии патологии почек говорят Н.И. Неверов и др. (1992), хотя в последнем случае интенсивность окисления аскорбиновой кислоты в дегидроаскорбиновую значительно понижена, несмотря па наличие "респираторного взрыва". Более оправданной, на наш взгляд, представляется га точка зрения., в соответствии с которой окисление аскорбиновой кислоты к цегидроаскорбияовую в аппарате "искусственная почка" обусловлено нефер-

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью контроля m эффективностью лечения больных ТИН необходимо определение концентраций аскорбиновой кислоты и её метаболитов в сыворотке, в плазме и в лейкоцитах крови, а также в моче больных и а диали-зирующем растворе, что позволит существенно улучшить качество диагностики и прогнозирования хода лечения, наряду с другими применяющимися методами постановки диагноза. Таким образом, мы считаем необходимым рекомендовать применение в условиях гемодяашшюго стационара определения концентраций аскорбиновой кислоты и её метаболитов. Представляется целесообразным назначение аскорбиновой кислоты больным с ТЛИ во время про ведения сеанса гемодиализа, с цеью ее последующего окисления и диализаторе з дегидрояскорбияовую кислоту.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бакаев В.В., Хоменко В.Ф. Аскорбиновая кислота в плазме крови иря уремии Я Урология я нефрология. -1987. - >й 4.- С. 63-64.

1. Бакаев В.В., Хоменко В.Ф. Выведение среднемолекулярных пептидов из крови при гемодиализе // Лабораторное дело. -1989. - К» 1. - С. 64.

3. Бакаев. В.В., Хоменко В.Ф. Потери витамина С и некоторых других метаболитов больными в результате сеанса хронического гемодиализа//Деп. ВНШШИ, № Д-16530 от 14.11.8S.

4. Бакаев Б.В., Хоменко В.Ф. Исследование метаболизма витаминов К; и С при уремии з процессе гемодиализа К Урология и нефрология. -1991. -X?! - С. 40-43.

5. Бакаев Б.В., Хоменко В.Ф., Титяев И.И. Выведение почками витаминов К) и С при хронической недостаточности ночек // Урология и нефрология. -1993. - К» 6. - С. 42-44.

6. Бакаев В.В.. Ефремов A.B., Тигяег. H.H., Хоменко В.Ф., Бур aro Т.Э. Состояние. аатиоксидантной защиты вря уремии по результатам исследования витамина С, витамина К и убихвнеиа /В кн.: Новые методы диагностики, деления заболеваний к управления в медицине, Новосибирск. - 199?. .

С.44.

7. Бакаев В.В., Ефремов A.B., Тшяев И.Н., Хоненко В.Ф., Бур aro Т.Э. Содержание е сыворотке крови и выведение почками аитампна С у больных с хронической недостаточностью кочек / В кн.: Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине, Новосибирск. - 1997. -

С.46.

8. Бакаев В.В., Ефремов A.B., Твтяев НИ., Хоненко В.Ф., Бур aro Т.Э. Витамин К и убихиноа в сыворотке кроки и в моче уремических больных / В кн.: Новые методы диагностики, лечения заболеваний а управления а медицине, Новосибирск.- 1997. - С. 48.

9. Бакаев В.В. Нематода С. ele-gans как нодедь дет изучения горонротскто-ров //Цитология. - 1997. - Т. 39. - №6. - С. 453.

10. Бакаев В.В., Титяев Й.И., Ефремов A.B., Фетисова Т.Н. Дефицит дегидро-

аскорбиновой кислоты в сыворотке крови больных цри уремии / В сб.: Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. -Новосибирск. -1998 - С. 103

11. Бакаев В.В., Титяев Й.И., Ефремов A.B., Фетисова Т.Н. Коррекция гемодиализом дефицита дегидроаскорбиповой кислоты в сыворотке крови бо-

льных при уремии / В сб.: Новые методы диагностики, лечения заболеваний й управления в медицине. - Новосибирск, 199S. - С. 104.

12. Бакаев В.В., Титяев Й.И., Фетисова Т.Н., Ефремов A.B. Изменения метаболизма убнхннона при терминальной недостаточности почек /В сб.: Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Новосибирск, 1998. ■ С. 106.

13. Бакаев В.В., Титяев И.И., Фетисова Т.Н., Ефремов A.B. Изменения мета-б олвзм а убнхкнова у уремических больных в ходе сеанса гемодиализа /В сб.: Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления а ме-днцвве. - Новоскбарск, 199Í!. - С. 108.

34. Бакаев В.В., Титяев Й.И., Ефремов A.B., Бур aro Т.Э., Савостина Е.А. Низ-как сывороточный уровень аскорбиновой кислоты у больных при уремии / Нефрологический семинар "9S. Сборник трудов VI ежегодного Санкт-Пе-гербургского нефрологического семинара. 23 - 26 вюия 1998 г. Санкт-Петербург, Россия. Санкт-Петербург, РЕНКОР. - 1998. - С. 60-61.

15. Бакаев В.В., Титяев И.Й., Ефремов A.B., Бураго Т.Э., СавостияаЕ.А. Дефицит дгтидроасхорбняовой кислоты в плазме крови уремических эо.нь-вш частично конлгпсируегея при гемодиализе 'Нефрологический семинар '98. Сборник трудов VI ежегодного Санкт-Петербургского ясфрологя-чес-кого семинара. 23 - 26 аюня 1998 г. Санкт-Петербург, Россия. Санкт-Петербург, РЕНКОР. -1998. - С. 61-53..

16. Bakacv V.V., Tityaev LI., Efrernov A.V. Low levels of dshydro ascorbic acid ir. uremic serum and the partial correction of dehydroascorbie acid deficiency by hemodialysis If 14th Danube Symposium on Nephrology, Prague, Sept. 3-5. -1998. - p. 80.

17. Bakaev V.V., Efremov A.V., Tityaev LI. Low levels of dehydroascorbic acid in uremic serum and the partial correction of dehydroascorbic acid deficiency by hemodialysis //Kepbrology, Dialysis, Transplaatatioa. - 1999.• V. 14. - P. 14721474.

IS. Бакаев B.B., СавостинаЕ.А., Титяев И.И., Возняк O.A. Динамика перехода витамина С яз крови больных в диаявзирующий раствор в процессе сеанса гемодиализа/В сб.: Тезисы докладов научной сссгии, посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии 19-20 декабря 2000 г. Новосибирск. - 2000. - С. 235.

19. Бакаев В.В., Ефремов A.B., Тихонова О.В. Уровня аскорбиновой, дегпдро-аскорбиновой и дикетогулоновой кислот в сыворотке крови больных при уремии и яри гемодиализе //Бюллетень СО РАМН. - 1999. - К» 3-4. - С. 9195.

20. Бакаев В В., Ефремов A.B. Выведение аскорбиновой кислоты и её метаболите» при уремии и гемодиализе // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2000. - Кг 2. - С. 22 - 24.

21. Бакаев В.В., Тихонова О.В., Кожина Е.М. Исследования воздействия различных факторов на продолжительность жизни нематоды Casnorhabdiüs ekgans И Успехи геронтологии. - 2000. - Ns 4. - С. 153-159.

22. Бакаев В.В. Исследование воздействия различных факторов продолжительности жизни нематоды Ceenorhsbditis elegansiВеб.: Первый съезд геронтологов и гериатров Сибири и Дальнего Востока 21-22 ноября 2000 года. Новосибирск. - 2000. - С. 8 - 9.