Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Небиволол во вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда

На правах рукописи

БЫКОВА ЕЛЕНА ФЕДОРОВНА

НЕБИВОЛОЛ ВО ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2005

Работа выполнена в ГОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агенства по здравоохранению и

социальному развитию

Научный руководитель

доктор медицинских наук, доцент Бичан Николай Андреевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Ефремушкин Герман Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Ведущая организация

Научно-исследовательский инстигут кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Защита состоится « 22 » июня 2005 года в «10 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 656038, Россия, г. Барнаул, Ленина, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет

Автореферат разослан « _»__2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Буевич Е.И.

У399

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

За последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике, профилактике и лечении ИБС, но и на пороге XXI века она остается основной причиной смертности и инвалидизации населения в большинстве стран мира.

Наиболее значимой формой ИБС является инфаркт миокарда, приводящий нередко к развитию сердечной недостаточности и злокачественных нарушений сердечного ритма, что сопряжено с высоким риском внезапной смерти (Мазур H.A., 1986; Попова Б., 1984) Все это создает предпосылки к дальнейшему поиску средств, способных эффективно коррегировать патологические процессы с целью улучшения прогноза и качества жизни пациентов.

За последние годы разработана целая система вторичной профилактики, состоящая из медикаментозной, физической и психологической реабилитации, позволившая возвращать к прежнему труду до 80% больных, перенесших ИМ (Аронов Д.М., 2002; Чазов Е.И., 2002) Основанная на научно доказанных фактах, она включает: 1) прием аспирина; 2) ß-адреноблокаторов; 3) гиполипидемических препаратов; 4) ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); 5) соблюдение диеты; 6) отказ от курения; 7) выполнение физических нагрузок (Гиляревский С Р., 2002; Явелов И С., 2002; Furberg C.D , 1987; Fuster V., 1988; Freemantie N„ 1999, ACE..., 1998, Scandinavian ..., 1994; Frost P.H., 1996).

Ключевая роль в лечении ишемического повреждения миокарда принадлежит, бесспорно, ß-адреноблокаторам (Агеев Ф.Т., 1999; Марцевич С.Ю., 2002; Лупанов В.П., 2002). Мета-анализ 25 исследовании, включавших более 20000 больных, в которых изучалась эффективность ß-адреноблокаторов после ИМ, выявил снижение отдаленной летальности на 23% и внезапной сердечной смерти на 32% за счет терапии пропранололом, тимололом, метопрололом (Freemantie N., 1999).

В последние годы происходит непрерывная эволюция ß-адреноблокаторов, основными направлениями которой являются повышение их селективности, придание им антиоксидантных свойств и вазодилататорной активности. Перспективным в этом смысле препаратом на сегодняшний день представляется небиволол, который обладает как всеми положительными свойствами ß-адреноблокаторов, наивысшей степенью селективности так и способностью модулировать выработку оксида азота (NO), дефицит которого приводит к развитию и прогрессированию ИБС (Задионченко B.C., 1999; Маколкин В.И., 2000).

Способность снижать смертность и опасность повторных коронарных эпизодов у больных, перенесших ИМ доказана и для ингибиторов АПФ

i*>C. НАЦИОНАЛЬНА ; ВМСЛМФТЕКЛ !

•-ül^j

(ACE..., 1998). Поэтому эффективность комбинированной терапии ß-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ сохраняют свою актуальность.

Появление новых представителей ß-адреноблокаторов, обладающими аналогичными ингибиторам АПФ свойствами - вазодилагацией (небиволол, карведилол) и модуляцией N0 эндотелием сосудов (небиволол) - открывают новые возможности терапии, ставят перед исследователями новые задачи в поиске оптимальных вариантов рациональной фармакотерапии ИМ.

Доказана высокая эффективность небиволола у больных с артериальной гипертензией, изучается его влияние на сердечную недостаточность, исследуются возможности применения у больных с сахарным диабетом и бронхообструктивным синдромом (Lacourcicre Y., 1994; Stump К, 1995, Nicklas JМ., 1994; Wisennbaugh Т, 1993, Cohn J.N. 1996, Shibata M.C., 2002, Hogg K., 2004, Gould S.E, 1989, Гуревич MA., 2001; Белоусов Ю.Б., 2000; Якушин С.С, 2002, Бернгардт Э.Р., 2003). В некоторых работах показана высокая антиангинальная и антиишемическая активность небиволола у больных ИБС, в том числе и пожилого возраста (Cherchi А., 1995; Лазебник JT Б., 2003) Вместе с тем исследования об эффективности и безопасности терапии этим препаратом больных, перенесших ИМ крайне малочисленны и непродолжительны (2-3 месяца) (Бичан H.A., 2002; Демко А.П., 2003), несмотря на его очевидную привлекательность по фармакокинетическим и фармакологическим свойствам

Все вышеизложенное послужило основой для формулирования цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования: оценить влияние небиволола на клинические и гемодинамические показатели сердечно-сосудистой системы, липидцого обмена, на качество жизни и прогноз у больных, перенесших Q-инфаркт миокарда, а так же определить значение его комбинации с эналаприлом

Задачи исследования

1. Изучить влияние непрерывной одногодичной терапии небивололом на коронарную недостаточность, миокардиальную функцию, прогноз и качество жизни больных, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда.

2 Оценить эффективность небиволола во вторичной профилактике послс Q-инфаркта миокарда у больных с артериальной гипертензией и без нее.

3 Сравнить эффективность и безопасность монотерапии небивололом и его комбинации с эналаприлом у больных, перенесших Q-инфаркт миокарда

4. Исследовать влияние терапии небивололом на липидный спектр крови.

5 Разработать методику вторичной профилактики с использованием длительной терапии ß-адреноблокатора небиволола и его комбинации с эналаприлом у больных с Q-образующим инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ влияния одногодичной терапии Р-адреноблокатором небивололом на коронарную недостаточность, постинфарктную дисфункцию, показатели липидного обмена, прогноз и качество жизни больных, перенесших (^-инфаркт миокарда.

Впервые доказано, что в лечении данной категории больных небиволол имеет преимущества перед терапией метопрололом тартра гом

Установлено, что эффективность небиволола превышает эффективность метопролола независимо от наличия сопутствующей артериальной гипертензии у постинфарктных больных

Впервые изучена эффективность и безопасность комбинированной терапии небивололом и эналаприлом в сравнении с монотерапией небивололом у больных после (¿-инфаркта миокарда и ФВ>40%, как с артериальной гипертензией, так и без нее Установлено, что гакая комбинированная терапия не имеет никаких преимуществ, чем монотерапия при одногодичном лечении и повышает риск гипотонических реакций, особенно у больных без артериальной гипертензии.

Впервые показана эффективность длительной терапии небивололом от модификации факторов риска (дислипидемия, артериальная гипертензия), обратного развития процессов патологического ремоделирования левого желудочка до снижения смертности и частоты нефатальных сердечнососудистых катастроф у пациентов, перенесших С)-инфаркт миокарда.

Практическая значимость

Небиволол может быть использован во вторичной профилактике после Сообразующего инфаркта миокарда как у больных с сопутствующей артериальной гипертензией так и без нее.

Небиволол может применяться у больных с дислипидемией

Лечение небивололом не только не усугубляет тревожно-депрессивные состояния, сопровождающие течение ИБС, но и способствует их уменьшению у данной категории больных.

Установлено, что эналаприл не является препаратом выбора из класса ингибиторов АПФ для комбинации с небивололом у постинфарктных больных с ФВ>40% независимо от наличия артериальной гипертензии.

Предложены научно обоснованные рекомендации по длительному применению небиволола с целью улучшения клинико-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы, прогноза и качества жизни больных, перенесших (^-образующий инфаркт миокарда.

Положения, выносимые на защиту

1. Длительное лечение небивололом в дозе 5 мг/сут больных, перенесших (^-образующий инфаркт миокарда и сохраненной ФВ (>40%)

безопасно, способствует уменьшению коронарной недостаточности, постинфарктной дисфункции левого желудочка, улучшает показатели липидного спектра крови, улучшает прогноз и качество жизни

2 Небиволол высокоэффективен у данной категории больных независимо от наличия артериальной гипертензии.

3 Комбинированная терапия небиволола с эналаприлом не имеет преимуществ над монотерапией небивололом в плане улучшения систолической функции левого желудочка, повышения переносимости физических нагрузок и улучшения прогноза у больных после О-инфаркта миокарда.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию МЛПУ «Городская клиническая больница №1» (г.Новокузнецк, 2004), II Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения» (г.Ленинск-Кузнецкий, 2004), Проблемной комиссии по сердечно-сосудистой патологии ГОУ ДПО Новокузнецкий ГИУВ (г.Новокузнецк, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 нечажых работ.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в лекционном курсе на кафедрах терапии и кардиологии ГОУ ДПО Новокузнецкий ГИУВ, а так же в работе кардио диспансера МЛПУ «Городская клиническая больница №1», амбулаторных приемах поликлиники №2 МЛПУ «Городская клиническая больница № 29 - МСЧ ОАО «ЗСМК» и поликлиники №1 МЛПУ «Городская клиническая больница №22» I Новокузнецка, кардиодиспансера МУЗ Центральной городской больницы г.Междуреченска.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы.

Материалы диссертации изложены на 135 страницах машинописного текста, содержат 9 таблиц и 26 рисунков. Список литературы включает 108 отечественных и 169 иностранных источников.

Весь материал, представленный в диссертации получен при непосредственном участии автора. Математический анализ, статистическая обработка данных и оценка полученных результатов проведены лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

На начальном этапе в исследование были включены 156 мужчин, перенесших первичный (^-образующий ИМ с фракцией выброса ЛЖ ¿40%, поступивших на амбулаторный этап лечения в кардиологический диспансер городской клинической больницы №1 г. Новокузнецка с 2000 по 2002 гг. Пациенты включались в исследование на 15-35 день ИМ, после выписки из кардиологического отделения или санатория. Из них 96 (67,6%) прошли лечение в санатории.

В исследование не включали больных с повторным ИМ, ИМ без зубца р, сложными нарушениями ритма и проводимости, пороками сердца, сахарным диабетом, тяжелыми заболеваниями легких, облитерирующими поражениями периферичеких сосудов с ишемией 3-4 степени

В дальнейшем из исследования выбыли 14 (9%) больных в связи с несоблюдением протокола исследования: прекращением рекомендованного лечения, нерегулярными явками на контрольные осмотры и отказом от контрольных исследований, переменой места жительства и смертью от несердечно-сосудистых причин (рак). Таким образом, анализ годичной медикаментозной реабилитации проведен у 142 пациентов, средний возраст составил 48^-1,1 лет (32-63 года). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Методом случайной выборки пациенты разделены на две основные группы, группу исследования (а-71) получавшую в течение 1 года небиволол ("Небилет", "Берлин-Хеми, группа Менарини", Германия) в суточной дозе 4,4±0,1 мг (88% от целевой) и группу сравнения (п~71), получавшую метопролол тартрат в суточной дозе 107,7±5,3 мг (54% от целевой)(рисунок 1).

После завершения подбора доз (З-адреноблокаторов случайным способом, независимо от наличия АГ и признаков СИ. каждому второму пациенту мих групп был добавлен эналаприл. Средняя доза эналаприла в группе небиволола составила 9,7±1,0 мг (49% от целевой), в группе метопролола - 11,9±1,0 мг (60% от целевой).

Для сравнения эффективности небиволола у больных, перенесших ИМ с сопутствующей АГ и без нее, основные группы были стратифицированы по признаку наличия или отсутствия в анамнезе АГ. Затем полученные подгруппы делили по схеме терапии: монотерапия небивололом и комбинированная терапия небиволола с эналаприлом.

Пациенты, кроме исследуемых препаратов, продолжали получать аспирин (95,8%), статины в 4,2% случаях, нитраты добавлялись при недостаточной антиангинальной эффективности (З-адреноблокаторы и потребовались у 42% больных.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов включенных в исследование

Клинические данные Количество пациентов

Абс. %

Профессиональная группа

умственный труд/ физический труд 63/79 44,4/55,6

Локализация инфаркта

передний/ нижний 69/73 48,6/51,4

Осложнения инфаркта миокарда

без осложнений/ осложненный 80/62 56,3/43,6

Желудочковая экстрасистолия Illrp и выше (по [.own) 9 6,3

Класс тяжести инфаркта миокарда (по Killlp)

1 класс 124 87,3

2 класс 4 2,8

3 класс 5 3,5

4 класс 9 6,3

Недостатчность кровообращения (но NYHA)

нет 48 33,8

1 класс 34 23,9

2 класс 42 29,6

3 класс 18 12,7

Сопутствующие хронические ¡аболевания пне обострения

не выявлено 63 44.4

артериальная гипертония 68 47,9

болезни желудочно-кишечного тракта 5 3,5

хронические заболевания легких 4 2,8

ожирение 23 16,2

Наличие вредных привычек

курение 93 65,5

злоупотребление алкоголем 21 14,8

Гиперхолестеринемия (более 5,2 ммоль/л) 109 76,8

Группы и подгруппы были сопоставимы по большинству прогностически важным признакам, возраиу, глубине, локализации и количеству осложнений ИМ, тяжести коронарной и сердечной недостаточности, желудочковым нарушениям ритма, индексу Кетле, уровню холестерина, количеству курящих и страдающих АГ, по психосоциальной характеристике.

Рис. 1 Схема формирования групп

Методы исследования

Всем больным при поступлении в кардиологический диспансер проводился подробный сбор жалоб, анамнеза, оценивалось клиническое и психоэмоциональное состояния. Фиксировалось количество приступов стенокардии в неделю и потребляемых таблеток нитроглицерина для их купирования, уровень физической активности (примерный объем ходьбы в сутки в км), наличие обострения ИБС (пршрессиронание стенокардии или СН), требующие стационарного или амбулаторного лечения на больничном листе и сроки их лечения, регистрировались побочные эффекты препаратов.

Обследование проводили на трех этапах: I - при включении в обследование, II - через 3 месяца, III - через 1 год от момента инфаркта миокарда. Показатели психологического статуса проанализированы у 70% больных, оценку осуществляли на I и III этапах обследования.

Конечными точками в нашем исследовании были: смертельные исходы, повторные нефатальные инфаркты миокарда, инсульты и суммированные неблагоприятные кардиоваскулярные исходы (сердечная смерть + повторный инфаркт миокарда -t инсульт), улучшение, стабильное состояние, ухудшение, осложнения лечения.

Методы исследования включали: общеклинические с контролем офисного АД и ЧСС, инструментальные (ЭКГ в покое, ЭХОКГ, ВЭМП, СМЭКГ), лабораторные с исследованием уровня общего холестерина, липидного спектра и глюкозы крови, психосоциальное тестирование

Эхокарлиография проводилась на ультразвуковой системе «LOG1Q-500» (Genera! Electric, США) в одномерном, двухмерном и доплеровском режимах с использованием мультичастотного датчика с электронной разверткой и углом сканирования 90°, рабочей частотой 3,5Мгц.

Проба с дозированной физической нагрузкой проводилась на велоэргометре КЕ-12 (Медикор, Венгрия) с предварительной проверкой калибровки согласно инструкции по общепринятой методике (Аронов Д М., 1978).

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру осуществляли с помощью системы "Ikar" (Санкт-Петербург, Россия) на портативные регистраторы "Лента-МТ" с дешифровкой на персональном компьютере.

Исследование холестерина, липидного спектра сыворотки крови проводилось энзиматическим колориметрическим методом с использованием набором реактивов (Витал Диагностике, Санкт-Петербур!) и спектрофотометра FP-900 (Labbystems, Финляндия).

Определение качества жизни осуществлялось с помощью анкеты ВКНЦ РАМН, разработанной Зайцевым В П. с соавт. специально для сердечнососудистых больных. Для выявления уровня тревоги и депрессии использовались, шкала оценки депрессии по Цунгу, адаптированная Т.И.Балашовой, шкалы оценки личностной и реактивной тревожности по Спилбергеру-Ханину.

Выборочные параметры, приводимые в работе, имеют следующее обозначение: М - среднее, Me - медиана; ш - ошибка средней, min, max -минимальное и максимальное значение показателя; п объем анализируемой выборки; р - достигнутый уровень значимости; df- число степеней свободы

Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова, проверка гомогенности (однородности) дисперсии - с использованием критерия Левена. Парное межгрупповое сравнение для двух независимых выборок проводилось по U-критерию Манна-Уитни (Mann-Wbitney U), для сравнения двух зависимых выборок использовали тест Уилкоксона (Wilcoxon) Для

переменных принадлежащих к номинальной шкале строились таблицы сопряженности Анализ таких таблиц проводили с использованием теста хи -квадрат (у2).

Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05. Критическое значение при уровне значимости 0,05 для одной степени свободы (df4) равно 3,841; для df=2, ^ =5,991; df = 3, ■£ - 7,815; df = 4, х2 =9,488; df = 5, 't =11,070 При рассчитанном значении более критического, межгрупповое различие считается с татистически значимым (Гланц С , 1999).

Анализ данных проводился при помощи пакета программ SPSS 12 0 (SPSS Lab.. США) (Бююль А . Цёфель П , 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Фармакологические свойства иебиволола и метопролола во многом схожи. Это кардиоселективность, липофильность и отсутствие внутренней симпатомиметической активности, что делает их сравнение оправданным. Однако способность стимулировать продукцию NO эндотелием сосудов с последующей вазодилатацией выгодно отличает небиволол от его предшественников. С позиции современных знаний фармакологические препараты, способствующие освобождению NO или повышающие его секрецию эндотелием, должны снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и тормозить развитие атеросклероза.

Результаты нашего исследования демонстрируют статистически значимо более выраженный положительный прогностический эффект небиволола по сравнению с метопрололом у больных, перенесших Q-ИМ

Из 142 больных, прошедших рандомизацию и анализ, закончили одногодичное наблюдение 119 человек. Один больной (1,4%) из группы небиволола внезапно умер на дому, паталогоанатомическое вскрытие не проводилось. В группе метопролола умерло трое (4,2%), причинами смерти оказались повторные ИМ и фибрилляция желудочков Повторный нефатальный ИМ случился у 2 (2,8%) человек исследуемой группы, что оказалось достоверно меньше, чем в группе сравнения - у 8 (11,3%) (х2^3,87, df=i; р<0,05). Инфаркт мозга развился у одного (1,4%) пациента группы небиволола и двоих (2,8%) группы метопролола. Таким образом, частота суммированных кардиоваскулярных исходов в течение всего периода наблюдения была статистически значимо ниже в группе больных, принимавших небиволол: у 4 (5,6%) человек против 13 (18,3%), соответственно (х2=5,41; df=l: р<0,05) (рисунок 2).

Побочные эффекты при лечении небивололом отмечались у 2 (2,8%) пациентов- брадикардия до 46 уд/мин у одного и бронхоспазм у другого. Метопролол был отменен у 4 (4,2%): из-за развития синдрома перемежающей

хромоты у одного пациента, снижения потенции у двоих и брадикардии у одного. Таким образом, осложнения терапии небивололом возникали несколько реже, чем при лечении метопрололом (у2 0,69; сИН), что объясняется более высокой селективность небиволола в отношении блокады Р1 -адренорецепторов.

Лечение небивололом привело к улучшению и стабилизации клинического состояния 86% больных, это достоверно на 22% больше, чем в группе метопролола (х2=3,87; р<0,05) Количество больных с ухудшением

клинического состояния было в 2 раза меньше так же в исследуемой группе 0с2=1,45; <ИИ).

стабилиз исходы лечения

ШНебиволол □Метопролол

Примечание * - статистическая значимость различий с данными группы «Метопролол»

Рис. 2 Профилактические эффекты небиволола у больных, перенесших инфаркт миокарда по данным одногодичного наблюдения

По количеству обострений ИБС за весь период наблюдения группы так же различались. Они отмечены в 6 (8,5%) случаях группы небиволола и были в 2 раза реже, чем в группе метопролола - в 12 (16,9%) случаях (р=0,063).

Больных ИМ относят к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений при наличии у них АГ. При этом чем выше уровень АД, тем выше риск. Мы проанализировали изменение выбранных показателей отдельно у больных с АГ и без нее. Оказалось, что суммированное количество неблагоприятных кардиоваскулярных исходов заметно меньше регистрировалось в группе небиволола: у пациентов с АГ - 1 (3,3%) против 5

(16,7%) (X =2,96; с№"=1), у пациентов без АГ - 3 (7,3%) против 8 (19,5%), хотя межгрупповое различие не было статистически значимым (х2=2,62; с!1=1).

Число больных с улучшением и стабилизацией клинического состояния было выше на 17-20% так же в исследуемой группе независимо от наличия АГ, при этом статистически значимое различие получено у пациентов без АГ (х2=3,97; с^=1; р<0,05).

Частота осложнений лечения в группе небиволола недостоверно меньше наблюдалась у гипертоников и была сопоставима у нормотоников, в сравнении с больными принимавшими метопролол.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность проявили оба р-адреноблокатора с высокой степенью достоверности (р<0,01) уже через 3 месяца от момента ИМ (рисунки 3 и 4)

Число приступов стенокардии в неделю

Число таблеток нитроглицерина в неделю

исходно 3 месл 1 годл ■Небивопол ■ Метопролол

исходно ■Небиволол

3 мес 1 годл ■ Метопролол

Примечание' % - процент от исходного значения, * - значение показателя статистически значимо отличается от «исходного» значения группы данного препарата (р<0 05); Л - абсолютные значения показателя статистически значимо различаются между группами по данному периоду обследования

Рис. 3 Количество ангинозных приступов и таблеток потребляемого нитроглицерина в неделю на фоне терапии небивололом, М±ш

Она выражалась в уменьшении количества приступов стенокардии и увеличении переносимости физических нагрузок по данным ВЭМП При этом в группе небиволола количество приступов стенокардии в неделю уменьшилось в сравнении с исходными показателями на 76% и было более выраженным, чем в группе сравнения - на 48% (р=0,008). Число потребляемого нитроглицерина уменьшилось на 67% и 45% соответственно (р=0,359). Степень прироста ТФН и ОВР оказалась больше так же в группе небиволола - 21% и 52%, чем в группе метопролола - 18% и 40%, соответственно (р>0,05). Это нашло отражение в увеличении физической

активности больных основной группы на 93% и на 63% группы сравнения (р=0,008).

Важно так же отметить, что к 3 месяцу от начала ИМ в нитратах нуждались в группе небиволола 64 (45,1%) пациента, в группе метопролола значительно больше - 93 (65,5%) (р=0,01).

К концу наблюдения (в сравнении со вторым этапом) показатели антиангинальной и антиишемической эффективное ги исследуемых препаратов изменились незначительно и оставались лучшими у пациентов, принимавших небиволол. При этом уменьшение количества приступов стенокардии по отношению к исходному уровню в группе небиволола составляло 62%, в группе метопролола - 36% (р=0,023), уменьшение количества потребляемого нитроглицерина на 74% и 28% соответственно (р=0,013).

ТФН, кгм/мин

ОВР, кгм

57%

40%

т» J

34%*

исходно 3 мес 1 годл

Ш Небиволол ПМетопролол

исходно 3 мес 1 год I Небиволол О Метопролол

Примечание: % - процент от исходного значения; л - абсолютные значения показателя статистически значимо различаются между группами по данному периоду обследования

Рис. 4 Показатели толерантности к физической нагрузке и объема выполненной работы по данным велоэргометрии на фоне терапии небивололом, М±ш

Толерантность к нагрузкам в исследуемой группе выросла на 24%, в группе сравнения - на 15% (р=0,049). Объем выполненной работы в группе небиволола увеличился на 57%, в группе метопролола - на 34% (р=0,282).

Таким образом, более выраженный антиангинальный и антиишемический эффект отмечался в группе пациентов, принимавших небиволол. Вероятно, это объясняется его способностью восстанавливать баланс между вазоактивными веществами, оказывать прямое коронаролитическое действие и улучшать

кардиоваскулярный гемостаз в отличие от метопролола, не обладающего этими качествами.

Аналогичная тенденция наблюдается и при подгрупповом анализе, с той лишь разницей, что теряется статистическая значимость, в связи с уменьшением числа наблюдений. В подгруппах степень уменьшения числа приступов стенокардии также различалась в пользу небиволола: через год у больных с АГ на 36%, у больных без АГ на 33%. При этом разница абсолютных показателей между подгруппами была статистически значимой у больных с АГ, у больных без АГ близка к достоверному различию.

Разница в приросте ТФН у больных с АГ составила 6%, а у больных без АГ - 11% в пользу небиволола. Наши данные согласуются и с данными других авторов, показавших его высокую антиишемическую эффективность у больных с АГ и стенокардией (Лазебник Л.Б., 2003; Маколкин В.И., 2002; Пшеницин А.И., 2001).

К основным факторам, влияющим на отдаленный прогноз у больных, перенесших ИМ, относится и наличие рецидивирующей аритмии. Антифибрилляторное, органопротективное действие (З-адреноблокаторов связывают с липофильностью. Этим свойством обладают оба сравниваемых препарата. По нашим данным по силе антиаритмического действия препараты оказались сопоставимы. Наджелудочковые нарушения ритма купированы полностью в обеих группах. ЖНР высокой градации по Ьо\уп купированы в 60%> случаях, т.е. у 3 из 5 пациентов группы небиволола и в 75%, т.е. у 3 из 4 пациентов группы метопролола.

По мнению исследователей, при выборе Р-адреноблокатора важно учитывать его способность влиять не только на ФВ, но и добиваться нормализации КСО ЛЖ, поскольку увеличение этого параметра является одним из самых сильных предикторов неблагоприятного прогноза у пациентов после острого ИМ (Чиквашвили, Д.И. 1995).

По результатам нашего наблюдения этим требованиям в лечении постинфарктной дисфункции ЛЖ отвечал небиволол. Он не только не оказал кардиодепрессивного действия, но и улучшил параметры ремоделирования (рисунок 5) При этом наиболее пластичным параметром оказался именно КСО ЛЖ: он уменьшался при лечении небивололом КСО на 4,5% и увеличивался при лечении метопрололом на 11% (р=0,01). КДО практически не менялся в группе небиволола, ухудшаясь в группе метопролола на 6,3% (р=0,014). ММ ЛЖ имела тенденцию к уменьшению в исследуемой группе (4,2%) и к увеличению в группе сравнения (2,8%) (р=0,026). Это привело к статистически значимой разнице значений объемов и массы миокарда ЛЖ между основными группами до стратификации. А так же объемов ЛЖ у пациентов с сопутствующей АГ: КСО уменьшился при лечении небивололом

на 5% и увеличился при лечении метопрололом на 17% (р=0,023), КДО не менялся в первом случае и увеличивался во втором на 8,3% (р=0,005). У пациентов без АГ наблюдалась такая же тенденция, но менее выраженная (КСО на -3,5% и 6,4%, КДО на -0,3 и 5,3% соответственно) и не достоверная. Кроме того, оба препарата во всех исследуемых группах несколько уменьшали толщину ЗСЛЖ (2-3%).

-6 —-4,5

-4,2-

КСО*

КДО*

ФВ*

Толщина ММ ЛЖ* ЗСЛЖ

■ Небиволол ММетопролол

Примечание. * - абсолютное значение показателя статистически значимо отличается между группами через 1 год от момента ИМ

Рис. 5 Изменение структурно-функциональных параметров левого желудочка через 1 год на фоне терапии небивололом (Л%)

Таким образом, сопоставляя наши данные с данными других исследователей (Cohn J.N., 1996; Гуревич М.А , 2001), можно сказать, что небиволол препятствовал развитию патологического ремоделирования ЛЖ у постинфарктных больных без АГ и способствовал некоторому его регрессу у больных с АГ, сохраняя адаптивный характер.

Целая серия экспериментальных и клинических испытаний доказала целесообразность назначения ингибиторов АПФ больным с ИМ независимо от функционального состояния левого желудочка (АСЕ.., 1998; The EUROPA.., 2003). Исследования, посвященные комбинированной терапии ингибиторами АПФ и ß-адреноблокаторами, немногочисленны и проводились в основном у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (Effect.., 1991, Арутюнов Г.П.,1998). Некоторыми исследователями получены данные о преимуществах комбинированного приема атенолола и эналаприпа у больных с сохраненной ФВ (Бичан H.A., 2002). Последний представитель ß-адреноблокаторов обладает свойствами аналогичными ингибиторам АПФ - вазодилатацией и модуляцией NO эндотелием сосудов. Будет ли выгода от комбинации небиволола с эналаприлом или он окажется достаточно хорош и сам по себе?

Мы попытались ответить на >тот вопрос, сравнивая эффективность монотерапии небиволола и его комбинации с эналаприлом у больных, перенесших первичный С)-ИМ с сопутствующей АГ и без нее.

В результате наблюдения статистически значимых различий по влиянию монотерапии небивололом и его комбинации с эналаприлом на прогноз у больных, перенесших О-ИМ и ФВ>40%, выявлено не было (рисунок 6) Однако можно заметить некоторую тенденцию к более выраженному уменьшению суммированных неблагоприятных кардиоваскулярных исходов у пациентов как с сопутствующей АГ (0% против 9%), так и без нее (4,2% против 12%) на фоне монотерапии и большее число побочных эффектов на фоне комбинированной терапии небиволола с эналаприлом - у 10,5% больных с АГ и у 17,6% без АГ эналаприл был отменен, вследствие развития гипотонии.

% Улучш и Ухудш стабилиз

■ Монотерапия

Ослож. лечения

В Комб. терапия

Повт ИМ Умерли Суммарн Ослож 3 исходы лечений

I Монотерапия □ Комб. терапия

Рис. 6 Профилактические эффекты небиволола и его комбинации с эналаприлом у больных, перенесших инфаркт миокарда с артериальной гипертензией (слева) и без нес (справа) по данным одногодичного наблюдения

Простая суммация терапевтических эффектов вышеуказанных препаратов должна была бы привести к более высокому антиишемическому эффекту в группе комбинированной терапии. Однако результаты нашего сравнительного анализа одногодичной терапии больных ИМ не выявили преимуществ от комбинирования небиволола с эналаприлом (таблица 2).

Обе схемы терапии статистически значимо уменьшили проявления коронарной недостаточности уже через 3 месяца от момента ИМ и сохраняли свой эффект до конца наблюдения как у больных с гипертонией, так и без нее. Заметной разницы в степени влияния на количество приступов стенокардии в подгруппах нет.

При сравнении динамики показателей ТФН по данным ВЭМП недостоверный наибольший положительный эффект отмечался на фоне монотерапии небивололом у больных с АГ - на 10%, у больных без АГ - на 8%.

Таблица 2

Показатели сердечно-сосудистой системы при лечении небивололом и _его комбинацией с эналаприлом_

Показатель Этап Пациента с АГ Пациенты без А1

монотерапия комб.терапия Рмк монотерапия комб терапия Рм У

Частота приступов стенокардии в неделю исх 1,9 ±0,6 2,4 ± 0,6 0,672 1,4 ±0,3 1,4 ±0,3 0,856

1 год 0,22 ±0,1 0,73 + 0,2 0,420 0,5 ± 0,2 0,4 ± 0,2* 0,575

А% -88 -69 -64 -71

ГФН, кгм/мин исх 480 ± 37 481 ± 24 0,999 481 ±29 543 ± 18 0,222

1 год 627 ± 44* 583 ± 31 * 0,550 620 ±33* 657 ±36* 0,555

А% 31 21 29 21

КСО, см3 исх 59 ± 9,3 69 ± 6 4 0.211 60 ± 4,4 65 ±71 0,731

1 год 53 ± 4,0 67 ±5,7 0,123 57 з: 3,7 64 ±7,1 0,583

Д% -10 -2,8 -5,0 -1,5

КДО, см3 исх 142 ± 11,5 149 ±9,6 0,438 135 ±7,1 137 ±11,7 0,793

1 год 132 ±7,2 154 ±9,7 0,200 136 ±6,2 137± 11,0 0,907

д% -7 3,4 0,7 0

Фракция выброса, % исх 58 ± 2.3 56 ±2,1 0,701 56 ± 1,4 55 ± 2,7 0,446

1 год 59 ± 1,6 57 ± 1,5 0,420 58 ± 1,3 54 ± 2,6 0,185

А% 1,9 1,8 3,6 - 1,8

Толщина ЗС ЛЖ, см исх 1,01 ±0,04 1,11 ±0,03 0,532 0,94 ± 0,02 0,93 ± 0,04 0,735

1 год 0,99 ± 0,04 1,09 ±0,03 0,673 0,95 ± 0,02 0,88 ± 0,03 0,108

д% -2 -1,8 1,1 -5,4

Масса миокарда ЛЖ, г исх 191 ± 18,5 216 ±8,6 0,946 177 ±5,6 176 ± 15,0 0,946

1 год 181± 11,0 210 ± 12,0 0,286 180 ±6,3 165 ±9,1 0,286

д% -5,2 -2,8 1,7 -6,2

* значение показателя статистически значимо отличается от «исходного» значения группы данного препарата (р<0,05)

К концу наблюдения у больных с АГ структурно-функциональные параметры ЛЖ улучшились при обоих способах лечения, но в большей степени это коснулось пациентов, принимавших монотерапию небивололом-КСО уменьшился на 10%, КДО на 7%, ММ на 5,2%. В подгруппе комбинированной с эналаприлом терапии уменьшение КСО и ММЛЖ было менее значительно, а КДО имел тенденцию к увеличению.

У больных без АГ отмечалась неоднородная динамика показателей ЭХО-КГ. В подгруппе монотерапии КСО недостоверно уменьшился на 5%, ФВ увеличилась на 3,8%). В подгруппе комбинированной терапии недостоверно уменьшились толщина ЗС и ММЛЖ' на 5 4% и 6.2% соответственно. Другие значения практически не изменились. Межгрупповые различия показателей были статистически не значимы.

Таким образом, данные нашего исследования демонстрируют высокую клиническую эффективность и положительную прогностическую значимость монотерапии небивололом во вторичной профилактике у больных после Q-инфаркта миокарда как с АГ так и без нее Комбинированная терапия небиволола с эналаприлом не имеет преимуществ над монотерапией. Добавление эналаприла привело лишь к увеличению гипотонических реакций, особенно у больных без сопутствующей АГ.

Однако это не означает, что другие представители ингибиторов АПФ не могут или не должны комбинироваться с небивололом. Так, например, А.П.Демко (2003) были выявлены преимущества комбинированного приема небиволола с лизиноприлом над монотерапией небивололом при 3-месячном курсовом лечении больных с постинфарктным кардиосклерозом и АГ.

Можно предположить, что несбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия небиволола и эналаприла, суммирование вазодилатирующих эффектов привело к нивелированию и без того мягкого положительного хронотропного действия небиволола Тем более что при анализе работ других исследователей можно обнаружить « противоречивые оценки действия небиволола на ЧСС. Так, Л Б.Лазебник

(2003) указывает на увеличение ЧСС по сравнению с исходными показателями на пике тредмил-теста у больных ИБС и АГ без инфаркта миокарда в анамнезе, без признаков недостаточности кровообращения и ФВ>40% как у нас.

Известно, что ЧСС - один из важнейших факторов определяющих потребность миокарда в кислороде и укорочение диастолы при тахикардии приводит к уменьшению времени, в течение которого происходит кровоток в коронарных артериях, что сопровождается ухудшением перфузии миокарда, а при их поражении - развитием ишемии миокарда (Amsterdam Е.А , 1974; Кулешова Э.В., 1999).

Для уточнения этой гипотезы необходимо всестороннее изучение динамики ЧСС как среднесуточной, так и на высоте нагрузки под влиянием вышеуказанной схемы терапии.

Существует мнение о негативных метаболических эффектах (3-адреноблокаторов, основанное на ранних исследованиях с использованием высоких доз неселективных Р-адреноблокаторов. За последние годы для устранения побочных эффектов фармакологи создали ряд (3-адреноблокаторов - бисопролол, небиволол, метопролол - с высокой селективностью, способных блокировать в достаточных терапевтических дозах только Вг адренорецепторы. Было выявлено, чго некоторые из них с вазодилатирующим эффектом, являются не только метаболически нейтральными, но и способны улучшать показатели липидного спектра (Jacob S., 1996; Jacob S., 1999; Бернгардт Э.Р., 2003).

Всем пациентам групп небиволола и метопролола исследовался липидный спектр и уровень глюкозы крови, за исключением 4,2% человек, принимавших холестеринснижающую терапию (рисунок 7).

В Небиволол □ Метопролол

Примечание * - значение показателя статистически значимо отличается от «исходного» значения группы данного препарата (р<0,05), ** - значение показателя статистически значимо отличается от значения по аналогичному периоду обследования в группе «Метопролол» (р<0,05)

Рис. 7 Изменение показателей липидного спектра и глюкозы крови на фоне терапии небивололом

Терапия небивололом привела к улучшению большинства показателей липидного спектра крови у больных, перенесших (^-образующий инфаркт миокарда: статистически значимо снизился уровень триглицеридов (р=0,046), увеличился уровень липопротеидов высокой плотности (р=0,033) и

уменьшился коэффициент атерогенности (р=0,007). В группе сравнения эти показатели так же улучшились, но в меньшей степени и не достоверно На уровень глюкозы крови небиволол влияния не оказал.

Полученные нами данные подтверждают способность небиволола модифицировать важнейший фактор риска - дислипидемию, а значит влиять на патогенетические механизмы развития атеросклеротических заболеваний, в данном случае ИМ.

В последние годы в числе характеристик оценки результатов медикаментозной терапии рекомендуется изучение качества жизни больного, так как положительное изменение данного показателя считается общепринятой целью лечебных вмешательств (Rector T.S , 1998).

Исследования последних лет свидетельствуют, что депрессия является независимым фактором риска ИБС и независимым предиктором сердечнососудистой смертности, а потому достойна пристального внимания (Pratt L.A., 1996, Barefoot J.C., 1996; Frasure-Smith N., 1995; Погосова Г.В, 2002). Терапевтические мероприятия клиницистов должны не только не усугублять тревожно-депрессивные состояния, сопровождающие течение ИБС, но по возможности уменьшать их проявление.

Следует уточнить, что нашем исследовании первичное анкетирование проводилось не сразу, а спустя 3-5 недель после острого ИМ Все это время больные получали современную медикаментозную коронароактивную терапию, большинство из них прошли санаторный этап лечения, который включал и физическую и психическую реабилитацию. Вероятно, этим и объясняются исходно практически нормальные показатели шкалы депрессии (до 50 баллов). Более тонким показателем нарушений психосоциальной адаптации в данном случае явился уровень тревожности.

По результатам нашего исследования выраженное положительное изменение коронарной недостаточности, процессов постинфарктного ремоделирования под влиянием небиволола у больных перенесших Q-ИМ обусловило улучшение качества жизни и тревожно-депрессивной симптоматики. К концу года наблюдения суммарный показатель качества жизни по анкете ВКНЦ улучшился главным образом у больных, принимавших небиволол - на 9% (р=0,124), в группе метопролола практически не изменился (таблица 3). Уровни личностной и реактивной тревожности (ЛТ, РТ) по шкале Спилбергера-Ханина снизились только в группе небиволола: на 9% (р=0,0001) и 19% (р=0,0001) соответственно. В группе пациентов, лечившихся метопрололом, уровень ЛТ увеличился на 7% (р=0,008), а уровень РТ остался неизменным.

Показатели депрессии по шкале Балашовой статистически значимо улучшились в обеих группах на 8% (р=0,0001) в группе небиволола и

несколько меньше - на 5% - в группе метопролола (р=0,038) Межгрупповое различие показателей оказалось достоверным (р=0,005).

Таблица 3

Показатели качества жизни на фоне лечения небивололом и метопрололом

Показатель, баллы Этап обследования Р

Группа исходный через год

Абс. Д%

Анкета ВКНЦ «Метопролол» -14,3±0,9 -14,1±0,9 -1,4 Pi з 0,602

«Небиволол» -13,5-ЬО,8 -12,3±0,6 -9 Pi-з 0,124

Рим 0,848 0,277

Личностная тревожность «Метопролол» 48,6±0,8 51,9±0,9* -7 Pi-з 0,008

«Небиволол» 46,2± 1,2 42,1±1,1* ** -9 Р, з 0,0001

Рн-м 0,125 0,0001

Реактивная «Метопролол» 31,8±1,4 31,8±1,4 0 Рм 0,337

тревожност ь «Небиволол» 30,311,0 24,6±0,9* ** -19 Pj-з 0,0001

Рим 0,457 0,0001

Шкала «Метопролол» 36,2±0,9 34,5±0,8* -5 Р, , 0,038

депрессии «Небиволол» 34,3±0,8 31,7±0,7* ** -8 Р 1.3 0,0001

Рн-м 0,190 0,005

Примечание * значение показателя статистически значимо отличается от «исходных» значение группы данною препарата (р^О 05), ** значение показателя статистически значимо отличается от значения по аналогичному периоду обследования в группе «Метопролол» (р<0,05)

При выделении групп пациентов с низким, умеренным и высоким уровнем JIT и РТ выявлено благоприятное перераспределение главным образом среди больных, принимавших небиволол (рисунок 8). *

При лечении небивололом количество больных с высоким уровнем JIT уменьшилось на 21% за счет увеличения группы умеренного уровня на 26% (х2=9,57; df=2; р=0,008) и уменьшилось количество больных с умеренным уровнем РТ на 6% за счет увеличения группы низкого уровня на 11% и исчезновения больных с высоким уровнем (р>0,05) При лечении метопрололом, напротив, увеличилось число пациентов с высоким уровнем ЛТ на 14%) за счет уменьшения со средним уровнем на 14% (у2 ="2.54; df4: р=0.111) и увеличилось число пациентов с высоким уровнем РТ на 17% за счет уменьшения с низким уровнем на 17% (р>0,05).

100%

100%

Высокая □ Умеренная Низкая

исходно 1 год" Небиволол

исходно 1 год Метопролал

исходно 1 год исходно 1 год Небиволол Метопролол

Примечание ** - показатели статистически значимо отличаются от «исходных» значений (р<0,05)

Рис. 8 Распределение больных по уровням личностной тревожности (слева) и реактивной тревожности (справа) на фоне терапии небивололом (%)

Наши данные согласуются с данными других авторов, установивших обратную корреляционную связь между тревожно-депрессивной симптоматикой и клиническими проявлениями ИБС (Зайцев В.П., 1997; Погосова Г.В., 2001; Spertus J.A., 2000, Тепляков А.Т., 2001; Власова A.B., 2002), выделивших общие факторы, наиболее существенно влияющие на качество жизни больных, перенесших ИМ. Таким образом, терапия небивололом способствовала снижению уровня тревожности, особенно личностной и улучшению показателей качества жизни у больных, перенесших Q-образующий ИМ.

Исходя из всего вышесказанного, можно заключить, что терапия небивололом высокоэффективна во вторичной профилактике у больных, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда и ФВ>40%, как с сопутствующей артериальной гипертензией, так и без нее, поскольку улучшает клиническое состояние, прогноз и качество жизни, является метаболически нейтральной и безопасной. Не выявлены преимущества комбинированной терапии небиволола с эналаприлом перед монотерапией у данной категории больных. Это требует дальнейшего углубленного изучения причин, а так же возможности и целесообразности комбинирования его с другими представителями ингибиторов АПФ, что, несомненно, является актуальным и перспективным.

ВЫВОДЫ

1. Непрерывная одногодичная терапия небивололом в дозе 4,4+0,1 мг/сут у больных, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда и сохраненной ФВ (>40%) в большей степени уменьшает количество суммированных кардиоваскулярных исходов (на 13%, р<0,05), чем терапия метопрололом тартратом (107,7±5,3 мг/сут), в том числе сердечно-сосудистой

смертности (на 2,8%), повторных нефатальных ИМ (на 8,5%, р<0,05). Статистически значимо превосходит терапию метопрололом по антиангинальному и антиишемическому эффектам, приводя к улучшению и стабилизации клинического состояния большего числа пациентов (86% против 65%, р<0,05). Оказывает положительное влияние на параметры ремоделирования ЛЖ (уменьшается КСО на 4,5%, ММЛЖ на 4,2%, р<0,05) Длительная терапия небивололом хорошо переносится больными и в 2 раза более безопасна.

2. Терапия небивололом у данной категории больных приводит к снижению уровня триглицеридов (р=0 046) и коэффициента атерогенности (р=0,007), увеличению уровня липопротеидов высокой плотности (р=0,033) и не влияет на уровень глюкозы крови.

3. Длительная терапия пациентов, перенесших О-инфаркт миокарда, способствует улучшению суммарных показателей качества жизни, статистически значимо (р=0,0001) снижает уровни личностной и реактивной тревожности, улучшает показатели шкалы депрессии (р=0,008)

4. В лечении больных после (^-инфаркта миокарда, ассоциированного с артериальной гипертензией и без нее, небиволол более эффективно уменьшает проявления коронарной недостаточности, улучшает клиническое состояние и прогноз, в сравнении с лерапией метопрололом тар фатом. При эюм у больных с артериальной гипертензией небиволол улучшает параметры ремоделирования левого желудочка, у больных без артериальной гипертензии предотвращает развитие патологического ремоделирования, сохраняя адаптивный характер

5 У пациентов после перенесенного (^-инфаркта миокарда независимо от наличия артериальной гипертензии комбинированная терапия небиволола с эналаприлом не имеет преимущес!В над монотерапией небивололом и сопровождается увеличением числа гипотонических реакций (13,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным, перенесшим (^-образующий инфаркт миокарда с ФВ>40% как с сопутствующей артериальной гипертензией так и без нее, для вторичной профилактики рекомендуется назначать небиволол в средней суточной дозе 5 мг, как эффективный и безопасный р-адреноблокатор, улучшающий клинические и функциональные показатели сердечно-сосудистой системы, прогноз и качество жизни пациентов.

2. Небиволол не следует комбинировать с эналаприлом, поскольку не были выявлены преимущества этой комбинации над монотерапией небивололом, а лишь увеличился риск гипотонических реакций, особенно у больных без артериальной гипертензии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Влияние эналаприла на миокардиальную функцию левого желулочка у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда // Материалы юбилейной IX научно-практической конференции ПИУВ МЗ РФ с участием регионов России «Актуальные вопросы диаг ностики, лечения и реабилитации больных» - Пенза, 2002 - С 77-80 (coaei Бичан Н.А , Горбатовский Я А , Пахтусова Н.И , Мищенко Е П )

2 Влияние эналаприла на коронарную недостаточность и миокардиальную функцию у больных инфаркюм миокарда с сохраненной фракцией выброса // Ма1ериалы 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» -Саратов, 2002 - С 201 202 (соавт Сичан Н.А , Горбатовскии /I .Л . Пахтусова Н \\ , Которова Л.В)

3 Применение небиволола в лечении инфаркта миокарда // Материалы 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» - Саратов, 2002. - С 203-204 (соавт Бичан Н А , Горбатовский Я А, Пахтусова Н И . Онищенко Е Г )

4. Сравнительная эффективность современных Р-адреноблокаторов в лечении инфаркта миокарда // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-лстию МЛПУ «Городская клиническая больница №1», г.Новокузнецк «Эффек-швные технологии организации медицинской помощи населению» -Кемерово «Кузбасс», 2004 - т 1 -С 107-110 (соавт Бичан Н А , Горбашвский Я А , Пахтусова Н И , Мищенко Е П , Которова JI В )

5 Опенка клинико-гемодинамического действия небиволола и его влияние па качество жизни больных, перенесших инфаркт миокарда // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию МЛПУ «Городская клиническая больница №1», г Новокузнецк «Эффективные технологии организации медицинской помощи населению». - Кемерово: «Кузбасс», 2004 - т. 1 - С 111-116 (соавт : Бичан Н А , Горбатовский Я А., Пахтусова Н И , Мищенко Е П., Онищенко Е.Г., Мальцева И.А.)

6. Роль небиволола в улучшении качества жизни больных, перенесших инфаркт миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» - Томск, 2004 - С 77 (соавт • Бичан Н А , Мищенко Е П , Которова Л В )

7 Опыт применения суперселективного p-адреноблокатора III поколения небиволола в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда // Клиническая медицина - 2004. - № 8. - С 57 - 60 (соавт • Бичан Н А . Горбатовский Я.А, Пахтусова Н.И., Мищенко Е П., Онищенко Е.Г.)

8 Влияние терапии небивололом и его комбинации с эналаприлом на прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь проблемы и решения» Ленинск-Кузнецкий, 2004 - С 194-195 (соавт Бичан Н А )

9 Клиническая и прогностическая значимость терапии современными р-адрсноблокаторами больных, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология - 2005 -№ 5. - С 51-52 (соавт • Бичан Н А , Горбатовский Я А , Пахтусова НИ, Мищенко Е.П . Которова Л.В )

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АН - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин превращающий фермент

ВЭМП - велоэргометрическая проба

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖИР - желудочковые нарушения ритма

зслж - задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь гедца

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коэффициент атерогенности (индекс Климова)

кдо - конечный диастолический объем

ксо - конечный систолический объем

лж - левый желудочек

ммлж - масса миокарда левого желудочка

ОВР - объем выполненной работы

САД - систолическое артериальное давление

см-экг - суточное мониторирование ЭКГ

сн - сердечная недостаточность

тг - триглицериды

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФВ - фракция выброса

хс - холестерин

ХСЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

эхокг - эхокардиография

NO - оксид азота

NYHA - New York Heart Associacion

Подписано в печать 16 05 2005 Формат 60 х 90 Объем 1 п л Бумага ксероксная Печать на ризографе ТЯ-1510 Заказ №983 Тираж 100 экз

Отпечатано в полном соответствии с авторским оригиналом в типографии ГОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей

654005, г Новокузнецк, Строителей, 5

»12915

РНБ Русский фонд

2006-4 13514

Актуальность темы

За последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике, профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), но и на пороге XXI века она остается основной причиной смертности и инвалидизации населения в большинстве стран мира.

Наиболее значимой формой ИБС является инфаркт миокарда (ИМ), приводящий нередко к развитию сердечной недостаточности и злокачественных нарушений сердечного ритма, что сопряжено с высоким риском внезапной смерти [54, 78]. Все это создает предпосылки к дальнейшему поиску средств, способных эффективно коррегировать патологические процессы с целью улучшения прогноза и качества жизни пациентов.

За последние годы разработана целая система вторичной профилактики, состоящая из медикаментозной, физической и психологической реабилитации, позволившая возвращать к прежнему труду до 80% больных, перенесших ИМ [6, 95]. Основанная на научно доказанных фактах, она включает: 1) прием аспирина; 2) Р-адреноблокаторов; 3) гиполипидемических препаратов; 4) ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); 5) соблюдение диеты; 6) отказ от курения; 7) выполнение физических нагрузок [26, 104, 158, 159,156,112,235,157].

Ключевая роль в лечении ишемического повреждения миокарда принадлежит, бесспорно, Р-адреноблокаторам [1, 61,62, 52]. Мета-анализ 25 исследований, включавших более 20000 больных, в которых изучалась эффективность р-адреноблокаторов после ИМ, выявил снижение отдаленной летальности на 23% и внезапной сердечной смерти на 32% за счет терапии пропра-нололом, тимололом, метопрололом [156].

Одним из новых направлений поиска средств лечения ИМ является изучение роли оксида азота (N0) в функции эндотелия сосудов и состоянии метаболических процессов [35, 207]. Результатом этого поиска явилось открытие небиволола, который обладает как всеми положительными свойствами р-адреноблокаторов, наивысшей степенью селективности так и способностью модулировать выработку N0, дефицит которого приводит к развитию и про-грессированию ИБС [36, 55].

Способность снижать смертность и опасность повторных коронарных эпизодов у больных, перенесших ИМ доказана и для ингибиторов АПФ [112]. Поэтому эффективность комбинированной, терапии р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ сохраняют свою актуальность.

Появление новых представителей р-адреноблокаторов, обладающими аналогичными ингибиторам АПФ свойствами - вазодилатацией (небиволол, карведилол) и модуляцией N0 эндотелием сосудов (небиволол) - открывают новые возможности терапии, ставят перед исследователями новые задачи в поиске оптимальных вариантов рациональной фармакотерапии ИМ.

Доказана высокая эффективность небиволола у больных с артериальной гипертензией (АГ), изучается его влияние на сердечную недостаточность, исследуются возможности применения у больных с • сахарным диабетом и бронхообструктивным синдромом [193, 246, 208, 272, 137, 240, 182, 170, 30, 20, 106, 22]. В некоторых работах показана высокая антиангинальная и ан-тиишемическая активность небиволола у больных ИБС, в том числе и пожилого возраста [132, 49]. Вместе с тем исследования об эффективности и безопасности терапии этим препаратом больных, перенесших ИМ крайне малочисленны и непродолжительны (2-3 месяца) [33, 23], несмотря на его очевидную привлекательность по фармакокинетическим и фармакологическим свойствам.

Цель исследования

Оценить влияние небиволола на клинические и гемодинамические показатели сердечно-сосудистой системы, липидного обмена, на качество жизни

- 9 и прогноз у больных, перенесших С)-инфаркт миокарда, а так же определить значение его комбинации с эналаприлом.

Задачи исследования

1. Изучить влияние непрерывной одногодичной терапии небивололом на коронарную недостаточность, миокардиальную функцию, прогноз и качество жизни больных, перенесших (^-образующий инфаркт миокарда.

2. Оценить эффективность небиволола во вторичной профилактике после С)-инфаркта миокарда у больных с артериальной гипертензией и без нее. .

3. Сравнить эффективность и безопасность монотерапии небивололом и его комбинации с эналаприлом у больных, перенесших (^-инфаркт миокарда.

4. Исследовать влияние терапии небивололом на липидный спектр крови.

5. Разработать методику вторичной профилактики с использованием длительной терапии р-адреноблокатора небиволола и его комбинации с эналаприлом у больных с (^-образующим инфарктом миокарда.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ влияния одногодичной терапии Р-адреноблокатором небивололом на коронарную недостаточность, постинфарктную дисфункцию, показатели липидного обмена, прогноз и качество жизни больных, перенесших С)-инфаркт миокарда:

Впервые доказано, что в лечении данной категории больных небиволол имеет преимущества перед терапией метопрололом тартратом.

Установлено, что эффективность небиволола превышает эффективность метопролола независимо от наличия сопутствующей артериальной гипертен-зии у постинфарктных больных.

Впервые изучена эффективность и безопасность комбинированной терапии небивололом и эналаприлом в сравнении с монотерапией небивололом у больных послед-инфаркта миокарда и ФВ>40%, как с артериальной гипертензией, так и без нее. Установлено, что такая комбинированная терапия не имеет никаких преимуществ, чем монотерапия при одногодичном лечении и повышает риск гипотонических реакций, особенно у больных без артериальной гипертензии.

Впервые показана эффективность длительной терапии небивололом от модификации факторов риска (дислипидемия, артериальная гипертензия), обратного, развития процессов патологического ремоделирования левого желудочка до снижения смертности и частоты нефатальных сердечнососудистых катастроф у пациентов, перенесших С)-инфаркт миокарда.

Практическая значимость

Небиволол может быть использован во вторичной профилактике после (^-образующего инфаркта миокарда как у больных с сопутствующей артериальной гипертензией так и без нее.

Небиволол может применяться у больных с дислипидемией.

Лечение небивололом не только не усугубляет тревожно-депрессивные состояния, сопровождающие течение ИБС, но и способствует их уменьшению у данной категории больных.

Установлено, что эналаприл не является препаратом выбора из класса ингибиторов АПФ для комбинации с небивололом у постинфарктных больных с ФВ>40% независимо от наличия артериальной гипертензии.

Предложены научно обоснованные рекомендации по длительному применению небиволола с целью улучшения клинико-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы, прогноза и качества жизни больных, перенесших (^-образующий инфаркт миокарда.

Результаты внедрения

Результаты работы используются в лекционном курсе на кафедрах терапии и кардиологии ГОУ ДПО Новокузнецкого ГИУВа, а так же в работе кардиодиспансера МЛПУ «Городская клиническая больница №1», амбулаторных приемах поликлиники №2 МЛПУ «Городская клиническая больница № 29 - МСЧ ОАО «ЗСМК» и поликлиники №1 МЛПУ «Городская клиническая больница №22» г.Новокузнецка, кардиодиспансера МУЗ Центральной городской больницы г.Междуреченска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Длительное лечение небивололом в дозе 5 мг/сут больных, перенесших (^-образующий инфаркт миокарда и сохраненной ФВ (>40%) безопасно, способствует уменьшению коронарной недостаточности, постинфарктной дисфункции левого желудочка, улучшает показатели липидного спектра крови, улучшает прогноз и качество жизни.

2. Небиволол высокоэффективен у данной категории больных независимо от наличия артериальной гипертензии.

3. Комбинированная терапия небиволола с эналаприлом не имеет преимуществ над монотерапией небивололом в плане улучшения систолической функции левого желудочка, повышения переносимости физических нагрузок и улучшения прогноза у больных после (^-инфаркта миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Непрерывная одногодичная терапия небивололом в дозе 4,4+0,1 мг/сут у больных, перенесших (^-образующий инфаркт миокарда и сохраненной ФВ (>40%) в большей степени уменьшает количество суммированных кардиоваскулярных исходов (на 13%, р<0,05), чем терапия метопрололом тартратом (107,7+5,3 мг/сут), в том числе сердечно-сосудистой смертности (на 2,8%), повторных нефатальных ИМ (на 8,5%, р<0,05). Статистически значимо превосходит терапию метопрололом по антиангиналыюму и антиише-мическому эффектам, приводя к улучшению и стабилизации клинического состояния большего числа пациентов (86% против 65%, р<0,05). Оказывает положительное влияние на параметры ремоделирования ЛЖ (уменьшается КСО на 4,5%, ММЛЖ на 4,2%, р<0,05). Длительная терапия небивололом хорошо переносится больными и в 2 раза более безопасна.

2. Терапия небивололом у данной категории больных приводит к снижению уровня триглицеридов (р=0,046) и коэффициента атерогенности (р=0,007), увеличению уровня липопротеидов высокой плотности (р=0,033) и не влияет на уровень глюкозы крови.

3. Длительная терапия пациентов, перенесших (^-инфаркт миокарда, способствует улучшению суммарных показателей качества жизни, статистически значимо (р=0,0001) снижает уровни личностной и реактивной тревожности, улучшает показатели шкалы депрессии (р=0,008).

4. В лечении больных после С)-инфаркта миокарда, ассоциированного с артериальной гипертензией и без нее, небиволол более эффективно уменьшает проявления коронарной недостаточности, улучшает клиническое состояние и прогноз, в сравнении с терапией метопрололом тартратом. При этом у больных с артериальной гипертензией небиволол улучшает параметры ремоделирования левого желудочка, у больных без артериальной гипертензии предотвращает развитие патологического ремоделирования, сохраняя адаптивный характер.

5. У пациентов после перенесенного СЬинфаркта миокарда независимо от наличия артериальной гипертензии комбинированная терапия небиволола с эналаприлом не имеет преимуществ над монотерапией небивололом и сопровождается увеличением числа гипотонических реакций (13,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным, перенесшим (^-образующий инфаркт миокарда с ФВ>40% как с сопутствующей артериальной гипертензией так и без нее, для вторичной профилактики рекомендуется .назначать небиволол в средней суточной дозе 5 мг, как эффективный и безопасный Р-адреноблокатор, улучшающий клинические и функциональные показатели сердечно-сосудистой системы, прогноз и качество жизни пациентов.

2. Небиволол не следует комбинировать с эналаприлом, поскольку не были выявлены преимущества этой комбинации над монотерапией небивололом, а лишь увеличился риск гипотонических реакций, особенно у больных без артериальной гипертензии.