Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Назальная реактивность у детей с изолированным аллергическим ринитом и сочетанием его с бронхиальной астмой

На правах рукописи

■му- ■

Виленчик Любовь Леонидовна

Назальная реактивность у детей с изолированным аллергическим ринитом и сочетанием его с бронхиальной астмой.

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003068305

Работа выполнена в НИИ педиатрии ГУ Научный Центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна Доктор медицинских наук, профессор Лукина Ольга Федоровна

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН,доктор медицинских наук, профессор Балаболкин Иван Иванович

Доктор медицинских наук,профессор Гаращенко Татьяна Ильинична Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится <<$»^£¿^£2007 г. в А" часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Государственном учреждении Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, распространенность аллергического ринита (АР) у детей и взрослых колеблется от 10% до 25%, а распространенность бронхиальной астмы составляет 1-15%. При этом за последние годы заболеваемость аллергическим ринитом и бронхиальной астмой выросла в десятки раз, и пик ее приходится на молодой возраст [ARIA, 2001, GINA, 2002, Балаболкин И.И., 2001, Геппе Н.А., 2001, Хаитов P.M., Лусс Л.В., 1998, Кондюрина Е.Г., 2006].

Аллергический ринит, тем более в сочетании с бронхиальной астмой, существенно нарушает качество жизни больных, особенно детей. Хроническое персистирующее воспаление слизистой оболочки и гипоксия приводят к прогрессированию симптомов заболевания, отставанию в физическом и психическом развитии, социальной дезадаптации пациентов [ARIA, 2001, Ревякина В.А., 2002, Pariente PD, 1997].

Результаты современных исследований свидетельствуют о наличии патогенетической связи между верхними и нижними отделами дыхательного тракта, в связи с чем больных аллергическим ринитом относят к группе высокого риска развития бронхиальной астмы [Гаращенко Т.И., 2002, Геппе Н.А., 2000, Чучапин А.Г., 1998, 2002, Passalacqua G. et al., 2001, Braimstahl G. et al., 2003]. Так, у 45-69% пациентов с АР в последующем развивается бронхиальная астма, у 60-70% детей с астмой выявляются симптомы АР [Гаращенко Т.И., 2002]. В то же время многие исследования указывают на то, что своевременное и эффективное лечение аллергического ринита может снизить риск возникновения астмы [Студеникина Н.И., 2003, Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И., 1999, Corren J., 2004].

Поэтому важна ранняя диагностика аллергического ринита с последующим назначением адекватной терапии, направленной на уменьшение аллергического воспаления, и как следствие этого, купирование симптомов аллергического ринита.

Несмотря на широкий комплекс диагностических методов, используемых при аллергическом рините, до сих пор остается нерешенным вопрос оценки тяжести воспалительного процесса в слизистой оболочке носа и эффективности терапии.

В связи с этим особый интерес представляет изучение назальной гиперреактивности и связанного с ней хронического персистирующего воспаления слизистой оболочки носа (прайминг-эффект) [Ревякина 2005, Juniper EF et al., 1991, Naclerio RM et al., 1983].

В литературе практически отсутствуют работы, показывающие особенности клинического течения аллергического ринита у детей, связанные с феноменом назальной гиперреактивности, а также использование данного теста для оценки эффективности проводимой терапии и оптимизации противоаллергического лечения.

Существующая на сегодняшний день полипрагмазия у детей с аллергическим ринитом диктует необходимость поиска новых подходов к терапии этого заболевания с использованием комбинированных препаратов в виде эндоназальных ингаляций в целях одновременного воздействия на слизистую оболочку верхних и ток них дыхательных путей.

Таким образом, изучение данных вопросов чрезвычайно важно для оптимизации технологий лечения детей с аллергическим ринитом и детей, имеющих сочетание аллергического ринита с бронхиальной астмой. Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: Оценить состояние назальной реактивности для разработки дифференцированных подходов к терапии детей с изолированным аллергическим ринитом и сочетанием его с бронхиальной астмой.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения изолированного аллергического ршшта, а также при сочетании его с бронхиальной астмой (БА) у детей;

2. определить назальную реактивность у детей с изолированным аллергическим ринитом и у детей с сочетанными проявлениями аллергического ринита и бронхиальной астмы;

3. выяснить влияние назальных провокационных тестов с гистамином на состояние нижних дыхательных путей и безопасность этих тестов у больных с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой;

4. оценить влияние топических кортикостероидов и мембраностабизизирующих препаратов на течение аллергического ринита и бронхиальной астмы, а также изучить влияние этих препаратов

на назальную реактивность и функциональное состояние нижних дыхательных путей;

5. изучить возможность одновременного купирования нарушений назальной и бронхиальной проходимости' с помощью ингаляции через нос комбинированного препарата ипратропиум бромида + фенотерола.

Научная новизна

Впервые проведено исследование назальной реактивности у детей с изолированным аллергическим ринитом и его сочетанием с бронхиальной астмой. Установлено, что у 86% детей с аллергическим ринитом с бронхиальной астмой и без нее выявлена назальная гиперреактивность. Показано, что повышенная чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину отражает тяжесть аллергического ринита и не зависит от сопутствующей бронхиальной астмы.

Впервые назальные провокационные тесты с гистамином были использованы для оценки эффективности патогенетической терапии аллергического ринита кромоглициевой кислотой и будесонидом. Доказано преимущество назальных провокационных тестов с гистамином перед другими стандартными диагностическими методами при оценке влияния терапии на аллергическое воспаление в слизистой оболочке носа.

Впервые дана оценка влияния назальных провокационных тестов на состояние нижних дыхательных путей. Показано, что назальные провокационные тесты с гистамином безопасны у детей с бронхиальной астмой при отсутствии у них бронхообструктивных нарушений и соблюдении техники проведения теста.

Впервые изучена возможность одновременного купирования нарушений назальной и бронхиальной проходимости у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой с помощью эндоназальных ингаляций ипратропиума бромида + фенотерола (Беродуал Н).

Практическая ценность Показана необходимость исследования назальной реактивности для диагностики аллергического ринита, оценки его тяжести и эффективности проводимой терапии.

Установлено важное диагностическое значение выявления степени назальной реактивности.

Обоснован дифференцированный подход к патогенетическому лечению аллергического ринита на основании использования результатов назального тестирования.

Показано, что назальное провокационное тестирование является доступным и безопасным методом исследования, которое может быть рекомендовано для практического использования при динамическом наблюдении за детьми с аллергическим ринитом и в частности с сопутствующей бронхиальной астмой.

Показана возможность использования ингаляции Беродуала Н через нос у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой с целью одновременного улучшения воздушного потока через нос и купирования бронхообструкции.

Внедрение в практику

Исследование назальной реактивности, дифференцированный подход к лечению изолированного аллергического ринита и при его сочетании с бронхиальной астмой внедрены в практику работы аллергологического отделения и отделения функциональной диагностики и терапии ГУ НЦЗД РАМН. Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в цикл лекций для ординаторов и аспирантов ГУ НЦЗД РАМН.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены на XV Международном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), 16-ом Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, Германия, 2006),

X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», XIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006),

XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007).

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 195 источников, в том числе 41 отечественных и 154 зарубежных. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 24 таблицами.

Содержание работы Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе 2-го аллерголошческого отделения (руководитель - д.м.н., профессор В.А. Ревякина) и отделения функциональной диагностики и терапии (руководитель - д.м.н., профессор О.Ф.Лукина) НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН (директор - академик РАМН, профессор A.A. Баранов). Общеклинические и иммунологические показатели исследовались в клинико-гематологической лаборатории (руководитель - д.м.н. E.JL Семикина), лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики (руководитель - д.м.н., профессор Т.Б. Сенцова), лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики (руководитель - д.м.н., профессор В.В. Ботвиньева) НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН (директор - академик РАМН, профессор A.A. Баранов).

Всего обследовано 85 детей в возрасте от 6 до 16 лет, среди которых у 10 больных отмечался изолированный аллергический ринит, а у 75 детей -аллергический ринит в сочетании с бронхиальной астмой; у всех детей аллергический ринит был в стадии ремиссии или неполной ремиссии. Среди обследуемых детей было 72 мальчика и 13 девочек.

При обследовании больных использовались общеклинические, иммунологические, аллергологические и функциональные методы.

Клиническое обследование детей включало сбор анамнеза жизни и заболевания, физикальный осмотр ребенка, балльную оценку выраженности основных симптомов ринита (риноррея, зуд в носу, чихание, заложенность носа), стандартные лабораторные исследования, в том числе определение относительного содержания эозинофилов и уровня общего IgE в крови, а также постановку кожных проб со стандартными аллергенами.

Для исследования функции внешнего дыхания (ФВД) применялся метод пневмотахомегрии с регистрацией кривой «поток-объем» форсированного выдоха на приборе «Флоускрин» производства фирмы «Егер» (Германия). По данным кривой «поток-объем» рассчитывали параметры легочных объемов (ФЖЕЛ, ЖЕЛ, ОФВО, а также ряд скоростных показателей (ПСВ, МОС50, МОС25). В используемом приборе показатель МОС25 отражает конечную часть форсированного выдоха.

Для исследования назальной проходимости применялся метод активной передней риноманометрии с использованием прибора "Риноскрин" фирмы "Егер" (Германия).

Назальная реактивность оценивалась с помощью назальных провокационных тестов, которые проводились в соответствии с рекомендациями, предложенными Исследовательской группой Германской Ассоциации по Исследованиям в области Аллергологии и Иммунологии «Бронхиальные и носовые провокационные пробы», и рекомендациями, разработанными Немецким Обществом аллергологов и иммунологов (ЛОР-секцией) совместно с рабочей группой Немецкого Общества по ЛОР-болезням и хирургии головы и шеи. Назальный провокационный тест (НПТ) предусматривал риноманометрическую и клиническую оценку назальной реактивности в ответ на инсуффляцию возрастающих концентраций (0,01, ОД и 1 мг/мл) раствора гистамина. Тест считался положительным, если через 5-7 минут после применения гистамина сопротивление увеличилось более, чем на 60%, или величина потока снизилась, по меньшей мере, на 40% по сравнению с величинами после применения растворителя, или если сумма балов по шкале индуцированных симптомов была больше 3. Для удобства оценки динамики назальной гиперреактивности (НГР) на фоне лечения были введены следующие условные обозначения: отсутствие НГР (отрицательный НПТ) - 0 баллов, низкая степень НГР (положительная реакция на разведение гистамина 1 мг/мл) - 1 балл, средняя степень НГР (положительная реакция на разведение гистамина 0,1 мг/мл) - 2 балла, высокая степень НГР (положительная реакция на разведение гистамина 0,01 мг/мл) - 3 балла.

С целью оценки реакции нижних дыхательных путей на назальный провокационный тест до и после назальной провокации проводилось исследование функции внешнего дыхания.

С целью улучшения воздушного потока через нос и купирования бронхообструкции мы проводили пробу с комбинированным бронхоспазмолитическим препаратом Беродуал Н (ипратропия бромид+фенотерола гидробромид) фирмы Берингер Ингельхайм Фарма ГмБХ (Австрия) в форме дозированного аэрозоля для ингаляций у 20 детей с диагностированным круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с бронхиальной астмой при нарушениях назальной и бронхиальной проходимости. Детям проводилось стандартное риноманометрическое

исследование на приборе Риноскрин и исследование ФВД на приборе «Флоускрин». Затем через спейсер компании Берингер Ингельхайм Фарма ГмБХ (Австрия) с присоединенной насадкой для носа компании Пари (Германия) проводилась ингаляция Беродуала Н через нос аналогично методике, разработанной для ингаляции через рот. Через 30 минут для оценки результата проводились повторные риноманометрическое исследование и исследование ФВД.

В зависимости от патогенетической терапии аллергического ринита дети с аллергическим ринитом и аллергическим ринитом в сочетании с бронхиальной астмой были разделены на 4 группы: в 1-ой группе (18 человек) дети получали препарат кромоглициевой кислоты назальный спрей 2% (Кромогексал) 2,8 мг по 1 инсуффляции в каждый носовой ход 4 раза в день короткий курс (7-10 дней); во 2-ой группе (17 человек) дети получали будесонид назальный спрей (Тафен назапь) 50 мкг по 2 инсуффляции в каждый носовой ход 1 раз в день утром короткий курс (7-10 дней); в 3-ей группе (16 человек) - препарат кромоглициевой кислоты назальный спрей 2% (Кромогексал) 2,8 мг по 1 инсуффляции в каждый носовой ход 4 раза в день длительный курс (2 месяца); в 4-ой группе (16 человек) - будесонид назальный спрей (Тафен назаль) 50 мкг по 2 инсуффляции в каждый носовой ход 1 раз в день утром длительный курс (2 месяца). После назначения различных схем патогенетической терапии аллергического ринита в динамике больным проводилось повторное исследование назальной и бронхиальной проходимости и назальной реактивности, а также оценка симптомов АР. В группах с коротким курсом лечения после оценки краткосрочного эффекта была продолжена начатая терапия, но повторное исследование, в рамках данной работы не проводилось.

Всего выполнено 750 специальных исследований.

Результаты исследований обработаны методами математической статистики с использованием компьютерных программ йТАИБПСА 6,0, Ехе1 2000. Определены средние арифметические значения параметрических показателей (М) и величины ошибки средних значений (т), среднеквадратичное отклонение, медиана, а также достоверность различий полученных результатов (р) с помощью традиционных методов с использованием ^критерия Стьюдента, а также методов непараметрического анализа.

Результаты исследований и их обсуждение

У всех обследованных детей диагностирован круглогодичный аллергический ринит (КАР). Среди них преобладали больные со среднетяже лым течением КАР (43%). Пациенты с легкими и тяжелыми проявлениями КАР составляли 32% и 25% соответственно. У 88% детей аллергический ринит сочетался с бронхиальной астмой. У 20% больных отмечался сопутствующий атогтический дерматит с пищевой аллергией. Не отмечено взаимосвязи между тяжестью круглогодичного аллергического ринита и бронхиальной астмы (рис.]).

Рис. 1. Распределение детей по тяжести КАР и БА

Анализ кожных тестов показал, что у всех детей с КАР отмечалась бытовая сенсибилизация преимущественно в умеренной степени, реже встречалась сильная и еще реже слабая и очень сильная сенсибилизация к этим аллергенам. Степень бытовой сенсибилизации (главным образом к аллергенам клеща домашней пыли) влияла на тяжесть КАР (г=0,70, р<0,0001).

Уровень общего IgE в сыворотке крови превышал верхнюю границу нормы в среднем на 54%. Относительная концентрация эозинофилов в крови у 53% детей превышала 6% Причем отмечалась прямая корреляционная связь этого показателя с тяжестью КАР, а также кожной реакцией на гистамин и бытовые аллергены (1=0,32-0,69; р<0,05). Таким образом, тяжесть КАР взаимосвязана с повышением уровня зозинофилов в крови и выраженностью бытовой сенсибилизации.

Среди клинических проявлений К А]' достоверно чаще отмечалась заложенность носа и рииоррея (у 59% детей, р<0,05), реже зуд в полости носа и

чихание (у 24% и 21% соответственно). В целом интенсивность клинических симптомов определялась тяжестью аллергического ринита (г=0,55; р<0,05). У детей с сочетанным течением КАР и БА балльная оценка симптомов аллергического ринита была ниже, чем у детей без БА (в среднем 2,1 уб. 2,4 балла соответственно). Это может свидетельствовать о возможной психологической акцентуированности больных на более тяжелом состоянии, связанном с БА, что требует дополнительного функционального обследования.

По данным передней риноманометрии на момент исследования снижение суммарного потока через нос ниже 76% от должных значений выявлено у 60% больных КАР. У детей с нормальной назальной проходимостью, тем не менее, отмечались риноррея и/или зуд в полости носа и чихание. Нарушение носового дыхания не зависело от наличия у больного бронхиальной астмы, но статистически значимо коррелировало со степенью тяжести КАР (р<0,00001) и достоверно чаще встречалось у больных с тяжелой формой КАР по сравнению с легкой (р<0,05). Назальная проходимость также была обратно взаимосвязана с оценкой пациентами симптомов ринита (заложенности носа, ринорреи, и, в меньшей степени, зуда в носовой полости) и соответственно суммарной балльной оценкой симптомов (р<0,05). Также была выявлена обратная взаимосвязь между показателем носовой проходимости и относительным содержанием эозинофилов в крови, величиной кожной реакции на гистамин и бытовые аллергены (р<0,05), что свидетельствует в пользу аллергической природы нарушения назальной проходимости, обусловленного влиянием облигатных аллергенов.

Исследование функции внешнего дыхания выявило нарушения бронхиальной проходимости преимущественно на уровне периферических отделов у 11,4% обследованных детей и достоверно более низкие показатели ФВД у больных с сопутствующей бронхиальной астмой (р<0,05).

Назальный провокационный тест с гистамином был положительный у 86% обследованных детей, из которых у 39% отмечалась гиперреактивность средней степени, у 23% -высокой и у 24% - низкой степени (рис. 2).

□ Тест отрицательный

□ Низкая степень ИГР (концентрация гистамина 1 мг/мл)

ЕЭ Средняя степень НГР (концентрация гистамина 0,1 мг/мп) ■ Высокая степень НГР (концентрация гмстамина 0,01 М[7ил)

Рис, 2. Результаты НПТ с гнетами?юм у обследованных детей.

В группе с низкой НГР преобладали больные со среднетяжелым течением КАР (65%), 24% составили дети с легким течением (рис. 3). Среди пациентов со средней степенью НГР 55% имели среднстяжелое течение КАР, а пациенты с тяжелым течением КАР составили уже 26%. В группе с высокой степенью НГР у 56% больных наблюдалось тяжелое течение КАР. Среди детей с отрицательным НПТ 80% имели легкое течение КАР. С повышением НГР отмечалась отчетливая тенденция нарастания клинической выраженности аллергического ринита и затруднения назальной проходимости по данным риноманометрии (г--0,49, р<0,05), а также степени тяжести КАР (г=0,62, р<0,0001), то есть НПТ достоверно отражает тяжесть аллергического процесса в верхних дыхательных путях. Установлена взаимосвязь степени НГР с содержанием эозинофилов в крови (г=0,3, р=0.043), кожной реакцией на гистамин (1=0,72, р<0,0001) и бытовые аллергены (г=0,46, р=0,001).

39%

Рис. 3, Степень назальной гиперреактивности у детей с различным течением

КАР

Оценка выраженности клинических симптомов оказалась информативной не только для уточнения состояния пациента при первичном осмотре, но и при оценке его реакции на Hill. Степень гиперреактивности зависела от исходной выраженности симптомов (г-0,27, р<0,05). Отмечалась корреляционная связь между риноманометрическими и клиническими показателями реакции на НПТ (г=0,39-0,89. р<0,05) Однако клинически положительный НПТ отмечался лишь у 27% пациентов с риноманометрически положительным НПТ. Таким образом, оценка симптомов при НПТ является важным, но не определяющим показателем.

Наличие бронхиальной астмы, ее тяжесть статистически значимо не влияли на наличие и степень назальной гиперреакгивносш (р>0,05), что согласуется с результатами, полученными в других исследованиях.

Для изучения эффективности патогенетической терапии и влияния ее на изучаемые показатели было выделено 4 группы детей: в 1-ой группе (18 человек! дети получали препарат кромоглициевой кислоты назальный спрей коротким курсом (7-10 дней); во 2-ой группе (17 человек) - будесонид назальный спрей коротким курсом (7-10 дней); в 3-ей группе (16 человек) -препарат кромоглициевой кислоты назальный спрей длительным курсом (2 месяца); в 4-ой группе (16 человек) - будесонид назальный спрей длительным курсом (2 месяца). Кр о м о г л нциевую кислоту получали в основном дети с легким и среднетяжелым течением КАР, а будесонид больные со среднегяжелым и тяжелым течением КАР (рис 4).

i

Рис. 4. Течение КАР у детей в группах лечения Выделенные группы были сопоставимы по возрасту, полу и соответствующим критериям отбора (рис.5, рис.6).

группа 1 группа 2 группа 3 группа 4

!

т ц щшт ЩЩжо

1Ё11Ж1 ив "

рр

!

1 Т; ■

i

□легкое

Ш ервднетяжелов

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Сиыгтпшы (сумма баллов;

Рис. 6. Балльная оценка симптомов у детей в группах лечения

Групчн Э

Рис. 5. Суммарный поток через нос у детей в группах лечения

ГруГИД 1

Группа 1 рутв 1 "ругттн 3 Гругеи 4

Суммарный подо через нос1 ь относительно должной аепичины}

Показатели назальной реактявности а,о лечения в 1-ой группе детей статистически значимо отличались от таковых в других группах (рис.7).

Мониторирование клинических симптомов, показателей риноманометрии и назальной реактивности в ходе проведенного лечения показало, что число детей с нарушением назальной проходимости снизилось с 60% до 30%, назальная проходимость улучшилась в среднем на 67%, количество детей с симптомами ринита сократилось с 74% до 45%, балльная оценка симптомов аллергического ринита улучшилась у 78% детей (в среднем на 58%). Назальная реактивность снизилась у 78% детей с изначально положительным НПТ, не изменилась у 15% с изначально положительным НПТ и у 86% детей с изначально отрицательным НПТ, повысилась у 7% детей с изначально положительным НПТ и 14% с изначально отрицательным НПТ. Частота положительных НПТ снизилась с 86% до 35%. Отмечалась статистически значимая корреляция улучшения симптомов аллергического ринита с уменьшением клинической реакции (по балльной оценке симптомов) на НПТ (11=0.48, р<0,05) и взаимосвязь улучшения назальной проходимости с уменьшением рнноманометрической реакции на НПТ (г=0,41, р<0,05)

Гйлпа! Группа 2 Группа 3 Грдаа4

Рис. 7. Распределение детей по степеии ИГР в группах лечения

Статистически значимое улучшение назальной проходимости (р<0,05) отмечалось только в 3-ей и 4-ой группах, получающих будесонид (Таблица 1). Следует отметить, что и у детей, пилу чающих кромоглициевую кислоту в течение двух месяцев, также наблюдалось улучшение назальной проходимости, но менее выраженное по сравнению с детьми, получающими будесонид. В группах будесонида отмечалось отчетливое улучшение воздушного потока через нос у всех детей, включая детей с выраженным затруднением носового дыхания притом, что изначально средние показатели начальной проходимости были очень низкими (шоке 40% у 17,7% детей а группе 2 и у 12,5% детей я группе 4). Уже через неделю лечения будесонид ом (группа 2) у всех детей показатели были выше 40%, а через 2 месяца лечения (группа 4) — выше 60%, нормализация показателей в группе 4 отмечена у 56% детей. Таким образом, при нетяжелых нарушениях назальной проходимости кромоглициевая кислота показывает хороший эффект При выраженном затруднении воздушного Потока через нос эффективным препаратом оказывается будесонид, с наилучшим результатом при длительной терапии.

Клиническая оценка пациентами симптомов ринита, оцениваемых по балльной шкале симптомов, во всех группах после лечения улучшилась (Таблица I). Эффект будесонида в отношении купирования выраженных симптомов оказался наилучшим, наступал быстро и усиливался при длительном применении (р<0,05) (оценка симптомов улучшилась почти в 3 раза: с 3,1 до 1,2 баллов в группе 2 и с 2,1 до 0,6 баллов в группе 4). В то же время в группе I - сумма баллов снизилась с 1,9 до 1,1 (р<0,05), а в группе 3-е 1,2 до 1,1{р>0,05) балла. Однако, учитывая приблизительно одинаковый

показатель балльной опенки симптомов после лечения во всех группах, можно констатировать достаточный эффект кромоглихшевой кислоты при нетяжелой клинической картине ринита.

Таблица 1.

Средние значения суммарного воздушного потока через нос и суммарной балльной оценки симптомов до и после лечения

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

(п=18) (п=17) (п=16) (п=16)

До После До После До После До После

Воздушный поток 83 87 60 96 90 97 64 107

через нос (%)

Р* >0,05 <0,001 >0,05 <0,0001

Симптомы (сумма 1,9 1,1 3,1 1,2 1,2 1Д 2,1 0,6

баллов)

р* <0,05 <0,001 >0,05 <0,001

*р - достоверность различий между результатами

Во всех группах наблюдалось статистически значимая положительная динамика средних показателей назальной реактивности (р<0,01) (рис. В). После лечения средний показатель назальной гиперреактивности снизился в группе 1 на 59% от исходного уровня, в группе 2 - на 56%, в группе 3 - на 64%, в группе 4 — на 82%. Однако, следует учитывать, что до лечения этот показатель был существенно выше в группе 2 и 4 (группах будесонида). Таким образом, после лечения наименьшим оказался средний показатель НГР в группе 4 (длительный курс будесонида), а наибольший средний показатель НГР остался в группе 2 (короткий курс будесонида).

□ степень НГР до

печений И степень НГР после лечения

группа 1 группа 2 группа 3 группа 4

Рис. 8 Усредненный показатель степени назальной гипер ре активности в изучаемых группах лечения до и после терапий:

Для показателя частоты положительных НДТ характерна такая же закономерность (рис 9а и 96). Однако индивидуальный внутригругтповйй анализ дает более точную картину изменений НГР на фоне лечения. Так в группе ! (кромоглициевая кислота — короткий курс) не отмечалось отрицательной динамики НГР. В группе 2 (будесонид - короткий курс) у 2 (11,8%) детей ИГР повысилась на одну ступень. В группе 3 (кромоглициевая кислота - длительный курс) отрицательная динамика НГР отмечалась у 4 (25%) детей, положительная - у 12 (75%) детей. В группе 4 (будесонид — длительный курс) у ! ребенка с низкой НГР и 1 ребенка с отрицательным НПТ показатели не изменились, у всех остальных детей (87,4%) отмечалась выраженное снижение назальной реактивности. Изменение назальной реактивности на фоне короткого курса лечения зависело только от степени назальной реактивности до начала лечения (р<0,Щ). При длительной терапии (в группах 3 и 4) на степень изменения назальной реактивности существенно влиял выбор препарата (р<0,011 Эффект будесонида на назальную реактивность был значительно больше при длительном применении (р<0,01).

Рис. 9а. Распределение положительных и отрицательных НПТ по 1 руппам до

лечения

Рис 96. Распределение положительных и отрицательных Н11Т по группам

после лечения

Как показали наши исследования, несмотря на улучшение клинических и риноманометрйческих показателей, за короткий Срок препарат не успевает реализовать свое действие, в слизистой носа сохраняется йерсистирующее аллергическое воспаление, которое и выявляется при НПТ. При длительной терапии оба препарата (кромоглициевая кислота и будесонид) уменьшают воспалительный аллергический процесс в слизистой носа, причем будесонид достоверно в большей степени, чем кромоглициевая кислота При изначально правильном выборе препарата (кромоглициевая кислота для легких форм и будесонид для ереднетяжелых/ тяжелых форм) оба препарата показывают

хорошую эффективность в отношении купирования аллергического воспаления в слизистой носа при аллергическом рините.

После проведенной терапии показатели ФВД в целом в исследуемой популяции детей, а также при внутригрупповом и межгрупповом сравнении, статистически значимо не отличались от таковых до лечения (р>0,05). У всех пациентов наблюдалась стабильность либо положительная динамика показателей ФВД на фоне лечения ринита.

Для оценки безопасности НПТ мы проводили исследование ФВД до и после теста. До начала лечения при проведении НПТ снижение ОФВ1 более 20% от исходной величины отмечалось только у одного из 70 детей. Это был ребенок с круглогодичным аллергическим ринитом, легкого течения и бронхиальной астмой, атопической, легкого интермиттирующего течения, в периоде ремиссии; терапию по поводу БА на момент исследования не получал, до НПТ показатели ФВД у него были в пределах нормы. Среди остальных пациентов не наблюдалось достоверного снижения объема форсированного выдоха за 1 секунду как критерия бронхиальной гиперреактивности.

После лечения снижение ОФВ1 в ответ на НПТ отмечалось также у одного ребенка с круглогодичным аллергическим ринитом, тяжелого течения и бронхиальной астмой, атопической, среднетяжелого течения, пищевой аллергией, получающего базисную терапию БА инталом. По поводу аллергического ринита мальчик входил в группу лечения будесонидом длительным курсом. До НПТ у мальчика отмечалось умеренное снижение скоростных показателей ФВД. В остальных случаях не выявлена гиперреактивность бронхов в ответ на проведение НПТ.

Субъективных нежелательных эффектов НПТ, за исключением допустимых назальных и в некоторых случаях глазных симптомов, у обследуемых детей не отмечалось.

Таким образом, наши результаты показывают, что НПТ в абсолютном большинстве случаев не влияет на бронхиальную проходимость даже у детей с бронхиальной астмой, что согласуется с литературными данными. Однако следует учитывать, что в наше исследование вошли преимущественно дети с нетяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости. Дополнительным аргументом в пользу безопасности НПТ у детей с бронхиальной астмой может служить отсутствие статистически значимой корреляционной связи между

степенью влияния НПТ на показатели ФВД и наличием/отсутствием у больных бронхиальной астмы, а также тяжестью астмы (г<0,2, р>0,05).

Как уже было сказано выше, практический врач часто сталкивается с наличием у ребенка еочетанной патологии; круглогодичного аллергического ринита и бронхиальной астмы - и необходимостью назначения терапии по поводу каждого из заболеваний. Мы оценивали эффект ингаляции Б ер оду ала Н в отношении назальной и бронхиальной проходимости у 20 детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.

После ингаляции Бе роду ала Н средний показатель суммарного воздушного потока через нос достоверно возрос с 62,6% до 82,1% от должного (р~0,009) (рис. 10). Снижение показателя носового потока отмечалось только у одного пациента (с 95% до 69% от должного). Назальная проходимость после ингаляции Б ер оду ала Н зависела от таковой до ингаляции (Я=0,59, р-0,005).

Рис. 10. Динамика показателей бронхиальной и назальной проходимости при ингаляции беродуала через нос (в % относительно должных показателей).

При сравнении показателей ФВД до и после ингаляции Беродуала Н через нос отмечается достоверное увеличение всех показателей (р=0,00009-0,02) (рис. 10). Показатели ФВД возросли: ОФВ1 с 93,6% до 102,3% от должной величины, МОС50 с 69,4% до 81,6%, МОС25 - с 65,9% до 77.8%,

Одновременное положительное действие ингаляций «Беродуала Н» через нос на проходимость бронхов и воздушный поток через нос отмечено в 95% случаев.

Таким образом, наши результаты демонстрируют позитивный терапевтический эффект ингаляции Беродуала Н через нос в отношении как бронхиальной, так и назальной проходимости. Учитывая относительную простоту техники ингаляции через нос и отмеченную выше ее эффективность, можно говорить о целесообразности использования ингаляции Беродуала Н через нос у детей с бронхообструктивными нарушениями и нарушением носового дыхания.

Выводы

1. Среди наблюдаемых детей у 12% отмечается изолированный круглогодичный аллергический ринит, у 88% - сочетание его с бронхиальной астмой. Ведущими симптомами круглогодичного аллергического ринита у детей являются заложенность носа, риноррея, выраженное нарушение назальной проходимости по данным риноманометрии. Тяжесть течения круглогодичного аллергического ринита обусловлена сенсибилизацией к клещам домашней пыли (г=0,70, р<0,0001).

2. При круглогодичном аллергическом рините и его сочетании с бронхиальной астмой в 86% случаев выявляется назальная гиперреактивность, сохраняющаяся в ремиссии болезни. Степень назальной гиперреактивности коррелирует с нарушением назальной проходимости (г=-0,49, р=0,001) и тяжестью круглогодичного аллергического ринита (г=0,62, р<0,0001). Сочетание круглогодичного аллергического ринита с бронхиальной астмы не влияет на состояние назальной реактивности.

3. У детей с круглогодичным аллергическим ринитом и его сочетанием с бронхиальной астмой длительная топическая противовоспалительная терапия будесонидом и кромоглициевой кислотой эффективна в 88% и 50% случаев соответственно.

4. На фоне проводимой терапии у обследованных детей отмечается снижение назальной гиперреактивности с 86% до 35% случаев, более выраженное при длительном приеме будесонида, по сравнению с кромоглициевой кислотой. Эти препараты в виде назальных спреев не влияли на состояние нижних дыхательных путей.

5. Назальные провокационные тесты с гнетам ином являются высокоинформативными для оценки тяжести аллергического ринита и эффективности проводимой терапии.

6. Назальные провокационные тесты с гистамином безопасны, не вызывают побочных реакций со стороны нижних дыхательных путей у детей с аллергическим ринитом и его сочетанием с бронхиальной астмой при отсутствии выраженной бронхообструкции.

7. Ингаляции Беродуала Н с использованием специальной системы доставки через нос являются эффективными у 95% детей с аллергическим ринитом в сочетании с бронхиальной астмой за счет одновременного воздействия на бронхиальную и назальную проходимость.

Практические рекомендации

1. Детям с аллергическим ринитом следует проводить комплексное функциональное исследование с изучением назальной проходимости, назальной реактивности и функции внешнего дыхания.

2. Исследование назальной гиперреактивности, назальной проходимости, уровня общего и специфических ^Е и относительного содержания эозинофилов в крови помогают в постановке диагноза аллергического ринита, оценке его тяжести и эффективности проводимой терапии.

3. Эндоназальную терапию препаратами кромоглициевой кислоты следует назначать детям с легкими проявлениями аллергического ринита, а будесонид (длительностью два месяца) - при среднетяжелом и тяжелом течении аллергического ринита.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Виленчик Л.Л., Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Филатова Т.А., Арсеньева H.A. «Назальные провокационные тесты у детей с аллергическим ринитом». Материалы XV Международного Конгресса по болезням органов дыхания, 1-го Учредительного Конгресса Евразийского респираторного общества. -Москва. - 2005,- с.27

2. Арсеньева H.A., Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Студеникина Н.И., Виленчик Л.Л. «Влияние аллерген-специфической иммунотерапии на бронхиальную гиперреактивность у детей с аллергическим ринитом». Материалы XV Международного Конгресса по болезням органов дыхания, 1-го Учредительного Конгресса Евразийского респираторного общества. — Москва. - 2005. - с.289

3. Филатова Т.А., Ревякина В.А., Носков C.B., Гамалеева A.B., Виленчик Л.Л. «Эролин в лечении аллергического ринита у детей». Материалы XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» - Москва. -

2005. - с.575

4. Ревякина В.А., Виленчик Л.Л. «Аллергические риниты» Журнал «Качество жизни. Медицина» - №4(11) - Москва. - 2005.-е. 15-20

5. Филатова Т.В., Ревякина В.А., Арсеньева H.A., Виленчик Л.Л. «Эролин в лечении аллергических ринитов у детей» Материалы XV Международного Конгресса по болезням органов дыхания, 1-го Учредительного Конгресса Евразийского респираторного общества. - Москва. - 2005. - с.30

6. Лукина О.Ф., Ревякина В.А., Виленчик Л.Л., Филатова Т.А., Студеникина Н.И., Гамалеева A.B. «Роль провокационных назальных тестов при оценке эффективности лечения круглогодичного аллергического ринита у детей.» // «Вопросы современной педиатрии» Сборник материалов X Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Том 5 №1 -Москва. - 2006. - с. 746-747.

7. Филатова Т.А., Ревякина В.А., Даирова P.A., Виленчик Л.Л., Агафонов A.C., Первушина Т.Н. «Распространенность аллергических заболеваний у дошкольников Москвы» // «Вопросы современной педиатрии» Сборник материалов X Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Том 5 №1 -Москва. - 2006. - с. 789.

8. Виленчик Л.Л., Лукина О.Ф., Ревякина В.А., Филатова Т.А., Ханова Н.И. «Влияние терапии на назальную гиперреактивность у детей с круглогодичным аллергическим ринитом» Сборник материалов XIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство»,- Москва. -

2006.-е. 87.

9. Liubov L. Vilenchik, Olga F. Lukina, Vera A.Revyakina, Tatyana A. Filatova. "The diagnostic value of nasal provocation tests in children with perennial allergic rhinitis"' Eur Respir J 2006; 28: Suppl. 50, 483s

10.Ревякина В.А., Луыша О.Ф., Студеникина Н.И., Арсентьева H.A., Виленчик Л.Л. «Аллергический ринит как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей» «Вопросы современной педиатрии» - Том 5, №3. - Москва. -2006. - с. 68-72.

11.Виленчик Л.Л., Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Филатова Т.А., «Оценка безопасности назальных провокационных тестов у больных аллергическим

ринитом и бронхиальной астмой» Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва. - 2007. -с. 127.

12.Филатова Т.А., Ревякина В.А., Даирова P.A., Виленчик Л.Л., Агафонов A.C., Первушина Т.Н. «Аллергические заболевания у дошкольников Москвы» Сбор ник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва. - 2007. - с. 690.

13.Лукина О.Ф., Виленчик Л.Л., Ревякина В.А., «Влияние интраназальных ингаляций фенотерола+ипратропия бромида на проходимость верхних и нижних дыхательных путей» Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва. - 2007. - с. 401.

Подписано в печать 10 апреля 2007 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,25 п.л.

Тираж 100 экз.

Заказ № 10040755

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912V772801001

Адрес: 117292, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 8, кор. 2. Тел. 740-76-47, 125-22-73. http : /Avwvv .uni verorint .ru

Актуальность проблемы

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, распространенность аллергического ринита (АР) у детей и взрослых колеблется от 10% до 25%, а распространенность бронхиальной астмы составляет 1-15%. При этом за последние годы заболеваемость аллергическим ринитом и бронхиальной астмой выросла в десятки раз, и пик ее приходится на молодой возраст [4, 11, 27, 44, 103].

Аллергический ринит, тем более в сочетании с бронхиальной астмой, существенно нарушает качество жизни больных, особенно детей. Хроническое персистирующее воспаление слизистой оболочки и гипоксия приводят к прогрессированию симптомов заболевания, отставанию в физическом и психическом развитии, социальной дезадаптации пациентов [33, 44, 149].

Результаты современных исследований свидетельствуют о наличии патогенетической связи между верхними и нижними отделами дыхательного тракта, в связи с чем больных аллергическим ринитом относят к группе высокого риска развития бронхиальной астмы [10, 11, 41, 64, 152]. Так, у 4569% пациентов с АР в последующем развивается бронхиальная астма, у 6070% детей с астмой выявляются симптомы АР [10]. В то же время многие исследователи указывают на то, что своевременное и эффективное лечение аллергического ринита может снизить риск возникновения астмы [8, 40, 76].

Поэтому важна ранняя диагностика аллергического ринита с последующим назначением адекватной терапии, направленной на уменьшение аллергического воспаления, и как следствие этого, купирование симптомов аллергического ринита.

Несмотря на широкий комплекс диагностических методов, используемых при аллергическом рините, до сих пор остается нерешенным вопрос оценки тяжести воспалительного процесса в слизистой оболочке носа и эффективности терапии.

В связи с этим особый интерес представляет изучение назальной гиперреактивности и связанного с ней хронического персистирующего воспаления слизистой оболочки носа (прайминг-эффект) [36, 70, 73, 112].

В литературе практически отсутствуют работы, показывающие особенности клинического течения аллергического ринита у детей, связанные с феноменом назальной гиперреактивности, а также использование данного теста для оценки эффективности проводимой терапии и оптимизации противоаллергического лечения.

Существующая на сегодняшний день полипрагмазия у детей с аллергическим ринитом диктует необходимость поиска новых подходов к терапии этого заболевания с использованием комбинированных препаратов в виде эндоназальных ингаляций в целях одновременного воздействия на слизистую оболочку верхних и нижних дыхательных путей.

Таким образом, изучение данных вопросов чрезвычайно важно для оптимизации технологий лечения детей с аллергическим ринитом и детей, имеющих сочетание аллергического ринита с бронхиальной астмой. Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Оценить состояние назальной реактивности для разработки дифференцированных подходов к терапии детей с изолированным аллергическим ринитом и сочетанием его с бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения изолированного аллергического ринита, а также при сочетании его с бронхиальной астмой (БА) у детей;

2. определить назальную реактивность у детей с изолированным аллергическим ринитом и у детей с сочетанными проявлениями аллергического ринита и бронхиальной астмы;

3. выяснить влияние назальных провокационных тестов с гистамином на состояние нижних дыхательных путей и безопасность этих тестов у больных с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой;

4. оценить влияние топических кортикостероидов и мембраностабизизирующих препаратов на течение аллергического ринита и бронхиальной астмы, а также изучить влияние этих препаратов на назальную реактивность и функциональное состояние нижних дыхательных путей;

5. изучить возможность одновременного купирования нарушений назальной и бронхиальной проходимости с помощью ингаляции через нос комбинированного препарата ипратропиум бромида + фенотерола.

Научная новизна

Впервые проведено исследование назальной реактивности у детей с изолированным аллергическим ринитом и его сочетанием с бронхиальной астмой. Установлено, что у 86% детей с аллергическим ринитом с бронхиальной астмой и без нее выявлена назальная гиперреактивность. Показано, что повышенная чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину отражает тяжесть аллергического ринита и не зависит от сопутствующей бронхиальной астмы.

Впервые назальные провокационные тесты с гистамином были использованы для оценки эффективности патогенетической терапии аллергического ринита кромоглициевой кислотой и будесонидом. Доказано преимущество назальных провокационных тестов с гистамином перед другими стандартными диагностическими методами при оценке влияния терапии на аллергическое воспаление в слизистой оболочке носа.

Впервые дана оценка влияния назальных провокационных тестов на состояние нижних дыхательных путей. Показано, что назальные провокационные тесты с гистамином безопасны у детей с бронхиальной астмой при отсутствии у них бронхообструктивных нарушений и соблюдении техники проведения теста.

Впервые изучена возможность одновременного купирования нарушений назальной и бронхиальной проходимости у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой с помощью эндоназальных ингаляций ипратропиума бромида + фенотерола (Беродуал Н).

Практическая ценность

Показана необходимость исследования назальной реактивности для диагностики аллергического ринита, оценки его тяжести и эффективности проводимой терапии.

Установлено важное диагностическое значение выявления степени назальной реактивности.

Обоснован дифференцированный подход к патогенетическому лечению аллергического ринита на основании использования результатов назального тестирования.

Показано, что назальное провокационное тестирование является доступным и безопасным методом исследования, которое может быть рекомендовано для практического использования при динамическом наблюдении за детьми с аллергическим ринитом и в частности с сопутствующей бронхиальной астмой.

Показана возможность использования ингаляции Беродуала Н через нос у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой с целью одновременного улучшения воздушного потока через нос и купирования бронхообстру кции.

ВЫВОДЫ

1. Среди наблюдаемых детей у 12% отмечается изолированный круглогодичный аллергический ринит, у 88% - сочетание его с бронхиальной астмой. Ведущими симптомами круглогодичного аллергического ринита у детей являются заложенность носа, ринорея, выраженное нарушение назальной проходимости по данным риноманометрии. Тяжесть течения круглогодичного аллергического ринита обусловлена сенсибилизацией к клещам домашней пыли (г=0,70, р<0,0001).

2. При круглогодичном аллергическом рините и его сочетании с бронхиальной астмой в 86% случаев выявляется назальная гиперреактивность, сохраняющаяся в ремиссии болезни. Степень назальной гиперреактивности коррелирует с нарушением назальной проходимости (г= 0,49, р=0,001) и тяжестью круглогодичного аллергического ринита (г=0,62, р<0,0001). Сочетание круглогодичного аллергического ринита с бронхиальной астмы не влияет на состояние назальной реактивности.

3. У детей с круглогодичным аллергическим ринитом и его сочетанием с бронхиальной астмой длительная топическая противовоспалительная терапия будесонидом и кромоглициевой кислотой эффективна в 88% и 50% случаев соответственно.

4. На фоне проводимой терапии у обследованных детей отмечается снижение назальной гиперреактивности с 86% до 35% случаев, более выраженное при длительном приеме будесонида, по сравнению с кромоглициевой кислотой. Эти препараты в виде назальных спреев не влияли на состояние нижних дыхательных путей.

5. Назальные провокационные тесты с гистамином являются высокоинформативными для оценки тяжести аллергического ринита и эффективности проводимой терапии.

6. Назальные провокационные тесты с гистамином безопасны, не вызывают побочных реакций со стороны нижних дыхательных путей у детей с аллергическим ринитом и его сочетанием с бронхиальной астмой при отсутствии выраженной бронхообструкции.

7. Ингаляции Беродуала Н с использованием специальной системы доставки через нос являются эффективными у 95% детей с аллергическим ринитом в сочетании с бронхиальной астмой за счет одновременного воздействия на бронхиальную и назальную проходимость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с аллергическим ринитом следует проводить комплексное функциональное исследование с изучением назальной проходимости, назальной реактивности и функции внешнего дыхания.

2. Исследование назальной гиперреактивности, назальной проходимости, уровня общего и специфических ^Е и относительного содержания эозинофилов в крови помогают в постановке диагноза аллергического ринита, оценке его тяжести и эффективности проводимой терапии.

3. Эндоназальную терапию препаратами кромоглициевой кислоты следует назначать детям с легкими проявлениями аллергического ринита, а будесонид (длительностью два месяца) - при среднетяжелом и тяжелом течении аллергического ринита.