Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Морфофункциональные особенности слизистой оболочки носа у детей, больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

Терентьева Жанна Николаевна

Морфофункциональные особенности слизистой оболочки носа у детей, больных бронхиальной астмой

14 00 09 - педиатрия

14 00 04 - болезни уха, горла и носа

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург - 2007

003066080

Работа выполнена на кафедре детских болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им СМ Кирова МО РФ»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Щабалов Николай Павлович Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Гофман Виктор Робертович

Официальные оппоненты:

Заслуженный работник высшей школы РФ доктор медицинских наук,

профессор Алферов Вячеслав Петрович

доктор медицинских наук,

профессор Дискаленко Виталий Васильевич

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им ИИ Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 08 октября 2007 г в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208 087 03 по защите диссертаций при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здраво охранению и социальному развитию» (194100,Санкт-Петербург, ул Кантемировская, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (194100,Санкт-Петербург, ул Кантемировская, д 16)

Автореферат разослан « » сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чухловина М Л

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Эпидемиологические исследования, проведенные в разное время и в различных странах, демонстрируют высокую частоту одновременной встречаемости аллергического ринита и бронхиальной астмы у одних и тех же пациентов По данным ряда авторов, аллергический ринит предшествует проявлению астмы или развивается одновременно с ней у 59—85% пациентов во всех возрастных группах [Ильина Н И 1999, Corron J 1997, Leynaert В 2000, Sooner D 2000,Van Cauwenberge 2003, Cengizlier M 2006] По данным Научного центра здоровья детей РФ, аллергический ринит выявлен у 39% пациентов в возрасте от 1 года до 15 лет, страдающих бронхиальной астмой, причем в 80% случаев аллергический ринит предшествовал формированию бронхиальной астмы [Ревякина В А 2001]

Актуальность этой проблемы подробно отражена в опубликованном в 2001 и пересмотренном в 2003 году документе ВОЗ «ARIA» («Аллергический ринит и его влияние на астму»), где показана общность механизмов воспаления при этих болезнях, которая послужила одной из предпосылок для создания концепции единого заболевания Рбъединенных дыхательных путей Несмотря на довольно высокую эффективность применения стандартной базисной терапии в разных возрастных группах и при различной тяжести бронхиальной астмы, в 10-20% случаев она не приносит желаемого контроля над течением болезни [Зайцева О В 2000, О городова Л М 2001, Просекова Е В 2002] В ряде работ показано, что ранняя диагностика и терапия аллергического ринита приводит к уменьшению частоты и тяжести приступов бронхиальной астмы [Ciprancha G 2005, Stelmach R 2005]

В этой связи своевременная диагностика и ранняя адекватная терапия аллергического ринита являются одним из важных аспектов профилактики и лечения бронхиальной астмы, в том числе у детей

Хорошо известно, что выявление аллергена, к которому имеется гиперчувствительность, необходимо для выполнения основных профилактических и лечебных процедур элиминации и проведения специфической иммунотерапии

Эндоназальные провокационные пробы относятся к более надежному методу аллергодиагностики, поскольку они позволяют воспроизвести аллергический воспалительный процесс непосредственно в слизистой оболочке полости носа [Гущин И С 2002] Проведение эядоназальных провокационных проб наиболее актуально при выявлении «слабопочожительных» кожных проб [Паттерсон Р 2000, Kanthawatma S 1997]

Не менее важна и точная опенка полученных результатов Так как ведущим симптомом ринита обычно является заложенность носа, динамику которой трудно оценить только на основании субъективных ощущений пациента даже с помощью количественных шкал, для объективной характеристики результатов провокационной пробы все чаще используется

метод передней активной риноманометрии Таким образом, до настоящего времени вопрос выбора диагностических критериев аллергического ринита остается весьма актуальным Вышеизложенное определило цель и задачи исследования

Цель исследования:

Повышение эффективности терапии больных бронхиальной астмой путем совершенствования ранней диагностики и лечения персистирующего аллергического ринита у детей с атопической бронхиальной астмой, не имеющих традиционно оцениваемых клинико-анамнестических признаков аллергического ринита

Задачи исследования

1 Изучить и сравнить особенности морфологической картины носового секрета и функционального состояния слизистой оболочки полости носа у детей, страдающих изолированной бронхиальной астмой с аналогичными характеристиками у пациентов с сочетанными проявлениями бронхиальной астмы и аллергического ринита

2 Выявить возрастно-половые характеристики назальной реактивности у практически здоровых детей

3 Определить и сравнить назальную реактивность у детей, страдающих изолированной бронхиальной астмой с аналогичными характеристиками у пациентов с сочетанными проявлениями бронхиальной астмы и аллергического ринита

4 Оценить реакцию слизистой оболочки полости носа на причинно-значимый аллерген, установленный в результате проведения кожных скарификационных проб Определить диагностическую ценность передней активной риноманометрии при исследовании назальной реактивности слизистой оболочки полости носа при проведении назальных провокационных проб с причинно-значимым аллергеном

5 Выработать объективные прогностические критерии, создать алгоритм, направленный на раннюю доклиническую диагностику аллергического ринита у ребенка, страдающего бронхиальной астмой, с целью своевременного начала превентивной терапии

Научная новизна

1 Впервые показана необходимость комплексной оценки состояния слизистой оболочки верхних дыхательных путей у детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический

ринит, основными критериями которой являются риноцитограмма, рН-метрия секрета слизистой оболочки носа и передняя активная риноманометрия

2 Установлена информативность эндоназальных провокационных проб у детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический ринит для уточнения этиологической значимости аллергена

3 Обоснована целесообразность использования минимальной концентрации аллергена для выполнения эндоназальных провокационных проб при соблюдении условий их комплексной оценки, включающей риноманометрию, диагностическая значимость которой может считаться информативной при увеличении показателей суммарного сопротивления на 30% и более от исходных значений

Практическая значимость

1 Предложен метод комплексной оценки состояния слизистой оболочки полости носа для детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический ринит

2 Разработаны возрастные референтные значения назальной реактивности у детей

3 Показана целесообразность исследования назальной реактивности для диагностики аллергического ринита, оценки его тяжести у детей, больных бронхиальной астмой

4 Разработана модель для определения индивидуального прогноза вероятности реализации аллергического ринита у детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический ринит и планирования таким пациентам лечебно-диагностических мероприятий

5 Предложен алгоритм для врача-аллерголога, направленный на раннюю доклиническую диагностику аллергического ринита у ребенка, страдающего БА, с целью своевременного начала терапии

Основные положения, выносимые на защиту

1 У большинства детей, больных бронхиальной астмой, имеет место клинико-лабораторные доказательства наличия субклинического персистирующего воспаления слизистой оболочки полости носа

2 Проведение передней активной риноманометрии позволяет объективизировать оценку нарушений носового дыхания у пациентов, страдающих бронхиальной астмой

3 Информативность эндоназальных провокационных проб значительно возрастает при использовании передней активной риноманометрии, которая позволяет количественно оценить специфическую назальную чувствительность к тестируемому аллергену

4 Ранняя доклиническая диагностика кр /глогодичного аллергического ринита возможна на основании использования ограниченного количества общедоступных признаков

Внедрение результатов работы в практику

Представленные в работе материалы внедрены в повседневное ведение больных бронхиальной астмой и бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом на кафедре детских болезней Военно-медицинской академии им СМ Кирова Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в программу обучения курсантов факультетов подготовки врачей, в программу циклов усовершенствования и повышения квалификации военных врачей и лиц гражданского персонала МО РФ на кафедрах детских болезней и отоларингологии Военно-медицинской академии им С M Кирова

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендуемом ВАК Минобразования РФ Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), на IV Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003), «Педиатрия из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005 г ), на VIII Всероссийской научно- практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007 г )

Личный вклад автора

Автором произведены инструментальные осмотры детей, включенных в программу комплексного исследования, забор материала для риноцитограмм, проведение передней активной риноманометрии, проведение эндоназальных провокационных проб, создание электронной базы данных и статистическая обработка материала

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методик исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических

рекомендаций, списка литературы и приложения Список литературы включает 227 источников, из них 113 отечественных, 114 иностранных авторов

Содержани е работы Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе клиники детских болезней Военно-Медицинской Академии (заведующий - заслуженный деятель науки РФ, д м н , профессор Н П Шабалов) Общеклинические показатели исследовались в клинической лаборатории клиники детских болезней (зав лабораторией врач высшей категории Фалина Н Д ), аллергологическое обследование проводилось в аллергологическом кабинете клиники детских болезней (зав кабинетом врач высшей категории Кузьмина Г А), уровень общего и специфических исследовался в лаборатории иммуноло1 ии (руководитель - к б н Зуева ЕВ) клинико-диагностического центра ЗАО «Алкор Био», исследования дыхательной функции носа проводились на базе кафедры отоларингологии ВМедА (нач кафедры - д м н , профессор М.И Говорун)

Всего обследовано 270 детей в возрасте от 6 до 17 тет Экспертным путем были сформированы группы Каждый из 270 обследованных был отнесен в одну из четырех групп

- первая группа (61 человек) состояла из детей, страдающих атопической бронхиальной астмой (БА) бе i признаков аллергического ринита (АР),

- вторая (121 человек) - детей с атопической Б А и клинико-анамнестическими признаками АР,

- третья (48 человек) - детей с круглогодичным АР (КАР) без БА,

- четвертая (контрольная группа, 40 человек) состояла из практически здоровых детей с отсутствием в их личном анамнезе аллергических заболеваний, длительного ринита и эпизодов обструкции бронхов, а в семейном - аллергических заболеваний у родственников 1-ой степени родства

Критериями отбора детей по группам явились следующие характеристики возрастной диапазон от 6 до 17 лет, продолжительность АР не менее 12 месяцев, БА легкой/средней степени тяжести, согласие родителей на проведение комплексного обследования

Критериями исключения - использование системных и/или топических стероидов за последние 6 месяцев, аномалии развития ЛОР органов, а также острые инфекционные и обострения хронических заболеваний

Состав обследованных групп по возрасту и полу представлен в табл 1

Таблица 1

Возрастно-половой состав обследованных групп

Пот Возраст в годах

1 группа п = 61 2 группа п= 121 3 группа п = 48 4 группа а = 40

Возрастной диапазон (годы) 6-10 11-17 6-10 11-17 6-10 11-17 6-10 11-17

Число пациенов (п) 33 28 51 70 19 29 21 19

Средний возраст (М ±т) 7,6 ±0,3 13,3±0,4 7,3±0,2 12,9±0,2 8,0±0,4 12,9-Ь0,3 7,6±0,3 13,8±0,4

Половое распреде ление, п (М±т %) М п = 44 (72,1±5,8) п = 76 (62,8±4,4) и = 30 (67,2±6,2) п = 24 (60,0±7 8)

Д п= 17 (27,9±5,8) п = 45 (37Д±4,4) п= 18 (32,8±б,2) п= 16 (40,0±7,8)

В исследовании использовали общеклинические, иммунологические, аллергологические и функциональные методы

Клиническое обследование детей включало сбор анамнеза жизни и заболевания, физикальный осмотр ребенка, балльную оценку выраженности основных симптомов ринита (ринорея, зуд в носу, чихание, заложенность носа), стандартные лабораторные исследования, в том числе определение относительного содержания эозинофилов в риноцитограммах секрета полости носа, определение уровня общего и специфических 1§Е, а также постановку кожных проб со стандартными аллергенами (КСП)

В качестве объективных методов контроля функционального состояния слизистой оболочки носа использовали определение кислотно-основного баланса (рН) носового секрета с помощью универсальной индикаторной бумаги «Мультифан» (производство объединения "РОСХИМЭКСПОРТ")

Для исследования функции внешнего дыхания (ФВД) применяли метод пвевмотахометрии с регистрацией кривой «поток — объем» форсированного выдоха на аппарате «Пневмоскрин» фирмы (Германия) Для ежедневного контроля течения бронхиальной астмы использовали индивидуальные портативные пикфлоуметры, с помощью которых определяют пиковую скорость выдоха (л/мин)

Для определения назальной проходимости применяли метод передней активной риноманометрии (ПАР) с использованием компьютерного риноманометра «РС-200» производства фирмы «Atmos» (Германия)

Назальная реактивность оценивалась с помощью эндоназалъных провокационных проб (ЭНПП) Они проводились в соответствии с рекомендациями, предложенными Исследовательской группой Германской Ассоциации по Исследованиям в области Аллергологии и Иммунологии «Бронхиальные и носовые провокационные пробы», и рекомендациями, разработанными Немецким Обществом аллергологов и иммунологов совместно с рабочей группой Немецкого Общества по ЛОР болезням и хирургии головы и шеи

Эндоназальная провокационная проба предусматривала риноманометрическую и клиническую оценку назальной реактивности в ответ на закапывание 0,1% раствором галазолина, а также аппликацию стандартизированных экстрактов аллергенов в разведении 10'3 ЭНПП проводилась, если предварительная проба с тест-контрольной (разводящей) жидкостью была отрицательной Оценку проводили через 20 минут после контакта с аллергеном (острая аллергическая реакция), и спустя 4 часа после провокации (отсроченная аллергическая реакция) В качестве критериев положительной ЭНПП использовали оценку симптомов ринита (зуд в носу, чихание, ринорея), достигающих по количественной шкале суммарно не менее 3 баллов Риноманометрическим показателем положительной ЭНПП с учетом рекомендаций Европейского ринологического общества являлось увеличение суммарного сопротивления на 60% и более от исходных значений

За исходные принимались параметры передней активной риноманометрии, зарегистрированные после интраназального введения тест-контрольной жидкости В качестве оценочной характеристики результатов ЭНПП также использовали данные риноцитограмм

С целью оценки реакции нижних дыхательных путей на ЭНПП до и после назальной провокации проводилось исследование ФВД

Математико-статистическая обработка результатов была проведена с использованием методов описательной статистики, моно - и многомерного подхода, а также дискриминантного анализа и метода логистической регрессии Оценка статистической значимости различий в независимых выборках проводились с использованием как параметрических, так и непараметрических критериев Для обработки данных и представления полученных результатов с применением таблиц и графиков использованы интегрированная система для комплексного статистического анализа и обработки данных с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 5 5», «MS Office Excel 2003», модуля Discriminant Análisis lililí Statistica for Windows, модуля Nonlinear Estimation ППП Statistica

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ анамнеза и особенности течения заболеваний представлены в табл 2

Таблица 2

_Анализ анамнестических данных пациентов 1-ой и 2-ой групп_

Гр /ппа 1 (БА, п = 61) Группа 2 (БА + АР , п =121)

М ± т% 95% ДИ М ± т% 95% ДИ

по материнской лшгии наследственность отягощена по атопии 8,2 ± 3,5 1 1-15,3 21,5 ±3,7* 14,1 - 28,9

по отцовской линии наследственность отягощена по атопии 1,6 ± 1,6 1 6 - 4,9 9,9 ± 2,7* 4,5-15,3

частота манифестации АД до 6 чес 19 7 ±5,1 9,4 - 29,9 40,5 ±4,5** 31,6-49,4

манифестация обструкции брон\ов до 3-х лет 31,1 ±6,0 19,2-43,1 48,8 ± 4,6* 39,7 - 57,8

Примечания Значимость различий при сравнении показателей данной таблице и в последующем материале * - р<0,05

**-р<0,01

Анализ анамнестических данных пациентов 1-ой и 2-ой групп выявил преобчадание семейной отягощенности по атопии как по материнской, так и по отцовской линиям во 2-ой группе Кроме того, по материнской линии ее роль оказалась более значительной, чем в случаях наследственной отягощенности анамнеза по отцовской линии в обеих группах (р < 0,05) При наличии АР у детей, страдающих БА, в раннем анамнезе гораздо чаще отмечались признаки АД в первое полугодие жизни, чем в группе их сверстников с изолированой БА Известно что в более раннем возрасте манифестируется патология с наследственной предрасположенностью, имеющая в своем возникновении большую долю наследственной составляющей, чем заболевание с менее выраженной генетической компонентой Данный факт однозначно свидетельствует о большей роли наследственной вомпоненты в возникновении сочетанного аллергического поражения дыхательных путей, чем в случае изолированной БА

Нарушения в характере вскармливания установлены у детей обеих групп Так, перевод на искусственное вскармливание с 3-х месячного возраста встречался почти одинаково часто у больных 1 и 2 групп (31,1% и 33,9%) При этом хотелось бы отметить, что более высокий процент встречаемости пищевой аллергии наблюдался у больных 2 группы, чем у детей 1-ой (58,7% и 34,4%, соответственно, при р<0,01)

Известно, что способность к продукции специфических ^Е к пищевым продуктам на первом году жизни свидетельствует о высоком риске развития у этих детей сенсибилизации к аэроаллергенам в течение ближайших нескольких лет [Смоленов ИВ 2001] Ранний дебют обструкции бронхов (до 3-х лет) и длительность БА более 6-ти лет достоверно чаще наблюдается у больных 2-ой группы

Большая роль внешнесредовых факторов в возникновении изолированной БА, чем в случаях сочетанного течения БА и АР, для манифестации которых более важен наследственный фактор, подтверждается частыми повторными инфекционными заболеваниями респираторного тракта и рецидивирующим течением аденоидита у пациентов 1-ой группы

Гиперииммуноглобулинемия Е встречалась достоверно чаще у больных группы БА и АР, чем в 1-ой группе (89,3 ± 2,8% и 67,2 ± 6,1%, р<0,001) Результаты аллергологического обследования показали, что между 1-ой и 2-ой группами статистически достоверна разница по спектру сенсибилизации В группе детей с БА преобладала моносенсибилизация, обусловленная главным образом аллергией к внутрижилищным агентам, тогда как в группе детей с БА и АР преобладала полисенсибилизация (р < 0,001)

Для репрезентативности анализа клинических и функциональных признаков, отражающих состояние слизистых верхних дыхательных путей у детей, обе группы были уравнены по основным характеристикам БА Достоверных различий по тяжести и по периоду Б А между 1-ой и 2-ой группами выявлено не было Так, БА средней степени тяжести отмечалась у 26,2 ± 5,7% и 37,9 ± 6,0%, соответственно, период обострения — у 31,1 ± 5,9% и 22,7 ± 5,2%, соответственно (р > 0,05) Необходимо подчеркнуть, что пациенты 2-ой группы, находившиеся в периоде обострения АР, в силу их существенного влияния, при сравнении риноскопических, цитологических и риноманометрических признаков были исключены из анализа

Риноскопическая картина у пациентов сравниваемых групп достоверно не отличалась В группе детей, страдающих БА без юганико-анамнестических данных за АР, выявлены признаки, указывающие на аллергический характер воспаления слизистой оболочки полости носа преимущественно в виде бледной окраски (32,8±6,1%), отека нижних и средних носовых раковин (24,6 ± 5,6%), значительного количества слизистого отделяемого (50,8 ± 6,5%) в просвете носовых ходов

Цитологическое исследование подтвердило риноскопическую картину аллергического воспаления слизистой оболочки носа у больных 1-ой группы частота встречаемости риноцитограмм с эозинофилами 11-30% - 9,8 ± 3,8%, а риноцитограмм с эозинофилами более 30% - 14,8 ± 4,6% Достоверности различий по этим показателя между 1-ой и 2-ой группами составили р < 0,05 и р < 0,0001, соответственно Подтверждением аллергического характера воспаления слизистой полости носа у пациентов группы изолированной БА явилось также смещение рН слизи в сторону щелочной реакции у 36,1%

Важно отметить, что достоверных различий при сравнении показателей ПАР у пациентов вышеуказанных групп (1-ой и 2-ой) выявлено не было Так, суммарное сопротивление (СС) до анемизации - 0,30 ± 0,01 и 0,34 ± 0,02 кПа/л/с, соответственно, после анемизации - 0,23 ± 0,01 и 0,25 ± 0,01 кПа/л/с, соответственно Данный факт может свидетельствовать в пользу наличия состояния гиперреактивности слизистой оболочки носа у детей 1-ой группы в отсутствие явных манифестных клинических проявлений хронического воспаления

Для проведения сравнительного анализа клинико-функциональных показателей у детей 2-ой (БА и АР) и 3-й (КАР) групп, были отобраны пациенты с учетом репрезентативности по основным клиническим характеристикам возрастно-половым показат елям, степени тяжести, длительности и периоду АР В группе детей, страдающих БА и сопутствующим АР, исключены пациенты с обострением БА При сравнении клинических показателей между пациентами с Б А и АР (51 ребенок) и КАР (26 человек) мы не получили различий ни по одному из признаков риноскопии, рН-метрии секрета, цитологии мазков Результаты риноманометрии представлены в табл 3

Таблица 3

Показатели ПАР между группами пациентов с БА и АР и КАР

Группы Показатели До анемизации После анемизации

М±т 95% ДИ М±т 95% ДИ

БД. и АР (п = 25) СС (кПа/л/с) 0,35 ± 0,02* 0,31 -0,38 0,25± 0,01* 0,22 - 0,28

КАР (п = 13) СС (кПа/л/с) 0,28 ± 0,1 0,25-0,31 0,20 ± 0 03 0,18-0,23

Как видно из данных, представленных в таблице, в группе пациентов с БА и АР показатели СС значимо выше, что может являться следствием усугубляющего взаимного влияния сочетанной патологии дыхательных путей

ЭНПП были выполнены 49 пациентам в возрасте от 7 до 17 лет Состав обследуемых 8 пациентов, страдающих БА (16,3%), 29 детей - БА и АР (59,2%), 12 пациентов - АР (24,5%) В соответствии с реакцией на ЭНПП по динамике показателей СС через 20 минут после аппликации причинно значимого аллергена на слизистую оболочку носа все обследуемые распределились на три группы

Группа «А» - 13 пациентов (26,5%) через 20 минут после провокации аллергеном произошло увеличение С С на 60% и более, что характеризует ЭНПП как отчетливо положительную

Группа «В» - 14 пациентов (28,6%) через 20 минут после провокации аллергеном произошло увеличение СС на 30-59% (сомнительная проба)

Группа «С» - 22 пациента (44,9%) через 20 минут после проведения пробы значимого изменения СС не произошло, либо было меньше 30% (отрицательная проба)

Выделенные нами группы по таким признакам, как диагноз, длительность заболевания, спектр сенсибилизации и характер КСП были вполне репрезентативными Максимальная выраженность назальных симптомов (3 балла) отмечена только у 4 пациентов группы «А», что составило лишь 8% от всех обследованных пациентов

Значимое увеличение эозинофилов в риноцитограммах на величину более 100% у обследуемых группы «А» выявлено в 53,8%. а в группе «В» у 57% пациентов Следует отметить, что в 48% случаев нарастание эозинофилов на 100% и выше произошло при исходно высокой и очень высокой эозинофилии

Для характеристики острой аллергической реакции слизистой оболочки носа важна оценка степени нарастания эозинофилов в риноцитограмме в ответ на провокацию Поэтому мы с,читаем возможным расценивать положительными результаты проб при увеличении СС на величину от 30 до 60% в совокупности с нарастанием эозинофилов в мазках более 100%

Через 4 часа после проведения ЭНПП ни у одного пациента не отмечено клинических проявлений ринита и нарастания эозинофилов в риноцитограммах Анализ результатов риноманометрического исследования показал, что нарастание СС произошло не более чем на 29,4% относительно показатечей через 20 минут у пациентов групп «А» и «В» В группе «С» дальнейшего повышения показателей СС не произошло

Из восьми детей, страдающих БА без клинико-анамнестических признаков АР, положительно на ЭНПП отреагировали четверо, а именно через 20 минут после провокации отмечено увеличение показателей ПАР на 30-60%, нарастание эозинофилов в мазках произоншо на 50-100% от исходно высоких Через 4 часа у этих детей показатели ПАР вернулись к исходным цифрам, а в риноцитограммах сохранялись эозинофилы более 30%

Результаты проведенного нами исследования доказали более высокую чувствительность риноманометрического контроля за ответной реакцией на аппликацию аллергена по сравнению с субъективной оценкой как в период ранней, так и отсроченной аллергической реакции Информативность цитологического контроля при проведении пробы оказалась более значимой при оценке острой аллергической реакции

Не вызывает сомнений, что раннее доклиническое выявление индивидуальной предрасположенности к тому или иному заболеванию создает предпосылки для проведения у пациента превентивных мероприятий Своевременная и адеквагная реализация этих мероприятий может предупредить развитие патологии или смягчить ее течение В нашей работе на основе метода многомерного логистического регрессионного анализа разработана прогностическая модель, которая позволяет с высокой вероятностью (р < 0,001) прогнозировать формирование аллергического ринита в последующем онтогенез« у детей, страдающих бронхиальной астмой

Использование узкого крута общедоступных анамнестических и клинических данных для определения риска развития поражения слизистой оболочки носа создает условия для использования предложенной модели в широкой врачебной практике

Модель имеет вид

у=ехр(-1,66+Х1 х 1,6+Х2хО,57+ХЗ хО,82+Х4х 1,43+Х5х 1,12)/ (1+ехр(-1,66+Х1 х 1,6+Х2хО,57+ХЗ хО,82+Х4х 1,43+Х5х 1,12), где у - результат (вероятный исход), ехр - результат арифметических действий в скобках, XI - атоническая наследственная отягощенность по отцовской линии (да-1, нет-0), Х2 — длительность БА более б-ти лет (да-1, нет-0), ХЗ - наличие пищевой аллергии (да-1, нет-0), Х4 - общий ^Е, превышающий возрастные референтные значения (да-1, нет-0), Х5 - наличие полисенсибилизации (да-1, нет-0)

Общепринятым правилом деления на благополучный или неблагополучный исход является порог в 0,5 (50%) Подставляя в уравнение значения признаков, выявленных у конкретного больного, рассчитывается «у» - вероятность развития АР Если рассчитанное значение «у» равно или больше 0,5 то данного больного следует отнести в группу больных, у которых вероятность развития АР высока и составляет 50% и более Если же рассчитанное значение «у» меньше 0,5, то данного больного следует отнести в группу больных, у которых вероятность развития АР невысокая и составляет менее 50% Статистическая значимость модели оказалась вполне достаточной (р<0,001)

На основе данной модели по результатам настоящей работы выработан и предложен алгоритм, направленный на раннее выявление высокого риска развития АР при БА у детей с целью назначения превентивного лечения, в том числе медикаментозного (рис 1)

Сбор анамнеза, в том числе семейного и личного аллергологического атопическая отягощенность по отцовской линии, продолжительность БА у ребенка более 6 лет, проявления пищевой аллергии в анамнезе или в настоящее время, повышение уровня 1»Е, полисенсибилизация в анамнезе или в настоящее время

Кодирование перечисленных признаков по признаку присутствие (1)/отсутствие(0) Внесение кодовых значений симптомов в регрессионное уравнение Получение конечного цифрового результата, его вероятностная оценка

хт

и

Проведение исследования

назального секрета и проведение

Лечение бронхиальной астмы в соответствии со степенью тяжести Динамическое наблюдение

провокационных

аллергенами

аллергенов

проб с Элиминация Назначение

интраназальных кромонов,

антигистаминных препаратов

Решение вопроса о назначении

интраназальных топических

стероидов (по строгим показаниям)

Рисунок 1 Алгоритм врача-аллерголога с учетом оценки степени вероятности развития АР у ребенка, страдающего БА

Выводы

1 При проведении риноскопии больным бронхиальной астмой без клинико-анамнестических признаков аллергического ринита выявлено наличие текущего аллергического персистирукядеего воспаления слизистой оболочки полости носа, преимущественно в виде бледной окраски слизистой оболочки полости носа (32,8±6,1%), отека нижних и средних носовых раковин (24,6±5,6%)

2 Цитологическое исследование подтвердило риноскопическую картину аллергического воспаления слизистой оболочки носа у больных БА без клинико-анамнестических данных АР В 45,9% случаев в препаратах обнаружившись эозинофилы от единичных элементов до групповых скоплений (более 10% клеток) в отдельных полях

3 Информативность диагностики аллергического воспаления слизистой оболочки полости носа значительно возрастает при использовании риноманометрии, которая характеризуется высокой чувствительностью и позволяет объективизировать назальную реактивность У 63% больных бронхиальной астмой без клинико-анамнестических признаков аллергического ринита показатели СС при передней активной риноманометрии превышали аналогичные характеристики у практически здоровых детей

4 В формировании изолированной БА велика значимость роли респираторной инфекции Формирование сочетанной патологии БА и АР идет по пути так называемого «атопического марша» с существенным участием иасчедственного фактора Характерна более ранняя манифестация атопии, последовательное вовлечение в процесс органов и систем

5 Интерпретация результатов эндоназальных провокационных проб во многом зависит от того, какие оценочные критерии используются Целесообразна комплексная оценка результатов эндоназальных провокационных проб В период острой аллергической реакции при проведении ЭНПП положительная субъективная оценка выявлена только у 8% детей, увеличение эозинофилов в риноцитограммах более 100% отмечено у 53,8% пациентов, а проведение риноманометрии доказывает положительный результат в 100% случаев

6 Информативность цитологического контроля острой аллергической реакции при проведении ЭНПП не зависит от исходного уровня эозинофилии в мазках-перепечатках

7 Выделенные путем математико-статист ического анализа наиболее информативные анамнестические факторы могут способствовать ранней доклинической диагностике аллергического ринита у больных бронхиальной астмой и назначению соответствующей терапии

Практические рекомендации

1 Проведение комплексного исследования состояния слизистой оболочки полости носа детям, сградающим бронхиальной астмой без клинико-анамнестических признаков аллергического ринита, важно для более ранней диагностики хронического персисирующего воспаления и проведения соответствующей превентивной терапия

2 Возрастные таблицы величин резистентности слизистой оболочки нсса могут быть использованы для. оценки функционального состояния и динамического наблюдения при лечении

3 При проведении зндоназальных провокационных проб важна комплексная оценка результатов ЭНПП с использованием минимальной концентрации аллергена можно считать положительной при увеличении в фазу острой аллергической реакции с/ммарного сопротивления на величину 30 - 60% от исходных значений в совокупности с нарастанием эозинофилов в риноцитограмме более 100%

4 Разработанный алгоритм вероятности развития АР у ребенка, страдающего БА, может быть рекомендован практическим педиатрам - аллергологам для назначения превентивной терапии и в целях улучшения течения бронхиальной астмы

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Терентьева ЖН Изучение состояния слизистой оболочки носа детей, больных бронхиальной астмой / ЖН Терентьева // Материалы конф молодых ученых и специалистов - СПб ВМедА, 2000 - С 75-76

2 Терентьева ЖН Состояние дыхательной функции носа у детей при аллергических ринитах / Ж Н Терентьева, Н А Иванова, Т А Лушникова // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении - СПб 2001 - С 144-145

3 Терентьева Ж Н Риниты у детей с атопической бронхиальной астмой / Ж IT Терентьева, НА Иванова, О В Шварц // Проблема инфекции в клинической медицине материалы науч конф и VIII съезда итало-российского общества по инфекционным болезням - СПб 2002 - С 130

4 Терентьева ЖН Риноманометрия как метод объективной оценки эндоназальных провокационных тестов у детей с аллергическим ринитом / ЖН Терентьева // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении материалы IV Всероссийской науч -практ конф посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии - СПб ВМедА, 2003 -С 151

5 Терентьева ЖН Эндоназальные провокационные пробы в диагностике аллергического ринита / Ж Н Терентьева, В Р Гофман, Т А Лушникова // «Российская ринология» - 2003 №2 - С 25-26

6 Терентьева ЖН Морфофункциональные особенности слизистой оболочки носа у детей, больных бронхиальной астмой / Терентьева Ж Н //«Российская оториноларингология» -2004 -№1(8) - С 97

7 Терентьева ЖН Реакция слизистой оболочки носа на эндоназальную провокацию причиннозначимым аллергеном / «Педиатрия из XIX в XXI век» материалы Российской науч конф - СПб ВМедА, 2005 -С 189.

Формат 60x84 '/„ Заказ №632.

Подписано в печать 5,69.о*

Объем 1 пл_Тираж юо экз

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы

Эпидемиологические исследования, проведенные в разное время и в различных странах, демонстрируют высокую частоту одновременной встречаемости аллергического ринита и бронхиальной астмы у одних и тех же пациентов. По данным ряда авторов, аллергический ринит предшествует проявлению астмы или развивается одновременно с ней у 59—85% пациентов во всех возрастных группах [49; 155; 167]. По данным Научного центра здоровья детей РФ аллергический ринит выявлен у 39% пациентов в возрасте от 1 года до 15 лет, страдающих бронхиальной астмой, причем в 80% случаев аллергический ринит предшествовал формированию бронхиальной астмы [88].

Актуальность этой проблемы подробно отражена в опубликованном в 2001 и пересмотренном в 2003 году документе ВОЗ «ARIA» ("Аллергический ринит и его влияние на астму"), где показана общность механизмов воспаления при этих болезнях, которая послужила одной из предпосылок для создания концепции единого заболевания объединенных дыхательных путей [117].

Несмотря на довольно высокую эффективность применения стандартной базисной терапии в разных возрастных группах и при различной тяжести бронхиальной астмой, в 10-20% случаев она не приносит желаемого контроля над течением болезни [43; 68; 81]. В ряде работ показано, что ранняя диагностика и терапия аллергического ринита приводит к уменьшению частоты и тяжести приступов бронхиальной астмы [22; 42; 165]. В этой связи своевременная диагностика и ранняя адекватная терапия аллергического ринита являются одним из важных аспектов профилактики и лечения бронхиальной астмы, в том числе у детей. Вместе с тем до настоящего времени полностью не решен вопрос стандартизированной объективной оценки аллергического воспаления слизистой оболочки полости носа, включая определение назальной гиперреактивности [212; 144].

Хороню известно, что выявление аллергена, к которому имеется гиперчувствительность, необходимо для выполнения основных профилактических и лечебных процедур: элиминации и проведения специфической иммунотерапии.

Эндоназальные провокационные пробы относятся к более надежному методу, поскольку они позволяют воспроизвести аллергический воспалительный процесс непосредственно в слизистой оболочке полости носа [44]. Проведение эндоназальных провокационных проб наиболее актуально при выявлении «слабоположительных» кожных проб [176; 71].

Не менее важна и точная оценка полученных результатов. Так как ведущим симптомом ринита обычно является заложенность носа, динамику которой трудно оценить только на основании субъективных ощущений пациента даже с помощью количественных шкал, для объективной характеристики результатов провокационной пробы все чаще используется метод передней активной риноманометрии. Таким образом, до настоящего времени вопрос выбора диагностических критериев аллергического ринита остается весьма актуальным. Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности терапии больных бронхиальной астмой путем совершенствования ранней диагностики и лечения персистирующего аллергического ринита у детей с атопической бронхиальной астмой, не имеющих традиционно оцениваемых клинико-анамнестических признаков аллергического ринита.

Задачи исследования

1. Изучить и сравнить особенности морфологической картины носового секрета и функционального состояния слизистой оболочки полости носа у детей, страдающих изолированной бронхиальной астмой с аналогичными характеристиками у пациентов с сочетанными проявлениями бронхиальной астмы и аллергического ринита.

2. Выявить возрастно-половые характеристики назальной реактивности у практически здоровых детей.

3. Определить и сравнить назальную реактивность у детей, страдающих изолированной бронхиальной астмой с аналогичными характеристиками у пациентов с сочетанными проявлениями бронхиальной астмы и аллергического ринита.

4. Оценить реакцию слизистой оболочки полости носа на причинно-значимый аллерген, установленный в результате проведения кожных скарификационных проб. Определить диагностическую ценность передней активной риноманометрии при исследовании назальной реактивности слизистой оболочки полости носа при проведении назальных провокационных проб с причинно-значимым аллергеном.

5. Выработать объективные прогностические критерии, создать алгоритм, направленный на раннюю доклиническую диагностику аллергического ринита у ребенка, страдающего бронхиальной астмой, с целью своевременного начала превентивной терапии.

Научная новизна

1. Впервые показана необходимость комплексной оценки состояния слизистой оболочки верхних дыхательных путей у детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический ринит, основными критериями которой являются риноцитограмма, рН-метрия секрета слизистой оболочки носа и передняя активная риноманометрия.

2. Установлена информативность эндоназальных провокационных проб у детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический ринит для уточнения этиологической значимости аллергена.

3. Обоснована ' целесообразность использования минимальной концентрации аллергена для выполнения эндоназальных провокационных проб при соблюдении условии их комплексной оценки, включающей риноманометрию, диагностическая значимость котррой может считаться информативной при увеличении показателей суммарного сопротивления на 30% и более от исходных значений.

Практическая значимость

1. Предложен метод комплексной оценки состояния слизистой оболочки полости носа для детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический ринит.

2. Разработаны возрастные референтные значения назальной реактивности ■ у детей.

3. Показана целесообразность исследования назальной реактивности для диагностики аллергического ринита, оценки его тяжести у детей, больных бронхиальной астмой.

4. Разработана модель для определения индивидуального прогноза вероятности реализации аллергического .ринита у детей, страдающих бронхиальной астмой без клинико-анамнестических данных за аллергический ринит и планирования таким пациентам лечебно-диагностических мероприятий.

5. Предложен алгоритм для врача-аллерголога, направленный на раннюю доклиническую диагностику аллергического ринита у ребенка, страдающего БА, с целью своевременного начала терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У большинства детей, больных бронхиальной астмой, имеет место клинико-лабораторные доказательства наличия субклинического персистирующего воспаления слизистой оболочки полости носа.

2. Проведение передней активной риноманометрии позволяет объективизировать оценку нарушений носового дыхания у пациентов, страдающих бронхиальной астмой.

3. Информативность эндоназальных провокационных проб значительно возрастает при использовании передней активной риноманометрии, которая позволяет количественно оценить специфическую назальную чувствительность к тестируемому аллергену.

4. Ранняя доклиническая диагностика круглогодичного аллергического ринита возможна на основании использования ограниченного количества общедоступных признаков.

Внедрение результатов работы в практику

Представленные в работе материалы внедрены в повседневное ведение больных бронхиальной астмой и бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом на кафедре детских болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Научные данные и практический рекомендации диссертационной работы включены в программу обучения курсантов факультетов подготовки врачей, в программу циклов усовершенствования и повышения квалификации военных врачей и лиц гражданского персонала МО РФ на кафедрах детских болезней и отоларингологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендуемом ВАК Минобразования РФ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), на IV Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003), «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005 г.), на VIII Всероссийской научно- практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007 г.).

Личный вклад автора

Автором произведены: инструментальные осмотры детей, включенных в программу комплексного исследования, забор материала для риноцитограмм, проведение передней активной риноманометрии, проведение эндоназальных провокационных проб, создание электронной базы данных и статистическая обработка материала.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методик исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 227 источников, из них 114 отечественных, 113 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. При проведении риноскопии больным бронхиальной астмой без клинико-анамнестических признаков аллергического ринита выявлено наличие текущего аллергического персистирующеего воспаления слизистой оболочки полости носа, преимущественно в виде бледной окраски слизистой оболочки полости носа (32,8±6,1%), отека нижних и средних носовых раковин (24,6±5,6%).

2. Цитологическое исследование подтвердило риноскопическую картину аллергического воспаления слизистой оболочки носа у больных БА без клинико-анамнестических данных АР. В 45,9% случаев в препаратах обнаруживались эозинофилы от единичных элементов до групповых скоплений (более 10% клеток) в отдельных полях.

3. Информативность диагностики аллергического воспаления слизистой оболочки полости носа значительно возрастает при использовании риноманометрии, которая характеризуется высокой чувствительностью и позволяет объективизировать назальную реактивность. У 63% больных бронхиальной астмой без клинико-анамнестических признаков аллергического ринита показатели СС при передней активной риноманометрии превышали аналогичные характеристики у практически здоровых детей.

4. В формировании изолированной БА велика значимость роли респираторной инфекции. Формирование сочетанной патологии БА и АР идет по пути так называемого «атопического марша» с существенным участием наследственного фактора. Характерна более ранняя манифестация атопии, последовательное вовлечение в процесс органов и систем.

5. Интерпретация результатов эндоназальных провокационных проб во многом зависит от того, какие оценочные критерии используются. Целесообразна комплексная оценка результатов эндоназальных провокационных проб, В период острой аллергической реакции при проведении ЭНПП положительная субъективная оценка выявлена только у 8% детей, увеличение эозинофилов в риноцитограммах более 100% отмечено у 53,8% пациентов, а проведение риноманометрии доказывает положительный результат в 100% случаев.

6. Информативность цитологического контроля острой аллергической реакции при проведении ЭНПП не зависит от исходного уровня эозинофилии в мазках-перепечатках.

7. Выделенные путем математико-статистического анализа наиболее информативные анамнестические факторы могут способствовать ранней доклинической диагностике аллергического ринита у больных бронхиальной астмой и назначению соответствующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение комплексного исследования состояния слизистой оболочки полости носа детям, страдающим бронхиальной астмой без клинико-анамнестических признаков аллергического ринита, важно для более ранней диагностики хронического персисирующего воспаления и проведения соответствующей превентивной терапии.

2. Возрастные таблицы величин резистентности слизистой оболочки носа могут быть использованы для оценки функционального состояния и динамического наблюдения при лечении.

3. При проведении эндоназальных провокационных проб важна комплексная оценка результатов. ЭНПП с использованием минимальной концентрации аллергена можно считать положительной при увеличении в фазу острой аллергической реакции суммарного сопротивления на величину 30 - 60% от исходных значений в совокупности с нарастанием эозинофилов в риноцитограмме более 100%.

4. Разработанный алгоритм вероятности развития АР у ребенка, страдающего БА, может быть рекомендован практическим педиатрам -аллергологам для назначения превентивной терапии и в целях улучшения течения бронхиальной астмы.