Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Научное обоснование патогенетической терапии бактериальных гнойных менингитов у детей

ДИССЕРТАЦИЯ
Научное обоснование патогенетической терапии бактериальных гнойных менингитов у детей - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Научное обоснование патогенетической терапии бактериальных гнойных менингитов у детей - тема автореферата по медицине
Макарова, Татьяна Евгеньевна Хабаровск 2012 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Научное обоснование патогенетической терапии бактериальных гнойных менингитов у детей

На правах рукописи

МАКАРОВА ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Хабаровск-2012

6 СЕН 2012

005046891

005046891

Работа выполнена в КГБОУ ВПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края (ректор - доктор медицинских наук, профессор Г.В. Чижова)

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Молочный Владимир Петрович

доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАМН Козлов Владимир Кириллович

доктор медицинских наук, профессор Гордеец Альвина Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Филонов Виталий Алексеевич

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « часов на заседании

диссертационного совета Д 208.026.01 при ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России по специальности 14.01.08 - педиатрия, по адресу: г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России Автореферат разослан «

» О-З^/ІЇІ 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

доцент Сенькевич Ольга Александровна

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (И.С. Королева и др. 2004; М.В. Иванова, Н.В. Скрипченко, 2005; A. Pong, 2000; E.G. Filips, 2004), ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. случаев бактериальных гнойных менингитов (БГМ), из которых 200 тыс. случаев заканчиваются летально.

В структуре общей патологии нервной системы менингиты являются одной из наиболее частых клинических форм (Л.Г. Воронина, 2005; Ю.Я. Венгеров, 2005; Е.В. Пахалкова, 2005; М.А. Alhaji, 2005). Показатель заболеваемости менингитами среди детей в Российской Федерации ежегодно достигает 8,2 на 100 тыс. населения (М.Н. Сорокина, 2003; Е.П. Деконенко, 2004; И.С. Королева, 2005). В подавляющем большинстве (80%) — это больные дети в возрасте до 5 лет (Л.В. Дубова, 2003; Л.У. Улуханова, 2005; Н.В. Скрипченко, 2008; Е. Milyneux, 2006; А.Е. Платонов, 2007; Л.В. Спирихина, 2009).

Сохраняется высокая летальность при гнойных менингитах, составляющая в среднем 4-0%, что обусловлено тяжестью течения и многочисленными осложнениями болезни. К ним относятся: инфекционно-токсический шок (ИТШ), гипертензионно-гидроцефальный синдром (ГГС), синдром нейросенсорной тугоухости, развитие парезов и параличей, апаллический синдром. Стойкие органические поражения центральной нервной системы (ЦНС) в резидуальном периоде отмечаются почти у 1/3 переболевших детей (В.В. Иванова, Н.В. Скрипченко, 2005; Р.Н. Быкова, 2007).

Возбудителями БГМ могут быть практически любые микроорганизмы, попавшие в оболочки мозга и цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), но ведущая роль в этиологии болезни по-прежнему принадлежит менингококку, пневмококку, гемофильной палочке типа В, и реже стрептококку, стафилококку, другим условно-патогенным бактериям (УПБ).

Неудовлетворительный клинический выход обусловлен как физиологическим несовершенством иммунной системы у детей раннего возраста, так и недостаточной изученностью особенностей патогенеза БГМ, а также отсутствием достоверных критериев определения степени тяжести процесса и оценки адекватности проводимого лечения (Г.В. Белошицкий, 2007; И.С. Королева, 2009; М.В. Иванова, 2009).

Исход заболевания, тяжесть клинических проявлений во многом зависят от ответа метаболических систем макроорганизма на инфекционный стресс, от способности гуморального и фагоцитарного звена иммунной системы адекватно реагировать на возбудитель. Однако в доступной нам литературе сведения о происходящих изменениях ограничены, причем метаболические процессы и изменения в иммунной системе, происходящие в ЦСЖ у больных бактериальными гнойными менингитами, практически не изучены.

В связи с этим, представляет научный и практический интерес изучение метаболических процессов и показателей иммунного статуса на системном (в крови) и на органном (в цереброспинальной жидкости) уровнях во взаимосвязи с выраженностью воспалительных реакций и тяжестью течения БГМ у детей.

Вполне вероятно, что выяснение этих вопросов будет способствовать решению проблемы диагностики и прогнозирования течения болезни, оптимизации патогенетической терапии, снижения летальности при бактериальных гнойных менингитах у детей.

Цель исследования: на основании изучения клиники и отдельных звеньев патогенеза бактериальных гнойных менингитов у детей обосновать патогенетическую терапию, направленную на коррекцию отека головного мозга и иммунологических нарушений.

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность и этиологическую структуру бактериальных гнойных менингитов у детей в Хабаровском крае по материалам детской инфекционной больницы г. Хабаровска.

2. Изучить клинические проявления бактериальных гнойных менингитов у детей в зависимости от выраженности отека мозга. Определить диагностические критерии стадий отека мозга с помощью клинических, инструментальных (реоэнцефалография, электроэнцефалография) и лабораторных методов.

3. Дать патогенетическую оценку нарушений метаболизма в тканях мозга у больных бактериальными гнойными менингитами в зависимости от величины отека мозга.

4. Установить варианты изменений фагоцитарной защиты и основных звеньев иммунитета (клеточного и гуморального) в зависимости от стадии отека мозга у детей, больных бактериальными гнойными менингитами.

5. Обосновать назначение дополнительных методов патогенетической терапии для предотвращения прогрессирования отека мозга, улучшения прогноза течения и исходов заболевания у детей.

Научная новизна исследования:

1. Впервые была изучена этиология и эпидемиология БГМ у детей в Хабаровском крае, включая описание БГМ смешанной этиологии.

2. Были выработаны клинические, инструментальные и лабораторные критерии комплексной диагностики отека головного мозга у детей, больных БГМ.

3. Были разработаны и научно обоснованы клинические и лабораторные показания для назначения с иммунозаместительной целью -ВИГа и с противовоспалительной целью - дексазона у детей, больных БГМ.

Практическая значимость работы

1. Определение балльной оценки клинических симптомов с применением инструментальных методов исследования - РЭГ и ЭЭГ позволяет точно определить стадию ОГМ у детей, больных БГМ.

2. Определение цитокинового статуса рекомендуется использовать в качестве комплексного показателя уровня воспалительной реакции в мозговой ткани у детей, больных БГМ, стадии отека мозга.

3. Определение содержания молочной кислоты и нейроспецифических белков - нейроспецифической енолазы (NSE) и глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) в крови и ЦСЖ детей, больных БГМ, является объективным показателем тяжести поражения ЦНС и прогноза течения заболевания.

4. Выявление фагоцитарной, клеточной и гуморальной иммунной недостаточности у детей, больных БГМ, с отеком мозга III стадии является основанием для назначения иммунозаместительной терапии.

5. Назначение ВИГа и дексазона у больных БГМ с тяжелым ОГМ способствует снижению частоты специфических осложнений, сокращению длительности пребывания больного на койке.

Положения, выносимые на защиту

1. Отек мозга является основным звеном патогенеза бактериального гнойного менингита у детей. Величина его определяет ведущую симптоматику болезни, сочетание и выраженность клинических проявлений, степень функциональных и метаболических расстройств в мозге детей. Накопление в ЦСЖ детей различных метаболитов и биологически-активных веществ в нефизиологических концентрациях обусловлено расстройствами внутримозгового кровообращения, что усугубляет степень отека мозга и лежит в основе формирования порочного круга патогенеза.

2. Бактериальное инфицирование с развитием гнойного воспаления оболочек мозга сопровождается стимуляцией провоспалительного цитокинового потенциала в крови и ликворе больных, мобилизацией нейтрофильных гранулоцитов в очаг воспаления, активацией их функций с последующим истощением у больных с тяжелым отеком мозга (III группа больных) и соответствующим формированием недостаточности фагоцитарного звена иммунитета.

3. Определены параметры чрезмерной цитокиновой стимуляции общего воспалительного потенциала у детей, больных бактериальными гнойными менингитами, с отеком мозга III стадии, что послужило основанием для

назначения этим больным дексазона с целью сдерживания дальнейшего увеличения отека мозга и противодействия неблагоприятному течению болезни.

4. Выявлено развитие недостаточности клеточного (количество СД-3, СД-4, СД-8, СД-19) и гуморального (уровень IgM, IgG, IgA) звеньев иммунитета у больных с наиболее тяжелым поражением, отеком мозга (III группа). Дефицит IgG в ЦСЖ больных сохраняется у этих больных до периода ранней реконвалесценции, что является основанием для назначения внутривенного иммуноглобулина детям в остром периоде болезни с иммунозаместительной целью, содержащего до 98% IgG в общем количестве белка.

Внедрение в практику:

1. Результаты исследования используются в практической работе врачей МБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, в учебном процессе ГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского края и ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

2. Разработано и внедрено учебно-методическое пособие для преподавателей «Бактериальные гнойные менингиты у детей» под грифом УМО, 2009.

3. Издана монография «Бактериальные гнойные менингиты у детей», г. Хабаровск, 2011, 159 с.

4. Оформлено 5 рационализаторских предложения по результатам исследования (2007, 2009, 2010, 2011, 2012).

5. По результатам диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них - 18 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

6. По результатам проведенных исследований получены 2 приоритетные справки на изобретения № 2012102634 от 25.01.12 г., № 2012102295 от 23.01.12 г. (2011).

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации представлены на: Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы смешанных инфекций», (г. Санкт-Петербург, 9-11 октября 2007 г.); VIII Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения», (г. Хабаровск, 18-20 октября 2008); научно-практической конференции «Нейроинфекции Дальнего Востока» (г. Хабаровск, 25 декабря 2009 г.); III региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке» (г. Хабаровск, 26-28 мая 2008 г.), научно-практической конференции, посвященной юбилею ХНИЭМа (г. Хабаровск, 7 октября 2010 г.); Всероссийском Конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (г. Санкт-Петербург, 5-6 октября 2010 г.); Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Хабаровск, 16 сентября 20011 г.); 10 Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (г. Хабаровск, 26-30 сентября 2011 г.); X Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (г. Москва 3-6 декабря 2011 г.), заседании Хабаровского краевого общества эпидемиологов и инфекционистов (8 октября 2009 г.).

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 287 листах машинописного текста, проиллюстрирована 55 таблицами, 8 рисунками.

Библиографический указатель включает - 405 источников, из которых российских - 257, иностранных -148.

Личное участие автора в исследовании заключалось в определении темы диссертации, анализе эпидемиологической ситуации по гнойным менингитам у детей в г. Хабаровске. Автор принимал участие на всех этапах проведения работы, осуществлял отбор больных для включения в исследование, разработал план обследования больных, обосновывал и организовывал исследование крови и цереброспинальной жидкости детей, составлял карты обследования больных, в которых отражалась динамика основных симптомов заболевания, результаты лабораторных исследований, создал электронную базу данных, куда были включены все обследованные дети и внесены результаты наблюдений за ними. Автором была обоснована и проводилась терапия больных БГМ. Показана клинико-лабораторная эффективность препаратов внутривенного иммуноглобулина и дексазона. Основная часть статистической обработки материалов собственных исследований проведена автором самостоятельно.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Диагноз БГМ устанавливался с помощью бактериологического метода исследования, которое проводилось в лаборатории (зав. - И.Е. Митяева) МБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича и с помощью выделения ДНК возбудителя методом ПЦР в лаборатории вирусологии (зав. - д.м.н. О.В. Островская) Хабаровского филиала ФГБУ «ДНЦФПД» СО РАМН - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства.

Изучение показателей в крови и ЦСЖ (гемограмма, плеоцитоз ликвора, уровень глюкозы, общего белка, молочной кислоты) были определены с

помощью стандартных, унифицированных методик в лаборатории (зав. - И.Е. Митяева) МБУЗ «ДИКБ» им. А.К. Пиотровича.

Определение содержания oi|-антитрипсина и а2-макроглобулина, цитокинов, НСБ (NSE и GFAP) проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГБОУ ВПО ДВГМУ (зав. - д.м.н., проф. С.С.Тимошин).

Концентрация ai-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови и в ЦСЖ определялась модифицированным спектрофотометрическим методом В.Ф. Нартиковой и Т.С. Пасхиной (1989). Измерение показателей производилось на люминесцентном спектрофотометре Percin Elmer LS 50 В (Австрия).

Количественное определение концентрации цитокинов: фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови и ЦСЖ проводили с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа, для которого использовали наборы реагентов «Вектор-Бест» (Новосибирск). Основными реагентами наборов являлись моноклональные антитела к цитокинам, сорбированные на поверхности лунок разборного полистерольного планшета. Измерение показателей производилось на микропланшетном ридере Bio-Rad, Модель 550 (Япония).

Количественное определение нейроспецифических белков осуществлялось с помощь иммуноферментного анализа (наборов реагентов компании CAN, Швеция). Концентрация измерялась на микропланшетном ридере Bio-Rad, Модель 550 (Япония) при длине волны 620 нм.

Основные показатели иммунограммы у больных БГМ были определены в иммунологической лаборатории (зав. H.A. - Горовенко) КГ КГУЗ «Центр по борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Министерства здравоохранения Хабаровского края (гл. врач - к.м.н., доц. A.B. Кузнецова).

В качестве оценки основных звеньев иммунитета использовали гемограмму с определением содержания лейкоцитов, лимфоцитов иммунограмму. Показатели иммунограммы определяли на проточном

цитофлюориметре ЕЮРАС5-Сап1а-2 (США), с помощью наборов реагентов ВО-Ма1су1еБ1 (США). Т-клеточное звено иммунитета характеризовали по уровню Т-лимфоцитов (СД-3, СД-4, СД-8) и В-лимфоцитов (СД-19). Субпопуляционный состав лимфоцитов крови определяли с помощью непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител. Функцию В-лимфоцитов оценивали по уровню в крови и ЦСЖ иммуноглобулинов трех классов: ^А, ^М, Иммуноглобулины определяли стандартным методом Манчини (иммунодифузия в геле). Фагоцитарную активность нейтрофилов: фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН), НСТ-базовый, НСТ-стимулированный - с помощью дрожжевых клеток.

Исследование церебральной гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга проводилось на базе лаборатории лучевой и функциональной диагностики (зав. - Н.В. Марочко) КГБ УЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Хабаровского края (гл. врач - к.м.н. Г.Г. Петров) и МУ ДРЦ «Санаторий Амурский» (зав. - Ю.Н. Надежкин). Обследование больных БГМ осуществлялось у детей раннего возраста, для нивелирования возрастных особенностей и различий в показателях РЭГ и ЭЭГ. Регистрация реоэнцефалограмм проводилась на четырехканалыюм реографе «4 РГ-2 М», в качестве регистрирующего устройства использовали аппарат «М1гщо§гаГ - 34». Количественный анализ проводился по методике И.В.Соколовой и Х.Х. Ярулина (1983). Для характеристики функционального состояния церебральных сосудов рассчитывали следующие показатели: базовый импеданс (БИ), реографический индекс (РИ), показатель периферического сосудистого сопротивления (ППСС), диастолический индекс (ДСИ).

Регистрация ЭЭГ производилась на 21-канальном цифровом энцефалографе Мицар 201 (производства ОАО «Мицар», г. Санкт-Петербург). Регистрация и анализ данных осуществлялся с помощью программы \VinEEG. Для количественной оценки использовали показатели относительной

спектральной мощности каждого из стандартных ЭЭГ-диапозонов (альфа-, бета-, тета-, и дельта-ритмов). Окончательная оценка ЭЭГ проводилась согласно классификации типов биоэлектрической активности у детей, предложенной Е.А. Жирмунской в 2001 году.

Исследование у больных БГМ проводили дважды в остром периоде (2-3 день болезни) и в периоде ранней реконвалесценции (12-14 день болезни).

Характеристика клинических проявлений БГМ в сопоставлении с лабораторными и инструментальными методами исследования была произведена у детей раннего возраста. Все больные БГМ были распределены на 3 группы в зависимости от выраженности отека головного мозга. В первую группу вошли больные с наличием ОГМ I стадии, во вторую - с ОГМ II стадии и у больных третьей группы был диагностирован ОГМ III стадии. В качестве критериев распределения ОГМ по стадиям мы использовали метод Ю.В. Лобзина и соавт. (2003) в нашей модификации, которая позволила более полно охарактеризовать основные синдромы БГМ у детей.

Для статистической обработки полученных цифровых материалов использовались следующие статистические методы: вычисление средней арифметической (М), стандартного отклонения (д), средней ошибки средней арифметической (m), оценка достоверности показателей (р), вычисление коэффициента корреляции Пирсона (г). Сравнение показателей между опытными и сравнительной группами осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента. Вычисления проводились на ПВЭМ в операционной среде Windows ХР с использованием программ Microsoft Office и с применением пакета прикладных программ «Statistica» (версия 5.0).

Результаты исследования:

Заболеваемость БГМ у детей в г. Хабаровске за 2005-2010 г.г. составила от 6,7 до 8,3 случаев на 100 тыс. детского населения. В эпидемиологический процесс при БГМ были вовлечены дети всех возрастных групп. Однако на долю детей раннего возраста приходилось до 80% от числа всех заболевших, 2/3 из которых составляли дети первого года жизни. Лидирующее место в

этиологической структуре БГМ занимал менингококковый менингит. Второе и третье места в этиологической структуре заняли гемофильный и пневмококковый менингиты. Реже БГМ у детей вызывали стрептококк и стафилококк. Нами впервые был зарегистрирован БГМ смешанной этиологии в г. Хабаровске. В 2009-2010 годах количество менингитов смешанной этиологии составило 4,5 и 4,4% соответственно из числа всех наблюдавшихся случаев БГМ.

Причиной ММ у 33,1% детей был менингококк серогруппы В, у 28,8% -серогруппы С, у 38,1% - менингококк, не типируемый по антигенной принадлежности. Стрептококковый менингит был вызван у 52,7% детей Str. pyogenes, у 21,0% - Str. agalacticae, у 15,8% - Str. viridians, у 10,5% -Str. haemolyticus. При расшифровке стафилококкового менингита было выяснено, что у 66,4% БГМ был вызван Staph, aureus, у 33,6% - Staph, epidermidis. Этиологический анализ, проведенный у больных БГМ смешанной этиологии (микст-менингит), показал, что самым частым возбудителем микст-менингитов был менингококк в сочетании с другими возбудителями. В 36% случаев менингококк сочетался с гемофильной палочкой, в 36% больных - с пневмококком, у 28,0% детей гемофильная папочка сочеталась с пневмококком.

Больничная летальность от БГМ за пять лет снизилась и составила в 2010 году 2,4% случаев. Основной причиной летальных исходов являлся отек головного мозга и, связанные с ним, осложнения.

Всех детей, больных БГМ, мы распределили на 3 группы в зависимости от выраженности отека головного мозга. Клинические проявления и течение заболевания у детей в силу их вариабельности имели свои особенности в каждой отдельной группе. Мы выделили следующие ведущие синдромы в клинике БГМ: общетоксический (ОТС), общемозговой (ОМС), менингеальный (MC), энцефалитический (ЭС) и синдром двигательных нарушений (СДН).

В целях облегчения машинной обработки полученного материала, клинические симптомы каждого синдрома были формализованы, а их величина выражена в баллах (0 баллов - отсутствие симптома, 1 балл — незначительная

выраженность, 2 балла — выраженный симптом, 3 балла - резко выраженный симптом).

Как оказалось, выраженность ОТС напрямую зависела от стадии отека головного мозга. Так, при ОГМ I стадии сумма баллов, отражающих ОТС, составила 6,9±1,7 б., при II стадии - 8,12±1,9 б. (pi<0,01) и при III стадии -12,2±2,5 б. (р2<0,001 и рз<0,02). При оценке выраженности общемозгового синдрома сумма баллов достоверно различалась: при ОГМ I стадии она равнялась 5,2±0,3 б., при ОГМ II - 7,5±0,5 б., при ОГМ III сумма баллов составила 10,3±0,6 б. (pi<0,01, р2<0,001 и р3<0,02 соответственно). Суммируя полученные баллы, отражающие симптомы менингеального синдрома, было выявлено наименьшее количество баллов у больных I группы, наибольшее - у детей III группы (р!<0,05, р2<0,001). Общая сумма баллов, отражающая выраженность энцефалитического синдрома, при I стадии ОГМ составила 7,1 ±0,6 б., при II стадии - 9,0±0,7 б. и при III стадии - 17,8±1,6 б. (р!<0,01,р2<0,02, р3<0,001). Синдром двигательных нарушений проявлялся у больных I группы суммой баллов - 5,0±0,3 б., у больных II группы - 7,0±0,4 б. и у больных III группы - 8,5±1,3 б. (р,<0,01, р2<0,001, р3<0,001).

Сложив сумму баллов всех синдромов, мы получили у больных с наличием отека головного мозга I стадии среднее число 31,1±3,9 б., при II стадии - 43,7±5,6 б. и при III стадии - 62,7±6,2 б., существенно различающихся между собой (р,<0,05, р2<0,01, р3<0,001).

Используя метод реоэнцефалографии, мы подтвердили наличие стадий отека головного мозга у детей, больных БГМ, с помощью измерения базового импеданса (БИ), отражающего общее количество жидкости в полости черепа.

БИ существенно не изменился у больных I группы по сравнению с показателями сопоставимой группы (р>0,5). Во II группе этот показатель достоверно снизился (на 55%) по сравнению с показателями условной нормы (р<0,002). Наиболее выраженные изменения БИ были выявлены у больных III группы - он был ниже показателей сопоставимой группы на 82,4% (р<0,001),

свидетельствуя о значительном накоплении жидкости (включая и кровь, и ликвор) в полости черепа больных БГМ.

Общий кровоток и тонус сосудов ЦНС у детей, находившихся в остром периоде болезни, в зависимости от стадии отека головного мозга, также существенно менялся.

Показатель реографического индекса (РИ), отражающий объемное пульсовое кровенаполнение, в остром периоде болезни достоверно снижался в сравнении с сопоставимой группой только у больных II и III групп - в 2 и 2,8 раза соответственно (р|<0,001, р1<0,001). Выявлены аналогичные изменения значений ППСС, отражающих тонус сосудов головного мозга. Они также достоверно изменялись в зависимости от стадии отека головного мозга. Наиболее выраженное снижение диастолического индекса (ДСИ) было зарегистрировано у детей III группы - в 2,4% раза (р:<0,001) по сравнению с нормой и в 1,5 раза по сравнению с аналогичными показателями, полученными у больных II группы (р4<0,001). Можно предположить, что снижение тонуса сосудов мозга и уменьшение венозного оттока приводят к накоплению крови в емкостных сосудах (венах) и, как результат - к снижению перфузионного давления в капиллярах, ухудшению условий для обмена веществ (перенос кислорода, углекислого газа, энергетических материалов) между кровью и тканью мозга.

Подтверждением полученных результатов явились нарушения биоэлектрической активности головного мозга при БГМ у детей в зависимости от выраженности отека головного мозга.

Нами обнаружено, что у больных I группы изменения биоэлектрической активности головного мозга (БЭА) были минимальными. У больных II группы выявлено замедление доминирующей ритмики - частота и амплитуда альфа-ритма снижались до 3,3±0,4 Гц, и 51,4±4,1 мкВ соответственно, что существенно меньше нормативных показателей (р1<0,01). В то же время частота тета-ритма достоверно увеличивалась в 2,3 раза, амплитуда - в 1,7

раза, частота дельта-ритма - в 6 раз, амплитуда - в 2,5 раза по сравнению с показателями, полученными у детей сопоставимой группы (р1<0,001).

У больных БГМ с выраженным отеком головного мозга (III группа) БЭА головного мозга характеризовалась значительным и многократным снижением частоты и амплитуды альфа- и бета-ритмов (р1<0,001). Преобладала медленноволновая активность, что выражалось в увеличении частоты и амплитуды тета- и дельта-ритмов (р]<0,001).

При проведении корреляционного анализа между показателями ЭЭГ и значениями БИ, ОМС, ЭС нами подтверждено наличие связи между нарушениями функционального состояния мозга и развитием его отека, особенно выраженное у больных III группы. Так, при сравнении частоты дельта-ритма с балльной оценкой ОМС была выявлена сильная положительная связь у больных III группы (г=+0,71). Между частотой тета-ритма и ЭС обнаружена умеренная связь (г=+0,63, р<0,002) у тех же больных.

Мы изучали изменение уровня молочной кислоты крови и ЦСЖ в качестве биохимического маркера циркуляторной гипоксии мозга с накоплением метаболитов, что было вызвано нарушением мозгового кровотока и отеком головного мозга у детей, больных БГМ.

Как оказалось, содержание молочной кислоты в ЦСЖ больных БГМ существенно повышалось в трех группах по сравнению с показателями, зарегистрированными у детей сопоставимой группы (р]<0,001 во всех группах) пропорционально степени выраженности отека головного мозга.

Выявленные нами отек мозга, нарушения гемодинамики в ЦНС, дисметаболизм у детей, больных БГМ, закономерно сопровождаются повреждением тканей мозга детей. В качестве одного из общепризнанных маркеров тканевого поражения мозга на протяжении 15 лет используется определение в крови уровня нейроспецифических белков - элементов мозговой ткани (В.П. Чехонин, 2000; И.А. Рябухин, 2004).

1Ч8Е кровь

V* шшш

7,9* Т р

1 2,6

0,5 |\»Л*ЛЙЙЙЙЙ 0.5 -1 Г——НХу1У »

острый период период реконвалесценции

П I группа □ И группа И III группа Ш сопоставимая группа

ШЕ

цсж

6,7*

4,8"

1.7

3,9*

1,8*

1,7

острым период

период реконвалесценции

Шгруппа □□группа 13Щ группа □ сопоетавпыаягруппа

Рис. 1. Содержание нейроспецифической енолазы (МБЕ) в крови и цереброспинальной жидкости детей, больных бактериальными гнойными менингитами (нг/мл)

Примечание: * - достоверность различия показателей I, II, III групп и показателей группы сравнения

В качестве маркеров, отражающих повреждение мозговой ткани, мы выбрали нейроспецифическую енолазу (№Е) и глиофибриллярный кислый протеин (ОРАР) для изучения динамики их уровня в крови и ЦСЖ детей, больных БГМ (рис. 1).

Установлено, что в остром периоде болезни (рис. 1) у всех больных БГМ в крови достоверно повышался уровень ЫБЕ. У больных I группы концентрация

вРАР кровь

-

2,9*

1 1 0 9* ' з»

о.з |-

острый период период реконвалесценции

ЕО I группа Ш II группа ЕЗ III группа И сопоставимая группа

СРАР ЦСЖ

...............................-.........................о;н*.................................................................................................................—....................

0.5* и.?

114» Шжтт ¡¡в

0.3*

и,2 0 2* 0,2

II ■ 1

острый период период реконвйлесценцш!

□ I группа ОН группа ИIII группа К сопоставимая группа

Рис. 2. Содержание глиофибриллярного кислого протеина (йРАР) в крови и цереброспинальной жидкости детей, больных бактериальными гнойными менингитами (нг/мл)

Примечание: * - достоверность различия показателей I, II, III групп и показателей группы сравнения

Т^БЕ в крови больных была выше показателей сопоставимой группы в 15,8 раз, во II группе - в 19,4 раза и в III группе - в 22,6 раза по сравнению с показателями сопоставимой группы (р!<0,001 во всех группах). Уровень в ЦСЖ больных БГМ в остром периоде заболевания также достоверно повышался у больных II и III групп (р1<0,001). При этом концентрация данного белка в ЦСЖ была также существенно выше у больных III группы по сравнению с показателями I и II групп (р3<0,001, р4<0,002).

Согласно показателям, представленным на рис. 2, у детей I группы в остром периоде заболевания концентрация GFAP в крови превышала показатели сопоставимой группы в 5 раз, II группы - в 6,3 раза и III группы - в 8,1 раза (pi<0,001 - для всех групп). Концентрация GFAP в ЦСЖ больных БГМ в остром периоде заболевания также достоверно увеличивалась (р,<0,001 - для всех групп). При этом содержание GFAP у больных III группы было в 2 раза выше, чем в ЦСЖ больных I группы (р3<0,001) и в 1,6 раза выше, чем у больных II группы (р4<0,001).

Корреляционный анализ между содержанием нейроспецифических белков в ЦСЖ и величиной базового импеданса (БИ) показал наличие умеренной связи у больных II группы и сильной - у больных III группы (г=+0,52 и г=+0,75, р<0,001 соответственно). У больных гнойными менингитами непосредственной причиной отека головного мозга и повреждения его тканей является бактериальное обсеменение мозговых оболочек и ответная воспалительная реакция, основное звено которой в остром периоде болезни, как хорошо известно, представлено нейтрофильными лейкоцитами, в огромном количестве привлекаемыми в очаг воспаления - в ЦНС (Б.В. Пинегин, 2007).

Мы изучили функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в крови и ЦСЖ для того, чтобы оценить их возможность противостоять внедрившемуся возбудителю. В качестве показателей, отражающих функциональную активность нейтрофилов были выбраны фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число (ФЧ) и фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН).

Согласно полученным результатам, в крови у больных БГМ в остром периоде заболевания ФИ достоверно повышался только у больных I и II групп (в 1,6 и 1,7 раза соответственно, pi<0,001), У детей III группы данный показатель существенно не отличался от сопоставимых показателей (pi>0,5). Уровень ФИ, выявленный в ЦСЖ больных БГМ, значительно превышал

показатели сопоставимой группы: в 37,2 раза- в I группе, в 30,4 раза - во II группе и только в 4,6 раза - в III группе наиболее тяжело больных детей (р!<0,001 во всех группах), что отражает резкое ухудшение фагоцитарных функций НГ у этой группы больных.

Выявлено достоверное увеличение значений ФАН в крови детей. При этом наибольшее повышение ФАН выявлено у больных I группы, меньшее - у больных III группы. В ЦСЖ также отмечено достоверное повышение данного показателя (р!<0,001) по сравнению с нормой. Так, показатель ФАН в ЦСЖ у больных I группы превысил сопоставимые показатели в 39,4 раза, у больных II группы - в 34,8 раза, а у больных III группы - только в 11,2 раза, что свидетельствует о недостаточной способности нейтрофилов поглощать возбудителей болезни у наиболее тяжелых больных БГМ.

В остром периоде болезни у всех детей в крови выявлено достоверное увеличение ФЧ. При этом его наибольшее значение зарегистрировано у больных I группы - в 2 раза (р,<0,001), наименьшее - у больных III группы. У детей III группы в ЦСЖ показатель ФЧ был существенно меньше его значений, полученных у больных I и II групп (р3<0,001, р4<0,001). Следовательно, поглотительная способность фагоцитирующих нейтрофилов была наименьшей у больных с выраженной тяжестью заболевания. И, в целом, можно установить наличие у больных III группы фагоцитарной недостаточности, особенно ярко проявляющейся в очаге гнойного воспаления -в ЦНС.

Основными участниками и маркерами ранней фазы воспалительной реакции являются острофазные белки. К ним можно отнести а)-антитрипсин (агАТ) и а2-макроглобулин (а2-МГ), основной функцией которых является нейтрализация лейкоцитарных протеиназ в очаге гнойного воспаления (А.П. Кудин, 2001). Мы попытались по уровню и динамике данных белков, косвенно представить суммарный уровень протеолитической активности крови

и ЦСЖ, допустив, что большая часть протеиназ, имеет лейкоцитарное происхождение.

При исследовании было установлено, что в крови и ЦСЖ больных во всех группах концентрация ai-AT оказалась достоверно увеличенной по отношению к показателям у детей сопоставимой группы (р,<0,002 во всех группах).

В остром периоде болезни содержание а2-МГ в крови больных БГМ достоверно снижалось во всех группах (р,<0,001). Уровень а2-МГ в ЦСЖ у детей, в отличие от его среднего содержания в крови этих же больных, достоверно увеличивался во всех группах (р,<0,001). При этом концентрация а2-МГ в ЦСЖ детей с выраженными явлениями отека головного мозга (II и III группы) существенно превысила активность фермента, определяемую в ЦСЖ детей I группы (р2<0,001, рз<0,001).

Следовательно, увеличение активности а,-АТ и содержания а2-МГ в ЦСЖ больных с выраженным ОГМ свидетельствует о наличии у этих больных значительного повышения протеолитической активности в ликворе, обусловленного разрушением НГ в очаге. Протеолитическую активность в сочетании с нарастающим лактатацидозом в ЦСЖ больных БГМ II и III групп можно представить в виде «кислотно-протеолитического коктейля», существенно влияющего на функциональное состояние мозга, и как еще одну из причин прогрессирования отека мозга, а также его повреждения.

В начале любой воспалительной реакции организма закономерно наблюдается запуск цитокинового каскада, который включает две группы агентов, различающихся по направленности основного действия: провоспалительные и противовоспалительные цитокины. Баланс между двумя группами цитокинов во многом определяет особенность течения и исход воспалительной реакции, в том числе и гнойного процесса (Г.И. Васильева, 2001; В.Н. Гурин, 2005; Д.Е. Данилов, 2005; A.C. Симбирцев; 2005, В.П. Молочный, 2007).

Для характеристики провоспалительного потенциала мы изучили содержание в крови и ЦСЖ интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и фактора некроза опухоли (ФНО-а), в качестве противовоспалительного цитокина — динамику концентрации ИЛ-4.

В результате проведенных исследований было установлено, что уровень провоспалительного ИЛ-1 в крови детей I группы был в 6,3 раза выше, чем у детей группы сравнения (рі<0,001), у детей II группы - в 9,5 раза (рі<0,001), у детей III группы - в 14,8 раза выше (рі<0,001). Содержание провоспалительного ИЛ-6 в крови больных БГМ оказалось значительно увеличенным во всех трех группах (рі<0,001). Концентрация провоспалительного цитокина ИЛ-8, являющегося главным хемоаттрактантом НГ в очаг воспаления, была также многократно увеличенной в трех группах обследованных детей (рі<0,001). Причем обнаружена достоверная разница между содержанием ИЛ-8 в крови больных I и III групп (рз<0,001) и II и III групп (р4<0,01). Уровень ФНО-а в крови больных в остром периоде заболевания в 3,1 раза превышал сопоставимые показатели у детей I группы (рі<0,001), в 3,2 раза - у детей II группы и в 5,5 раза - у детей III группы (р,<0,001).

Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в крови в остром периоде заболевания у больных I и II групп превышало сопоставимые показатели в 2,3 и 1,5 раза соответственно (рі<0,001). У больных III группы его содержание статистически достоверно не отличалось от нормы (рі>0,5). Следовательно, с нарастанием тяжести поражения мозга у детей провоспалительный потенциал (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в крови возрастал многократно, а противовоспалительный (ИЛ-4) подвергался прогрессирующей депрессии, достигая минимальной величины у больных III группы.

Соотношение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1 к содержанию противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в крови (общий воспалительный потенциал - ОВП) в остром периоде болезни достоверно превышало показатель сопоставимой группы, при этом, с увеличением тяжести процесса он

увеличивался. Так, например, у больных I группы ОВП составил 0,2±0,02 усл. ед., у больных II группы - 0,47±0,06 усл. ед. и у больных III группы - 1,1 ±0,2 усл. ед. (р|<0,001 во всех группах). При этом у больных III группы ОВП в 13,8 раза был выше уровня условной нормы, в 5,8 раза выше показателя, полученного у больных I группы и в 2,5 раза выше - показателя, найденного у больных II группы (р2<0,002, р3<0,001, р4<0,002).

Таблица 1

Содержание цитокпнов в цереброспинальной жидкости у детей, больных бактериальными гнойными менингитами, в остром периоде

заболевания (пг/мл)

Показатели I группа п=46 II группа п=29 III группа п=13 Сопоставимая группа п=15

ИЛ-1 88,2±1,79 р,<0,001 р5 <0,001 120,2±1,бЗ р,<0,001 р2<0,001 р5<0,001 153,5±2,17 р,<0,001 р3<0,001 р4<0,001 р5<0,001 5,9±0,5б

ИЛ-6 821,7±47,04 р,<0,001 р5<0,001 1123,4±91,66 р,<0,001 р2<0,002 р5<0,001 1264,8±82,4 р,<0,001 р3<0,001 р4<0,05. р5<0,001 67,7±6,36

ИЛ-8 202,7±5,63 р,<0,001 р5<0,001 283,4±7,4 р, <0,001 р2<0,001 р5<0,001 391,3±6,98 Р1<0,001 Рз<0,001 р4>0,5 р5<0,001 23,4±2,18

ФНО-а 112,9±18,2 р,<0,001 р5<0,001 163,5±1,63 р, <0,001 р2<0,01 р5<0,001 276,4±29,3 р,<0,001 рз <0,001 р4<0,001 р5<0,001 10,0±1,02

ИЛ-4 18,8±0,4 р, <0,001 р5<0,001 13,б±0,33 р,<0,001 Р2<0,001 р5<0,001 10,4±0,38 р,<0,001 рз <0,001 р4<0,001 р5<0,001 35,5±3,52

ОВП (Общий воспалительный потенциал -ИЛ-1/ИЛ-4) 4,7±0,46 Р1<0,001 р5<0,001 8,8±0,69 Р1<0,001 р2<0,001 р5<0,001 14,8±0,87 р,<0,001 Рз <0,001 р4<0,001 0,2±0,03

Примечание: п - количество обследованных детей; р1 - достоверность различий между показателями, полученными у детей I, II, III групп и показателями, выявленными у детей сопоставимой группы; р2 - достоверность различий между показателями, полученными у детей I группы и показателями, выявленными у детей II группы; рз -достоверность различий между показателями, полученными у детей I группы и показателями, выявленными у детей III группы; - достоверность различий между показателями, полученными у детей II группы и показателями, выявленными у детей III группы; р5 - достоверность различий между показателями, полученными в крови у детей и показателями, выявленными в ЦСЖ.

Содержание цитокинов в ЦСЖ детей, больных БГМ представлено в таблице 1.

Как следует из табл. 1, в остром периоде заболевания уровень ИЛ-1 в ЦСЖ детей, больных БГМ был выше нормы в трех группах больных (р1<0,001), он также достоверно различался между показателями, полученными у детей I и И, II и III, I и III групп (р2<0,001, рз<0,001, р4<0,001).

Концентрация ИЛ-6 в ЦСЖ у больных БГМ во всех группах также оказалась выше условной нормы (р|<0,001).

Содержание ИЛ-8 в ЦСЖ больных БГМ было выше во всех группах обследованных больных. Так, в I группе этот показатель был в 8,7 раза выше сопоставимых показателей, во II группе - в 12,1 раза и в III группе - в 20 раз выше (р,<0,001).

Уровень ФНО-а в ЦСЖ больных БГМ достоверно повышался у всех детей (р1<0,001), причем более значимые показатели обнаружены у детей III группы (р2>0,01, р3>0,001 и р4<0,001).

Что касается динамики уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4, то в ЦСЖ его содержание значительно снижалось по сравнению с сопоставимыми показателями у всех больных БГМ (р|<0,001).

Уровень ИЛ-4 в ЦСЖ зависел от тяжести поражения ЦНС: у больных III группы он был ниже, чем у детей в I и II групп (р2>0,001, р3>0,001). Значение ОВП достоверно увеличивалось у всех больных БГМ, при этом оно изменялось параллельно тяжести заболевания. Наиболее значимым это соотношение было

выявлено у больных III группы (рз>0,001), свидетельствуя о гиперстимуляции воспалительной реакции в очаге воспалениия - в ЦНС.

Следовательно, в очаге гнойного воспаления (ЦНС) детей, больных БГМ, концентрируется пул провоспалительных цитокинов на фоне угнетения противовоспалительного потенциала, параллельно нарастанию тяжести поражения мозга, величине его отека.

Полученные результаты исследования, позволяют определить пороговое значение гиперстимуляции цитокинового каскада у данной категории больных и наметить пути лечебного сдерживания этих неблагоприятных тенденций, существенно влияющих на особенности течения и исхода заболевания.

Пороговыми значениями уровня цитокинов в ЦСЖ, свидетельствующими о выраженном ОГМ, являются следующие показатели: ИЛ-1 - 120 нг/мл и выше, ИЛ-6 - 1100 нг/мл и выше, ИЛ-8 - 280 нг/мл и выше, ФНО-а - 160 нг/мл и выше, ИЛ-4 - 10 нг/мл и ниже, ОВП - 10 усл. ед. и выше.

Цитокины регулируют активацию, дифференцировку и пролиферацию иммунокомпетентных клеток, ответственных за клеточный иммунитет, который играет важную роль в защите организма от внедрившегося возбудителя и способствует формированию иммунологической памяти у больных БГМ (A.M. Ройт, 2000; Е.В. Пахалкова, 2005; А.Н. Куприна, 2007).

Нами было изучено абсолютное и относительное содержание СДЗ, СД4, СД8, СД19 - лимфоцитов в крови детей, а также рассчитаны два регуляторных индекса - ИРИ 1 (соотношение СД4 к СД8) и ИРИ 2 (соотношение общего количества лейкоцитов к количеству СДЗ-лимфоцитов). Мы не смогли обнаружить рецепторы Т и В-лимфоцитов в ЦСЖ больных БГМ в остром периоде заболевания, что связано, очевидно, с наличием преимущественного нейтрофильного плеоцитоза в ЦСЖ этих детей.

Согласно полученным данным, количество СДЗ-лимфоцитов в крови у больных БГМ в остром периоде заболевания достоверно снижалось, причем более значительно это происходило у детей III группы (pi<0,001).

Уровень СД4-лнмфоцитов (Т-хелперов), которые распознают комплексы микробных фрагментов и синтезируют цитокины, достоверно снижался только у больных II и III групп (Pi<0,01, р,<0,001). Что касается содержания СД8-лимфоцитов (Т-супрессоров), распознающих и уничтожающих инфицированные клетки, то оказалось, что их количество достоверно снижалось только у больных III группы (р,<0,002).

Следовательно, в остром периоде заболевания у больных БГМ имелось достоверное снижение количества Т-лимфоцитов в крови, причем более значительное - у больных с тяжелым поражением ЦНС (III группа), у которых можно констатировать формирование вторичной недостаточности клеточного звена иммунитета.

Показатель уровня СД19-лимфоцитов (ответственных за продукцию антител) увеличивался у больных всех групп (pi<0,05, р,<0,05, р,<0,001). Максимально высоким этот уровень был зарегистрирован у больных I группы (pi<0,01). То есть обнаружена тенденция к резкому снижению уровня СД19 (В-лимфоцитов) у больных III группы и угроза развития недостаточности гуморального звена иммунитета у данной категории больных.

Основная функция иммуноглобулинов (ИГ) сводится к специфическому связыванию чужеродных антигенов, обусловливая, таким образом, их инактивирование, удаление из организма и (или) подготовку к их последующему фагоцитированию (JI.B. Дубова, 2003; Н.М. Ботерашвили, 2004; А.Ф. Ясенцева, 2005; Ю.Б. Хаманова, 2006; О.В. Пряхина, 2009). Нами было изучено содержание основных ИГ (IgM, IgG, IgA) в крови и ЦСЖ больных БГМ (табл. 2).

В остром периоде БГМ у детей (табл. 2), отмечалось достоверное снижение содержания IgM в крови.

При этом у больных I и II групп уменьшение было одинаковым - в 1,5 раза по сравнению с показателями условной нормы (р,<0,001), у больных III группы еще меньше - в 4,5 раза (р,<0,001). В то же время в ЦСЖ детей БГМ было выявлено значительное повышение содержания IgM: у детей I группы

данный показатель увеличивался в 600 раз, II группы - в 300 раз и у больных III группы - только в 100 раз по сравнению с нормой. То есть очевиден прогрессирующий иммуноглобулиновый (IgM) дефицит у детей III группы, выявленный в очаге воспаления (ЦНС).

Содержание IgG в крови больных БГМ в остром периоде болезни, достоверно повышалось только у пациентов I группы (pi<0,02), у детей III

Таблица 2

Содержание иммуноглобулинов в крови и цереброспинальной жидкости детей, больных бактериальными гнойными менингитами, в

остром периоде заболевания (г/л)

Группы детей IgM IgG IgA

кровь ЦСЖ Кровь ЦСЖ кровь ЦСЖ

I группа п—16 0,6±0,02 р,<0,001 0,6±0,03 Р1<0,001 12,7±0,19 р,<0,02 25,4±0,42 р,<0,001 0,8±0,03 р,<0,01 1,52±0,05 р,<0,001

II группа п=12 0,6±0,03 р,<0,001 Р2>0,5 0,3±0,02 р,<0,001 р2<0,001 9,0±0,16 Pi>0,5 р2 <0,001 20,1±0,32 р,<0,001 р2<0,05 0,6±0,02 р,<0,001 р2<0,001 0,8±0,04 р,<0,001 р2<0,001

III группа п=8 0,2±0,02 р, <0,001 Рз<0,001 р4<0,001 0,1±0,01 р,<0,001 Рз<0,001 р4<0,001 5,3±0,17 р,<0,05 Рз <0,001 р4<0,001 8,3±1,05 р,<0,001 р3<0,001 р4<0,001 0,3±0,09 р,<0,001 р3<0,001 р4<0,001 0,4±0,06 р,<0,001 р3<0,001 р4<0,001

Сопостав имая группа п=10 0,9± 0,03 0,001± 0,0002 8,2± 1,45 0,03± 0,005 1,2± 0,007 0,003± 0,00001

Примечание: п - количество обследованных больных; р[ - достоверность различий между показателями, полученными у детей, больных БГМ и показателями, выявленными у детей сопоставимой группы; р2 - достоверность различий между показателями, полученными в I группе обследованных и показателями, выявленными у детей II группы; рз - достоверность различий между показателями, полученными в I группе обследованных и показателями, выявленными у детей III группы; р4 - достоверность различий между показателями, полученными в II группе обследованных и показателями, выявленными у детей III группы.

группы уровень наоборот, достоверно снижался по сравнению с

показателями сопоставимой группы (р]<0,05).

В то же время в ЦСЖ нами выявлено значительное увеличение количества IgG. У больных I группы данный показатель был увеличен в 846 раз, у больных II группы - в 670 раз и у больных III группы - лишь в 276 раз (р,<0,001). И вновь мы наблюдаем относительно меньшее увеличение содержания IgG в ЦСЖ у наиболее тяжелобольных детей, при достоверном уменьшении его уровня в крови, что можно интерпретировать как наличие относительной вторичной иммунной недостаточности у данной категории больных в виде дефицита IgG и IgM, то есть наличие недостаточности гуморального звена иммунитета.

При исследовании содержания IgA в крови нами было выявлено снижение его уровня, наиболее выраженное у больных III группы. В ЦСЖ детей I группы уровень IgA был выше в 500 раз по сравнению показателем сопоставимой группы, во II группе - в 266 раз и в III группе - только в 133 раза выше нормы. То есть, оказалось, что, чем тяжелее ОГМ, тем меньшее увеличение уровня IgA регистрируется в ЦСЖ детей. Учитывая роль секреторных иммуноглобулинов по связыванию микробов на поверхности естественных барьеров, относительное меньшее их содержание в ЦСЖ у больных III группы, можно предположить, что выявленные изменения, являются свидетельством снижения барьерной функции мозговых оболочек у больных БГМ при выраженном ОГМ.

Кроме того, мы изучили соотношение концентраций IgG и IgM в ЦСЖ у больных БГМ в остром периоде болезни и в периоде реконвалесценции, учитывая известное положение о замене синтеза IgM на IgG по мере формирования гуморального иммунного ответа (Б. В. Пинегин, 2007).

Соотношение содержания IgG и IgM в ЦСЖ у больных БГМ в остром периоде болезни и в периоде реконвалесценции представлено в табл. 3.

Согласно данным табл. 3, показатель, отражающий соотношение содержания IgG и IgM в ЦСЖ в остром периоде заболевания, был умеренно увеличен по сравнению с нормой у детей всех групп. Он достоверно увеличивался пропорционально тяжести болезни. В периоде реконвалесценции

этот показатель существенно и многократно повышался у больных I и II групп (р5<0,001).

В то же время, у больных III группы он статистически не отличался от показателя, выявленного у этих же больных в остром периоде болезни, что

Таблица 3

Соотношение содержания ígG и 1§М в цереброспинальной жидкости у больных бактериальными гнойиыми менингитами в остром периоде

болезни и в периоде реконвалесцеицин (г/л)

Группы обследованных Острый период Период реконвалесценции

I группа 42,3±2,28 436,7±32,46

п=10 Pi <0,05 р,<0,001

р5<0,001

II группа 67,0±3,17 520,7±48,19

п=8 р,<0,001 р,<0,001

р2<0,001 Р2>0,25

р5<0,001

III группа 83,0±4,39 72,0±5,73

п=6 р,<0,001 р,<0,001

р3<0,001 р3<0,001

р4<0,001 р4<0,001

Рз>0,1

Сопоставимая группа п=10 30,0±1,87 30,0± 1,87

Примечание: п - количество обследованных больных; pi - достоверность различий между показателями, полученными у детей I, II и III групп и показателями, выявленными у детей сопоставимой группы; р2 - достоверность различий между показателями, полученными у детей II и I групп; р3 - достоверность различий между показателями полученными у детей III и I групп; р4 - достоверность различий между показателями полученными у детей III и II групп; pj - достоверность различий между показателями, полученными у детей в остром периоде болезни и в периоде реконвалесцеицин.

свидетельствует о длительном сохранении иммунной недостаточности в гуморальном звене иммунитета у данной категории больных, прежде всего в отношении продукции IgG в необходимом количестве.

С учетом всего представленного материала складывается впечатление о наличии у больных III группы общей системной иммунной недостаточности

вторичного генеза - фагоцитарного, клеточного, и гуморального звеньев иммунитета.

Таким образом, патогенетическая концепция острой воспалительной реакции при БГМ у детей может быть представлена следующим образом:

1. Инфекционная агрессия инвазивным микробом - выделение и действие в организме липополисахаридов, токсинов и ферментов бактерий, мобилизация из костного мозга НГ и стимулирование их хемотаксиса в очаг воспаления.

2. Выделение макрофагами и, возможно, самими НГ избыточного количества цитокинов воспаления - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а.

3. Чрезмерная продукция ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, преимущественно стимулирующих ТЫ путь клеточного ответа на фоне отчетливой депрессии ИЛ-4 и ТЬ2 клеточного ответа (угнетение продукции антител), что приводит к недостатку опсонизации бактерий (опсонизация способствует фагоцитозу).

4. Активация НГ до гиперактивации при тяжелых формах болезни, что также способствует разрушению НГ в очаге воспаления и выведению в окружающую среду (ЦСЖ) биологически активных веществ, в частности протеаз в нефизиологических концентрациях.

5. Прогрессирующее разрушение НГ в очаге воспаления (ЦНС) сопровождается значительным повышением протеазной (лейкоцитарной и микробной) активности, что приводит к повреждению эндотелия сосудов, повышению проницаемости сосудов, отеку мозга, повреждению клеток, нарушению обмена веществ, в том числе, за счет прогрессирующего нарушения мозгового кровообращения, нарастания гипоксии тканей.

6. Развивающийся лактат-ацидоз в очаге воспаления вместе с протеазами создают неблагоприятные условия для функционирования самих нейтрофилов, ткани мозга, формируя в очаге воспаления

7. «кислотно-протеазный коктейль», обладающий значительным агрессивным потенциалом.

Рис. 3. Патогенетическая концепция острой воспалительной реакции при БГМ у детей

8. Формирующийся гнойный экссудат, содержащий НГ, микробы, протеазы, потенцирует неблагоприятное воздействие на ткани, что сопровождается гибелью клеток мозга, в том числе глиальных клеток, и повышением содержания в ЦСЖ и крови НСБ - нейроспецифической енолазы и глиофибриллярного кислого протеина как маркеров неблагоприятных условий для структуры мозга и степени выраженности воспалительной реакции в ЦНС, сопровождающейся отеком, повреждением мозга.

Наглядно данная концепция представлена на рис. 3.

14 12 10

8 6 4 2 О

Группа сравнения

■ Общетоксический синдром ЕЗ Общемозговой синдром Н Менингеальный синдром □ Энцефалитический синдром Е Синдром двигательных нарушений

Рис. 4. Балльная оценка основных клинических синдромов у детей, больных бактериальными гнойными менингитами фоне терапии ВИГом (основная группа и группа сравнения)

Примечание: * - достоверность различий показателей основной группы и показателей группы сравнения.

На основании вышеизложенного, учитывая наличие у больных III группы цитокиновой гипрестимуляции воспаления с развитием вторичной комплексной иммунной недостаточности, мы посчитали необходимым и обоснованным дополнить патогенетическую терапию назначением ВИГа и дексазона.

С заместительной цели нами был применен иммуноглобулин человеческий 5% (НПО «Микроген», Хабаровское отд.)

Основным компонентом данного препарата является иммунологически активная фракция белка сыворотки крови человека. Около 95-96% общего белка представлена Разовая доза препарата составила 1 мл/кг массы тела, 1 раз в сутки. Курс лечения состоял из 3-5 трансфузий, производимых каждые 24 часа.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы. Основную группу составили 12 детей, больных БГМ с наличием ОГМ III стадии, которые, кроме базовой терапии, получали ВИГ. Курс лечения составил 5 инъекций.

Группу сравнения составили 8 детей больных БГМ, с наличием ОГМ III стадии, которые получали только общепринятую базисную терапию, включавшую в себя назначение антибактериальных, дезинтоксикационных и дегидратационных средств. Отбор больных в группы осуществляли по случайному признаку - очередность поступлении. Дети в группах были сопоставимы по возрасту, полу, этиологии заболевания.

Согласно полученным нами данным, балльная оценка каждого синдрома в обеих группах до лечения достоверно была неотличима друг от друга (р>0,5). Контрольные измерения показателей для сравнения проводили на следующий день после окончания терапии внутривенным иммуноглобулином - на шестые сутки.

Оценка клинических синдромов, представленная на рисунке 4, показала, что применение ВИГа в комплексной терапии больных БГМ способствовало быстрой положительной динамике основных клинических синдромов. Так,

например, ОТС в основной группе больных был купирован достоверно раньше, чем в группе сравнения (р2<0,05).

Основные неврологические синдромы, отражающие отек головного мозга (ОМС, MC, ЭС, СДН), в балльном выражении достоверно отличались у больных, получавших ВИГ, по сравнению с группой детей, находившихся на базисной терапии (р2<0,01, р2<0,001). Суммарная балльная оценка основных синдромов у больных БГМ, получавших ВИГ, также стала достоверно меньше ее величины, выявленной исходно у больных основной группы (р2<0,02). Сравнивая балльную оценку основных синдромов в группе сравнения у больных, получавших только базисную терапию, достоверной разницы в полученных показателях не было найдено (р:> 0,5, pi> 0,25). Важным объективным критерием эффективности терапии является продолжительность пребывания больного на койке. Как оказалось, в основной группе детей средняя продолжительность госпитализации больного составила 22,7±1,8 дня, в группе сравнения - 29,8±2,3 дня (р<0,01).

С целью предупреждения цитокиновой гиперстимуляции иммунного ответа, приводящего у больных III к вторичной иммунодепрессии, мы посчитали необходимым в остром периоде болезни назначить глюкокортикостероидный препарат. Был выбран дексазон в дозе 0,5 мг/кг в сутки внутривенно в 4 приема, в течение двух-трех дней.

В качестве обоснования назначения дексазона мы использовали известное положение о том, что препарат в фармакологических концентрациях ингибирует синтез цитокинов и способствует снижению воспалительных процессов, зависящих от этих цитокинов (Д.Е. Данилов, 2004; J de Gans, 2002). Показанием к назначению дексазона у пациентов БГМ являлось наличие у больных ОГМ III стадии при уровне в ЦСЖ ОВП больше 10,0 условных единиц.

Для оценки эффективности противовоспалительного эффекта дексазона нами были отобраны 18 больных БГМ с наличием ОГМ III стадии. Больные в группы подбирались по случайному признаку - по очередности поступления.

Больные были разделены на две группы: I группа (10 детей), больных БГМ, с наличием ОГМ III стадии, которые получали дексазон из расчета 0,5 мг/кг массы тела в сутки внутривенно в 4 приема в течение двух-трех дней, II группа (8 детей) - в комплексной терапии которым дексазон не назначался. Оценка клинических синдромов и лабораторных показателей проводилась спустя 4-5 дней после назначения терапии дексазоном.

Для оценки клинической эффективности дексазона мы определяли динамику основных клинических синдромов. Балльная оценка каждого синдрома в обеих группах до лечения достоверно была неотличима в основной и сопоставимой группах (р>0,5) (рис. 5).

В процессе терапии дексазоном суммарная балльная оценка основных синдромов, выявленная у больных БГМ основной группы, стала достоверно меньше по сравнению с аналогичным показателем, полученным у детей, не получавших дексазон (р<0,001). Кроме того, заметно сокращалась продолжительность судорожного синдрома у детей на фоне терапии дексазоном с 3,2±0,5 до 1,7±0,3 дня (р<0,01). Гормональная терапия не вызывала побочных эффектов и дополнительных осложнений.

Сумма баллов

60 50 40 30 20 10

54.4

-54,6

-443-

Основная группа до лечения

Группа сравнения до лечения

Основная группа после

Группа сравнения после лечения

Рис. 5. Сумма баллов основных синдромов у детей, больных бактериальными гнойными менингитами на фоне терапии дексазоном

Примечание: * - достоверность различия показателей I, II групп исходно и после лечения.

Уровни цитокинов в ЦСЖ до начала терапии в основной группе и группе сравнения между собой достоверно не различались (р>0,5). На фоне проводимой терапии в основной группе выявлено снижение содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, для всех р,<0,001) и достоверное повышение уровня ИЛ-4 (р,<0,002). Кроме того, у больных БГМ, получавших дексазон, обнаружено снижение коэффициента ОВП в 3,4 раза (Р1<0,001), у детей из группы сравнения не было выявлено достоверного снижения данного показателя (р2>0,1).

Мы оценили влияние дексазона на динамику БИ, как объективного показателя отека мозга у больных БГМ (рис. 6).

Согласно данным, представленным на рис. 6, исходные показатели базового импеданса у больных основной представленных групп, существенно между собой не различались (р1>0,5).

Баювып импеданс (ом)

Исходный показатель

Через 5 дней

Ш группа ВЦ группа Осопоставпмаягруппа

Рис. 6. Показатели реоэнцефалограммы, отображающие величину базового импеданса у больных бактериальным гнойным менингитом на фоне терапии дексазоном

Примечание: * - достоверность различий между показателями 1 и II групп обследованных детей

У больных I группы спустя 5 дней от начала терапии дексазоном нами было выявлено достоверное (р2<0,05) увеличение базового импеданса (БИ) по сравнению с исходным показателем и показателям, полученным у больных II группы.

Следовательно, отек мозга у детей, больных БГМ, под влиянием терапии дексазоном уменьшается, что сопровождается улучшением клинической симптоматики болезни.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость бактериальными гнойными менингитами детей в г. Хабаровске в период с 2005 по 2010 год составила от 6,7 до 8,3 случаев на 100 тыс. населения. Ведущее место в этиологической структуре менингитов занимают менингококк, гемофильная палочка и пневмококк (до 87,9%). Обнаружена возможность развития менингитов смешанной этиологии (4,4% от всех случаев БГМ у детей).

2. Основным проявлением бактериального гнойного менингита у детей является отек головного мозга, который определяет всю неврологическую симптоматику, тяжесть и исход заболевания. Объективными критериями оценки стадии ОГМ являются показатели, выявленные с помощью реоэнцефалографии и электроэнцефалографии в сочетании с балльной оценкой пяти ведущих клинических синдромов болезни — общетоксического, общемозгового, менингеального, энцефалитического, двигательных нарушений и подсчета общей суммы баллов.

3. Нарушение внутримозгового кровообращения способствует развитию дисметаболизма в мозговой ткани, повышению в ЦСЖ протеолитической активности и содержания молочной кислоты, накоплению в крови и ЦСЖ нейроспецифических белков, свидетельствующих о повреждении ткани мозга, что происходит пропорционально тяжести отека мозга у больных гнойными менингитами.

4. Активное привлечение в очаг воспаления нейтрофильных гранулоцитов сопровождается прогрессивным снижением их фагоцитарных свойств параллельно нарастанию стадии отека мозга с развитием относительной фагоцитарной недостаточности у больных с наиболее выраженной стадией отека мозга (III группа).

5. При развитии бактериального гнойного менингита у детей наблюдается увеличение в крови и ЦСЖ концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а) и уменьшение содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-4. У больных III группы выявлена неадекватная, чрезмерная активация цитокиновой системы, сопровождающаяся гиперстимуляцией гнойного воспаления и истощением функциональных резервов иммунной системы. Соотношение уровня ИЛ-1/ИЛ-4 коррелирует со стадией отека мозга у больных.

6. При тяжелом поражении мозга у детей выявлена недостаточность Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета за счет снижения содержания в крови СД-3, СД-4, СД-8 и СД-19 лимфоцитов, сопровождающаяся относительным снижением уровня 1§М, ^А в крови и особенно в ЦСЖ. Дефицит 1§0 у больных III группы сохранялся все дни пребывания детей в стационаре.

7. Наличие цитокиновой гиперстимуляции воспалительной реакции в сочетании с развитием вторичного клеточно-гуморалыюго иммунодефицита у детей с наиболее выраженным отеком мозга (III группа) явилось патогенетическим обоснованием назначения больным с противовоспалительной целью - дексазона, с заместительной целью -внутривенного иммуноглобулина.

8. Проведенная патогенетическая терапия у детей III группы способствовала более быстрому снижению отека мозга и сокращению длительности пребывания больных в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С помощью предложенной нами балльной оценки клинических проявлений бактериальных гнойных менингитов у детей рекомендуется определять степень выраженности основных синдромов (общетоксического, общемозгового, менипгеального, энцефалитического и двигательных нарушений), а также стадию отека мозга по общей сумме баллов: до от 30 до 40 баллов - I стадия, от 41 до 60 баллов - II стадия и свыше 60 баллов -III стадия.

2. Инструментальные методы исследования - РЭГ и ЭЭГ целесообразно использовать как дополнительные критерии в диагностике стадий отека головного мозга у детей, больных БГМ.

3. Определение содержания нейроспецифических белков - Ы8Е и вРАР в крови и ЦСЖ больных БГМ необходимо использовать в качестве дополнительного показателя тяжести течения и прогноза болезни.

4. С противовоспалительной целью у детей, больных БГМ III группы, рекомендуется использовать дексазон из расчета 0,5 мг на кг в сутки, внутривенно, в течение 2-3 дней, при показателе ОВП (ИЛ-1/ИЛ-4) в ЦСЖ -больше 10,0 усл. ед.

5. Выявленная иммунная недостаточность по гуморальному типу, связанная с недостаточным уровнем 1§0 в ЦСЖ, является показанием для назначения с заместительной целью ВИГа из расчета 1мл на кг массы тела в сутки, в течение 3-5 дней. Основным критерием для назначения ВИГа следует считать снижение содержания в ЦСЖ меньше 10,0 г/л.

6. Полученные данные рекомендуется применять в учебном процессе при изложении материала «Бактериальные гнойные менингиты» для студентов, слушателей ФУВа, врачей интернов, клинических ординаторов.

Выражаю глубокую благодарность моему научному консультанту, доктору медицинских наук, профессору Владимиру Петровичу Молочному за огромную помощь и поддержку на всех этапах выполнения диссертационной работы, а также Обуховой Галине Григорьевне - к.м.н.,

39

С.Н.С. Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО ДВГМУ; Ирине Евгеньевне Митяевой - заведующей клнннко-диагностической лабораторией МБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича; Горовеико Наталье Александровне - заведующей иммунологической лабораторией КГ КГУЗ «Центр по борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»; Наговицыной Елене Борисовне - к.м.н., с.н.с. лаборатории вирусологии Хабаровского филиала ФГБУ «ДНЦФПД» СО РАМН - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства; Солоденко Наталье Владимировне - врачу отделения лучевой и функциональной диагностики) КГБ УЗ «Детская краевая клиническая больница»; Надежкину Юрию Николаевичу - заведующему отделением функциональной диагностики МУ ДРЦ «Санаторий Амурский» за помощь в проведении исследований при выполнении диссертационной работы.

Список литературы

1. Макарова, Т. Е. Бактериальные гнойные менингиты у детей / Т. Е. Макарова. - Хабаровск, 2011. - 102 с.

2. Макарова, Т. Е. Гнойные менингоэнцефалиты у детей // Материалы VIII Международного конгресса. - Хабаровск, 2009. - С. 188-190.

3. Макарова, Т. Е. Диагностическое и прогностическое значение определения лактата в крови и спинно-мозговой жидкости у детей, больных бактериальными гнойными менингитами / Т. Е. Макарова, В. П. Молочный, И. Е. Митяева // Дальневосточный журнал инфекционной патологии.-2009.-№ 15.-С. 34-36.

4. Макарова, Т. Е. Динамика заболеваемости менингококковой инфекцией в Хабаровском крае за последние 10 лет // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 1. - С. 17-20.*

5. Макарова, Т. Е. Динамика содержания ai-антитрипсина и а2-макроглобулина в крови и в спинно-мозговой жидкости у больных

генерализованными формами менингококковой инфекции / Т. Е. Макарова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. -№ 4. - С. 26-29. *

6. Макарова, Т. Е. Дифференциальная диагностика бактериальных гнойных менингитов у детей / Т. Е. Макарова, В. П. Молочный, Н. Ф. Головкова [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2011. - № 18. - С. 65-70.

7. Макарова, Т. Е. Заболеваемость бактериальными гнойными менингитами не менингококковой этиологии в Хабаровском крае у детей / Т. Е. Макарова // Материалы X Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2011. - С. 67—68.

8. Макарова, Т. Е. Значение балльной оценки клинических синдромов при бактериальных гнойных менингитах у детей / Т. Е. Макарова,

B. П. Молочный // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. -№ 3. - С. 17-24. *

9. Макарова, Т. Е. Изменения электроэнцефалограммы при бактериальных гнойных менингитах у детей / Т. Е. Макарова, Ю. Н. Надежкин, Н. В. Солоденко // Дальневосточный журнал инфекционной патологии,-2010.-№ 16.-С. 101-106.*

10. Макарова, Т. Е. Иммунотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей / Т. Е. Макарова // Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2009. - С. 79.

11. Макарова, Т. Е. Клиника и этиотропная терапия гнойных менингитов на современном этапе / Т. Е. Макарова, Г. Ф. Учайкин, Е. В. Горбачева [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2000. - № 2. -

C. 23-26.*

12. Макарова, Т. Е. Клинические проявления бактериального гнойного менингита смешанной этиологии у детей / Т. Е. Макарова, Н. Ф. Головкова, И. И. Протасеня [и др.] II Здравоохранение Дальнего Востока. - 2011. -№ 2. - С. 38-39.

13. Макарова, Т. Е. Менингококковая инфекция в Хабаровском крае / Т. Е. Макарова // Материалы научно-практической конференции. - М., 2009.-С. 35.

14. Макарова, Т. Е. Менингококковый менингит у детей / Т. Е. Макарова, Т.Н. Каравянская, И. А. Дудкина // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2009.-№3,-С. 55-56.

15. Макарова, Т. Е. Нейросенсорная тугоухость, как осложнение гемофильного менингита / Т. Е. Макарова, // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2010. -№ 17. - С. 66-67.*

16. Макарова, Т. Е. Нейроспецифическая енолаза и глиофибриллярный кислый протеин крови и цереброспинальной жидкости - как маркер повреждения ткани мозга при бактериальных гнойных менингитах у детей / Т. Е. Макарова, В. П. Молочный, Н.. Головкова [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - №. - С. 23-29. *

17. Макарова, Т. Е. Новые подходы в терапии детей, больных бактериальными гнойными менингитами / Т. Е. Макарова // Детские инфекции: Материалы конгресса. - М., 2011. - С. 47.

18. Макарова, Т. Е. Особенности течения гемофильного менингита у детей / Т. Е.Макарова, Т. А. Горбатко, И. Е. Митяева // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 15. - С. 37-39.

19. Макарова, Т. Е. Особенности течения гнойного менингита у детей первых месяцев жизни / Т. Е. Макарова, Т. Н. Стафеева, Е. С. Новик [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2006. -№7.-С. 48-50.

20. Макарова, Т. Е. Особенности течения гнойных менингоэнцефалитов не менингококковой этиологии у детей / Т. Е. Макарова, Е. С. Петрова, А. С. Скретнев // Материалы II Балтийского конгресса по детской неврологии. - СПб., 2009. - С. 61-62.

21. Макарова, Т. Е. Особенности течения менингококкового менингоэнцефалита у детей / Т. Е. Макарова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2010. - № 17: прил. - С. 68-69.*

22. Макарова, Т. Е. Особенности течения менингококковой инфекции в зависимости от серогруппы менингококка / Т. Е. Макарова // Материалы конгресса. - М., 2008. - С. 84.

23. Макарова, Т. Е. Особенности течения менингококковой инфекции, вызванной серогруппой «С» / Т. Е. Макарова, О. В. Троян, Т. А. Горбатко, И. Е. Митяева // Здравоохранение Дальнего Востока. -2009,-№2.-С. 45-46.

24. Макарова, Т. Е. Пневмококковый менингоэнцефалит, осложненный эмпиемой лобно-теменной области / Т. Е. Макарова, // Дальневосточный журнал инфекционной патологии.-2010.-№ 17.-С. 110-113.*

25. Макарова, Т. Е. Показатели реоэнцефалограммы у детей, больных бактериальными гнойными менингитами / Т. Е. Макарова, Ю. Н. Надежкин, Н. В. Солоденко / Дальневосточный журнал инфекционной патологии.-2010. -№ 16.-С. 95-101.*

26. Макарова, Т. Е. Показатели центральной гемодинамики у детей, больных бактериальными гнойными менингитами / Т. Е. Макарова,

B. П. Молочный // Детские инфекции. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 14-16.*

27. Макарова, Т. Е. Поражение нервной системы при стафилококковой инфекции / Т. Е. Макарова, П. А. Пиотрович, Г. В. Савосина [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 14. -

C. 55-59.

28. Макарова, Т. Е. Поражение нервной системы при стрептококковой инфекции / Т. Е. Макарова, П. А. Пиотрович, Г. В. Савосина [и др.] // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2009. - № 1. - С. 80-84.

29. Макарова, Т. Е. Применение дексазона при лечении бактериальных гнойных менингитов у детей / Т. Е. Макарова // Международный конгресс-Хабаровск, 2012. - С. 56-58.

30. Макарова, Т. Е. Роль нейроспецифических белков в патогенезе бактериальных гнойных менингитов у детей / Т. Е. Макарова, Г.Г.Обухова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. -№ 18.-С. 73-78.*

31. Макарова, Т. Е. Совершенствование диагностики бактериальных гнойных менингитов у детей / Т. Е. Макарова, Е. Б. Наговицына, О. В. Островская [и др.] //Дальневосточный медицинский журнал. -2011.-№4.-С. 40-42.*

32. ЗМакарова, Т. Е. Сравнительная характеристика генерализованных форм менингококковой инфекции в зависимости от серогруппы менингококка / Т. Е. Макарова Е. В. Горбачёва, Т. Н. Стафеева [и др.] // Материалы VII Международного Конгресса. - Хабаровск, 2008. -С. 133-136.

33. Макарова, Т. Е. Стартовая антибактериальная терапия гнойных менингитов у детей / Т. Е. Макарова, Т. Н. Стафеева, Т. А. Горбатко [и др.] // Материалы V Международного конгресса. - Хабаровск, 2006. -Ч. 1.-С. 225-228.

34. Макарова, Т. Е. Структура и исходы гнойных менингоэнцефалитов не менингококковой этиологии / Т. Е. Макарова, Г. Ф. Учайкин, И. И. Протасеня [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. -2002.-№ 1.-е. 17-22 .*

35. Макарова, Т. Е. Судорожный синдром при инфекционных заболеваниях у детей / Т. Е. Макарова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2005. - № 7. - С. 98-99.*

36. Макарова, Т. Е. Характер иммунологического ответа при бактериальных гнойных менингитах у детей раннего возраста / Т. Е. Макарова, А. В. Кузнецова, Н. А. Горовенко [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 4. - С. 30-32.*

37. Макарова, Т. Е. Эпидемиология менингококковой инфекции / Т. Е. Макарова // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. -2005.-№7. -С. 85.*

38. Макарова, Т. Е. Этиотропная терапия гнойных менингитов у детей / Т. Е. Макарова, Г. Ф. Учайкин, Е. В. Горбачева [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. - № 1. - С. 26-31 .*

Примечание:* — издания, рекомендованные ВАК для публикаций материалов докторских диссертаций.

Перечень сокращений

БГМ - бактериальные гнойные менингиты

БИ - базовый импеданс

ВИГ - внутривенный иммуноглобулин

ДИКБ - детская инфекционная клиническая больница

БЭА - биоэлектрическая активность

б. - баллы

ДСИ - диастолический индекс

ИГ - иммуноглобулин

ИЛ-1 - интерлейкин-1

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 — интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

МС - менингеальный синдром

НГ - нейтрофильный гранулоцит

НСБ - нейроспецифические белки

ОВП - общий воспалительный потенциал

ОГМ - отек головного мозга

ОМС - общемозговой синдром

ОТС — общетоксический синдром

ППСС - показатель периферического сопротивления сосудов

РИ - реографический индекс

РЭГ - реоэнцефалография

СДН - синдром двигательных нарушений

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов

ФИ - фагоцитарный индекс

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ФЧ - фагоцитарное число

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЭС - энцефалитический синдром

ЭЭГ - электроэнцефалография

агАТ - аг антитрипсин

а2-МГ - а2- макроглобулин

Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Печать оперативная. Усл. печ. л. 2,79. Уч. изд. л. 3,78. Тираж 100 экз. Заказ 1-675.

Отпечатано в РИЦ Института повышения квалификации специалистов здравоохранения. 680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9.

 
 

Оглавление диссертации Макарова, Татьяна Евгеньевна :: 2012 :: Хабаровск

Перечень сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Проблема бактериальных гнойных менингитов у детей на современном этапе.

1.1.1. Современные аспекты этиологии и эпидемиологии бактериальных гнойных менингитов.

1.1.2. Клинические проявления бактериальных гнойных менингитов.

1.2. Патогенез отека головного мозга и гипертензионного синдрома при бактериальных гнойных менингитах.

1.3. Иммунопатогенез бактериальных гнойных менингитов.

1.4. Современные подходы к терапии больных бактериальными гнойными менингитами.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1.Клиническая характеристика детей, больных бактериальными гнойными менингитами, в зависимости от этиологии болезни.

2.1.1. Менингококковый менингит.

2.1.2. Гемофильный менингит (ШВ менингит).

2.1.3. Пневмококковый менингит.

2.1.4. Стрептококковый менингит.

2.1.5. Стафилококковый менингит.

2.1.6. Менингит смешанной этиологии (микст-менингит).

2.2. Методы лабораторной диагностики.

2.3. Методы инструментальной диагностики отека головного мозга.

2.4. Статистическая обработка.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОРАЖЕНИЯ МОЗГА

У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ ГНОЙНЫМИ

МЕНИНГИТАМИ.

Глава 4. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТЕКА ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ.

4.1. Показатели реоэнцефалографии, в зависимости от стадии отека головного мозга.

4.2. Показатели электроэнцефалограммы, в зависимости от стадии отека головного мозга.

Глава 5. ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НАРУШЕННОГО МЕТАБОЛИЗМА ТКАНЕЙ МОЗГА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ ГНОЙНЫМИ МЕНИНГИТАМИ.

5.1. Содержание молочной кислоты в крови и цереброспинальной жидкости.

5.2. Содержание нейроспецифических белков в крови и цереброспинальной жидкости.

Глава 6. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГНОЙНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ.

6.1. Характеристика функциональной и бактерицидной активности нейтрофилов в крови и цереброспинальной жидкости.

6.2. Динамика содержания ai-антитрипсина и а2-макроглобулина, как косвенных маркеров лейкоцитарной протеолитической активности в крови и цереброспинальной жидкости.

6.3. Цитокиновый статус крови и цереброспинальной жидкости больных.

6.4. Динамика основных показателей клеточного звена иммунитета.

6.5. Изменение содержания иммуноглобулинов в крови и цереброспинальной жидкости.

Глава 7. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ

ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ.

7.1. Клинико-лабораторная эффективность использования внутривенного иммуноглобулина

7.2. Фармакологическая коррекция чрезмерной воспалительной реакции с помощью дексазона.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Макарова, Татьяна Евгеньевна, автореферат

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [210, 250, 364, 369] ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. случаев бактериальных гнойных менингитов (БГМ), из которых 200 тыс. случаев заканчиваются летально.

В структуре общей патологии нервной системы менингиты являются одной из наиболее частых клинических форм [18, 26, 182, 263]. Заболеваемость менингитами среди детей в Российской Федерации ежегодно составляет в среднем 8,22 на 100 тыс. населения [47, 213, 224, 255]. В подавляющем большинстве (80%) - это больные дети в возрасте до 5 лет [213,293,348].

Сохраняется высокая летальность при гнойных менингитах, достигающая в среднем показателей 4-10%, что обусловлено тяжестью течения и многочисленными осложнениями болезни. К ним относятся: инфекционно-токсический шок (ИТШ), гипертензионно-гидроцефальный синдром (ГГС), синдром нейросенсорной тугоухости, развитие парезов и параличей, апаллический синдром. Стойкие органические поражения центральной нервной системы (ЦНС) в резидуальном периоде отмечаются почти у 1/3 переболевших детей [68, 78, 81].

Возбудителями БГМ могут быть практически любые микроорганизмы, попавшие в оболочки мозга и цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), но ведущая роль в этиологии болезни, по-прежнему, принадлежит менингококку, пневмококку, гемофильной палочке типа В, и реже стрептококку, стафилококку, другим условно-патогенным бактериям (УПБ).

Неудовлетворительный клинический исход обусловлен как физиологическим несовершенством иммунной системы у детей раннего возраста, так и недостаточной изученностью особенностей патогенеза БГМ, а также отсутствием достоверных критериев определения степени тяжести процесса и оценки адекватности проводимого лечения [11,112, 185, 213, 224, 255,263].

Исход заболевания, тяжесть клинических проявлений во многом зависят от ответа метаболических систем макроорганизма на инфекционный стресс, от способности гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы адекватно реагировать на патоген. Однако в доступной нам литературе сведения о происходящих изменениях ограничены [213], причем метаболические процессы и изменения в иммунной системе, происходящие в ЦСЖ у больных бактериальными гнойными менингитами, практически не изучены.

В связи с этим, изучение метаболических процессов и показателей иммунного статуса на системном (в крови) и на органном (в цереброспинальной жидкости) уровнях ' во взаимосвязи между выраженностью воспалительных реакций и тяжестью течения БГМ у детей представляет научный и практический интерес.

Вполне вероятно, что выяснение этих вопросов будет способствовать решению проблемы диагностики и прогнозированию течения болезни, оптимизации патогенетической терапии, снижению летальности при бактериальных гнойных менингитах у детей.

Цель исследования: на основании изучения клиники и отдельных звеньев патогенеза бактериальных гнойных менингитов у детей обосновать патогенетическую терапию, направленную на коррекцию отека головного мозга и иммунологических нарушений

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность и этиологическую структуру бактериальных гнойных менингитов у детей в Хабаровском крае по материалам детской инфекционной больницы г. Хабаровска.

2. Изучить клинические проявления бактериальных гнойных менингитов у детей в зависимости от выраженности отека мозга. Определить диагностические критерии стадий отека мозга с помощью клинических, инструментальных (реоэнцефалография, электроэнцефалография) и лабораторных методов.

3. Дать патогенетическую оценку нарушений метаболизма в тканях мозга у больных бактериальными гнойными менингитами в зависимости от величины отека мозга.

4. Установить варианты изменений фагоцитарной защиты и основных звеньев иммунитета (клеточного и гуморального) в зависимости от стадии отека мозга у детей, больных бактериальными гнойными менингитами.

5. Обосновать назначение дополнительных методов патогенетической терапии для предотвращения прогрессирования отека мозга, улучшения прогноза течения и исходов заболевания у детей. Научная новизна исследования:

1. Впервые была изучена этиология и эпидемиология БГМ у детей в Хабаровском крае, включая описание БГМ смешанной этиологии.

2. Были выработаны клинические, инструментальные и лабораторные критерии комплексной диагностики отека головного мозга у детей, больных БГМ.

3. Были разработаны и научно обоснованы клинические и лабораторные показания для назначения с иммунозаместительной целью -ВИГа и с противовоспалительной целью - дексазона у детей, больных БГМ. Практическая значимость работы

1. Определение балльной оценки клинических симптомов с применением инструментальных методов исследования - РЭГ и ЭЭГ позволяет точно определить стадию ОГМ у детей, больных БГМ.

2. Определение цитокинового статуса рекомендуется использовать в качестве комплексного показателя уровня воспалительной реакции в мозговой ткани у детей, больных БГМ, стадии отека мозга.

3. Определение содержания молочной кислоты и нейроспецифических белков - нейроспецифической енолазы (№Е) и глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) в крови и ЦСЖ детей, больных БГМ, является объективным показателем тяжести поражения ЦНС и прогноза течения заболевания.

4. Выявление фагоцитарной, клеточной и гуморальной иммунной недостаточности у детей, больных БГМ, с отеком мозга III стадии является основанием для назначения иммунозаместительной терапии.

5. Назначение ВИГа и дексазона у больных БГМ с выраженным ОГМ способствует снижению частоты специфических осложнений, сокращению длительности пребывания больного на койке.

Внедрение в практику:

1. Результаты исследования используются в практической работе врачей МБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича. Полученные данные используются в учебном процессе ГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Минздрава Хабаровского края и ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

2. Разработано и внедрено учебно-методическое пособие для преподавателей «Бактериальные гнойные менингиты у детей» под грифом УМО, 2009.

3. Издана монография «Бактериальные гнойные менингиты у детей», г. Хабаровск, 2011,159 с.

4. Оформлено 5 рационализаторских предложения по результатам исследования (2007, 2009, 2010, 2011, 2012).

5. По результатам диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них - 18 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

6. По результатам проведенных исследований получены 2 приоритетные справки на изобретения - № 2012102634 от 25.01.12 г., № 2012102295 от 23.01.12 г.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации представлены на: Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы смешанных инфекций», (г. Санкт-Петербург, 09-11 октября 2007 г.); VIII Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения», (г. Хабаровск, 18-20 октября 2008); научно-практической конференции «Нейроинфекции Дальнего Востока» (г. Хабаровск, 25 декабря 2009 г.); III региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке» (г. Хабаровск, 26-28 мая 2008 г.) научно-практической конференции, посвященной юбилею ХНИЭМа г. Хабаровск, 7 октября 2010 г.); Всероссийском Конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика" (г. Санкт-Петербург, 5-6 октября 2010 г.); Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Хабаровск, 16 сентября 20011 г.); 10 Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (г. Хабаровск, 26-30 сентября 2011 г.); X Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (г. Москва 3-6 декабря 2011 г.), заседании Хабаровского краевого общества эпидемиологов и инфекционистов (08 октября 2009 г.).

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 287 листах машинописного текста, проиллюстрирована 51 таблицами, 7 рисунками. Библиографический указатель включает - 405 источников, из которых российских - 257, иностранных -148.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Научное обоснование патогенетической терапии бактериальных гнойных менингитов у детей"

выводы

1. Заболеваемость бактериальными гнойными менингитами детей в г. Хабаровске в период с 2005 по 2010 год составила в среднем 2,7 случаев на 100 тысяч населения. Ведущее место в этиологической структуре менингитов занимают менингококк, гемофильная палочка и пневмококк (до 87,9%). Обнаружена возможность развития менингитов смешанной этиологии (4,4% от всех случаев БГМ у детей).

2. Основным проявлением бактериального гнойного менингита у детей является отек головного мозга, который определяет всю неврологическую симптоматику, тяжесть и исход заболевания. Объективными критериями оценки стадии ОГМ являются показатели, выявленные с помощью реоэнцефалографии и электроэнцефалографии в сочетании с балльной оценкой пяти ведущих клинических синдромов болезни - общетоксического, общемозгового, менингеального, энцефалитического, двигательных нарушений и подсчета общей суммы баллов.

3. Нарушение внутримозгового кровообращения способствует развитию дисметаболизма в мозговой ткани, повышению в ЦСЖ протеолитической активности и уровня молочной кислоты, накоплению в крови и ЦСЖ концентрации нейроспецифических белков, свидетельствующих о повреждении ткани мозга, что происходит пропорционально тяжести отека мозга у больных гнойными менингитами.

4. Активное привлечение в очаг воспаления нейтрофильных гранулоцитов сопровождается прогрессивным снижением их фагоцитарных свойств параллельно нарастанию стадии отека мозга, с развитием относительной фагоцитарной недостаточности у больных с наиболее выраженной стадией отека мозга (III группа).

5. При развитии бактериального гнойного менингита у детей наблюдается увеличение в крови и ЦСЖ концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а) и уменьшение содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-4. У больных III группы выявлена неадекватная, чрезмерная активация цитокиновой системы, сопровождающаяся гиперстимуляцией гнойного воспаления и истощением функциональных резервов иммунной системы. Соотношение уровня ИЛ-1/ИЛ-4 коррелирует со стадией отека мозга у больных.

6. При тяжелом поражении мозга у детей выявлена недостаточность Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета за счет снижения содержания в крови СД-3, СД-4, СД-8 и СД-19 лимфоцитов, сопровождающаяся относительным снижением уровня 1§М, 1§0, 1§А в крови и, особенно, в ЦСЖ. Дефицит у больных III группы сохранялся все дни пребывания детей в стационаре.

7. Наличие цитокиновой гиперстимуляции воспалительной реакции в сочетании с развитием вторичного клеточно-гуморального иммунодефицита у детей с наиболее выраженным отеком мозга (III группа) явилось патогенетическим обоснованием назначения больным с противовоспалительной целью - дексазона, с заместительной целью -внутривенного иммуноглобулина.

8. Проведенная патогенетическая терапия у детей III группы способствовала сокращению пребывания больных в стационаре, уменьшению числа летальных исходов в 2,6 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С помощью предложенной нами балльной оценки клинических проявлений бактериальных гнойных менингитов у детей рекомендуется определять степень выраженности основных синдромов (общетоксического, общемозгового, менингеального, энцефалитического и двигательных нарушений), а также стадию отека мозга по общей сумме баллов: до 40 баллов - I стадия, от 41 до 60 баллов - II стадия и свыше 60 баллов - III стадия ОГМ.

2. Инструментальные методы исследования - РЭГ и ЭЭГ целесообразно использовать как дополнительные критерии в диагностике стадий отека головного мозга у детей, больных БГМ.

3. Определение содержания нейроспецифических белков - NSE и GFAP в крови и ЦСЖ больных БГМ может использоваться в качестве дополнительного показателя тяжести течения и прогноза БГМ.

4. С противовоспалительной целью у детей больных БГМ с выраженным ОГМ (III группа), рекомендуется использовать дексазон из расчета 0,5 мг на кг в сутки в/в в течение 1-3 дней, при показателе ОВП (ИЛ-1/ИЛ-4) в ЦСЖ - больше 10,0 усл.ед.

5. Выявленная иммунологическая недостаточность по гуморальному типу, связанная с недостаточным уровнем IgG в ЦСЖ, является показанием для назначения с заместительной целью ВИГа из расчета 1мл на кг массы тела в сутки, в течение 3-5 дней. Основным критерием для назначения ВИГа следует считать снижение содержания IgG в ЦСЖ меньше 10,0 г/л.

6. Полученные данные рекомендуется применять в учебном процессе при изложении материала «Бактериальные гнойные менингиты» для студентов, слушателей ФУВа, врачей интернов, клинических ординаторов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Макарова, Татьяна Евгеньевна

1. Актуальные проблемы диагностики и лечения бактериальных менингитов / Ю. Я. Венгеров, М. В. Нагибина, Т. Э. Мигманов и др. // Лечащий врач. 2007. - № 9. - С. 31-35.

2. Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей / М. В. Иванова, Н. В. Скрипченко, В. Н. Команцев и др. // Педиатрия. 2007. - № 1.-С. 101-113.

3. Анализ и уроки летальных исходов менингококковой инфекции у детей / Н. В. Скрипченко, А. А. Вильниц, В. В. Карасёв и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 5. - С. 31-34.

4. Анализ московской популяции Neisseria Meningitidis методом мультилокусного секвенирования-типирования / К. О. Миронов, А. Е. Платонов, И. С. Королёва, Г. А. Шипулин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. - № 2. - С. 31-36.

5. Анализ ошибок при лечении генерализованной менингококковой инфекции у детей / Р. А. Иванов, М. Ф. Ермаченко, Ю. А. Земин и др. // Вестн. интенсив, терапии. 2009. - № 3. - С. 20-22.

6. Белобородов, В. Б. Современная антибактериальная терапия гнойных менингитов / В. Б. Белобородов // Антибиотики и химиотерапия. -2006.-№8.-С. 27-34.

7. Белошицкий, Г. В. Клинико-эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов / Г. В. Белошицкий // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2007. - № 2. - С. 20-23.

8. Белошицкий, Г. В. Лекарственная устойчивость пневмококков, выделенных из спинномозговой жидкости и крови больных менингитами / Г. В. Белошицкий, И. С. Королёва // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2006. -№ 3. - С. 32-36.

9. Белошицкий, Г. В. Эпидемиологическая характеристика пневмококковых менингитов : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.30 / Белошицкий Григорий Владимирович. М., 2005. - 24 с.

10. Белошицкий, Г. В. Эпидемиологические особенности менингитов, обусловленных S. Pneumoniae / Г. В. Белошицкий, И. С. Королёва, Г. Г. Чистякова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № З.-С. 28-31.

11. Билалова, Э. Ф. Неинвазивный биоимпедансный метод мониторинга отёка головного мозга у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.37 / Билалова Элина Феликсовна. М., 2008. - 26 с.

12. Богомолов, Б. П. Диагностика вторичных и первичных менингитов / Б. П. Богомолов // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2007. -№ 6. - С. 44^9.

13. Боровиков, В. П. STATISTIC А ® статистический анализ и обработка данных в среде Windows ® / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков. -2-е изд., стер. - М.: Филинъ, 1998. - 608 с.

14. Воронина, JI. Г. Этиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов у детей на Среднем Урале / JI. Г. Воронина // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 18-23.

15. Ботерашвили, Н. М. Показатели активности ряда защитных функций организма при серозных и гнойных менингитах у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.16 / Ботерашвили Нина Михайловна. СПб., 2004. - 20 с. - Библиогр.: с. 20 (9 назв.).

16. Бредбери, М. Концепция гематоэнцефалического барьера / М. Бредбери. М.: Медицина, 1983. - 480 с.

17. Вагнер, В. К. Количественная оценка теста восстановления нитросинего тетразолия / В. К. Вагнер, О. С. Насонкин, Н. Д. Борискина // Лаб. дело. 1989.-№ 12.-С. 31-33.

18. Вальков, А. Ю. Медиаторы воспаления в патогенезе инфекционно-токсического шока менингококковой этиологии / А. Ю. Вальков, Л. С. Ходасевич // Арх. патологии. 2000. - № 2. - С. 52-57.

19. Василенко, А. М. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета / А. М. Василенко, Л. А. Захарова // Успехи соврем, биологии. -2000,-№2.-С. 174-189.

20. Васильева, Г. И. Цитокины общая система гомеостатической регуляции клеточных функций / Г. И. Васильева, И. А. Иванова, С. Ю. Тюкавкина // Цитология. - 2001. - Т. 43, № 12. - С. 1101-1109.

21. Виноградов, А. А. Развитие и устранение острого вазогенного отёка-набухания головного мозга: экспериментальное исследование : автореф. дис. . д-ра. мед. наук : 14.00.16 / Виноградов Александр Анатольевич. М., 1998. - 36 с.

22. Воробьёв, С. В. Изменение функции гематоэнцефалического барьера у больных гнойными бактериальными менингитами грамположительной этиологии / С. В. Воробьёв // Нейроиммунология.2005.-Т. 3, № 2. С. 35.

23. Воробьёв, С. В. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибиотиков при нейроинфекциях и способы её коррекции : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.13 / Воробьёв Сергей Владимирович. СПб., 2003.-31 с.

24. Гематоэнцефалический барьер / Т. Л. Дёмина, А. Н. Бойко, В. П. Чехонина и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.1999.-№8.-С. 57-62.

25. Генетическое субтипирование Neisseria Meningitidis / К. О. Миронов, А. Е. Платонов, Г. А. Шипулин и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 23-28.

26. Герасимов, И. Г. Кинетика реакции восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами крови человека / И. Г. Герасимов, О. А. Калуцкая // Цитология. 2000. - Т. 42, № 2. - С. 160-165.

27. Герасимов, И. Г. Функциональная неравнозначность нейтрофилов крови человека: генерация активных форм кислорода / И. Г. Герасимов, Д. Ю. Игнатов // Цитология. 2001. - Т. 43, № 5. - С. 432-435.

28. Гнойные менингиты у новорожденных : метод, рекомендации для врачей / Н. Н. Володин, С. В. Сидоренко, Н. В. Белобородова и др.. М.,2000.-36 с.

29. Гнойные менингиты у новорожденных (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) / С. В. Сидоренко, Н. В. Белобородова, Д. Н. Дегтярёв и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 7. - С. 22-36.

30. Гольдина, О. А. Метод изучения анализа и оптимизации стандартов лечения в интенсивной терапии / О. А. Голдина, Ю. В. Горбачевский, И. В. Молчанов // Вестн. службы крови России. 2000. - № 2. - С. 46-52.

31. Городник, Г. А. Диагностика и лечение отёка-набухания головного мозга у больных, находящихся в критических состояниях : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.37 / Городник Георгий Анатольевич. -Донецк, 1988.-26 с.

32. Грицук, С. Ф. Механизмы системной альтерации при критических состояниях / С. Ф. Грицук, В. В. Мороз // Вестн. интенсив, терапии.-2009.-№3.-С. 31-35.

33. Гурин, В. Н. Изучение участия нейропептидов и цитокинов в нейроиммунных взаимодействиях при воспалительном процессе / В. Н. Гурин, А. В. Гурин, К. В. Судаков // Нейроиммунология. 2005. - Т.З, № 2. -С.162.

34. Турина, О. И. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенам. Получение, иммунохимический анализ, исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 03.00.04 / Турина Ольга Ивановна. М., 2005. - 44 с.

35. Гусев, Е. Ю. Системное воспаление как типовой патологический процесс / Е. Ю. Гусев, Л. Н. Юрченко // Вестн. Ур. мед. акад. науки. 2004. -№4.-С. 17-20.

36. Данилов, Д. Е. Концентрация 1Ь-6, 1Ь-1В, ТЫБ-А в крови и цереброспинальной жидкости больных гнойными менингитами / Д. Е. Данилов, И. А. Карпов // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 37.

37. Деконенко, Е. П. Бактериальные менингиты / Е. Деконенко // Врач. 2001. - № 6. - С. 21-23.

38. Дёмина, А. А. Заболеваемость, обусловленная Haemophilus Influenzae типа В и вакцинопрофилактика этой инфекции / А. А. Дёмина, В. И. Покровский, И. М. Самсонова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996. - № 5. - С. 99-104.

39. Джафарова, К. А. Кандидозный менингит у детей / К. А. Джафарова // Проблемы мед. микологии. 2007. - № 2. - С. 22-23.

40. Долгушин, И. И. Нейтрофилы и гомеостаз / И. И. Долгушин, О. В. Бухарин. Екатеринбург: Наука, 2001. - 280 с.

41. Доценко, В. JI. Выявление лейкоцитарной эластазы из комплекса с плазменным ингибитором по её энзиматической активности с синтетическим субстратом / В. JI. Доценко, Е. А. Нешкова, Г. А. Яровая // Вопр. мед. химии. 1994. - Т. 40, № 3. - С. 20-25.

42. Дубова, J1. В. Клинико-иммунологическая характеристика гнойных бактериальных менингитов у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.36; 14.00.09 / Дубова Лариса Викторовна. Краснодар, 2004. - 20 с.

43. Еремеева, И. Г. Острые менингиты у детей: синдром системного воспалительного ответа, усовершенствование ранней диагностики и лечения : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Еремеева Ирина Геннадьевна. -Саратов, 2008. -21 с. : ил.

44. Ермолаева, И. Ю. Гнойные менингиты у детей / И. Ю. Ермолаева, В. Д. Яковлева, Н. Г. Кузьмина // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : материалы II конгр. педиатров-инфекционистов России, г. Москва, 8-10 дек. 2003 г. СПб., 2003. - С. 59.

45. Жидков, Ю. Б. Инфузионно-трансфузионная терапия при инфекционных болезнях у детей и взрослых / Ю. Б. Жидков, Л. В. Колотилов. М. : МЕДпресс-информ, 2005. - 302 с.

46. Жуков, В. В. Респираторная помощь больным тяжёлыми формами гнойных менингитов / В. В. Жуков, В. М. Борзунов, В. М. Егоров // Анестезиология и реаниматология. 1997. - № 1. - С. 28-31.

47. Заводнова, О. С. Стафилококковые менингоэнцефалиты у детей первых месяцев жизни / О. С. Заводнова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 43^6.

48. Зайцев, И. А. Водно-электролитные сдвиги в плазме и спинномозговой жидкости больных менингитом /' И. А. Зайцев, Е. Л. Чебалина // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2002. - № 3. - С. 42-46.

49. Зильбер, А. П. Септический шок / А. П. Зильбер, Е. М. Шифман // Этюды критической медицины / под ред. А. П. Зильбера. -Петрозаводск, 1997. С. 253-287.

50. Злотникова, Т. В. Алгоритмы клинико-нейросонографической диагностики и лечение бактериальных гнойных менингитов у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.13 / Злотникова Татьяна Викторовна. -СПб., 2001.-20 с.

51. Иванова, В. В. Бактериальные менингиты у детей / В. В. Иванова, M. Н. Сорокина, Н. В. Скрипченко. М.: Медицина, 2003. - 320 с.

52. Иванова, М. В. Современные аспекты бактериально-грибковых менингитов у детей: клиника и лечение / М. В. Иванова, Н. В. Скрипченко, А. А. Вильниц // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 6. - С. 42-44.

53. Ивашкин, В. Т. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени / В. Т. Ивашкин, Ю. О. Шульпекова, Е. А. Лукна // Молекуляр. медицина. 2003. - № 3. - С. 34-43.

54. Ильина, Т. В. Бактериоскопия в диагностике менингококковой инфекции / Т. В. Ильина, А. А. Дёмина // Эпидемиология и инфекц. болезни. 1996.-№2.-С. 35-38.

55. Иммунологические аспекты спинномозговой жидкости при менингитах у детей / А. Ф. Ясенцева, Г. Н. Федоров, О. Е. Борисова и др. // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 155.

56. Иммунологический подход в диагностике вирусных энцефалитов и менингитов / Г. Ф. Железникова, Н. В. Скрипченко, А. А. Вильниц и др. // Дет. инфекции. 2009. - № 1. - С. 7-11.

57. Иммуноферментный анализ антител к нейроспецифическим белкам в оценке состояния функции гематоэнцефалического барьера / Е. В.

58. Матушевская, В. П. Чехонин, И. А. Рябухин и др. // Иммунология. 1996. -№2.-С. 67-69.

59. Инфекционные болезни у детей : пер. с англ. / под ред. Д. Мари. -М. : Практика, 2006. 928 с.

60. Исаков, Ю. Ф. Сепсис у детей / Ю. Ф. Исаков, Н. В. Белобородова. М. : Мокеев, 2001. - 369 с. : ил.

61. Использование шкалы Saps II в оценке тяжести состояния больных бактериальными гнойными менингитами / Г. М. Кожевникова, Т.

62. Ю. Смирнова, П. Г. Филиппов и др. // Медицина крит. состояний. 2008. -№ 1.-С. 10-12.

63. Исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера у беременных с гестозом / И. С. Сидорова, Т. Б. Дмитриева, О. И. Турина и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - № 5. - С. 15-17.

64. К вопросу о механизмах аутоагрессии антител к нейроспецифическим белкам через гематоэнцефалический барьер / В. П. Чехонин, В. В. Белопасов, О. И. Турина и др. // Рос. психиатр, журн. 1997. - № 1. - С. 43-45.

65. Казади, М. А. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика менингитов различной этиологии : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.10; 14.00.03 / Казади Мукенди Андре. СПб., 2000. - 19 с.: ил.

66. Карасёв, В. В. Клинико-патогенетическое значение белково-пептидных компонентов цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.13 / Карасёв Вадим Викторович. СПб., 2002. - 18 с.: ил.

67. Карпов, И. А. Клиническое значение некоторых факторов иммунитета при менингококковой инфекции и менингитах другой этиологии : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.10 / Карпов Игорь Александрович. -Киев, 1986. 19 с.

68. Клиника, диагностика и лечение Н1Ь-менингита у детей / Р. Н. Быкова, И. С. Королёва, Ю. Я. Венгеров и др. // Инфекц. болезни. 2007. -№4.-С. 32-36.

69. Клинико-лабораторная характеристика бактериальных менингитов у детей / И. В. Иванов, О. В. Першин, Л. И. Зиновьева и др. // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 139.

70. Клинико-лабораторная характеристика генерализованных форм менингококковой инфекции у военнослужащих по призыву / ЮН. Сидельников, Т. Г. Школьникова, И. А. Запорожский и др. // Дальневост. журн. инфекц. патологии. 2005. - № 7. - С. 85-86.

71. Клинико-лабораторная характеристика генерализованных форм менингококковой инфекции у детей с учётом возраста / К. И. Чуйкова, Г. М. Гнева, Г. Ф. Рогозенко и др. // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 144.

72. Клинико-патогенетическое значение белково-пептидного состава цереброспинальной жидкости при вирусных нейроинфекциях у детей / М. В. Иванова, Н. В. Скрипченко, Л. А. Алексеева и др. // Дет. инфекции. 2006. -№ 2.-С. 18-22.

73. Клинико-эпидемиологическая характеристика менингококковой инфекции у детей / В. П. Молочный, И. И. Протасеня, Т. Н. Стафеева и др. // Дальневост. журн. инфекц. патологии. 2005. - № 7. - С. 32-36.

74. Клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности острых нейроинфекций у детей в современных условиях / С. С. Афанасьев, Н. П. Куприна, С. П. Кокорева и др. // Журн. теорет. и практ. медицины. -2004.-№ 1.-С. 23-26.

75. Клинические аспекты пневмококковых менингитов у детей /А. А. Вильниц, Н. В. Скрипченко, М. В. Иванова и др. // VI Российский съездврачей-инфекционистов : материалы съезда, г. Санкт-Петербург, 29-31 окт. 2003 г.-СПб, 2003.-С. 69.

76. Клиническое значение лактат-ацидоза при гнойных менингитах / Ю. Я. Венгеров, Т. Э. Мигманов, М. В. Нагибина и др. // Клин, медицина. -2008. -№ 10.-С. 43^16.

77. Клур, М. В. Этиологическая структура и клинико-лабораторная характеристика менингитов у взрослых в Санкт-Петербурге : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.10 / Клур Маргарита Вилленовна. СПб, 2006. - 22 с.

78. Козлов, В. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса / В. Козлв. СПб, 2002. - 48 с.

79. Коледа, С. Т. Содержание некоторых цитокинов в крови и ликворе детей с генерализованными формами менингококковой инфекции / С. Т. Коледа // Мед. новости. 2001. - № 10. - С. 66-68.

80. Команцев, В. Н. Новые возможности электронейрофизиологической диагностики поражения нервной системы при менингитах у детей / В. Н. Команцев // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2005.-№3,-С. 54-56.

81. Комплексное исследование фагоцитарного звена иммунитета при первичных иммунодефицитных состояниях / М. 3. Саидов, Л. А. Гомес, М. Н. Ярцев и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1991.-№ 5.-С. 44-46.

82. Коржевский, А. Э. Сосудистое сплетение головного мозга и структурная организация гематоликворного барьера у человека / А. Э. Коржевский // Регионар. кровообращение и микроциркуляция. 2003. - № 1. -С. 5-14.

83. Королёва, И. С. Актуальные проблемы пневмококковой инфекции и меры профилактик / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий, А. А. Мельникова // Ремедиум. 2009. - № 8/9. - С. 18-20.

84. Королёва, И. С. Клинико-эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2007. - № 2. - С. 20-23.

85. Королёва, И. С. Лекарственная устойчивость пневмококков, выделенных из спинномозговой жидкости и крови больных менингитами / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2006. -№ 3. - С. 32-36.

86. Королёва, И. С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты : рук. по лаб. диагностике / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий; под ред. В. И. Покровского. М. : Мед.-информ. агентство, 2007. - 112 с.

87. Королёва, И. С. Определение содержания антибиотиков в спинномозговой жидкости / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий // Клин. лаб. диагностика. 2004. - № 8. - С. 44^6.

88. Королёва, И. С. Эпидемиологические особенности менингитов, обусловленных S. Pneumonia / И. С. Королёва, Г. Г. Чистякова, Г. В. Белошицкий // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 28-30.

89. Королёва, И. С. Эпидемиологические особенности Hib-менингитов в Российской Федерации / И. С. Королёва, Л. В. Спирихина, И. М. Закроева // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 4. - С. 14-18.

90. Королёва, И. С. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий, Г. Г.

91. Чистякова и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2004. - № 3. - С. 21-25.

92. Коршунов, М. Ф. Менингококковая инфекция у детей / М. Ф. Коршунов. Воронеж. : Изд-во ВГУ, 1991. - 184 с.

93. Коршунов, М. Ф. Неотложная детская инфектология / М. Ф. Коршунов, С. Ф. Коршунов. Воронеж : Изд-во ВГУ, 1994. - 204 с.

94. Костюкова, Н. Н. Бактерионосительство как форма персистенции менингококков / Н. Н. Костюкова, В. А. Бехало // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009. - № 4. - С. 8-12.

95. Костюкова, Н. Н. Менингококковое носительство: загадки и разгадки / Н. Н. Костюкова, В. А. Бехало // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2010.-№ 1.-С. 30-34.

96. Костюкова, Н. Н. Современные представления о механизмах патогенного действия менингококка / Н. Н. Костюкова, В. А. Бехало // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 40-43.

97. Крившич, Т. С. Влияние различных факторов на исход менингококковой инфекции у детей / Т. С. Крившич, JI. А. Гульман // Дет. инфекции. 2004. - № 3. - С. 69-70.

98. Кровь и инфекция / Г. И. Козинец, В. В. Высоцкий, В. М. Погорелов и др.. М. : Триада-фарм, 2001. - 456 с.

99. Кудин, А. П. Использование фармакокинетики пенициллина для обоснования новых подходов к лечению генерализованных форм менингококковой инфекции у детей : обзор / А. П. Кудин // Мед. новости. -2002.-№ 1.-С. 8-15.

100. Кудин, А. П. Обнаружение менингококка в нормальном ликворе / А. П. Кудин // Мед. новости. 2000. - № 2. - С. 60-62.

101. Кудин, А. П. Содержание С-реактивного белка в крови и ликворе при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей / А. П. Кудин // Мед. новости. 2001. - № 2. - С. 60-63.

102. Кудин, А. П. Уровень некоторых острофазовых показателей воспаления при генерализованной менингококковой инфекции у детей / А. П. Кудин // Мед. новости. 2001. - № 5/6. - С. 64-68.

103. Кузин, М. И. Синдром системного ответа на воспаление / М. И. Кузин // Хирургия. 2000. - № 2. - С. 54-59.

104. Куксинский, В. С. Состояние проницаемости гематоэнцефалического барьера у реанимационных больных с черепно-мозговой травмой : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.37 / Куксинский Вячеслав Александрович. Новосибирск, 2000. - 23 с. : ил.

105. Куприна, Н. Терапия серозного менингита у детей с применением циклоферона / Н. Куприна, О. Панина // Врач. 2007. - № 5. - С. 36-40.

106. Кутищева, И. А. Апоптоз нейтрофилов периферической крови у детей с бактериальными гнойными менингитами / И. А. Кутищева, Г. П. Мартынова // Инфекц. болезни. № 4. - 2010. - С. 10-12.

107. Лебедев, С. В. Транслокация макромолекул через гематоэнцефалический барьер / С. В. Лебедев // Вестн. Рос. акад. мед. наук. -2007.-№6.- С. 37-49.

108. Лисун, И. И. Оптимизация интенсивной терапии больных с острым гнойным менингитом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.37 / Лисун Ирина Ивановна. СПб., 2004. - 18 с.

109. Лобзин, Ю. В. Антибиотикотерапия острого бактериального менингита / Ю. В. Лобзин, В. В. Пилипенко, А. В. Алексеев // Клин, антимикроб, химиотерапия. 2000. - Т. 2. - № 1. - С. 11-15.

110. Лобзин, Ю. В. Менингиты и энцефалиты / Ю. В. Лобзин, В. В. Пилипенко, Ю. Н. Громыко. СПб. : Фолиант, 2003. - 128 с. - (Актуальные инфекции).

111. Лобзин, Ю. В. Руководство по инфекционным болезням / Ю. В. Лобзин. СПб. : Фолиант, 2000. - 936 с.

112. Лубнин, А. Ю. Особенности предоперационной подготовки и анестезиологического обеспечения нейрохирургических больных / А. Ю. Лубнин, В. И. Салалыкин // Рос. педиатр, журн. 2002. - № 4. - С. 49-55.

113. Лучшев, В. И. Менингококковая инфекция / В. И. Лучшев // Рос. мед. журн. 2009. - № 6. - С. 33-37.

114. Львовский, Л. М. Состояние процессов липидной пероксидации при гнойных менингитах и менингококкемии у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09. 03.00.04 / Львовский Леонид Маркович. Челябинск, 2006.-23 с.

115. Ляпустин, С. Б. Клинико-лабораторное обоснование диагностики бактериальных гнойных менингитов различной этиологии : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.13; 03.00.07 / Ляпустин Сергей Борисович. Пермь, 2006.-23 с. : ил.

116. Ляшев, Ю. Д. Влияние опиоидных пептидов на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов крови при травме / Ю. Д. Ляшев // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 22-41.

117. Ляшенко, В. А. Макрофаги в инфекционном процессе / В. А. Ляшенко // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 48-52.

118. Макаров, А. Клиническая ликворология / А. Макаров. Л. : Медицина, 1984. - 216 с.

119. Макинтош, Э. Д. Стратегия лечения и профилактики пневмококкового менингита у детей / Э. Д. Макинтош // Дет. инфекции. -2008.-Т. 7, №4. -С. 21-27.

120. Малашхия, Ю. А. Иммунокомпетентные клетки спинномозговой жидкости в норме и при заболеваниях нервной системы / Ю. А. Малашхия, В. М. Манька, Г. В. Гургенидзе. Тбилиси : Сакакртвело, 1990. - 191 с.

121. Маньков, М. В. Патоморфогенез гнойных бактериальных менингитов у детей / М. В. Маньков, Р. А. Насыров // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 59-64.

122. Мартынов, В. А. Клиническое и патогенетическое значение нарушений метаболизма эритроцитов при менингококковой инфекции и гнойных менингитах : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.10 / Мартынов Владимир Александрович. М., 2000. - 22 с.

123. Мартынова, Г. П. Клинико-эпидемиологическая характеристика и анализ причин летальных исходов при менингококковой инфекции у детей / Г. П. Мартынова, Л. А. Гульман, Т. С. Крившич // Дет. инфекции. 2007. -№ 1.-С. 72-74.

124. Махнев, М. В. Менингококковая инфекция в военно-морском флоте: современные клинико-эпидемио логические аспекты / М. В. Махнев, И. Ю. Махнева // Воен.-мед. журн. 2004. - Т. 325, № 10. - С. 49-58.

125. Маянский, А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. 2-е изд., переработ, и доп. - Новосибирск : Наука, 1989.-344 с.

126. Медуницын, Н. В. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия / Н. В. Медуницын, В. И. Литвинов, А. М. Мороз.-М., 1980.- 123 с.

127. Медуницын, Н. В. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней : учеб.-метод, пособие / Н. В. Медуницын, В. И. Покровский. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 528 с. : ил.

128. Менингит, вызванный гемофильной палочкой типа В / Н. Г. Куркина, Ф. К. Сулейманова, Л. У. Улуханова и др. // Педиатрия. 2005. -№ 1. - С. 98-99.

129. Менингококковая инфекция: алгоритм и лечение генерализованных форм у детей / А. В. Карасёв, Г. П. Мартынова, И. В. Леонова и др. // Сиб. мед. обозрение. 2009. - № 4. - С. 82-85.

130. Менингококковая инфекция у детей / Н. В. Скрипченко, А. А. Вильниц, М. В. Иванова и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 5. - С. 20-27.

131. Менингококковое носительство в очагах менингококковой инфекции / И. Н. Лыткина, И. С. Королёва, К. О. Миронов др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 4. - С. 6-10.

132. Методические аспекты определения индивидуальных белков : учеб.-метод, пособие / В. В. Долгов, К. А. Щетникович, Т. И. Лукичева, И. М. Прудник. М, 2006. - 88 с.

133. Миллер, Д. Количественная оценка внутричерепной гипертензии и её лечение / Д. Миллер, Д. Д. Вирд // Неотложная неврологическая помощь в детском возрасте : пер. с англ. / под ред. Дж. Пеллака, Э. К. Майера. М, 1988.-С. 101-149.

134. Мищенко, В. А. Структура, проницаемость гематоэнцефалического барьера и перспективы доставки через него лекарственных средств / В. А. Мищенко, О. А. Горюхина // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1996. - Т. 96, № 4. - С. 116120.

135. Молочный, В. П. Интенсивная терапия и реанимация детей : учеб. пособие для студентов / В. П. Молочный. Хабаровск : Изд-во ДВГМУ, 2003.-204 с.

136. Молочный, В. П. Клинико-эпидемиологические особенности менингококковой инфекции в Хабаровском крае / В. П. Молочный, И. И. Протасеня // Дальневост. журн. инфекц. патологии. 2003. - № 2. - С. 100— 103.

137. Молочный, В. П. Цитокиновый статус ликвора у детей с менингококковым и энтеровирусным менингитами / В. П. Молочный, Г. Г. Обухова, Е. С. Новик // Дет. инфекции. 2007. - № 2. - С. 10-12.

138. Морозов, С. Г. Иммунологический надзор в ЦНС / С. Г. Морозов, С. В. Магаев, И. В. Никитина // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 190.

139. Нагоев, Б. С. Состояние функциональной и метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов у детей, больных гепатитами А, В и С / Б. С. Нагоев, М. Т. Кокова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2004.- № 2. С. 36-40.

140. Намазова, Л. С. Менингиты у детей: особенности пневмококковых менингитов и возможности их вакцинопрофилактики / Л. С. Намазова, М. Г. Галицкая, А. Г. Гайворонская // Педиатр, фармакология. -2008.-№3,-С. 72-75.

141. Нарушения метаболизма иммунокомпетентных клеток крови у детей, перенесших герпетический серозный менингит / А. А. Савченко, Л. М. Куртасова, Н. А. Шакина и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2004.- № 3. С. 29-32.

142. Низаметдинов, И. Н. Значение пневмококковой инфекции в структуре детской патологии / И. Н. Низаметдинов // Педиатрия. 2002. - № 1.-С. 93-95.

143. Нормальный клеточный состав цереброспинальной жидкости у больных бактериальным менингитом / Е. П. Деконенко, И. Н. Мартыненко, М. И. Прыткова и др. // Клин, неврология. 2008. - № 2. - С. 39-41.

144. О проницаемости гематоэнцефалического барьера при тяжёлой черепно-мозговой травме / Н. В. Никифорова, Ю. А. Чурляев, О. Ф. Лыкова и др. // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 6. - С. 17-19.

145. Основные направления и результаты научных исследований по проблеме менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов / Г. А. Шипулин, И. С. Королёва, А. М. Грачёва и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 2. - С. 40-44.

146. Особенности пневмококкового менингита в промышленной зоне Кузбасса / 3. А. Хохлова, Е. В. Захарова, Г. П. Головина и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 47-49.

147. Особенности продукции цитокинов при менингококковой инфекции у детей / О. В. Паршина, Л. Н. Мазанкова, Т. С. Гусева и др. // Дет. инфекции. 2010. - № 1. - С. 17-22.

148. Острые нейроинфекции у детей : рук. для врачей / под ред. А. П. Зинченко. -М. : Медицина, 1986. 320 с.

149. Отеллин, В. А. Структурные основы становления гематоликворного барьера у человека / В. А. Отеллин, Д. Э. Коржевский // Успехи физиол. наук. 2002. - № 4. - С. 43-52.

150. Отёк головного мозга в хирургии (клиника, диагностика, лечение) : по материалам XI ежегод. сессии Науч. центра сердеч.-сосудистой хирургии им. акад. А. Н. Бакулева // Сердеч.-сосудистые заболевания. 2008. - Т. 9, № 6. - Прил.

151. Оценка функций гематоэнцефалического барьера при критических состояниях у пострадавших с черепно-мозговой травмой / Н. В. Никифорова, Ю. А. Чурляев, Т. В. Романова и др. // Анестезиология и реаниматология. 2004. - № 4. - С. 52-54.

152. Падейская, Е. Н. Антимикробные препараты в терапии гнойных менингитов: современные аспекты / Е. Н. Падейская // Рус. мед. журн. 2000. -Т. 6, №22.-С. 1416-1425.

153. Падейская, Е. Н. Фторхинолон / Е. Н. Падейская, В. П. Яковлев. -М. : Биоинформ, 1995. 208 с.

154. Палеев, Н. Р. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца / Н. Р. Палеев, Ф. Н. Палеев // Клин, медицина. 2004. - № 5. - С. 46.

155. Патологическая физиология : учебник / под ред. Н. Н. Зайко, Ю. В. Быця. 3-е изд. - Киев : Логос, 1996. - 644 с.

156. Пахалкова, Е. В. Эпидемиологические и иммунологические особенности менингитов и менингоэнцефалитов в Омской области : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.30; 14.00.36 / Пахалкина Елена Владимировна. Омск, 2005. - 22 с. : ил.

157. Петрухин, А. С. Иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы / А. С.

158. Петрухин, Г. С. Голосная, С. А. Котин // Неврол. вестн. 2004. - № 3. - С. 1216.

159. Пинегин, Б. В. Нейтрофилы: структура и функция / Б. В. Пинегин, А. Н. Маянский // Иммунология. № 6. - 2007. - С. 374-381.

160. Платонов, А. Е. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России / А. Е. Платонов, М. К. Николаев // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2007. - № 3. - С. 10-18.

161. Платонов, А. Е. Клинические особенности менингококковой инфекции у лиц с дефицитом терминальных компонентов комплемента / А. Е. Платонов, В. Б. Белобородов, И. В. Вершинина // Терапевт, арх. 1999. -Т. 71, № 11.-С. 14-18.

162. Плехова, Н. Г. К развитию представлений об антиинфекционной резистентности / Н. Г. Плехова, Л. М. Исачкова // Эпидемиология и инфекц. болезни,-2002.-№ 1.-С. 11-15.

163. Плехова, Н. Г. Реактивность фагоцитирующих клеток при инициации инфекционно-воспалительных процессов / Н. Г. Плехова, Е. И. Дробот, Л. М. Сомова // Успехи соврем, биологии. 2011. - № 1. - С. 37-49.

164. Покровская, Н. Я. Гнойные менингиты и менингоэнцефалиты / Н. Я. Покровская, В. И. Покровский // Острые нейроинфекции у детей : рук. для врачей / под ред. А. П. Зинченко. Л., 1986. - С. 23-57.

165. Покровский, В. И. Менингококковая инфекция / В. И. Покровский, Л. А. Фаворова, H. Н. Костюкова. М. : Медицина, 1976. - 275 с.

166. Покровский, В. И. Отёк-набухание головного мозга при коматозных состояниях у инфекционных больных / В. И. Покровский, А. А. Михайленко. М. : Медицина, 1997. - 352 с.

167. Пономарёва, Н. С. Влияние аминотиоловых антигипоксантов на развитие травматического отёка головного мозга : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.25 / Пономарёва Наталья Сергеевна. Смоленск, 2008. - 22 с. : ил.

168. Практические подходы к лечению бактериальных менингитов / Ю. В. Лобзин, С. В. Сидоенко, С. В. Яковлев и др. //Антибиотики и химиотерапия. 2007. - № 3. - С. 3-21.

169. Принципы рациональной терапии менингококковой инфекции у детей / В. П. Молочный, И. И. Протасеня, Е. С. Новик и др. // Дальневост. мед. журн. 2006. - № 4. - С. 97-99.

170. Проспективное популяционное изучение заболеваемости гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в 8 городах России / И. С. Королёва, Т. В. Честнова, А. Е. Платонов и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 4. - С. 33^13.

171. Пряхина, О. В. Возрастные аспекты иммунопатогенеза генерализованных форм менингококковой инфекции с поражением нервной системы у детей раннего возраста : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Пряхина Ольга Васильевна. Тюмень, 2009. - 18 с.

172. ПЦР-диагностика этиологического фактора вторичного менингита у оториноларингологических больных / В. Ф. Антонов, Е. В. Коваленко, Ю. А. Лебедева и др. // Рос. мед. журн. 2006. - № 3. - С. 1416.

173. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии : учебник / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. М. : Мир, 2006. - 320 с.

174. Разработка иммуноферментного анализа глиофибриллярного кислого белка на основе рекомбинантного антигена / В. П. Чехонин, О. И.

175. Гурина, Т. Б. Дмитриева и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2008.-№ 11.-С. 535-540.

176. Ройт, А. М. Иммунология : учебник / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М. : Мир, 2000. - 592 с.

177. Ройт, А. М. Основы иммунологии : учебник / А. М. Ройт; пер. с англ. Т. В. Великодворского. М. : Мир, 1991. - 328 с.

178. Роль цитокинов в патогенезе осложнений у детей с менингококковыми менингитами / М. А. Орлова, Э. А. Кашуба, Т. Г. Дроздова и др. // Дет. инфекции. 2009. - № 2. - С. 9-11.

179. Рослый, И. М. Сравнительная энзимологическая и метаболическая характеристика сыворотки крови и ликвора при менингококковых и пневмококковых менингитах / И. М. Рослый, С. В. Абрамов // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2004. - № 6. - С. 27-34.

180. Рябухин, И. А. Нейроспецифические белки в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера человека и животных : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 03.00.04 / Рябухин Игорь Александрович. -М, 2004.-48 с.

181. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты) : учеб. пособие для врачей / Т. В. Сологуб, М. Г. Романцов, Н. В. Кремень и др.. М. : Акад. Естествознания, 2008.-95 с.

182. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Венеролог. 2005. - № 6. - С. 5-7.

183. Скрипченко, Н. В. Дисфункция иммунной системы в патогенезе развития осложнений менингококковой инфекции у детей / Н. В. Скрипченко, Э. А. Кашуба, О. А. Рычкова // Инфекц. болезни. 2009. - № 2. -С. 32-37.

184. Совершенствование эпидемиологического надзора за менингококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами в

185. Российской Федерации / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий, И. М. Закроева и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2006. - № 4. - С. 31-35.

186. Современные клинические особенности пневмококковых и гемофильных менингитов у детей / М. В. Иванова, Н. В. Скрипченко, А. А. Вильниц и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 5658.

187. Современные подходы к реабилитации больных бактериальными менингитами / М. В. Иванова, Н. В. Скрипченко, А. А. Вильниц и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 61-64.

188. Современные принципы диагностики и лечения больных бактериальными гнойными менингитами / В. А. Мясников, Т. Ю. Смирнова, Ю. Я. Венгеров и др. // Consilium medicum. 2009. - № 1. - С. 26-38.

189. Сорокина, М. Н. Бактериальные менингиты у детей / М. Н. Сорокина, В. В. Иванова, Н. В. Скрипченко. М. : Медицина, 2003. - 320 с. : ил.

190. Сорокина, М. Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей / М. Н. Сорокина, В. В. Иванова, Н. В. Скрипченко. М. : Медицина, 2004. - 416 с. : ил.

191. Сорокина, М. И. Компьютеризированная электроэнцефалография при острых нейроинфекциях у детей / М. Н. Сорокина, Ю. А. Росин // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1999. - № 3. - С. 33-36.

192. Состояние гематоэнцефалического барьера у больных клещевым энцефалитом / В. А. Куксинский, О. Ф. Лыкова, Т. В. Конышева и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2001. - № 6. - С. 44-46.

193. Спирихина, Л. В. Эпидемиологические особенности НП> менингитов в Российской Федерации / Л. В. Спирихина, И. С. Королёва // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 4. - С. 14.

194. Стулин, И. А. Применение метода бесконтактной импедансометрии для диагностики отека головного мозга / И. А. Стулин, О. В. Левченко, С. В. Царенко // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. - № 8. - С. 32-35.

195. Тактика ведения новорожденных детей с гнойным менингитом / В. Н. Доронина, О. К. Ботвиньев, И. Е. Турина и др. // Рос. педиатр, журн. -2004,-№6. -С. 30-32.

196. Титов, В. Н. Экзогенные и эндогенные патологические факторы (патогены) как причина воспаления / В. Н. Титов // Клини. лаб. диагностика. -2004.-№5.-С. 3-10.

197. Тотолян, А. А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин. СПб. : Наука, 2000. - 231 с.

198. Туркутюков, В. Б. Генерализованные формы пневмококковой инфекции во Владивостоке / В. Б. Туркутюков, А. В. Мартынова // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2007. -№ 5. С. 15-17.

199. Тютюнник, Е. Н. Значение ферментативного профиля цереброспинальной жидкости при менингококковом и пневмококковом менингите / Е. Н. Тютюнник // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2000. -№2.-С. 35-38.

200. Улуханова, Л. У. Диагностичекие критерии ранних проявлений и последствия гнойных менингитов у детей в условиях комплексного лечения :автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Улуханова Лала Уджаговна. -М., 2002. 19 с.

201. Улуханова, Л. У. Менингит, вызванный гемофильной палочкой типа В / Л. У. Улуханова // Педиатрия. 2005. - № 1. - С. 98-99.

202. Учайкин, В. Ф. Инфекционные токсикозы у детей / В. Ф. Учайкин, В. П. Молочный. М., 2002. - 248 с.

203. Учайкин, В. Ф. Неотложные состояния в педиатрии : практ. рук. / В. Ф. Учайкин, В. П. Молочный. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 256 с. : ил.

204. Феномен внеклеточной бактерицидности нейтрофилов и механизмы защиты бактерий от действия лейкоцитарной эластазы / А. Л. Кравцов, Т. Н. Щуковская, С. Н. Клюева и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2007. - № 1. - С. 49-50.

205. Фомина, И. П. Фторхинолоны в клинической практике / И. П. Фомина, С. М. Юдин, Л. Б. Кашина // Антибиотики и химиотерапия. 1995. -№ 11/12.-С. 70-77.

206. Функциональные характеристики очаговых поражений головного мозга / М. М. Одинак, Д. А. Искра, С. В. Лобзин и др. // Воен.-мед. журн. -2002,-№8.-С. 29-34.

207. Хаманова, Ю. Б. Клиника, лечение и функциональное состояние Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета при менингококковой инфекции у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Хаманова Юлия Борисовна. Екатеринбург, 2006. - 23 с.

208. Харит, С. М. Специфическая профилактика менингококковой инфекции / С. М. Харит // Инфекц. болезни. 2009. - № 1. - С. 59-68.

209. Цитология спинномозговой жидкости ключевой фактор диагностики острых нейроинфекций / Л. В. Куприянова, Ю. П. Рудометов, А. С. Шишов и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2007.-№7. -С. 65-71.

210. Черешнев, В. Иммунитет человека и общества / В. Черешнев. -Пермь, 2004.-216 с.

211. Черешнев, В. Иммунные молекулярно-клеточные механизмы воспаления / В. Черешнев. Пермь, 2004. - 52 с.

212. Чернышова, Т. Ф. Эпидемиологический надзор за менингококковой инфекцией / Т. Ф. Чернышова // Эпидемиология и инфекц. болезни.- 1997.-№5.-С. 15-16.

213. Чехонин, В. П. Гематоэнцефалический барьер. Часть 1. Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов / В. П. Чехонин, И. А. Рябухин, Т. Б. Дмитриева // Нейрохимия. 2003. - № 1. - С. 12-23.

214. Чехонин, В. П. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам / В. П. Чехонин, О. И. Турина, Т. Б. Дмитриев. М. : Медицина, 2007. -344 с.

215. Чехонин, В. П. Направленная доставка лекарственных средств в мозг / В. П. Чехонин, Т. Б. Дмитриева, Ю. А. Жирков // Вестн. Рос. Акад. мед. наук. 2006. - № 8. - С. 30-37.

216. Чистякова, Г. Г. О состоянии заболеваемости менингококковой инфекцией в Москве / Г. Г. Чистякова, Н. Н. Филатов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 6. - С. 21-22.

217. Шамшева, О. В. Проблема менингококковой инфекции у детей: пути решения / О. В. Шамшева, А. Ю. Ртищев // Дет. инфекции. 2009. - № З.-С. 31-35.

218. Шаханина, И. Л. Экономическая значимость менингококковой инфекции в современной России / И. Л. Шаханина // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 4. - С. 4-5.

219. Шипицына, Л. М. Функциональная ассиметрия и патогенетические механизмы нарушений деятельности мозга при менингитах у детей : автореф. дис. . д-ра. биол. наук : 14.00.16 / Шипицина Людмила Михайловна. Л., 1986. - 44 с.

220. Щербина, М. А. Варианты течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в межэпидемический период : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Щербина Марина Александровна. -Самара, 2007. 24 с. : ил.

221. Эпидемиологические особенности гнойных бактериальных менингитов / И. С. Королева, Г. Б. Белошицкий, Л. В. Спирихина и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. - № 3. - С. 8-14.

222. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами: материалы 20-летних наблюдений / И. С. Королёва, А. А.

223. Дёмина, А. Е. Платонов и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2003.-№5.-С. 10-13.

224. Этиологическая структура бактериальных менингитов в различных регионах / Н. Н. Костюкова, Н. А. Коржуева, С. А. Деркач и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. - № 7. -С. 14-17.

225. Этиология и лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов / И. С. Королёва, Г. В. Белошицкий, И. Н. Лыткина и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 3. - С. 5-9.

226. Ясенцов, В. В. Фармакотерапия отёка головного мозга / В. В. Ясенцов, В. Е. Новиков. М, 1994. - 171 с.

227. A contractile activity that closes phagosomes in macrophages / J. A. Swanson, M. T. Johnson, K. Beningo et al. // J. of Cell Science. 1999. - Vol. 112, №4.-P. 307-316.

228. A toll-like receptor 4 variant is associated with fatal outcome in children with invasive meningococcal disease 12 / J. Faber, N. Henninger, A. Finn et al. // Acta Paediatrica. 2009. - Vol. 98, № 3. - P. 548-552.

229. Acute bacterial meningitis: a 20-year overview / B. Sigurdardottir, O. M. Blomsson, F. Bouer et al. //J. of Internal Medicine. 2002. - Vol. 157, № 5. - P. 425-429.

230. Acute bacterial meningitis as a complication of otitis media and related mortality factor / M. Geik, O. Kokoglu, S. Hosoglu et al. // Yonsei Med. J. 2002. - Vol. 13, № 5. - P. 573-578.

231. Adams, J. M. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival / J. M. Adams, S. Cory // Science. 1998. - Vol. 281, № 14. - P. 1322-1326.

232. Ali, S. Review of meningococcal infection in children at a United Kingdom hospital / S. Ali, J. L. Hovenden, D. N. Symon // Acta Microbiologica et Immunologica Hung. 2009. - Vol. 56, № 1. - P. 81-87.

233. An etiological diagnostics of acute bacterial meningitis in children /1. Narkeviciute, J. Bernatoniene. A. Mikelionyte et al. // Scand. J. of Infectious Diseases. 2006. - Vol. 38, № 9. - P. 782-787.

234. Antigenic diversity of Neisseria meningitidis isolated in Taiwan between 1995 and 2002 / C. Y. Yang, Y. S. Lee, L. S. Huang et al. // Scand. J. of Infectious Diseases. 2006. - Vol. 38, № 4. - P. 273-280.

235. Antigenic shift and increased incidence of meningococcal disease / L. H. Harrison, K. A. Jolley, K. A. Shutt et al. // J. of Infectious Diseases. 2006. - Vol. 198, №5.-P. 266-274.

236. Bache, C. E. Orthopaedic sequelae of meningococcal septicemia / C. E Bache // J. of Pediatric Orthopaedics. 2006. - Vol. 12, № 2. - P. 134-135.

237. Bacterial meningitis in the United States in 1999: active surveillance team / A. Schuhat, K. Robinson, J. D. Wenger et al. // New England J. of Medicine. — 2000. Vol. 33, № 10. - P. 970-970.

238. Berron, S. Increasing incidence of meningococcal disease in Spain associated with a new variant of serogroup C / S. Berron, L. de la Fuente // J. of Infectious Diseases.-2002.-Vol. 17, № l.-P. 85-86.

239. Blood-brain barrier invasion by group B Streptococcus depends upon proper cell-surface anchoring of lipoteichoic acid / K. S. Doran, E. J. Engelson, A. Khosravi et al. // J. of Clinical Investigation. 2005. - Vol. 115, № 9. - P. 24992507.

240. Carroll, K. The epidemiology of bacterial meningitis in a Pacific Island population / K. Carroll, C. Carroll // Papua & New Guinea Med. J. 2000. -Vol. 36, № 3. - P. 234-234.

241. CC and CXC chemokine levels in children with meningococcal sepsis accurately predict mortality and disease severity / C. L. Vermont, J. A. Hazelzet, E. D. Kleijn et al. // Crit. Care. 2006. - Vol. 10, № 1. - P. 33.

242. Chan, P. H. Pathogenesis of vasogenic edema in focal cerebral ischemia: role of superoxide radicals / P. H. Chan, R .A. Fishman, M. A.Wesley // J. Adv. Neurol. 1990. - Vol. 52, № 1. - P. 177.

243. Changes in the interleukin-6/soluble interleukin-6 receptor axis in meningococcal septic shock / N. Pathan, E. J. Williams, E. E. Oragui et al. // Crit. Care Medicine. -2005. Vol. 33, № 8. - P. 1839-1844.

244. Changing epidemiology of bacterial meningitis among adults in England and Wales 1991-2002 / A. B. Gjini, J. M. Stuart, D. A. Lawlor et al. // Epidemiology & Infection. 2006. - Vol. 107, № 6. - P. 567.

245. Characterisation of invasive meningococcal isolates from Italian children and adolescents / P. Mastrantonio, T. Sofia, A. Neri et al. // Clinical Microbiology & Infection. 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 100-103.

246. Chatrian, G.-E. Coma, other states of altered responsiveness, and brain death / G.-E. Chatrian // Current Practice of Clinical Electroencephalography / ed. by D. D. Daly, T. A. Pedly. 2-nd ed. - New York, 1990. - P. 425-488.

247. Children with meningeal signs: predicting who needs empiric antibiotic treatment / R Ostebrink, K. Moons, M. Twiynstra et al. // Arch, of Pediatrics & Adolescent Medicine.-2002.-Vol. 156, № 12.-P. 1189-1194.

248. Clinical features, complications, and outcome in adults with pneumococcal meningitis: a prospective case series / M. Weisfelt, D. van de Beek, L. Spanyaard et al. // The Lancet Neurology. 2006. - Vol. 5, № 2. - P. 104105.

249. Clinical implications of meningococcal disease / J. Kuhn, K. Gerbershagen, H. D. Mennel et al. // Wiener Med. Woch.-Schr. 2006. - № 2. - P. 209-213.

250. Clinical predictors for hearing loss in children with bacterial meningitis / J. Kutz, L. Simon, S. Chennupati et al. // Arch, of Otolaryngology -Head & Neck Surgery. 2006. - Vol. 132, № 9. - P. 941-945.

251. Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents / M. J. Thompson, N. Ninis, R. Perera et al. // The Lancet. 2006. -Vol. 367, № 9508. - P. 397^103.

252. Community-acguired bacterial meningitis in adults: the epidemiology, timing of appropriate antimicrobial therapy and prognostic factors / C. Lu, C. Huang, W. Chang et al. // Clinical Neurology & Neurosurgery. 2002.-Vol. 104, №4.-P. 352-358.

253. Decline of childhood Haemophilus influenzae type b (Hib) disease in the Hib vaccine era / W. G. Adams, K. A. Deaver, S. L. Cochi et al. // J. of Amer. Med. Assoc. -1993. Vol. 269, № 2. -P. 221-226.

254. Deuren, V. M. Update on meningococcal disease with Emphasis on pathogenesis and clinical management / V. M. Deuren, P. Brandtzaeg, J. W. Meer // Clinical Microbiology Rev. 2003. - Vol. 13, № 2. - P. 144-166.

255. Efficacy of Haemophilus influenzae type B conjugate vaccine in Oxford region / R. Booy, E. R. Moxon, J. A. MacFarlane et al. // The Lancet. -1992. Vol. 340, № 8823. - P. 847.

256. Endler, G. Polymorphisms in the interleukin-1 gene cluster in children and young adults with systemic meningococcemia / G. Endler, R. Marculescu, P. Starkl // J. of Clinical Chemistry. 2006. - Vol. 50, № 3. - P. 511.

257. Epidemiology of meningococcal infections in children in Loire-Atlantique and neigh bouring areas from 1997 to 2002 / V. Courtin, J. M. Liet, M. Prat et al. // Arch, of Pediatrics & Adolescent Medicine. 2005. - Vol. 12, № 3. -P. 330.

258. Epidemiology of neonatal group B streptococcal disease in the Netherlands 1997-98 / M. Triybels-Smeulders, L. Gerards, P. de Long et al. // Paediatric & Perinatal Epidemiology. 2002. - Vol. 16, № 4. - P. 334-341.

259. Erickson, L. Complications and sequelae of meningococcal disease in Quebec, Canada, 1990-1995 / L. Erickson, P. de Wals // Clinical Infectious Diseases. 1999. -Vol. 26, № 12.-P. 1159-1164.

260. Feigin, R. D. Diagnosis and management of meningitis / R. D. Feigin, G. H. Cracker, J. O. Klein // Pediatric Infectious Disease J. 2002. - Vol. 11, № 8. - P. 785-814.

261. Fernandez , V. P. The role of meropenem in bacterial meningitis / V. P. Fernandez // Enfermar Infect. Microbiology Clinic. 1997. - № 15. - P. 57-61. - Suppl. 1.

262. George, H. Current management of bacterial meningitis in infants and children / H. George // The Pediatric Infectious Disease J. 2002. - Vol. 11, № 1. -P. 123-128.

263. Gor, R. A. Giant condyloma with demise secondary to meningococcemia in an infant boy / R. A. Gor, J. M. Schober // J. of Pediatric Urology. 2009. - Vol. 5, № 4. - P. 327-329.

264. Greenwood, B. Editorial: 100 years of epidemic meningitis in West Africa has anything changed? / B. Greenwood // Tropical Medicine & Intern. Health. - 2006. - № 6. - P. 773-780.

265. Grimwood, K. Adverse outcomes of bacterial meningitis in school age survivors / K. Grimwood, V. A. Anderson, L. Bond // J. Pediatrics. 2005. -Vol. 95. - P. 646-646.

266. Gupta, S. Does early administration of dexamethasone improve neurological outcome in children with meningococcal meningitis? / S. Gupta, A. B. Tuladhar // Arch, of Disease in Childhood. 2004. - Vol. 89, № 1. - P. 82-83.

267. Han, J. Clinical significance of scoring system for systemic inflammatory response syndrome / J. Han, H. P. Liang // Chin. J. of Traumatology. -2006.-Vol. 10, №4.-p. 316-320.

268. Hansen, L. D. Antioxidant activity of alphatocopherol / L. D. Hansen, W. T. Warioric // Amer. J. of Clinical Pathology. 1966. - Vol. 46, № 1. - P. 117.

269. Hart, C. A. Meningococcal disease and its management in children / C. A. Hart, A. P. J. Thomson // Brit. Med. J. 2006. - Vol. 333, № 30. - P. 685690.

270. Hasbun, R. Treatment of bacterial meningitis / R. Hasbun, S. I. Aronin, V. J. Quagliarello // Comprehensive Therapy. 1999. - Vol. 25, № 2. - P. 73-81.

271. Hayward, P. African meningitis belt 2006 / P. Hayward // The Lancet Neurology. 2006. - Vol. 5, № 4. - P. 389.

272. High mortality of invasive pneumococcal disease compared with meningococcal disease in critically ill children / K. Thorburn, N. Taylor, L.1.pez-Rodriguez et al. // Intensive Care Medicine. 2005. - Vol. 31, № 11. - P. 1550-1557.

273. Huang, H. R. Clinical spectrum of meningococcal infection in infants younger than six months of age / H. R. Huang, H. L. Chen, S. M. Chu // Chang GungMed. J. 2006. - Vol. 29, № l.-P. 107-113.

274. Huang, S. H. Bacterial penetration across the blood-brain barrier during the development of neonatal meningitis / S. H. Huang, M. F. Stins, K. S. Kim // Microbes & Infection. 2000. - Vol. 2, № 10. - P. 1237-1244.

275. Hyperchloremia is the dominant cause of metabolic acidosis in the postresuscitation phase of pediatric meningococcal sepsis 27 / E. CTDell, S. M. Tibby, A. Durward et al. // Crit. Care Medicine. 2007. - Vol. 35, № 10. - P. 2390-2394.

276. Hyperglycemia is associated with morbidity in critically ill children with meningococcal sepsis / K. M. Day, N. Haub, H. Betts et al. // Pediatric Crit. Care Medicine. 2008. - Vol. 9, № 6. - P. 636-640.

277. Immunobiology: the Immune System in Health and Disease / C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport, M. J. Shlomchik. 6-th rev. ed. - Kidlington : Churchill Livingstone, 2004. - 848 p.

278. Immunogenicity and immune memory of a nonadjuvanted quadrivalent meningococcal glycoconjugate vaccine in infants / K. P. Perrett, M. D. Snape, K. J. Ford et al. // The Pediatric Infectious Disease J. 2009. - Vol. 28, № 3. - P. 186-193.

279. Immunogenicity and tolerability in infants of a New Zealand epidemic strain meningococcal B outer membrane vesicle vaccine 7 / S. H. Wong, D. R.1.nnon, C. M. Jackson et al. // The Pediatric Infectious Disease J. 2009. - Vol. 28, №5.-P. 385-390.

280. Impact of bacteremia on the pathogenesis of experimental pneumococcal meningitis / C. T. Brandt, D. Holm, M. Liptrot et al. // J. of Infectious Diseases. 2008. - Vol. 197, № 2. - P. 235-244.

281. Incidence and prognosis of meningitis due to Haemophilus influenzae. Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningitidis in Sweden / S. Berg, B. Trollfors, B. Claesson et al. // Scand. J. of Infectious Diseases. -2000. Vol. 28, № 3. - P. 247-248.

282. Inhibition of macrophage apoptosis by nesseria meningitides requires nitric oxide detoxification mechanisms / A. J. Tunbridge, T. M. Stevanin, M. Lee et al. // Infection & Immunity. 2006. - Vol. 74, № 1. -P. 729-733.

283. Inhibition of neutrophil elastase prevents cathelicidin activation and impairs clearance of bacteria from wounds / A. M. Cole, J. Shi, A. Ceccarelli et al. // Blood. -2001,- Vol. 97, № 1. P. 297-304.

284. Intrathecal administration of vancomycin for coagulase-negative staphylococcal meningitis in a patient with blunt head injury: case report / H. Kawamoto, T. Inagawa, F. Ikawa et al. // Trauma. 2002. - Vol. 53, № 5. - P. 1010-1012.

285. Invasive meningococcal disease in children in Greece: comparison of serogroup / M. N. Tsolia, M. Theodoridou, G. Tzanakaki et al. // Europ. J. of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2006. -Vol. 25, № 7. - P. 449456.

286. Invasive meningococcal disease in children in Jerusalem / C. Stein-Zamir, N. Abramson, G. Zentner et al. // Epidemiology & Infection. 2008. -Vol. 136, №6.-P. 782-789.

287. Jaheway, C. A. Immunology: the Immune System in Health and Disease / C. A. Jaheway, M. J. Walport, P. Travers. 4-th ed. - Oxford : Routledge, 1999.-635 p.

288. Kamat, D. V. Comparative values of CSF-cholesterol and CSF-triglycerides along with other biochemical parameters in neurological disorders / D. V. Kamat, B. P. Chakravorty // Ind. J. of Med. Sciences. 1996. - Vol. 50, № 8.-P. 280-284.

289. Kaplan, S. Management of pneumococcal meningitis / S. Kaplan // The Pediatric Infectious Disease J. 2002. - Vol. 21, № 6. - P. 589-591.

290. Killing activity of neutrophils is mediated through activation of proteases by K+ flux / E. P. Reeves, H. Lu, H. L. Jacobs et al. // Nature. -2002. -Vol. 416, № 6878. P. 291-297.

291. Kim, K. S. Emerging molecular targets in the treatment of bacterial meningitis / K. S. Kim // Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2003. - Vol. 7, №2.-P. 141-152.

292. Komelisse, R. F. Meningococcal septic shock in children: clinical and laboratory features, outcome, and development of a prognostic score / R. F. Komelisse, J. A. Hazelzet, W. C. Hop // Clinical Infectious Diseases. 2001. -Vol.25, №7.-P. 640-646.

293. Labro, M.-T. Interference of antibacterial agents with phagocyte functions: immunomodulation or «immuno-fairy tales»? / M.-T. Labro // Clinical Microbiology Review. 2000. - Vol. 13, № 4. -P. 615-650.

294. Leclerc, F. Meningococcal purpura fulminans in children / F. Leclerc, A. Binoche, F. Dubos // Review Pract. 2004. - Vol. 54, № 9. - P. 957-962.

295. Leib, S. L. Pathogenesis of bacterial meningitis / S. L. Leib, M. G. Tauber // Infectious Disease Clinics of North America. 1999. - Vol. 13, № 3. -P. 527-548.

296. Lik, P. C. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine responses in preterm infants with systemic infections / P. C. Lik, R. R. Wong // Arch. Disease in Childhood. 2003. - Vol. 88, № 3. - P. 209-213.

297. Long-term health-related quality of life in survivors of meningococcal septic shock in childhood and their parents / C. M. Buysse, H. Raat, J. A. Hazelzet et al. // Quality of Life Research. 2007. - Vol. 16, № 10. - P. 1567-1576.

298. Long-term health status in childhood survivors of meningococcal septic shock / C. M. Buysse, H. Raat, J. A. Hazelzet et al. // Arch, of Pediatrics & Adolescent Medicine.-2008.-Vol. 162, № 11.-P. 1036-1041.

299. Lu, C. Klebsiella meningitis in adults: clinical features, prognostic factors and therapeutic outcomes / C. Lu, W. Chang, H. Chang // J. of Clinical Neuroscience. 2002. - Vol. 9, № 5. - P. 533-538.

300. Lysozyme in human neutrophils and plasma: a parameter of myelopoietic activity / K. Lollike, L. Kjeldsen, H. Sengelov et al. // Leukemia. -1995.-Vol. 9, № l.-P. 159-171.

301. Managing meningococcal disease in the United States: hospital case characteristics and costs by age / J. A. O'Brien, J. J. Caro, D. Getsios // Value in Health. 2006. - Vol. 8, № 3. -P. 236-243.

302. Meningococcal disease due to Neisseria meningitidis serogroup W135 in children: clinical aspects and outcome / A. Faye, P. Marianni-Kurkdjian, M. K. Taha et al. // Presse Med. 2004. - Vol. 33, № 10. - P. 654-657.

303. Mertsola, J. Cytokines in the pathogenesis of bacterial meningitis / J. Mertsola // J. of Tropical Medicine & Hygiene. 2001. - Vol. 85, № l.-P. 17.

304. Mertsola, J. Release of endotoxin after antibiotic treatment of Gramnegative bacterial meningitis / J. Mertsola, O. Ramilo // The Pediatric Infectious Disease J. 2000. - Vol. 14, № 8. - P. 904-906.

305. Moody, D. M. The blood-brain barrier and blood-cerebral spinal fluid barrier / D. M. Moody // Seminars in Cardiothoracic Vascular Anesthesia. 2006. -Vol. 10, №2.-P. 128-131.

306. Multicenter surveillance of invasive meningococcal infections in children / S. L. Kaplan, G. E. Schutze, J. A. Leake et al. // Pediatrics. 2006. -Vol. 118, №4.-P. 979-984.

307. Myositis in children with meningococcal disease: a role for tumour necrosis factor-alpha and interleukin-8 / E. D. Carrol, A. P. Thompson, K. J. Mobbs et al. //J. of Infection. 2002. - Vol. 44, № 1. - P. 17-21.

308. Neisseria meningitides: presentation, treatment and prevention / L. Ferguson, M. Hormann, O. Parks et al. // J. of Pediatric Health Care. 2002. -Vol. 16, №3.-P. 119-124.

309. Neisseria meningitides sequence type and risk for death, Iceland / M. Gottfredsson, M. A. Diggle, D. I. Lawrie et al. // The J. of Infectious Diseases. 2006. - Vol. 7, № 10. - P. 1066-1073.

310. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects / V. Witko-Sarsat, P. Rieu, B. Descamps-Latscha et al. // Lab. Investigation. 2000. -Vol. 80, №6.-P. 617-653.

311. Nitric oxide stimulates Nrf2 nuclear translocation in vascular endothelium / B. J. Buckley, Z. M. Marshall, A. R. Whorton // Biochemical &

312. Biophysical Research Communications. 2003. - Vol. 307, № 10. - P. 973-979.

313. Outbreak of serogroup C meningococcal disease associated with campus bar patronage / P. Imrey, L. Jackson, P. Ludwinski et al. //Amer. J. of Epidemiology. 1999. - Vol.143, № 6. - P. 624-625.

314. Oxidative stress in gill, liver and kidney of Nile tilapia from the a polluted site / A. D.Bainy, E. Saito, P. M. Carvalho et al. // Aquatic Toxicology. 2000. - Vol. 34, № 1. - P. 151-162.

315. Paize, F. Improvements in the outcome of children with meningococcal disease / F. Paize, S. D. Playfor // Crit. Care Medicine. 2007. -Vol. 11, №5.-P. 172.

316. Parenteral penicillin for children with meningococcal disease before hospital admission: case-control study / A. Harnden, N. Ninis, M. Thompson et al. // Brit. Med. J. 2006. - Vol. 332, № 12. - P. 1295-1298.

317. Pastuszka, E. Metalloproteinases in meningoencephalitis / E. Pastuszka, A. Pabin, M. Radkowski // Przegl Epidemiology. 2008. - Vol. 62, № 2.-P. 401-406.

318. Pericarditis after meningococcal infection: case report of a child with two distinct episodes / H. el Bashir, R. Klaber, T. Mukasa et al. // Pediatrics Infectious Disease J. 2004. - Vol. 23, № 3. - P. 279-281.

319. Phillips, E. J. Bacterial meningitis in children and adults / E. J. Phillips, A. E. Simor // J. of Postgraduate Medicine. 2003. - Vol. 103, № 7. - P. 645-659.

320. Pike, M. G. Electrophysiologic studies, computed tomography, and neurologic outcome in acute bacterial meningitis / M. G. Pike, P. K. Wong, H. R. Bencivenga//J. of Pediatrics. 1999. - Vol. 116, № 8. - P. 702-706.

321. Plötz, F. B. Importance of follow-up research in children surviving meningococcal septic shock / F. B. Plötz // Crit. Care Medicine. 2008. -Vol. 36, №7. -P. 2217.

322. Polymerase chain reaction for diagnosis and serogrouping of meningococcal disease in children / C. Munoz-Almagro, M. T. Rodriguez-Plata, S. Marin et al. // Diagnostic Microbiology & Infectious Disease. 2009. - Vol. 63, №2.-P. 148-154.

323. Polymorphisms in the interleukin-1 gene cluster in children and young adults with systemic meningococcemia / G. Endler, R. Marculescu, P. Starkl et al. // Clinical Chemistry. 2006. - Vol. 52, № 3. - P. 511-514.

324. Pong, A. Bacterial meningitis and the newborn infant / A. Pong, J. S. Bradley // J. Infect. Dis. Amer. 2001. - Vol. 13, № 7. - P. 711-733.

325. Pong, A. Bacterial meningitis and the newborn infant / A. Pong, J. S. Bradley // Amer. J. of Infectious Diseases. 2001. - Vol. 13, № 7. - P. 711-733.

326. Potential of environmental models to predict meningitis epidemics in Africa / M. C. Thomson, A. M. Molesworth, M. H. Djingarey et al. // Tropical Medicine & Intern. Health. 2006. - Vol. 37, № 1. - P. 781-788.

327. Prehospital parenteral penicillin for meningitis: trial in children with suspected meningococcal disease would be useful / D. G. MacKenzie, C. J. Saunders, D. N. Bhattacharyya et al. // Brit. Med. J. 2006. - Vol. 332, №. - P. 1451.

328. Protein C promoter polymorphisms associate with sepsis in children with systemic meningococcemia / A. Binder, G. Endler, S. Rieger et al. // Human Genetics. 2007. - Vol. 122, №2.-P. 183-190.

329. Quagliarello, V. Bacterial meningitis: pathogenesis, pathophysiology and progress / V. Quagliarello, W. M. Scheid // The New England J. of Medicine. 2002. - Vol. 327, № 1. - P. 864.

330. Quagliarello, V. New perspectives on bacterial meningitispathophysiology and diagnosis / V. Quagliarello, W. M. Scheld // Clinical Infectious Diseases.-2003.-Vol. 17, № 6. P. 603-610.

331. Quantitation of surface CD 14 on human monocytes and neutrophils / P. Antal-Szalmas, J. A. G. van Strijp, A. J. L. Weersink et al. // J. of Leukocyte Biology. 1997. -Vol. 61, № 6. - P. 721-728.

332. Raghunathan, P. L. Predictors of immunity after a major serogroup W-135 meningococcal disease epidemic, Burkina Faso, 2002 / P. L. Raghunathan, J. D. Jones, S. R. Tiendrebeogo // J. of Infectious Diseases. 2006. - Vol. 56, № 1. -P. 607-616.

333. Rains, C. P. Ceftazidim: an uptate of ist antibacterial activity, pharmacokinetic pro perties and therapeutic efficacy / C. P. Rains, H. M. Bryson, D. H. Peters // Drugs. 1995. - Vol. 49, № 6. - P. 577-617.

334. Reprogramming the host response in bacterial meningitis: how best to improve outcome? / M. van der Flier, S. P. Geelen, J. L. Kimpen et al. // Clinical Microbiol Rev. 2003. - Vol. 16, № 3. - P. 415-429.

335. Rincon, F. Central nervous system infections in the neurointensive care unit / F. Rincon, N. Badjatia // Current Treatment Options in Neurology. 2006. - Vol. 8, № 2. - P. 135-144.

336. Serum lipids and disease severity in children with severe meningococcal sepsis / C. L. Vermont, M. den Brinker, N. Kakeci et al. // Crit. Care Medicine.-2005.-Vol. 33, №7.-P. 1610-1615.

337. Serum matrix metalloproteinase-2 levels indicate blood-CSF barrier damage in patients with infectious meningitis / Y. Kanoh, T. O'Hara, M. Kanoh et al. // Inflammation. 2008. - Vol. 31, № 2. - P. 99-104.

338. Serum proteins modified by neutrophil-derived oxidants as mediators of neutrophil stimulation / G. F. Kormoczi, U. M. Wolfel, A. R. Rosenkranz et al. //The J. of Immunology. 2001. -Vol. 167, № l.-P. 451^160.

339. Sharief, M. K. Blood-brain barrier damage in patients with bacterial meningitis: association with tumor necrosis factor-a but not interleukin-l-P / M. K.

340. Sharief, M. Ciardi, E. J. Thompson // J. of Infectious Diseases. 1992. - Vol. 166, №2.-P. 350-358.

341. Sinha, R. Medical image: meningococcal septic shock with adrenal apoplexy-Waterhouse-Friderichsen syndrome / R. Sinha, D. Kanabar // The New Zeland Med. J. 2006. - Vol. 14, № 7. - P. 119.

342. Systemic inflammatory response syndrome and nosocomial infection in trauma / L. Hoover, G. V. Bochicchio, L. M. Napolitano et al. // J. of Trauma. -2006. Vol. 46, № 8. - P. 310-316.

343. Tanabe, S. Hemoglobin and Streptococcus suss cell wall act in synergy to potentiate the inflammatory response of monocyte-derived macrophages / S. Tanabe, M. Gottschalk, D. Grenier // Innate Immunity. 2008. -Vol. 14, №6.-P. 357-363.

344. Tauber, M. G. Cytokines and chemokines in meningeal inflammation: biology and clinical implications / M. G. Tauber, B. Moser // Clinical Infectious Diseases. 2002. - Vol. 28, № 1-. - P. 1-11.

345. The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases / N. Weiss, F. Miller, S. Cazaubon et al. // Biochimica & Biophysica Acta. -2009. -Vol. 1788, № 4. P. 842-857.

346. The group B streptococcal serine-rich repeat 1 glycoprotein mediates penetration of the blood-brain barrier / M. M. van Sorge, D. Quach, M. A. Gurney et al..//J. of Infectious Diseases. -2009. -Vol. 199, № 10.-P. 1479-1487.

347. Thrombopoietin in the cerebrospinal fluid of patients with aseptic and bacterial meningitis / K. Matsubara, H. Nigami, H. Harigaya et al. // J. of Interferon & Cytokine Research. 2005. - Vol. 25, № 4. - P. 220-226.

348. TNF-a and IL-6 in the diagnosis of bacterial and aseptic meningitis in children / A. O. Mukai, V. L. J. Krebs, C. J. Bertoli, T. S. Okay // Pediatric Neurology. 2006. - Vol. 34, iss. 1. - P. 25-29.

349. Toll-like receptor 2 participates in mediation of immune response in experimental pneumococcal meningitis / U. Koedel, B. Angelem, T. Rupprecht et al. // J. of Immunology. 2003. - Vol. 170, № 1. - P. 438-444.

350. Tunkel, A. R. Acute bacterial meningitis / A. Tunkel, W. Scheld // The Lancet.- 1995.-Vol. 346, № 17.-P. 1675-1680.

351. Tunkel, A. R. Pathogenesis and pathophysiology of bacterial meningitis / A. R. Tunkel, W. M. Scheld // Clinical Microbiology Rev. 2003. -Vol. 6,№ 1. - P. 118-119.

352. Tunkel, A. R. Treatment of bacterial meningitis / A. R. Tienkel, W. M. Scheld // Current Infectious Disease Rep. 2002. - Vol. 4, № 1. - P. 7-16.

353. Waage, A. Local production of tumor necrosis factor / A. Waage, A. Halstensen, R. Shalaby // The J. of Experimental Medicine. 2005. - Vol. 170, № 1. - P. 185-189.

354. Weber, J. R. Cellular damage in bacterial meningitis: an interplay of bacterial and host driven toxicity / J. R. Weber, E. I. Tuomanen // J. of Neuroimmunology. 2007. - Vol. 184, № 1/2. - P. 45-52.

355. Winstone, G. W. Prooxidant and antioxidant mechanisms in aquatic organisms / G. W. Winstone, R. T. di Giulio // Aquatic Toxicology. 2003. - Vol. 25, №2.-P. 137-161.

356. Zimmer, S. M. Serogroup B meningococcal vaccines / S. M. Zimmer, D. S. Stephens // Current Opinion Investigational Drugs. 2006. - Vol. 32, № 7. -P. 733-739.

357. Descamps-Latscha, B. Relations polynucléaires neutrophiles et monocytes-macrophages / B. Descamps-Latscha, V. Witko-Sarsat // Rev. Fr. Allergie. 1999. - Vol. 39, № 3. - P. 241-247.

358. Groupe des pédiatres et microbiologistes de l'Observatoire National des Méningites. Characteristics of meningococcal meningitis in children in France / C. Levy, M. K. Taha, O. C. Weill et al. // Arch, of Pediatrics. 2008. - 15, № 3. -S.105-110.