Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой

Булгакова, Виля Ахтямовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой

ДИССЕРТАЦИЯ

Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой - тема автореферата по медицине

Булгакова, Виля Ахтямовна Москва 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой

На правах рукописи

БУЛГАКОВА ВИЛЯ АХТЯМОВНА

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ И ИММУНОТЕРАПИИ ВИРУСНОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.09-Педиатрия 14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□□3474844

Москва 2009

003474844

Работа выполнена в НИИ педиатрии Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН

Научные консультанты:

Член-корреспоцценг РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Балаболкин Иван Иванович

Доктор медицинских наук, профессор

Сенцова Татьяна Борисовна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Таточенко Владимир Кириллович

Доктор медицинских наук, профессор

Лусс Людмила Васильевна

Доктор медицинских наук, профессор

Костинов Михаил Петрович

Ведущая организация - ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится 13 октября 2009 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научный цетр здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан 24 июля 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации по аллергологии (WAO, 2005) уровень распространенности и заболеваемости аллергией в последние годы не только остается очень высоким, но и возрастает. Исследования заболеваемости аллергическими болезнями детей, проживающих в разных странах, на основе стандартизированных методов Международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC - International study asthma and allergy in childhood), рекомендованных ВОЗ для эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают от 10 до 20% детского населения (Gern J.E., 2000; Martinez F.D. et al., 2001; Blanc F.X. et al., 2002). По данным аналогичных исследований распространенность аллергических болезней у детей в различных регионах Российской Федерации колеблется от 10 до 40% (Баранов A.A., Балаболкин И.И., 2006; Геппе H.A., 2008). Одним из важнейших патогенетических звеньев в развитии аллергических болезней является иммунное воспаление, развивающееся в шоковом органе при контакте с причинно-значимыми аллергенами, а также под действием вирусов и бактерий (Адо А.Д., 1978; Федосеев Г.Б., 1995; Barnes P.J., 1989; Hogg J.C., 1992; Hopkin J.M., 1997; Johnston S.L., 2002).

Среди детей с аллергией, особенно с бронхиальной астмой, значительную группу составляют больные, склонные к частому заболеванию острыми респираторными инфекциями (Коровина H.A., 1996; Намазова JI.C., 1998; Таточенко В.К., 2002; Ярцев МЛ., 2005). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции у детей с аллергическими болезнями могут быть причиной обострения аллергического процесса (Чучалин А.Г., 1998; Балаболкин И.И., 1998; Кузьменко Л.Г., 1999; Лусс Л.В., 2000; Minor Т.Е. et. al., 2001). Высказывается предположение о возможной роли персистирующей вирусной и михоплазменной инфекций в развитии аллергии у детей раннего возраста (Лозовская Л.С., 1997; Нисевич Л.Л., 1998; Сенцова Т.Б., 2004; Боковой А.Г., 2005). Сенсибилизации способствуют не только воздействие антигенов вирусов и микробов, но и индуцированное ими угнетение системы шггерферонов, усиливающее синтез IgE (Busse W.W., 1998; Ершов Ф.И., Ботвиньева В.В., 2000; КовальчукЛ.В., 2000; Хаитов М.Р., 2004).

Изменение соотношения Thl/Th2, связанное с ингибицией функции Thl-клеток, проявляемое снижением продукции IFNy и повышением активности ТЬ2-клеток, с последующим увеличением продукции IL4, IL 13, является определяющим развитие IgE-опосредуемых аллергических реакций фактором (Romagnani S., 2000; Хаитов P.M., 2000). Полагают, что респираторные инфекции, перенесенные в раннем возрасте, стимулируют Thl-опосредованный иммунный ответ и предупреждают вероятность развития аллергической сенсибилизации в более поздние периоды жизни (Mutius Е. et al., 1994; Holt P.G., 1996; Farooqi I.S., Hopkin J.M., 1998). Эпидемиологические исследования показали, что воздействие в раннем возрасте коревой инфекции и вируса гепатита А предупреждает последующее развитие атопии и астмы (Shaheen S.O. et al., 1996; Mairicardi P.M. et al., 1997). С другой стороны, имеются неопровержимые доказательства того, что присоединение хронических очагов инфекции, интеркуррентные респираторные вирусные

инфекции и аллергическая сенсибилизация к инфекционным аллергенам тормозит поляризацию субпопуляций лимфоцитов, что способствует образованию «замкнутого круга» утяжеления аллергической болезни и трудности достижения положительного лечебного эффекта (Welliver R.C., 1995; Gern J.E., Busse W.W., 1996; Fernandez-Benitez M., 2001; Балаболкин И.И., 2001; Костиков МЛ., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003; Ильина Н.И., 2004). Развивающиеся процессы инфекционного и аллергического характера при таком состоянии иммунного ответа не позволяют макроорганизму устранить очаг инфекции в полной мере.

В то же время, до сих пор остаются недостаточно изученными механизмы воздействия вирусных и бактериальных инфекций на иммунологическую реактивность у детей с аллергией. В частности, не до конца раскрыты процессы экспрессии различных цитокинов иммунокомпетентными клетками при воздействии инфекционных антигенов. Уровень основных про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с аллергией изучается активно, тогда, как экспрессия рецепторов к этим цитокинам на мембране лимфоцитов изучена недостаточно (Новиков В.В., 1999; Караулов A.B., 2004; Максимова A.B., 2004; Семикина Е.Л., Намазова Л.С. и др., 2006). До сих пор остается дискутабельным положение о том, что стимуляция клеточного иммунного ответа в ранние периоды жизни при бактериальных и некоторых вирусных инфекциях является принципиальным механизмом, опосредующим предотвращение развития аллергических болезней.

До настоящего времени остаются противоречивыми сведения о роли апоптоза при атопии. Известно, что Т-лимфоциты, инфильтрирующие дыхательные пути пациентов с бронхиальной астмой с участием широко спектра цитокинов регулируют миграцию воспалительных клеток - 1учных клеток, эозинофилов, базофилов (Гущин И.С., 1998). Большинство Т-лимфоцитов не только функционально активны, но и не подвергаются апоптозу, с этим и с ингибированием процесса апоптоза эозинофилов связано персистирование аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхов (Fahy J.E., Quan S.F., 1998; Ярилин A.A., 1999; Порядин Г.В., 2001). Интерес вызывает участие цитокинов в регуляции апоптоза клеток иммунной системы, и, в частности, направленности поляризации Thl- и Th2-лимфоцитов при сопутствующей вирусной и бактериальной инфекции у детей с аллергическими болезнями. Известно, что вирусная инфекция индуцирует процессы апоптоза инфицированных клеток (Ковальчук Л.В., 1998; Vandenbark A., Barnes D., 2000; Барышников А.Ю., 2002; Смирнов И.Е., 2005). Однако неясна роль механизмов апоптоза в выявленной ранее длительной массивной персистенции различных респираторных вирусов у детей с бронхиальной астмой. Исследование роли апоптоза в патогенезе аллергической патологии, а также изучение особенностей иммунного ответа у детей с аллергическими болезнями, в частности состояния специфического иммунитета, исследование экспрессии мембранных рецепторов, в том числе их растворимых форм представляется актуальным, так как дает важную информацию о клиническом и прогностическом значении этих показателей.

Противоречивы и суждения в отношении подходов к профилактике интеркуррентной инфекции у детей с аллергией. Недостаточно изучены механизмы

воздейсгвия иммуномодуляторов на иммунный ответ, в том числе на экспрессию мембранных рецепторов к цитоюшам, а также их растворимых форм, что в свою очередь может менять их патогенетическое значение. В терапии детей с аллергическими болезнями, в том числе с бронхиальной астмой, методы иммунофармакотерапии используются в основном для профилактики и лечения сопутствующей инфекции. При аллергии возникает необходимость устранения дисбаланса соотношения ТЫ- и ТЪ2-клеток. Учитывая способность иммунокоррегирующих препаратов модулировать иммунный ответ, в том числе соотношение ТЫ- и ТЬ2-клегочного ответа, представляется целесообразным использование их с целью достижения ремиссии аллергической патологии. Изучение иммунопатологических механизмов, обуславливающих развитие и течение аллергической патологии на фоне вирусной и бактериальной инфекции, представляется важным для разработки эффективных мер профилактики и патогенетически обоснованной терапии аллергических болезней у детей.

Цель работы - установить влияние респираторных вирусных и бактериальных инфекций на клинико-иммунологаческие особенности течения атопической бронхиальной астмы у детей и разработать эффективные методы их иммунопрофилактики и иммунотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние вирусных и бактериальных инфекций на развитие и клиническое течение атопической бронхиальной астмы у детей.

2. Дать оценку состояния специфического гуморального противоинфекционного иммунитета у детей с атопической бронхиальной астмой.

3. Изучить динамику сывороточных маркеров активации и элиминации иммунокомпетентных клеток: растворимых мембранных рецепторов и маркеров апоптоза, интерлейкинов, хемокинов у детей с атопической бронхиальной астмой и определить возможность их использования для проведения иммунологического мониторинга течения болезни и оценки эффективности иммунотерапии.

4. Исследовать влияние респираторных инфекций на состояние цитокинового статуса, содержание сывороточных маркеров активации и элиминации иммунокомпетентных клеток при атопии, выяснить роль апоптоза в персистенции вирусов и бактерий у детей с атопической бронхиальной астмой.

5. Обосновать целесообразность использования и определить показания к назначению иммунофармакотерапии и вакцинопрофилактики интеркуррентных респираторных вирусных и бактериальных инфекций у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование влияния перинатальных факторов, особенностей возрастных периодов детства, условий внешней среды на формирование атопической бронхиальной астмы, выявление закономерностей возрастной эволюции болезни.

у детей с бронхиальной астмой является респираторная инфекция, обусловленная двумя и более возбудителями. В результате комплексного исследования обнаружена высокая инфицированность детей с бронхиальной астмой вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер. Впервые установлено, что в период обострения бронхиальной астмы и при тяжелом течении болезни отмечается наиболее высокое выявление вирусных и бактериальных инфекционных агентов на слизистой верхних дыхательных путей. Обнаружение цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр в период обострения на фоне незначительного выделения этих возбудителей в целом у детей с астмой, а также более высокое обнаружение антигенов хламидийной и микоплазменной инфекции в период обострения болезни позволяет судить о давности инфекции и последующей ее персистенции при неадекватности иммунного ответа у детей с аллергией. Показано высокое инфицирование детской популяции Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae, при этом установлено, что характер инфицирования у пациентов при атопической бронхиальной астме в отличие от детей без аллергической отягощенности имеет хроническую персистирующую форму и склонность к реинфицированию.

Впервые проведена комплексная оценка сывороточного содержания интерлейкинов, хемокинов, растворимых мембранных белков, маркеров активации и апоптоза в зависимости от продолжительности, периода болезни и его тяжести, наличия сопутствующей аллергической и инфекциошгой патологии, что существенно расширяет представления о роли иммунной системы в патогенезе атопической бронхиальной астмы у детей.

Впервые показано, что развитие атопической бронхиальной астмы у детей сопровождается изменением сывороточного содержания растворимых форм мембранных белков активации и апоптоза клеток иммунной системы. Установлено, что при существенно сниженной концентрации раннего маркера клеточной активации и пролиферации sCD25 уровень растворимых форм активационных мембранных белков sCD4, sCD30, антигенов адгезии sCD54, sCD62E и опосредующего апоптоз мембранного антигена sCD95 повышается по мере нарастания степени тяжести бронхиальной астмы. Характер изменений в содержании sCD4, sCD25 и sCD30 у обследованных детей свидетельствует об активации Th2 иммунного ответа и о супрессии Thl-ответа, которые наиболее выражены при длительном и тяжелом течении астмы. Установлено, что количественная оценка содержания sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95 в сыворотке крови может служить иммунологическим критерием прогноза развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей.

рецепторов sFASL (sApo-lL, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и дефиците продукции медиаторов эффекторной стадии апоптоза фермента Caspase-1/ICE и Annexin V. Показаны наибольшие отклонения их концентрации у больных при тяжелом течении и в период обострения бронхиальной астмы.

Впервые. установлена связь между повышением уровней растворимых активационных мембранных белков sCD30, sCD95, sCD54 и sCD62E, снижением концентрации sCD25, sFASL (sApo-lL, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и Caspase-l/ICE и сопутствующей вирусной и бактериальной инфекцией у детей с атопической бронхиальной астмой.

Впервые проведено исследование содержания эотаксина в сыворотке крови детей с атопической бронхиальной астмой и установлены достоверные высокие его концентрации, как при обострении болезни, так и в период ремиссии, что подтверждает персистирующий характер аллергического воспаления при бронхиальной астме.

Впервые показано прогностическое значение определения сывороточной концентрации растворимой формы мембранной молекулы CD30, IFNy и TNFa для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей.

Обоснована целесообразность проведения вакцинопрофилактики, иммунофармакопрофилактики и иммунофармакотерапии в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы у детей и разработаны показания для назначения иммунотерапии.

Доказана клинико-иммунолошческая эффективность применения иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса, Изопринозина, Иммуновака-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой и сопутствующей респираторной инфекцией.

Установлено, что вакцинация против гриппа детей с атопической бронхиальной астмой субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак не влияет негативно на процессы активации и апоптоза иммуннокомпетентных клеток, при этом наблюдается достоверное улучшение клинических показателей: снижение частоты заболеваемости гриппом и ОРИ, уменьшение частоты связанных с ними обострений бронхиальной астмы.

Впервые показана высокая клиническая эффективность сочетанного проведения аллергенспецифической иммунотерапии и отечественной терапевтической вакцины Иммуновака-ВП-4, установлено положительное влияние комбинированной иммунотерапии на показатели иммунного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой.

Практическая значимость

В результате исследования установлено, что определение интенсивности экспрессии растворимых форм мембранных маркеров активации и апоптоза sCD30, sCD25, sCD95 позволяет идентифицировать наличие Thl- и ТЬ2-клеточного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой, и может быть использовано в качестве дифференциального критерия атопической патологии и критерия раннего прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы (приоритет исследования защищен заявкой на патент, регистрационный № 2008110734).

Выявлена широкая распространенность микоплазмешюй и хламидийной инфекции среди детской популяции. Установленная хроническая персистирующая форма инфицирования Chlamydiaceae, Mycoplasma pneumoniae, склонность к реинфицированию, длительная сохранность IgM- и слабая тенденции к синтезу IgG-аитител обосновывает необходимость обследования пациентов с атопической бронхиальной астмой на наличие этих инфекций в динамике.

Установлена информативность определения содержания в периферической крови sCD4, sCD30, sCD25, sCD54, sCD62E, эотаксина и IL8 для оценки активности аллергического воспаления при наслоении вирусной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой.

Обнаружение TNFa и IL8, эотаксина в сыворотке крови может быть использовано для характеристики моноцитарно-макрофагального звена иммунитета и процессов нейтрофильного и эозинофильного хемотаксиса при развитии острой респираторной инфекции у детей с атопической БА.

На основании комплексного клинического, иммунологического, вирусологического и бактериального исследования разработаны показания для назначения иммунофармакопрепаратов в комплексном лечении детей с атопической бронхиальной астмой.

Разработаны показания для проведения комбинированной аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с терапевтической микробной вакциной Иммуновак-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой, доказана клинико-иммунологическая эффективность этого метода лечения.

Динамическое изменение сывороточного содержания растворимых форм мембранных антигенов (sCD30, sCD25, sCD95, sCD54, sCD62E), интерлейкинов (IL12, IL2, IL4, IL5, IL13), IFNy, TNFa и хемокинов (IL8, эотаксина) может быть использовано для иммунологического мониторинга в качестве критерия эффективности иммунофармакотерапии и вакцинации детей с атопической бронхиальной астмой.

Определение сывороточной концентрации растворимой формы мембранной молекулы CD30, цитокинов IFNy и TNFa для оценки аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей на начальном этапе лечения имеет прогностическое значение для своевременного и адекватного изменения тактики терапии таких больных (приоритет исследования защищен патентом № 2327993 от 27.06.2008 г.).

Показана целесообразность использования отечественных

иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса и Иммуновака-ВП-4 в комплексной терапии детей с атопической бронхиальной астмой, часто болеющих острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей.

При острой респираторной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой доказана эффективность использования в комплексной терапии препарата с иммуномодулирующим и противовирусным свойствами Изопринозина.

Для иммунизации против гриппа детей с аллергической патологией показана целесообразность ежегодной вакцинации с использованием субъединичных вакцин.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации включены в методические рекомендации Департамента здравоохранения города Москвы «Иммунопрофилактика респираторных инфекций у детей и подростков с аллергической патологией» (2006 г.), «Применение иммунофармакопрепаратов в комплексной терапии детей и подростков с аллергическими болезнями органов дыхания» (2008 г.), представлены в виде глав в монографии «Лечение аллергических болезней у детей» (2008 г.).

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику аллергологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, и после реорганизации - отделения пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН, ООО «Детский медицинский центр» Института аллергологии и клинической иммунологии, ГОУ №1708 Департамента образования г. Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, поликлиник и специализированных аллергологических отделений и центров.

Материалы диссертации используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Х-м Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2006; XIII-м Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; Х-м Всероссийском Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2006; П-м Всероссийском Конгрессе по детской аллергологии и иммунологии «Иммунитет и болезни детского возраста: «органные» и «системные» принципы диагностики, терапии и профилактики», Москва, 2006; Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» и IV-м форуме «Дети и лекарство», Москва, 2006; Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2006. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней», Москва, 2006; XIV-м Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007; Х1-м Всероссийском Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2007; 2-м Международном Конгрессе «Иммунитет. От теории к терапии» (IMD), Москва, 2007; 17-м Конгрессе Европейского респираторного общества - ERS, Стокгольм, Швеция, 2007; XXVI-м Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии - EAACI, Гётеборг, Швеция, 2007; VI-м Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 2007; Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология -междисциплинарные проблемы», Москва, 2008; Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», Москва, 2008; 1-й Научно-практической конференции педиатров Урала «Актуальные проблемы педиатрии», Екатеринбург, 2008; IV-м объединенном иммунологическом форуме, Санкт-Петербург, 2008; П-м Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии, Москва, 2008; 1-м Всероссийском ежегодном конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2009; XVI-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2009;

Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», Москва, 2009.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 78 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК Министерства образования и науки РФ - 16 статей. Получен патент на изобретение: «Способ оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой» № 2327993 от 27.06.2008 г., подана заявка на изобретение «Способ оценки тяжести течения атопической бронхиальной астмы у детей» регистрационный № 2008110734 от 21.03.2008 г.

Структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста. Работа

включает разделы: введение, литературный обзор, методы и объем исследования, главы собственных наблюдений, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, состоящий из отечественных и зарубежных источников. Работа иллюстрирована

таблицами и рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты клинического наблюдения, обследования и лечения 400 детей в возрасте от 1 до 16 лет, больных бронхиальной астмой (БА): 260 мальчиков и 140 девочек, в различные периоды болезни: при обострении, ремиссии аллергического процесса. Работа проводилась в период с 2005 по 2008 гг. на базе НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор A.A. Баранов): в аллергологическом отделении (руководитель - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор И.И. Балаболкин), и после реорганизации - в отделении пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН (руководитель - д.м.н. О.И. Симонова), на приеме в Консультативно-диагностическом центре (руководитель - д.м.н., профессор Л.С. Намазова-Баранова), а также в лабораториях клинической вирусологии и серологической диагностики (руководитель - д.м.н., профессор Т.Б.Сенцова) и после реорганизации - клинической иммунологии, иммуногенетики и вирусологии (руководитель - д.м.н. H.A. Маянский), клинической микробиологии (руководитель - д.м.н., профессор JI.K. Катосова) НЦЗД РАМН. Комплекс дополнительных лабораторных и инструментальных исследований проводился в отделениях функциональной (руководитель - д.м.н., профессор О.Ф.Лукина), ультразвуковой (руководитель -д.м.н., профессор И.В. Дворяковский) и эндоскопической диагностики (д.м.н., Шатров A.A.), рентгенологии (руководитель - к.м.н. E.H. Цыгана), лабораториях: клинической биохимии (руководитель - д.б.н., профессор М.И. Баканов), клинической гематологии (руководитель - д.м.н. E.JI. Семикина) НЦЗД РАМН.

Обследованы 30 детей в возрасте от 3 до 15 лет без аллергии и признаков инфекционной и иной патологии органов дыхания, госпитализированные в урологическое отделение НЦЗД РАМН (руководитель - д.м.н., профессор С.Н. Зоркин) и 20 детей в возрасте от 3 до 15 лет с острыми респираторными заболеваниями без признаков аллергии, госпитализированные в детскую

инфекционную больницу №12 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - Е.А. Кобаль), 50 детей в возрасте от 3 до 14 лет - воспитанники ГОУ №1708 Департамента образования г. Москвы (директор - кандидат экономических наук Т.Н. Новикова).

Диагностика аллергической патологии у наблюдаемых больных включала общепринятые методы: выяснялись да1шые анамнеза, проводилось общеклиническое и аллергологическое обследование. При необходимости пациенты консультировались врачом-инфекционистом приемно-диагностического отделения - к.м.н. Л.П. Степаненковой, врачами гастроэнтерологического (руководитель - д.м.н., профессор A.C. Потапов) и ЛОР-отделсиия (руководитель -к.м.н. Корпеева О.В.) НЦЗД РАМН.

Всем детям проводили комплексное иммунологическое, вирусологическое и бактериологическое обследование (табл. 1). Анализ результатов исследования проводили в сопоставлении с данными, полученными при обследовании нами условно здоровых детей с помощью аналогичных методов с использованием указанных наборов реактивов.

Диагноз бронхиальная астма ставился на основании тщательно собранного анамнеза, данных медицинской документации, клинического наблюдения, лабораторного и инструментального обследования согласно Национальной педиатрической программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (Москва, 2006). Среди обследованных у 32% (128) детей установлено легкое персистирующее (контролируемое) течение, у 55% (220) -персистирующее течение средней тяжести (частично контролируемое) и у 13% (52) тяжелое персистирующее (неконтролируемое) течение бронхиальной астмы. У всех пациентов бронхиальная астма имела атопическую форму.

Результаты и обсуждение исследования

Факторы риска и особенности формирования бронхиальной астмы у детей

В результате исследования было выявлено, что у большинства исследуемых детей с БА внутриутробный период протекал неблагоприятно, при этом более трети их матерей (34%) во время беременности перенесли острые бропхолегочные заболевания (ОРИ, бронхит, пневмония), 28 из них получили по этому поводу курс антибактериальной терапии, 48 (12%) матерей перенесли острую кишечную инфекцию. Во время беременности у матерей отмечались обострение хронических заболеваний и почти у половины пристрастие к облигатным аллергенам.

По данным проведенного исследования было установлено, что формирование причинно-значимой сенсибилизации при бронхиальной астме происходит поэтапно: у детей первых 3 лет жизни ведущее значение в этиологии бронхиальной астмы имеют пищевые аллергены, с 2-летнего возраста резко нарастает этиологическая значимость бытовой сенсибилизации, начинает проявляться сенсибилизация к пыльце растений, в 4 года - эпидермальная сенсибилизация. С увеличением длительности заболевания меняется структура сенсибилизации: нарастает значимость бытовых аллергенов (до 54%) и полютиологичность (рис. 1), которая в значительной степени зависит от возраста дебюта заболевания. При среднетяжелом и тяжелом течении БА возрастает значимость поливалентной сенсибилизации, выявляется сенсибилизация к аллергенам различных групп.

12-

Исследованные показатели, единицы их измерения и объем проведенных работ

Показатели Методы и единицы измерения Использованные коммерческие наборы Кол-обследов дете

Выявление вирусов (антигенов) гриппа, парагриппа, РС-вируса, аденовирусов, вирус герпеса 1 и 2 типов в мазках носоглоточных смывов РНИФ Тест-системы НИИ Гриппа РАМИ (Сангг-Петербург) 235

Выявление Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae в мазках носоглоточных смывов РИИФ DacoCytomatiorf (Вел и кобритан ия) 50

Выявление ДНК антигенов (цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса б типа) в мазках носоглоточных смывов ПЦР Тест системы ЗАО «ДНК-технологии» (Россия) 50

Исследование титра антител к вирусам гриппа А и В в сыворотке крови РТГА Диагностиками гриппозные типа A(H1N 1), A(I!3N2) и В НИИ Гриппа РАМН (Санкт-Петербург) 96

Исследование уровня |g G и М к вирусам герпеса 1, 2,4, 5,6 типов в сыворотке крови ИФА HUMAN-ELlSA-lgG(IgM)-Antibodi-Test (Германия) 70

Исследование уровня Ig G и М к аденовирусам в сыворотке крови ИФА Иммуноферментные тест-системы НИИ Гриппа РАМН (Санкт-Петербург) 96

Исследование уровня Ig G и М к вирусу парагриппа в сыворотке крови ИФА -//- 96

Исследование уровня Ig G и М к PC-вирусу н сыворотке крови ИФА 96

Определение общеродовых IgG-, IgA-, IgM-антител а к Chlamydiaceae в сыворотке крови ИФА SeroELlSA™ Chlamydia IgG (IgA, TRUE IgM) (Savyon Diagnostics Ltd., Israel) 217

Определение видоспецифических IgG-, IgA-, IgM-антитела к Mycoplasma pneumoniae сыворотке крови ИФА SeroMP™ IgG (IgA. IgM) (Savyon Diagnostics Ltd,. Israel) 21?

Бактериологическое исследование Традиционные м икробиологические методы Бактериальный анализатор Vaitek 50

Исследование уровней Ig G, М, А в сыворотке крови Лазерная нефелометрия г/л (g/1) IMMAGE Beckman Coulter (США) 227

Исследование уровня общего Ig Б в сыворотке крови ИФА МЕ/мл (MU/ml) Тест-системы «ДИА - плюс» НПО Биотехнология 227

Исследование уровня общего и аллерген специфических Ig Е в сыворотке крови MAST LU, % -соответствует МЕ/мл Medland System (Нидерланды) 82

Исследование уровня INFy в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) - Interferon у EIA (DRG International), - Human INF у (BioSource International), USA 295

Исследование уровня IL2 в сыворотке крови ИФА Human IL2 Quantikine® (R&D Systems, USA) 96

nr/мл (pg/ml)

Исследование уровня 1L12 в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human IL12 (BioSource International, USA) 96

Исследование уровня IL4 в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human IL4 CYTEUSA (CYTIMMUNE, В CM Diagnostics, USA) 96

Исследование уровня ILS в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human IL5 CYTELISA (CYTIMMUNE, BCM Diagnostics, USA) 96

Исследование уровня ILIO в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human ILIO (BioSource International, USA) 96

Исследование уровня IL13 ИФА пг/мл (pg/ml) Human ILI3 CYTELISA (CYTIMMUNE, BCM Diagnostics, USA) 96

Исследование уровня TNFa в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human TNFa E1A Kit (DRG International, USA) в Human TNFa CYTELISE (CYTIMMUNE, USA) 96

Исследование уровня IL8 в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) IL8 EIA Kit (PcrSeptive Biosystems, USA) 96

Исследование уровня Ëolaxin в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human Eotaxin (BioSource International, USA) 96

Исследование уровня RANTES в сыворотке крови ИФА пг/мл (PR/ml) Human RANTES (BioSource International, USA) 96

Исследование уровня slCAM-1 (sCD54) в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human sICAM-1 BMS 201 (MedSystems Diagnostics GmbH, Austria) 96

Исследование уровня sE-se lectin (sCD62E) в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human sE-selectin BMS 205 (MedSystems Diagnostics GmbH, Austria) 96

Исследование уровня sCD4 в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Soluble CD4 - ELISA (Boehringer Mannheim Biochemica, Germany) J 08

Исследование уровня slL2R (sCD25) в сыворотке крови ИФА Е/мл (U/ml) Soluble Intcrleukin-2 Reseptor (soluble CD25) ELISA (Dia Med Eurogen, Belgium) 55

Исследование уровня SCD30 в сыворотке крови ИФА Е/мл (U/ml) Human sCD30 ELISA (Bender MedSystems GmbH, Austria) 96

Исследование уровня sCD40 в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human sCD40 ELISA (Bender MedSystems GmbH. Austria) 96

Исследование уровня sCD95 (sAPO-1/FAS) в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human sAPO-l/FAS ELISA (Bender Me^.Jystems GmbH, Austria) 96

Исследование уровня sFASL (sCDl78) в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human sFAS Ligand ELISA (Bender MedSystems GmbH, Austria) 96

Исследование уровня TRAIL в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human TRAIL ELISA (Bender MedSystems GmbH, Austria) 96

Исследование уровня Caspase-1/ICE в сыворотке крови ИФА пг/мл (pg/ml) Human Caspase-I/ICE ELISA (Bender MedSystems GmbH, Austria) 96

Исследование уровня Annexin V в сыворотке крови ИФА пг/мл (ng/ml) Human Annexin V ELISA (Bender MedSystems GmbH, Austria) 96

ВСЕГО 500

60 -1 * 50 - Г

Длительность бронхиальной астмы менее двух лет

Длительность бронхиальной астмы более пяти лет

12 3 4

5 * р<0,05

Рисунок 1. Структура и изменение частоты причинно-значимой сенсибилизации у детей

с бронхиальной астмой в зависимости от длительности течения болезни (1 - бытовая сенсибилизация; 2 - пищевая сенсибилизация; 3 - сенсибилизация к пыльце растений;

4 - эпидермальная сенсибилизация; 5 - медикаментозная сенсибилизация)

У большинства пациентов БА развивалась постепенно на фоне частых ОРИ, при этом дебют был в виде упорного спазматического кашля или нетяжелого бронхообструктивного синдрома. Лишь у 104 (26%) больных дебют БА начинался неожиданно с развития типичного приступа удушья. Непосредственной причиной первого бронхообструктивного синдрома являлись: ОРИ - 304 (76%) случаев, пневмонии - 31 (8%), пищевые аллергены - 42 (11%), лекарственные препараты -16 (4%), прививки - 4 (1%) случаев. При респираторных заболеваниях бронхообструкция развивалась на пике болезни у 240 (79%) или в период реконвалесценции у 64 (21%). Приступ первого развернутого приступа удушья развивался на фоне ОРИ в 51% случаев (204 пациента), на фоне пневмонии - у 3% (12 больных), при контакте с аллергеном - у 18% (72 пациента), на запахи - у 12% (48 детей), у 24 (6%) больных играл роль психогенный фактор, у 20 (5%) -прививки, у 12 (3%) - пищевые аллергены, у 8 (2%) - физическое напряжение.

Большинство наблюдаемых детей 368 (92%) заболели бронхиальной астмой в возрасте до 7 лет, при этом установлено, что у 76% детей этого возраста первый приступ бронхообструкции развился на фоне ОРИ у 8% - пневмонии. Наиболее часто дебют болезни отмечен в возрасте от 2 до 5 лет. У большинства (61%) обследованных детей первый приступ бронхообструкции развился до 3-х летнего возраста с пиком частоты в 2 года.

Более половины обследованных детей с бронхиальной астмой - 228 (57%), уже на первом году жизни переболели ОРИ. При этом 18% пациентов с легким и 20% со среднетяжелым течением астмы на первом году жизни болели ОРИ более 4 раз и все больные БА тяжелой степени на первом году жизни перенесли ОРИ по 5 и более раз. Пневмония на первом году жизни зарегистрирована у 36 (8%) детей. После первого года жизни более половины детей с бронхиальной астмой 268 (67%) страдали частыми ОРИ (более 5 раз в год). Таким образом, патология дыхательной системы в анамнезе большинства больных является ведущей.

Максимальная заболеваемость ОРИ наблюдалась в возрасте 3-7 лет, что могло

36,36

42,34

быть связано с началом посещения детьми дошкольных учреждений (рис. 2). При опросе возможность острой респираторной инфекции как триггера отмечалась у 360 (90%) детей.

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

дети от 1-го до 3-х лет дети от 3-х до 7-и лет дети от 7-и до 1 .-л лет

дети от 11-и лети стаоше

□ Частота ОРЗ 1-3 раза в год

П4-5разагод

Е 6-8 и более раз в год

Рисунок 2. Частота заболеваемости острыми респираторными инфекциями детей с бронхиальной астмой в зависимости от возраста

Согласно рекомендациям международных экспертов по астме в детском возрасте, можно думать об отдельном фенотипе бронхиальной астмы как вирусиндуцированная бронхиальная астма, если в период между приступами нет никаких симптомов, а симптомы в большинстве случаев возникают после простуды (РПАСТАЬЦ 2008). Однако в нашем исследовании не было выявлено ни одного ребенка с изолированным фенотипом вирусиндуцированной БА. У всех пациентов выявлялась клиническая связь симптомов обострения астмы также и с причинно-значимыми аллергенами и без связи с интеркуррентными ОРИ, что подтверждалось при проведении аллергологического обследования.

В анамнезе у 252 (63%) детей с БА имелись кожные проявления аллергии на первом году жизни, что достоверно чаще (р<0,05), чем у здоровых опрошенных детей (17%). У 52 (13%) больных первые проявления атопического дерматита появились в возрасте до 1 месяца жизни, у 52 (18%) - с 1 до 3 месяцев жизни, у 84 (21%) - с 3 до 6 месяцев и только у 44 (11%) - во 2-м полугодии жизни. Аллергические реакции в виде крапивницы и отека Квинке отмечались у 11 детей с БА, перенесших вирусный гепатит В, у 43 пациентов с герпетической инфекцией. 22 больных с бронхиальной астмой переболели коклюшем, причем у 6 больных коклюш непосредственно предшествовал клиническому проявлению БА.

У 59 (15%) детей в анамнезе отмечены аллергические реакции на прививки, причем почти у половины из них (24 детей - 7%) в виде бронхообструкции. При наличии аллергической реакции на прививку в анамнезе наиболее чаще указывалась АКДС-вакцина (50 из 59 детей - 85%), имели место также реакции на введение вакцины против кори (7 - 12%) и вирусного гепатита В (5 - 8%). В то же время был выявлен достоверно низкий охват прививками детей с БА, чем детей группы сравнения (р<0,05), что объясняется в 38% случаев медицинскими отводами и в 32% случаев отказом родителей от вакцинации.

После определения окончательного клинического диагноза у детей с БА было выявлено, что изолированный диагноз бронхиальная астма был установлен только в 24 случаях (6%), в то время как у всех остальных имелась сопутствующая аллергическая патология, что позволяет расценить БА у детей как одно из проявлений системной атопии. Анализ сопутствующей аллергической патологии в зависимости от течения БА выявил более высокую распространенность аллергического ринита (у 62% детей) и атопического дерматита (у 39%) при тяжелом течении заболевания, чем при легком и среднетяжелом (р<0,05), рис. 3.

100 во 60 40 20 0

Iii

га Аллергический ринит Ц] круглогодичный

Атопический дерматит

Рисунок 3. Частота сопутствующего аллергического ринита и атопического дерматита в зависимости от тяжести бронхиальной астмы у детей (!- пациенты с бронхиальной астмой легкого течения; 2 - пациенты с бронхиальной астмой среднетяжелого течения; 3 -пациенты с бронхиальной астмой тяжелого течения; 4 — все пациенты с бронхиальной астмой)

Влияние вирусной и бактериальной инфекции на течение атопической бронхиальной астмы у детей

Одной из причин неконтролируемой БА и неэффективности стандартной противоаллергической терапии является недооценка влияния инфекционного фактора на течение аллергической патологии (Message S.D., Johnston S.L., 2002; Огородова JI.M., 2003, Мизерницкий ЮЛ., 2006; Чучалин А.Г. и др., 2007).

90 80 70 60 S0 40 30 20 10

s I' •1:

теп Хронический ™ тонзиллит

-У Аденоидит Э Гайморит

Ч з

I Хроническая пневмония

Частые острые респираторные инфекции

Рисунок 4. Частота сопутствующих очагов хронических инфекций органов дыхания и рецидивирующих острых респираторных инфекций в зависимости от тяжести бронхиальной астмы у детей (1 - пациенты с бронхиальной астмой легкого течения; 2 -патенты с бронхиапной астмой среднетяжелого течения; 3 - пациенты с бронхиальной астмой тяжелого течения; 4 - все пациенты с бронхиальной астмой)

-17В ходе проведенного обследования 228 детей (57%) с БА были отнесены к группе часто болеющих ОРИ детей - от 5 до 8 и более раз в год (рис. 4). При тяжелом течении БА возрастало как количество пациентов с очагами хронической инфекции органов дыхания, так и количество часто болеющих ОРИ детей (р<0,05).

Проведенное нами серологическое обследование 217 детей в возрасте от 4 до 15 лет: 157 человек с подтвержденным диагнозом атопическая БА и 60 детей без признаков аллергической и иной патологии органов дыхания, показало достаточно высокое инфицирование детской популяции Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae. Однако при БА характер инфицирования имеет хроническую персистирующую форму и склонность к реинфицированию. В результате исследования частота выявления антител к Chlamydiaceae у детей с атопической БА составила 26,8%, к Mycoplasma pneumoniae - 32,5%, в группе сравнения соответственно - 25% и 30%. В целом у половины обследованных детей в обеих группах выявлялись специфические антитела, что свидетельствует о широкой распространенности этих инфекций среди детей и согласовывается с данными других исследований о высокой частоте микоплазмешюй и хламидийной инфекции у больных с БА. Однако в ipynne сравнения определялись преимущественно IgG-, значительно реже IgA- и отсутствовали IgM-антитела как к Chlamydiaceae, так и к Mycoplasma pneumoniae (р<0,001). Обнаружение IgM в сыворотке пациентов расценивалось нами как острая активная инфекция. Обнаружение IgA или IgA и IgG предполагало длительно текущую инфекцию, в эту группу также могли попасть дети с острой инфекцией в период реконвалесценции или с хроническим течением инфекции, для которой характерно стойкое повышение IgA или IgA и IgG. Наличие только IgG позволяло думать о перенесенной ранее инфекции. Из 80 серопозитивных детей с астмой (51%) у 29 детей выявлялись антитела к Chlamydiaceae, у 38 - к Mycoplasma pneumoniae, у 13 детей определялись антитела сразу к двум патогенам. Причем если число серопозитивных лиц и к Chlamydiaceae, и к Mycoplasma pneumoniae в обеих группах было приблизительно одинаково, то антитела сразу к двум патогенам в группе детей с атопической БА выявлялись почти в два раза чаще (р<0,05). Ангигельный ответ у 65 (81%) пациентов с БА позволял заключить о текущей инфекции: 36 детей (55%) с острой, из них 12 детей с Chlamydiaceae, 19 с Mycoplasma pneumoniae, 5 с микст-инфекцией, и 29 (45%) с хронической, из них 10 детей с Chlamydiaceae, 11 с Mycoplasma pneumoniae, 7 с микст-инфекцией. Лишь у 15 (19%) предполагалась перенесенная ранее инфекция, тогда как в группе сравнения практически у всех обследованных лиц предположена перенесенная ранее инфекция, и только у 3 детей интерпретирована как острая инфекция в периоде реконвалесценции, и у одного - хроническая хламидийная инфекция. Сравнение серопозитивных пациентов с БА с группой больных астмой, не имевших специфических антител к Chlamydiaceae и Mycoplasma pneumoniae, выявило взаимосвязь с длительностью (г=0,62, р<0,05) и утяжелением астмы (г=0,48, р<0,05). Причем, среди пациентов с БА, инфицированных как возбудителями хламидийной, так и микоплазменной инфекций, легкое течение болезни отмечалось у сравнительно небольшой группы больных, среднетяжелое течение астмы отмечалось примерно одинаково как среди серопозитивных, так и

среди серонегативных лиц, а тяжелое течение БА наблюдалось значительно чаще среди инфицированных пациентов (рис. 5). Наибольшая частота выявления специфических антител как к хламидийной, так и к микоплазменной инфекциям наблюдалась среди группы детей с бронхиальной астмой и рецидивирующими респираторными инфекциями и составила 88% и 94% соответственно.

60 50 40

% зо 20 -10 0

хШ

кя антитела к

Chlamydiaceae + Q антитела к Chlamydiaceae -

антитела к Mycoplasma pneumoniae + гп антитела к Mycoplasma pneumoniae -

Рисунок 5. Частота выявления специфических антител (IgG, А, М) к возбудителям хламидийной и микоплазменной инфекций в зависимости от тяжести БА у детей (1 — пациенты с бронхиальной астмой легкого течения; 2 - пациенты с бронхиальной астмой среднетяжелого течения; 3 - пациенты с бронхиальной астмой тяжелого течения; 4—все пациенты с бронхиальной астмой)

Персистирукпцие Mycoplasma pneumoniae и возбудители семейства Chlamydiaceae возможно, не являясь непосредственной причиной обострения бронхиальной астмы, способствуют поддержанию аллергического воспалительного процесса в бронхах и провоцируют бронхообструкцию на фоне интеркуррентной ОРИ и при контакте с причинно-значимыми аллергенами, а также могут способствовать развитию иммуносупрессии у этих пациентов.

Для оценки роли инфекционных антигенов при атопической бронхиальной астме нами было проведено комплексное вирусологическое, микробиологическое и серологическое обследование 50 пациентов с БА в возрасте от 4 до 15 лет, госпитализированных в аллергологическое отделение НЦЗД РАМН, и 15 относительно здоровых детей того же возраста без признаков аллергической патологии, проходивших диспансеризацию. У каждого обследуемого одномоментно исследовались смывы из носоглотки и аспираты из верхних дыхательных путей на выявление вирусов герпеса 1, 4, 5, 6 типов, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, респираторных вирусов и бактериальной микрофлоры. У всех пациентов с БА определялись специфические противоинфекционные антитела (IgG, А, М) к респираторным вирусам, вирусам герпеса 1, 4 (вирус Эпштейна-Барр), 5 (цитомегаловирус), 6 типов, родовые антитела к Chlamydiaceae и видовые к Mycoplasma pneumoniae в сыворотке крови.

В результате исследования была обнаружена высокая инфицированность детей с атопической БА вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер (р<0,05). Однако в период обострения астмы и при тяжелом течении болезни отмечалось наиболее высокое выявление как вирусных, так и бактериальных инфекционных агентов (р<0,05).

Бактериологическое обследование слизистой носоглотки выявило высокую обсемененность всех обследованных детей Staphylococcus haemolyticus. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Однако у пациентов с бронхиальной астмой патогенная микрофлора слизистой носоглотки высоко ассоциировала с вирусными антигенами (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления инфекционных антигенов из верхних дыхательных путей _у обследованных детей_

Возбудители Дети без аллергии, n=15 Дети с атопической БА, п=50

Легкое течение, п=И Среднетяжелое течение, п=30 Тяжелое течение, п=9

Период обострен*-", п=13 Период ремиссии, п=17

Вирусы гриппа (А1,А2, В) 1 (6%) 3 (27%)* 2(15%)* 3 (18%) 1 (11%)*

Вирусы парагриппа 1-3 типы 1 (6%) 3 (27%)* 9 (69%)* 5 (29%)* 3 (33%)*

РС-вирус 0 2(18%)* 3 (23%)* 3 (18%) 1 (11%)*

Аденовирусы (I-III пулы) 3 (20%) 3 (27%) 5(38%)* 4 (24%)* 4 (44%)*

Вирус простого герпеса 1 типа (HHV-1) 5 (33%) 5 (45%) 11(84%)* 14 (82%) 9 (100%)

Цитомегаловирус (HHV-5) 0 0 4(31%)* 0 1 (11%)*

Вирус Эпштейна-Барр (HHV-4) 0 0 1(8%)* 1(6%) 0

Вирус герпеса 6 типа(ННУ-6) 0 0 0 0 0

Chlamydia pneumoniae 3 (20%) 2(18%) 5 (38%)* 5 (29%) 1(11%)

Mycoplasma pneumoniae 2 (13%) 2 (18%) 11(85%)* 6 (35%)* 6 (67%)*

Slaphilococcus aureus 6 (40%) 4 (36%) 4(31%)* 5 (29%) 2 (22%)

Staphilococcus haemolyticus 1 (6%) 1 (9%) 2(15%)* 1(6%)* 2 (22%)*

Streptococcus pneumoniae 3 (20%) 2(18%) 3 (23%)* 4 (24%) 4 (44%)*

Streptococcus pyogenes 0 1 (9%) 2(15%)* 0 1 (11%)

Haemophilus influenzae 2 (13%) 0 3 (23%)* 3 (18%) 1(11%)

Moraxella catarrhalis 1 (6%) 0 4(31%)* 3 (18%) 2(22%)

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 - достоверность различий между частотой выявления инфекционных антигенов у детей с БА в сравнении с детьми без аллергии.

Оценка специфического иммунного ответа к исследуемым возбудителям у детей с атопическоЙ БА выявила высокую частоту обнаружения специфических антител к Chlamydiaceae, Mycoplasma pneumoniae, аденовирусам, PC-вирусу, а также к вирусам герпеса 1,4 и 5 типов (рис. 6).

Антитела к возбудителям:

120

20 -

БА легкая 5А ср.тяж., : обострений'"

Вирусы гриппа А ЕЭвирусы гриппа В ;-вирус 'Вирусы парагриппа ¿¿¿^Аденовирусы

Шнну-1 ESÜHHV-5 HHV-4

[7рнну-6

БА ср.тяж..\ БА тяжелая ШЮМатусЯасеае

ремиссия \ • ,__ Mycoplasma

pneumoniae

Рисунок 6. Частота выявления специфических противоинфекционных антител (7gG, А,М) в сыворотке крови в зависимости от тяжести и периода атопической бронхиальной астмы у обследованных детей

Анализ результатов серологического исследования и сравнение их с результатами исследования на инфекционные антигены обнаружили особенности продукции противоинфекционных антител у детей с атопической БА в виде длительной сохранности IgM- и слабой тенденции к синтезу IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae, повышения уровней специфических как IgM-, так и IgG-антител к PC-вирусу, вирусам герпеса 1, 4, 5 типов, положительные серологические реакции сразу к нескольким возбудителям. Несмотря на высокое обнаружение антигенов вирусов гриппа и парагриппа в слизистой верхних дыхательных путей у детей с БА, уровень специфических антител к ним был низким, что, возможно, связано как с изменчивостью антигенного состава возбудителя, так и с особенностями иммунного ответа при аллергии. Отсутствие смены классов специфических IgM- на IgG-антитела при отрицательном результате исследования на выявление возбудителей может свидетельствовать о перенесенной ранее инфекции и связано с особенностями иммунного ответа в условиях аллергической патологии. Выявление специфических антител к антигенам разных возбудителей может являться результатом поликлональной стимуляции специфического гуморального иммунного ответа и перекрестного реагирования инфекционных антигенов, что наблюдали при обследовании детей на условно-

патогенную флору и другие исследователи, объясняя данный феномен как важнейший механизм противоинфекционной защиты (Катосова Л.К., Таточенко В.К., 2000). Однако, высокая частота выявления возбудителей в верхних дыхательных путях у детей с атопической БЛ, сопровождающаяся нарушениями специфического иммунного ответа, может свидетельствовать о давности инфицирования и последующей персистенции инфекционных агентов и служить существенным отрицательным фактором, способствующим утяжелению хронического воспалительного процесса в бронхах, формированию иммуносупрессии у этих пациентов, склонности к частым ОРИ. По-видимому, в осуществлении высокой ицфицированности вирусами и атипичными возбудителями детей с атопической бронхиальной астмой и недостаточной их элиминации играют роль и нарушения неспецифических иммунных механизмов.

Состояние иммунной системы у детей с атопической бронхиальной астмой

В литературе широко представлены результаты исследования при аллергической патологии субпопуляционного состава лимфоцитов, мембранных маркеров активации и содержания различных интерлейкинов. Однако участие растворимых форм (soluble, s-форм) поверхностных антигенов клеток иммунной системы, образующихся за счет протеолитического слущивания (расщепления) их внеклеточной части с поверхности клетки или альтернативного сплайсинга матричной РНК, приводящего к образованию укороченного транскрипта (Новиков В.В., 1999), в патогенетическом механизме атопических аллергических болезней у детей, в том числе при атопической БА остается мало изученной. Многочисленными исследованиями показано, что центральную роль в регуляции ТЫ/ТИ2-баланса играет цитокиновый профиль. Однако, в направленности поляризации ТЫ- и ТЪ2-лимфоцитов существенное значение принадлежит процессам апоптоза (Vandenbark A., Barnes D., Finn T. et al., 2000).

Среди маркеров апоптоза наиболее изученным является клеточный рецептор CD95 (FAS), по которому судят об активации иммунных клеток и их готовности к FAS-индуцированному апоптозу, в том числе при аллергической патологии (Бойчук C.B. и др., 2001). Однако в процессе апоптоза решающая роль принадлежит также системе лигандов, основных индукторов сигнала к запуску апоптоза, а также системе каспаз, отвечающих за эффекторное звено апоптоза. Кроме того, помимо FAS-опосрсдованного апоптоза существуют другие пути передачи сигнала клетке через систему рецептор-лиганд (Блохин Д.Ю., 2003).

Нами проведено исследование растворимых форм мембранных белков -маркеров активации и апоптоза в сыворотке крови 96 детей в возрасте от 5 до 16 лет: 81 детей с подтвержденным диагнозом атопической БА и 15 практически здоровых детей. Сравнение средних уровней концентрации исследуемых s-форм мембранных белков иммунокомпетентных клеток в сыворотках крови детей с БА выявило статистически достоверные отличия их содержания от референтных уровней (таблицы 3, 4). Средний уровень sCD4, отражающей хелперную активность Т-клеток (CD4+) и участие их в распознавании антигена в контексте с молекулами главного комплекса гистосовместимости, у больных БА детей был высоким, наблюдалась сопряженность его уровня с тяжестью астмы, наиболее высокая концентрация отмечалась в период обострения болезни. В то же время

уровень раннего маркера клеточной активации и пролиферации, преимуществешю активации Thl-клеток, растворимого цитокинового рецептора sCD25 (sIL2R) был ниже, чем в группе сравнения. При этом у детей с легким течением БА уровень sCD25 практически не отличался от показателя у здоровых детей, в то время как при более тяжелом и длительном течении болезни, а также при сопутствующем астме атопическом дерматите его значения были существенно ниже.

Представление CD30 связано с дифференцировочным и акгивационным этапом Т-клеток человека, продуцирующих цитокины, характерные для ТЪ2-клеток (Manetti R. et al., 1994). Сывороточное содержание sCD30, образующейся за счет протеолигического расщепления своей мембранной предшественницы, служит маркером присутствия CD3CH- клеток, т.е. также является маркером присутствия активированных Т112-лимфоцитов, характеризующих развитие аллергического воспаления. Средняя концентрация растворимой молекулы sCD30 у детей с БА была достоверно выше референтного уровня, также наблюдалась сопряженность уровня исследуемого показателя с тяжестью и длительностью течения болезни. Выявленный характер изменений в содержании sCD4, sCD25 и sCD30 у обследованных детей может отражать активацию ТЪ2-лимфоцитов, характерную для атопии, и свидетельствовать о супрессии Thl-ответа, наиболее выраженные при длительном и тяжелом течении астмы. Передача сигнала через CD40 обусловливает основные события Т-В взаимодействия: переключение классов иммуноглобулинов, индукцию пролиферации и дифференцировки при гуморальном иммунном ответе. Отдельные виды airra-CD40 моноклональных антител запускают выраженную пролиферацию высокоочшценных покоящихся В-клеток в отсутствие других костимулов in vitro, и возможно в естественных условиях соответствующие антитела (например, аутоантитела) или иные лигаиды в s-форме, например sCD40L (sCD154), могут облегчать запуск синтеза IgE в присутствии IL4 (или IL13). Высвобождение В-лимфоцитами sCD40 предполагает ингибицию синтеза матричной РНК лиганда - CD154 (Raif S. Geha et al., 2005). Средняя концентрация sCD40 у детей с бронхиальной астмой была ниже, чем в группе сравнения, значительно отличаясь при тяжелом течении болезни.

Миграция провоспалительных клеток из сосудистого русла в шоковый орган осуществляется под воздействием хемотаксических факторов, адгезивных молекул. По данным литературы, у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой наряду с экспрессией мембранных молекул адгезии определяются и высокие сывороточные концентрации их растворимых форм (Hamzaoui A., Ammar J., Mekki F. Et al., 2001; Максимова A.B., 2004). Средние уровни растворимых форм адгезивных антигенов sCD54 и sCD62E у детей с атопической бронхиальной астмой также были выше, чем в группе сравнения, возрастая при снижении контроля над течением астмы и с длительностью болезни, что может отражать активность и тяжесть течения воспалительного процесса.

Индукция аллергического воспаления при астме связана не только с адгезией и миграцией в слизистую оболочку дыхательных путей активированных иммунокомпетентных и провоспалительных клеток, но и с нарушением элиминации, осуществляемой путем апоптоза, и повышенной их жизнеспособностью. Ключевыми молекулами апоптоза являются рецепторы

элиминации, которые передают внутрь клетки сигналы, поступающие в виде лигандов смерти. Наиболее изученными рецепторами смерти являются CD95 (Аро-1, Fas) и рецептор фактора некроза опухолей - 1 (TNFR1, р55). К рецепторам смерти относятся также рецептор смерти - 3 (DR3, Аро-3), рецептор смерти - 5 (DR5, Аро-2), рецепторы смерти 4 и 6 (DR4 и 6). Структура, механизмы активации и передачи сигнала всех TNFRSF практически одинаковы, также сходны между собой по структуре и принадлежат суперсемейству фактора некроза опухолей лиганды рецепторов смерти. Лигандом для Fas является FasL (Apo-IL, CD178), лигандами для TNFR1 - фактор некроза опухолей и лимфотоксин а, для рецепторов смерти 4 и 5 - TRAIL (Apo-2L), для рецептора смерти 3 - TWEAK (Apo-3L). Известно, что Fas-рецептор (CD95), выступающий как поздний активационпый маркер, представлен преимущественно на Т-лимфоцитах-хелперах, тогда как FasL - на Т-клетках-киллерах (Vandenbark A., Barnes D., Finn T. et al., 2001). Взаимодействие рецептора FasL с Fas-рецептором является важнейшим механизмом активациошюй элиминации лимфоцитов, выполнивших свою функцию. Предполагается, что растворимый Fas (sCD95) выступает в качестве ингибитора связывания Fas с Fas-липшдом и блокирует Fas-опосредованный апоптоз, взаимодействуя с Fas-лигандом на поверхности клетки (Cheng J., Zhou I., Liu С. et al., 1994). У обследованных нами пациентов среднее содержание sCD95 было выше, a sFASL несколько ниже, чем в группе сравнения, также наблюдалась сопряженность уровня sCD95 с длительностью, периодом и тяжестью течения болезни. Зрелые Т-лимфоциты приобретают чувствительность к TRAIL-индуцированному апоптозу после воздействия IL2, что говорит о возможной роли TRAIL в контроле иммунных реакций (Martinez-Lorenzo M.J., Alava M.A., Garnen S. et al., 1998). Кроме того, показано возрастание чувствительности клеток к TRAIL у пациентов с ВИЧ-инфекцией, что предполагает роль TRAIL-опосредованного апоптоза в элиминации инфицированных вирусом клеток. Средняя концентрация TRAIL у обследованных нами детей с БА была ниже, чем в группе сравнения, отмечалась сопряженность его уровня с обострением и утяжелением астмы.

Эффекгорньш этапом апоптоза является активация группы протеаз - каспаз (Caspase - Cysteinyl Aspartat specific proteinase), существующих обособленно как инертные проферменты. К настоящему времени у человека идентифицировано 14 разновидностей каспаз, образующих ферментативный каскад. Фермент, преобразующий интерлейкин-lß (Caspase- 1ЛСЕ) в его естественную форму интерлейкип-1 в моноците, стал первым членом семейства каспаз, отвечающий за многие протеолитические процессы в ранней стадии эффекторного этапа апоптоза и при воспалении (Nicholson D.W., Thomberry N.A., 1997). Средняя концентрация Caspase-1/ICE у обследованных нами детей с БА была ниже, чем в группе сравнения, более выраженные изменения выявлялись при обострении астмы, более длительном и тяжелом течении болезни. Учитывая в целом неспецифическую регулирующую роль протеаз в поддержании физиологического равновесия, в том числе иммунного баланса, выявленный дефицит сывороточного уровня Caspase-1ЛСЕ, участвующего в эффекторном этапе апоптоза, может свидетельствовать о ферментной дисфункции у пациентов с атопической БА и связанным с ней нарушением элиминации отслуживших иммунных клеток, что в свою очередь

способствует утяжелению и хронизации аллергического воспалительного процесса.

Свидетелем эффекгорной стадии элиминации активированных клеток выступает антикоагулянт Annexin V. Являясь представителем семейства кальций-зависимых фосфолипидсвязывающих протеинов, имеющий высокую аффинность к фосфатидилсерину, Annexin V связывается с клетками, экспрессирующими этот фосфолипид, и ингибирует прокоагулянтную и провоспалительную активности гибнущих клеток (Смирнов И.Е., 2005). Средняя концентрация Annexin V у обследованных нами детей с атопической БА была ниже, чем в группе сравнения, значительное отличие отмечалось при обострении и тяжелом течении болезни.

Установлена значимая прямая корреляционная зависимость между уровнями sCD4 и SCD30 (г=0,31, р<0,05), sCD95 и sCD30 (г=0,34, р<0,05), sCD54 и SCD62E (r=0,38, р<0,05), TRAIL и Caspase-1/ICE (г=0,31, р<0,05). Значимая обратная корреляционная зависимость выявлена между содержанием sIL2R и sCD4 (г=-0,35, р<0,05), SCD30 и sIL2R (r=-0,30, р<0,05), sCD95 и sFASL (i=-0,31, р<0,05), sCD30 и sCD40 (г=-0,30, р<0,05), sCD95 и С aspase-1/ICE (i=-0,34, р<0,05), sCD95 и Annexin V (г=-0,36, р<0,05). Выявленные взаимосвязи характеризуют патогенетическое значение этих показателей в процессе развития аллергического воспаления и свидетельствуют о нарушении баланса между процессами активации и элиминации иммуннокомпетентных и провоспалительных клеток при атопической бронхиальной астме у детей.

Существуют данные о способности некоторых вирусов и микроорганизмов вырабатывать вещества похожие на естественные ингибиторы процесса клеточной гибели (Gooding I.R., 1992; Hay S., Kannourakis G., 2002; Новицкий B.B. и др., 2005). Возможно, именно с нарушением процесса апоптоза связана выявленная нами массивная персистенция различных респираторных вирусов и атипичных возбудителей у детей с атопической БА. Предполагается, что повышенный уровень s-формы мембранной молекулы CD95, ингибирующей, как было отмечено выше, апоптоз, является одной из причин слабого иммунного ответа на вирусную инфекцию и как следствие ее длительной персистенции в организме (Новиков В.В. и др., 1999). Показана возможность связывания sCD95 с FAS-лигандом не только на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) и NK-клеток, но и на Т-лимфоцитах-хелперах 1-го типа. Возможно, возникающий литический эффект инфицированной вирусом клетки достигается преимущественно за счет цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), а также CD4+ (Th-система). Наблюдаемый в нашем исследовании высокий уровень растворимой мембранной молекулы CD95, способной блокировать ТЫ -клетки, опосредующий свое действие в результате интенсификации процессов апоптоза, также может способствовать дисбалансу Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов при атопии. Кроме того, нарушения процесса апоптоза может служить одним из механизмов недостаточной иммунорегуляции цитотоксичности, которой отводится ведущая роль в элиминации инфекционного возбудителя, что в свою очередь объясняет склонность пациентов с атопической бронхиальной астмой к инфицированию и персистенции возбудителей как банальных вирусных, так и оппортунистических инфекций.

Значительная роль в защите от инфекционных агентов принадлежит молекулам

■25.

Содержание растворимых мембранных рецепторов в крови у детей с атопической бронхиальной астмой в за продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии детей (М±ш)

Показатели sCD4 pg/ml sCD25 (sIL2R) U/ml SCD30 U/ml SCD40 pg/ml sCD54 (sICAM-1) pg/ml

Средняя величина при БА, п=81 8,54±1,91* 527,99±61,38* 61,0±5,3* 24,54±3,41* 5,2±0,56*

Длительность БА менее 2 лет, п=19 16,02±2,98* 671,3±142,7* 59,96±4,46* 23,41±3,43* 4,93±0,50*

Длительность БА более 5 лет, п=62 19,84±4,80* 395,5б±48,16» 62,04±6,88* 25,64±3,42* 5,02±0,23*

Легкое течение БА, п=31 9,58±0,93* 812,74±233,4 45,7±4,6» 28,76±3,14 3,12±0,28

Среднетяжелое течение БА, период ремиссии, п=20 21,91±2,31*# 583,9±71,5*# 60,1±6,3»# 25,54±3,52* 4,91 ±0,3 9*

Среднетяжелое течение БА, период обострения, 11=15 23,15±2,65*# 503,1±69,5*# 60,1±6,3*# 25,54±3,52* 5,89±0,51*

Тяжелое течение БА, п=15 20,34±2,28»# 481,19±73,4»# 76,2 ±5,1 *# 19,35±2,96»# 6,27±0,54»

БА с сопутствующим атоническим дерматитом, п=17 15,32±3,34* 342,5±57,11* 69,87±4,6* 34,96±4,56 4,89±0,46*

БА с рецидивирующей респираторной инфекцией, п=49 19,28±3,42* 425,62±56,16* б2,9±5,1* 30,02±4,32 5,36±0,42*

Здоровые дети, п=15 0,38±0,01 823,0±107,03 34,4±0,3 35,3±0,4 2,28±0,84

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 в сравнении со здоровыми детьми; обозначение решеткой # - р<0,05 в сравнении с легким течением астмы.

-26-

Содержание сывороточных маркеров апоптоза у детей с атопической бронхиальной астмой в зависим продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии детей (М±ш)

Показатели sCD95 (sFAS) sFASL (Apo-IL) TRAIL (Apo-2L) Caspase-1/ICE

Pg/ml pg/ml pg/ml pg/ml

Средняя величина при БА, п=81 579,79±25,17* Э,15±0,03 441,82±29,23* 44,19±5,3*

Длительность БА менее 2 лет, п-\9 481,17±21,36 0,14±0,06* 458,24±31,15* 48,21±5,4

Длительность БА более 5 лег, п=62 бб8,89±28,12* 0,16±0,09 433,58±26,82* 41,26±5,1*#

Легкое течение БА, п=31 490,49±32,87* Ь,18±0,05 498,92±31,35» 47,01±5,52

Среднетяжелое течение БА, период ремиссии, п-20 593,7±31,2*# Э,15±0,01*# 484,62±22,61* 45,5±5,11*

Среднетяжелое течение БА, период обострения, п=15 637,64±38,4*# 0,13±0,01*# 434,78±27,43* 41,99±5,38*

Тяжелое течение БА, п=15 598,99±34,32*# 3,14±0,09*# 401,81±28,2# 42,17±5,33*#

БА с сопутствующим атопическим дерматитом, п=17 493,89±35,83* Э,19±0,03 567,22±34,5* 31,62±3,98*

БА с рецидивирующей респираторной инфекцией, п=49 592,8б±42,31 * 0,16±0,01 451,62±29,93* 41,12±4,93*

Здоровые дети, п=15 400,5±4,9 0,21 ±0,01 706,4±7,4 63,7±0,5

Примечание:

адгсзии. Показана высокая обратная корреляция между низким уровнем растворимых молекул адгезии sCD50 и SCD54 в крови и частотой ОРИ (Hamzaoui A. et al., 2001). Выявленное в нашем исследовании снижение уровня sIL2R (sCD25) при достаточном или даже повышенном содержании хелперов (sCD4), характеризующем тяжесть аллергического процесса, отражается, прежде всего, на тех иммунных механизмах, которые в первую очередь необходимы для элиминации как аллергенов, так и инфекционных агентов: формировании специфического иммунного ответа, стимуляции нейтрофилов, макрофагов, NK-клеток. У детей с атопической бронхиальной астмой и рецидивирующими респираторными инфекциями определялись значительно более низкий уровень sCD25, высокие концентрации sCD4, sCD30, sCD95. Однако содержание sCD54 и sCD62E у этих пациентов в отличие от выше приведенных данных было высоким. Аналогичные результаты получены при обследовании пациентов с атопией и риновирусной инфекцией (Bianco A. et al., 2000), что, по-видимому, связано с особенностями иммунопатологического процесса при аллергическом воспалении.

В патогенезе аллергических болезней, в том числе атопической БА, важное место занимает вторичная иммуносупрессия, в развитии которой предполагается нарушение апоптотических процессов, в частности связанная с эффектом негативной активации. Выявленные изменения в содержании sCD30 и sCD95 у обследованных детей может отражать стойкую активацию ТЬ2-лимфоцитов и свидетельствовать о супрессии ТЫ -ответа, характерные при атопии. Указанные изменения являются также предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию, и наиболее выражены при длительном и тяжелом течении астмы.

Полученные в ходе нашего исследования данные свидетельствуют о возможной регуляторной роли растворимых форм мембранных антигенов и апоптотических процессов в формировании направленности иммунного ответа в сторону ТЬ2-типа, характерного для атонического аллергического воспаления. Оценка уровня сывороточных маркеров активации и апоптоза иммушшх клеток может быть использована в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности атопической бронхиальной астмы у детей, проведения иммунологического мониторинга болезни.

Механизмы регуляции процессов апоптоза клеток иммунной системы при аллергических воспалительных заболеваниях, в частности, цитокинами, продуцируемыми ТЫ- и ТЪ2-лимфоцитами представляют интерес. Наиболее изученной является система интерферонов, участвующая в индукции апоптоза путем повышения экспрессии в клетках мРНК Fas-рецептора. В то же время цитокины Thl профиля, такие как IL4, IL5, IL13, обладают противоположным эффектом и могут участвовать в воспалении, не только привлекая клетки (такие, как эозинофилы) в легкие и другие ткани, но и оказывая дозозависимый ингибирующий эффект на мессенджерскую мРНК Fas и соответствующего рецептора, индуцируя тем самым выживание клеток (Jenmalm М.С. et al., 2001). Наибольшее значение при этом отводят основному цитокину Thl- лимфоцитов IL4.

В ходе проведенного нами исследования были обнаружены изменения в цитокиновом статусе у детей с БА (табл. 5). При анализе уровня IL4 в сыворотке крови у детей с БА выявлено его повышение по сравнению с содержанием IL4 у

здоровых детей. У детей с большей продолжительностью болезни отмечались более высокие показатели IL4 по сравнению с детьми, имеющими меньшую длительность болезни. IL4 существенно повышался в период обострения астмы по сравнению с периодом ремиссии и был более высоким у часто болеющих детей и у детей с сопутствующими проявлениями атопического дерматита. По результатам исследования, у детей с атопической БА содержание IL5 было повышено по сравнению с его концентрацией у здоровых детей. Наиболее высокий уровень IL5 был обнаружен у больных с тяжелым и продолжительным течением астмы, у часто болеющих ОРИ, при сопутствующих кожных проявлениях аллергии, а также в периоды обострения БА. В ходе исследования было выявлено увеличение содержания ILIO у детей с БА по сравнению с уровнем ILIO у здоровых детей. Более выраженное увеличение концентрации ILIO в сыворотке крови выявлялось у детей с частыми ОРИ, а также у больных с длительным течением БА. Было установлено, что у детей с атопической БА уровень IL13 был повышен по сравнению с его содержанием у здоровых детей, более высокое содержание IL 13 было определено у детей с длительным течением астмы, при ее тяжелом течении, в период обострения, при сопутствующих кожных проявлениях аллергии. Выявлялось высокое содержание IL 13 у детей с астмой и рецидивирующими ОРИ.

У обследованных нами детей с атопической БА в сыворотке крови наблюдалось снижение уровня IFNy. В период обострения бронхиальной астмы определялось незначительное повышение концентрации IFNy, однако его содержание не достигало референтных значений. У детей с БА и частыми ОРИ снижение уровня IFNy было наиболее выраженным. Уровень IL2 у обследованных нами детей при легком течении БА был достоверно выше и не отличался от показателя у здоровых детей, в то время как при более тяжелом течении БА и при длительности болезни его значения были существенно ниже нормы. У часто болеющих ОРИ пациентов с БА определялся значительно более низкий уровень IL2, чем у остальных детей. Содержание IL 12 у детей с Б А было значительно ниже, чем у здоровых детей, причем наибольшее снижение концентрации выявлялось у детей с тяжелым течением астмы. При длительности заболевания более 5 лет уровень IL 12 оказался более низким, чем у больных с меньшей продолжительностью БА. У детей с астмой и рецидивирующими ОРИ, с астмой и сопутствующим атопическим дерматитом также определялся низкий уровень IL12.

Исследование содержания TNFa в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой выявило его повышение по сравнению со здоровыми детьми. В период обострения БА определялся наиболее высокий уровень TNFa. У детей с длительностью астмы более пяти лет, проявлениями атопического дерматита, с рецидивирующими респираторными инфекциями и большей длительностью болезни концентрация TNFa была выше.

В ходе проведенного исследования нами были установлены более высокие уровни хемокинов IL8, RANTES и эотаксина в сыворотке крови детей с БА по сравнению с референтными значениями (табл. 6). Содержание хемоатграктанта преимущественно для нейтрофилов IL8 при БА было значительно выше у детей с длительным течением астмы, при сопутствующем атопическом дерматите и в период обострения болезни. Наиболее выраженное повышение содержания

хемоаттрактанта преимущественно для моноцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов RANTES отмечалось в период обострения астмы и сопутствующем атопическом дерматите.

В настоящее время активно обсуждается роль эотаксина в патогенезе хронического аллергического воспаления. У больных астмой содержание эотаксина в мокроте в несколько раз выше, чем у здоровых людей (Andreozzi P. et al., 1999). В проведенном нами исследовании уровень эотаксина в сыворотке крови детей с атопической БА был увеличен. Содержание эотаксина в крови существенно повышалось при утяжелении бронхиальной астмы. Высокая концентрация выявлялась у детей с сочетанным течением астмы и атопического дерматита, у детей с астмой и рецидивирующими респираторными инфекциями (р<0,05).

Анализ корреляционных взаимоотношений между средним содержанием изученных цитокинов выявил кооперативные взаимосвязи этих показателей в процессе развития иммунного ответа при атонической БА. Установлена прямая корреляционная зависимость между уровнями IL2 и IFNy (r=0,31, р<0,05), IL2 и IL12 (г=0,30, р<0,05). Возможно, наличие этих корреляций было связано со способностью IL12 стимулировать пролиферацию Thl-клеток и, соответственно, индуцировать синтез IL2 и IFNy. Кроме того, воздействие IFNy и IL12 усиливает экспрессию рецепторов для IL2. В нашем исследовании уровни IL2, IL12, IFNy были значительно ниже нормативных показателей и имели обратную зависимость от высокого содержания ILIO (г=-0,36, г=-0,31, г=-0,29, р<0,05), что, возможно, связано со способностью ILIO подавлять синтез цитокинов Thl-клетками.

При анализе полученных результатов обнаружена прямая зависимость между уровнями IL4 и IL5 (r=0,29, р<0,05), IL4 и IL13 (г=0,31, р<0,05), IL5 и IL13 (i=0,34, р<0,05), что, должно быть, связано с тем, что эти цитокины продуцируются Th2-клетками, активированными у больных с атопической БА. Одновременно обратная корреляционная зависимость была выявлена между содержанием IL2 и IL4 (г=-0,35, р<0,05), что могло быть связано со способностью IL4 подавлять экспрессию рецепторов для IL2. У детей с БА содержание ILIO прямо коррелировало с уровнем IL4 (г=0,36, р<0,05), IL5 (г=0,31, р<0,05) и IL13 (г=0,29, р<0,05), которые являются синергистами по отношению друг к другу.

Установлена прямая корреляционная связь между концентрациями ILIO и TNFa (г=0,28, р<0,05), что, вероятно, обусловлено стимулирующим действием ILIO на продукцию TNFa. Уровень IL8 прямо коррелировал с содержанием ILIO (г=0,26, р<0,05), что могло быть связано со способностью IL8 стимулировать секреторную активность макрофагов, продуцирующих ILIO. Выявлена прямая зависимость между IL5, IL8 и RANTES, эотаксином (г=0,28-0,36, р<0,05). В результате исследования были выявлены прямые корреляционные зависимости между содержанием TNFa и sCD62E (г=0,29, р<0,05), TNFa и sCD54 (г=0,41, р<0,05), которые могут быть связаны с индукцией TNFa экспрессии мембранных рецепторов Е-селекгина и ICAM-1. Подобная зависимость также была установлена между уровнями IFNy и sCD54 (г=0,26, р<0,05), обусловленная, вероятно, способностью IFNy повышать экспрессию ICAM-1.

Известно, что IL4 и IL 13 способствуют продукции хемоатграктанта эотаксина эпителиальными клетками, который индуцирует накопление эозинофилов в

легочной ткани и вместе с IL5 способствует выбросу эозинофилов из костного мозга в кровь. В нашем исследовании обнаружена прямая зависимость между IL4, 5,13 и эотаксином (г=0,31, г=0,36, г=0,28, р<0,05).

Межклеточная кооперация в процессе иммунного ответа повышает выживаемость иммунокомпетентных клеток. В нашем исследовании была обнаружена обратная зависимость между IL2 и sCD95, IFNy и sCD95 (г=-0,30, г=-0,34, р<0,05). Апоптоз в большинстве случаев осуществляется благодаря взаимодействию рецепторов Fas/CD95 с его лигандами FasL, которые экспрессируются лимфоцитами в процессе их стимуляции антигеном. Вместе с тем, экспрессия Fas в периферических лимфоцитах возрастает благодаря влиянию IFNy и IL2. Характер указанных взаимоотношений в определенной степени объясняет выявленное сочетание низкой продукции IL2 и невысоких показателей концентрации растворимых мембранных молекул CD95 и CD25 у больных детей в фазе ремиссии астмы. Аналогичные взаимоотношения были обнаружены между IL12 и sCD4 (г=-0,29, р<0,05), IL12 и sCD95 (r=-0,31, р<0,05). IL12 является важнейшим цитокином, способствующим дифференцировке «наивных» Т-хелперов (ThO) в Thl лимфоциты. В нашем исследова!ши выявлена прямая зависимость IL12 и маркера активации Thl клеток sCD25 (г=0,28, р<0,05) и обратная с маркером активации Th2 клеток sCD30 (г=-0,30, р<0,05). Высокие уровни IL4, 5, 10, 13 прямо коррелировали с такими маркерами активации как sCD4, sCD30, sCD95 (г=0,29, г=0,32, г=0,3б, г=0,34, г=0,28, г=0,29, г=0,30, г=0,31, г=0,30, г=0,30, г=0,31, г=0,28, р<0,05). В тоже время обнаруживалась обратная взаимосвязь IL4 с такими маркерами активации и апоптоза как sCD40, sFASL (sCD178), TRAIL, sCD95 (sAPO-l/FAS), Caspase-ШСЕ, Annexin V (r=-0,28, r=-0,30, r=-0,30, r=-0,31, r=-0,28, r=-0,30, p<0,05). Роль IL4 и его относительно высокой концентрации у детей с атопической бронхиальной астмой, как в период обострения, так и в период ремиссии видимо неоднозначна. Выявленное повышение уровня IL4 у обследуемых детей может свидетельствовать о лабильности Т-клеточного звена иммунитета, что позволяет сомневаться в степени устойчивости фазы ремиссии у этого контингента больных. Вместе с тем нельзя игнорировать и тот факт, что IL4 стимулирует индукцию апоптоза, способствуя, например, увеличению рецепторов ловушек типа TRAIL-рецепторов. При бронхиальной астме индукция апоптоза снижена, особенно в фазе обострения (Порядин Г. В., Балаболкин И.И., 2002). Но тканевый гомеостаз определяется адекватной регуляцией апоптотических процессов, и нарушения управляющих систем могут приводить к дисбалансу тканевого равновесия. Другими словами, усиление темпов апоптоза может вести к развитию деструкции ткани, а, следовательно, и к нарушению репаративной регенерации, утяжеляя течение аллергического воспалительного процесса.

Известно, что завершение клеточной деградации в процессе апоптоза после разрушения клеточной оболочки осуществляется расположенными вблизи фагоцитами (Маянский А.Н., 1999). Адекватность апоптоза косвенно зависит от состоятельности реакции фагоцитоза. Полученные данные свидетельствуют, что

■31

Содержание интерлейкинов в крови у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимост от продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии детей (М±т)

Показатели INFy IL2 IL 12 IL4 IL5 ILIO

Pfi/ml pg/ral pg/ml pg/ml pg/ml pg/ml

Средняя величина при БА, п=81 4,19±0,37* 27,99±6,38* 16,0±4,3* 58,75±6,03* 8,93±0,92* 47,47±0,7

Длительность БА менее 2 лет, п=19 4,15±0,87* 31,23±4,7* 19,96±4,46* 43,55±9,41* 6,93±0,91» 40,82±2,5

Длительность БА более 5 лет, п=62 4,21 ±0,42* 23,56±4,16* 13,04±4,88* 64,74±4,16* 9,81±0,64* 53,54±0,7

Легкое течение БА, п=31 4,96±1,49* 31,74±3,4* 20,7±4,6* 66,53±23,34* 4,41±1,66* 28,69±2,8

Среднетяжелое течение БА, период ремиссии, п=20 5,03±0,61* # 28,1±7,15*# 17,91±4,3*# 52,52±8,24*# 7,64±1,12*# 46,б1±1,0

Среднетяжелое течение БА, период обострения, п=15 5,б2±0,70* # 29,1±б,5*# 13,15±3,2*# 76,44±12,05* # 11,94±1,53* # 37,81±1,4

Тяжелое течение БА, п=15 3,73±0,43* # 22,19±3,4*# 11,2 ±2,1*# 63,62±9,42*# 11,13±1,01* # 28,15±1,1

БА с сопутствующим атопическим дерматитом, п=17 3,62±0,74* 24,5±5,И* 18,87±4,6* 79,15±9,15* 11,88±2,12* 38,73±1,5

БА с рецидивирующей респираторной инфекцией, п=49 2,62±0,53* 25,62±5,16* 18,19±4,8* 78,02±11,32* 9,36±0,42* 49,81±1,9

Здоровые дети, п-15 9,б±0,9 33,4±0,3 25,6±0,3 20,8±0,21 2,77±0,2 19,01±2,1

Примечание:

■32-

Содержание ТЫРа, некоторых хемокинов и молекул межклеточной адгезии в крови у детей с атонической ( астмой в зависимости от продолжительности и формы течения, наличия сопутствующей патологии дет

Показатели Т№а 1Ь8 Ео1ахт

Р^пИ Р£/т\

Средняя величина при БА, п=81 30,24±2,22* 33,82±3,22* 41,82±9,23*

Длительность БА менее 2 лет, п=19 22,42±3,16* 31,57±4,12* 39,52±12,91*

Длительность БА более 5 лет, п=62 32,50±2,61* 36,02±3,60* 42,72*16,92*

Легкое течение БА, п=31 20,44±3,09* 26,28±12,92* 28,92±11,23*

Среднетяжелое течение БА, период ремиссии, п=20 27,4±4,01*# 35,40±4,6 ОН 38,62±12,91*

Среднетяжелое течение БА, период обострения, п=15 45,54±6,36*# 36,59±4,01*# 44,71±17,42*

Тяжелое течение БА, п=15 29,5±3,16*# 33,28±4,87*# 40,61±1б,2#

БА с сопутствующим атопическим дерматитом, п=17 32,51±2,91* 36,63±6,47 47,12±18,15*

БА с рецидивирующей респираторной инфекцией, п=49 32,86*2,31* 30,16±0,01 42,32±16,93*

Здоровые дети, п=15 3,03±1,13 3,61+0,42 18,4±1,1

Примечание:

даже в фазе ремиссии активность фагоцитоза снижена. При проведении нами НСТ-теста у пациентов с атопической БА его результаты значительно отличались от референтных показателей (табл. 7): удельный вес спонтанно активированных нейтрофилов у детей с БА был практически в норме, но стимулированных в выраженном дефиците при всех формах и периодах течения болезни, что свидетельствует о недостаточной резервной функции фагоцитоза. Индекс стимуляции окислительного метаболизма нейтрофилов у больных был снижен по сравнению со здоровыми детьми, что обосновывает необходимость усиления бактерицидной активности нейтрофилов с помощью иммуномодуляторов. У детей с атопической БА и частыми ОРИ процессы фагоцитоза, контролируемые IL8, были менее выражены по сравнению с другими группами пациентов с астмой (табл. 6). Интенсивность макрофагальной иммунной реакции у детей с атогшей была достаточной (уровень TNFa высокий). Следовательно, у детей с аллергическими болезнями возникает дисбаланс в соотношение гуморальных и клеточных иммунных факторов, а также макрофагально-гранулоцитарных составляющих, фагоцитарных реакций. Коррекция этого процесса, вероятно, будет способствовать нормализации апоптоза.

Таблица 7

Показатели НСТ-теста у обследованных пациентов

Показатели Пациенты с БА среднетяжелого течения, п=96 ¡Здоровые дети,

Стадия обострения, п-19 Стадия ремиссии, п=26 С частыми j п-30 ОРИ, п=51

Спонтанная активность нейтрофилов 114,3±37,5 108,3±35,4 109,8*28,9 |105,0±27,5

Индекс стимуляции HCT ,1,3:0,20* 1,5±0,20* 1,4±0,10 ¡1,7-2,5

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 в сравнении со здоровыми детьми.

Таким образом, оценка содержания сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунных клеток может быть использована в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности атопической бронхиальной астмы у детей, проведения иммунологического мониторинга болезни, оценки эффективности проводимой терапии.

Клиническое значение иммуномониторинга при проведении иммунотерапии детей с атопической бронхиальной астмой

В настоящее время оценка эффективности аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) в основном производиться по клиническому результату. Основным показателем, свидетельствующим о клиническом улучшении после АСИТ, является улучшение соотношения симптомов и принимаемых препаратов для контроля болезни. Многолетние наблюдения за результатами АСИТ в нашей клинике показали, что после первого курса иммунотерапии парентеральным способом клинический эффект достигается примерно у 60-70% детей. При проведении повторных курсов АСИТ эффективность лечения возрастает примерно до 80% (Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., Рылеева И.В. и др., 2000; Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г., 2002; Ревякина В.А., 2003; Костиков М.П., 2004).

Нами был проведен анализ динамики sCD4, sCD25, sCD30, sCD95, sCD54, sCD62E, IFNy, IL4, TNFa, эотаксина, IgE, IgG в сыворотке крови до начала и после 4-недельного курса иммунотерапии методом ИФА (ELISA) для выявления возможной взаимосвязи между клинической эффективностью АСИТ и концентрацией исследуемых иммунологических показателей на раннем этапе лечения. Под наблюдением находилось 30 пациентов в возрасте от 7 до 12 лет со среднетяжелым персистирующим течением атопической БА, обусловленной выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам. АСИТ проводилась всем детям впервые, парентеральным методом в условиях стационара различными видами неинфекционных аллергенов (аллергенами клещей рода Dermatophagoides, домашней пыли, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами). Аллергенные экстракты в разведениях от 1:1000000 до 1:1000 вводились три раза в день с интервалом в 2 часа при условии хорошей переносимости лечения; разведения 1:100-1:10 вводились один раз в день. Оценка клинического эффекта проводилась в течение 12 месяцев после окончания АСИТ по результатам опроса и врачебного наблюдения за состоянием пациентов, которые оценивались по четырехбалльной шкале: отличный результат - прекращение приступов БА и отсутствие необходимости медикаментозного лечения; хороший - значительно более редкие и легкие приступы удушья, существенное уменьшение потребности в приеме бронхоспазмолитиков; удовлетворительный - сохранение приступов удушья, но их урежение и/или более легкое течение; отрицательный - отсутствие положительной динамики.

Исследование сывороток крови, взятых перед началом лечения у всех детей, показало наличие отклонений иммунных показателей от нормы, характерных для больных атопической БА: снижение уровней растворимого sCD25, IFNy, IL12 и повышение содержания IgE, TNFa, IL4, IL8, эотаксина, sCD4, sCD30, sCD95, sCD54, sCD62E. Далее иммунологические показатели были проанализированы в зависимости от достижения клинического эффекта при проведении аллергенспецифической иммунотерапии. При отсутствии клинического эффекта АСИТ у 23,3% пролеченных пациентов в сыворотке крови, взятой непосредственно после завершения иммунотерапии (через 4 недели), были выявлены низкие уровни IFNy, sCD4, sCD25, IgG и высокие концентрации TNFa, IL4, sCD30, sCD95, sCD54, sCD62E, эотаксина, которые существенно отличались от данных у детей с положительным результатом иммунотерапии (табл. 8). При достижении положительного клинического эффекта у 76,7% больных (3 пациента с отличным результатом, 18 - с хорошим, 2-е удовлетворительным) непосредственно после завершения иммунотерапии (через 4 недели) отмечались достоверно значимые повышение уровня IFNy и понижение содержания TNFa и SCD30, а также тенденция к повышению концентраций IL8, IL12, sCD4, sCD25, IgG и понижению IL4, эотаксина, sCD54, sCD62E. Вероятно, эта позитивная динамика показателей отражала преимущественное влияние начального курса АСИТ на активацию Thl-лимфоцитов при положительном клиническом эффекте.

Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязи между клиническим эффектом и повышением уровня IFNy (г=0,42; р<0,05), а также уменьшением содержания TNFa (r=-0,39; р<0,05), IL4 (г=-0,35; р<0,05), sCD30 (г=-0,48; р<0,05),

sCD54 (г=-0,31; p<0,05). Были установлены корреляции между снижением уровней TNFa и sCD54 (г=0,34; р<0,05), что может быть обусловлено способностью TNFa вызывать экспрессию sCD54 на поверхности эндотелия сосудов.

Таблица 8

Динамика концентрации сывороточных медиаторов иммунного ответа у больных бронхиальной астмой до и после проведения аллсргенспецифической иммунотерапии (М±т)

Показатели (единицы измерения и референтные значения) Группы пациентов

С положительным эффектом, п=23 С отсутствием эффекта, п=7

Время взятия крови на исследование

До начала иммунотерапии Через 4 недели До начала иммунотерапии Через 4 недели

IgEME/мл До 150 578,19± 256,19 587,22± 301,74 521,13± 287,12 567,59± 281,42

IgG g/110,99±1,60 11,36±0,46 13,43±0,38* 10,01±0,42 9,78±0,45

IFNy pg/ml 9,6±0,9 5,74±0,18 6,65±0,17# 4,37±0,63 4,89±1,12

IL12 pg/ml 25,б±0,3 17,91 ±4,3 19,96±4,31* 15,63±3,8 17,5±4,9*

IL4 pg/ml 20,80±0,21 59,84±4,15 50,41±3,85* 60,85±4,03 58,74±3,14

TNFa pg/ml 3,03±1,13 24,41+2,03 18,15±2,18# 26,14±1,52 25,13±1,94

IL8 pg/ml 3,61±0,42 32,74±2,85 33,93±3,64 30,16±3,05 26,16±3,64*

Eotaxin pg/ml 18,4±1,1 41,62±9,51 35,12±8,33* 42Д2±9,51 36,4±1,1*

sCD4 pg/ml 0,38±0,01 17,64±2,11 20,22±3,3* 18,02±2,18 19,99±3,5

sCD25 U/ml 823,ft± 107,03 527,99±61,38 704,13±29,86* 671,3±142,7 618,6±41,32

sCD30 U/ml 34,4±0,3 61,0±5,3 44,8±6,31# 63,96±4,46 57,63±4,12*

sCD95 pg/ml 400,5±4,9 563,19±25,34 501,14±25,13* 576,39±26,14 562,66±25,59

sCD54 pg/ml 2,28±0,84 5,2±0,56 4,21±0,46* 4,93±0,50 4,22±0,62

SCD62E pg/ml 63,7±0,58 116,97±15,61 98,38±5,73* 115,42±6,68 110,19±6,И*

Примечание:

обозначение звездочкой * - р<0,05 - обозначены уровни значимости различий по сравнению с данными до начала лечения;

обозначение решеткой # - р<0,001- обозначены уровни значимости различий по сравнению с данными до начала лечения.

Кроме того, были установлены взаимосвязи между динамикой уровней зСБ62Е и бСП54 (г=0,42; р<0,05), бСВ62Е и эотаксином (г=0,36; р<0,05), что может быть объяснено участием этих показателей на разных этапах процесса клеточной

миграции в очаге аллергического воспаления. Также были выявлены взаимосвязи между снижением уровней SCD62E и IL4 (r=0,33; р<0,05), sCD54 и IL4 (г=0,31; р<0,05), sCD54 и IL8 (г=0,40; р<0,05). Выявленные корреляции могут быть обусловлены способностью этих цитокинов привлекать в очаг аллергического воспаления нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки с последующим их вовлечением в процесс миграции. Тенденция к снижению содержания sCD62E, sCD54 и эотаксина при положительном клиническом эффекте может свидетельствовать об угнетении как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции у детей с бронхиальной астмой в ходе аллергенспецифической иммунотерапии.

Анализ динамики показателей гуморального иммунитета при проведении иммунотерапии выявил, что при позитивном результате от лечения непосредственно после завершения АСИТ (через 4 недели) наблюдается повышение уровня IgG в сыворотке крови (р<0,05). Значения IgG при отсутствии эффекта достоверно не изменились. Уровни IgE в обеих группах непосредственно после завершения курса лечения имели тенденцию к повышению (р<0,1).

Выделенные в результате исследования динамики сывороточных иммунорегуляторных медиаторов наиболее информативные параметры иммунологического статуса для оценки и прогнозирования эффективности АСИТ представлены в виде патента на изобретение (регистрационный номер в Государственном реестре изобретений РФ - № 2327993 от 27.06.2008).

Эффективность иммунопрофилактики и иммунофармакотерапии респираторных инфекций у детей с атопической бронхиальной астмой

Выявленная нами персистенция инфекции в различных отделах респираторного тракта у детей с БА, прямая корреляционная зависимость между интенсивностью персистенции различных вирусов и частотой ОРИ, выявление среди обследованных пациентов серопозитивных лиц к возбудителям оппортунистических инфекций и связь с утяжелением течения астмы явились обоснованием для проведения нами иммунофармакотерапии отечественным иммуномодулирующим препаратом Иммуномаксом, активным компонентом которого является кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000-40000 кДа (Иммафарма, Россия). Известно, что пептидогликаны взаимодействуют с Toll-подобными рецепторами TLR2 иммунокомпетентных клеток, распознающими PAMPs инфекционных патогенов (Козлов И.Г., 2008). TLR2 участвует в активации врожденного иммунитета при инфекциях, вызываемых не только бактериями и вирусами, но некоторыми грибами и простейшими (Атауллаханов Р.И., 2004). Предполагается, что стимуляция То11-подобных рецепторов способствует изменению связанного с аллергией ТЬ2-иммунного ответа в сторону ТЫ-фенотипа, а также индукции образования протекгивных IgG (Sabroe I. et al., 2003).

Для исследования терапевтической эффективности препарата Иммуномакс нами были отобраны 15 пациентов в возрасте от 12 до 16 лет, при наличии информированного согласия родителей, с атопической БА и с частыми ОРИ (более 5 раз в год) и связанными с ОРИ обострениями астмы, а также при выявлении хронической оппортунистической инфекции и при наличии лабораторных признаков иммунной дисфупкции. Клинический эффект от применения препарата

закшочался в снижении частоты интсркуррентных ОРИ и связанных с ними обострений астмы (р<0,05), применение препарата способствовало снижению заболеваемости инфекциями ЛОР-органов. Несколько сократилось число обострений астмы, не связанных с ОРИ, что можно объяснить действием препарата на иммунный ответ пациентов. В группе пациентов, пролеченных Иммуномаксом, достоверно сократилась средняя продолжительность течения ОРЗ, уменьшилось число детей, получавших антибиотики при ОРЗ, р<0,05 (рис. 7).

40 -

30 -

20 -

После

0 Среднее число случаев ОРЗ

Щ Число случаев ОРЗ Щ с осложнениями (отиты,

трахеобронхиты) Г7| Число дней ОРЗ в М году на одного ш больного

Средняя

продолжительность ОРЗ в днях

Доля детей, лечившихся АБ

Среднее число случаев обострений БА в связи с ОРЗ

Щ] Среднее число |;|| случаев обострений £¡1 БА без связи с ОРЗ

р<0,05

Рисунок 7. Клиническая эффективность применения Иммуномакса у детей с бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными инфекциями (1 группа - пациенты с БА, пролеченные Иммуномаксом, 2 - пациенты группы сравнения)

Наряду с клиническим улучшением терапия Иммуномаксом сопровождалась повышением содержания зСВД, эС025, 1Б>1у, снижением концентрации бСОЗО, зС095, ТИРа (р<0,05). Эти изменения связаны, очевидно, с нормализующим влиянием Иммуномакса на функциональное состояние макрофагов и синтез ими цитокинов - 1Ы2 и ПТМу. Повышение уровня 11Л2 и 1Шу может быть обусловлено способностью Иммуномакса активизировать функцию ТЫ-клеток, усиливая тем самым неспецифическую резистентность организма к инфекциям. Эти свойства препарата, очевидно, способствовали активации противовирусного и противомикробного иммунитета, что проявилось в уменьшении частоты интеркуррентных ОРИ и сопутствующей инфекционной патологии респираторного тракта. На фоне лечения Иммуномаксом отмечалась тенденция к нормализации уровня 1Ь4 (р<0,1), что наряду тенденцией к снижению бСБЗО способствует

уменыпению атопических проявлений у детей с БА, вероятно, воздействуя на иммунный ответ в направлении нормализации соотношения ТЫ/ТЪ2-клеток. После терапии Иммуномаксом отмечалось снижение концентрации sCD62E (р<0,05) и тенденция к уменьшению содержания sCD54 (р<0,1). Эти изменения могут быть связаны с нормализующим влиянием препарата на функциональную активность макрофагов и продукцию ими TNFa. Под влиянием уменьшения синтеза TNFa происходит ингибирование продукции факторов миграции лейкоцитов, что, соответственно, способствует уменьшению воспалительных изменений на слизистых оболочках респираторного тракта. Однако уровни IL5 и эотаксина изменились незначительно, что свидетельствует о выраженном аллергическом воспалительном процессе у обследуемых детей с БА. При оценке показателей антительного ответа на фоне иммунотерапии отмечалось повышение концентрации IgG в сыворотке крови (р<0,05), тенденция к повышению уровня IgA, сниженного до лечения (р<0,1), а также тенденция к нормализации содержания IgE (р<0,1). Данные изменения наблюдались только у детей, получавших Иммуномакс, и не были выявлены у больных из группы сравнения. Повышение уровня IgG у часто болеющих ОРИ детей с БА может свидетельствовать о повышении противоинфекционной гуморальной защиты. IgG-антитела, являясь важным фактором борьбы с внутриклеточными паразитами, опсоиизируют пораженные клетки, делают их доступными для антителозависимого клеточного цитолиза и фагоцитоза, активируют макрофаги для разрушения инфицированных клеток.

Учитывая, что течение атопической БА у большой группы пациентов сопровождается частыми ОРИ и характеризуется персистенцией инфекции в различных отделах респираторного тракта, целесообразным видится применение препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием. Такими свойствами обладает иммуномодулятор Изопринозин (инозин пранобекс, TEVA, Израиль). Мы изучали эффективность Изопрйнозина для лечения острых респираторных вирусных инфекций у 30 детей со среднетяжелым персистирующим течением атопической Б А в возрасте от 5 до 14 лет при наличии информированного согласия родителей. Результаты клинического мониторинга свидетельствуют о более легком течении гриппа и ОРИ у детей, получавших Изопринозин. Так, длительность лихорадки в группе сравнения (14 детей) была дольше, чем в основной группе, причем у всех - свыше 2 дней, а у почти трети - до 4 дней и более. В основной группе у 27 (90%) больных детей продолжительность лихорадки была не более 2-х дней. Выраженность температурной реакции, катаральных симптомов и признаков интоксикации в обеих группах была практически одинаковой, однако длительность в группе сравнения в 1,5-2 раза дольше (р<0,05). У всех детей, получавших Изопринозин, отмечалось достоверное повышение sCD4+, sCD25, IL12 и IL8 (р<0,001) и уменьшение TNFa (р<0,001) после приема препарата. Отмечалась тенденция к незначительному понижению IL4 (р>0,05). Выявлялось достоверно значимое увеличение концентрации INFy (р<0,001), сохранявшееся и в период реконвалесценции ОРИ.

Таким образом, применение иммуномодулирующих препаратов у часто болеющих ОРИ детей с атопической БА позволило, вероятно, воздействовать на

иммунологические факторы в направлении нормализации соотношения Thl/Th2-клеток. С одной стороны, активация Т-клеток первого типа обусловливала усиление продукции IFNy и IL 12, которые осуществляют противовирусное действие путем повышения пролиферации NK-клеток. Подобные изменения способствовали снижению частоты и тяжести респираторных вирусных инфекций, уменьшению персистенции вирусов. С другой стороны, повышение синтеза IFNy оказывало ингибируюшее действие на функциональную активность ТЬ2-клеток, что в свою очередь способствовало торможению продукции sCD30, IL4 и IL5, TNFa. Возникающее вследствие этого уменьшение синтеза IgE и хемотаксиса эозинофилов способствовало уменьшению воспалительных изменений в бронхах и клинических проявлений БА. Полученные результаты позволяют считать целесообразным проведение курсов терапии иммуномодуляторами у часто болеющих ОРИ детей с атопической бронхиальной астмой.

В ходе исследования для ответа на вопрос о клинической эффективности и целесообразности ежегодной вакцинации против гриппа детей с бронхиальной астмой нами были проанализированы анкетные данные 60 пациентов с атопической Б А в возрасте от 7 до 15 лет о частоте, длительности острых респираторных заболеваний и обострений астмы за последний год у непривитых против гриппа пациентов, однократно привившихся и вакцинированных повторно, в том числе 2 и 3 раза за последние четыре года.

30 25 20 15 10 5

É M

$1 I

Группы детей с БА

г™ Непривитые |§| против гриппа, п=11

Fa] Впервые ^ привитые, п=30

[Щповторно "^привитые, п=19

р<0,01

1 2 3 4 5

Рисунок 8. Отдаленные результаты клинической эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей с бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными инфекциями (I - частота ОРЗ; 2 - число дней ОРЗ в году на одного больного; 3 - средняя продолжительность ОРЗ в днях; 4 - среднее число обострений БА в связи с ОРЗ; 5 - среднее число обострений БА без связи с ОРЗ)

В результате этого анализа выявилась четкая тенденция улучшения клинических показателей в зависимости от систематичности ежегодной вакцинации против гриппа детей с бронхиальной астмой (г=0,47, р<0,01). Среднее число обострений астмы уменьшилось у всех вакцинированных детей (р<0,05), а частота ОРЗ, их длительность и число случаев на одного больного с БА имело существенную тенденцию к уменьшению у повторно привитых детей (р<0,01).

Нами было исследовано влияние вакцинации против гриппа на различные звенья иммунного ответа у 16 детей в возрасте от 7 до 14 лет с атопической БА среднетяжелого персистирующего течения. Вакцинация проводилась при отсутствии противопоказаний и наличии информированного согласия родителей перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом (сентябрь-октябрь 2006 г). 7 детей привились вакциной Инфлювак (Солвей Фарма, Нидерланды), 9 - Грипполом (Петровакс, Россия). Все дети получали базисную противовоспалительную терапию (кромоны, ингаляционные ГКС). В течение 3-х месяцев до обследования и в течение 12 месяцев последующего наблюдения иммунотерапия пациентам не проводилась. Сравнение результатов исследований сывороток крови взятых до и через 1 месяц после вакцинации выявили тенденцию к повышению эндогенного INFy, IL12, несколько отличную в позитивном плане у привитых Грипполом, что вероятно можно объяснить присутствием в составе вакцины иммуномодулятора полиоксидония. Также отмечалось повышение в 1,3 раза sCD25 (р<0,05), в 1,6 IL8 (р<0,001), снижение в 1,5 раза IL4 (р<0,001), в 1,3 раза TNFct (р<0,05). У привитых детей была выявлена тенденция к уменьшению по сравпению с исходным уровня sCD4+ (р<0,001), а также тенденция к повышению sCD25 и уменьшению sCD30, sCD95 (р<0,05), при этом все перечисленные показатели оставались значительно отклоненными от референтных уровней. Достоверной динамики содержания эотаксина, растворимых лигандов маркеров апоптоза выявлено не было. Все это может свидетельствовать о выраженном воспалительном процессе у детей с атопической БА. В то же время наблюдаемую динамику исследуемых показателей можно интерпретировать как свидетельство отсутствия негативного воздействия вакцинации на различные звенья иммунного ответа у детей с БА, в том числе на процессы активации и апоптоза.

Известно, что аллергены не содержат консервативных структурных элементов, присущих микроорганизмам, так называемых PAMPs, и, таким образом, являются слабыми стимуляторами иммунной системы (Гущин И.С., 2000). Наряду с поиском гипоаллергенных антигенных препаратов для АСИТ идет активный поиск адъювантов, способных усиливать иммунный ответ на аллерген (Broide D.H., 2005). Отечественная поликомпопентная терапевтическая вакцина Иммуновак-ВП-4, разрешенная к применению в практике здравоохранения, создана из антигенных комплексов, извлеченных из Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, при этом подбор штаммов был основан на феномене общности антигенов у различных условно-патогенных микроорганизмов (Семенов Б.Ф. и др., 2000). Мы применяли Иммуновак-ВП-4 при проведении АСИТ у 47 детей в возрасте от 5 до 15 лет с атопической БА среднетяжелого персистирующего течения с выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам, у которых чаще 5 раз в год наблюдались ОРИ, служившие причиной возникновения обострений БА наряду с воздействием аллергенной экспозиции. АСИТ проводили различными видами неинфекционных аллергенов (аллергенами клещей рода Dermatophagoides, домашней пыли, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами). Эффективность иммунотерапии оценивалась через 12 месяцев после окончания курсового лечения по четырехбалльной шкале, описанной выше. Препарат

Иммуновак-ВП-4 применяли интраназально-оральным способом: 25 детям в первой основной группе за один месяц до начала проведения АСИТ и 22 пациентам во второй основной группе - совместно с АСИТ по схеме, предложенной производителем препарата. Группу сравнения составили 20 часто болеющих ОРИ детей с БА, получавших только АСИТ. Всем пациентам также назначалась базисная противовоспалительная терапия (кромоны, ингаляционные ГКС). Применение микробной терапевтической вакцины совместно с АСИТ у часто болеющих ОРИ детей с БА сопровождалось клиническим улучшением (уменьшение частоты и тяжести приступов бронхиальной астмы, снижение частоты интеркуррентных ОРИ) и тенденцией к нормализации иммунологических показателей. Определялись повышение уровней sCD25, IFNy, IL12, снижение содержания sCD30, IL4, IL5, IL8, TNFa и тенденция к понижению уровня общего IgE в сыворотке крови. Позитивные изменения иммунологических показателей взаимозависели с положительным эффектом проводимой иммунотерапии у 42 (89,4%) пациентов (у 22 в первой основной и у 20 - во второй основной группах) и 16 пациентов (70%) в группе сравнения. При этом позитивные изменения были более выражены у детей с комбинированным методом лечения, чем у детей, получивших изолированную АСИТ (рис. 9).

8 - ,

6 -

2 -

Группа пациентов,

получивших Иммуновак-ВП-4 до АСИТ, п=25

Частота ОРИ до лечения

□

Группа пациентов. группа сравнения ,

получивших (пациенть|1 получ„вшив

Иммуновак-ВП-4 только АСИТ, п=20) 1 во время АСИТ, л-22

I Частота ОРИ после I лечения

1 Количество обострений ] БА-триггер ОРИ, до лечения

Количество обострений Б А - трштер ОРИ, после лечения

1 Количество обострений а БА - триггер не ОРИ, до лечения

3 Количество обострений БА - тригтер не ОРИ, после лечения

Рисунок 9. Клиническая эффективность комбинированной (АСИТ и Иммуновак-ВП-4)у детей с бронхиальной

* р<0,001 иммунотерапии астмой

В первой основной группе все дети получили полный курс АСИТ, не прерывая в связи с интеркуррентным ОРИ, во второй основной группе у 8 детей АСИТ прерывалась из-за ОРИ. Однако, в группе пациентов, получивших Иммуновак-ВП-4 во время проведения АСИТ, в течение последующего года наблюдения отмечена более выраженная клиническая эффективность не только по заболеваемости ОРИ и связанных с ними обострений бронхиальной астмы, но и по количеству обострений

астмы вне зависимости от острых респираторных заболеваний (р<0,001).

Таким образом, проведенное комплексное исследование позволило выявить клинико-иммунологические особенности развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей, изучить клинико-иммунологические аспекты влияния респираторной инфекции на ее развитие и течение, разработать показания для проведения различных вариантов иммунопрофилактики и иммунотерапии, определить эффективность и безопасность их использования в целях предупреждения возникновения частых и рецидивирующих респираторных инфекций у детей с аллергической патологией.

Выводы

1. У большинства детей (74%) бронхиальная астма развивается постепенно, при этом дебют проявляется в виде упорного спазматического кашля или нетяжелого бронхообструктивного синдрома. Непосредственной причиной первого бронхообструктивного синдрома в большинстве случаев являются острые респираторные инфекции (76%), при этом в основном бронхообструкция развивается в разгар болезни (79%), реже в период реконвалесценции (21%). Непосредственной причиной первого развернутого приступа удушья у более половины детей с астмой являются ОРИ (51%), но существенную роль играет также контакт с причиннозначимыми аллергенами (33%). Последующие приступы у более половины детей с БА связаны с интеркуррентными ОРИ. Более половины пациентов (57%) с БА в течение года переносят ОРИ 5 и более раз и относятся к группе часто болеющих ОРИ детей. При тяжелом течении астмы возрастает как количество пациентов с очагами хронической инфекции органов дыхания, так и количество часто болеющих острыми респираторными инфекциями (р<0,05).

2. У детей с атопической бронхиальной астмой наблюдается длительная и массивная персистенция антигенов респираторных вирусов, вирусов герпеса 1,4, 5 типов, атипичных возбудителей, патогенной бактериальной флоры в слизистой верхних дыхательных путей, которая зависит от тяжести течения и периода болезни и частоты заболеваемости острыми респираторными инфекциями, имеет ассоциативный характер и сопровождается особенностями продукции специфических противоинфекционных антител в виде длительной сохранности IgM- и слабой тенденции к синтезу IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae, повышения уровней специфических как IgM-, так и IgG-антител к РС-вирусу, вирусам герпеса 1, 4, 5 типов, низким уровнем специфических IgG-антител к вирусам гриппа и парагриппа в сыворотке крови.

стадии белка Annexin V, повышения концентрации растворимых молекул адгезии sICAM-1 (sCD54), sE-selectin (sCD62E). Эти изменения более выражены у детей при тяжелом и продолжительном течении бронхиальной астмы, при сочетанных формах респираторной и кожной аллергии и в приступном периоде бронхиальной астмы. При атопической бронхиальной астме у детей наблюдаются изменения содержания цитокинов в сыворотке крови в виде снижения уровней INFy, IL2, IL12, повышения уровней IL4, IL5, ILIO, IL13, TNFa, что в совокупности с изменениями уровней растворимых мембранных белков - маркеров активации и апоптоза sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95 свидетельствует о наличии дисбаланса в соотношении ТЬ1/ТЬ2-хелперов с преобладанием ТЪ2-ответа, более выраженном у детей при тяжелом и продолжительном течении астмы и в приступном периоде болезни. Оценка уровня сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунных клеток может быть использована в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности атопической бронхиальной астмы у детей и проведения иммунологического мониторинга болезни.

4. Атопическая бронхиальная астма у детей сопровождается повышением уровней хемокинов IL8, эотаксина, RANTES и растворимых факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови sCD54 и SCD62E, что может служить маркером аллергического воспаления в бронхах.

5. Острые и рецидивирующие респираторные инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой способствуют более выраженному снижению уровней sCD25, IFNy, IL2, IL12, повышению концентрации sCD4, sCD30, sCD95, sCD54 и sCD62E, IL4, IL5, ILIO, IL13, TNFa, IL8, что указывает на изменения в системе иммунной регуляции, характеризующие нарушения иммунных механизмов, необходимых для элиминации, как аллергенов, так и инфекционных агентов. Повышенные уровни sCD30 и sCD95 отражают стойкую активацию Th2-лимфоцитов и свидетельствуют о супрессии Thl-ответа, характерные при атопии. Указанные изменения наряду с повышенным содержанием IL4, IL5, IL13, sCD54 и SCD62E, низкой концентрацией IFNy и IL12 являются предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию, и являются возможной причиной хронизации и персистенции респираторной вирусной и бактериальной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой.

6. Положительный клинический эффект курса аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей сопровождается значимой позитивной динамикой сывороточного содержания медиаторов иммунного ответа TNFa, IFNy, sCD30, а также тенденцией к нормализации в сравнение с исходными данными уровней IL12, sCD4, sCD25, sCD95, sCD54, sCD62E.

7. При частых ингеркуррентных ОРИ и наличии очагов хронической инфекции носоглотки у детей с атопической бронхиальной астмой применение отечественного иммуномодулятора Иммуномакса сокращает частоту и длительность интеркуррентных респираторных инфекций и связанных с ними обострений астмы и хронических инфекций носоглотки. Применение препарата способствует снижению средней продолжительности течения ОРЗ и уменьшению антибиотикотерапии. Клинический эффект сопровождается увеличением уровня интерферона у, положительной динамикой показателей цитокинового статуса,

маркеров активации и апоптоза и факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови, уменьшением персистенции респираторных вирусов.

8. Использование иммуномодулятора с противовирусным действием Изопринозина у детей с атопической бронхиальной астмой при ОРВИ способствует более легкому течению респираторной инфекции, предотвращает обострение астмы и стимулирует выработку эндогенного интерферона у.

9. Проведение специфической профилактики гриппа у детей с атопической бронхиальной астмой субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак приводит к снижению частоты заболеваемости гриппом и ОРИ и уменьшению количества обострений бронхиальной астмы. Ежегодная вакцинация против гриппа пациентов с атопической бронхиальной астмой не влияет негативно на процессы активации и апоптоза иммуннокомпетентных клеток, при этом наблюдается достоверное улучшение клинических показателей.

10. Проведете аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с терапевтической вакциной Иммуновак-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой и частыми ОРИ в 89% случаев способствует уменьшению частоты респираторных инфекций, частоты и тяжести связанных с ними обострений астмы, а также снижению числа обострений бронхиальной астмы вне зависимости от ОРЗ. Клиническое улучшение сопровождается позитивной динамикой иммунологических показателей.

Практические рекомендации

1. При проведении адекватного противовоспалительного лечения пациентам с неконтролируемым течением бронхиальной астмы для коррекции проводимой терапии рекомендуется комплексное вирусологическое и микробиологическое исследования для выявления инфицированное™ возбудителями респираторных и оппортунистических инфекций.

2. Для прогнозирования развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей рекомендуется количественная оценка сывороточного содержания sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95, эотахеина, служащих иммунологическим критерием аллергического воспаления.

3. Для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей рекомендуется исследование концентрации сывороточных медиаторов иммунного ответа TNFa, IFNy, sCD30, а также IL12, sCD4, sCD25, sCD95, sCD54, sCD62E. При отсутствии положительной динамики их уровней от исходных показателей через 4 недели иммунотерапии следует изменить тактику лечения таких больных.

4. Показаниями для проведения иммунофармакотерапии у детей с бронхиальной астмой рекомендуется считать: частые интеркуррентные ОРИ, сопровождающиеся обострением атопической бронхиальной астмы, хронические инфекции верхних дыхательных путей, персистенцию возбудителей респираторных инфекций в носоглотке, признаки инфицирования атипичными возбудителями респираторных инфекций и выявление хронической оппортунистической инфекции, недостаточность специфического и неспецифического иммунного ответа.

-455. В комплексной терапии детей с бронхиальной астмой в возрасте старше двенадцати лет, часто болеющих ОРИ и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей, рекомендуется применение отечественного препарата Иммуномакса. При острой респираторной вирусной инфекции и гриппе у детей с бронхиальной астмой в комплексной терапии рекомендуется использовать препарат Изопринозин.

6. Иммунизацию против гриппа детей с атомической бронхиальной астмой рекомендуется проводить ежегодно перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак, обладающими низкой реактогенностью и выраженной иммуногенной активностью в отношении вирусов гриппа А и В.

7. Для оптимизации аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у пациентов, часто болеющих респираторными инфекциями, рекомендуется проведение АСИТ в сочетании с курсовым введением отечественной иммуномодулирующей терапевтической вакцины Иммуновак-ВП-4.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Булгакова, В.А. Влияние вирусных инфекций на состояние гуморального п клеточного иммунитета у детей с аллергическими заболеваниями / И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, В.А. Булгакова, И.В. Рылеева // Иммунология. - 2005. - Jii 1. - С. 21-25.

2. Булгакова, В.А. Респираторная вирусная инфекция у детей и подростков с аллергической патологаей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Е. Сенцова // Детские инфекции. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 17-24.

3. Булгакова, В.А. Терапевтическая эффективность индукторов синтеза интерферона при бронхиальной астме у детей, страдающих частыми острыми респираторными вирусными инфекциями / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, И.В. Рылеева, A.B. Ляпунов, Т.Б. Сенцова // Детские инфекции. Приложение: Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - М., 2005. -С. 28.

4. Булгакова, ВА. Влияние вирусных инфекций на течение атопической бронхиальной астмы у детей / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Е. Сенцова, М.В. Сюракшина // Материалы IV Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М.,

2005.-С. 218.

5. Булгакова, В.А. Герпетическая инфекция у детей с аллергическими болезнями / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова //Детские инфекции. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 18-21.

6. Булгакова, В.А. Иммуномодулирующие препараты в терапии бронхиальной астмы у детей / И.В. Рылеева, В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, Т.Б. Короткова // Вопросы современной педиатрии. Приложение: Материалы Х-го Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-М., 2006-Т. 5,№1 -С. 505.

7. Булгакова, В.А. Иммунопрофилактика респираторных инфекций у детей и подростков с аллергической патологией / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, JI.K. Катосова и др. // Методические рекомендации Департамента здравоохранения г. Москвы, № 24. - М.,

2006,-18 с.

8. Булгакова, В.А. Совершенствование методов иммуномодулирующей терапии у детей с бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными инфекциями / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.А. Ларькова и др. // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7,№3.-С. 332-333.

9. Булгакова, В.А. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей / И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов, В.А. Булгакова, A.B. Горюнов, И.А. Ларькова //

Иммунология, аллергология, инфектология. - 2006. - № 1. - С. 26-35.

10. Булгакова, В.А. Цитокиновый статус у детей с аллергическими болезнями и частыми ОРИ / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, Ks 2-3. -С. 198.

11. Булгакова, В.А. Влияние амиксина на продукцию интерферона-гамма у детей и подростков с бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными инфекциями / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 2-3. -С. 429.

12. Булгакова, В.А. Применение топических иммунотропных препаратов при интеркуррентных инфекциях у детей с аллергической патологией / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, Л.К. Катосова и др. // Педиатрическая фармакология. - 2006. - T, 3, № 4. - С. 56-62.

13. Булгакова, В.А. Клинико-иммунологическая эффективность субъединичных гриппозных вакцин при иммунизации детей с аллергическими болезнями / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Иммунология. - 2006. - Т. 27, № 5. - С. 298303.

14. Булгакова, В.А. Иммунофармакотерпия детей с аллергическими болезнями / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин // Педиатрическая фармакология. - 2006. - Т. 3, № 5. - С. 22-28.

15. Булгакова, В.А. Значение вирусной инфекции при аллергических болезнях у детей и подростков / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (под. ред. ЮЛ. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева). - М., 2006. - Выпуск 6. - С. 106-115.

16. Булгакова, В.А. Иммуновак-ВП-4 в комплексной терапии детей с аллергической патологией / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, ЕЛ. Курбатова, Л.И. Красшпрошина, И.А. Ларькова // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2006. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» - М., 2006.-С. 17-18.

17. Булгакова, В.А. Новые технологии иммунопрофилактики и терапии детей с бронхиальной астмой и частыми респираторными инфекциями / ИЛ. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.А. Ларькова // Детские инфекции. Приложение: Материалы V Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». - М., 2006. - Т. 6, №6. - С. 27-28.

18. Булгакова, В.А. Клинико-иммунологическая эффективность сочетанных методов иммунотерапии у детей и подростков с бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, М.С. Седова, И.И. Балаболкин // Вопросы современной педиатрии. Приложение: Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2007. -С. 105.

19. Булгакова, В.А. Изменения в цитокиновом статусе у детей с атопической бронхиальной астмой и влияние на него иммунотерапии / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, В.В. Ботвиньева и др. // Вопросы современной педиатрии. Приложение: Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - М., 2007. - С. 149.

20. Булгакова, В .А. Алгоритм иммунофармакотерпии у детей с аллергическими болезнями / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, Л.К. Катосова // Вопросы современной педиатрии. Приложение: Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - М., 2007. - С. 104-105.

21. Булгакова, В.А. Значение персистенции вирусов у детей с бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, И.В. Зубкова // Вопросы современной педиатрии. Приложение: Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - М., 2007. - С. 103-104.

22. Булгакова, В.А. Клинико-иммунологическая эффективность индуктора синтеза интерферона у детей с аллергической патологией при острых респираторных инфекциях / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, Н.В. Ба Шилова, И.В. Зубкова, Е.Л. Королькова, Т.Н. Короткова // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4, № 1. - С. 33-36.

-4723. Булгакова, В.А. Эффективность применения вирусных и бактериальных вакцин для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций в комплексной терапии детей с аллергической патологией / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Медицинский Совет. - 2007. - J6 1.-С. 16-19.

24. Булгакова, В.А. Эффективность комбинированного метода иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой и частыми респираторными инфекциями / В.А. Булгакова, М.С. Седова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 674.

25. Булгакова, В.А. Аллерген специфическая иммунотерапия (АСИТ) у детей с бронхиальной астмой (БА) и частыми острыми респираторными инфекциями (ОРИ) / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, М.С. Седова, Т.Б. Сенцова // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № I. - С. 47.

26. Булгакова, В.А. Влияние иммунотерапии на цитокиновый статус и активность апоптоза лимфоцитов при атопической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова, М.С. Седова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, Л.Д. Ксензова // Российский аллерголэгический журнал. - 2007. -№3, приложение. - С. 47-48.

27. Булгакова, В.А. Маркеры апоптоза лимфоцитов и цитокиновый статус у детей с атопической бронхиальной астмой и персистирующей вирусной и бактериальной инфекцией / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, М.С. Седова // Российский аллергологический журнал. - 2007. - №3, приложение. - С. 48-49.

28. Булгакова, В.А. Особенности апоптоза иммунокомпетентных клеток у детей с атопической бронхиальной астмой (АБА) на фоне аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) / М.С. Седова, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин И Российский аллергологический журнал. - 2007. - №3, приложение. - С. 195.

29. Bulgakova, V. State of humoral antiviral immunity at children with a bronchial asthma / V.Bulgakova, T.Sentsova, I.Balabolkin, M.Sedova, I.Vorozhko II European Respiratory Journal. -2007. - Suppl. 51.-P. 3758.

30. Булгакова, В А. Опыт применения отечественной поликомпонентной терапевтической вакцнны при бропхиальной астме у детей / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Л.И. Краснопрошина, Е.А. Курбатова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 6. - С. 86-89.

31. Булгакова, В-А. Эффективность ускоренного метода парентеральной аллергенспецифической иммунотерапии при атопической бронхиальной астме у детей / И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, В А. Булгакова, И.В. Рылеева, Л.Д. Ксензова // Педиатрия. - 2007. -Т. 86,№4.-С. 70-73.

32. Булгакова, В.А. Определение маркеров апоптоза при проведении специфической иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой / М.С. Седова, В.А. Булгакова, Т.Е. Сенцова, И.И. Балаболкин // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 186.

33. Булгакова, В.А. Иммунные нарушения у детей с бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 176177.

34. Булгакова, В.А. Современное состояние проблемы часто болеющих детей I В.А. Булгакова, НИ. Балаболкин, В.В. Ушакова // Педиатрическая фармакология. - 2007. -Т. 4, №2.-С. 48-52.

35. Булгакова, В.А. Иммунологические аспекты бронхиальной астмы у детей и подростков / В.А. Булгакова // Сборник трудов XVII Национального Конгресса по болезням органов дыхания (под редакцией акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. A.A. Визеля, проф. P.C. Фассахова). - Казань, 2007. - С. 13.

36. Булгакова, В.А. Инфицированность детей и подростков с бронхиальной астмой возбудителями вирусной, микоплазменной и хламидийной инфекций / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.В. Зубкова, И.И. Балаболкин, И.В. Ворожко // Сборник трудов XVII Национального Конгресса по болезням органов дыхания (под редакцией акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. АЛ. Визеля, проф. P.C. Фассахова). - Казань, 2007. - С. 55.

37. Булгакова, В.А. Опыт применения отечественного препарата иммуномакс у подростков с бронхиальной астмой (БА) / В.А. Булгакова, О.Б. Соснина, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, Л.К. Катосова, И.В. Зубкова // Сборник трудов XVII Национального Конгресса по болезням

органов дыхания (под редакцией акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. A.A. Визеля, проф. P.C. Фассахова). - Казань, 2007. - С. 68.

38. Булгакова, В.А. Медикаментозная профилактика вторичной иммунной недостаточности у детей с бронхиальной астмой / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, Е.А. Курбатова // Сборник трудов XVII Национального Конгресса по болезням органов дыхания (под редакцией акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. A.A. Визеля, проф. P.C. Фассахова). - Казань, 2007.-С. 68.

39. Булгакова, В.А. Патогенетические основы эффективности иммунофармакотерапии атопической бронхиальной астмы (БА) у детей / В.А. Булгакова // Педиатрическая фармакология. Приложение: Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - М., 2007. - С. 18-19.

40. Булгакова, В.А. Оптимизация эффективности терапии вирусных и бактериальных инфекций у детей и подростков с бронхиальной астмой (Б А) / В Л. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, Л.К. Катосова, И.В. Зубкова // Педиатрическая фармакология. Приложение: Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - М., 2007. - С. 19-20.

41. Булгакова, В.А. Возможности комбинированной иммунотерапии у детей и подростков с атопической бронхиальной астмой (БА) / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, М.С. Седова // Педиатрическая фармакология. Приложение: Сборник материалов научно-пракшческой конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». -М., 2007.-С. 20.

42. Булгакова, В.А. Обоснование применения современных антигистаминных препаратов при острой респираторно-вирусной инфекции у детей с аллергией / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, О.Ф. Лукина, B.C. Реутова, Л.Д. Ксензова, М.С. Седова // Педиатрическая фармакология. Приложение: Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - М., 2007. - С. 21.

43. Bulgakova, V. The immune status at children with atopic bronchial asthma and opportunistic infection contamination / V. Bulgakova, T. Sentsova, I. Balabolkin, M. Sedova, I. Zubkova, I. Vorozhko // J. Allergy. - 2007. - Supplement 83, volume 62. - p. 558.

44. Булгакова, B.A. Роль инфекционного фактора в течение аллергических болезней органов дыхания у детей и подростков / В А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, И.В. Зубкова // Детские инфекции. Приложение: Материалы VI Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - М., 2007. - С. 40.

45. Булгакова, В.А. Современные возможности иммунотерапии детей с аллергической патологией часто болеющих респираторными инфекциями / ВА. Булгакова // Детские инфекции. Приложение: Материалы VI Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - М., 2007. - С. 3940.

46. Булгакова, В.А. Иммунные нарушения у детей с аллергическими болезнями и вирусными гепатитами В и С / ВА. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, Л.В. Чистова, Е.Л. Королькова, Т.Н. Короткова, И.В. Ворожко // Детские инфекции. Приложение: Материалы VI Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». - М., 2007. - С. 41.

47. Булгакова, ВА. Взаимосвязь инфекции и иммунорегуляции при атопической бронхиальной астме у детей и подростков / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, Т.Н. Короткова, И.В. Зубкова // Материалы 6-го Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2007. - С. 165.

48. Булгакова, В.А. Эффективность цетиризина в терапии респираторных вирусных инфекций у детей с аллергической патологией органов дыхания / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова // Аллергология и иммунология в педиатрии. Материалы международного конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к практике». - М., 2007 - Т. 11, приложение 2 - С. 71-72.

49. Булгакова, В.А. Иммунные нарушения у детей с атопической бронхиальной астмой и персистирующей вирусной и бактериальной инфекцией / ВА. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Аллергология и иммунология в педиатрии. Материалы международного конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к практике». - М., 2007 - Т. 11,

приложение 2 - С. 76-77.

50. Булгакова, В.А. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Медицинский Совет. - 2007. - № 3. - С. 16-22.

51. Булгакова, В.А. Значение респираторной вирусной инфекции в течение бронхиальной астмы у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова, И.В. Зубкова // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2007. -№ 1 (10). - С. 16-22.

52. Булгакова, В.А. Современные тенденции фармакотерапии аллергического ринита у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Л.Д. Ксензова, Т.Б. Сенцова, О.Ф. Лукина, М.С. Седова // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 6, № 6. - С. 85-91.

53. Булгакова, В.А. Оптимизация иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей и подростков / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.В. Рылеева, М.С. Седова // Актуальные вопросы современной педиатрии. Межрегиональный сборник научных работ с международным участием / под ред. В.И. Марушкова, ЮЛ. Мизерницкого. - Ярославль, 2007. -С. 76-79.

54. Булгакова, В.А. Влияние персистирующей вирусной и бактериальной инфекции на иммунный статус детей с бронхиальной астмой / ВА. Булгакова // Медицинский Совет. -2007,-№4.-С. 76.

55. Булгакова, В.А. Применение иммунофармакопрепаратов при бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Медицинский Совет. -2008. - № 1-2. - С. 6166.

56. Булгакова, ВА. Бронхиальная астма / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Л.Д. Ксензова, И.А. Ларькова и др. // В кн.: Лечение аллергических болезней у детей (Под ред. И.И. Балаболкина). - М.: МИА, 2008. - С. 74-131.

57. Булгакова, В А. Аллергический ринит / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Л.Д. Ксензова // В кн.: Лечение аллергических болезней у детей (Под ред. И.И. Балаболкина). - М.: МИА, 2008. -С. 132-157.

58. Булгакова, В.А. Иммунофармакотерапия / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова // В кн.: Лечение аллергических болезней у детей (Под ред. И.И. Балаболкина). - М.: МИА, 2008. -С. 57-73.

59. Булгакова, В.А. Определение растворимых мембранных белков иммунокомпетентных клеток в крови у детей с атопической бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин // Вопросы современной педиатрии. Приложение: Сборник материалов ХП Конгресса педиатров России (Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2008. - С. 420.

60. Булгакова, В.А. Исследование содержания растворимых мембранных белков иммунных клеток в крови у детей с атопической бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Ti. Сенцова, М.С. Седова // Российский аллергологический журнал. Труды Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы».- М., 2008 - № 1, приложение 1 - С. 53-54.

61. Булгакова, В.А. Динамика содержания растворимых мембранных антигенов в крови при бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова // Российский педиатрический журнал. -2008.-Л"! 4.-С. 16-19.

62. Булгакова, В.А. Методы оптимизации иммунотерапии детей с аллергией / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, И.А. Ларькова, М.С. Седова // Вопросы современной педиатрии. - 2008. - Л": 3. - С. 123-124.

63. Булгакова, В.А. Исследование маркеров апоптоза у детей с атопической бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, М.С. Седова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Российский иммунологический журнал. -2008. -Т. 2 (11), № 2-3.

64. Булгакова, В.А. Патогенетическое значение сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунных клеток у детей с атопической бронхиальной аеггмой / В.А. Булгакова // Уральский медицинский журнал. - 2008. - Л° 4 (44). - С. 7-11.

65. Булгакова, В.А. Оценка функциональной активности иммунокомпетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова // Иммунология. - 2008. -Т. 29, №5.-С. 284-289.

66. Булгакова, ВА. Клиническое значение иммуномониторинга на раннем этапе аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин // Педиатрическая фармакология. Приложение: Сборник материалов научно-

практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». -Иваново, 2008. - С. 284-289.

67. Булгакова, ВА. Значимость хламидийной и микоплазменной инфекций при атопической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова, И.В. Зубкова, И.И. Балаболкин // Педиатрическая фармакология. Приложение: Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Иваново, 2008.-С. 23-24.

68. Булгакова, В А. Современные возможности иммуномонигоринга аллергенспецифической иммунотерапии у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, М.С. Седова, Т.Б. Сенцова II Аллергология и иммунология в педиатрии.-2008. -Ns 3 (14).-С. 41-42.

69. Булгакова, В .А, Хламидийпая и микоплазмспная инфекции при атонической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова, И.В. Зубкова // Инфекционные болезни. -2008. -Т. 6, № 3. - С. 56-60.

70. Булгакова, ВА. Применение иммунокоррегирующих препаратов в комплексной терапии детей с атопическими болезнями органов дыхания / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин // Сборник докладов Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». -М., 2008.-С. 7-10.

71. Булгакова, В.А. Исследование роли внутриклеточной инфекции при атопической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, И.В. Зубкова, ЕЛ. Корольхова, Т.Б. Сенцова // Материалы VH Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008 г. - С. 265.

72. Булгакова, В А. Сочетанные проявления респираторной и кожной аллергии у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин // Медицинский Совет. - 2008. - № 5-6. - С. 28-37.

73. Булгакова, ВА. Аллергенспецифическая иммунотерапия детей и подростков с аллергическими болезнями / И.И. Балаболкин, И.А. Ларькова, В А. Булгакова, Л.Д. Ксензова и др. // Методические рекомендации Департамента здравоохранения г. Москвы №28. -М., 2008. -25 с.

74. Булгакова, В.А. Применение иммунофармакопрепаратов в комплексной терапии детей и подростков с аллергическими болезнями органов дыхания / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова, Т.А. Филатова, И.А. Ларькова // Методические рекомендации Департамента здравоохранения г. Москвы №30. - М„ 2008. -18 с.

75. Булгакова, В.А. Роль хламидийной и микоплазменной инфекций при бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова // Российские педиатрический журнал. - 2008. - № 6. — С. 13-16.

76. Булгакова, В.А. Клиническое значение изучения маркеров активации и апоптоза нммунокомпетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 2. - С. 12-18.

77. Булгакова, В А. Респираторные инфекции и бронхиальная астма у детей / ВА. Булгакова, И.И. Балаболкин // Сборник докладов Всероссийской научно-праюгической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». - М., 2009. - С. 9 -11.

78. Булгакова, ВА. Иммунологические методы прогнозирования эффективности иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей / ВА. Булгакова, М.С. Седова, И.И. Балаболкин, Т.Е. Сенцова // Сборник Трудов X Международной конференции «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммуннофармакологии». - Казань, 2009. -С. 19.

79. Булгакова, В.А. Способ оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапия у детей с бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, И.Е. Смирнов, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин // Патент на изобретение № 2327993, заявка № 2007107671, приоритет изобретения 01.03.2007 г., зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27.06.2008 г.

80. Булгакова, В.А. Способ оценки тяжести течения атопической бронхиальной астмы у детей / В .А. Булгакова, И.И. Балаболкин II Заявка на изобретение № 2008110734 от 21.03.2008 г.

Оглавление диссертации Булгакова, Виля Ахтямовна :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Современные представления об этиологии и патогенезе атопической бронхиальной астмы и роли инфекционного фактора (обзор литературы).

1.1.Причины развития бронхиальной астмы.

1.2.Респираторная инфекция и бронхиальная астма.

1.3.Персистенция вирусов и способы уклонения вирусов от иммунной системы

1.4.Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной системы.

1.5.Роль апоптоза в патогенезе аллергических болезней.

I.6.Основные направления современной иммунотерапии.

Глава II. Методы и объём исследований.

НЛ.Аллергологические методы исследования.

II.2.Методы специфической диагностики вирусных и бактериальных инфекций

II.3.Методы исследования гуморального и клеточного иммунного ответа

Глава III. Факторы риска и особенности формирования атопической бронхиальной астмы у детей.

Глава IV. Влияние вирусных и бактериальных инфекций на течение бронхиальной астмы у детей.

IV. 1.Респираторные вирусные инфекции.

2.Герпесвирусная инфекция.

IV-З.Хламидийная и микоплазменная инфекции.

АКомплексная оценка этиологической структуры инфицирования детей с атопической бронхиальной астмой.

Глава V. Состояние иммунной системы у детей с атопической бронхиальной астмой.

V. 1 .Процессы активации и апоптоза иммунокомпстентных клеток у детей с атопической бронхиальной астмой.

V.2.E^HflHne инфекции на динамику маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток у детей с атопической бронхиальной астмой . . 122 V.З.Цитoкинoвaя регуляция иммунного ответа при атопической бронхиальной астме у детей.

V.4.Взаимосвязь цитокиновой регуляции и процессов апоптоза при атопической бронхиальной астме у детей.

Глава VI. Клиническое значение иммуномониторинга при проведении иммунотерапии детей с атопической бронхиальной астмой.

Глава VII. Эффективность иммунопрофилактики и иммунофармакотерапии респираторных инфекций у детей с атопической бронхиальной астмой.

VII. 1.Оценка клипико-иммунологической эффективности иммунофармакотерапии и профилактики острых и рецидивирующих респираторных инфекций у детей с атопической бронхиальной астмой.

VII.2.Оценка клинико-иммупологичсской эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей с атопической бронхиальной астмой.

VII.3.Оптимизация методов иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей (комбинированное применение аллсргенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии, оценка эффективности комбинированной иммунотерапии в зависимости от сроков назначения иммунофармакопрепарата)

Глава VIII. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Булгакова, Виля Ахтямовна, автореферат

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации по аллергологии (WAO, 2005) уровень распространенности и заболеваемости аллергией в последние годы не только остается очень высоким, но и возрастает. Исследования заболеваемости аллергическими болезнями детей, проживающих в разных странах, на основе стандартизированных методов Международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC - International study asthma and allergy in childhood), рекомендованных ВОЗ для эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают от 10 до 20% детского населения (Gern J.E., 2000; Martinez F.D. et al., 2001; Blanc F.X. et al., 2002). По данным аналогичных исследований распространенность аллергических болезней у детей в различных регионах Российской Федерации колеблется от 10 до 40% (Баранов A.A., Балаболкин И.И., 2006; Геппе H.A., 2008). Одним из важнейших патогенетических звеньев в развитии аллергических болезней является иммунное воспаление, развивающееся в шоковом органе при контакте с причинно-значимыми аллергенами, а также под действием вирусов и бактерий (Адо А.Д., 1978; Федосеев Г.Б., 1995; Гущин A.C., 1998; Barnes P.J., 1989; Hogg J.C., 1992; Hopkin J.M., 1997; Johnston S.L., 2002).

Среди детей с аллергией, особенно с бронхиальной астмой, значительную группу составляют больные, склонные к частому заболеванию острыми респираторными инфекциями (Коровина H.A., 1996; Намазова JI.C., 1998; Таточенко В.К., 2002; Ярцев М.Н., 2005). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции у детей с аллергическими болезнями могут быть причиной обострения аллергического процесса (Чучалин А.Г., 1998; Балаболкин И.И., 1998; Кузьменко Л.Г., 1999; Лусс Л.В., 2000; Minor Т.Е. et. al., 2001). Высказывается предположение о возможной роли персистирующей вирусной и микоплазменной инфекций в развитии аллергии у детей раннего возраста (Лозовская Л.С., 1997; Нисевич Л.Л., 1998; Сенцова Т.Б., 2004; Боковой А.Г., 2005). Сенсибилизации способствуют не только воздействие антигенов вирусов и микробов, но и индуцированное ими угнетение системы интерферопов, усиливающее синтез IgE (Busse W.W., 1998; Ершов Ф.И., Ботвиньева В.В., 2000; Ковальчук Л.В., 2000; Зайцева О.В., 2001; Хаитов М.Р., 2004).

Изменение соотношения Thl/Th2, связанное с ингибицией функции Thl-клеток, проявляемое снижением продукции IFNy и повышением активности Th2-клеток, с последующим увеличением продукции IL4, IL 13, является определяющим развитие IgE-опосредуемых аллергических реакций фактором (Romagnani S., 2000; Хаитов P.M., 2000). Полагают, что респираторные инфекции, перенесенные в раннем возрасте, стимулируют Thl-опосредованный иммунный ответ и предупреждают вероятность развития аллергической сенсибилизации в более поздние периоды жизни (Mutius Е. et al., 1994; Holt P.G., 1996; Farooqi I.S., Hopkin J.M., 1998). Эпидемиологические исследования показали, что воздействие в раннем возрасте коревой инфекции и вируса гепатита А предупреждает последующее развитие атопии и астмы (Shaheen S.O. et al., 1996; Matricardi P.M. et al., 1997). С другой стороны, имеются неопровержимые доказательства того, что присоединение хронических очагов инфекции, интеркуррснтные респираторные вирусные инфекции и аллергическая сенсибилизация к инфекционным аллергенам тормозит поляризацию субпопуляций лимфоцитов, что способствует образованию «замкнутого круга» утяжеления аллергической болезни и трудности достижения положительного лечебного эффекта (Welliver R.C., 1995; Gern J.E., Busse W.W., 1996; Fernandez-Benitez M., 2001; Бапаболкин И.И., 2001; Костинов М.П., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003; Ильина Н.И., 2004). Развивающиеся процессы инфекционного и аллергического характера при таком состоянии иммунного ответа не позволяют макроорганизму устранить очаг инфекции в полной мере.

В то же время, до сих пор остаются недостаточно изученными механизмы воздействия вирусных и бактериальных инфекций па иммунологическую реактивность у детей с аллергией. В частности, не до конца раскрыты процессы экспрессии различных цитокинов иммунокомпетентпыми клетками при воздействии инфекционных антигенов. Уровень основных про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с аллергией изучается активно, тогда, как экспрессия рецепторов к этим цитокинам па мембране лимфоцитов изучена недостаточно (Новиков В.В., 1999; Караулов A.B., 2004; Максимова A.B., 2004; Семикина Е.Л., Намазова JI.C. и др., 2006). До сих пор остается дискутабельным положение о том, что стимуляция клеточного иммунного ответа в ранние периоды жизни при бактериальных и некоторых вирусных инфекциях является принципиальным механизмом, опосредующим предотвращение развития аллергических болезней.

До настоящего времени остаются противоречивыми сведения о роли апоптоза при атопии. Известно, что Т-лимфоциты, инфильтрирующие дыхательные пути пациентов с бронхиальной астмой с участием широко спектра цитокинов регулируют миграцию воспгиштельных клеток - тучных клеток, эозинофилов, базофилов (Гущин И.С., 1998). Большинство Т-лимфоцитов не только функционально активны, но и не подвергаются апоптозу, с этим и с ингибированием процесса апоптоза эозинофилов связано персистирование аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхов (Fahy J.E., Quan S.F., 1998; Ярилин A.A., 1999; Порядин Г.В., 2001). Интерес вызывает участие цитокинов в регуляции апоптоза клеток иммунной системы, и, в частности, направленности поляризации ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитов при сопутствующей вирусной и бактериальной инфекции у детей с аллергическими болезнями (Казначеев К.С., 1999). Известно, что вирусная инфекция индуцирует процессы апоптоза инфицированных клеток (Ковальчук JI.B., 1998; Vandenbark A., Barnes D., 2000; Барышников А.Ю., 2002; Смирнов И.Е., 2005). Однако неясна роль механизмов апоптоза в выявленной ранее длительной массивной персистепции различных респираторных вирусов у детей с бронхиальной астмой. Исследование роли апоптоза в патогенезе аллергической патологии, а также изучение особенностей иммунного ответа у детей с аллергическими болезнями, в частности состояния специфического иммунитета, исследование экспрессии мембранных рецепторов, в том числе их растворимых форм представляется актуальным, так как дает важную информацию о клиническом и прогностическом значении этих показателей.

Противоречивы и суждения в отношении подходов к профилактике интеркуррентной инфекции у детей с аллергией. Недостаточно изучены механизмы воздействия иммуномодуляторов на иммунный ответ, в том числе на экспрессию мембранных рецепторов к цитокинам, а также их растворимых форм, что в свою очередь может менять их патогенетическое значение. В терапии детей с аллергическими болезнями, в том числе с бронхиальной астмой, методы иммунофармакотерапии используются в основном для профилактики и лечения сопутствующей инфекции. При аллергии возникает необходимость устранения дисбаланса соотношения ТЫ- и ТЬ2-клеток. Учитывая способность иммунокоррегирующих препаратов модулировать иммунный ответ, в том числе соотношение ТЫ- и ТЬ2-клеточного ответа, представляется целесообразным использование их с целью достижения ремиссии аллергической патологии. Изучение иммунопатологических механизмов, обуславливающих развитие и течение аллергической патологии на фоне вирусной и бактериальной инфекции, представляется важным для разработки эффективных мер профилактики и патогенетически обоснованной терапии аллергических болезней у детей.

Цель работы - установить влияние респираторных вирусных и бактериальных инфекций на клинико-иммунологические особенности течения атопической бронхиальной астмы у детей и разработать эффективные методы их иммунопрофилактики и иммунотерапии.

Задачи исследования:

3. Изучить динамику сывороточных маркеров активации и элиминации иммуиокомпетентных клеток: растворимых мембранных рецепторов и маркеров апоптоза, интерлейкинов, хемокинов у детей с атопической бронхиальной астмой и определить возможность их использования для проведения иммунологического мониторинга течения болезни и оценки эффективности иммунотерапии.

4. Исследовать влияние респираторных инфекций на состояние цитокинового статуса, содержание сывороточных маркеров активации и элиминации иммуиокомпетентных клеток при атопии, выяснить роль апоптоза в персистенции вирусов и бактерий у детей с атопической бронхиальной астмой.

5. Обосновать целесообразность использования и определить показания к назначению иммунофармакотерапии и вакцинопрофилактики иптеркуррентных респираторных вирусных и бактериальных инфекций у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное иммунологическое, вирусологическое и бактериологическое обследование детей и подростков с бронхиальной астмой. Установлена высокая заболеваемость респираторными инфекциями детей с атопической бронхиальной астмой. Показано, что причиной интеркуррентных ОРИ у детей с бронхиальной астмой является респираторная инфекция, обусловленная двумя и более возбудителями. В результате комплексного исследования обнаружена высокая инфицированность детей с бронхиальной астмой вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер. Впервые установлено, что в период обострения бронхиальной астмы и при тяжелом течении болезни отмечается наиболее высокое выявление вирусных и бактериальных инфекционных агентов на слизистой верхних дыхательных путей. Обнаружение цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр в период обострения на фоне незначительного выделения этих возбудителей в целом у детей с астмой, а также более высокое обнаружение антигенов хламидийной и микоплазменной инфекции в период обострения болезни позволяет судить о давности инфекции и последующей ее персистенции при неадекватности иммунного ответа у детей с аллергией. Показано высокое инфицирование детской популяции Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae, при этом установлено, что характер инфицирования у пациентов при атопической бронхиальной астме в отличие от детей без аллергической отягощеииости имеет хроническую персистирующую форму и склонность к рсинфицированию.

Впервые проведена комплексная оценка сывороточного содержания интерлейкинов, хемокинов, растворимых мембранных белков, маркеров активации и апоптоза в зависимости от продолжительности, периода болезни и его тяжести, наличия сопутствующей аллергической и инфекционной патологии, что существенно расширяет представления о роли иммунной системы в патогенезе атопической бронхиальной астмы у детей.

Впервые показано, что развитие атопической бронхиальной астмы у детей сопровождается изменением сывороточного содержания растворимых форм мембранных белков активации и апоптоза клеток иммунной системы. Установлено, что при существенно сниженной концентрации раннего маркера клеточной активации и пролиферации sCD25 уровень растворимых форм активацпонных мембранных белков sCD4, sCD30, антигенов адгезии sCD54, sCD62E и опосредующего апоптоз мембранного антигена sCD95 повышается по мере нарастания степени тяжести бронхиальной астмы. Характер изменений в содержании sCD4, sCD25 и sCD30 у обследованных детей свидетельствует об активации Th2 иммунного ответа и о супрессии Thl-ответа, которые наиболее выражены при длительном и тяжелом течении астмы. Установлено, что количественная оценка содержания sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95 в сыворотке крови может служить иммунологическим критерием прогноза развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей.

Впервые проведено комплексное исследование содержания растворимых мембранных белков - рецепторов активации, также модулирующих процессы апоптоза - sCD30, sCD40, sCD95 (sAPO-1/FAS), растворимого лиганда FAS (sFASL), лиганда TRAIL (Apo-2L), активности фермента Caspase-l/ICE и белка-антикоагулянта Annexin V. Установлены достоверные отличия их концентрации от референтных уровней у пациенюв с атопической бронхиальной астмой: повышение уровня sCD30, sCD95 при пониженном содержании растворимых рецепторов sFASL (sApo-lL, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и дефиците продукции медиаторов эффекторной стадии апоптоза фермента Caspase-1/ICE и Annexin V. Показаны наибольшие отклонения их концентрации у больных при тяжелом течении и в период обострения бронхиальной астмы.

Впервые установлена связь между повышением уровней растворимых активационных мембранных белков sCD30, sCD95, sCD54 и sCD62E, снижением концентрации sCD25, sFASL (sApo-lL, sCD178), TRAIL (sApo-2L) и Caspase-I/ICE и сопутствующей вирусной и бактериальной инфекцией у детей с атопической бронхиальной астмой.

Доказана клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса, Изопринозина, Иммуновака-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой и сопутствующей респираторной инфекцией.

Впервые показана высокая клиническая эффективность сочетанного проведения аллергепспецифической иммунотерапии и отечественной терапевтической вакцины Иммуновака-ВП-4, установлено положительное влияние комбинированной иммунотерапии на показатели иммунного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой.

Практическая значимость

В результате исследования установлено, что определение интенсивности экспрессии растворимых форм мембранных маркеров активации и апоптоза sCD30, sCD25, sCD95 позволяет идентифицировать наличие Thl- и Th2-клеточного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой, и может быть использовано в качестве дифференциального критерия атопической патологии и критерия раннего прогнозирования тяжести течения бронхиальной астмы (приоритет исследования защищен заявкой на патент, регистрационный № 2008110734).

Выявлена широкая распространенность микоплазменной и хламидийной инфекции среди детской популяции. Установленная хроническая персистирующая форма инфицирования Chlamydiaceae, Mycoplasma pneumoniae, склонность к реинфицированию, длительная сохранность IgM- и слабая тенденции к синтезу IgG-антитсл обосновывает необходимость обследования пациентов с атопической бронхиальной астмой на наличие этих инфекций в динамике.

Динамическое изменение сывороточного содержания растворимых форм мембранных антигенов (sCD30, sCD25, sCD95, sCD54, sCD62E), интерлейкинов (IL 12, IL2, IL4, IL5, IL 13), IFNy, TNFa и хемокинов (IL8, эотаксина) может быть использовано для иммунологического мониторинга в качестве критерия эффективности иммунофармакотерапии и вакцинации детей с атопической бронхиальной астмой.

Показана целесообразность использования отечественных иммуномодулирующих препаратов Иммуномакса и Иммуновака-ВП-4 в комплексной терапии детей с атопической бронхиальной астмой, часто болеющих острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей.

Заключение диссертационного исследования на тему "Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой"

Выводы

2. У детей с атопической бронхиальной астмой наблюдается длительная и массивная персистенция антигенов респираторных вирусов, вирусов герпеса 1, 4, 5 типов, атипичных возбудителей, патогенной бактериальной флоры в слизистой верхних дыхательных путей, которая зависит от тяжести течения и периода болезни и частоты заболеваемости острыми респираторными инфекциями, имеет ассоциативный характер и сопровождается особенностями продукции специфических противоинфекционных антител в виде длительной сохранности IgM- и слабой тенденции к синтезу IgG-аптител к Mycoplasma pneumoniae, повышения уровней специфических как IgM-, так и IgG-антител к PC-вирусу, вирусам герпеса 1, 4, 5 типов, низким уровнем специфических IgG-антител к вирусам гриппа и парагриппа в сыворотке крови.

3. При атопической бронхиальной астме у детей выявляются изменения содержания сывороточных маркеров активации и элиминации иммунокомпетентных клеток в виде повышения уровней растворимой формы корецептора Т-лимфоцитов sCD4, растворимых мембранных рецепторов активации и апоптоза sCD30 и sCD95 (sAPO-1/FAS), снижения уровней растворимого рецептора sIL2R (sCD25), растворимого корецептора sCD40, растворимого FAS лиганда (sCD178 или sFASL), индуцирующего апоптоз TNF-зависимого лиганда для рецепторов DR4 и DR5 - TRAIL, свидетелей ранней стадии эффекторного этапа апоптоза - фермента, преобразующего IL-ip, Caspase-1/ICE и последующей его стадии белка Annexin V, повышения концентрации растворимых молекул адгезии sICAM-1 (sCD54), sE-selectin (sCD62E). Эти изменения более выражены у детей при тяжелом и продолжительном течении бронхиальной астмы, при сочетанных формах респираторной и кожной аллергии и в приступном периоде бронхиальной астмы. При атопической бронхиальной астме у детей наблюдаются изменения содержания цитокинов в сыворотке крови в виде снижения уровней INFy, IL2,

IL 12, повышения уровней IL4, IL5, ILIO, IL 13, TNFa, что в совокупности с изменениями уровней растворимых мембранных белков - маркеров активации и апоптоза sCD4, sCD30, sCD25 и sCD95 свидетельствует о наличии дисбаланса в соотношении ТЫ/ТЬ2-хелперов с преобладанием ТЬ2-ответа, более выраженном у детей при тяжелом и продолжительном течении астмы и в приступном периоде болезни. Оценка уровня сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунных клеток может быть использована в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности атопической бронхиальной астмы у детей и проведения иммунологического мониторинга болезни.

5. Острые и рецидивирующие респираторные инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой способствуют более выраженному снижению уровней sCD25, IFNy, IL2, IL 12, повышению концентрации sCD4, sCD30, sCD95, sCD54 и sCD62E, IL4, IL5, ILIO, IL 13, TNFa, IL8, что указывает на изменения в системе иммунной регуляции, характеризующие нарушения иммунных механизмов, необходимых для элиминации, как аллергенов, так и инфекционных агентов. Повышенные уровни sCD30 и sCD95 отражают стойкую активацию ТЬ2-лимфоцитов и свидетельствуют о супрессии Thl-ответа, характерные при атопии. Указанные изменения наряду с повышенным содержанием IL4, IL5, IL13, sCD54 и sCD62E, низкой концентрацией IFNy и IL12 являются предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию, и являются возможной причиной хронизации и персистенции респираторной вирусной и бактериальной инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой.

7. При частых интеркуррентных ОРИ и наличии очагов хронической инфекции носоглотки у детей с атопической бронхиальной астмой применение отечественного иммуномодулятора Иммуномакса сокращает частоту и длительность интеркуррентных респираторных инфекций и связанных с ними обострений астмы и хронических инфекций носоглотки. Применение препарата способствует снижению средней продолжительности течения ОРЗ и уменьшению антибиотикотерапии. Клинический эффект сопровождается увеличением уровня интерферона у, положительной динамикой показателей цитокинового статуса, маркеров активации и апоптоза и факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови, уменьшением персистенции респираторных вирусов.

10. Проведение аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с терапевтической вакциной Иммуновак-ВП-4 у детей с атопической бронхиальной астмой и частыми ОРИ в 89% случаев способствует уменьшению частоты респираторных инфекций, частоты и тяжести связанных с ними обострений астмы, а также снижению числа обострений бронхиальной астмы вне зависимости от ОРЗ. Клиническое улучшение сопровождается позитивной динамикой иммунологических показателей.

Практические рекомендации

1. При проведении адекватного противовоспалительного лечения пациентам с неконтролируемым течением бронхиальной астмы для коррекции проводимой терапии рекомендуется комплексное вирусологическое и микробиологическое исследования для выявления инфицированности возбудителями респираторных и оппортунистических инфекций.

2. Для прогнозирования развития и течения атопической бронхиальной астмы у детей рекомендуется количественная оценка сывороточного содержания зС04, бСОЗО, бС025 и зС095, эотаксина, служащих иммунологическим критерием аллергического воспаления.

3. Для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей рекомендуется исследование концентрации сывороточных медиаторов иммунного ответа ТИБа, ШЫу, бСБЗО, а также 1Ы2, зС04, зС025, бС095, зС054, 8СБ62Е. При отсутствии положительной динамики их уровней от исходных показателей через 4 недели иммунотерапии следует изменить тактику лечения таких больных.

5. В комплексной терапии детей с бронхиальной астмой в возрасте старше двенадцати лет, часто болеющих ОРИ и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей, рекомендуется применение отечественного препарата Иммуномакса. При острой респираторной вирусной инфекции и гриппе у детей с бронхиальной астмой в комплексной терапии рекомендуется использовать препарат Изопринозин.

6. Иммунизацию против гриппа детей с атопической бронхиальной астмой рекомендуется проводить ежегодно перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак, обладающими низкой реактогенностью и выраженной иммуногенной активностью в отношении вирусов гриппа А и В.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Булгакова, Виля Ахтямовна

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H., Кушлинский 1.E. Система FAS - FASL в норме и патологии // Вопр. биол., мед., фарм. химии. -1999.-№3.-С. 3-17.

2. Адо А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. - С. 133-138.

3. Адо А.Д. Экология и аллергология // Клин. Мед. 1990. - Т. 68, № 9. - С. 3-7.

4. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций / Под ред. Д.К. Львова.- М.: Медицина, 2004. 125 с.

5. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров / Под общей ред. A.A. Баранова и P.M. Хаитова. М.: Союз педиатров России, 2008.-248 с.

6. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем // Детские инфекции. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 1121.

7. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии. Под редакцией Быкова A.C., Воробьева A.A., Зверева В.В. — 2-е изд. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. С. 201-254.

8. Ахапкина И.Г. Распространение микоплазменной инфекции у больных с атопией // Инфекционные болезни. 2006. - т. 4, № 3. - С. 39-41.

9. Балаболкин И. И. Патогенетические аспекты аллергии детского возраста.- В сб.: Аллергия и иммунопатология. / Под ред. Г.В. Порядина. М.: ВУНЦМ МЗ РФ, 1999.-С. 39- 50.

10. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей // М.: Медицина. 2003. -320 с.

11. Балаболкин И.И. Проблема бронхиальной астмы в детской аллергологии. // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2003. - Ноябрь. - С. 15-21.

12. Балкарова O.A., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и вирусная инфекция. // Русский Медицинский Журнал. 2000. - № 1. - С. 1-12.

13. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A., Гребенюк В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение). М.: Медицина, - 1986. - 272 с.

14. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. -М.: Эдиториал УРСС, 2002. 320 с.

15. Блохин Д.Ю. Программированная гибель клеток: путь от индукции до исполнения // Патогенез. 2003. - №2 - С. 25-33.

16. Бойчук C.B., Мустафин И.Г., Фассахов P.C., Терещенко Д.В. Спонтанный и глюкокортикоидиндуцированный апоптоз лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмой: роль митохондрий и CD95 (АРО-1) // Аллергология. -2002.-№1,-С. 13-20.

17. Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г., Рылеева И.В., Джгаркава И.З. Участие клеточных механизмов и цитокинов в течение бронхиальной астмы у детей //

18. Материалы 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии, Москва. — 2001.-С. 22.

19. Борцов П.А., Федина Е.Д., Токарская Е.А. и др. Регуляция хламидиями апоптоза клеток хозяина // Журнал микробиология. 2006. - № 4. - С. 53-58.

20. Бронхиальная астма у детей / Под редакцией С.Ю. Каганова. М.: Медицина. - 1999. - 350 с.

21. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика // Научно-практическая программа М.: 2004. - 48 с.

22. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья / Под редакцией Семенова Б.Ф., Баранова A.A. М., 2001. - 339 с.

23. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия / Методические рекомендации МЗ РСФСР. Казань, 1979. - 15 с.

24. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, -2001.-392 с.

25. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под ред. Анны Гриноу, Джона Осброна, Шины Сазерленд. М.: Медицина, 2000. - 287 с.

26. Геппе H.A. Современные представления о тактике лечения бронхиальной астмы у детей // Русский Медицинский Журнал. 2002. - Т. 10. - №7. - С.22-24.

27. Геппе H.A., Ревякина В.А. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2008.-№ 1.-С. 60-68.

28. Гервазиева В.Б., Петрова Т.Н. Экология и аллергические заболевания у детей//Аллергология и иммунология. 2000. - № 1. - С. 101-108.

29. Гинцбург A.JI., Зигангирова H.A. Патогенные бактерии и их противостояние иммунной системе при хронических инфекциях // Аллергология и иммунология. 2007. - Т. 8, № 2. - С. 183-184.

30. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2006 г.) / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 104 с.

31. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (Совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь (США) и Всемирной Организации Здравоохранения) // М.: Атмосфера. 2002, 160 с.

32. Горячкина JI.A., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия атопических заболеваний // Русский медицинский журнал. 2002. — Т. 10. - № 16.-С. 721-724.

33. Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗиСР. -vvwvv.drugreg.ru

34. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин A.A. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4+ и CD8+ // Иммунология. 2002. - №4. - С. 200-206.

35. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармус Принт, 1998. - 252 с.

36. Гущин И.С. Специфическая иммунотерапия как перспективный метод противоаллергического лечения // Иммунология. 1997. - № 2. - С.4-8.

37. Детская аллергология / Под редакцией A.A. Баранова, И.И. Балаболкина. -М.: Гэотар-Медиа, 2006. 687 с.

38. Дидковский H.A., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс иммуномодуляторов // Аллергология. 1999. - № 4. - С. 26-32.

39. Дранник Г.Н. Клиническая аллергология и иммунология М: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. - 604 с.

40. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей // Пульмонология. 2002. -№ 1.-С.14-18.

41. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А. Иммунотерапевтическая концепция использования микробных антигенов при атопии и патологии, ассоциированной с условно-патогенной микрофлорой // Медицинская иммунология. 2008. - том10. -№1.-С. 13-20.

42. Ельшина Г. А., Горбунов М. А., Шерварли В. И. И др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной профилактической полимер -субъединичной вакцины Гриппол // Журнал Микробиологии. 1998. - № 3. - С. 40-43.

43. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина. - 1996. - 239 с.

44. Ершов, Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. М.: «Гэотар-Медиа», 2005. - 356 с.

45. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегия обеих сторон // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 597-614.

46. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Р1овицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 4. - С. 113-119.

47. Зайцева О. В., Лаврентьев A.B., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2001. - №1. - С. 1319.

48. Зайцева О.В., Малиновская В.В., Зайцева C.B., Самсыгина Г.А. Система интерферона и бронхиальная астма у детей // Аллергология. 2000. - №4. - С.711.

49. Зайцева О.И., Щербакова М.Ю., Самсыгина Г.А. «Новая» хламидийная инфекция // Лечащий врач. 2001. - № 1. - С. 38-43.

50. Земсков, A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. Клиническая иммунология. -«Гэотар-Медиа».,-2005 .-319с.

51. Ильина Н.И. Бронхиальная астма: оптимизации лечения и фармакоэпидемиологические аспекты // Пульмонология / Приложение к журналу Consilium medicum. 2007. - С.26-35.

52. Ильина H.H., Огородова Л.М., Кобякова О.С. и др. Характеристика цитокинового профиля у пациентов с терапевтически резистентной астмой // Иммунология. 2003. - №4. - С. 223-226.

53. Иммунология инфекционного процесса (руководство для врачей)./ Под ред. В.И. Покровского, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова. М.: РАМН, 1994. -305 с.

54. Инфекционные болезни у детей: учебник для педиатрических факультетов медицинских вузов / Под ред. проф. В.Н. Тимченко. 2-е изд., испр. и доп. -СПб: Спец Лит, 2006. - 576 с.

55. Информационный бюллетень Роспотребнадзора // http://www.rospotrebnadzor.ru

56. Казначеев К. С. Механизмы развития цитокининдуцированиого апоптоза // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т. 44, № 1. - С. 40-43.

57. Караулов A.B. Механизмы иммунологических нарушений при стрессе и методы их коррекции: Руководство по реабилитации лиц, подвергшихся стрессорным нагрузкам. -М., 2004. С. 326-337.

58. Караулов A.B. Новые концепции развития бронхиальной астмы: иммунологические и генетические аспекты // Практикующий врач. — 1998. № 12.-С. 3-5.

59. Катосова JI.K. Условно-патогенная флора дыхательных путей и ее роль в этиологии пневмоний / Под ред. В.К. Таточенко. Чебоксары. - 1994. - 323 с.

60. Кетлинский С.А. Роль гетеродимерных цитокинов семейства ИЛ-12 в развитии и регуляции врожденного иммунитета и Thl- иммунного ответа // Медицинский академический журнал. 2005. - Т.5, № 3. - С. 13-27.

61. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 типа в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. - №2. - С. 77-79.

62. Клиническая иммунология и аллергология. / Под ред. A.B. Караулова. 2-е изд. - М.: «Медицинское информационное агенство», 2002. - 651 с.

63. Клиническая иммунология и аллергология. / Под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера и Д. Адельмана. Пер. с англ. 2-е изд. - М.: Практика, 2000, 806 с.

64. Клинические рекомендации. Педиатрия. Под ред. А.А.Баранова. М.: «Гэотар-Медиа», 2005. - 272 с.

65. Ковальчук Л. В. Природная композиция цитокинов (суперлимф) в топической иммунокоррекции / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - Том 4, №7. - С. 25-27.

66. Ковальчук Л. В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И.И. Мечникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии: двухмесячный научно-практический журнал. 2008. - № 5 . -С. 10-14.

67. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека CD (CLUSTER DIFFERENTIATION) система. М.: РГМУ, 2003. - 75 с.

68. Ковальчук Л.В., Чередеев A.PI. Новые иммунопатогенетические взгляды: апоптотические иммунодефицита //Иммунология. 1998. - № 6. - С. 17-18.

69. Козлов И.Г., Андронова Т.М. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета / В сб. научных статей «Современные представления о молекулярном механизме действия глюкозаминилмурамилдипептида «ГМДП». Москва, 2006. - С. 27-37.

70. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания. Руководство для врачей. СПб, 2000. - 537 с.

71. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). М., 2001. - С. 5-17.

72. Костинов М.П. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией / Под редакцией Костинова М.П. М.: Медицина для всех, 2002. -320 с.

73. Костипов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. М.: Медицина для всех, 2002. - 152 с.

74. Костинов М.П., Тарасова A.A. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях. М.: МВД, 2009. - 259 с.

75. Краскина H.A., Зегер Э., Лопатина Т.К. Современные аспекты изучения иммунологической безвредности и эффективности вакцин. М., 1989. - С. 4469.

76. Краснопрошина Л. И., Мокроносова М. А., Слатинова О. В., Сходова С. А. Гуморальный иммунный ответ у пациентов с бронхолегочными заболеваниями при проведении иммунотерапии / Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001, N 2. - С. 49-53.

77. Кузьменко Л.Г. Значение внутриклеточных патогенов в формировании хронических бронхолегочных заболеваний // Детские инфекции. 2003. - № 1. -С. 54-57.

78. Лабораторная диагностика инфекций // http://www.boichemmack.ru

79. Литвицкий П.Ф. Иммунопатологические синдромы. Аллергия // Вопросы современной педиатрии. 2007. - том 6, № 5. - С. 82-86.

80. Лобзин Ю.В., Лихопоенко В.П., Львов Н.И. Воздушно-капельные инфекции. СПб: «Фолиант», 2000. - 183 с.

81. Лобкова Ю.С., Калина Н.М., Лобкова О.С. и др. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических аллергических заболеваний // Иммунология. 1999. - №2. - С.35-38.

82. Лозовская Л.С., Королысова Е.Л. Дифференциальная цитологическая экспресс диагностика острых респираторных вирусных заболеваний. Методические рекомендации. -М., 1985. 19 с.

83. Лозовская Л.С., М.К. Ермакова, Г.И. Менемчиадис, Т.Н. Коноплева, Э.А. Хелленов. Хроническая врожденная Коксаки-вирусная инфекция и её участие в этиологии аллергических болезней, выявляемых у детей // Вопросы вирусологии. 1999. - №6. - С. 268 - 272.

84. Лусс Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития // Consilium medicum. -2002. - Т.4 (приложение), №4. - С.3-13.

85. Лусс Л.В. Современные подходы к назначению иммуномодуляторов в педиатрической практике // Лечащий врач. 2000. - № 10. - С. 24-27.

86. Лусс Л.В., Некрасов A.B., Пучкова Н.Г. и др. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 34-38.

87. Ляпунов A.B., Балаболкин И.И., Ботвиньева В.В. и др. Применение циклоферона в лечении детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. 2002. - №4. - С. 62-67.

88. Максимова A.B., Кубышева Н.И., Ермолаева Е.В. и др. Сывороточное содержание растворимых антигенов адгезии и молекул гистосовместимости у детей с бронхиальной астмой // Аллергология. — 2005. — № 4. — С. 30-34.

89. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы // Иммунология. -2002.-№3.-С. 132-138.

90. Маркеры апоптоза // http://vvww.boichemmack.ru

91. Маянский А.Н. Микробиология для врачей (Очерки патогенетической микробиологии). Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 1999. -400 с.

92. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты // Клиническая медицина. 1998. - № 12. - С. 19-25.

93. Медуницын Н.В. Вакцинология. М., 1999. - 268 с.

94. Мешкова Р.Я., Ковальчук JI.B., Коновалова М.И. Клиника, диагностика, лечение некоторых форм иммунодефицитов и аллергических заболеваний с основами организации службы клинической иммунологии. Смоленск: Полиграмма, 1995. - 174 с.

95. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (вып. 6). М., 2006.-С. 60-65.

96. Микробиология и иммунология / Под ред. А.А.Воробьева. М: Медицина, 1999. - 253 с.

97. Минеев В.И., Р1естерович И.И., Оранская Е.С., Тафеев А.Л. Апоптоз и активность рибосомальных цистронов клеток периферической крови при бронхиальной астме // Аллергология. 2001. - № 1. - С. 3-9.

98. Мокина H.A. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии бронхиальной астмы у детей: автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 2005.- 36 с.

99. Мушкамбаров H.H., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. - С. 443-498.

100. Намазова Л.С., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия. 2000. - №1. - С. 56-67.

101. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 2000, 48 с.

102. Намазова Л.С., Торшхоева P.M., Вознесенская Н.И., Эфендиева К.Е., Левина Ю.Г. Эпидемиология и профилактика аллергических болезней и бронхиальной астмы на современном этапе // Вопросы современной педиатрии. -2004.-Т 3, №4.- С. 66-69.

103. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2-е издание). М.: Союз педиатров России, 2006. -100 с.

104. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (3-е издание). М.: Атмосфера, 2008. - 108 с.

105. Нисевич Л.Л., Намазова Л.С., Волков К.С. и др. Всегда ли необходимы антибиотики для лечения затяжного кашля у детей? // Педиатрическая фармакология. 2008. - Том 5, № 3 . - С. 64-71.

106. Нисевич JI.JI. Вирусная инфекция и аллергические заболевания у детей // В кн.: Аллергические болезни у детей. Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М.: Медицина, 1998. - С. 78-93.

107. Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные антигены // Иммунотерапия рака: Материалы Европейской школы онкологов. М., 1999. -С.1-8.

108. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов А.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. 2007. - № 4. -С. 249-253.

109. Новиков В.В., Караулов А.В., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. М.: ООО «Медицинское информационное агенство». - 2008. - 256 с.

110. Новиков Д.К., Новикова В.И. Ликопид в комплексном лечении инфекционно-зависимой бронхиальной астмы у детей // Materia Medica. 2004. -№1(41).-С. 73-79.

111. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2002. №1. - С.5-15.

112. Огородова JT.M., Астафьева Н.Г. Факторы риска астмы // Consilium medicum (приложение). 2001. - С. 4-8.

113. Огородова JI.M., Петровский Ф.И. Выбор оптимальной фармакотерапии астмы // Аллергология. 2005. - № 4. - С. 3-8.

114. Орлова Е.Е., Пивень Н.В., Беляева JI.M. О патогенетической роли растворимой формы FAS-рецептора при аллергических заболеваниях органов дыхания у детей // Иммунопатология. Иммунология. Аллергология. 2002. - № 3.-С. 46-51.

115. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно практическая программа. - М., 2002. - С. 38-62.

116. Петров Р.В., Хаитов P.M., Федосеева В.Н. и др. Применение для специфической иммунотерапии конъюгированных аллергополимерных вакцин (пыльцевых аллерготропипов новой генерации) // Терапевтический архив. -2002.-№ 10.-С. 37-40.

117. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации // РМЖ. 2000. - Т. 8, № 17. - с. 7-8.

118. Порядин Г.В. Иммунные механизмы аллергических реакций / В сборнике «Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии)» / под редакцией Порядина Г.В. М., ВУНМЦ МЗ РФ. - 1999. - С. 2438.

119. Порядин Г.В., Журавлева Н.Е., Салмаси Ж.М. Характеристика активационных антигенов лимфоцитов больных бронхиальной астмой в стадии ремиссии // Материалы XI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Москва. 2001. - С. 48.

120. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. - №4. - С. 237-243.

121. Практическая пульмонология детского возраста / Под редакцией В.К. Таточенко. М., 2000. - 268 с.

122. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М.: Триада-Х. 1999. -470 с.

123. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы иммунологии. М.: Мир. - 2006. -320 с.

124. Романова О.В., Латышева Т.В. Применение полиоксидония в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы // Иммунология. 2002. - № 6. - С. 372-376.

125. Романцев М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. -М.: ГЭОТАР'-Медиа, 2006. 192 с.

126. Ростова A.B., Незабудкин С.Н., Коростовцев Д.С. Роль комплексной терапии детей с бронхиальной астмой в достижении контроля течения заболевания // Аллергология. 2006. - № 3. - С.41-45.

127. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. М.М. Дейла, Дж. К. Формена. -М.: Медицина, 1998. 332 с.

128. Румянцев А.Г., Тимакова М.В., Чечельницкая С.М. Наблюдение за развитием и состоянием здоровья детей (Руководство для врачей). — М.: Медпрактика-М, 2004. 388 с.

129. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 66-73.

130. Семенов Б.Ф. Аргументы в пользу ежегодной вакцинации групп риска против гриппа // Вакцинация (информационный бюллетень). 2001. - № 5. - С. 2.

131. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Клименко С.М. Гипотеза о связи так называемых неинфекционных заболеваний с инфекционными возбудителями // Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. 2004. - № 4 (34). - С. 3-4.

132. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. и др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1. № 1.-С. 15-23.

133. Сергеев Ю.В., Малышев А.Ю., Сергеев А.Ю. Изопринозин в терапии больных атопическим дерматитом // Иммунология, аллергология и инфектология. 1999. -№1. - С.53-57.

134. Сидорова И.С. Внутриутробные инфекции: Учебное пособие / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, H.A. Матвиенко. М.: ООО «Медицинское информационное агенство, 2006. - 176 с.

135. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. 2005. - № 6. - С.368-376.

136. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма//Цитокины и воспаление.-2002.-Т. 1, ч. 1. — С. 9-17.

137. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, ч. 12. - С. 16-22.

138. Смирнов И.Е., Паунова С.С. Апоптоз и патологический процесс // http://www.nczd.ru/art7.htm.

139. Смирнова Г.И. Современные подходы к лечению и реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. - №1. - С. 34-40.

140. Смоленов И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией // Consilium medicum (приложение). 2001. - С. 9-13.

141. Степушина М.А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. — М., 1996.-23 с.

142. Таточенко В.К. Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей. М., 2000.-253 с.

143. Таточенко В.К. Вакцинация детей против гриппа // Вопросы современной педиатрии. 2002. - т. 1, № 4. - С. 44-48.

144. Таточенко В.К., Озерковский Н.К., Федоров A.M. и др. Иммунопрофилактика 2005, Справочник 7 издание. М: Изд-во «Серебряные нити». - 192 с.

145. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика и лечение гриппа у детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 1. - С. 17-21.

146. Федосеева В.Н. Бактериальная аллергия // Аллергология. 1999. - №3. - С. 34-41.

147. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

148. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей. СПб.: Полисан. - 1998. - 113 с.

149. Фрейдхельм Д. Цитокины у больных с атопией и без атопии влияние факторов внешней среды // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 1. - С. 15-25.

150. Хаитов М.Р. Интерфероны первого типа при вирусиндуцированных приступах бронхиальной астмы // Аллергология и иммунология в педиатрии. -2005.-№ 6.-С. 166.

151. Хаитов М.Р., Трофимов Д.Ю., Петрова Т.В. и др. Риновирусная инфекция при атопической бронхиальной астме у детей // Российский аллергологический журнал. 2004. - № 1. - С. 30-36.

152. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 4-7.

153. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. - №4. - С. 4-6.

154. Хаитов P.M., Б.В.Пииегин. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.

155. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. С.204-205.

156. Хаитов Р.М., Jlycc Л.В., Архипов Т.У. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей //Аллергия, астма и клиническая иммунология. -1998.-№9.- С. 58-69.

157. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 196-203.

158. Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю. Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Казань. - 2001. - 23 с.

159. Хутуева С.Х., Федосеева В.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. М.: Экон. - 2000. - с. 252.

160. Цой А.Н., Архипов В.В. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы // Русский Медицинский Журнал. 2001. - Т.9. -№1. - С. 4-8.

161. Чадаев А.П., Нурписов А.М. Иммуномодуляторы Иммуномакс и Гепон в комплексном лечении больных с острой гнойной хирургической инфекцией. -Фарматека. 2004. - № 16 (93). - С. 89-94.

162. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и астмаподобные состояния // Русский Медицинский Журнал. 2002. - Т.Ю., №5. - С. 483-487.

163. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма // Русский Медицинский Журнал. 2000. - Т.8, №12. - С.482-486.

164. Чучалин А.Г'., Оспельникова Т.П., Осипова Г.Л. и др. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы // Пульмонология. 2007. - № 5. -С. 14-18.

165. Штерншис Ю.А., Лизогуб Н.В., Кривицкая В.З., Гервазиева В.Б. Острые респираторно-вирусные инфекции и бронхиальная астма // Инфекционные болезни. 2006. - № 3. - С. 18-21.

166. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Васкуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия //Арх. пат. 1997. - №6. - С.3-9.

167. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б.Мороза. М.: Медицина, 2001.-С. 13-56.

168. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. 1999. - №1. - С. 5-9.

169. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. - 1999. - 607 с.

170. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность, часто болеющие дети и иммунокоррекция // Вопросы современной педиатрии. 2005. - Том 4, № 6. - С.33-38.

171. Aim J.S., Lilja G., Pershagen G., Scheynius A. Early BCG vaccination and development of atopy // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 400 - 402.

172. Akdis C., Dlaser K. Mechanism of allergen-specific immunotherapy // J. Allergy.-2000.-Vol. 55.-P. 552-561.

173. Akdis C.A., Joss A., Akdis M., Blesken T. Mechanism of IL-10-induced T cell inactivaition on allergic inflammation and normal response to allergens // Int. Arch. Allergy Immunology-2001.-Vol. 124.-P. 180-182.

174. Alvarez-Cuesta E., Cuesta-Herranz J., Puyana-Ruiz J. et al. Monoclonal antibody-standardized cat extract immunotherapy: risk-benefit from a double-blind placebo study // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol. 93. - P.556-566.

175. Alvaro M. Adhesion molecules and asthma // Allergol. Immunopathol. 2000. -Vol.28 (3). - P. 110-115.

176. Anderson H.R., Poloniecki J.D., Strachan D. P. et al. Immunization and symptoms of atopic disease in children: results from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood // Am. Public. Health. 2001. - № 91. - P. 1126-1129.

177. ArendsMJ., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in pathology // Int. Rev. Exp. Pathol. 1991. V. 32. P. 223—254.

178. Asai Y., Flashimoto S., Kujime K. et al. Amantadine inhibits RANTES production by influenzavirus-infected human bronchial epithelial cells // Br. J. Pharmacol. 2001. - Vol.132 (4). - P.918-924.

179. Asaoku Y. Clinical study of immunotherapy for bronchial asthma using purified mite feces antigen // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2000. - Vol. 38 (2). -P.92-99.

180. Bacharier L.B. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. 2008. - Vol. 63. - P. 5-34.

181. Ball T.M., Castro-Rodriguez J.A., Griffith K.A. et al. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol. 343.-P. 538-543.

182. Banner K., Page C. Immunomodulatory action of xanthines and isoenzime selective phosphodiesterase inhibitors // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1995. - Vol.153 (5). - P.286-292.

183. Bardin P.G., Johnston S.L., Pattemore P.K. Viruses as précipitants of asthma symptoms. II. Physiology and mechanisms // Clin. Exp. Allergy. 1992. - Vol. 22. -P. 809-813.

184. Barlan I.B., Bahceciler N., Akdis C.A., Role of bacillus Calmette-Gucrin as an immunomodulator for the prevention and treatment of allergy and asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 5. - P. 552-557.

185. Barners P.J. Pathophysiology of asthma / in "Asthma" edit by Chung F., Fabrri L.M. 2003 - ERS Monography - Vol.8 - P.84-114

186. Barnes C., Paeheco F., Hu F. et al. The relation of fungal allergen measurements to airborne spore counts in suburban residential housing // Allergy and Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2.-P. 291.

187. Barnes P. Is there a role for immunotherapy in the treatment of asthma? No // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 1227-1228.

188. Barnes PJ. New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma//J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol. 83. P. 1013-1026.

189. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - V.170, № 8. - P. 836-844.

190. Becker S., Reed W.O., Flenderson F.W. et al. RSV infection of human airway epithelial cells causes production of the chemokine RANTES // Am. J. Physiol. 1997. -Vol. 272. - P. L512-L520.

191. Belanger C., Gravel A., Tomoiu A. et al. Human herpesvirus 8 viral FLICE-inhibitory protein inhibits Fas-mediated apoptosis through binding and prevention of procaspase-8 maturation // J. Hum. Virol. 2001. - Vol. 4. № 2. - P. 62-73.

192. Belliveau P.P. Omalizumab: monoclonal anti-IgE antibody // Med. Gen. Med. -2005.-Vol. 7.-P. 27.

193. Bellows D.S, Howell II., Pearson C. et al. Epstein-Barr virus BALF-1 is a Bcl-2-like antagonist of the herpesvirus antiapoptotic Bcl-2 proteins // J. Viral. 2002. -V. 76. № 5. - P. 2469-2479.

194. Bianco A., Whiteman S., Sethi S. et al. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in nasal epithelial cells of atopic subjects: a mechanism for increased rhinovirus infection? // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 121(2). - P.339-345.

195. Blanc F.X., Postel-Vinay N., Boucot I. et al. The AIRE Stüde: data analysis of 753 European children with asthma (in French) // Rev. Mail Respir. 2002. - V. 19. -P. 585-592.

196. Boehme K.W., Compton T. Innate sensing of viruses by Toll-like receptors // J. Virology. 2004. - Vol. 78 (15). - P. 7867-7873.

197. Boquete M., Carballada F., Exposito et al. Preventive immunotherapy // J. Allergologia et Immunopathologia. 2000. - Vol. 28(3). - P.89-93.

198. Borksten B. Epidemiology of allergies // Microb. Ecol. Flealth and Disease. -1999.- 11 (3).-P. 183-184.

199. Bousquet J. Specific immunotherapy in asthma // J. Allergy. 1999. - Vol. 51. -P.37-38.

200. Bousquet J., Lockey R., Mailing H.J. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO Position Paper // J. Allergy Clin. Immunol. -1998. Vol. 102. - P.558-562.

201. Boyce J.A. The pathobiology of eosinophilic inflammation // Allergy Asthma Proc. 1997. - Vol. 18(5). - P. 293-300.

202. Bradding P., Roberts J.A., Britten K.M. et al. Interleukin-4, -5 and 6 and tumor necrosis factor-alpha in normal and asthmatic airways: evidence for the human mast cell as a sours of these cytokines // Ibid. 1994. - Vol.10. №.5. - P. 471 - 480.

203. Breedveld F.C. Therapeutic monoclonal antibodies // Lancet. 2000. - Vol. 355.-P. 735-740.

204. Broide D.H. Immunostimulatory sequences of DNA and conjugates in the treatment of allergic rhinitis // Curr. Allergy Asthma Rep. 2005. - Vol. 5. - P. 182185.

205. Brutsche M.N., Brutsche I.C., Wood P. Apoptosis signals in atopy and asthma measured with cDNA arrays // Clin. Exp. Immunol. 2001. Vol. 123, № 2. - P. 181.

206. Busse W. Viral infections in humans // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. -Vol.151. -P.1675-1677.

207. Busse W.W. Asthma: Physiology, Immunopharmacology, and Treatment /Eds. Holgate S.T., et al. London, 1993. - P.345-352.

208. Busse W.W. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 388-393.

209. Busse W.W., Gern J.E. Viruses in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. -Vol. 100. - P. 147-150.

210. Canitez Y., Sapan N.J. The prevalence of asthma, allergic rhinitis, and eczema in Bursa, Turkey: An ISAAC study // Allergy and Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2.-P. 318.

211. Carlsson A.K., Axelsson I.E., Borul S.K. Serolodgical screening for celiac disease in healthy 2,5-year-old children in Sweden // Pediatrics. 2001. - Vol. 107 -P. 42-45.

212. Carpenter S., O'Neill L.A.J. How important are Toll-like receptors for antimicrobial responses? // Cell. Microbiol. 2007. - Vol. 9, №8. - P. 1891-1901.

213. Casanovas M., Martin R., Jimenez C. et al. Safety of an ultra-rush immunotherapy build-up schedule with therapeutic vaccines containing depigmented and polymerized allergen extracts // Int. Arch. Allergy Immunol. 2006. - Vol. 139. -P. 153-158.

214. Cengizlier R., Demirpolat E., Tulek N. et al Circulating ICAM-1 levels in bronchial asthma and the effect of inhaled corticosteroids // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol.84 (5). - P. 539-541.

215. Chapman M.D., Heymann P.W., Sponk R.B., Platts-Mills T.A.E. Monitoring allergen exposure in asthma: new treatment strategies // J. Allergy. 1995. - Vol. 50. -Suppl. 25. - P. 29-33.

216. Chedevergne F., Le Bourgeois M., de Blic J. et al. The role of inflammation in childhood asthma //Arch. Dis. Child. 2000. - Vol.82, Suppl. 2. - P. 116-119.

217. Cheng J., Zhou I., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by soluble form of the Fas molecule // Science. 1994. - Vol. 263. - P. 1759-1762.

218. Chinara J. The roles of adhesion molecules, cytokines, and chemokines in eosinophil activation during allergic inflammation // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zach. 1996. - Vol.34. - P. 116-120.

219. Chu R.S., Targoni O.S., Kreig A.M., Lehmann P.V., Harding C.V. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper (Thl) immunity // J. Exp. Med.-1997.-Vol. 186 (10).-P. 1623-1631.

220. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999 -Vol. 54. - P. 825-857.

221. Coile A., Bertrand C., Tsuyuki S. et al. IL-4 differentiates naive CD8+ T-cells to a «Th2-like» // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. - Vol.796. - P. 97-103.

222. Cormican L., Gunaratham C., Sullivan S. et al. Differences in the mechanism of T cell activation in atopic and non atopic asthma // Abstr. Eur. Respir. Soc. Congr. — Madrid, 1999. P. 499.

223. Corrigan C.J., Kettner J., Doemer C. et al. Efficacy and safety of preseasonal-specific immunotherapy with an aluminium-adsorbed six-grass pollen allergoid // Allergy. 2005. - Vol. 60. - P. 801-807.

224. Cross M.L., Stevenson L.M., Gill H.S. Anti-allergy properties of fermented foods: an important immunoregulatory mechanism of lactic acid bacteria? // Int. Immunopharmacol. 2001. -Vol. l.-P. 891-901.

225. Cypcar D., Busse W.W. Role of viral infections in asthma // Immunol. Allergy Clin. North. Am. 1993. - Vol. 13. - P. 745.

226. Daian C.M., Wolff A.H., Bielory L. The role of athypical organisms in asthma // Allergy and Asthma Proc. 2000. - V. 21. - P. 107-111.

227. Daniels S.E., Bhattacharrya S., James A. et al. A genome wide search for quantitative train loci underlying asthma//Nature. 1996.-Vol. 383. - P. 247-250.

228. Darcan Y., Petersen A., Becker W.M. et al. Immunoprophylaxis with DNA vaccination in mice sensitized with the major timothy grass pollen allergen Phi p 5b // Vaccine. 2005. - Vol. 23. - P. 4203-4211.

229. Davies M.G., Symons C., Shaw S., Kaminski E.R. An openstudy to assess the efficacy clinically and immunologically of M. vaccae vaccine in patients with atopic dermatitis // J. Dermatol. Treat. 2006. - Vol. 17. - P. 74-77.

230. De Palma R., Sacerdoti G., Abbate G.F. et al. Use of possible peptide ligands to modulate immune responses as a possible immunotherapy for allergies // Allergy. — 2000.-Vol. 55, Suppl. 61.-P. 56-59.

231. Del Prete G. Human Thl and Th2 lymphocytes: their role in the pathophysiology of atopy // Allergy. 1992. - Vol. 47. - P. 450-455.

232. Demoly P., Bousquet J. Anti-IgE therapy for asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997.-Vol. 155.-P. 1825-1827.

233. Dinarello C.A. Cytokines // Chest. 2002. - Vol. 118. - P. 503-508.

234. Duff A.L., Pomeranz E.S., Gelber L.E. et al. Risk factors for acute wheezing and infants and children: viruses, passive smoke and IgE antibodies to inhalant allergens // Pediatrics. 1993. - Vol. 92. - P. 535-540.

235. Dumitrascu D. Allergy as a systemic disease // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol.-2001.-Vol. 60(3).-P. 227-236.

236. Durham S.R., Till S.J. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 157-164.

237. Dusser D. Role of eosinophils in asthma // Rev. Mai. Respir. 2000. - Vol.17 (1), Pt 2. - P.195-201.

238. Einarsson O, et al. Asthma- associated viruses specifically induce lung stromal cells to produce interleukin-11, a mediator of airway hyperreactivity // Chest. 1995. -Vol.107 (Suppl.3). - P. 132-133.

239. Einarsson O., Panosak J., Zhu Z. et al. Respiratory syncytial virus stimulation of interleukin 11 production by airway epithelial cells and lung fibroblasts // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 149. - P. 147.

240. Emre U., Sokolovskaya N., Roblin P.M. et al. Detection of anti-Chlamydia pneumoniae IgE in children with reactive airway disease // J. Infect. Dis. 1995. - V. 172.-P. 265-267.

241. Erb K.J., Le Gros G. The role of Th2 type CD4+ T cells and Th2 type CD8+ cells in asthma // Immunol. Cell. Biol. 1996. - .Vol.74, № 2. - P. 206-208.

242. Fahy J., Fleming H., Wong H. et al. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early and late phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997.-Vol. 155.-P. 1828-1834.

243. Fahy J.E., Quan S.F., Bloom J.W., Halonen M.J. Fas receptor expression on asthmatic eosinophils // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1998. - Vol. 102 (1).-P. 93-96.

244. Farooqi I.S., Hoplcin J.M. Early childhood infect on and atopic disoider // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 927-932.

245. Feleszko W., Jaworska J., Hamelmann E. Toll-like receptors-novel targets in allergic airway disease (ptobiotics, friends and relatives) // Eur. J. Pharmacol. 2006. -Vol. 533.-P. 308-318.

246. Fernandez-Benitez M. The role of infection in asthma // J. Allergologia et Immunopathologia. -2001. Vol. 29(3). -P.147-151.

247. Ferreira F., Briza P., Infiihr D. et al. Modified recombinant allergens for safer immunotherapy // Inflamm. Allergy Drug. Targets. 2006. - Vol. 5. - P. 5-14.

248. Fiedler M.A., Wernke-Dollries K., Stark J.M. Respiratory syncytial virus increases IL-8 gene express on and protein release in A549 cells // Am. J. Physiol. -1995.-Vol. 269.-P. 1865.

249. Finberg R.W., Kurt-Jones E.A. Viruses and Toll-like receptors // Microbes Infect. 2004. - Vol.6. - P. 1356-1360.

250. Folkerts G., Busse W.W., Nijkamp F.P. et al. Virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. -P. 1708.

251. Fraenkel D.J., Bardin P.G., Sanderson G. et al. Lower airways inflammation during rhinovirus cold in normal and in asthmatic subjects // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1995.-Vol. 151.-P. 879-886.

252. Fritz J.H., Le Bourhis L., Sellge G. et al. Nodi-mediated innate immune recognition of peptidoglycan contributes to the onset of adaptive immunity // Immunity. 2007. - Vol. 26, № 4. - P. 445-459.

253. Fun Chung, Anti-inflammatory cytokines in asthma and allergy: interleukin-10, interleukin-12, interferon-gamma // Mediators of Inflammation. 2001. - Vol.10. - P. 51-59.

254. Gao Y., Chen P., Lin X.P. et al. A study on the effect of rIFN-y inhalation on the regulatory function of IL-4 to IgE formation // Abstr.lO,h ERS Ann. Congr. -Florence, 2000. P. 162.

255. Gawronska-Szklarz B., Luszawska-Kutrzeba T., Czaja-Bulsa G., Kurzawski G. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases // Clin. Pharmacol, and Ther. 1999. - Vol. 65 (5). - P. 562-569.

256. Gerke V., Moss S.E. Annexins: From Structure to Function // Phisiol. Rev. -2002. № 82. - P. 331-371.

257. Gem J.E. Mechanism of virus-induced asthma // J. Pediatr. 2003. - V. 142. -P. 9-14.

258. Gern J.E. Viral and bacterial infections in the development and progression of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - P. 497-502.

259. Gern J.E., Busse W.W. Association of rhinovirus infections with asthma // Clin. Microbiol. Rev. 1999. - Vol. 1. - P. 9-18.

260. Gern J.E., Busse W.W. The role of viral infections in the natural history of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. - P. 201-212.

261. Gern J.E., Calhoun W.J., Swenson C.A. et al. Rhinovirus infection preferentially increases lower airway responsiveness in allergic subjects // Ibid. 1997. - Vol. 155. - P. 1872-1876.

262. Gert Folkerts, Gerhard Walzi, Peter JM. Openshaw. Do common childhood infections 'teach' the immune system not to be allergic? // Immunology Today. — 2000. -Vol. 21 (3).-P. 118-120.

263. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex // Pol. Merkuriusc. Lek. — 2005. — Vol. 19. — P. 379-382.

264. Gray L., Peat J.K., Belousova E. et al. Family patterns of asthma, atopy and airway hyperresponsiveness: an epidemiological study // Clin. Exp. Allergy. 2000. -Vol. 30.-P. 393-399.

265. Gruber C., Nilsson L., Bjorksten B. Do early childhood immunizations influence the development of atopy and do they cause allergic reactions? // Pediatric Allergy and Immunology. -2001. -V. 12, № 6. P. 296 - 310.

266. Grunberg K., Timmers M.C., de Klerk E.P. et al. Experimental rhinovirus 16 infection causes variable airway obstruction in subjects with atopic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999.-Vol. 160.-P. 1375-1380.

267. Plamzaoui A., Ammar J., Mekki F. et al. Elevation of serum soluble E-selectin and VCAM-1 in severe asthma// Mediators Inflamm. 2001. - Vol. 10(6). - P. 339342.

268. Hanson B, McGue M, Roitman Johnson B. et al. Atopic disease and immunoglobulin E in twins reared apart and together // Amer. J. Pluman. Genet. — 1991. —Vol. 48 — P. 873-879.

269. Hashimoto S., Imai K., Kobayashi T. et al. Elevated levels of soluble ICAM-1 in sera from patients with bronchial asthma // Allergy. 1993. - Vol.48 (5). - P.370-372.

270. Hay S., Kannourakis G. A time to kill: viral manipulation of the cell death program // J. of General Virology. 2002. V. 83. - P. 1547-1564.

271. Hedlin G., I-Iaglund B., Hjern A.J. Ethnicity, childhood environment and atopic disorder // Allergy and Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105 (1), Pt 2. - P. 128.

272. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. - vol. 407. -P. 770-776.

273. Hershey G.K.K., Fnednch M.F., Esswein L.A. et al. The association of atopy with a gain of function mutation in the subunit of the interleukin-4 receptor // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 33. - P.1720-1725.

274. Holgate S. Mediator and cytokine mechanisms in asthma // Thorax. 1993. -Vol.48. -P.103-109.

275. Holgate S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1999.-Vol. 104.-P. 1139-1146.

276. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma // J. Nature. 1999. - Vol. 402.-P. 2-4.

277. Holgate S.T., Arshad S.H. The year in allergy 2003 // Oxford. 2003. - 320 p.

278. Holt P.G. Infections and the development of allergy // Toxicol. Letters. 1996.-Vol. 86. - P. 205-210.

279. Holt P.G., Macaubas C. Development of long-term tolerance versus sensitization to environmental allergens during the perinatal period // Curr. Opin. Immunol. 1997. - Vol.9. -P.782-787.

280. Huguenel E.D., Conn D., Dockum D.P. et al. Prevention of rhinovirus infection in chimpanzees by soluble intercellular adhesion moleculel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997.-Vol. 155.-P. 1206.

281. Illi S., E. von Mutius, S. Lau, Bergmann R., Niggemann B., Sommerfeld C. The Role of Early Childhood Infectious Diseases in the Development of Asthma up to School Age // ACI International. 2001. - Vol.13. - P. 99-106.

282. Illi S., von Mutius E., Bergman R. et al. Upper respiratory tract infections in the first year of tife and asthma in children up to the age of 7 years // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - A707.

283. Inman M., Matsumoto K., Wattie J. et al. Interferon-gamma is required for resolution of allergen-induced airway disfunction // Abstr.l0th ERS Ann. Congr. -Florence.-2000.-P. 161.

284. Iversen P.O., Robinson D., Ying S., Meng Q. The GM-CSF analogue E2IR induces apoptosis of normal and activated eosinophils // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156(5). - P. 1628-1632.

285. James Francis, Stephen Till, Clare Lloyd et al. CCR-4 expression by peripheral blood lymphocytes (PBL) derived from atopic donors // Scand. J. Immunology. -2001.-V. 54.-P. 67.

286. Jayaraman S., Castro M., O'Sullivan M. et al. Resistance to Fas-madiated T-cell apoptosis in asthma// J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 1717-1722.

287. Jenmalm M.C., Van Snick J., Cormont F. et al. Allergen-induced Thl and Th2 cytokine secretion in relation to specific allergen sensitization and atopic symptoms in children // Clinical & Experimental Allergy. 2001. - Vol. 31(10). - P.1528-1535.

288. Jeramias I., Herri., BoehlerT., DebatinK.M. TRAIL/Apo-2-ligand-induced apoptosis in human T cells // Eur. J. Immunol. 1998. - V. 28. №1.-P. 143—152.

289. Jeremy O.S. Molecular genetics of allergic diseases // Ann. Rev. Immunol. Palo Alto (Calif). 2000. - Vol. 18. - P. 347-366.

290. Jilek S., Walter E., Merkle H.P., Corthesy B. Modulation of allergic responses in mice by using biodegradable poly(lactide-coglycolide) microspheres // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 943-950.

291. Johnstoh S.L., Papi A., Bates P.J. et al. Low-grade rhinovirus infection induces a prolonged release of IL-8 in pulmonary epithelium // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. -P. 6172-6181.

292. Johnston S. L. Viruses and asthma //Allergy. 1998. - Vol. 53. - P. 922-932.

293. Johnston S.L. The role of viral and atypical bacterial pathogens in asthma pathogenesis // Pediatr. Pulmonol. Suppl. 1999.-Vol. 18.-P. 141-143.

294. Johnston S.L., Papi A., Monick M.M., ITunninghake G.W. Rhinoviruses induce interleukin-8 mRNA and protein production in human monocytes // J. Infect. Dis. -1997.-P. 175:323.

295. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9 11 year old children. // Br. Med. J.1995.-Vol. 310.-P. 1225-1228.

296. Joshi P., Kakakios A., Isaacs D. The role of respiratory syncytial virus (RSV) in the etiology of atopy and asthma // ACI Interhational. 2000. - Vol. 12/5. - P. 213217.

297. Juntii H., Kokkonen J., Dunder T. et al. Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy // Allergy. 2003. - Vol. 58. - P. 878-884.

298. Kanzler Holger, Barrat F.J., Hessel E.M. et al. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonists and antagonists // Nat. Med. 2007. - Vol. 13.-P. 5552-5559.

299. Kato M., Nakashima I., Kato Y., Nozalci T., Yoshimoto Y., Tamada M. et al. Different serum soluble Fas levels in patients with allergic rhinitis and bronchial asthma // Allergy 1999. - Vol.54, № ¡2. - P. 1299-1302.

300. Kay A.B. Allergy and allergic disease. First of two parts // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 344.-P. 30-37.

301. Kay A.B., Barata L., Meng Q., Durham S.R., Ying S. Eosinophils and eosinophil-associated cytokines in allergic inflammation // Int. Arch. Allergy Immunol. 1997. -Vol. 113(1-3).-P. 196-199.

302. Kazlauskiene I., Emuzite R., Dubakiene R. et al. T cells, eosinophils and immunoglobulin E in children with atopic versus intrinsic asthma // Abstr. Eur. Respir. Soc. Congr. Madrid, 1999. - P. 322.

303. Kitch Barrett T., Ginger Chew, Burge Harriet A. ct al. Socioeconomic predictors of high allergen levels in homes in the greater Boston Area. // Environ. Health Prospect. 2000. - Vol. 108 (4). P. 301-307.

304. Klaus S.J., Law C.L. Molecules that regulate B-cell fate // The Immunologist1996.-Vol. 281, №3.-P. 91-98.

305. Kobayashi M., Flashimoto S., Imai K. et al. Elevation of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and sE-selectin levels in bronchial asthma// Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96(1). - P. 110-115.

306. Kraft M., Cassell G.H., Henson J.E., et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in the airways of the adults with chronic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-V. 158.-P. 998-1001.

307. Kramer U., Koch T., Ranfi U. et al. Association of traffic-related air pollution with atopy in cities and a small town // Allergy and Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2.-P. 287.

308. Krueger A., Fas S.C., Baumann S., Krammer P.H. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis // Immunologic Reviews. 2003. - Vol. 193. -P. 58-69.

309. Kuo M.L. et al. Evaluation of Thl/Th2 ratio cytokine production profile during acute exacerbation and convalescence in asthmatic children // Ann. Allergy Asthma Immunol.-2001. vol. 86, №3. - P. 272-276.

310. Lack G. Pediatric allergic rhinitis and comorbid disorders // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - № 108. - P. 9-15.

311. Launla A.L., von Hertzen L., Saikku P. Chlamydia pneumoniae and chronic lung diseases // Scan J. Inf. Dis. 1997. - V. 104 - P. 34-36.

312. Linaker Catherine PI., Chauhan Anoop J., Inskip Hazel M. et al. Personal exposures of children to nitrogen dioxide relative to concentration in outdoor air // Occup. and Environ. Med. 2000. - Vol. 57 (7). - P. 472-^76.

313. Magnan A., Mely L., Camilla C. et al. Assesment of the Thl/Th2 paradigm in whole blood in atopy and asthma. Increased IFN-gamma-producing CD8 (+) T cells in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol.161 (6). - P.1790-1796.

314. Mao X.Q., Sun D.J., Miyoshi A. et al. The link between helminthic infection and atopy // Parasitol. Today. 2000. - Vol. 16, № 5. - P. 186-188.

315. Martinez F.D. Viruses and atopic sensitization in the first years of life // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. - P. 395-399.

316. Martinez F.D., Rosmini F., Ferrigno L. et al. Role of microbial burden in aetiology of allergy and asthma // Lancet. 1999. - Vol. 354, Suppl. 2. - P. 112-115.

317. Martinez O.V.A., Rincon C.C.B., Velasco R.V.M. et al. Asmay medio ambiente en la Comarca Lagunera // Rev. Alergia Mex. 2000. - Vol. 47 (4). - P. 138-145.

318. Martinez-Lorenzo M.J., AlavaM.A., Gamen S. et al. Involvement of APO-2 ligand/TRAIL in activation-induced death of Jurkat and human peripheral blood T cells // Eur. J. Immunol. 1998. - V. 8. № 9. - P. 2714—2725.

319. Matricardi P.M., Rosmini F., Ferigno L. et al. Cross sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus //Brit. Med. J. -1997.- Vol. 314, P. 999-1003.

320. Matsukura S., Kokubu F., Tomita T. et al. Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 255-264.

321. McDonald K.L., Hug S.I., Lix L.M. et al. Delay in diphtheria, pertussis, tetanus vaccination is associated with a reduced risk of childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol.-2008.-Vol. 121 (3).-P. 626-631.

322. Message S.D., Johnston S.L. Viruses in asthma // Br. Med. Bull. 2002. - V. 61.-P. 29-43.

323. Milano S., Dieli M., Millott S., et al. Effect of isoprinosine on IL2, IFN-gamma and IL4 production in vivo and in vitro // Int. J. Immunopharmacol. 1991. - Vol. 13 (7).-P. 1013-1018.

324. Milgrom Pl., Fick R., Su J. et al. Treatment of allergie asthma with monoclonal anti-IgE antibody//New Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 1966-1973.

325. Montero Vega M.T. New aspects on inflammation in allergic diseases // Allergol. Immunopathol. (Madr)/ 2006. Vol. 34. - P. 156-170.

326. Monteseirin J., Liamas E., Sanchez-Monteseirin PI. et al. IgE-mediated downrequlation of L-selectin (CD62L) on lymphocytes from asthmatic patients // J. Allergy.-2001.-Vol. 56(2).-P. 164-168.

327. Mori A., Kaminuma O., Ogawa K. et al. Control of IL-5 production by human helper T cells as a treatment for eosinophilic inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. -2000. Vol.1, Pt 2.-P.58-64.

328. Napolitani G., Rinaldi A., Bertoni F. et al. Selected Toll-like receptor agonist combinations synergistically trigger a T helper type 1-polarizing program in dentritic cells // Nat. Immunol. 2005. - Vol. 6, № 8. - P. 769-776.

329. Nash P.B., Purner M.B., Leon R.P. et al. Toxoplasma gondii-infected cells are resistant to multiple inducers of apoptosis // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 18241830.

330. Ndolo T., Dhillon N.K., Nguyen PI. et al. Induction of apoptosis in mature T cells // J. Virol. 2002. - V. 766 № 8. - P. 3587—3595.

331. Neukirch F. Infections de la petite enfance et atopie: Apport des etudes epidemiologiques //Rev. fr. allergol. et immunol. clin. 2001. - Vol. 41(1). - P. 3135.

332. Nicholson K.G., Kent J., Ireland D.C. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults // Br. Med. J. 1993 - Vol.307. - P. 982-986.

333. Nilsson L., Gruber C., Granstrom M. et al. Pertussis IgE and atopic disease // Allergy. 1998. - Vol. 53(12).-P. 1195-1201.

334. Nilsson L., Kjellman N.I., Bjorksten B. A randomized controlled trial of the effect of pertussis vaccines on atopic disease // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1998. -Vol. 152(8).-P. 734-738.

335. Noah T.L., Henderson F.W., Wortman LA. et al. Nasal cytokine production in viral acute upper respiratory infection of childhood // J. Infect. 1995. - Vol. 171. - P. 584.

336. Nriagu J., Robins T., Gary L. et al. Prevalence of asthma and respiratory symptoms in south-central Durban, South Africa // J. Epidemiol. 1999. - Vol. 15 (8). -P. 747-755.

337. O'Donnel D.R., Openshaw P.J.M. Anaphylactic sensitization to acroantigen during respiratory virus infection // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 57. - P. 214-219.

338. Oosterhout A.J. M., Blooksma N. Regulatory T-lymphocytes in asthma // Eur. Respir. J. 2005. - vol.26. - P. 918-932.

339. Ou L.S., Goleva E., Hall C., Leung D.Y. T regulatory cells in atopic dermatitis and subvertion of their activity by superantigens // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. -Vol. 113.-P. 756-763.

340. Oymar K., Elsayed S., Bjerknes R. Serum eosinophil cationic protein and interleukin-5 in children with bronchial asthma and acute bronchiolitis // Pediatr. Allergy Immunol. 1996. - Vol.7 (4). - P.180-186.

341. Pajno G.B., Morabito L., Barberio G. et al. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study // J. Allergy. 2000. - Vol. 55. - №9. - P.842-849.

342. Pan G., Ni J., Wei Y.F. et al. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL // Science. 1997. - V. 277. № 5327. - P. 815-818.

343. Papadopoulas N.G., Jonston S. The role of viruses in the induction and progression of asthma // Current Allergy and Asthma Reports.-2001.^-Vol.1. P. 144152.

344. Patton L., Lopez M. Effects of air pollutants on the allergic response // Allergy and Asthma Proc. 2002. - Vol. 23 (1). - P. 9-14.

345. Pene J., Rivier A., Lagier B. et al. Differences in IL-4 release by PBMC are related with heterogeneity of atopy. // J. Immunology. 1994. - Vol. 81. - P.58-64.

346. Pereira-Santos M.D., Lopes Pregal A., Alonso E. et al. Dynamics of soluble adhesion molecule levels during immunotherapy for perennial allergic rhinitis and or asthma//J. Allergy. 2000. - Vol. 55, Suppl. 63. - P. 177-178.

347. Platkov E., Khalemsky S., Fischbein A. et al. Allergic disorders in children from the Chernobyl region // Int. J. Immunorehabil. 2000. - Vol. 2 (3). - P. 112.

348. Platts-Mills Т., Vaughan J., Squillace S. et al. Sensitization, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study//Lancet.-2001. Vol. 357.-P. 752-756.

349. Postma D.S., Kerstjens H.A.M., Ten Hacken N.H.T. Asthma: epidemiology and risk factors // In: Albert: Comprehensive Respiratory Medicine, 1-st ed. 1999. -P.403-407.

350. Pruszkowsk A. Atopie, famille et societe // Rev. fr. allergol. et immunol. clin. -2000. Vol. 40(1). - P. 105-109.

351. Raif S. Geha, Haifa IT. Jabata, Scott R. Brodeur Регуляция механизма рекомбинации переключения на синтез иммуноглобулина Е // Аллергология и иммунология. Т. 6, № 1. - С. 23-37.

352. Rakes GP, Arruda Е, Ingram JM, et al. Assessment of viral pathogens and eosinophilic cationic protein in nasal washes form wheezing infants and children. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 1362.

353. Ramshaw I.A., Ramsay A.J., Karuplach G. et al. Cytokines and immunity to viral infections//Immunol. Rev. 1998. - Vol. 159, № 1. - P. 69-77.

354. Raz E., Tighe H., Salo Y. et al. Preferential induction of a Thl immune response and inhibition of specific IgE antibody formation by plasmid DNA immunization // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996.-Vol. 93.-P. 5141-5145.

355. Rojas M.N., Legorreta S.J., Olvera G.F. Prevalencia у factores de riesgo de asma en municipios del estado de Guerrero, Mexico // Rev. Alergia Мех. 2001. -Vol.48 (4).-P. 115-118.

356. Rojas-Ramos E., Avalos A.F., Perez-Fernandez L. et al. Role of the chemokines RANTES, monocyte chemotactic proteins-3 and -4, and eotaxins-1 and -2 in childhood asthma // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22(2). - P. 310-306.

357. Romagnani S. The Th2 hypothesis in allergy. "Eppur si muove" // ACI Intern. -1998.-Vol. 10.-P. 158-165.

358. Roman M., Calhoun W. J., Hinton K. L. et al. Respiratory syncitial virus infection in infants is associated with predominant Th-2-like response //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 190-195.

359. Russell B.J., Miller B. Comparison of mold spores in 1998 and 1999 // Allergy and Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105 (1), Pt. 2. - P. 336.

360. Sabroe I., Read R.C., Whyte M.K.B., Dockrell DTI., Vogel S.N., Dower S.K. Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain // J. Immunol. -2003.-P. 1630-1635.

361. Sansonetti P.J., Phalipop A., Arondel J. et al. Caspase-1 activation if IL1 beta and IL18 are essential for Shigella flexneri-induced inflammation // Immunity. 2000. -Vol. 12.-P. 581-590.

362. Secrist H., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. Interleukin 4 production by CD4+ T cells from allergic individuals is modulated by antigen concentration and antigen-presenting cell type//J. Exp. Med. 1995.-Vol. 181.-P. 1081-1089.

363. Seminano M.C., Squillace D., Bardin P.G. et al. Increased levels of eosinophil major basic protein in nasal secretions in rhinovirus infection // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. - Vol. 95. - P. 259.

364. Sethi S.K., Bianko A., Allen J.T. et al. IFN-y down regulates the rhinovirus-induced expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) on human airway epithelial cells // Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol. 110. - P. 362-369.

365. Shaheen S.O. Changing patterns of childhood infection and the rise in allergic disease // Clin. Fxp. Allergy. 1995. - Vol. 25. - P. 1034.

366. Shaheen S.O., Aaby P., Hall A.J. et al. Measles and atopy in Guinea Bisseau // Lancet. 1996. —Vol. 347. - P. 1792-1796.

367. Shirakawa T., Enomoto T., Shimazu S., Hopkin J.M. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder // Science 1997. - Vol. 2/5. - P. 7779.

368. Shwarze J., Hamelmann E., Bradley K.L. et al. Respiratory syncitial virus results in airway hyperresponsiveness and enhanced airway sensitization to allergen // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P.226-233.

369. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: A prospective cohort study with matched controls // Pediatrics. 1995. - Vol. 95. - P. 500.

370. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000.-Vol. 161.-P. 1501-1507.

371. Silvestri M., Rossi G.A., Cozzani S. Age-dependent tendency to become sensitized to other classes of aeroallergens in atopic asthmatic children // Annals of Allergy, Asthma, & Immunology. 1999. - Vol. 83(4). - P.335-340.

372. Silwerman M. Markers of early asthma / Parallel session "Astma and allergy -early markers and predictors" at International Paediatric Respiratory and Allergy Congress. April 1-4, 2001; Prague, Czech Republic

373. Simon N.U. Molecular mechanisms of defective eosinophil apoptosis in diseases associated with eosinophilia // Int. Arch. Immunol. 1997. - Vol. 113(1-3). -P. 206-208.

374. Simon N.U., Yousefi S., Dibbert B., Levi Schaffer F., Blaser IC. Anti-apoptosis signals of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor are transduced via Jak2 tyrosine kinase in eosinophils // Eur. J. Immunol. 1997. - Vol. 27(12). Vol. 35363539.

375. Siwicki A. K., M. Morand, F. Pozet, et al. Anti-Birnavirus Activity of Methisoprinol in vitro Study with Infectious Pancreatic Necrosis Virus (IPNV) // Acta Vet. Brno. - 2002. - Vol. 71. - P. 543-547.

376. Spiegelberg H.L, Tighe H., Roman M. et al. Downregulation of IgE antibody formation by allergengene immunization // J. Allergy Clin. Immunol. -1998. Vol. 10. - P. 52-58.

377. Spinozzi F., Fizzotti M., Agea E., Piattoni S., Droetto S., Russano A. Defective expression on Fas messenger RNA and Fas-receptor on pulmonary T cells from patients with asthma//Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 128(5). - P. 363-369.

378. Stadler B., Rudolf M., Vogel M. et al. Can active immunization redirect an anti-IgE immune response? // Int. Arch. Allergy Immunol. 1997. - Vol. 113. - P. 216218.

379. Strachan D.P. Hay fever, hygiene and household size // Br. Med. J. 1989. -Vol. 2999.-P. 1259-1260.

380. Strachan D.P., Harkins L.S., Johnston I.D.A., Anderson FI.R. Childhood antecedents of allergic sensitization in young British adults // J. Allergy Clin. Immunol. 1997.-Vol. 99. - Vol. 6-10.

381. Szulakowski P., Friedek D., Romanik M. et al. Elevated serum IL-12 and IL-18 levels in patients with bronchial asthma // Abstr. Eur. Respir. Soc. Ann.Congr. -Stockholm, 2002. P. 2699.

382. Tang R., Chen S. Evaluation of serum interleukin-8 as a marker of disease activity in acute asthma in children // J. Asthma. 2000. - Vol.37 (5). - P.409-413.

383. Tang R.B., Chen S.J., Soong W.J., Chung R.L. Circulating adhesion molecules in sera of asthmatic children // Pediatr. Pulmonol. 2002. - Vol. 33(4). - P. 249-254.

384. TePas E.C., Umetsu D.T. Immunotherapy of asthma and allergic diseases // Current Opinion in Pediatrics. 2000. - Vol. 12(6). - P.574-578.

385. Terajima M., Yamaha M., Sekizava K. et al. Rhinovirus infection of primary cultures of human tracheal epithelium: role of ICAM-1 and IL-lp //Am. J. Physiol. -1997.-Vol. 159.-P. 328-334.

386. Teran L.M., Johnston S.L., Schroder J.-M. et al. Role of nasal interieukin-8 in neutrophil recruitment and activation in children with virus-induced asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 1362-1366.

387. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma (CGSA). A genome wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nat. Genet. -1997.-Vol.15, P. 389-392.

388. Tuffaha A., Gern J.E., Lemanske R.F. The role of respiratory viruses in acute and chronic asthma // Clin. Chest Med. 2000. - Vol. 21. - P. 289-300.

389. Utsugi M. Koshu eisei kenkyu // Bull. Inst. Public Health. -2001. Vol. 50 (3). -P. 209-210.

390. Van Parijs L., Biuckians A., Abbas A.K. Functional roles of Fas and Bcl-2-regulated apoptosis of T lymphocytes // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 20652071.

391. Vandenbark A., Barnes D., Finn T. et al. Differential susceptibility of human Thl versus Th2 cells to induction of anergy and apoptosis by ECDI/antigen-coupled antigen-presenting cells // Int. Immunol. 2000. - Vol. 12, №1. - P. 57-66.

392. Verhagen J., Blaser K., Akdis C.A., Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: T-reguIatory cells and more // Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2006. - Vol. 26. - P. 207-231.

393. Vignola A.M., Chanez P., Chiappara G. Et al. Evalution of apoptosis of eosinophils, macrophages, and T lymphocytes in mucosal biopsy specimens of patients with asthma and chronic bronchitis // J. Alergy Clin. Immunol. 1999. - №103 (4). -P. 563-573.

394. Von Mutius E. Role of immunization and infection for the development of atopy. Rapp. 24e Journee Paris. Immuno-allergol. Infant, Paris, 20 nov., 1999 // Rev. Fr. Allergol.et Immunol. Clin. 1999. - V. 39(8). - P. 649-652.

395. Von Mutius E. The rising trends in asthma and allergic disease // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28, Suppl. 5. - P. 45-49.

396. Wahn U. Der allergische March //Allergologic, 2002. № 25. - P. 60-73.

397. Waldmann T.A. Immunotherapy; past, present and future // Nat. Med. 2003. -Vol. 9(3).-P. 269-277.

398. Warner I.O., Pohunek P., Marguet C. et al. Epidemiology and genetics of asthma//J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, №2.-P. 1-17.

399. Weiss S.T. Parasites and asthma/allergy: what is the relationship? //J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - P. 205-210.

400. Welliver R.C. RSV and chronic asthma // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 789794.

401. Werner G.FL, Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications // Eur. J: Immunol. 1996. - Vol. 242. - P. 1-19.

402. WHO. Influenza vaccines. WFIO position paper // Weekly Epid. Rec. 2005. -№ 80. - P. 279-287.

403. Wood P., Lammas D.J., Casanova L. et al. Lack of Thl cytokines and atopic disease // Allergy and Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105 (1), Pt 2. - P. 109.

404. Wright A.L. Epidemiology of asthma and recurrent wheeze in childhood // Clin Rev Allergy and Immunol. 2002. -№ 22. - P. 33-44.

405. Yao T.C., Kho M.L., See L.C. et al. The RANTFS promoter polymorphism: a genetic risk factor for near-fatal asthma in Chinese children // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111(6). - P. 1285-1292.

406. Yonathan Garfias, Ramos Enrique Rojas, Ricardo Ledesma et al. Avances recientes en el estudio de la inmunopatologia de los padecimientos atopicos // Rev. Allergia Mex. 2001. - Vol. 48 (3). P. 68-74.

407. Youseflv S., Hemann S., Weber M. et al. IL-8 is expressed by human peripheral blood eosinophils // J. Immunol. 1995. - Vol.154 (10). - P.5481-5490.

408. Zorc J.J., Pawlowski N.A. Prevention of asthma morbidity: recent advances // Current Opinion in Pediatrics. 2000. - Vol. 12(5) - P.43 8-443.

Оглавление диссертации Булгакова, Виля Ахтямовна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Булгакова, Виля Ахтямовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Булгакова, Виля Ахтямовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций