Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении неконтролируемой бронхиальной астмы у детей

На правах рукописи

Дерябина Елена Викторовна

Иммуномодулирующая терапия в

комплексном лечении неконтролируемой бронхиальной астмы у детей

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 ' ФЕБ 2011

Самара, 2011

4854134

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Алексей Исаевич Кусельман

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Владимир Алексеевич Кельцев

доктор медицинских наук, профессор Лариса Александровна Балыкова

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук (НЦЗД РАМН)

Защита диссертации состоится » ¿¡ее^асЬ.^ 2011 в /¿^^часов на

заседании диссертационного Совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный университет Федерального агентства по здравоохранению Р1 социальному развитию» по адресу 443079, г.Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443 001, г.Самара, ул.Арцыбушевская, 171) Автореферат разослан «_»_ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.С. Гасилина

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой, актуальность которой во всем мире возрастает. БА называют одной из болезней цивилизации, поскольку ее распространенность в современном обществе постоянно растает. Статистика свидетельствует, что заболевание, проявившееся в детском возрасте в 60-80% случаев, продолжается у взрослых пациентов. В настоящее время в мире насчитывается около 300 млн. больных бронхиальной астмой. В России распространенность БА среди детей таюке высока и достигает 12,1% (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008) Многочисленные экологические проблемы, бурное развитие промышленности и сельского хозяйства, использование огромного спектра различных химических веществ в быту, нередко бесконтрольное применение лекарственных средств и многие другие неблагоприятные факторы воздействуют на организм, негативно сказываются на здоровье ребенка (Балаболкин И.И..,2007) и респираторная система при этом является одной из наиболее уязвимых.

В настоящее время достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении БА. Это связано с определением бронхиальной астмы как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей и, как следствие, с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако ГКС, назначаемые как противовоспалительные препараты, подавляют проявления воспаления, не устраняя его причины, зачастую развивается непереносимость медикаментозной терапии или резистентность к препаратам. И представление об отсутствии у иГКС нежелательных эффектов оказалось ошибочным (Пухлик Б.М., 2008; Сергеева Е.В.,2007.)

Несмотря на выявленный прогресс, не был достигнут удовлетворительный контроль над течением заболевания, а необходимость постоянного употребления препаратов ухудшает качество жизни пациентов.

Причины подобной ситуации многообразны: побочные реакции препаратов, ошибочная тактика, достаточно трудно при лечении охватить все звенья патогенеза, исключить провоцирующие факторы (GINA,2006; Woodcock А.,2003) а воздействие на отдельные механизмы не дает достаточного эффекта (Вознесенский H.A., Чучалин А.Г., 2002). При этом сохраняются воспалительные процессы, продолжается синтез различных медиаторов, про- и противовоспалительных цитокинов, адгезивных молекул, что способствует поддержанию иммунного воспаления в дыхательных путях и возможному их ремоделированию. Нормальная биологическая реакция на интеркуррентные инфекции также подавляется, поэтому повышается восприимчивость к различным видам инфекций, активизируются латентные процессы. Все это не дает возможности достичь полного контроля над процессом, способствует ухудшению прогноза заболевания, осложнению его течения, снижению качества жизни (Намазова-БарановаЛ.С.,2009; Национальная программа,2008; Спорные вопросы в аллергологии, 2006; Мачарадзе Д. Ш.,2005). Поэтому

необходим поиск и использование новых медицинских технологий и схем лечения для улучшения эффективности современной терапии.

В последнее время в литературе появились данные о высокой эффективности иммуномодулирующей терапии у детей с разной тяжестью течения БА, как медикаментозными -Полиоксидоний, Гепон, Имунофан и т.д (Балаболкин И.И.., 2007; Илек Я.Ю., 2004, Лобастова Н.В.,2002; Лебедева В.В.,1998 ), так и немедикаментозными методами -Астер, квантовая терапия и т.д. (Намазова-Баранова Л. С., 2007; Илек Я.Ю., 2007; Короткова Е.И., 2005; Остроносова Н.С., 2003) .

Доказана высокая эффективность препаратов на основе природной ДНК при многих заболеваниях. Одним из них является Деринат (дезоксирибонуклеат натрия), который обладает: нормализацией количества лимфоцитов, числа и активности В-лимфоцитов, воздействием на ТоН-рецепторы лимфоцитов, повышением фагоцитоза, нормализацией иммуноглобулинов, высокими репаративными и регенеративными свойствами, противовоспалительным и детоксицирующим действием, способностью усиливать лимфотропное проникновения антибактериальных препаратов в ткани, способностью стабилизировать состояние клеточных мембран, доказано его интерферониндуцирующее действие. Исключительной особенностью Дерината является его способность к иммунорегуляции за счет проявления, как иммуностимулирующих свойств, так и иммунодепрессантных (Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П., 2005; Кусельман А.И. 2008). Данные о применении Дерината при БА у детей ограничиваются немногочисленными отчетами (Каплина Э.Н.,2004). В них оценка эффективности Дерината проводиться только по общеклиническим параметрам.

Также в литературе имеются сообщения о том, что квантовая терапия положительно влияет на течение БА (Москвин C.B., 2009; Москаленко И.Т., 2007; Кусельман А.И., 2002 ). Лазерное воздействие не имеет побочных эффектов в ближайшем и отдаленном катамнезе. Помимо этого метод неинвазивный, что обеспечивает хорошее взаимодействие с пациентом. Применение МИЛТ оказывает противовоспалительное, противотёчное, иммуномодулирующее, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действия, улучшает крово- и лимфообращение, стимулирует репаративные процессы.

Несмотря на большое количество данных об эффективности и Дерината и МИЛТ, мало сведений о влиянии этих средств на клинико-лабораторные показатели, параметры иммунологической реактивности и некоторые компоненты цитокинового обмена, молекулы адгезии, факторы эндотелиального роста при неконтролируемом течении БА, нет данных о длительности сохранения контроля после проведенного лечения. Также нет обоснованных рекомендаций по поводу сроков повторного курса данных методов лечения.

Все это послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические особенности течения неконтролируемой БА и оценить эффективность различных схем иммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования:

1) изучить клинические, функциональные, иммунологические особенности неконтролируемой бронхиальной астмы у больных в динамике заболевания;

2) оценить эффективность терапии неконтролируемой БА у детей с использованием МИЛТ по клиническим и иммунологическим параметрам;

3) определить клиническую и иммунологическую эффективность применения различных методов введения иммунотропного препарата -Деринат;

4) провести сравнительную оценку результативности и контролируемости при применении комплексной стандартной и иммуномодулирующей терапии в катамнезе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неконтролируемая БА сопровождается нарушением бронхиальной проходимости, изменением показателей иммунитета и наличием положительной средней корреляционной связи фактора ангиогенеза с длительностью и тяжестью заболевания.

2. Включение МИЛТ или 1,5% раствора Дерината парентерально в комплексное лечение неконтролируемой БА способствует быстрой положительной динамике клинических показателей и вентиляционной функции легких и более полному восстановлению показателей иммунитета. Применение ингаляционно 0,25 % раствора Дерината 1 раз в сутки не влияло положительно на изменения в иммунном статусе.

3. Исследование катамнеза показало, что более длительное сохранение контроля над БА наблюдается при применении МИЛТ или 1,5% раствора Дерината парентерально.

Научная новизна. Впервые при неконтролируемом течении БА у детей проведено исследование интерлейкина 8, УЕОИ и бУСАМ 1, подклассов при этом показана положительная корреляционная зависимость УЕвР от тяжести и длительности процесса и отсутствие желаемой нормализации данных показателей на фоне стандартной терапии.

Впервые показано преимущество комплексного лечения БА с включением в/мышечного введения 1,5% р-ра Дерината или разработанной схемы МИЛ-терпии перед стандартным лечением.

Установлено, что ингаляционное применение Дерината в концентрации 0,25 % не влияло на иммунологические показатели.

Впервые изучен катамнез при неконтролируемой БА на фоне стандартной лечения без применения иммунокоррегирующей терапии и на фоне применения Дерината и МИЛ- терапии и доказана эффективность иммунотролной терапии, проявляющаяся удлинением срока контролируемого течения БА.

Практическая значимость и пути реализации работы.

Оценка уровней IL 8, VEGF и VCAM-1, которые могут принимать участие в стимуляции неоангиогенезе, хронического воспаления и необратимых процессов ремоделировния дыхательных путей, позволили обосновать клинические эффекты применения МИЛТ и инъекционного способа введения 1,5% раствора Деринат. Таким образом, разработанные способы лечения способствуют снижению воспалительного процесса, что позволяет ускорить процесс лечения, снизить лекарственную нагрузку на ребенка.

Определение IL-8, VEGF и VCAM-1 может быть использовано для определения активности аллергического воспаления и оценки эффективность лечения и контроля бронхиальной астмы у детей.

Внедрение в практику.

Полученные результаты и основные положения работы активно используются в лечебно-диагностической деятельности врачей областной и городской детских клинических больниц г.Ульяновска. Полученные данные исследования используются в процессе преподавания на курсах усовершенствования врачей по педиатрии, обучения врачей-ординаторов и врачей-интернов на кафедре педиатрии ГОУ ВПО УлГУ.

Апробация результатов исследования: Материалы и выводы диссертации докладывались и обсуждались па поволжской региональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» г.Ульяновск ноябрь 2006г; на 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2008г; на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей, г.Орел, май 2008г; на 44-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2009г, на III всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии в педиатрии, г. Москва, сентябрь 2009г.; на VIII Российском Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" г. Москва, октябрь 2009г.; на региональной Поволжская научно-практической конференции "Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии", г.Ульяновск декабрь 2009г; на конгрессе «Человек и лекарство», г.Москва, апрель 2010. на 45-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2010г. Апробация работы проведена на заседании кафедры педиатрии ГОУ ВПО УлГУ(2010г.) и на совместном заседании кафедр педиатрии, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, физиологии, акушерства и гинекологии, неврологии, физиотерапии и лечебной физкультуры ГОУ ВПО УлГУ (2010г.)

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе в журнале из перечня ВАК.

Структура и объём работы. Диссертация включает следующие разделы и главы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», три главы, посвященные результатам собственных клинических наблюдений и специальных исследований, «Заключение и обсуждение результатов исследований», «Выводы», «Практические рекомендации»,

«Список литературы». Материал диссертации изложен на 151 страницах, иллюстрирован 13 таблицами, 26 рисунками.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 102 пациента (63 мальчика, 39 девочек) в возрасте 7-14 лет с неконтролируемым течением бронхиальной астмы, которые проходили лечение в пульмонологическом отделении ГКБ №1 г.Ульяновска (глав.врач Богомолова J1.K.) Среди них: с тяжёлым течением 36 человек, средне - тяжелым - 66. Длительность болезни колебалась от 4 до 10 лет. Иммунологическое обследование проводилось на базе НИЧ медицинского факультета (руководитель Кусельман Л.И.).

Диагноз - «Бронхиальная астма» был поставлен на основании рекомендаций Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008 и «Глобальной инициативы по бронхиальной астме»; (Global Initiative for Asthma, GINA,) 2006.

Для получения объективной информации об уровне контроля астмы использовались тест ACT детский (Опросник по конролю симптомов астмы).

Во время пребывания в стационаре всем наблюдаемым детям с БА проводилась стандартная комплексная терапия, включающая дозированные ингаляции сальбутамола, Форадила, иГКС (Фликсотида, Пульмикорта, Серетида). В последующем, проводилась ступенчатая терапия. В комплексе лечения также дети получали ЛФК и массаж, гипоалдергенную диету.

Наблюдаемые дети были подразделены на 4 группы. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания и длительности БА.

Группа сравнения (К) состояла из 32 пациентов, которые получали стандартную комплексную терапию.

В группе (М) (32 пациентов) дети получали общепринятое комплексное лечение в сочетании с магнитноинфракрасно - лазерной терапией (МИЛТ) аппаратом «РИКТА-03/2»(М11), который имеет 4 воздействующих физиологических фактора: магнитное, лазерное, инфракрасное излучение, пульсирующее излучение в красной части спектр. Схема, разработанная нами включала помимо кориоральных и аурикулярные акупунктурньте точки. Курс лечения состоял из 10 сеансов, проводимых ежедневно, один раз в день с 1-2-го дня пребывания больных в стационаре.

Гугша Д состояла из 18 пациентов, которые получали комплексное лечение в сочетании с Деринатом (1,5% раствор). Препарат вводился внутримышечно через день в возрастной дозировке (у детей в возрасте от 2 до 10 лет разовая доза определяется из расчета 0,5 мл 1,5% раствора препарата на год жизни, старше 10 лет применяется средняя разовая доза 75 мг -5 мл 1,5% раствора). Курс состоял из 5 инъекций.

В ipynne Ди 20 пациентов получали комплексное лечение в сочетании с Деринатом ингаляционно. 2 мл 0,25% раствора препарата разводилось с физиологическим раствором 1:1 и применялось ежедневно в виде ингаляций через небулайзер в течение 10 дней 1 раз в сутки. Перед началом применения Дерината в течение одного дня применялся 0,25% Деринат интраназально для определения переносимости препарата.

Всс наблюдаемые больные бронхиальной астмой находились на учёте у участкового врача по месту жительства, аллерголога и пульмонолога, они неоднократно получали курсы лечения в стационаре, однако должного контроля у них не наблюдалось.

Общеклинические, рентгенологические, и ультразвуковые исследования, риноцитограмму, бактериологическое исследование флоры слизистой носа, глотки, микроскопический анализ мокроты и периферической крови проводились у больных бронхиальной астмой общепринятыми методами.

Для оценки функции внешнего дыхания у пациентов использовали метод спирометрии- спироанализатором "Этон-01". При этом определяли форсированную жизненную ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), пиковую скорость выдоха (ПСВ), максимальные объёмные скорости потока кривой в точках, соответствующих 25, 50 и 75% форсированной жизненной ёмкости лёгких (MOCjj, МОС50. МОС75), средние значения максимальных объёмных скоростей потока кривой в интервалах от 25 до 75% (СМОС25-75) и от 75 до 85% (CMOC7j.85) форсированной жизненной ёмкости лёгких.. Оценку функции внешнего дыхания проводили в 1 , 6 и 10 дни.

Иммунологические исследования включали в себя: определение содержания Ig Е методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) (Вектор-бест). Определение содержания Ig Л, М, G методом иммунодиффузии по G.Manchini («Иммунотех» Москва); субклассы IgG определяли методом иммуноферментного анализа тест-системы «Вектор-бест»; CD4+, CD8+ лимфоциты, определялись методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител. Определялись IL-4,6,8, методом иммуноферментного анализа при помощи наборов «Вектор-бест». VEGF (сосудистый эндотелиалъный фактор роста) определяли методом иммуферментного анализа с помощью моноклональных антител при помощи наборов «Biosorce» (США). Концентрация sVCAM-1 (сывороточная

концентация молекулы сосудистой клеточной адгезии 1 типа) определялась при помощи наборов фирмы «Bender MedSystems GmbH» Austria. Антитела G к Chlamydia psitace Chlamydia pneumonia определялись методом ИФА (Вектор-бест). Использовался ИФА анализатор- «Stat Fax-2000».

Обработка полученных данных проводилась в соответствии с общепринятыми методами статистики, с использованием прикладного рабочего пакета статистического анализа «Statistica v.6.0» и «AteStat» на персональном компьютере в рабочей среде «Windows ХР». Данные представлены в виде М±т, где М - среднее арифметическое, m - среднеквадратическая ошибка. При соответствии нормальному закону распределения признака в исследуемых выборках применялись параметрические методы статистики; для групп (критерий Стьюдента), не подчиняющихся закону нормального распределения - непараметрические (Манна-Уитни, хи - квадрат, Пирсона). С целью обнаружения связи между исследуемыми показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г).Достоверпость различий между процентными долями

оценивалась при помощи критерия Фишера. Различия считались достоверными при вероятности ошибки р < 0,05.

Следует отметить, что имеющиеся в литературе данные по изучавшимся спирометрических, гематологическим и иммунологическим показателям у практически здоровых детей, проживающих в разных регионах страны, несколько отличаются друг от друга. Это обстоятельство может быть обусловлено влиянием местных юшмагогеографических, эндемических, экологических и социально-бытовых факторов. Поэтому полученные данные сравнивались с показателями здоровых детей аналогичных возрастных групп детей, проживающих в г. Ульяновске и Ульяновской области., полученных сотрудниками кафедры педиатрии УлГУ (И.Л.Соловьева2009, М.Х.Кутбутдинова2006), при этом использовались аналогичные методы.

Результаты исследования и их обсуждение Первой задачей стало изучение клинических, функциональных, иммунологических особенностей неконтролируемой бронхиальной астмы у больных в динамике заболевания.

В клинике неконтролируемой БА до начала лечения отмечалось ухудшение общего состояния; кашель, одышка, хрипы в легких, заложенность носа. На фоне проводимой стандартной комплексной терапии в группе К наблюдалась положительная динамика клинических параметров: улучшение носового дыхания в среднем происходило на 7,61 ±0,49 день, кашель купировался на 1 !,56± 0,56 день, хрипы в легких исчезали к 8,71±0,46 дню. У 4 детей наблюдались повторные приступы одышки с возобновлением хрипов, ухудшением вентиляционной функции легких на 7-8 день лечения, что требовало увеличения дозы препаратов и удлинения сроков госпитализации.

При исследовании ФВД (рис.1) у наблюдаемых больных БА в периоде обострения заболевания отмечалось выраженное снижение ФЖЕЛ (р<0,001), 0ФВ1 (р<0,001), ПСВ (р<0,001), СМОС25-75 (р<0,001), МОС 75 (р<0,001), МОС5о (р<0,001) МОС25 (р<0,00 ]) по сравнению с группой здоровых детей.

100 80 60 40 20

0

ФЖЕЛ ОФВ1

и-. на 6 день лечения

ПСВ МОС25 1ЮС50 МОС75 СМОМ25-мттаи период клинической ремиссии 75

• здоровые дети " " ■ период обострения

Рис. 1. Показатели спирог рафии у больных неконтролируемой БА

Примечание: *-р<0,05-0,001 по сравнению со здоровыми, **-р<0,05-0,001 по сравнению с периодом до начала лечения, *** - р< 0,05-0,001 по сравнению с 6 днем от начача лечения. Достоверность различии определялось при помощи критерия Стыодента.

11олученные нами данные подтверждают ранее известные результаты исследований других авторов (Иллек Я. Ю., 2005; Кириченко Н.Е.,2006), свидетельствующие о наличии у детей в периоде обострения заболевания выраженного снижения бронхиальной проходимости во всех отделах дыхательных путей.

На 6 день стандартного лечения сохранялись нарушения вентиляционной функции легких, но в меньшей степени. В периоде клинической ремиссии заболевания у наблюдаемых детей выявлялось отсутствие достоверных изменений (р>0,05) показателя ФЖЕЛ и ОФВ,, но они были статистически значимо пониженными по сравнению со здоровыми детьми значения ПСВ (р<0,001), СМОС25.75 (р<0,001), МОС75 (р<0,001), МОС5„ (р<0,001), МОС\5 (р<0,001). Данные изменения свидетельствуют о сохраняющихся скрытых нарушениях бронхиальной проходимости.

У детей с неконтролируемым течением БА иммунологические исследования показали, что наблюдаются значительные сдвиги иммунологических показателей. У них выявлялись признаки дисбаланса клеточного и гуморального иммунитета. Нарушение соотношения компонентов Т-хелперного звена проявлялось повышением индекса CD4/ CD8 (6,60±0,13%) за счет увеличения количества С04+лимфоцитов (58,57±0,72%) и выраженной недостаточности количества цитотоксических CDS+лимфоцитов (8,49±0,14%).

Показатели Ig А, М, G у больных не отличались (р>0,05) от уровня здоровых на протяжении всего периода наблюдения. Но при этом отмечалось резко выраженное повышение уровня общего lg Е (501,91±17,54 МЕ/мл), что в 19 раз (р<0,001) превышало его уровень в сыворотке крови у здоровых детей (26,61 ±12,0 МЕ/мл) . В период клинической ремиссии в группе К повышенный уровень Ig Е (515,4±33.49 МЕ/мл) сохранялся, что свидетельствует об иммунологической неэффективности стандартной терапии.

Изменение уровня подклассов IgG представлены на рис. 2, где норма условно представлена в виде нулевой линии абсцисс, а по линии ординат представлено кратное увеличение или уменьшение основных показателей (число раз).

□ обострение до начала лечения В группа К ремиссии

Рис. 2. Кратность увеличения показа телей подклассов по сравнению с нормой (количество раз) в период обострения и в период ремиссия .

В норме в процентном соотношении иммуноглобулины располагаются так: (70%) > \ёС2 (20%) > Т8СЗ (6%)> ^04 (4%) . В наших

наблюдениях отмечалось увеличение всех подклассов в большей степени ^С2,4, сохраняющееся и в период ремиссии, что может свидетельствовать о высокой вирусной, бактериальной и аллергенной нагрузке.

У всех детей с неконтролируемой БА перед началом лечения иммуноглобулины располагались следующим образом ^01 (58%) > 1§02 (32%) > ^04 (5%)> 1§СЗ (4%), в группе К в период ремиссии ^01 (57%) > ígG2 (33%) > 1ёС4 (6%)> ^йЗ (4%). В процессе наблюдения статистически значимых изменений уровня подклассов не наблюдалось.

При оценке показателей некоторых цитокинов были выявлены нарушения их соотношения. На фоне нормального количества 11. 6 и II 4 наблюдалось резкое повышение 1Ь 8. На всех этапах исследования уровни 11,-4 (7,23±0,21пг/мл) и И-6 (1,45-+0,14) находились в допустимом интервале (до 50 пг/мл). Возможно, это связано с воздействием лекарственных препаратов, которые пациенты до этого получали.

В период обострения БА наблюдалось значительное (р<0,001) повышение 1Ь-8, которое сохранялось и в период клинического улучшения (рис. 3).

*v4 г

S1'76

О 20 40 60 80 100 120 140 "г'мя

В здоровые дети □ обострение S период клинической ремиссии

Рис. 3. Изменение концентрации IL-8 в разные периоды заболевания

Примечание; *-р-0.001 по сравнению со здоровыми (достоверность рапичий определялось при помощи критерия Стьюдента).

Резкое повышение IL-8 может свидетельствовать о воспалительной реакции как неинфекционного, так и инфекционного генеза (Богданова A.B., 2005). Наличие инфекционных факторов наблюдалось у обследованных нами детей (инфекционные синуситы, аденоидиты, хронические тонзиллиты, персистирующая хламидийная инфекция, патогенная флора при бактериологическом исследовании зева и носа, частые ОРИ). Кроме этого альвеолярные макрофаги при астме, стимулируются специфическими аллергенами и вырабатывают медиаторы (в том числе и IL-8). Также источником IL-8 могут быть клетки эндотелия, эпителия бронхов, фибробласты. По некоторым данным (Linden А., 1996) широко используемые в лечении БА ß-агонисты могут увеличивать синтез и секрецию ИЛ-8 бронхиалным эпителием. 1L-8 при БА также участвует в поддержании воспалительного процесса в дыхательных путях и усугубляет течение болезни, обладает проангиогенной активностью, способствует инфильтрации клетками

субэпителиального пространства и тем самым может поддерживать ремоделирование в дыхательных путях (Фисенко В., 2008).

Подтверждением этому является повышение sVCAM-1 в 2,3 (р<0,001) раза (обострение -14,73±0,82 пг/мл , период клинической ремиссии в группе К-14,15±1,14 пг/мл) по сравнению с уровнем данного показателя в сыворотке крови здоровых детей (6,52±1,12 пг/мл).

Цитокины имеют способность притягивать и активировать лейкоциты (IL-8, IL 4 и др.), а молекулы адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии 1 типа (ICAM1), молекула сосудистой клеточной адгезии 1типа (VCAM1), являются поверхностными лигандами, через которые опосредуются межклеточная адгезия и диапедез (Hamzaoui А., 2001). Хемокины привлекают эозинофилы, нейтрофилы и базофилы, а молекулы адгезии способствуют накоплению воспалительных клеток. Эти процессы являются центральными в поддерживании хронического аллергического воспаления.

Нами было выявлено изменение VEGF, который является специфическим митогеном эндотелиальных клеток сосудов, стимулирует ангиогенез, формирование отека и расширение сосудов, может принимать участие в процессе ремоделирования дыхательных путей (хронические, необратимые изменения, развивающиеся у больных БА). Уровень VEC3F в группе детей с обострением БА составлял 113,16±23,17пг/мл. В периоде клинической ремиссии наблюдалось достоверное снижение (р<0,01) до 43,63±10,23 пг/мл . У детей с длительным и тяжелым течением БА (35,7 % случаев) данный показатель превышал среднее значение в 1,6 раза и составлял 291,85±21,47 пг/мл, в процессе лечения наблюдалось его снижение до 110,15± 16,59 пг/мл (р<0,01).

В изученной нами литературе имеются данные о том, что повышенный уровень VEGF определяется во все периоды БА и положительно коррелирует с тяжестью процесса (Фисенко В., 2007), однако нет данных о взаимосвязи с длительностью заболевания. В пашем исследовании была определена положительная средняя корреляционная связь не только тяжести (г=0,31 р<0,05), но и длительности заболевания (г=0,48 р<0,01) с уровнем VEGF.Это может быть связано с тем, что при длительном, тяжелом и неконтролируемом течении БА, имеет место хроническая гипоксия и в ответ на это усиливает ангиогенез.

Таким образом, показатели VEGF и IL-8 могут служить маркерами процесса ремоделирования в дыхательных путях при БА.

Полученные результаты подтверждают первое положение, выносимое на защиту о том, что неконтролируемая БА сопровождается нарушением бронхиальной проходимости, изменением показателей иммунитета и наличном положительной средней корреляционной связи фактора ангиогенеза с длительностью и тяжестью заболевания.Помимо этого такие показатели, как IL-8, VEGF и sVCAM-1 можно использовать для контроля течения БА.

Отсутствие нормализации данных показателей свидетельствует о сохраняющейся активации специфического и неспецифического клеточно-гуморального иммунного ответа. В периоде клинической ремиссии

заболевания у наблюдаемых детей оставались сниженными значения ПСВ, МОС2з , МОС5(), МОС 75 , СМОС25.75. Данные изменения свидетельствуют о сохраняющихся скрытых нарушениях бронхиальной проходимости, обусловленных воспалительным процессом в бронхах второго и третьего порядка.

Вместе с тем, у пациентов на фоне проводимого лечения отмечалась некоторая положительная динамика, в периоде клинической ремиссии регистрировалась нормализация уровня VEGF, но повышенное содержание IgE, ¡1.-8, IL-4, sVCAMl, СВ4-лимфоцитов, индекса CD4/ CD8, недостаточность CDS-лимфоцитов сохранялось.

Во время пребывания в стационаре детям с БА проводилась стандартная комплексная терапия, на фоне которой не наблюдалось быстрого купирования клинической симптоматики и достаточной коррекции иммунологических сдвигов.

Следовательно, необходима дополнительная коррекция традиционного лечения и активная иммуномодулирующей терапия, направленная на уменьшение иммунного воспалительного процесса.

Для решения второй задачи, которая заключалась в оценке результатов лечения неконтролируемой БА у детей с использованием МИЛТ по клиническим и иммунологическим параметрам ежедневно в течение 10 дней группе М (32 человека) с Ихммуномодулирующей целью совместно со стандартным лечением проводился курс магнито-инфракрасной лазерной терапии аппаратом «РИК ГА-03/2».

Выявлено, что у детей группы М, улучшение основных клинических параметров регистрировалось на 3-6 дней раньше, чем в группе К (рис.4.). Нестабильное состояние с повторными приступами одышки, ухудшением вентиляционной функции легких повлекшие за собой необходимость повышения дозы гормональной терапии и увеличение сроков госпитализации, отмечалось у 4 детей группы К на 7-8 день лечения. Никаких осложнений и побочных реакций у больных бронхиальной астмой, получавших комплексное лечение в сочетании с магнито-инфракрасньтм лазерным излучением, не возникало.

облегчение носового исчезновением исчезновение хрипов облегчение улучшение общего

дыхания урежение кашля в легких отхождения мокроты состояния

В группа К В группа М

Рис.4. Динамика клинических показателей

Примечание: *- р<(),01 по сравнению с группой К (достоверность различий определяюсь при помощи критерия Манна-Уитни)

Анализ динамики показателей спирометрии показал, что у детей группы М значительное повышение (>80 % от нормы) происходило уже к 6 дню лечения, хотя и отличалась от показателей относительно здоровых детей. У детей группы К на 6 день лечения сохранялось более значимое снижение вентиляционной функции легких (<80% от нормы), что позволяет говорить о более выраженном бронхолигическом эффекте при проводимой терапии с включением МИЛТ.

Данные результаты ранее не указанные в литературе, могут свидетельствовать о том, что на фоне МИЛТ бронхолитический эффект наступает раньше, чем при традиционной терапии астмы, что подтверждает второе положение, выносимое на защиту.

В периоде клинической ремиссии заболевания (рис.5) у больных группы К отмечалась нормализация показателя ФЖЕЛ, ОФВ1, но сохранялись пониженные значения показателей ПСВ, МОС25, МОС50, МОС 75, СМОС25-75> что указывает на нарушение бронхиальной проходимости во всех отделах бронхиального дерева. В то же время, у группы М констатировалась нормализация показателей ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, МОС25 при сравнительно небольшом понижении показателей МОС50, МОС 75 , СМОС25.75, что свидетельствует о сохранении нарушения бронхиальной проходимости преимущественно только в периферических отделах дыхательных путей. Данные результаты подтверждаются и в работах других авторов (Илек Я. Ю,, 2005; Кириченко Н.Е.,2006).

ФЖЕЛ ОФВ1 ПСВ МОС25 МОСбО 1У10С75 СМОМ

25-75

Згуппа К ИВЯНгуппа М ■*'" здоровые дети ~ период обострен

Рис. 5. Вентиляционная функции легких у больных в период клинической ремиссии в группах К и М

Примечание: *-р<0,05-0,001 по сравнению со здоровыми, **- р<0,05-0,001 по сравнению с периодом до начала лечения, *** -р<0,05-0,001 между группами К и. Достоверность различий определялось при помощи критерия Стьюдента.

У больных группы К при наступлении клинической ремиссии заболевания сохранялись изменения параметров иммунологической реактивности, аналогичные тем, которые обнаруживались в периоде обострения (таб. 1).

Таблица 1

Показатели иммунитета (М±ш) у больных БА в разные периоды __заболевания в группах КиМ_

Показатели Здоровые дети Больные БА

период обострения БА до начала лечения Группа К, период клинической ремиссии Группа М,период клинической ремиссии

п=60 п=60 п=32 п=32

CD4- % 41,05±2.08 58,57±0,72* 54,83±1,05*,** 50,13±1,002 *,**,

CD8% 30,01±1,35 8,49±0,14* 9,34±0,20*,**, 26,28±1,4 *,*♦,***

индекс CD4/CD8 1,35±0,05 6,60±0,13* 5,76±0,11 *,** 2±0,1 **, ***

IL—4 пг/мл п=60 п=75 п=27 п=23

2,7±0,42 7,23±0,21* 5,26±0,26*,** 0,68±0,09 **,***

IL—8 пг/мл 1,7б±0,41 144,94±11,48 * 120,81±17,9* 46,29±7,58 *,**,**♦

Ig Е МЕ/мл 26,61±12,0 501,91±17,54 * 515,4±33,49* 255±13,88*,**,***

Примечание: *- р<0,001 по сравнению со здоровыми, **- р<0,0!-0,001 по сравнению с периодом до начала лечения, *** - р<0,02-0,001 по сравнению с контрольной группой. Достоверность различий определяюсь при помощи критерия Стъюдента.

У пациентов группы М отмечалось достоверное снижение уровня повышенных показателей ^ Е, С0-4 и нормализация других показателей иммунитета. Полученные данные позволяют предположить, что нормализующее воздействие МИЛТ на структуры участвующие в выработке избыточного количества 1Ь-8 (макрофаги, эндотелиоциты, эпителиоциты и т.д.) может способствовать снижению иммунного воспаления в дыхательных путях.

Таким образом, включение в общепринятую терапию МИЛТ позволяет значительно улучшить состояние иммунитета и уменьшить иммунное воспаление у детей с неконтролируемым течением БА.

В доступной литературе мы не встретили данных о динамики УБвР, которая может отражать активность ангиогенеза и процессов ремоделирования дыхательных путей в зависимости от проводимого лечения.

У детей с длительным и тяжелым течением (35,7 % случаев) данный показатель превышал среднее значение в 1,6 раза и составил 291,85±21,47 пг/мл, в процессе лечения наблюдалось его снижение до 110,15±16,59 пг/мл (р<0,01). Выявлена положительная средняя корреляционная связь (длительности (г=0,48 р<0,01) и тяжести (г=0,31 р<0,05)) заболевания с уровнем УЕОР

Из группы К с повышенным содержанием УЕОР наблюдались 7 больных, среднее значение этого показателя в период обострения у них составило 244,14±21,5 пг/мл, в период ремиссии отмечалось снижение (р<0,01 )

до 118,3±31,8 пг/мл. Из группы М с повышенным содержанием УЕвР наблюдались 6 больных, среднее значение этого показателя в период обострения у них составило 346,5±25,6 пг/мл в период ремиссии отмечалось более значительное по сравнению с группой К снижение данного показателя (р<0,001) до 121,8±20 пг/мл Разные способы терапии в целом приводили к нормализации УЕйР, тем не менее при исходно высоких показателях включение в терапию МИЛТ эффективнее снижало уровень УБОР до нормы.

То есть под воздействием МИЛТ наблюдалось достоверное отличие по сравнению со стандартной терапией динамики нормализации показателей участвующих в процессе ремоделирования дыхательных путей при астме.

Таким образом, подтверждается второе положение, выносимое на защиту о том, что применение МИЛ-терапии по разработанной нами схеме способствует более быстрому купированию клинических симптомов в остром периоде (в среднем на 3-6 дней), более раннему и полному восстановлению функции внешнего дыхания, купированию иммунных нарушений в период клинического улучшения, что позволяет уменьшить иммунное воспаление.

При решении задачи анализа эффективности различных схем применения Дерината на фоне стандартной комплексной терапии, были получены положительные результаты. Выявлено, что у больных БА группы Д улучшение основных клинических параметров регистрировалось на 2-4 дня раньше, по сравнению с группой больных, получавших стандартную комплексную терапию (рис.6). В группе Ди улучшение некоторых клинических показателей, наступало раньше, чем в группе с внутримышечным применением Дерината.

облегчение носового исчезновение и урекение исчезновение хрипов в облегчение отхождения улучшение общего дькания капля легких мокроты состояния

0 группа К В группа Д И группа Ди

Рис. 6 Динамика клинических показателей

Примечание: *-р<0,01 по сравнению с группой К, **- р<0,01 по сравнению с группой Д *** -р<0,05 по сравнению с группой Д (достоверность различий определяюсь при помощи

критерия Матш-Уитни)

В периоде клинической ремиссии у детей во всех исследуемых группах, отмечалась нормализация показателя ФЖЕЛ, ОФВ1, но сохранялись пониженные значения показателей ПСВ, МОС25 , МОС50, МОС 75, СМОС25-75 (рис.7), что указывает на сохранение умеренного нарушения бронхиальной проходимости во всех отделах бронхиального дерева. Следует отметить, что у детей, которые получали Деринат показатели ПСВ, МОС25, МОС5о, МОС ^¡ были достоверно выше, чем в группе сравнения. Следовательно, можно

считать, что применение Дерината на фоне традиционного лечения способствует улучшению бронхиальной проходимости легких при БА.

100 80 60 40 20

О -I

ФЖЕЛ ОФВ1 ПСВ МОС25 MOC5Ü МОС75 СМОМ25-75

группа К SSSS3 группа Д П~ЕЗЗ группа Ди

* здоровые дети - - -период обострения

Рис. 7 Показатели ФВД ( % от должного значения ) а разные периоды заболевания при различных схемах лечения

Примечание: *- р<0.05-0,001 по сравнению со здоровыми, **-р<0,05-0,001 по сравнению с периодом до начала лечения, *** - р<0,05-0,001 по сравнению с контрольной группой.

Анализ основных параметров иммунитета показал, что в группе К при наступлении клинической ремиссии заболевания сохранялись изменения параметров иммунологической реактивности (табл.2), аналогичные тем, которые обнаруживались в периоде обострения заболевания.

Таблица 2

Показатели иммунитета (М±ш) у больных БА в разные периоды

заболевания при различных схемах лечения

Показатели Здоровые дети Больные БА

период обострения Группа К ГруппаД Группа Ди

п=60 п=60 п=18 п=15 п=11

Ig Е БУмл 2б,61±12,0 501,91±17,54 * 515,4±33,49* 341,8±12,53 * ** *** 496,85±27,19*,#

CD4- % 41,05±2,08 58,57±0.72* 54,83±1,05 * ** 54,06±1,27 * ** 54,63±0,97 * **

CD8- % 30,01±1,35 8,49±0,14* 9,34±0,20 * ** 25,13±1,37 ** *** #10,9±0,43 * ** ***

индекс CD4/CD8 1,35±0,05 6,60±0,13* 5.76±0,11 * ** 2,2±0,09 * ** *** #5,1 ±0,27 * ** ***

п=10 п=96 п=18 п=15 п=11

IL-4 пг/мл 2,7±0,42 7,23±0,21* 5,26±0.26 * ** 2.7±0,29 ** *** #4,6±0.3 * **

IL-8 пг/мл 1,76±0.41 144,94±11,4 * 120.81±17,9* 55,52±10,17 * ** #114,04*25,96"

Примечание: *- р<0,001 по сравнению со здоровыми, **- р<0,01-0,001 по сравнению с периодом до начала лечения, *** - р<0,05-0,001 по сравнению с контрольной группой, # -р<0,02-0,001 между группами с применением Дерината . Достоверность различий определялось при помощи критерия Стьюдента.

У пациентов группы Д отмечалось достоверное снижение степени повышения ^ Е, ИЛ-8, Другие показатели иммунитета не отличались от

таковых у здоровых детей.

Исследование параметра бУСАМ-1 проводилось в группе сравнения и в группе с применением Дерината внутримышечно. На фоне проводимого лечения отмечалась нормализация показателя, в группе К изменений данного параметра не наблюдалось (рис.8).

В здоровые дети □ обострение В группа К Ш группа Д 0 группа Ди

Рие. 8. Изменение уровня sVCAM-1 у больных БА в разные периоды заболевания при различных схемах лечения (М±т)

Примечание: *-р<0,001 по сравнению со здоровыми, **-р<0,001 по сравнению с периодом до начала лечения, *** - 0,001 по сравнению с контрольной группой, # - р<0,01-0,001 между группами с применением Дерината Нами выявлено увеличение всех подклассов IgG (в большей степени IgG2,4). Эти изменения сохраняются и в период ремиссии, но в группе Д наблюдается статистически значимое (р<0,05) уменьшение IgG2 и IgG4 по сравнению с периодом обострения (рис.9).

□ обострение до начала лечения

0 группа К

группа Д

¡gGi

lgG2

!gG3

igG4

Рис. 9. Соотношение подклассов ^С по сравнению с нормой (количество раз) в разные периоды заболевания на фоне различных схемах лечения.

Примечание: **- р<(),05 по сравнению с периодом до начала лечения (достоверность различий определялось при помощи критерия Стъюдента)

У детей в период обострения иммуноглобулины располагались следующим образом ^01 (58%) > ^2 (32%) > (5%)> ДОЗ (4%), и в группе К в период ремиссии ДО1 (57%) > ДО2 (33%) > ДО4 (6%)> ДОЗ (4%), а в группе Д наблюдалось распределение близкое к норме ДОг1 (59%) > ^02 (31%) > ДОЗ(5%)> ДО4(4%).

Полученные результаты связаны, по всей видимости, с нормализующим влиянием Дерината на ТЬ—8 и эУС АМ-1, которые могут принимать участие в

стимуляции неоаигиогенеза, хронического воспаления и необратимых процессов ремоделирования дыхательных путей. Таким образом, применение Дерината способствует снижению воспалительного процесса, изменений в бронхах и улучшает прогноз при БА у детей.

Данные результаты подтверждают положение, выносимое на защиту о том, что включение в общепринятую терапию внутримышечного применения Дерината позволяет значительно улучшить, как клинический статус, так и состояние иммунитета у детей с неконтролируемым течением БА:

Если учесть данные литературы о явном интерферониндуцирующем действии Дерината, можно предположить о способности препарата снижать активность ТЬ2-лимфоцитов и выработку ими соответствующих цитокинов и переключать иммунный ответ на ТЫ- тип.

В результате сравнительной оценки эффективности двух способов введения Дерината, подтверждено положение, выносимое на защиту о том, что ингаляционное применение 0,25% раствор Дерината не оказывает значительного влияния на состояние иммунной реактивности. Это, возможно, свидетельствует, о необходимости изучения эффективности применения препарата для лечения БА с увеличением концентрации и кратности введения раствора для ингаляций.

Учитывая особенность изменений показатели 11.-8, бУСАМ 1, УЕОР в разные периоды и при разных схемах терапии БА, наличие корреляции с клиническими параметрами, можно рекомендовать использовать их для контроля эффективности лечения БА.

Для более полной оценки эффективности иммуномодулирующей терапии была поставлена четвертая задача, которая позволяла изучить длительность сохранения положительного эффекта от представленных схем лечения и влияние на уровень, длительность контроля БА, на качество жизни пациента (рис. 10).

0 4_. _,_[ИРГПЧМ_г_1_1_1_1

1 4 „ 5 б 7 8 9

— — группа К —А— группа Ди 0 группа Д группа М Рис. 10. Динамика уровня сохранения контроля над астмой после стационарного лечения на фоне различных схем лечения

Примечание: *р<0,01 с группой контроля, **р<0,05 с группой контроля, ***р<0,05 между группами Д и Ди (достоверность различий между процентными долями оценивалась при помощи критерия Фишера)

В результате проведенного исследования было показано, что на фоне стандартной терапии у пациентов с неконтролируемой БА не удается удерживать длительный контроль над астмой.

В группе К начиная со 2-го месяца наблюдения практически в половине случаев отмечалось возобновление симптомов БА и утрата контроля над астмой (в 41,7% случаев на 2-ом месяце, в 45,8% на 3-м месяце, в 50% случаев на 4-ом месяце наблюдения). К 9-му месяцу наблюдения утрата контроля над Б А регистрировалось в 91,7% случаев. Дозу иГКС удалось снизить только в 8,4% случаев.

На фоне стандартной терапии с применением МИЛТ у детей с БА в 81,8% удалось сохранить клиническую ремиссию на протяжении 5 месяцев. В последующие месяцы наблюдения эффективность контроля уменьшилась, но сохранилась у более половины пациентов группы Д. Дозу иГКС удалось снизить у 50% детей. То есть эффект от лечения МИЛТ сохраняется дольше, чем при традиционном лечении и у большего количества детей.

В группе Д контроль сохранялся первые 5 месяцев более чем у 80% пациентов. Дозу иГКС удалось снизить у 30% детей. В группе Ди контроль к 7 месяцем сохранялся у 40% больных, снизить дозу иГКС удалось в 20% случаев.

С увеличением срока от проведенной терапии отмечается тенденция снижения количества детей без обострений во всех группах.

Анализ эффективности заявленных схем иммуномодулирующей терапии с применением инъекционного Дерината и МИЛТ показал преимущества выбранных способов лечения, так как у 1/3 пациентов достигнут полный контроль над астмой на протяжении 9 месяцев.

Неинвазивность МИЛ-терапии, выраженный бронхолитический эффект, доказанная эффективность Дерината при различных инфекционных процессах, которые часто сопутствуют БА - все это позволяет широко рекомендовать применение МИЛ-терапии и Дерината при лечении БА.

Особенности динамики уровня контроля на разных сроках позволяют прогнозировать сроки повторных курсов иммуномодулирующей терапии. При применении инъекционного Дерината - это 4-й месяц после 1-ого курса, при применении МИЛТ- это 5-й месяц. Своевременное назначение иммуномодулирующей терапии будет способствовать длительному контролю над астмой, улучшает качество жизни пациентов и позволяет снизить дозу базисных препаратов в соответствии с рекомендациями соблюдения ступенчатого подхода к терапии.

Выводы.

1. Неконтролируемое течение БА у детей сопровождается выраженным изменением, как клеточного (дисбаланс в соотношении CD4 (повышение) и CD8 (снижение) лимфоцитов), так и гуморального (гиперрпродукция общего Ig Е, sVCAMl и VGEF, дисбаланс некоторых цитокинов за счет резкого повышения уровня провоспалительного IL8, на фоне нормального содержание IL6, 1L4, дисбаланс подклассов Ig G с увеличением IgG4) иммунитета, что свидетельствует о наличии иммунного воспаления в бронхиальном дереве. При этом период ремиссии не сопровождается снижением иммунного воспаления на

фоне стандартной терапии.

2. Применение МИЛТ способствует более быстрому купированию клинических симптомов в остром периоде (в среднем на 3-6 дней), более раннему и полному восстановлению функции внешнего дыхания, купированию иммунных нарушений (снижением уровня IgE, VEGF, IL8, IL4, С04+лимфоцитов, повышение CD8+ лимфоцитов) в период клинического улучшения.

3. Включение Дерината в комплексное лечение неконтролируемой Б А купирует иммунное воспаление, что подтверждено снижением уровня Ig Е, IgG4,2, sVCAMl, IL8, IL4, CD4+лимфоцитов, повышение CD8+ лимфоцитов, уменьшает длительность клинических симптомов (в среднем на 2-4 дня). Наиболее оптимальный эффект обеспечивает применение Дерината в инъекционной форме.

4. Исследование катамнеза показало, что применение иммуномодулирующей терапии в виде инъекционного способа введения 1,5% Дерината или МИЛТ способствует более пролонгированному контролю над астмой и уменьшению иммунного воспаления.

Практические рекомендации.

1. Для объективной оценки активности аллергического воспаления и контроля эффективности лечения БА рекомендуется определять показатели IL-8, sVCAMl, VEGF.

2. В комплексном лечении неконтролируемой БА рекомендуется использование предложенной схемы МИЛТ, лечение начинать с 1-2 дня обострения, полный курс состоит из 10 сеансов.

3. Совместно со стандартными комплексными лечебными мероприятиями детям с наличием хронических очагов инфекций, частыми эпизодами острых инфекций рекомендуегся назначение Дерината. Начинать с интраназалыюго введения 0,25% раствора для исключения аллергической реакции на препарат в периоде обострения бронхиальной астмы. Препарат вводится на следующий день после пробы внутримышечно в возрастной дозировке (у детей в возрасте от 2 до 10 лет разовая доза определяется из расчета 0,5 мл 1,5% раствора препарата на год жизни, старше 10 лет применяется средняя разовая доза 75 мг -5 мл 1,5% раствора). Препарат вводится через день. Курс состоит из 5 инъекций.

4. Рекомендуется повторные курсы иммуномодулирующей терапии: для применении инъекционного Дерината - это 4 месяц после 1-ого курса, при применении МИЛТ- это 5 месяц. Своевременное назначение иммуномодулирующей терапии будет способствовать длительному контролю над астмой.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Кусельман А.И., Дерябина Е.В. Применение ингаляционно дерината при обструктивном синдроме у детей.// Материалы поволжской региональной конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» -Ульяновск, 2006.-С.50-51

2. Кусельман А.И., Дерябина Е.В.Применение ингаляционно дерината при обструктивном синдроме у детей.// Материалы 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей.-Ульяновск, 2008.-С.428-429 (соавт. А.И.Кусельман, С.А.Еграшкина)

3. Кусельман А.И., Дерябина Е.В., Еграшкина С.А. Роль хламидийной инфекции у детей при БА.// Материалы 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей.-Ульяновск, 2008.-С.431-432

4. Кусельман А.И., Дерябина Е.В., .Еграшкина С.А. Применение квантовой терапии в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей // Вестник Российского государственного медицинского университета .-Москва, 2008.-№4 (63).-С. 77

5. Кусельман А.И., Дерябина Е.В. Квантовая терапия в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей //Труды международной конференции «Инновационные технологии в гуманитарных науках» -Ульяновск,2008.-С.206-211

6. Кусельман А.И., Дерябина Е.В., Еграшкина С.А. Эффективность небулайзерной терапии Деринатом в комплексном лечении обструктивного синдрома у детей //Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство»- Москва, 2009,- С.443

7. Кусельман А.И., Кашшна Э.Н.Дерябина Е.В. Изменения гуморального иммунитета при бронхиальной астме у детей и их иммунотерапия Деринатом натрия Международный журнал по иммунореабилитации «Материалы XIV международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации Тель-Авив, Израиль, 16-21 октября 2009 г» - Москва, 2009,-№ 1(11).-С.115

8. Кусельман А.И., Дерябина Е.В.Эффективность квантовой терапии при бронхиальной астме у детей //Аллергология и иммунология в педиатрии.-Москва, 2009.-№3(18).-С.39

9. Кусельман А.И., Дерябина Е.В.Применение магнитоинфракрасно-лазерного излучения для коррекции иммунного и цитокинового дисбаланса при неконтролируемой бронхиальной астме у детей. //Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии: Материалы Поволжской региональной научно-практической конференции. -Ульяновск, 2009.-С. 46-47

10. Кусельман А.И., Дерябина Е.В., Еграшкина С.А. Применение альтернативных методов лечения бронхиальной астмы у детей // Развитие системы здравоохранения и аспекты здорового образа жизни: материалы 44-й научно-практической межрегиональной медицинской конференции. -Ульяновск, 2009.-С. 528-530

11. Дерябина Е.В. Магнито-инфракрасно-лазерная терапия при неконтролируемой бронхиальной астме у детей.// Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения: материалы 45-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. - Ульяновск, 2010.-С. 499-500

12. Дерябина Е.В. Состояние цитокинового статуса и иммунитета при неконтролируемой бронхиальной астме у детей// Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения: материалы 45-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. - Ульяновск, 2010.-С. 500-503

13. Дерябина Е.В., Еграшкина С.А., Кусельман А.И. Эффективность применения Дерината в комплексном лечении детей с неконтролируемой бронхиальной астмой у детей Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения: материалы 45-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции -Ульяновск, 2010.-С. 503-505

14. Кусельман А.И., Дерябина Е.В. Изменения иммунитета при неконтролируемой бронхиальной астме у детей и их коррекция иммунотропными препаратами // Астма - Москва, 2010,- №2 (11)-С.88-94

Список сокращений

ГКС - глюкокортикостероиды

ДП - дыхательные пути

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

МИЛТ - магнито-инфракрасно лазерная терапия

МОС25,50,75- максимальные объёмные скорости потока кривой в точках,

соответствующих 25% (50% или 75% соответственно) форсированной

жизненной ёмкости лёгких

ОФВь объём форсированного выдоха за первую секунду ПСВ- пиковая скорость выдоха

СМОС25-75 средние значения максимальных объёмных скоростей потока

кривой в интервалах от 25 до 75%

ФЖЕЛ- форсированная жизненная емкость легких

иммуноглобулин 1Ь- интерлейкин

УЕвР - сосудистый эндотелиальный фактор роста

эУСАМ-1 - сывороточная концентрация молекулы сосудисто-клеточной

адгезии первого типа

Подписано в печать 27.12.2010. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Бумага книжно-журнальная. Тираж 100 экз. Заказ № 156 /

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Актуальность проблемы. Несмотря на успехи современной медицины в лечении бронхиальной астмы (БА), в клинической практике и по данным литературы не наблюдается снижения частоты заболевания. На данный момент в мире живет около 300 млн. больных бронхиальной астмой. Распространенность БА у детей и взрослых в различных странах колеблется от 1 до 18 %, смертность составляет около 250000 человек в год [51]. В России распространенность БА среди- детей составляет 5,6-12,1%, среди взрослых -5,6-7,3% [122].

В последнем докладе Глобальной инициативы против астмы (СТИА 2006) введена новая классификация, отражающая эффективность терапии в виде контроля над астмой [51,224]. На данный момент целью лечения всех пациентов является достижение и длительное поддержание полного контроля над астмой [51,122].Качество жизни с контролируемой Б А не должно отличаться от качества жизни здорового человека, однако необходимость постоянного употребления препаратов для контроля, ухудшает такой показатель как качество жизни. Сложности лечения определяются полиэтиологическим характером заболевания [12, 15, 206, 244], часто невозможностью исключить провоцирующий фактор [255]. Несмотря на то, что глюкокортикостероиды (ГКС) являются высокоэффективными препаратами, риск развития побочных эффектов и тяжелых осложнений очень высок [43]. ГКС, назначаемые как противовоспалительные препараты, подавляют проявления воспаления, не устраняя его причины, зачастую развивается непереносимость медикаментозной терапии или резистентность к препаратам. Нормальная биологическая реакция на интеркуррентные инфекции также подавляется, поэтому повышается восприимчивость к различным видам инфекций, активизируются латентные инфекции. Эти факторы способствуют потере контроля над астмой, ухудшению прогноза заболевания, осложнению его течения, снижению качества жизни[111,251].

Таким образом, даже при длительном приеме ГКС и других препаратов не всегда удается получить полный контроль над астмой, поэтому желательно максимально возможное снижение их дозы вплоть до отмены.

Снижение нежелательных эффектов стероидных и других препаратов, применяемых при лечении БА, являются одной из актуальных проблем не только в педиатрии. В течение последних десятков лет поиском решения данных проблем занимается ОША путем разработки новых схем лечении БА. В основе этих схем лежит достижение полного контроля БА при минимальном использовании стероидных препаратов. С этой целью Экспертами Международной организации США и в национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» указывается на необходимость активного использования немедикаментозных факторов непосредственно в лечебном процессе, а также на необходимость поиска новых способов и схем лечения.

Несмотря на большое число работ, посвященных изучению звеньев патогенеза БА у детей, остаётся недостаточно исследованным характер иммунных нарушений у пациентов с неконтролируемым течением заболевания и изменение иммунного и цитокинового статуса при воздействии разных методов лечения.

В последнее время в литературе появились данные о высокой эффективности иммуномодулирующих препаратов у детей с разной тяжестью течения БА [16, 18, 38, 60, 97, 99], такие как полиоксидоний [89], гепон [20,21], иммунофан [74], которые оказывают иммунокоррегирующее, противовоспалительное, антиоксидантное и мембраностабилизируещее действия. Но среди терапевтических эффектов этих препаратов нет репаративного действия, поэтому возрос интерес к препаратам, содержащим нуклеиновую кислоту. Одним из них является Деринат, который, кроме иммунокорригирующего, противовоспалительного, антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия обладает репаративной и регенеративной способностью. Этот препарат активно применяется в педиатрии, в том числе при лечении аллергических заболеваний и бронхолегочной системы.

Данные о применении Дерината при БА у детей ограничиваются немногочисленными отчетами. В них оценка эффективности Дерината проводиться только по общеклиническим параметрам. Однако сведений касающихся клинико-иммунологической эффективности применения Дерината при неконтролируемом течении БА очень мало.

Помимо медикаментозной иммунотерапии положительный эффект отмечается и при применении физиопроцедур.

В литературе имеются сообщения о том, что квантовая терапия положительно влияет на течение БА [26, 75, 98, 232, 172, 90].

В своих работах JI.C. Намазова с соавторами показывает целесообразность и эффективность немедикаментозных методов применением аппарата Астер, в основе которого лежит действие электромагнитного излучения [5,24].

Эффективность лазерной терапии значительно повышается, когда одновременно сочетается постоянное магнитное поле, импульсное лазерное излучение инфракрасного диапазона волн, и излучение видимого красного света - магнито-инфракрасно-лазерная терапия (МИЛТ) [91, 96, 117,118, 180]. Аппаратом, обладающим сочетанием данных факторов, является «РИКТА». '

Перспективным также считается сочетание общепринятых методик с лазерной пунктурой, являющейся разновидностью рефлексотерапии, и представляющей собой воздействие лазерным излучением на биологически активные точки (БАТ) или точки аккупункткры. Особо эффективно сочетание корпоральных и аурикулярных БАТ [129, 150, 151]

Применение МИЛТ оказывает противовоспалительное, аналгезирующее, иммуномодулирующее, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действия, улучшает крово- и лимфообращение, стимулирует репаративные процессы. Многие исследования, в том числе, 7 проведенные Я.Ю. Иллеком и соавторами показали, что лазерная терапия оказывает иммуномодулирующий и бронхолитический эффекты при БА [7478,89].

В изучении влияния МИЛТ на некоторые компоненты цитокинового профиля, гуморальные звенья иммунитета преобладают данные о сочетанном влиянии МИЛТ с другими препаратами (Полиоксидоний, Мексидол, и т.д.) [89,71], а данных об изолированном влиянии МИЛТ не достаточно. В частности не показано влияние МИЛТ на ИЛ8, на сосудистый компонент ремоделирования при БА. Также не дается оценки влияния разных способов иммуномодулирующей терапии на длительность сохранения контроля БА. Приведенные данные послужили основанием для определения цели и постановки задач настоящей работы.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические ■ особенности течения неконтролируемой БА и оценить эффективность различных схем и способов иммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования:

1) изучить клинические, функциональные, иммунологические особенности неконтролируемой бронхиальной астмы у больных в динамике заболевания;

2) оценить результаты лечения неконтролируемой БА у детей с использованием МИЛТ по клиническим и иммунологическим параметрам;

3) определить клиническую и иммунологическую эффективность применения различных методов введения иммунотропного препарата Дерината;

4) провести сравнительную оценку эффективности применения комплексной стандартной и различных схем иммуномодулирующей терапии в катамнезе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Обострение БА сопровождается нарушением бронхиальной проходимости, изменеиием показателей иммунитета и наличием положительной корреляционной связи фактора ангиогенеза с длительностью и тяжестью заболевания.

2. Включение МИЛТ или 1,5% раствора Дерината парентерально в комплексное лечение неконтролируемой БА способствует быстрой положительной динамике клинических показателей и вентиляционной функции легких и более полному восстановлению показателей иммунитета. Применение ингаляционно 0,25 % раствора Дерината 1 раз в сутки не влияло положительно на изменения в иммунном статусе.

3. В катамнезе больший процент детей, получавших МИЛТ или 1,5% раствора Дерината парентерально имеют более длительное сохранение контроля над БА.

Научная новизна. Впервые при неконтролируемом течении БА у детей проведено исследование интерлейкина 8, УЕОБ и бУСАМ 1, подклассов выявлено отсутствие желаемой нормализации данных показателей на фоне стандартной терапии.

Показана средняя положительная корреляционная зависимость УЕвЕ от тяжести и длительности процесса.

Разработана и апробирована с положительным результатом схема МИЛ-терапии для детей с неконтролируемым течением БА.

Обосновано преимущество комплексного лечения БА с включением внутримышечного введения Дерината или МИЛ-терапии перед стандартным лечением.

Установлено, что ингаляционное применение Дерината не влияло на иммунологические показатели.

Впервые изучен катамнез при неконтролируемой БА на фоне стандартного лечения без применения иммунокоррегирующей терапии и на фоне применения Дерината и МИЛ-терапии, доказана эффективность иммунотропной терапии, проявляющаяся удлинением срока контролируемого течения болезни.

Практическая значимость и пути реализации работы. Высокий терапевтический эффект применения Дерината внутримышечно и магнито-инфракрасной лазерной терапии, безопасность и доступность, отсутствие осложнений и побочных реакций позволяют рекомендовать включение этих методов в стандартную схему лечебных мероприятий у детей с неконтролируемым течением бронхиальной астмы. Внедрение предложенных мероприятий позволит повысить качество жизни больных с БА за счет улучшение уровня и увеличения длительности контроля над астмой.

Материал клинических наблюдений и специальных исследований применяется в лечебно-диагностической деятельности врачей областной и городской детских клинических больниц г.Ульяновска.

Материалы диссертации используются в учебном процессе при проведении занятий с клиническими ординаторами и интернами, врачами базовых учреждений и чтении лекций студентам на кафедре педиатрии и на педиатрическом факультете института медицины экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.

Апробация диссертационного материала: Материалы и выводы диссертации докладывались и обсуждались на поволжской региональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» г.Ульяновск ноябрь 2006г; на 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2008г; на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей, г.Орел, май 2008г; на 44-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2009г, на III всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии в педиатрии, г. Москва, сентябрь 2009г.; на VIII Российском Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" г. Москва, октябрь 2009г.; на региональной Поволжская научно-практической конференции "Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии", г.Ульяновск декабрь 2009г; на конгрессе «Человек и лекарство», г.Москва, апрель 2010. на 45-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2010г.

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Выводы.

1. Неконтролируемое течение БА у детей сопровождается выраженным изменением, как клеточного (дисбаланс в соотношении CD4 (повышение) и CD8 (снижение) лимфоцитов), так и гуморального (гиперрпродукция общего Ig Е, sVCAMl и VGEF, дисбаланс некоторых цитокинов за счет резкого повышения уровня провоспалительного TL8, на фоне нормального содержание IL6, IL4, дисбаланс подклассов Ig G с увеличением IgG4) иммунитета, что свидетельствует о наличии иммунного воспаления в бронхиальном дереве. При этом период ремиссии не сопровождается снижением иммунного воспаления на фоне стандартной терапии.

2. Применение МИЛТ способствует более быстрому купированию клинических симптомов в остром периоде (в среднем па 3-6 дней), более раннему и полному восстановлению функции внешнего дыхания, купированию иммунных нарушений (снижением уровня IgE, VEGF, IL8, IL4, С04+лимфоцитов, повышение CD8+ лимфоцитов) в период клинического улучшения.

3. Включение Дерината в комплексное лечение неконтролируемой БА купирует иммунное воспаление, что подтверждено снижением уровня Ig Е, IgG4,2, sVCAMl, IL8, IL4, СБ4+лимфоцитов, повышение CD8+ лимфоцитов, уменьшает длительность клинических симптомов (в среднем на 2-4 дня). Наиболее оптимальный эффект обеспечивает применение Дерината в инъекционной форме.

4. Исследование катамнеза показало, что применение иммуномодулирующей терапии в виде инъекционного способа введения 1,5% Дерината или МИЛТ способствует более пролонгированному контролю над астмой и уменьшению иммунного воспаления.

Практические рекомендации.

1. Для объективной оценки активности аллергического воспаления и контроля эффективности лечения БА рекомендуется определять показатели 1Ь-8, бУСАМ1, УЕОР.

2. В комплексном лечении неконтролируемой БА рекомендуется использование предложенной схемы МИЛТ, лечение начинать с 1-2 дня обострения, полный курс состоит из 10 сеансов.

3. Совместно со стандартными комплексными лечебными мероприятиями детям с наличием хронических очагов инфекций, частыми эпизодами острых инфекций рекомендуется назначение Дерината. Начинать с интраназального введения 0,25% раствора для исключения аллергической реакции на препарат в периоде обострения бронхиальной астмы. Препарат вводится на следующий день после пробы внутримышечно в возрастной дозировке (у детей в возрасте от 2 до 10 лет разовая доза определяется из расчета 0,5 мл 1,5% раствора препарата на год жизни, старше 10 лет применяется средняя разовая доза 75 мг -5 мл 1,5% раствора). Препарат вводится через день. Курс состоит из 5 инъекций.

4. Рекомендуется повторные курсы иммуномодулирующей терапии: для применении инъекционного Дерината - это 4 месяц после 1-ого курса, при применении МИЛТ- это 5 месяц. Своевременное назначение иммуномодулирующей терапии будет способствовать длительному контролю над астмой.