Автореферат и диссертация по медицине (14.00.50) на тему:Научно-методические основы выбора биомаркеров для ранней диагностики влияния факторов рабочей среды современного горнорудного производства

На правах рукописи

АНТОШИНА ЛАРИСА ИВАНОВНА

НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВЫБОРА БИОМАРКЕРОВ ДЛЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ВЛИЯНИЯ ФАКТОРОВ РАБОЧЕЙ СРЕДЫ СОВРЕМЕННОГО ГОРНОРУДНОГО ПРОИЗВОДСТВА

14.00.50 - Медицина труда

□□3482616

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2009

003482616

Работа выполнена в ФГУН «Федеральный научный центр гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научные консультанты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Потапов Анатолий Иванович

Доктор медицинских наук Серебряков Павел Валентинович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

Доктор медицинских наук Суворов Вадим Германович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова»

Защита состоится «26» ноября 2009 г. в 12.00 часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.107.01 при Федеральном научном центре гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана по адресу: 141000, Московская область, г. Мытищи, ул.Семашко, д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана.

Автореферат разослан < лз » октября 2009 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук,

профессор

Соболевская Ольга Владимировна

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Капцов Валерий Александрович

профессор

Шушкова Т.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Отмечаемые в последние годы негативные тенденции в изменении состояния окружающей среды и здоровья населения ставят обеспечение гигиенической безопасности в разряд приоритетных задач государственной политики. Изучение причинно-следственных зависимостей влияния факторов окружающей и рабочей среды на здоровье трудящихся, разработка информативных критериев оценки их функционального состояния относится к актуальным проблемам медицины труда. Несвоевременное выявление начальных признаков профессиональных заболеваний и, соответственно, поздно начатое и малоэффективное лечение приводит к ограничению трудоспособности, а в дальнейшем, - и к инвалидности (А.И.Потапов, Г.Г.Онищенко, 2003-2007; Н.Ф.Измеров, 2007-2008).

По данным Росстата в 2008 г. в Российской Федерации трудились 68,0 млн. человек, из них в промышленности - 19,6 млн. Удельный вес работающих во вредных и опасных условиях труда при добыче полезных ископаемых составил 37,9%. Уровень профессиональной заболеваемости на предприятиях горнорудной промышленности составил 24,4 на 10 тыс. работников, по РФ в целом - 1,52 соответственно. В структуре нозологических форм профессиональных заболеваний преобладали заболевания, связанные с воздействием физических факторов - 43,2 % (в 2007 г. - 42,6 %) (Г.Г.Онищенко, 2009, А.И.Верещагин, 2008;).

Условия труда работников горнорудного производства формируются за счет комбинированного и сочетанного действия факторов производственной среды физической и химической природы: вибрации, шума, пыли, физических нагрузок, микроклимата и др. Одним из многочисленных контингентов, постоянно подвергающихся воздействию комплекса вредных факторов рабочей среды, являются рабочие «подземных» профессий (Р.В.Борисенкова с соавт., 2002-2005; О.П.Рушкевич, Л.М.Сааркоппель, П.В.Серебряков, 2000-2008).

Вместе с тем, уровень профессиональной заболеваемости не отражает истинной ситуации, так как выявляемость профессиональной патологии происходит преимущественно на поздних стадиях, что обусловлено, в том числе, отсутствием четких лабораторных критериев диагностики, что в свою очередь снижает

качество проведения предварительных и периодических медицинских осмотров работающих.

Своевременная и точная диагностика различных заболеваний, в том числе - профессиональных, невозможна без лабораторных исследований, дающих, по оценке ВОЗ, до 60-80% диагностической информации о течении патологических процессов. Однако в профпатологии высокой диагностической значимостью обладает ограниченное число лабораторных показателей, позволяющих определять метаболические нарушения в зависимости от дозы воздействия профессионального фактора и степени выраженности уже существующей патологии, что обусловливает необходимость разработки и обоснования наиболее информативных критериев и методов, позволяющих проводить раннюю диагностику профессиональных заболеваний, оценивать эффективность лечебных мероприятий (Л.А.Иванова, 2000-2006; В.В.Меньшиков, 2004; Ю.А.Рахманин, 2004; В.А.Капцов, Н.А.Павловская, 2005; И.В.Кудаева, 2006).

Настоящее исследование выполнено в рамках отраслевых программ «Системная разработка мероприятий по гигиенической безопасности России» (2001-2005 гг.) и «Гигиеническая безопасность России: проблемы и пути обеспечения» (2006-2010 гг.).

Цель работы: Научное обоснование и разработка информативных лабораторных биомаркеров для ранней диагностики воздействия комплекса неблагоприятных факторов горнорудного производства.

Задачи исследования:

1. Провести дифференцированный анализ условий труда работников горнорудных предприятий, разрабатывающих месторождения железистых кварцитов и сульфидных медно-никелевых руд.

2. Проанализировать стажевые особенности распространенности клинических проявлений, обусловленных воздействием комплекса производственных факторов у рабочих изучаемых предприятий.

3. Установить особенности изменений клинико-лабораторных показателей у горнорабочих с проявлениями вибрационной патологии различной степени выраженности.

4. Выявить профессиональные и стажевые закономерности изменений лабораторных показателей и установить их диагностические характеристики для формирования групп биомаркеров, отражающих основные проявления неблагоприятного воздействия комплекса производственных факторов на организм работников горнорудных производств.

5. Научно обосновать методические подходы выбора комплексов информативных биомаркеров для ранней диагностики воздействия неблагоприятных факторов рабочей среды современного горнорудного производства и оценить эффективность их практического, применения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

• Получены новые научные данные, уточняющие патогенетические звенья комплексного влияния на организм работающих неблагоприятных факторов рабочей среды современного горнорудного производства;

• Установлена высокая диагностическая чувствительность ряда лабораторных показателей, характеризующих изменения клеточного и гуморального иммунитета, периферической крови, минерального обмена, формирование костно-деструктивных нарушений, объективно отражающих реакцию организма на воздействие неблагоприятных факторов производственной среды.

• Выявлена тесная взаимосвязь изменений лабораторных показателей с продолжительностью контакта рабочих с вредными производственными факторами, явившаяся доказательством высокой информативности биомаркеров и их комплексов.

• Научно обоснованы алгоритм выбора и методические подходы формирования дифференцированных комплексов скрининговой диагностики изменений состояния здоровья горнорабочих при проведении периодических медицинских осмотров, позволяющие сформировать группы риска для проведения своевременной медицинской и социальной реабилитации работающих.

• Оценена эффективность практического применения разработанных комплексов биомаркеров для диагностики ранних клинических проявлений вибрационной патологии

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований по разработке комплексов лабораторных биомаркеров внедрены в практику периодических медосмотров и углубленного обследования рабочих в условиях медико-санитарных частей промышленных предприятий: МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Норильска (Справка о внедрении № 762 от 15.12.2008), ЛПУ «Амбулатория», г. Железногорск, Курской области (Справка о внедрении №362 от 14.11.2008). Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре гигиенических дисциплин ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им.Н.Н.Бурденко» и на кафедре лабораторной диагностики ФУВ МОНИКИ им.В.Ф.Владимирского.

Результаты исследований отражены в главах «Ранняя диагностика токсического действия никеля», «Действие никеля на организм животных и человека» и «Никель в окружающей среде и организме человека» в книге «Свинец, ртуть, никель: Ранняя диагностика действия на организм» (под ред. акад. РАМН проф. А.И.Потапова).-Липецк, 2002.

Материалы проведенных исследований использованы при разработке инструктивно-методических и информационно-аналитических документов:

•Методические рекомендации «Критерии профотбора в ведущие профессии горнорабочих угольной промышленности с учетом действующих производственно-профессиональных факторов» - М., 2000 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол №10 от 13.07.2001);

• Методические рекомендации «Методические подходы к оценке профессионального канцерогенного риска», - М., 2008 (Утверждено Ученым советом ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана, протокол №4 от 28.11.2008)

• Пособие для врачей «Клинико-лабораторные критерии при воздействии токсических металлов на организм (на примере никеля)». - М., 1999 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол № 2 от 2.09.1999).

•Пособие для врачей «Совершенствование ранней диагностики и профилактики профессиональных заболеваний у горнорабочих

угольной промышленности». - М., 1999 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол №8 от 22.10.1999);

• Пособие для врачей «Лечение и профилактика профессиональных заболеваний у подземных горнорабочих горнодобывающих предприятий», - М., 2004 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, протокол №5 от 10.11.2004г.);

• Пособие для врачей «Совершенствование методов профилактики и реабилитации работников ведущих промышленных производств» - М., 2007 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, протокол №10 от 12.12. 2007);

• Пособие для врачей «Оценка профессионального риска для рабочих промышленных предприятий» - М., 2007 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, протокол №10 от 12.12.2007);

• Пособие для врачей «Критерии прогнозирования состояния здоровья работающих и риска развития профессиональных заболеваний при воздействии производственных и внепроизводственных факторов» - М., 2007 (Утверждено Ученым советом ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана, протокол № 4 от 28.11.2008).

• Информационно-аналитический обзор «Условия труда и клинико-функциональные критерии ранней диагностики профессиональных заболеваний у рабочих в ведущих отраслях промышленности при проведении медико-гигиенического мониторинга», М., 2001 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол №10 от 10.10.2001).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

• Патогенетические особенности комплексного воздействия на организм работающих неблагоприятных факторов горнорудного производства, заключающиеся в угнетении системы антиоксидантной защиты, активации перекисного окисления липидов, изменений клеточно-гуморального иммунитета и активности внутриклеточного гидролиза.

• Дифференцированный подход к оценке производственно-стажевых особенностей нарушений здоровья работников при воздействии факторов рабочей среды.

• Научно обоснованный алгоритм выбора • комплексов информативных биомаркеров для ранней диагностики воздействия вредных факторов горнорудного производства

• Разработанный на основе математического моделирования высокочувствительный комплекс лабораторных биомаркеров раннего выявления патологических процессов - теоретическая и методическая база для совершенствования системы медико-профилактических мероприятий по сохранению здоровья рабочих современного горнорудного производства.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных, всероссийских съездах, межрегиональных конференциях, симпозиумах, семинарах, в т.ч.: «Среда обитания и охрана здоровья населения регионов России в условиях реформирования здравоохранения» (Самара, 1999); «Региональные проблемы охраны здоровья населения Центрального Черноземья» (Белгород, 2000); «Гигиенические проблемы охраны населения» (Самара, 2000); «Контроль и реабилитация окружающей среды» (Томск, 2000); «Гигиена: прошлое, настоящее, будущее» (М., 2001); IX Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей (М., 2001); «Региональные гигиенические проблемы и стратегия охраны здоровья населения» (Старый Оскол, 2004); II и VII Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (М., 2004, 2008); II, III, IV Всероссийских форумах «Здоровье нации - основа процветания России» (М., 2006-2008); «Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охраны здоровья населения» (Самара, 2006); II и III Всероссийских съездах врачей-профпатологов (Ростов-на-Дону, 2006; Новосибирск, 2008); Всероссийской конференции, посвященной 85-летию ГУ НИИ МТ РАМН «Медицина труда: Реализация Глобального плана действий по здоровью работающих на 2008-2017 гг., принятого Всемирной Ассамблеей здравоохранения» (М., 2008).

Апробация диссертации проведена на межотдельческой научной конференции ФГУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора 19 мая 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 работ, в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, и в материалах конференций, а также 3 главы в коллективной монографии.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на ^ страницах компьютерного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы, посвященной направлениям, объектам, объемам и методам исследований, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Список использованной литературы включает 315 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками.

ОБЪЕКТЫ, ОБЪЕМЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач проведен анализ результатов обследования 2385 рабочих горнорудных предприятий, разрабатывающих месторождения железистых кварцитов - ОАО «КМА руда» (г.Губкин, Белгородская обл.), ОАО «Лебединский ГОК» (г.Старый Оскол, Белгородская обл.), ОАО «Михайловский ГОК» (г.Железногорск, Курская обл.) и предприятий разрабатывающих месторождения сульфидных медно-никелевых руд - рудники «Комсомольский», «Маяк», «Таймырский», «Октябрьский», «Заполярный» Заполярного филиала ОАО «ГМК «Норильский никель» за период с 1999 - по 2008 гг. В группу обследованных входили рабочие основных профессий: бурильщик, проходчик, горнорабочий очистных забоев, машинист погрузочно-доставочных и экскаваторных машин, машинист буровых установок и рабочие вспомогательных профессий: слесарь, машинист погрузочных установок, помощник машиниста экскаватора, водитель. Средний возраст обследуемых работающих составил 48,9±3,1 лет, стаж работы в среднем -17,1±0,3 лет.

В работе применен комплекс современных гигиенических, лабораторных (гематологических, биохимических,

иммунологических, цитохимических) и статистических методов исследования (таблица 1).

Таблица 1

Основные направления, объекты, методы и объемы исследований

Направления исследований Объекты, материалы и методы исследований Объемы

Гигиеническая оценка факторов производственной среды горнорудных предприятий, разрабатывающих месторождения - железистых кварцитов - медно-никелевых руд Определение (в соответствии с действующими нормативно-методическими документами) уровней вибрации, шума, параметров микроклимата, оценка тяжести и напряженности труда, определение концентрации пыли и вредных веществ химической природы Число определений 12547

Клинико-лабораторные обследования работников изучаемых предприятий. Гематологические исследования: анализ лейкоцитарной формулы, показателей красной крови, содержания тромбоцитов. 10968 показателей

Биохимические исследования: Определение в сыворотке крови содержания церулоплазмина, гаптоглобина, холинэстеразы, меди, калия, натрия, малонового диальдегида, активности супероксиддисмутазы, каталазы, щелочной фосфатазы. Определение содержания оксипролина и креатина в моче. 16912 показателей

Иммунологические исследования определение показателей клеточного (субпопуляции лимфоцитов) и гуморального иммунитета (IgA, IgM, IflG). 3106 показателей

Цитохимические исследования определение активности миелопероксидазы, щелочной и кислой фосфатаз нейтрофилов. 3420 показателей

Исследование кислотно-основного равновесия (КОР): рН, рС02, S02%, BE-b, НСОз, CBS, ТСОг 4506 показателей

Статистическая обработка данных, расчет диагностической чувствительности, патогномоничности лабораторных показателей

Формирование комплекса лабораторных биомаркеров для ранней диагностики воздействия факторов рабочей среды на основе построения математических моделей 11888 показателей

Оценка эффективности разработанных диагностических моделей и внедрение их в практику работы лечебно-профилактических учреждений, обслуживающих рабочих изучаемых предприятий

Гигиенические методы исследования

При изучении условий труда обследованных рабочих были использованы результаты многолетних исследований сотрудников отдела медицины труда ФГУН им. Ф.Ф. Эрисмана, данные санитарно-гигиенических характеристик условий труда работающих, а также данные, представляемые ведомственными лабораториями изучаемых предприятий. При анализе

гигиенической характеристики горнорудных производств основной акцент был сделан на изучение комплекса вредных факторов производственной среды, оказывающих наибольшее влияние на состояние здоровья рабочих (контакт с общей и локальной вибрацией, шум, физические нагрузки, микроклимат, пыль).

Измерение уровней вибрации и шума выполнялось акустической аппаратурой (фирмы «Брюль и Къер»), удовлетворяющей требованиям ГОСТ 12.4.012-75. Измерения проводились в соответствии с ГОСТ 16519-78 «Машины ручные. Методы измерения вибрационных параметров», ГОСТ 12.1.034-81 «ССБТ. Вибрация. Общие требования по произведению измерений». Результаты измерений вибрации и шума оценивались по «Санитарным нормам и правилам при работе с машинами и оборудованием, создающим локальную вибрацию, передающуюся на руки работающих» - СН 2.2.4/2.1.8.566-96, по «Санитарным нормам допустимых уровней шума на рабочих местах» - СН 2.2.4/2.1.8.562-96. Измерения выполнены стандартным измерителем ВШВ 003М2 №5336/441 (Россия). Использована действующая нормативно-методическая база - ГОСТ 12.1.012-90 «Вибрационная безопасность. Общие требования»; СН 2.2.4/2 1.8.566-96 «Производственная вибрация, вибрация в помещениях жилых и общественных зданий»; СанПиН 2.2.2.540-96 «Гигиенические требования к ручным инструментам и организации работ». Оценка тяжести труда проведена в эргометрических величинах, характеризующих трудовой процесс, независимо от индивидуальных особенностей человека.

Характеристика пылевого фактора проведена с использованием современных методов контроля за содержанием в воздухе рабочей зоны промышленных аэрозолей. Контроль концентрации пыли проводили в соответствии с МУ «Измерение концентраций аэрозолей преимущественно фиброгенного действия», №4436-87, МЗ СССР; ГОСТ 12.1.005-88. ССБТ «Воздух рабочей зоны. Общие гигиенические требования», ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны»; СанПиН 2.2.4.548-96 «Гигиенические требования к микроклимату производственных помещений»;

Классы условий труда по физическим, пылевому и химическому факторам, тяжести труда, микроклимату на обследованных предприятиях оценивали согласно Р2.2.2006-05

«Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда».

Ггматологические методы исследования включали клинический анализ крови (определение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, СОЭ), проводимые по общепринятым методикам. В работе использовали данные (гематокрит, объем и диаметр эритроцитов), полученные с помощью гематологического анализатора Gelly 70 (Biocode-Hycel, France S.A., 2005).

Биохимические методы Исследование системы антиоксидантной защиты проводили путём определения содержания: церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови модифицированным колориметрическим методом Ревина (В.Г.Колб, В.С.Камышников, 1976).

Определение гаптоглобина в сыворотке проводили количественным иммунотурбидиметрическим методом на приборе METROLAB 2300 (Аргентина, 2005), используя наборы Spinreact (Испания) (Burtis С. et al., 2006).

Активность холинэстеразы (ХЭ) в сыворотке определяли на биохимическом анализаторе (HUMALYZER 2000, полуавтомат Human GmbH, Германия), используя наборы «Диаком ХЭ» (F.Fischbach, M.Dunning, 2004).

Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке определяли кинетическим методом на биохимическом анализаторе (HUMALYZER 2000, полуавтомат Human GmbH, Германия), используя наборы «Витал-Европа» (Россия) (В.С.Камышников, 1999).

Концентрацию меди (Си) определяли

фотоколориметрическим методом по интенсивности желтой окраски при взаимодействии элемента с диэтилдитиокарбаматом натрия (B.C. Камышников, 2004).

Концентрацию калия (К) и натрия (Na) в сыворотке крови определяли методом плазменной фотометрии (В.В.Меньшиков, 1987).

Активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли спектрофотометрическим методом.

Активность свободнорадикального (перекисного) окисления липидов (ПОЛ) оценивалась с помощью определения содержания

малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови спектрофотометрическим методом.

Активность каталазы (КАТ) определялась по методу Aebi (в модификации М.А.Королюк с соавт., 1988),

Для оценки состояния костно-мышечной системы использовали определение содержания креатина и оксипролина в моче. Определение оксипролина в моче проводилось колориметрическим методом. Определение креатина в моче проводилось по унифицированной методике, основанной на реакции Яффе (Н.А.Павловская, Б.Т.Величковский, 2005).

Иммунологические методы. Для оценки гуморального иммунитета проведено определение сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) методом радиальной иммунодиффузии на спектрофотометре типа MR 5000 (Human, Германия). Оценка состояния клеточного иммунитета осуществлялась путем идентификации и подсчета субпопуляций лимфоцитов флуоресцентным методом с моноклональными антителами.

Цитохимические методы Выбор ферментов определялся возможностью практического определения их с помощью цитохимических методов в элементах гемопоэза. Активность миелопероксидазы в нейтрофилах (МПн) по Sato (1987); кислой и щелочной фосфатаз нейтрофилов (КФн и ЩФн) методом азосочетания по Gjldbery и Barka (1962) и по Р.П.Нарциссову (1998).

Определение кислотно-основного равновесия Определение кислотно-основного равновесия (КОР) проводили на анализаторе Stat Profile рНОх, (Nova biomedical, США), предназначенном для in vitro диагностики. По непосредственно измеренным параметрам (рН, pC02, S02% (насыщение крови кислородом) проводилось вычисление следующих показателей: избыток оснований (ВЕ-Ь), бикарбонат (НСОз), стандартная концентрация бикарбонатов (CBS), общий С02 (ТС02).

Диагностическую чувствительность (Дч) лабораторных показателей рассчитывали по формуле:

Дч =(Q/Z) х 100, где Q - число рабочих, у которых показатель выходит за границы нормы; Z - общее число обследованных рабочих в данной группе.

Математическая обработка проводилась с использованием программных пакетов Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0 и StatPlus Professional 2008 в среде Microsoft Windows XP SP2. Проверка нормальности распределения изучаемых лабораторных показателей с использованием критериев Колмогорова-Смирнова (Лиллифорса), Шапиро-Уилка и Д'Агостино. Достоверность различий оценивалась с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента, Т-критерий Крамера-Уэлча) и непараметрических (хи-квадрат (j?) и W-критерий Вилкоксона) критериев. Для оценки связи между изучаемыми показателями использованы методы корреляционного (Пирсона и Спирмена) и регрессионного анализа.

Личный вклад автора в организацию и выполнение исследований составляет 85%, в обобщение и анализ материалов -100%.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Проведенные исследования послужили основой для оценки способов выбора наиболее информативных показателей для ранней доклинической диагностики негативного воздействия вредных производственных факторов, разработки методических основ выбора биомаркеров (БМ) и их диагностических комплексов. Важнейшим аспектом эффективной работы профпатологической службы является организация адекватной лабораторной диагностики, позволяющей выявлять наиболее ранние признаки воздействия факторов рабочей среды. В работе проанализированы требования, которые предлагаются при выборе БМ: диагностическая чувствительность, диагностическая

специфичность, патогномоничность, сведения о том насколько ранним является изменение уровня показателя. Рассмотрены пути, с помощью которых можно получить необходимую информацию для выбора БМ.

Первом этапом работы был анализ условий труда на изучаемых предприятиях. При разработке месторождений сульфидных медно-никелевых руд на подземных рудниках ЗФ ОАО «ГМК «Норильский никель» в процессе производственной деятельности горнорабочие основных профессий (горнорабочие очистных забоев (ГРОЗ), бурильщики, проходчики, машинисты

погрузочно-доставочных машин (ПДМ)) подвергаются воздействию комплекса неблагоприятных производственных факторов: вибрации (класс 3.2-3.3); шума (класс 3.2-3.4); дискомфортного микроклимата (класс 2-3.3); физических нагрузок (класс 2-3.2) (табл. 2).

Наиболее неблагоприятное сочетание производственных факторов (вибрация - класс 3.2-3.3, шум - 3.3-3.4, тяжесть труда -

3.1-3.2) регистрируется на рабочих местах проходчиков, ГРОЗ и бурильщиков. Машинисты ПДМ в течение смены подвергаются воздействию интенсивной вибрации (класс 3.2-3.3) и шума (класс

3.2-3.4) при допустимом уровне тяжести труда (класс 2). По микроклиматическому фактору условия труда бурильщиков, ГРОЗ и машинистов ПДМ соответствуют классу 2-3.2; проходчиков -классу 2-3.3.

Кроме того, рабочие основных и вспомогательных профессий (взрывники, слесари дежурные и по ремонту оборудования, доставщики крепежных материалов и др.) подвергаются воздействию рудной никельсодержащей пыли в концентрациях, превышающих ПДК. Условия труда по уровню никеля варьируют от 3.1 до 3.3 класса вредности.

Таблица 2

Условия труда горнорабочих изучаемых предприятий

(классы условий труда по Р.2.2.2006-05)

Месторождения

медно-никелевых руд железистых кварцитов

^~~-\^ГТрофессиональные ----^группы Факторы Основные Вспомогательные Основные Вспомогательные

Пыль Никельсодержащая 3.1 3.1 - -

Кварцссдержащая - - 2-3.1 2-3.1

Никель 3.2-3.3 3.1 - -

Вибрация 3.2-3.3 - 2-3.3 -

Микроклимат 2-3.3 2-3.1 2-3.2 2-3.2

Физические нагрузки 2-3.2 2-3.1 2-3.2 2-3.1

Шум 3.2-3.4 3.2-3.3 2-3.4 2-3.4

При подземной разработке месторождений железистых кварцитов Курской магнитной аномалии на шахте им. Губкина ОАО «Комбинат КМА руда» условия труда проходчиков и бурильщиков по интенсивности воздействия шума расцениваются как вредные и опасные - класс 3.3-3.4, по уровню вибрации - класс

3.1. Отмечается воздействие на организм горнорабочих дискомфортного охлаждающего микроклимата (класс 3.2). Тяжесть труда проходчиков соответствует классу 3.2, бурильщиков -допустимому классу. Наиболее неблагоприятное сочетание производственных факторов (вибрация - класс 2-3.1, шум - класс 3.4, охлаждающий микроклимат - класс 3.2, тяжесть труда - класс 3.2) отмечается на рабочих местах проходчиков.

Профессиональные группы открытых горных разработок КМА (ОАО «Михайловский ГОК», ОАО «Лебединский ГОК) в большинстве случаев подвержены влиянию производственных факторов, уровни которых согласно действующим гигиеническим критериям (Р 2.2.2006-05) соответствуют классам 2-3.2. Интенсивные уровни вибрации определяются на рабочих местах машинистов экскаваторов (3.1-3.3) и водителей БелАЗов (класс 3.2). Вибрация на рабочих местах машинистов буровых станков соответствует классу 3.1. Максимальные уровни шума установлены при выполнении производственных обязанностей водителей БелАЗов (класс 3.2). Менее интенсивные уровни шума регистрируются на производственных участках машинистов экскаваторов и машинистов буровых станков (класс 3.1). По микроклиматическому фактору условия труда всех групп рабочих относятся к классам 2-3.2. Тяжесть труда соответствует допустимому классу. При разработке месторождений железистых кварцитов основная аэрогенная нагрузка формируется за счет кварцсодержащей пыли, класс условий труда от 2 до 3.1.

. Рабочие вспомогательных профессий предприятий по добыче железистых кварцитов (помощники машинистов экскаваторов, слесари по ремонту оборудования, доставщики крепежных материалов, взрывники и пр.) в процессе трудовой деятельности не имеют контакта с производственными факторами, превышающими санитарные нормативы.

Основные различия по пылевой (аэрогенной) нагрузке на изучаемых предприятиях заключаются в контакте рабочих, занятых добычей медно-никелевых руд, с никельсодержащей пылью (класс условия труда по уровню никеля 3.1- 3.3) и контакте с кварцсодержащей пылью рабочих, занятых добычей железистых кварцитов (класс условий труда от 2 до 3.1). Наиболее значимые различия условий труда между основными и вспомогательными профессиями заключаются в наличии и интенсивности вибрационного фактора. Рабочие основных профессий контактируют с виброгенерирующим оборудованием, класс условий труда варьирует от 2 до 3.3.

Вторым этапом работы было проведение клинико-лабораторного обследования больных с вибрационной болезнью различной степени выраженности в стационарных и экспедиционных условиях.

В клинике Института общей и профессиональной патологии ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана обследовано 387 рабочих основных профессий предприятий, разрабатывающих месторождения сульфидных медно-никелевых руд и 512 рабочих предприятий, разрабатывающих месторождения железистых кварцитов.

Распределение больных по степени выраженности вибрационной болезни представлено в табл. 3.

Таблица 3

Количество обследованных больных изучаемых предприятий с различными

стадиями вибрационной болезни (ВБ)

Месторождения

медно-никелевых руд железистых кварцитов

абс. % абс. %

Подозрение на ВБ 89 23,0 151 29,5

Вибрационная болезнь 1 стадии 156 40,3 175 34,2

2 стадии 142 36,7 144 28,1

Остаточные явления ВБ - 42 8,2

Всего 387 100,0 512 100,0

Рабочие с подозрением на ВБ (с начальными признаками воздействия вибрационного фактора) составили от 23 до 29,5% от числа обследованных. Преобладали лица с 1 стадией заболевания -40,3% от числа рабочих, добывающих медно-никелевые руды) и 34,2% от числа рабочих, занятых на добыче железистых кварцитов. Лица с ВБ 2 ст. от числа обследованных составляли от 28,1 до 36,7%. Кроме того, в обследование были включены 42 больных с остаточными явлениями ВБ - рабочие предприятий, разрабатывающих месторождения железистых кварцитов (их доля составила 8,2% от числа обследованных), с установленной ранее вибрационной болезнью и с наличием регресса клинических проявлений ВБ. Длительность постконтактного периода у них составляла от 8 до 15 лет.

В результате изучения динамики ряда лабораторных показателей при различных стадиях вибрационной болезни определены наиболее интенсивно изменяющиеся тесты и установлена частота встречаемости рабочих, у которых уровни показателей выходят за пределы нормальных значений (табл. 4).

Таблица 4

Характер изменений лабораторных показателей при вибрационной болезни у рабочих различных горнорудных предприятий_

Месторождения медно-никелевых руд железистых кварцитов

--^Стадии ВБ Подозр- ВБ ВБ Подозре- ВБ Остат.

Показатели"^-^^ ение на ВБ 1 CT. 2ст. ние на ВБ 1 CT. 2 ст. явл-я ВБ

Гемоглобин ttt ttt tttt t tt ttt

Эритроциты t t t

Диаметр эритроцитов,% Т t tt

Объем эритроцитов ТТТ ttt tttt til ttt tttt

Гематокрит - -

Лейкоциты t tt ttt t t

П/я лейкоциты t tt t

С/я лейкоциты - t 11 11 11

Эозинофилы - • - t t t

Базофилы - - -

Лимфоциты - - - tt t tt t

Моноциты - ■ • t

Тромбоциты - ■ -

СОЭ - - T t t t

SOz 11 Ill nil -

SBC ttt ttt ttt -

р02 Ш1 -

IgA tttt ttt ttt ttt ttt ttt ttt

IgG tt ttt tttt tt ttt ttt ttt

igM 111 111 11 111 111 in

КАТ 111 tin tin ttl

МДА ttt ttt ttt tt t tt

сод 111 nil tl 111 III

ЦП ttt ttt ttt ttt t

Ккр - tt ttt rrt t

Креатин мочи • - - tt ttt tt t

КФн ttt ttt ttt t tt ttt

МПн 11 11 111 11

ЩФн ttt tttt ttt t tt ttt

Na* сыв, - - T t t

К* сыв - - - t t t

Медь 11 11 Ill tt t ■

р-лп t t tt

хэ - • - It It It

ЩФ сыв. 11 111 Ill •

'Примечание - «|» ■ показатель снижается у 10-25%, «и» • показатель снижается у 26 -50%, «Щ» - показатель снижается у 51-75%,«ЦЦ» - показатель снижается у 75% и более обследованных; «Т», «jf», «ft?» - показатель повышается

Установлено, что у рабочих с вибрационной болезнью, занятых на добыче железистых кварцитов, в доклинической стадии изменяются показатели окислительного метаболизма: снижается активность СОД в крови и МП в нейтрофилах, у большей части обследованных снижается активность каталазы сыворотки крови. Повышается концентрация МДА в сыворотке крови. Установлено, что частота выявления повышенной концентрации МДА, активности СОД и МПн, сопоставимо высока у рабочих с начальными признаками воздействия вибрационного фактора и у больных ВБ .

Выявлено, что концентрация и частота встречаемости повышенных значений церулоплазмина и меди в сыворотке крови возрастает у больных ВБ 1 стадии, а при ВБ 2 стадии снижается до нормальных значений. Характерным является повышение Гцв и ^А и снижение 1§М, отмечаемое уже в доклинической стадии. Частота выявления уровней иммуноглобулинов, отклоняющихся от референтных значений, достигает 75%. Выраженное изменение уровней иммуноглобулинов наблюдалось также в постконтактном периоде.

У горнорабочих предприятий по добыче железистых кварцитов в доклинической стадии начинает повышаться концентрация креатина в моче и связанного с ним креатинового коэффициента Ккр. Отмечено, что концентрация креатина в моче повышается не только у работающих, но и после прекращения контакта с вибрацией. Повышенные концентрации креатина выявлены в 75% случаев. У лиц с остаточными явлениями ВБ содержание креатина в моче остается высоким у 10-25% обследованных.

Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови повышается по мере прогрессирования заболевания и при ВБ 2 ст. достигает 43%. Активность холинэстеразы (ХЭ) в сыворотке крови изменяется незначительно. Частота встречаемости лиц с повышенными уровнями ХЭ зависит от выраженности заболевания: у 1/3 обследованных активность ХЭ снижается, а у небольшой части лиц - повышается.

Выявлено, что уже при начальных проявлениях вибрационной болезни повышается активность щелочной и кислой фосфатаз и снижается активность миелопероксидазы нейтрофилов. Частота

встречаемости обследованных с ВБ 2 ст., у которых активность этих ферментов выходит за пределы нормы, превышает 75%.

Отмечена динамика показателей периферической крови: повышение содержания гемоглобина в эритроцитах, изменение их объема и диаметра, повышение количества лимфоцитов. Установлен характер изменения объема эритроцитов в зависимости от стадии ВБ: при начальных проявлениях ВБ объем эритроцитов ниже, чем в контрольной группе, а по мере нарастания степени выраженности патологии объем эритроцитов увеличивается и растет процент обследованных лиц с повышенным объемом эритроцитов.

При вибрационной патологии у рабочих, предприятий разрабатывающих месторождения медно-никелевых руд, выявлены различные изменения биохимических, гематологических, цитохимических, иммунологических показателей. Отмечены изменения показателей, отражающих интенсивность оксидативного стресса: снижается активность СОД в крови, каталазы - в сыворотке, концентрация ЦП, меди и активность ЩФ в сыворотке крови.

Установлена зависимость значений цитохимических показателей нейтрофилов крови от степени выраженности вибрационной патологии: увеличивается активность ЩФн и КФн и угнетается - МПн; частота встречаемости измененных уровней ЩФн, КФн, МПн достигает 86% при ВБ 2 стадии.

Установлено, что доля рабочих с измененными уровнями биохимических показателей на предприятиях, разрабатывающих медно-никелевые руды, выше по сравнению с работниками предприятий по добыче железистых кварцитов и достигает 80-90% при выраженных формах заболевания. У этой группы рабочих отмечено достоверно более выраженное повышение содержания гемоглобина и увеличение объема эритроцитов уже при начальных проявлениях вибрационной патологии. Достоверно повышается содержание лейкоцитов крови за счет сегментоядерных нейтрофилов.

При сочетанном действии вибрации и пыли, содержащей никель, изменения иммунного статуса происходят более

интенсивно: в сыворотке крови повышаются уровни IgG и IgA и снижается IgM. Изменение гуморального иммунитета зависит от выраженности вибрационной болезни, и начинается уже на ранних стадиях патологического процесса.

Выявлены особенности и частота встречаемости изменений показателей КОР. Показано, что при действии вибрации в сочетании с никельсодержащей пылью интенсивно изменяются такие тесты как р02, S02 и SBC.

Используя спектр вышеперечисленных лабораторных показателей, проведен расчет их диагностической чувствительности. Были отобраны показатели, у которых значения диагностической чувствительности, составляли не менее 50%. При меньших значениях диагностической чувствительности лабораторные показатели были исключены из рассмотрения (табл. 5).

Таблица 5

Диагностическая чувствительность лабораторных показателей при вибрационной патологии различной степени выраженности

(%%)

Месторождения медно-никелевых руд железистых кварцитов

^—„.Стадии ВБ Показатели Подозрение на ВБ ВБ 1 ст. ВБ 2 ст. Подозрение на ВБ 65 1 ст. В5 2 ст. Остат. явп-я ВБ

Ф |дс 47 66 88 43 98 80 90

Ф1дА 86 83 84 85 80 81

▼ 1дА 86

ф|дМ 63 66 67 46 84 83 98

Ф активности СОД 58 75 71 85 74 84

фМДА 75 81 80 68 46 48

ф церуллоплазмина 67 33

ф активности КАТ 64 47

Ф активности КАТ 58 67 75

Ф активности МПн 51 62 83 40 50 64

ф активности КФн 60 58 63 62 64 71

ф активности ЩФн 65 86 64 44 51 60

ф Креатина мочи 58 72 56 38

ф Креатинового коэф-та 58 60 56 30

ф Гемоглобина 63 57 92 16 45 73

ф объема эритр 70 70 86 10,3 43,3 89,6

ФрОг 96 100 100

ФБВС 90 96 82

ФБаОг 47 78 90

'Примечание: ф ■ повышение показателей, v - снижение показателей

Диагностическая чувствительность (Дч) ряда изученных лабораторных показателей достаточно высока уже в доклинической стадии вибрационной болезни. Так, у рабочих, занятых добычей железистых кварцитов, при ранних проявлениях ВБ активность СОД снижается у 85%, а активность каталазы сыворотки крови повышается у 64% обследованных рабочих. Процент рабочих со сниженной активностью СОД остается высоким при ВБ 1 и 2 стадий. Высокая Дч характерна для МДА в сыворотке крови рабочих с начальными проявлениями вибрационной болезни. У больных ВБ это значение близко к 50%. Высокая Дч активности СОД и уровня МДА, их роль в патогенезе заболевания и изменение уровней на ранних стадиях вибрационной патологии позволяют сделать вывод, что определение этих показателей целесообразно использовать в качестве биомаркеров эффекта, отражающих процессы оксидативного стресса.

У рабочих, занятых добычей никельсодержащих руд, показатели окислительного метаболизма - активность каталазы сыворотки, СОД крови и миелопероксидазы нейтрофилов, а также содержание МДА сыворотки характеризуются высокой диагностической чувствительностью (Дч). Так, активность каталазы сыворотки у лиц с подозрением на ВБ снижается у 58% обследованных рабочих. Частота встречаемости лиц со сниженными значениями увеличивается по мере нарастания выраженности вибрационной патологии.

У рабочих, занятых добычей железистых кварцитов, содержание церулоплазмина начинает повышаться лишь при ВБ 1 ст. (67%), однако при ВБ 2 ст. Дч этого показателя снижается до 33%, что, очевидно, связано с угнетением компенсаторных механизмов.

Цитохимические тесты при вибрационной патологии у рабочих занятых на добыче кварцитов (определение КФн, ЩФн и МПн) также характеризуются высокой диагностической чувствительностью (71%, 60% и 64% соответственно) и начинают изменяться у значительного количества рабочих в доклинической стадии. Дч кислой и щелочной фосфатаз нейтрофилов

увеличивается, а миелопероксидазы снижается по мере прогрессирования ВБ.

У рабочих, занятых добычей никельсодержащих руд, при вибрационной патологии также отмечалась высокая диагностическая чувствительность КФн и ЩФн (от 60% до 86%).

Содержание креатина в моче, характеризующего дистрофические процессы в мышечной ткани, повышается уже у практически здоровых рабочих предприятий по добыче железистых кварцитов, нарастает по мере прогрессирования ВБ, сохраняясь у лиц с остаточными явлениями ВБ. Диагностическая чувствительность определения креатина в моче и связанного с ним креатинового коэффициента достаточно высока (72% и 60% соответственно), повышение уровня теста наблюдается на начальной стадии ВБ и сохраняется в постконтактный период у большего числа лиц.

Изменение уровней иммуноглобулинов сыворотки крови у рабочих, контактирующих с вибрацией и кварцсодержащей пылью, характеризуется повышением концентрации и 1§А и

снижением ^М. Изменения уровней иммуноглобулинов начинаются на начальных стадиях вибрационной патологии и нарастают по мере увеличения ее выраженности. Изменения иммунного статуса сохраняются и у лиц с остаточными явлениями вибрационной болезни. Дч определения 1§А, ^М и достигает 85%, 98% и 98% соответственно.

У рабочих виброопасных профессий, контактирующих с никельсодержащей пылью, также интенсивно изменяются уровни иммуноглобулинов IgЛ, кМ, диагностическая чувствительность которых достаточно высока уже при начальных стадиях ВБ. Концентрация ^А повышена при подозрении и ВБ 1 ст. у 83-86% обследованных и снижена в 86 % случаев при ВБ 2 ст. Концентрация 1§М снижается у 63-67% во всех группах обследованных лиц. Содержание в сыворотке крови нарастает по мере выраженности вибрационной патологии. У больных ВБ 2 ст. повышенные уровни отмечаются в 88% случаев.

У рабочих предприятий по добыче железистых кварцитов при наличии вибрационной болезни повышается содержание

гемоглобина крови. Его Дч у больных с ВБ 1 ст. составляет 45% и увеличивается до 73% у больных с ВБ 2 ст. У больных с остаточными явлениями ВБ процент лиц с повышенными уровнями гемоглобина снижается до 13%. Характер изменения объема эритроцитов также зависит от стадии вибрационной патологии. У 10,3% лиц с начальными проявлениями вибрационного воздействия объем эритроцитов был увеличен и у 41,3% - снижен. При ВБ 1 и 2 ст. - объем эритроцитов был увеличен у 43% и 93% рабочих соответственно.

При сочетанном воздействии вибрации с никельсодержащей пылью уже на ранних стадиях вибрационной патологии отмечено увеличение содержания гемоглобина крови и объема эритроцитов. Их диагностическая чувствительность увеличивается по мере нарастания выраженности патологии, составляя при ВБ 2 ст. 92% и 86% соответственно.

Отмечено, что при сочетанном действии вибрации с никельсодержащей пылью интенсивно изменяются показатели КОР, такие как р02, SBC. Частота встречаемости лиц со сниженными значениями р02 и SBC составляет 96%, 90% у лиц с подозрением на ВБ и увеличивается до 100% для р02 при ВБ 1ст и ВБ 2 ст.

На основании полученных данных определены биомаркеры, характеризующиеся высокой диагностической чувствительностью при вибрационной патологии различной степени выраженности у работников горнорудных предприятий: супероксидцисмутаза (СОД); малоновый диальдегид (МДА); креатин в моче; креатиновый коэффициент (Ккр); кислая фосфатаза нейтрофилов (КФн); щелочная фосфатаза нейтрофилов (ЩФн); миелопероксидаза нейтрофилов (МПн); иммуноглобулины IgG, IgM, IgA; оксипролин в моче; гемоглобин в крови; объем эритроцитов; показатели кислотно-основного равновесия р02, S02 и SBC.

Выбранные биомаркеры отражают основные стороны патогенеза вибрационной патологии, в виде изменений в состоянии системы ПОЛ-АОЗ, клеточного и гуморального иммунитета, метаболизма мышечной и соединительной тканей, показателей периферической крови.

Дополнительно в экспедиционных условиях было обследовано 1486 рабочих основных и вспомогательных профессий предприятий, разрабатывающих месторождения медно-никелевых руд (831 человек) и месторождения железистых кварцитов (655 человек).

Важным представлялось проведение исследования комплекса лабораторных показателей у рабочих, подвергающихся воздействию вредных производственных факторов, при отсутствии манифестирующих клинических проявлений вибрационной патологии, а также у рабочих этих же предприятий, не контактирующих с виброгенерирующим оборудованием. С учетом этого обследованные были разделены на 4 группы. Критериями формирования групп было наличие или отсутствие контакта с вибрацией и/или никельсодержащей пылью. При этом интенсивность воздействия других факторов рабочей среды, таких как шум, физические нагрузки, неблагоприятный микроклимат были сопоставимы (табл. 6).

Таблица 6

Критерии формирования групп обследованных рабочих

Контакт с производственными 1 Группы

факторами 1 2 , 3 4

Вибрация - -

Соединения никеля - -

1 и 3 группы составили рабочие основных (виброопасных) профессий предприятий, разрабатывающих месторождения медно-никелевых руд и железистых кварцитов (соответственно). 2 и 4 группу составили рабочие вспомогательных профессий этих же предприятий, не контактирующие в процессе трудовой деятельности с виброгенерирующим оборудованием. Возрастные и стажевые характеристики обследованных групп представлены в табл. 7.

Всем обследованным было проведено определение ряда лабораторных показателей, в том числе характеризующихся высокой диагностической чувствительностью по данным первого этапа исследований. Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке (табл. 8).

Таблица 7

Возрастно-стажевой состав обследованных 1-4 групп_

Рабочие предприятий по добыче медно-никелевых руд железистых кварцитов

Профессиональные группы ■ Основные Вспомогательные Основные Вспомогательные

1 группа (п=619) 2 группа (п=212) 3 группа (п=532) 4 группа (п=123)

Стаж к Я 1 ш meaniSD 19,4±5,9 17,9±7,0 14,3+6,8 15,5±8,6

25% персентиль 15 12 9 9

медиана 19 17 13 12

75% персентиль 24 23 19 23

До 15 лет абс. 142 83 306 65

% 22,9±1,7 39,2±3,4 57,5±2,1 52,8±4,5

15 лет и более абс. 477 129 226 58

% 77,1+1,7 60,8+3,4 42,5+2,1 47,2+4,5

Возраст в годах j mean±SD 49,8+5,6 51,5+6,3 41,1+8,3 43,6±8,7

25% персентиль 46 47 34,5 36

медиана 50 52 41 46

75% персентиль 54 56 47 50

До 50 лет абс. 294 78 440 90

% 47,5+2,0 36,8±3,3 82,7±1,6 73,2+4,0

50 лет и более абс. 325 134 92 33

% 52,5±2,0 63,2±3,3 17,3±1,6 26,8±4,0

Таблица 8

Связь лабораторных показателей со стажем работы (коэффициент линейной корреляции Пирсона, г)_

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Гемоглобин 0,62 -0,86 0,47 ■0,93

Эритроциты 0,45 -0,91 0,44 •0,86

Лейкоциты 0,42 0,93

с/я нейтрофилы 0,88

Эозинофилы 0,89 •0,89

Моноциты •0,55 ■0,85

Лимфоциты •0,88

Т-лимфоциты 0,56 -0,4 0,44

Т-супрессоры 0,32 0,76 0,5 0,44

Т-хелперы 0,69 0,68 0,45

В-пимфоциты 0,3 •0,6 ■0,57

О-лимфоциты ■0,53 -0,65 0,82

1дА ■0,37 0,5 ■0,65 0,62

1дМ •0,7 ■0,39 0,89 0,6

№ 0,77 ■0,88 -0,96

Кат ■0,87 -0,77 ■0,77 -0,92

СОД ■0,66 0,44 ■0,54

ЦП •0,91 0,57 •0,95 -0,68

МДА 0,37 0,2 0,53 0,46

ЩФ 0,36 0,2 0,69 -0,48

Са •0,78 0,57

Разнонаправленные стажевые зависимости содержания сегментоядерных нейтрофилов выявлены у рабочих 3 и 4 групп умеренная отрицательная связь в 3 группе (г=-0,44) и сильная положительная связь в 4 группе (г=0,88).

Содержание эозинофилов в периферической крови в зависимости от стажа работы носило различный характер. Если у рабочих 2 группы эта связь была положительной (г=0,89), то у рабочих 4 группы - она была отрицательной (г=-0,89). Существенной динамики в содержании эозинофилов по мере увеличения стажа у рабочих подвергающихся контакту с вибрацией (1 и 3 группы) не получено.

У рабочих 1 и 4 групп содержание моноцитов убедительно снижалось по мере увеличения стажа, коэффициенты корреляции составили (г!=-055 и г4=-0.85), а у рабочих 2 и 3 групп отмечена слабая положительная связь содержания моноцитов со стажем (г2=0,32 и г3=0,33). Достоверная отрицательная взаимосвязь содержания лимфоцитов со стажем работы отмечена только у рабочих 4 группы (г=-0,88).

Отмечена сильная положительная связь со стажем работы содержания Т-супрессоров во 2 группе (г2=0,76) и умеренная отрицательная в 3 группе рабочих (г3=-0,5), а также положительная умеренная связь в соотношении В- и О-лимфоцитов в 1 группе (г]=0,53) и 4 группе (г4=0,82). В 3 группе обследованных наблюдалось снижение содержания О-лимфоцитов по мере увеличения стажа (гз=-0,6).

Прослежена четкая тенденция к снижению содержания в 1 и 4 группах рабочих (г1=-0,71 и г4=-0,6). Во 2 и 3 группах рабочих ^М повышается, корреляционный анализ выявил прямую зависимость от стажа работы (г2=0,5 и г3=0,89). В 1 группе обследованных отмечен рост содержания по мере увеличения стажа (г]=0,77), и его снижение у обследованных 2 группы (г2=-0,88).

В комплекс исследований по изучению перекисного окисления липидов вошли наиболее патогномоничные для профессиональных заболеваний показатели, которые могут быть использованы для раннего выявления изменений в организме

рабочих. В настоящее время уже не вызывает сомнений, что активация ПОЛ в мембранах эндоплазматического ретикулума, митохондриях, лизосомах играет большую, а в ряде случаев определяющую, роль не только в развитии многих патологических состояний, но и в функционировании нормальных физиологических систем клетки. Соотношение интенсивности свободно-радикального окисления и антиокислительной активности определяет состояние антиоксидантного статуса. Корреляционный анализ продемонстрировал положительную связь умеренной силы содержания МДА со стажем работы у рабочих 1 группы (г,=0,37) и сильную положительную связь у рабочих 3 и 4 группы (г3=0,73, г4=0,68). Такие показатели окислительного метаболизма, как активность каталазы и СОД сыворотки крови изменяются достаточно существенно по мере увеличения продолжительности контакта с неблагоприятными производственными факторами, демонстрируя истощение антиоксидантного потенциала. Выявлена умеренная отрицательная связь со стажем работы для СОД в 1, 2 и 3 группах рабочих (г1=-0,66; г2=-0,44; г3=-0,54), и сильная отрицательная связь для каталазы во всех четырех группах обследованных (Г1= -0,87; г2=-0,77; г3=-0,77; г4=-0,92).

Концентрация церулоплазмина, обладающего

антиоксидантной активностью, изменяется разнопланово. Отмечена сильная отрицательная корреляционная связь между его содержанием и стажем работы у рабочих 1, 3 и 4 групп (г1=-0,91; г3=-0,95, г4=-0,68) и умеренная положительная связь во 2 группе 0-2=0,57).

Выявлена умеренная положительная связь активности щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови со стажем у обследованных 1 и 3 групп (г|=0,36 и г3=0,69), и отрицательную взаимосвязь со стажем активности ЩФ у рабочих 4 группы (г4=-0,48). Характерно, что повышение активности ЩФ, косвенно отражающей активность остеолитических процессов, отмечена у рабочих, контактирующих с вибрацией. У рабочих 2 и 4 групп, корреляционный анализ выявил разнонаправленные тенденции в содержании кальция сыворотки крови, демонстрирующие постепенное снижение кальция по мере

увеличения стажа во 2 группе (г=-0,78) и его увеличение в 4 группе (г=0,57).

Рабочие 1 и 3 групп (основные профессии) в процессе работы, в зависимости от используемого оборудования, контактировали с производственной вибрацией, уровни которой соответствовали как 2, допустимому, классу (т.е. не превышали предельно-допустимых уровней), так и превышали их, соответствуя классам от 3.1 до 3.3.

Все обследованные были осмотрены неврологом. На основании данных осмотра, а также ряда функциональных методов обследования (холодовая проба, вибротест, рентгенография кистей рук, реовазография и электронейромиография конечностей) у рабочих 1 и 3 групп были выявлены периферические нейрососудистые нарушения (ПНС) на конечностях. Длительный производственный контакт с виброгенерирующим оборудованием позволял трактовать данные изменения как следствие воздействия вибрационного фактора. Выраженность клинических проявлений периферических нейрососудистых нарушений на конечностях варьировала и позволила разделить их условно на легкие, умеренные и выраженные (табл. 9).

Таблица 9

Распространенность периферических нейрососудистых нарушений (ПНС) конечностей у обследованных 1 иЗ групп с учетом стажа и условий труда

Группы 1 группа 3 группа

Стаж работы менее 15 лет (п=142) 15 лет и более (п=477) менее 15 лет (п=307) 15 лет и более (п=226)

Выраженность ПНС Отсутствуют (0) абс 51 101 185 76

% 35,9±4,0 21,2±1,9 60,6±2,8 33,6±3,1

Легкие (1) абс 40 172 86 68

% 28,2±3,8 36,1±2,2 28,0±2,6 30,1 ±3,1

Умеренные (2) абс 20 91 35 76

% 14,1 ±2,9 18,7±1,8 11,4+1,8 33,6+3,1

Выраженные (3) абс 31 115 - 6

% 21,8±3,5 24,1±2,0 - 2,7+1,1

Установлено, что при стаже до 15 лет у обследованных 1 группы отсутствие ПНС отмечено в 35,9% случаев, тогда как в 3 группе при том же стаже ПНС не выявлялись у 60,6% обследованных. ПНС различной степени выраженности наблюдались при стаже до 15 лет у достоверно большего числа рабочих 1 группы (64,1%) по сравнению с 3 группой (39,4%). При

стаже свыше 15 лет частота ПНС нарастала в обеих группах горнорабочих и составляла 78,8% в 1 группе и 66,4% в 3 группе. Легкие ПНС при стаже до 15 лет выявлялись в обеих группах в 28,0% случаев, при увеличении стажа частота легких ПНС нарастала более существенно в 1 группе (36,1%) по сравнению с 3 группой (30,1%).Умеренные ПНС достоверно чаще отмечались при стаже свыше 15 лет у рабочих 3 группы (33,6%).Обращает на себя внимание достоверное преобладание выраженных ПНС у рабочих 1 группы в обеих стажевых подгруппах, тогда как в 3 группе выраженные ПНС отмечались лишь у 2,7% стажированных рабочих. Выраженность различных периферических нейрососудистых нарушений была ранжирована следующим образом:

0 ранг - отсутствие ПНС;

1 ранг - легкие ПНС;

2 ранг - умеренные ПНС;

3 ранг - выраженные ПНС.

Статистическая обработка результатов лабораторных исследований с использованием ранговой корреляции Спирмена и ранжированными градациями выраженности ПНС позволила выделить ряд лабораторных показателей, которые демонстрировали сильную и очень сильную корреляционную связь (табл. 10).

Таблица 10

Результаты корреляционного анализа между выраженностью периферических нейрососудистых нарушений и уровнями лабораторных показателей (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Я))

—------- ^ Грул ль/ Лабораторные показатели—-—_____ 1 группа 3 группа

Гемоглобин 0,79 0,77

Лейкоциты 0,70 0,79

Сегментоядерные нейтрофилы -0,82 -0,89

Моноциты -0,87 0,79

1дС 0,77 0,73

Супероксиддисмутаза -0,86 •0,88

Каталаза ■0,95 -0,92

Церуллоплазмин ■0,77 •0,87

Малоновый диальдегид 0,92 0,90

Кальций -0,80 -0,82

Щелочная фосфатаза 0,91 0,89

По мере прогрессирования клинических проявлений периферических нейрососудистых нарушений отмечено повышение уровней гемоглобина (111=0,79 и 113=0,77) и лейкоцитов (1^=0,7 и 113=0,79) в периферической крови, снижение уровней сегментоядерных нейтрофилов (111=-0,82 и К3=-0,89), повышение содержания иммуноглобулина в (1^=0.77 и 113=0.73) снижение показателей, характеризующих активность антиоксидантной защиты, в частности - каталазы (Я|=-0,95 и 113=-0,92), супероксиддисмутазы (11|=-0,86 и 113=-0,88), церулоплазмина (11,=-0,77 и Я3=-0,87), повышение уровня содержания малонового диальдегида, отражающего активность перекисного окисления (К,=0,92 и 113=0,9), повышение активности щелочной фосфатазы, отражающей, в частности, остеолитические процессы (И, =0,91 и 113=0,89) при одновременном снижении содержания кальция (К.,=-0,8 и Я3=-0,82).

Изменения вышеперечисленных показателей у обследованных 1 и 3 групп характеризовались схожей направленностью по мере нарастания проявлений периферических нейрососудистых нарушений. Исключение составили уровни моноцитов, которые у рабочих 1 группы по мере прогрессирования периферических нейрососудистых нарушений снижались (К]=-0,82), а у рабочих 3 группы, наоборот характеризовались постепенным ростом (Я3=0,79).

Изменения данных показателей, убедительно коррелирующие со степенью выраженности периферических нейрососудистых нарушений, дали возможность построить модели линейной регрессии, демонстрирующие темпы изменений показателей, что явилось третьим этапом нашей работы (табл.11).

Полученные модели, характеризовались умеренной и высокой степенью достоверности линейной аппроксимации (Я2 от 0,49 до 0,91) и имели следующий вид:

у=а-х+Ь, где [1]

у - изучаемый лабораторный показатель х - показатель выраженности ПНС (от 0 до 3) аиЬ-регрессионные коэффициенты.

Таблица 11

Результаты регрессионного анализа связи уровней лабораторных

показателей и выраженности периферических ней оососудистых нарушений

Лабораторные показатели 1 группа 3 группа

Уравнение линейной регрессии № Уравнение линейной регрессии

Гемоглобин у=0,72х+152,70 0,62 у=5,45х+132,80 0,59

Лейкоциты у=0,11х+7,09 0,49 у=0,37х+6,10 0,62

Сегментоядерные нейтрофилы у~-0,24х+56,71 0,67 у=-2,21х+64,36 0,79

Моноциты у=-0,32х+7,01 0,76 у=0,91х+2,80 0,63

Иммуноглобулин Э у=0,22х+13,57 0,6 у=1,05х+9,83 0,53

Супероксиддисмутаза у=-0,22х+13,23 0,74 у=-0,20х+13,39 0,78

Каталаза у=-10,71х+483,68 0,91 у=-84,88х+767,72 0,84

Церуллоплазмин у=-5,06х+371,92 0,6 у=-9,51х+390,62 0,75

Малоновый диальдегид у=0,04х+5,35 0,84 у=0,54х+3,45 0,81

Кальций у=-0,01х+2,28 0,64 у=-0,06х+2,45 0,67

Щелочная фосфатаза у=1,16х+84,38 0,82 у=2,87х+74,12 0,8

В данном случае каждый из лабораторных показателей условно представлен линейной функцией /(х), определяющейся степенью выраженности периферических нейрососудистых нарушений (х).

Алгебраическое преобразование формулы [1] позволяет получить выражение следующего вида:

Полученная формула [2] гипотетически должна была бы давать возможность характеризовать выраженность периферических нейрососудистых нарушений по какому-либо одному лабораторному показателю. Однако, лабораторные показатели могут изменяться от целого комплекса физиологических особенностей организма, наличия той или иной сопутствующей патологии. Оптимальным представлялось определение выраженности периферических нейрососудистых нарушений по комплексу лабораторных показателей, характеризующихся спектром патофизиологических изменений, происходящих под влиянием факторов производственной среды.

В этом случае, исходя из формулы [2], решением стала, представленная в общем виде, модель множественной линейной регрессии:

х = [3]

а, а2 а„

где,

х - показатель выраженности периферических нейрососудистых нарушений в рангах (округленный до целого числа)

уI „-значения лабораторных я-ных показателей (от 1 до п) &1...П и Ь;...„ - соответствующие регрессионные коэффициенты. Полученные модели, основаны на использовании лабораторных показателей, отражающих различные патогенетические звенья изменений, формирующихся при воздействии комбинаций производственных факторов, и позволяют наиболее объективно определить выраженность периферических нейрососудистых нарушений, с учетом содержания гемоглобина, сегментоядерных нейтрофилов, моноцитов в периферической крови, иммуноглобулина в, уровня кальция в сыворотке крови, и показателей определяющих состояние антиоксидантной защиты - каталазы и супероксиддисмутазы. Модели разработаны для групп рабочих, подвергающихся воздействию комплекса производственных факторов при добыче медно-никелевых руд (1 группа) и железистых кварцитов (3 группа).

1 группа У=0,2-Х1-0,6-Х2-0,44'Хз+0,64'Х4-0,64-Х5-0,01-Хб-14,3-Х7+45,4 ~ ~3 группа У=0,ОЗХ1-О,О6-Х2+Р,16Хз+0,14-Х4-0.71 •Х5-0,001 Х6-2,4Х7+15,6~

■ где

У - выраженность ПНС в рангах от 0 до 3 (показатель, округленный до целого числа)

•Х1 - содержание гемоглобина (в г/л)

■Хг - содержание сегментоядерных нейтрофилов (в %)

■Хз - содержание моноцитов (в %)

■Хд- уровень 1дО (в г/л)

•Хг - уровень активности супероксиддисмутазы (в у.е.)

■Хб- уровень активности каталазы (в мккат/л)

■Х7 - уровень содержания кальция в сыворотке (в ммоль/л)

Поскольку уровень большинства показателей начинает изменяться в доклинической стадии, то применение комплекса биомаркеров может быть использовано для раннего выявления

признаков воздействия производственных факторов, формирования «групп риска», оценки эффективности проведения своевременных адресных профилактических и реабилитационных мероприятий.

Эффективность представленных моделей оценена путем сравнения клинически определенных степеней выраженности периферических нейрососудистых нарушений с результатами, полученными путем математического моделирования. Сравнение проведено по формуле:

|С|= Р-М, где,

Г - фактическая (определенная клинически) степень выраженности периферических нейрососудистых нарушений, выраженная в рангах (от 0 до 3)

М - расчетная (модельная) степень выраженности периферических нейрососудистых нарушений.

|С| - модуль разницы.

Ответ, выдаваемый моделью, оценивался как правильный (истинный), в том случае, когда значение |С| оказывалось в диапазоне от 0 до 1. Проведен подсчет результатов, с графическим отображением частоты правильных ответов (рис. 1)._

Число результатов

5 4

вЖЩНДеи

2 1

О 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Полученные модельные результаты (|С|)

□ правильный ответ

□ неправильный ответ

Рисунок 1. Распределения ответов, полученных при использовании полученных моделей и их результативность

Разработанные модели, основанные на определении комплекса лабораторных показателей, позволяют получить диагностический ответ, соответствующий тому, что достигается путем углубленного клинико-функционального обследования. Результативность предлагаемых моделей достигает 65,5%.

Предлагаемые комплексы, не являются полной альтернативой применяемым диагностическим методикам, но их использование

рекомендовано для проведения скрининга при периодических медицинских осмотрах и формирования групп риска, а также для оценки эффективности реабилитационно-профилактических мероприятий.

Оценка экономической эффективности осуществлена путем сравнения затрат на применение разработанных лабораторных комплексов и регламентированных клинико-функциональных исследований, используемых для выявления признаков воздействия производственных факторов. Стоимость клинико-функциональных исследований, включающих осмотр специалиста (невролога-профпатолога), проведение холодовой пробы, вибротеста, реовазографии, рентгенографии и

электронейромиографии конечностей, на 30-60% выше использования предлагаемого комплекса биомаркеров. Этот аспект также немаловажен для дальнейшего внедрения предлагаемого комплекса и включения его в перечень исследований, проводимых при периодических медицинских осмотрах у лиц виброопасных профессий.

На основании проведенных исследований разработан алгоритм, отражающий последовательность этапов по обоснованию и выбору информативных биомаркеров и их комплексов для выявления негативного действия вредных производственных факторов на организм работающих (рис. 2). В основу стратегии разработки предлагаемого алгоритма выбора диагностически значимых биомаркеров включены дифференцированная оценка условий труда в профессиях основных производственных групп, определение дозо-временных и дозо-эффектных характеристик. Первоначально выбранные лабораторные показатели должны отражать основное влияние приоритетных производственных факторов на организм рабочих. Определение диагностических характеристик (расчет зависимостей, диагностической чувствительности) изучаемых лабораторных показателей базируется на функциональных и клинических проявлениях, ранжированных по степени выраженности с учетом возрастно-стажевых и анамнестических данных.

Оценка условий труда

Выбор предприятий и рабочих, включенных в обследование

ВЫБОР СТРАТЕГИИ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выраженность действия Стаж Доза- Доза-

производственного фактора работы эффект ответ

Выбор методик для исследования с учетом их метрологических характеристик

I ЭТАП ИССЛЕДОВАНИИ

Выбор лабораторных показателей

Проведение клинико-лабораторных исследований

Анализ полученных материалов: расчет диагностической чувствительности (Дч) лабораторных показателей

Выбор наиболее диагностически значимых биомаркеров для ранней диагностики воздействия факторов производственной среды

Расчет экономической целесообразности внедрения разработанных лабораторных биомаркеров в систему периодических медицинских осмотров

I ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЙ

1£

Построение математических моделей, описывающих характер изменений лабораторных показателей

Разработка информативных диагностических комплексов биомаркеров для ранней диагностики воздействия вредных производственных

факторов

Рисунок 2. Алгоритм выбора диагностически значимых биомаркеров воздействия на организм работников комплекса производственных факторов

Формирование комплексов лабораторных показателей может быть осуществлено путем математического моделирования с применением методов множественной линейной или бинарной логистической регрессии. Оценка диагностической эффективности моделей проводится путем сравнения фактических и модельных данных. При получении результатов, близких к фактическим более чем в 50% случаев, разработанная модель может быть признана эффективной.

Таким образом, проведенные исследования позволили научно обосновать методические подходы к разработке алгоритма выбора биомаркеров и их комплексов для ранней диагностики нарушений здоровья рабочих в условиях современного горнорудного производства, своевременной медицинской и социальной реабилитации трудящихся.

ВЫВОДЫ

1. Условия труда горнорабочих основных профессий рудников, разрабатывающих месторождения железистых кварцитов и сульфидных медно-никелевых руд по уровням вибрационного фактора варьируют от допустимого до 3 класс 3 степени вредности. Уровни запыленности на изучаемых предприятиях соответствуют классам от 2 до 3.1. В воздухе рабочей зоны горнорабочих основных профессий, контактирующих с пылью медно-никелевой руды, уровни никеля достигают 3-8 ПДК (класс условий труда 3.2-3.3).

2. Выявлены производственно-стажевые особенности распространенности периферических нейрососудистых нарушений (ПНС) на конечностях в виде достоверного преобладания частоты их встречаемости у рабочих, занятых добычей сульфидных медно-никелевых руд по сравнению с рабочими, занятыми добычей железистых кварцитов. Частота ПНС при стаже до 15 лет составила 64,1 и 39,4% случаев соответственно, частота

выраженных ПНС при стаже более 15 лет - 24,1 и 2,7% случаев соответственно (р<0,05).

3. Установлена высокая диагностическая чувствительность (Дч) отдельных лабораторных показателей при различных клинических проявлениях вибрационной патологии: активности супероксиддисмутазы (Дч от 75 до 85%), каталазы сыворотки (Дч до 75%), кислой (Дч от 63 до 71%) и щелочной фосфатазы нейтрофилов (Дч от 60 до 86%); миелопербксидазы нейтрофилов (Дч от 64 до 83%), содержания малонового диальдегида (Дч от 68 до 81%); IgA (Дч до 86%), IgM (Дч от 67 до 98%) и IgG (Дч от 88 до 98%), гемоглобина (Дч от 73 до 92%), объема эритроцитов (Дч от 86 до 90%), креатина мочи (Дч до 72%).

4. Определена умеренная и сильная корреляционная связь лабораторных показателей с продолжительностью контакта с вредными производственными факторами для супероксиддисмутазы (г от -0,53 до -0,66), каталазы сыворотки (г от -0,77 до -0,87), малонового диальдегида (г от 0,37 до 0,73), щелочной фосфатазы (г от 0,36 и 0,69), кальция сыворотки крови (г до 0,45), IgG (г до 0,77), гемоглобина (г от 0,47 до 0,62), эритроцитов (г до 0,47).

5. Выявлена сильная ранговая корреляция между выраженностью периферических нейрососудистых нарушений на конечностях и изменениями гуморального иммунитета (RigG до 0,77), макрофагальной активности (RM0H от -0,87 до 0,79), формированием костно-деструктивных нарушений (Ящ® до 0,91 и Rea до -0,82), нарушениями процессов антиоксидантной защиты -повышением активности перекисного окисления липидов (R до 0,92), снижением активности супероксиддисмутазы (R до -0,88) и каталазы (R до -0,95).

6. Разработаны дифференцированные диагностические биомаркерные комплексы для выявления ранних клинических проявлений воздействия факторов производственной среды на организм работников, занятых добычей железистых кварцитов и медно-никелевых руд, основанные на моделях множественной линейной регрессии с использованием лабораторных показателей, отражающих состояние антиоксидантной защиты, периферической

крови, минерального обмена, клеточного и гуморального иммунитета. Сравнительная диагностическая эффективность комплексов достигает 65,5%.

7. Разработан алгоритм выбора информативных лабораторных биомаркеров воздействия на организм факторов рабочей среды в условиях современного горнорудного производства, позволяющий усовершенствовать систему проведения периодических медицинских осмотров работников, и оценки эффективности профилактических и реабилитационных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антошина Л.И., Павловская H.A. Разработка методики определения никеля методом инверсионной вольтамперометрии и естественное содержание его в моче // Медицина труда и промышленная экология. - 1999,- №11,- С.38-40.

2. Клинико-лабораторные критерии при воздействии токсических металлов на организм (на примере никеля): Пособие для врачей / ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Кирьяков В.А., Павловская H.A., Антошина Л.И. и др.- М., 1999.- 10 с.

3. Совершенствование ранней диагностики и профилактики профессиональных заболеваний у горнорабочих угольной промышленности: Пособие для врачей / ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Кирьяков В.А., Рушкевич О.П., Антошина Л.И. и др.- М., 1999.- 23 с.

4. Павловская H.A., Данилова Н.И., Антошина Л.И. Ранняя клинико-лабораторная диагностика воздействия никеля на здоровье рабочих гальванического производства // Гигиена на рубеже XXI века,- Воронеж, 2000.-С.27-30.

5. Кирьяков В.А., Павловская H.A., Данилова Н.И., Яцына И.В., Антошина Л.И. Методические подходы к разработке интегральных способов ранней диагностики профессиональных

интоксикаций от воздействия токсических металлов (на примере свинца и никеля) // Контроль и реабилитация окружающей среды / Материалы II Международного симпозиума. -Томск, 2000. - С. 241.

6. Данилова Н.И., Антошина Л.И., Кондратович C.B. Оценка иммунного и антиоксидантного статуса рабочих, контактирующих с соединениями никеля // Гигиена: прошлое, настоящее, будущее / Научные труды ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана. Вып. 1.-М.,2001.-С. 278-280.

7. Условия труда и клинико-функциональные критерии ранней диагностики профессиональных заболеваний у рабочих в ведущих отраслях промышленности при проведении медико-гигиенического мониторинга: Информационно-аналитический обзор / ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Устюшин Б.В., Кирьяков В.А., Рушкевич О.П., Антошина Л.И. и др.- М., 2001,- 18с.

8. Антошина Л.И. Методические подходы к ранней диагностике и профилактике нарушений здоровья от воздействия никеля // Гигиеническая наука и практика на рубеже XXI века / Материалы IX Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей -М., 2001.- С.39-41.

9. Критерии профотбора в ведущие профессии горнорабочих угольной промышленности с учетом действующих производственно-профессиональных факторов: Методические рекомендации / ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Устюшин Б.В., Рушкевич О.П., Антошина Л.И. и др.- М., 2001.-36 с.

10. Павловская H.A., Кирьяков В.А., Савельев С.И. Антошина Л.И. Свинец, ртуть, никель: Ранняя диагностика токсического действия на организм / Под ред. акад. РАМН проф. А.И.Потапова.-Липецк, 2002.- 239 с.

11. Павловская H.A., Устюшин Б.В., Антошина Л.И. Изменения биохимических, цитохимических, иммунологических показателей при действии низких уровней никеля на организм человека // Медицина труда и промышленная экология,- 2003,-№ П.- С.23-27.

12. Антошина Л.И. Влияние промышленных аллергенов на показатели перекисного окисления липидов // Гигиеническая наука

и практика в решении вопросов обеспечения санэпидблагополучия населения в Центральных регионах России / Научные труды ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана. - Вып. 8. - Липецк, 2003. - С. 324-327.

13. Профилактика сердечно-сосудистой патологии у подземных горнорабочих: Пособие для врачей / ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Рушкевич О.П., Кирьяков В.А., Антошина Л.И. и др.- М., 2003.- 23 с.

14. Антошина Л.И. Некоторые результаты цитохимического мониторинга при воздействии никельсодержащих пылей на организм // Проблемы гигиенической безопасности и управления факторами риска для здоровья населения / Научные труды ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрисмана,- Вып. Н.Н.Новгород, 2004. - С.220-221.

15. Лечение и профилактика профессиональных заболеваний у подземных рабочих горнодобывающих предприятий: Пособие для врачей - ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Кирьяков В.А., Рушкевич О.П., Антошина Л.И. и др.- М., 2004,- 54 с.

16. Антошина Л.И., Влияние никеля и его соединений на организм человека. Современное состояние вопроса (аналитический обзор литературы) // Бюллетень научного Совета Медико-экологические проблемы работающих.- 2005. - №1.-С.58-63.

17. Павловская H.A., Кирьяков В.А., Антошина Л.И., Сухова A.B. Современные лабораторные маркеры ранних стадий формирования вибрационной патологии // Вестник Российской АМН.-2005,- №3.-С.27-29.

18. Яцына И.В., Красавина Е.К., Коротеева E.H., Антошина Л.И., Кострюков A.B. Эпидемиология, факторы риска и современные аспекты профилактики заболеваний населения промышленного центра // Вестник Российской АМН.-2005.-ЖЗ.-С.36-39.

19. Антошина Л.И. Роль перекисного окисления липидов в развитии вибрационной болезни // Гигиеническая безопасность и здоровье городского и сельского населения / Научные труды ФНЦГ им Ф.Ф. Эрисмана. - Вып. 18,- Саратов, 2006.-С.169-170.

20. Антошина Л.И. Ранняя клинико-лабораторная диагностика вибрационной болезни // Здоровье нации - основа процветания России / Материалы второго Всероссийского форума. -М., 2006. - С.94-95.

21. Антошина Л.И. Изменения показателей перекисного окисления липидов при действии вибрации на организм работающих // Материалы второго Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Ростов-на-Дону. 2006.С.321-322.

22. Антошина Л.И. Гематологические критерии здоровья рабочих // Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охраны здоровья населения / Научные труды ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана, вып. 17. -Самара, 2006.-С.114-117.

23. Антошина Л.И. О действии гидроаэрозоля никеля на организм работающих в производственных условиях // Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охраны здоровья населения / Научные труды ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана, вып. 17. -Самара, 2006,- С. 117-120.

24. Красавина Е.К., Антошина Л.И. Изменения цитохимических показаний крови у рабочих деревообрабатывающего производства // Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охраны здоровья населения / Научные труды ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана, вып. 17. -Самара, 2006.-С.195-198.

25. Антошина Л.И. Возможности лабораторной диагностики вибрационной болезни // Гигиеническая безопасность и здоровье населения в промышленных регионах России Материалы Всероссийской научно-практической конференции,-Екатеринбург, 2006.-С.78-79.

26. Антошина Л.И. Оценка клинико-лабораторных показателей у рабочих с вибрационной болезнью // Здоровье нации - основа процветания России / Материалы III Всероссийского форума.- М., - 2007. - С.50.

27. Оценка профессионального риска для рабочих промышленных предприятий: Пособие для врачей / ФНЦГ

им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Кирьяков В.А., Синева E.JL, Антошина Л.И. и др.-М., 2007.- 28с.

28. Антошина Л.И. Действие вибрации с никельсодержащей пылью на показатели периферической крови // Современные проблемы гигиены и эпидемиологии и пути их решения / Научные труды ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана, вып.20.-Воронеж, 2008-С.108-109.

29. Антошина Л.И. Роль лабораторных биомаркеров в ранней диагностике вибрационной патологии // Там же,- С. 109-111.

30. Критерии прогнозирования состояния здоровья работающих и риска развития профессиональных заболеваний при воздействии производственных и внепроизводственных факторов: Пособие для врачей - ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана: Сост. Кирьяков В .А., ФединаИ.Н., Антошина Л.И. и др.-М., 2008,- 24 с.

31. Антошина Л.И. Роль биомаркеров в патогенезе вибрационной болезни // Медицина труда: Реализация глобального плана действия по здоровью работающих на 2008-2017 гг. / Материалы Всероссийской конференции, посвященной 85-летию ГУНИИ МТ РАМН. - М., 2008,- С. 32-34.

32. Серебряков П.В., Карташев О.И., Антошина Л.И., Мелентьев A.B. Профессиональный риск на предприятиях цветной металлургии // Медицина труда: Реализация глобального плана действия по здоровью работающих на 2008-2017 гг. / Материалы Всероссийской конференции, посвященной 85-летию ГУНИИ МТ РАМН. - М„ 2008,- С.291-292.

33. Серебряков П.В., Рушкевич О.П., Антошина Л.И., Карташев О.И. Некоторые аспекты изучения профессионального риска при воздействии никельсодержащих аэрозолей // Здоровье нации - основа процветания России / Материалы Научно-практических конгрессов IV Всероссийского форума.- М., 2008.-С.232-233.

34. Антошина Л.И. Обоснование выбора информативных лабораторных показателей и их комплекса для выявления неблагоприятного воздействия на организм работающих // Материалы III съезда профпатологов. - Новосибирск, 2008.-С.201-202.

35. Серебряков П.В., Рушкевич О.П., Луценко Л.А., Антошина Л.И. Профессиональный канцерогенный риск на горнорудных и металлургических предприятиях Заполярья // Уральский медицинский журнал.- 2008.- №11. - С. 67-71.

36. Серебряков П.В., Рушкевич О.П., Карташев О.И., Антошина Л.И., Славнова O.A., Гаврилов A.B. Показатели антиоксидантного статуса и вентиляционной функции у рабочих предприятия цветной металлургии // Профессия и здоровье / Материалы VII Всероссийского конгресса,- М., 2008. - С.122-124.

37. Антошина Л.И. Оценка биохимических показателей при действии вибрации на организм работающих при вредных условиях труда // Материалы 12 Республиканской научно-практической конференции. - Рязань, 2008.- С. 124-126.

38. Антошина Л.И., Сааркоппель Л.М., Павловская H.A., Действие вибрации на биохимические показатели, характеризующие окислительный метаболизм, иммунитет, обмен мышечной и соединительной тканей (обзор литературы) // Медицина труда и промышленная экология,- 2009.- №2,- С.32-37.

Отпечатано в полном соответствии с качеством представленного оригинал-макета

Подписано в печать 17.10 2009. Формат 60x90 1/16 Бумага 80 г/м2 Гарнитура «Тайме». Ризография. Усл. печ. л. 2,0 Тираж 100 экз. Заказ №493.

Издательство Московского государственного университета леса 141005, Мытищи-5, Московская обл., 1-ая Институтская, 1, МГУЛ E-mail: izdat@mgul.ac.ru

Отмечаемые в последние годы негативные тенденции в изменении состояния окружающей среды и здоровья населения ставят обеспечение гигиенической безопасности в разряд приоритетных задач государственной политики. Изучение причинно-следственных зависимостей влияния факторов окружающей и рабочей среды на здоровье трудящихся, разработка информативных критериев оценки их функционального состояния относится к актуальным проблемам медицины труда. Несвоевременное выявление начальных признаков профессиональных заболеваний и, соответственно, поздно начатое и малоэффективное лечение приводит к ограничению трудоспособности, а в дальнейшем, - и к инвалидности (А.И.Потапов, Г.Г.Онищенко, 2003-2007; Н.Ф.Измеров, 20072008).

По данным Росстата в 2008 г. в Российской Федерации трудились 68,0 млн. человек, из них в промышленности — 19,6 млн. Удельный вес работающих во вредных и опасных условиях труда при добыче полезных ископаемых составил 37,9%. Уровень профессиональной заболеваемости на предприятиях горнорудной промышленности составил 24,4 на 10 тыс. работников, по РФ в целом - 1,52 соответственно. В структуре нозологических форм профессиональных заболеваний преобладали заболевания, связанные с воздействием физических факторов - 43,2 % (в 2007 г. - 42,6 %) (Г.Г.Онищенко, 2009, А.И.Верещагин, 2008;).

Условия труда работников горнорудного производства формируются за счет комбинированного и сочетанного действия факторов производственной среды физической и химической природы: вибрации, шума, пыли, физических нагрузок, микроклимата и др. Одним из многочисленных контингентов, постоянно подвергающихся воздействию комплекса вредных факторов рабочей среды, являются рабочие подземных» профессий (Р.В.Борисенкова с соавт., 2002-2005; О.П.Рушкевич, Л.М.Сааркоппель, П.В.Серебряков, 2000-2008).

Вместе с тем, уровень профессиональной заболеваемости не отражает истинной ситуации, так как выявляемость профессиональной патологии происходит преимущественно на поздних стадиях, что обусловлено, в том числе, отсутствием четких лабораторных критериев диагностики, что в свою очередь снижает качество проведения предварительных и периодических медицинских осмотров работающих.

Своевременная и точная диагностика различных заболеваний, в том числе - профессиональных, невозможна без лабораторных исследований, дающих, по оценке ВОЗ, до 60-80% диагностической информации о течении патологических процессов. Однако в профпатологии высокой диагностической значимостью обладает ограниченное число лабораторных показателей, позволяющих определять метаболические нарушения в зависимости от дозы воздействия профессионального фактора и степени выраженности уже существующей патологии, что обусловливает необходимость разработки и обоснования наиболее информативных критериев и методов, позволяющих проводить раннюю диагностику профессиональных заболеваний, оценивать эффективность лечебных мероприятий (Л.А.Иванова, 2000-2006; В.В.Меньшиков, 2004; Ю.А.Рахманин, 2004; В.А.Капцов, Н.А.Павловская, 2005; И.В.Кудаева, 2006).

Настоящее исследование выполнено в рамках отраслевых программ «Системная разработка мероприятий по гигиенической безопасности России» (2001-2005 гг.) и «Гигиеническая безопасность России: проблемы и пути обеспечения» (2006-2010 гг.).

Цель работы: Научное обоснование и разработка информативных лабораторных биомаркеров для ранней диагностики воздействия комплекса неблагоприятных факторов горнорудного производства.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести дифференцированный анализ условий труда работников горнорудных предприятий, разрабатывающих месторождения железистых кварцитов и сульфидных медно-никелевых руд.

2. Проанализировать стажевые особенности распространенности клинических проявлений, обусловленных воздействием комплекса производственных факторов у рабочих изучаемых предприятий.

3. Установить особенности изменений клинико-лабораторных показателей у горнорабочих с проявлениями вибрационной патологии различной степени выраженности.

4. Выявить профессиональные и стажевые закономерности изменений лабораторных показателей и установить их диагностические характеристики для формирования групп биомаркеров, отражающих основные проявления неблагоприятного воздействия комплекса производственных факторов на организм работников горнорудных производств.

5. Научно обосновать методические подходы выбора комплексов информативных биомаркеров для ранней диагностики воздействия неблагоприятных факторов рабочей среды современного горнорудного производства и оценить эффективность их практического применения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

• Получены новые научные данные, уточняющие патогенетические звенья комплексного влияния на организм работающих неблагоприятных факторов рабочей среды современного горнорудного производства;

• Установлена высокая диагностическая чувствительность ряда лабораторных показателей, характеризующих изменения клеточного и гуморального иммунитета, периферической крови, минерального обмена, формирование костно-деструктивных нарушений, объективно отражающих реакцию организма на воздействие неблагоприятных факторов производственной среды,

• Выявлена тесная взаимосвязь изменений лабораторных показателей с продолжительностью контакта рабочих с вредными производственными факторами, явившаяся доказательством высокой информативности биомаркеров и их комплексов.

• Научно обоснованы алгоритм выбора и методические подходы формирования дифференцированных комплексов скрининговой диагностики изменений состояния здоровья горнорабочих при проведении периодических медицинских осмотров, позволяющие сформировать группы риска для проведения своевременной медицинской и социальной реабилитации работающих.

• Оценена эффективность практического применения разработанных комплексов биомаркеров для диагностики ранних клинических проявлений вибрационной патологии

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований по разработке комплексов лабораторных биомаркеров внедрены в практику периодических медосмотров и углубленного обследования рабочих в условиях медико-санитарных частей промышленных предприятий: МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Норильска (Справка о внедрении № 762 от 15.12.2008), ЛПУ «Амбулатория», г. Железногорск, Курской области (Справка о внедрении №362 от 14.11.2008). Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре гигиенических дисциплин ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им.Н.Н.Бурденко» и на кафедре лабораторной диагностики ФУВ МОНИКИ им.В.Ф.Владимирского.

Результаты исследований отражены в главах «Ранняя диагностика токсического действия никеля», «Действие никеля на организм животных и человека» и «Никель в окружающей среде и организме человека» в книге «Свинец, ртуть, никель: Ранняя диагностика действия на организм» (под ред акад. РАМН проф. А.И.Потапова).-Липецк, 2002.

Материалы проведенных исследований использованы при разработке инструктивно-методических и информационно-аналитических документов:

• Методические рекомендации «Критерии профотбора в ведущие профессии горнорабочих угольной промышленности с учетом действующих производственно-профессиональных факторов» - М., 2000 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол №10 от 13.07.2001);

• Методические рекомендации «Методические подходы к оценке профессионального канцерогенного риска», - М., 2008 (Утверждено Ученым советом ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана, протокол №4 от 28.11.2008)

• Пособие для врачей «Клинико-лабораторные критерии при воздействии токсических металлов на организм (на примере никеля)». -М., 1999 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол № 2 от 2.09.1999).

• Пособие для врачей «Совершенствование ранней диагностики и профилактики профессиональных заболеваний у горнорабочих угольной промышленности». - М., 1999 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол №8 от 22.10.1999);

• Пособие для врачей «Лечение и профилактика профессиональных заболеваний у подземных горнорабочих горнодобывающих предприятий», - М., 2004 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, протокол №5 от 10.11,2004г.);

• Пособие для врачей «Совершенствование методов профилактики и реабилитации работников ведущих промышленных производств» - М., 2007 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, протокол №10 от 12.12. 2007);

• Пособие для врачей «Оценка профессионального риска для рабочих промышленных предприятий» - М., 2007 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, протокол №10 от 12.12. 2007);

• Пособие для врачей «Критерии прогнозирования состояния здоровья работающих и риска развития профессиональных заболеваний при воздействии производственных и внепроизводственных факторов» - М., 2007 (Утверждено Ученым советом ФНЦГ им.Ф.Ф.Эрисмана, протокол № 4 от 28.11.2008).

• Информационно-аналитический обзор «Условия труда и клинико-функциональные критерии ранней диагностики профессиональных заболеваний у рабочих в ведущих отраслях промышленности при проведении медико-гигиенического мониторинга», М., 2001 (Утверждено секцией «Гигиена» Ученого совета МЗ РФ, Протокол №10 от 10.10.2001).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

• Патогенетические особенности комплексного воздействия на организм работающих неблагоприятных факторов горнорудного производства, заключающиеся в угнетении системы антиоксидантной защиты, активации перекисного окисления липидов, изменений клеточно-гуморального иммунитета и активности внутриклеточного гидролиза.

• Дифференцированный подход к оценке производственно-стажевых особенностей нарушений здоровья работников при воздействии факторов рабочей среды.

• Научно обоснованный алгоритм выбора комплексов информативных биомаркеров для ранней диагностики воздействия вредных факторов горнорудного производства

• Разработанный на основе математического моделирования высокочувствительный комплекс лабораторных биомаркеров раннего выявления патологических процессов - теоретическая и методическая база для совершенствования системы медико-профилактических мероприятий по сохранению здоровья рабочих современного горнорудного производства.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных, всероссийских съездах, межрегиональных конференциях, симпозиумах, семинарах, в т.ч.: «Среда обитания и охрана здоровья населения регионов России в условиях реформирования здравоохранения» (Самара, 1999); «Региональные проблемы охраны здоровья населения Центрального Черноземья» (Белгород, 2000); «Гигиенические проблемы охраны населения» (Самара, 2000); «Контроль и реабилитация окружающей среды» (Томск, 2000); «Гигиена: прошлое, настоящее, будущее» (М., 2001); IX Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей (М, 2001); «Региональные гигиенические проблемы и стратегия охраны здоровья населения» (Старый Оскол, 2004); II и VII Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (М., 2004, 2008); II, III, IV Всероссийских форумах «Здоровье нации - основа процветания России» (М., 2006-2008); «Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охраны здоровья населения» (Самара, 2006); II и III Всероссийских съездах врачей-профпатологов (Ростов-на-Дону, 2006; Новосибирск, 2008); Всероссийской конференции, посвященной 85-летию ГУ НИИ МТ РАМН «Медицина труда: Реализация Глобального плана действий по здоровью работающих на 2008-2017 гг., принятого Всемирной Ассамблеей здравоохранения» (М., 2008).

Апробация диссертации проведена на межотдельческой научной конференции ФГУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора 19 мая 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 работ, в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, и в материалах конференций, а также 3 главы в коллективной монографии.

ВЫВОДЫ

1. Условия труда горнорабочих основных профессий рудников, разрабатывающих месторождения железистых кварцитов и сульфидных медно-никелевых руд по уровням вибрационного фактора варьируют от допустимого до 3 класс 3 степени вредности. Уровни запыленности на изучаемых предприятиях соответствуют классам от 2 до 3.1. В воздухе рабочей зоны горнорабочих основных профессий, контактирующих с пылью медно-никелевой руды, уровни никеля достигают 3-8 ПДК (класс условий труда 3.2-3.3).

2. Выявлены производственно-стажевые особенности распространенности периферических нейрососудистых нарушений (ПНС) на конечностях в виде достоверного преобладания частоты их встречаемости у рабочих, занятых добычей сульфидных медно-никелевых руд по сравнению с рабочими, занятыми добычей железистых кварцитов. Частота ПНС при стаже до 15 лет составила 64,1 и 39,4% случаев соответственно, частота выраженных ПНС при стаже более 15 лет - 24,1 и 2,7% случаев соответственно (р<0,05).

3. Установлена высокая диагностическая чувствительность (Дч) отдельных лабораторных показателей при различных клинических проявлениях вибрационной патологии: активности супероксиддисмутазы (Дч от 75 до 85%), каталазы сыворотки (Дч до 75%), кислой (Дч от 63 до 71%) и щелочной фосфатазы нейтрофилов (Дч от 60 до 86%); миелопероксидазы нейтрофилов (Дч от 64 до 83%), содержания малонового диальдегида (Дч от 68 до 81%); ^А (Дч до 86%), ^М (Дч от 67 до 98%) и (Дч от 88 до 98%), гемоглобина (Дч от 73 до 92%), объема эритроцитов (Дч от 86 до 90%), креатина мочи (Дч до 72%).

4. Определена умеренная и сильная корреляционная связь лабораторных показателей с продолжительностью контакта с вредными производственными факторами для супероксиддисмутазы (г от -0,53 до

0,66), каталазы сыворотки (г от -0,77 до -0,87), малонового диальдегида (г от 0,37 до 0,73), щелочной фосфатазы (г от 0,36 и 0,69), кальция сыворотки крови (г до 0,45), IgG (г до 0,77), гемоглобина (г от 0,47 до 0,62), эритроцитов (г до 0,47).

5. Выявлена сильная ранговая корреляция между выраженностью периферических нейрососудистых нарушений на конечностях и изменениями гуморального иммунитета (Rigo до 0,77), макрофагальной активности (RM0H от -0,87 до 0,79), формированием костно-деструктивных нарушений (Ыщф до 0,91 и Rca до -0,82), нарушениями процессов антиоксидантной защиты - повышением активности перекисного окисления липидов (R до 0,92), снижением активности супероксиддисмутазы (Ядо -0,88) и каталазы (R до -0,95).

6. Разработаны дифференцированные диагностические биомаркерные комплексы для выявления ранних клинических проявлений воздействия факторов производственной среды на организм работников, занятых добычей железистых кварцитов и медно-никелевых руд, основанные на моделях множественной линейной регрессии с использованием лабораторных показателей, отражающих состояние антиоксидантной защиты, периферической крови, минерального обмена, клеточного и гуморального иммунитета. Сравнительная диагностическая эффективность комплексов достигает 65,5%.

7. Разработан алгоритм выбора информативных лабораторных биомаркеров воздействия на организм факторов рабочей среды в условиях современного горнорудного производства, позволяющий усовершенствовать систему проведения периодических медицинских осмотров работников, и оценки эффективности профилактических и реабилитационных мероприятий.