Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Натрийуретический гормон у больных артериальной гипертонией

ы 9?

Государственное лечебно-оздоровительное объединение Центральная научно-исследовательская лаборатория

На правах рукописи

УДК 616.12.-008.331.1.-0.92

ЗОЛОЗОВА Елена Александровна

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1991 год

Работа выполнена на кафедре кардиологии ЦОЛИУВ Министерства здравоохранения СССР на базе НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ВКНЦ АМН СССР.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

НИКОЛАИ АЛЕКСЕЕВИЧ МАЗУР

Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор

АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ АМЕТОВ

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

ЕВГЕНИИ ЕВГЕНЬЕВИЧ ГОГИН, Доктор медицинских наук, профессор

ИВАН ПАВЛОВИЧ ЗАМОТАЕВ

Ведущая организация — Московская Медицинская Академия

Зг.щита диссертации состоится « »___ 1992 г.

в « » час. на заседании специализированного совета K16S.01.01 по присуждению ученой степени кандидата наук в Учебно-научном центре Государственного лечебно-оздоровительного объединения (Москва, ул. Грановского, дом 2).

Автореферат разослан « »_ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук

Н. К. РОЗОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность теш. • В последние годы достигнуты большие успехи в изучении патогенеза гипертонической Болезни.Среди различных патогенетических факторов," участвующих в развитии гипертонической болезни, особое место занимают нарушения в

■I

системе нейро-гуморальной, регуляции артериального давления С АД ). . .

Доказано, что у пациентов с гипертонической болезнью происходит нарушение барорецепторной регуляции активности симпато-адреналовой и активация ренин^альдоетерон-ангиогензиновой системы (РААС) Вследствие этого происходит чрезмерная активация вазокрнстрикторных факторов ( гормонов РААО, ваэопрессина, кате уодаминов ),которая по мере прогрессирования заболевания приобретает роль одного из важных патогенетиченских факторов, -■определявших степень тяжести процесса и имеющих прогностическое значение (Brunner J. ,1973, Biglieri Е. G. et "al,1981, Dzau V.l. et al,1984,1907, Richards H. et al, 1986 ). ■

В настоящее время большое значение уделяется изучению механизмов, противостоящих чрезмерной вазоконстрйкции - так .'называемому вазодилятирующему звену, - к которому" относится-открытый в 1981 году De Boldom предсердный натрийуретический*фактор ( ПНФ). . " .

Было показано, что он является пептидом, состоящим из 28' аминокислотных остатков и секретируется ё предсердиях й желудочках в ответ на их растяжение ( Sagnella.G. et al, 1984,1987, Anderson J. V. et al, 1986, Goets K. L. ,1987, Trippodo N. et. al,1987, Day ML et al,1987, Gardner D. et al,lÖ07, Drexler H. et- al, 1989).

В физиологических условиях пептид обладает следующими эффектами; оказывает выраженное натрий-, и диуретическое действие, является мощным эндогенным ваэодилататором, оказывает ингибирующее влияние на гормоны РААС, вазопрессин, норадреналип ( Laragh G. Н., 1985, Needleman Р. ,1986 )..

Разработка радиоиммунного метода определения концентрации ПНФ в плазме позволила изучить его действие в клинике при различных нозоологических состояниях. При исследовании состояния ПНФ при гипертонии' были получены противоречивые данные.' Одни авторы ( Sagnella G et al,1985,1988,Sugawara A. R. et al,1985 ) •получили высокие концентрации ПНФ при гипертонии, тогда как по данным Zacharia R. с соавт. ( 1986 ) и Burnett J. с соавт. ( 1987 ) содержание ПНФ в плазме не менялось. .

Существует предположение об относительном дефиците ПНФ .при'гипертонии ( Genest J. et al, 1986, 1988 ). Кроме того имеются доказательства нарушения функции и снижение плотности ПНФ-рецепторов при гипертонии ( Sch if fr in E. H. , 1988, Drexler H. et al,1939 ).

В литературе имеются малоинформативные данные о взаимодействии ПНФ и гормонов РААС по мере прогрессирования гипертонической болезни ( ГБ ). Отсутствуют сведения о роли ПНФ в па-, тогенезе развития гипертонического криза. Кроме того литературные данные о динамике взаимоотношений ПНФ и гормонов РААС при достижении больными состояния клинической компенсации на курсе терапии гипотензивными препаратами противоречивы.

В связи с этим целью исследования явилось изучение участия ПНФ в механизмах нейро-гормональной регуляции, регуляции А„ у больных с артериальной гипертонией ( АГ ) в зависимости от стадии гипертонии, особенностей ее течения и мргжтера гипотензивной терапии.

- 3 -

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определение базального. уровня ПНФ у больных' с АГ в зависимости от стадии, тяжести течения гипертонии, уровня АД.

2. Изучить характер взаимоотнсшний. между концентрацией ПНФ и степенью активации гормонов РААС.и катехоламиной в зависимости от стадии гипертонии, характера течения и уровня АД.

3. Изучить изменения концентрации ГНИ- в условиях гипертонического криза. .

4. Сравнить изменение активности ПНФ и гормонов РААС у больных с АГ на фоне острого теста и курсового лечения основными гипотензивными препаратами с различным механизмом действия. . '

. ' .НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования являются вкладом в теоретические представления о состоянии нейро-гумо-. ральной регуляции в зависимости от характера течения и стадии гипертонии. . .

. Впервые в нашем исследовании определялись уровни ПНФ в зависимости от стадии и характера течения гипертонии и в условиях гипертонического криза. Получено, достоверное увеличение.

содержания ПНФ у больных со злокачественным, течением гиперто- ' / ' нии. Различия концентрации ПНФ у больных с ГБ и симптоматическими АГ, обусловленными паренхиматозными заболеваниями почек получены не были. Возрастание концентрации ПНФ, : 'рмонов РААС и катехоламинов по мере' прогрессировал™ гипертонии без .четкой связи с. основным заболеванием, свидетельствует о значительном ' напряжении системы нейрогуморальной регуляции АД.

Показано, что гипертонический криз сопровождается значи-. тельным повышением концентрации ПНФ в плазме и отражает срыв компенсаторных механизмов, которые оказывают регулирующее влияние на АД. При этом в группе больных, у которых впоследствщ. мы наблюдали возникновение гипертонических, кризов, нами отмечены исходно более высокие концентрации ПНФ и АД по сравнению ,с группами больных, где гипертонический криз не отмечался, что : очевидно имеет прогностически неблагоприятное значение и свидетельствует ст большей вероятности возникновения гипертонических кризов у таких больных.

Установлено, что содержание ПНФ и гормонов РААС как в условиях острого теста, так и при курсовом лечении препаратами с различным гипотензивным действием достоверно не меняется, что свидетельствует о более сложных механизмах регуляции ПНФ, оп-' ределяющихся не только величиной АД.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Показано, что концентрация ПНФ в плазме может, быть использована для определения тяжести и характера течения гипертонии. Практически важное значение может иметь содержание ПНФ у больных с гипертонией в качестве "маркера" возможного развития гипертонического криза в ближайшем будущем. Показано, что у больных с повышенным базальным уровнем ПНФ ( более 60 пг/мл ) можно ожидать развитие гипертонического криза с большей вероятностью, чем у больных, где концентрация ПНФ находится в пределах ее среднегруппового уровня.

Тенденция к уменьшению содержания ПНФ .в условиях острого теста с лазиксом может свидетельствовать о возможном неблагоприятном влиянии монотерапии мочегонными на больных с АГ.

Внедрение. Методика и результаты работы внедрены в практику работы отдела гипертонической болезни НИИ кардиологии им. Л. Л. Мясникова ВКНЦ АМН СССР и в педагогический процесс кафедры кардиологии ЦОЛИУВ.

Публикации. Основное содержание работы отражено в 2 публикациях. •

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась .16 сентября 1991 года на мезккафедральной конференции Центрального ' Института Усовершенствования врачей МЗ СССР. Диссертация¡рекомендована к. защите. • .

Структура и объем работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и сото'ит из введения, четырех глав; выводов, практических рекомендаций и указателя.литературы. Работа .иллюстирирована таблицами -.рисунками. Указатель • литературы содержит отечественных и иностранных источников. ' ■ .

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАШЯ. ■

В исследование включено 73 больны* ( 37 мужчин и 36 жвн-щгш с артериальной, гипертонией в возрасте, от 23 до 59 лет (средний возраст 47.0 + 2.0 лет ) . '

На основании клинико-инструментального обследования у 54 больных ( 75. 3% ) диагносцирована ГБ, а у 19 ( 24.7% ) - симптоматическая АГ. Диагноз ГБ ставился в соответствий с критериями, содержащимися в рекомендациях группы'экспертов ВОЗ. Дифференциальный диагноз с симптоматическими АГ '• почечно-паренхиматозного генеза проводился на основании анамнеза, данных биохимического исследования крови, анализов мочи •и дополнительных методов исследования (ультразвуковое исследование;. , шотоиняя ренография, сцинтиграфия почек, экскреторная урогра- ,

б -

фия ),. Для исключения других форм симптоматической АГ проводилась магнитно-резонансная томография почек и надпочечников, ультразвуковая доплерография почечных артерий. У 3-х больных . для подтверждения реноваскулярного характера АГ проводилась ангиография брюшного отдела аорты и почечных сосудов. .

Ни у одного больного не было клинических признаков сердечной недостаточности, ишемическрй болезни сердца, хронических заболеваний легких. ■

Все больные ' поступали в стационар с направительным диагнозом - гипертоническая болезнь, диагноз симптоматической АГ ставился в стационаре. 60£ обследуемых больных до поступления в стационар регулярной гипотензивной терапии не получали.

Клиническая характеристика обследуемых больных представлена в Таблице 1.

■ ТАБЛИЦА 1.

Клиническая - характеристика больных в соответствии с гене-зом артериальной гипертонии.

Характеристика группы

Гипертоническая болезнь

Симптоматическая АГ

Количество больных Длительность заболевания ( г.) Возраст ( лет ) Уровень систолического АД ( мм рт. ст. ) Уровень диастоличес-кого АД ( мм рт. ст. )

54

13. 311.3

48. 8+1. 9 200. 013.'8

118. 51?.. 1

19

10. 8±1. 5

45. 4±2. 3 186. 615. 6

115. 312. 2

В соответствии с характером течения артериальной гипертонии Есе больные были разделены на 2 группы. I группу составили 66 ( 90.4% ) больных со стабильным течением АГ, во II группу вошли 7 больных ( 9. 6% ) со злокачественным течением АГ.

Критериями злокачественности • АГ" являлось■ стойкое повышение АД свыше 220/120 мм рт. ст. .наличие признаков тяжелого поражения почек ( выраженная протеинурия, гематурия, ци-линдрурия ),глазного дна ( отек диска зрительного нерва, гем-моррагии, плазморрагии, ' амовроэ )■ •

В группе больных со злокачественным течением АГ у 3 больных диагносцирована ГБ III ст., у 4 больных - симптоматическая АГ ( у 3 -хронический гло'мерулонефрит, у 1 - реноваску-лярная А Г). ■ . •

. , У большинства больных ( 51 - 77% ) со стабильным течением АГ была ГБ II ст. , у остальных 15 ( 23% ) - симптоматическая АГ. •

• В ряде публикаций ( 1_ап£ 1?. Е. а1,1385,0£1Ьага Т. еЬ а1,1987, 1п1аззау Т. et а1,1988 )' отмечалось наличие положительных корреляционных связей уровня ПБФ с ОЦП. Для косвенной. . характеристики ОЦП у исследуемых больных мы оценивали с помощью индекса Кетле наличие избыточной массы тела. Индекс Кетле .(. ИМГ) определяли по формуле : вес тела (кг)

ИМГ = -—■—.-------— * 100

2 . ' рост(м) '

Больные с нормалным весом тела имели ИМТ-мужчины до 25.0, женщины до 23. 8. Больные с избыточной массой тела ( ИМТ свыше указанных границ ) составили 51.9%. .. . ' "■

. В соответствии с рекомендациями группы экспертов ВОЗ ■

( 1979 г.) обследованные пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от уровня диастолического АД.

I группа больные с мягкой АГ ( уровень диастолического АД в.пределах 95 - 104 мм рт. ст. ).В нее вошли 10 человек (12.9% от общего количества обследованных больных ), из них -9 человек с ГЕ И ст. и 1 больной - с хроническим -пиелонефритом.

■ 11 группа - больные с умеренной АГ (. уровень диастолического АД - 105 ■- 114 мм рт. ст. ).. Ее составил 41 . человек '(53.3% от общего числа пациентов ), иэ них - 32 человека с ГБ И ст. ( 78% ),' 9 человек ( 22% ) - с паренхиматозными заболе-вамнпями почек.

III грпуппа - больные с высокой артериальной ..гипертонией ( уровень диастолического АД более 115 мм рт. ст.). Она-состо-■ яла из 22 человек ( 30. 8% ): у 8 - ГБ II ст. ( 36. 8% ),'■ у б -ГБ III ст. (27.2% )' и у 8 человек ( 36. SZ ) - паренхиматозны? заболевания почек. .

Наличие характера гипертрофии левого гщлудочка определяли методом одномерной эхокардиографии. Массу миокарда левого желудочка рассчитывали в соотствил с. рекомендациями ЕКЙЦ ( Мухар-. лямов ЕМ. с coa.PT. 1989 г.)

У 73 пациентов была определена концентрация ПНФ и гормонов FAAG,у' 60 человек - концентрация ангиотензина-1I, у 41 -катехоламины мочи.

Все больные находились на ограниченном режиме физической активности и на .диете с низким содержанием МаС1. Намерения проводились в стандартных условиях в утренние часы после 30 ' лнутнэго отдыха больного в горизонтальном положении.

У 14 пациентов 'концентрация ГШХ> и .гор»'«об 1'ААС

определялась на фоне гипертонического криза и сравнивалась с базальным уровнем этих гормонов!. ' Гипертоническим кризом в на--шем исследовании считалось значительное повышение АД по сравнению с базальным уровнем, сопровождающееся клиникой энцефалопатии. • ' ' /

. В исследование были включены гипотензивные препараты из 4 основных групп с различным механизмом действия:; ■

1-. антагонист кальция - коринфар; . • •.

2. д-бЛокатор- пропронолол; i ' ' .■ ■

3. диуретик - гипотиазид;

4. ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - капо-■ тен. .

За.10 дней до начала исследования вся медикаментозная терапия отменялась. В течение этого срока больной проходил обе- . ледование для верификации диагноза.

' Исходно определялся базальный уровень ПНФ, .гормонов РААС, катехоламинов в моче. После этого в остром лекарственном тесте оценивался гипотензивный эффект - каядого из вышеперечисленных препаратов ( 20 мг корикфара per- os, 25 мг капотена peros, 40 мг лазикса и б - 8 мг обзидана, введенных внутривенно ) и динамика изменений гуморального -статуей. Нерез 15, 30 и 60 минут ' • после приема.препаратов, а./при приеме.капотена и через 120 минут., измерялось АД. В/эти же сроки осуществлялся забор крови ■ для определения в плазме концентрации ПНФ.

Перед проведением острых тестов в левую кубитальную вену больного устанавливался пластиковый катетер, через который осуществлялся забор крови. На протяжении всей пробы больной находился в горизонтальном положении.

Следующий этап исследования включал 7-дневную монотерапию одним из препаратов, включенных в исследование. В конце курса лечения, после достижения достоверного снижения АД и улучшения самочувствия больных,проводилось повторное исследование концентрации ПНФ и гормонов FAAC.

Для определения ПНФ в плазме в пробирки с 7% раствором ЭДТА ( 20 мкл/ 1 мл крови ), находящихся в ледовой бане, забирали кровь из кубитально'й вены. Сразу же после взятия крови пробы центрифугировали при температуре +4 градуса в течение 30 минут при скорости 2000 об/мин. К отобранной плазме добавляли раствор 2М НС1 (55'мкл/ 1 мл ) и пробы повторно центрифугировали в указанном режиме. Определение концентрации ПНФ в плазме проводилось радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов : .Human L-ANF Lli5 I 3 radioimmunoassay system ( Amersham, Англия ). Чувствительность метода - 12 пг/мл. Перед радиоиммунологическйм анализом проводилась экстракция гормона из 1 мл подкисленной 2М НС1 плазмы по методике, модифицированной в клинической лаборатории ВКНЦ с помощью С-18 колонок типа Sep-Рак ( Amper. Amersham. Англия ). Активация'колонок предварительно производилась 2-мя мл 100% метанола, промытых затем 10 мл дистидированной воды. Средняя концентрация ПНФ, полученная в нашей лаборатории у здоровых испытуемых составила 17.4 + 2.92 пг /мл.

Определение гормонов FAAC- в плазме '.' проводилось радиоиммунным методом: концентрация альдостерона в плазме -при помощи Aldosterone Radioimmunoassay Kit ( Aldost ); концентрация ренина - при помощи Angiotensin-11 Radioimmunoassay Kit (Renk )фирмы Cea Ire-Sorin ( Франция ) по скорости образования ангиотензина; активность ангиотензина-И - с помощью наборов Angiotensin-II Radioimmunoassay Kit фирмы Buhlaman Laboratories, Ltd ( Швейцария ).

- Ii

Статистическую обработку полученных данных проводили метода}«« вариационной статситики с определением достоверности различий ( при < р 0.05 ) по критерию Стьюдента. Степень связи между показателями и их изменениями оценивали с помощью коэффициентов корреляции. Корреляционная ¿вязь считалась значимой

при достижении критериев достоверности с вероятностью Р=95%.

*

Вычисления проводились на ПЭЕМ ЕС1840 с использованием прикладных статистических программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

На первом этапе исследования нами проведено изучение уровней ПНФ, гормонов РААС и катехоламинов в зависимости от ряда факторов, которые могут рассматриваться как значимые в патогенезе развития АГ. Оценивалось в/шяние таких факторов, как пол, масса тела, длительность течения и генез АГ, а такие характер течения АГ. ■

Полученные данные позволили отмэтить, . что у больных ГБ уровень 1Ш в плазме крови выше, чем его уровень у здоровых. В среднем по группе больных с АГ он достигал 55.3 ± 3,0 пг/мл, тогда как по данным клинической лаборатории ВКНЦ для здоровых уровень ПНФ составил 17.4'+ 2.9 пг/мл. •

Изучаемая группа больных была однородна по возрастному фактору ( 47.7 + 0.9"),. но вместе с тем отличалась nö полу ( мужчины составили 50. 6%, женщины 49.4% ). Достоверных различий в уровнях рассматриваемых гормонов и АД в группах мужчин и женщин выявлено не было.

Исходя из представления о возможном влиянии . массы тела

опосредованно через водно-электролитный баланс в организме на базальный уровень ПНФ, • гормонов FAAG был проведен анализ этих взаимоотношений. Нам не удалось выявить значимых различий концентрации гормонов и уровня систолического и диастолического АД в сравниваемых группах. ' Достоверными оказались различия концентраций дофамина в группах, где индекс Кетле превышал 30. 0 ед. у мужчин и 28. 8 ед. у женщин. Последнее отражает видимо участие нейромедиатора дофамина в генезе ожирения, в частности в формировании пищевого поведения. Вместе с тем нами была отмечена средняя корреляционная связь концентрации ПНФ с массой тела ( г = 0.65, р < О. 05 ). Очевидно, это связано с повышением объема циркулирующей крови у таких больных, что и стимулирует выработку ПНФ. В литературе имеются многочисленные сведения о наличии положительных корреляционных связей уровня ПНФ и ОЦП ( Lang R. Е. étal, 1985, Ogihara T. et al, 1987, Iniassay T. et al, 1988 ). Таким образом, полученные'нами данные в какой-то степени подтверждают, что избыточная масса тела является фактором, стимулирующим выработку ПНФ.

Мы не нашли значительных различий в уровнях ПНФ у больных с АГ в зависимости от длительности.гипертонии. Хотя между ними определяется достаточно выраженная корреляционная связь ( г - . • О. 79, р < 0.05 ). Это частично согласуется с данными Larose Р. с соавт. ( 1985 ), который выявил зависимость уровня ПНФ от возраста больных ГБ. .

Не было найдено существенных различий, в концентрации ПНФ при изучении влияний такого фактора, как генез АГ. В таблице 2 представлено' соотношение базальных уровней гормонов у больных с различным генезом АГ. Обращает на себя внимание, - что практически по всем гормонам не выявлено межгрупп- - нх отличий. Уро-

вень ГИФ был несколько выше в группе больных ГБ и составил 55.3 ± 3. О пг/мл против 45.7 ±5.2 пг/мл в группе больных с симптоматической АГ ( р < 0. 05 ), обусловленной преимущественно 'паренхиматозными заболеваниями почек.

При дальнейшем изучении выявлены 'достоверные различия у больных с различным характером течения АГ ( Таблица 3' ). Уровень ПНФ был значительно выше в группе со злокачественным течением ( 72. 2 ± 3. 5 пг/мл и 38. 5 ± 2. 5 пг/мл соответственно, р < 0. 05 ).

Объясняя возможные причины более высокой концентрации ПНФ у больных со злокачественным течением, следует отметить, что у них были более высокие концентраций гормонов РААС ( альдосте-рона, ренина, ангиотензина-II ), нейромедиаторов ( норадрена-лина, дофамина ). Больные со злокачественным течением значимо отличались более высокими цифрами АД. Так,-уровень систолического. и диастолического АД был выше на 31. 8% и 17.4% соответственно. Все это свидетельствует о нарастании напряжения в системе нейро-гуморальной регуляции АД и гомеостаза у больных со злокачественным течением, по сравнению с больными, где АГ про. текала без выраженных морфофункциональных изменений. Видимо, более высокая концентрация ПНФ отражает включение дополнительных депрессорных механизмов. • •

. . Особенности методики исследования не позволили нам выяснить причинно-следственные 'связи взаимовлияния ПНФ и других

г . -

гормонов у больных со злокачественной гипертонией. Тот факт, что по нашим данным выявляется тенденция ^ повышению уровня •альдостерона, ангиотензина-II наряду с ростом концентрации ПНФ не противоречит мнению о том, что ПНФ является ингибитором синтеза и секреции гормонов FAAG ( Freeman R. et al, 1985,

ТАБЛИЦА 2

Уровни ПНФ, альдостерона, ренина,ангиотензина-II, катехоламинов и АД у больных ГБ и вторичной АГ.

Наименование гормонов

ГБ (п=54) . : Вторичная АГ (п=19)

Альдостерон, пг/мл Ренин,нг/мл/час Ангиотензин-II,пг/мл ПНФ, пг/мл.

Норадреналин,мкг/24час Адреналин,мкг/24час Дофамин,мкг/24час Санинилминдальная кислота,мкг/24час АДсист. (мм. рт. ст) ■ АДдиаст( мм. рт. ст)

205.6 ±31.8 1. 2 1 0. 6 8. 2 + О. 35 55.251 3.00 33. 50± 5.10 . 15. 00± 3.10 -86. 00±14. 00

5. 50± 0. 90 200. 6 ± 3. 80 118.5 * 2.11

• 196. 2 ±27. 9 • 0. 62±0. 2 8. 7010. б 45. 69±5.19 28. 80±2. 80 14. 50±2. 20 . 195. 00±17. 60

4. 50± 0.50 186. 60±5. 60 115. 30+2. 20

* - различия достоверны (р <0. 05)

• " ТАБЛИЦА 3 .

. Уровни ПНФ/альдостерона,.ренина,ангиотензина-II,катехоламинов и АД у больных со злокачественным течением АГ.

наименование, гормонов

характер Течения гипертонии стабильное (п=6б) :злокачественное (п=7)

Альдостерон,пг/мл Ренин,нг/мл/час " Ангиотензин-II,пг/мл ПНФ, пг/мл

Норадренилин,мкг/24час Адреналин,мкг/24час Дофамин,мкг/24час Ванинилминдальная кислота,мкг/24час АДсист (¡мм. рт. ст) АДдиаст( мм. рт. ст)

163.30 +14. 42 0. 45 ± 0. 07 7. 60 ± 0. 48 -.38. 50 + 2. 50 27. 80 + 1. 82 15.80 ± 0.31 173.90 ±11.13

4. 50 ± 0. 32 173.3 +2.15 109.2 + 0..98

248. 00 ±49. 43 0. 76 + 0. 24. -8. 71 ± 0. 69 72.13 + 3. 52 39.17 + 8.45 {А. 40 ± 2.25 198.60 +17.07

6. 40 ± 1.52 228.0 ±5.53 128. 0 ± 3.26

А *

а г различия достоверны (р < 0.05)

.ТАБЛИЦА 4

Уровни ПНФ, аньдостерона,ренина,ангиотензина-11,катехо-ламинов и АД в зависимости от уровня диастолического АД.

наименование ; уровень диастолического АД (мм. рт. ст.)

гормонов :-----—■—------------—-------------------

:' до 105 : 105 -114 : 115 и более

Альдостерон,ПГ/мл 139.70 ± 35.4 173. 25 ± 17. 5 214. 40 ¿24. О

Ренин, НГ/МЛ/Ч О. 28 ± 0. 2 0. 49 ± 0.1 . 1.14 ± 0. 5

Ангиотензин-II,пг/мл 6.35 ¿ 0.9 8.29 10.5 8.18 ± 0. 5

ПНФ, ПГ/МЛ 28.44 + 4.7 40.73 ± 2. 9 56.86 ± 4.1

Норалоеналин, мкг/24ч 28. 70 ± 2.1 26.22 + 1.8 33. 72 ±3.5

Адреналин, мкг/244 9. 49 ± 2. 7 17. 92 ± 4. 7 14.19 ± 1. 9

Дофамин, мкг/24ч 191. 71 ± 27. 5 163.62 ± 9. 4 20S. 30 ± 17. 2 Панинилминдаль ная

кислота, мкг/244 4. 24 ± 0.3 4. 65 ± О. 4 4.93 ± 0. 6

* - различия достоверны (р < 0.05) между 1 и II! группами

ТАБЛИЦА 5 <

Уровни ПНФ, альдостерона, ренина, Ангиотензина-II,катехо-ламинов и АД в зависимости от уровня систолического АД.

наименование : уровень систолического АД (мм. рт. ст. )

гормонов . :--■---------<-----—------------------------

: до 160 : 160 - 189 ï более 190

О

Альдостерон, пг/мл . 176.8 ± 27.6 ■ 1Б0. 6 ± 15.3 237.8 ± 27. 7 * Реиин,НГ/мл/ч?- 0.53+ 0.2 0.52± 0.1 1.07± 0.6

• . • . Л • ' ■ т

Ангиотензин-11, пгЛи- 7. Б0± 0.7 8.'20± 0.6 8.20± 0.5

ПНФ, пг/ил '28.30± 3.2 41.90± 3.1 ,61.50*3.8 *

Норадреналин, мкг/24час Й7.60± 1.5 27. 80± 2. 2 31.80± 3. 4

Адреналин, мкг/24час 7.30± 1. 2 18. 20± 5. О 16. BOi 2. 2 *

Дофамин, МКГ/£4час _ 187.20t. 20. 6 170.601 11.0 196.501 18.6

Еаншшлмкн дельная '

кислота, мкг/24час 4. 20+ 0. 5 4. 60± О. 4 5. СЮ± 0. 5

*

а - различия достоверны (р <0.051 между I и III -группами

ческой лаборатории ВКНЦ - 17.4 пг/мл ) - она была достоверно выше. . В этой связи интересны результаты Ferlinz Y. с соавт. ( 1980 ) и London С. с соавт. ( 1985 ), показавших повышение давления в правом предсердии и легочных капилярах при уже небольшом повышении АД ( при умеренной АГ). Goetz К. с соавт.' ( .1987 ) в эксперименте на собаках доказал, что на каждый 1 мм рт.ст. повышения давления в левом и правом предсердии концентрация ПНФ увеличивалась на 10.5 nrral/1. Этим многие авторы объясняют факт повышения концентрации ПНФ у больных с повышенным АД. ! . -

Однако трудно предположить, что механизм повышения давления в правом предсердии является единственным в регуляции уровня ПНФ. В этой связи мы придерживаемся точки зрения, которая учитывает многообразие механизмов регуляции уровня ПНФ. В частности, важными представляются результаты исследований Genest I. с соавт. ( 1986 ),'■' доказывающие снижение чувствительности рецепторного аппарата к ПНФ, что ведет к нарушению обратных связей и к относительной недостаточности действия ПНФ,ослабляя тем самым его депрессорный эффект (Schiffrin Е.L,,

1988, Drexler Н. et al, 1989 ).

. О

■ Определенное значение принадлежит вкладу миокарда желудочков. в повышение концентрации ПНФ. Для этого нами изучались особенности уровня ПНФ в зависимости от степени гипертрофии миокарда левого, желудочка, которая выражалась через его ь^ссу ( Таблица б ). Результаты исследования показали, что уровень ПНФ был достоверно выше только у больных с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка ( m > 200 г ) ° оставил 64. 7 ± 5.6 пг/мл. Группа больных с выраженной гипертрофией миокарда отличалась более высокими цифрами АД ( АД' систолическое -

- 1Й -

210.0 £ 8 3 ш рт. ст. и АД диастолическое - 121.8 ± 3.5 мм рт. ст., р < 0.05 ) по сравнению с группами больных с умеренной гипертрофией и беа нее. У них также достоверно был выше уровень альдостерона. Уровни других гормонов РААС и катехола-минов значимо не отличались.

Таким образом,, выявлено, что у Сольных с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка уровень ГШ в плазме крови выше, чем у больных с умеренной гипертрофией и беа нее. Однако, одиозначао утверждать, что выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка сама по себе является фактором, обуславливающем повышение концентрации ПНФ, ш не можем, так как при всех прочих равных условиях больше отличались по уровню АД.

Следующий этап исследования включал изучение изменений концентраций ПНФ у больных ГБ во время гипертонического криза. Сравнение изменений концентраций горюнов и уровня АД во время

• гипертонического криза проводилось с аналогичными показателями, полученными ранее и характеризующими, условно, их банальный уровень. Изменения показателей представлены в Таблице 7„

* Во время гипертонического криза из числа регистрируемых показателей достоверно изменились только уровни АД и концентрации

в»'-..-

ПНФ. прирост уровня АД во время криза достиг 18.5% для систолического и 13. 2Х для диастолического, что составило соответственно 232.4; ± 6.1 мм рт. ст. и 129. 3 + 3.9 мм рт. ст. Почти в

I.5 раза поднялась концентрация ПНФ в плазме крови (92.1 ±

II.8 пг/мл ). Выявлено, что гипертонический криз развивался.у больных с-;- исходно более высокими цифрами АД и более высокой

*» • Г

концентрацией ПНФ по сравнению с группой больных, где гипертонические кризы отмечены не были ( Рисунок 1 ).

ТАБЛИЦА 6

Изменения концентрации ПНФ, АД в зависимости от. гипертрофии миокарда левого желудочка-

степени

показатель

масса миокарда левого желудочка (г.)

до 150 п=37

: 150-200. : п=25

более 200 п=15

АДсист. ,мм. рт. ст. АДциаст. ,мм. рт. ст. ПНФ,пг/мл

172. 4 +2. 24 109.2 ±1.17 40. 4 ±2. 90

185.6 ±4.60, 114..0 ±1.72 45,3 ±4. 57

210.0 ±8. 32 * 121.8 ±3.48, * 54. 7 ±5. 66-, *

* - различия достоверны (р <0.05). мещу I и III группами

ТАБЛИЦА 7

изменения концентрации ПНФ ,альдостерона и ренина во время гипертонического криза у больных с . гипертонической болезнью.

показатели

исходно п=14

криз п=14

прирост (%)

ПНУФ,пг/мл Альдостерон,пг/мл Ренин,нг/мл/ч ' АД сист. ,мм рт. ст.

59. 6 ± 3. 89

140.6 ±16.21

0. 7 ±0.13

196. 4 + 6. 07

92.10 ill. 88

147.7 ±14,31 0.85 ± 0.12

232.8 ± 8.14

+ 55. 9 * + : 5.1 + 21.4 + 18. 4 *

АД диаст. ,мм рт. ст. 114. 3 ± 1.37 129.3 + 3.98 + 13.2 а

* - различия достоверны (р <0.05) между I и III группами

-О в 200-|

ь 160 -

л

а • 120 -

3 80-

3 4.0-

ъ 0-

а

> 40-

80-

е А

ё Б

I ~1 АД систол РУД АД диаст.. 1323 ПНФ

1

В

Рисунок 1. Сравнение , среднегруппоЕых уровней АД и концентрации' ПНФ плазмы крови. . '.,'■:/■'" А - группа-стабильного течения АГ -. Б - .группа с кризоЕЫм течением АГ • '

Уровень альдостеро'на и ренина при этом не отличался. Изучение корреляционных связей мевду содержанием ПНФ, альдостеро-: на, ренина и АД не выявило различий в их. величине ..и направлен-■ ностй до и во время криза. •

Полученные данные- даюгг основание говорить- об ..участии ПНФ

в процессах нейро-гуморальной'регуляции, развивающихся вовре-. мя срыва компенсаторных механизмов, прявлением которых .явля-чется гипертонический криз. Значительное повышение ПНФ свидетельствует о включении дополнительных допрессорных- механизмов. Тот факт, что наблюдаемые нами гипертонические кризы развивались у больных с исходно более высокими цифрами.ПНФ ( почти на 54% выше, чем у больных без гипертсг.',Лческпх кризов ), можно оценивать как проявление значительного напряжения депрессор-ных механизмов регуляции АД. Видима, у . таких, больных срыв компенсаторных реакций может быть более вероятным.

При анализе данных литературы мы не нашли работ, посвященных' изучению ' ПНФ. во время гипертонического криза. Обращает на себя внимание ряд исследований, -показавших ., что . инфузия вазоконстрикторов.вызывает повышение концентрации ПНФ за счет изменения газодинамических условий ( иеЫпдег 0. еЬ а1, 1?"7 ).

Полученные в исследовании данные позволили выявить четкую 'зависимость концентрации ПНФ от уровня АД. В. этой связи определенный интерес.представляло изучение динамики 1ШФ в ответ на снижение АД под влиянием гипотензивной терапии. • ;

В нашем исследовании изучалось'влияние гипотензивных препаратов с различным механизмом действия. При этом, исследовалась динамита уровней ПНФ и гормонов РААС как на курсовом лечении,так и в условиях острого теста. Необходимо' отметить, что курсовое лечение проводилось в виде монотерапий. Это ограничило нас в выборе больных, чье клиническое состояние позволяло выполнить протокол исследований.

Кирннфнр назначался в дозе. 60 - 80 мг. в сутки. Острн^ тест проводился с 20 мг. Как при курсовом лечении, так и в условиях острого теста отмечалось достоверное снижение АД. Гмес-

те'с.тем заметной динамики уровня ПНФ и гормонов РААС выявлено .. не было, что■совпадает с результатами 'Carlo' А. с соавт. (. 1989 ), не отметивших динамики содержания ПНФ при курсовом лечении

• нитрадипином. ■ - ■

•Курсовое лечение обзиДаном "проводилось в дозе 160 мг в - сутки. Острый тест выполнялся внутривенным введением 7 - 8 мг

• препарата. В ответ на него, достоверно снижалось. АД без ка: кой-либо'существенной динамики уровня ПНФ. Курсовое ; лечение

• достоверно снижало средний уровень-АД в целом по группе больных, однако динамики концентрации ПНФ и гормонов FAAG не наб. лмдалось,' что протичоречит данным Nideaki N. с соавт., ( 1987. ) ■ и Carlo S. с соавт; (1989 ), получивших достоверное увеличение уровня ПНФ в результате месячного курса терапии атеноло-лом. ' . • •. ' ' -

Курсовое лечение капотеном'проводилось в дозе 75 - 100 мг

• в сутки, -острый'тест, с 25 мг. Как при курсовом, лечении, так и

• при проведении острого теста было отмечено достоверное снижение АД без"выраженной динамики показателей ПНФ и гормонов 'FA-AC. ■ В литературе на этот, счет имеются противоречивые данные. . Так, Carlo. S. с соавт. ( 1989 ) и Masakazu У. с соавт. (1989), применявшие ингибиторы ангиотензинпревращаюшего фермента у больных с'АГ, не получили существенной динамики ПНФ. • Тогда как Mann F. с соавт; ( 1986 ) и Koho' М. с соавт. ( 1987 ) выявили

: снижение концентраций ПНФ после приема каптоприла. . .

Курсовое леченке•25 мг гипотиазида и острый тест с внут-: ривенным введением 40 мг лазикса вызывали достоверное снижение : АД'без достоверной' динамики содержания ПНФ и гормонов РААС.. ■Только в условиях острого теста на 60 минуте после', введения препарата была отмечена явная тенденция к снижению уровня ПНФ

. - - 23 -

( около 17% от исходного уровня ). Последнее соответствует ре-эультам исследований Anderson J. с соавт. ( 1985 ), Masakara W. с соавт, ( 1987 ), Inlassay Т. с соавт. ( 1988 ), наблюдавших снижение концентрации ПНФ при введении фуросемида. Данных литературы, посвященных изучению влияния курсового применения тиаэидовых диуретиков, ( типа гипотиазида ) на уровень ГШФ мы не нашли. Полученные данные позволяют предположить отрицательное влияние монотерапии мочегонными в дополнение к уже имеющимся сведениям об активации ими гормонов РААС.

Таким образом, анализ результатов исследования влияния гипотензивных препаратов с различным механизмом действия на уровень ГИФ плазмы позволяет сделать вывод о том, что средние терапевтические дозы . препаратов не- оказывают сущетсвенного влияния на уровень ППФ в плазме. Достоверное снижение среднего уровня АД под влиянием монотерапии и в условиях острого Т' зта ( при динамике снижение АД не менее 12Z )" также свидетельствует о том, что фактор снижения АД не играет самостоятельной роли в регуляции уровня ПНФ, его регуляция - результат гораздо более сложных механизмов и в значительной степени ; по-видимому, обусловлена гуморальной системой.

ВЫВОДЫ:

1. У больных АГ содержание ППФ повышено и достоверно возрастает по мере прогрессирования гипертонии и в связи с характером ее течения. У больных со злокачественной гипертонией отмечено достоверное увеличение концентрации ППФ. Различий в

■■■■■■' ж -

содержании ПНФ у больных ГБ и симптоматическими артериальными гипертониями, обусловленными, паренхиматозными заболеваниями почек не выявляется.

2. Возрастание концентрации ПНФ наряду с возрастанием концентрации гормонов РААС и катехоламинов у больных АГ свидетельствует о напряжении депрессорных механизмов регуляции АД.

• 3.- Гипертрофия • миокарда; левого желудочка коррелирует с концентрацией' ПНФ плазмы крови. Она достоверно выше у больных с массой миокарда более. 200 г по сравнению с больными без гипертрофии миокарда. .

4. Гипертонический криз сопровождается значительным повышением, концентрации ПНФ плазмы крови и отражает срыв компенсаторных механизмов, регулирующих уровень . АД.

. 5. Исходно более высокие уровни ПНФ ( более 60 пг/мл ) у больных АГ.являются прогностически неблагоприятными и свидетельствуют о большей . вероятности развития гипертонического крива у. таких больных.

6. Отсутствие достоверной динамики концентрации ПНФ в ответ на гипотензивную терапию препаратами с различным механизмом действия ( куре монотерапии й острый теат ) свидетельствует о.том, что уровень ПНФ определяется не только величиной АД, а имеет более сложные механизмы регуляции. •

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. ' "

Концентрация ПНФ в плазме крови может быть использована "для определения тяжести и характера течения гипертонии.

Практически важное значение может иметь содержание ' ПНФ более 60 пг/мл у больных АГ в качестве возможного "маркера" . развития гипертонических кривов у таких больных.

ПУБЛИКАЦИИ.

1. "Натрийуретический- гормон у больных . артериальной гипертонией", Кардиология, 1992 г,И ,соавторы Маэур- Е А., Ма-сенко В. П.

2. "Динамика концентрации натрийуретического гормона в зависимости от уровня артериального да-ления у больных артериальной гипертонией", Терапевтический архив,-1992 г. ,'Н . соавторы . Мазур Н. А. , Масенко В. П.

Тмп. Ног «Камиттр.щс». Зак. 30 Гнр. /6'0 [932 г. {0,С(