Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения вегетативной регуляции сердца у больных с ХСН и сравнительная оценка ее изменений в процессе длительного лечения периндоприлом и [В]-аденоблокаторами

На правах рукописи

Голубева Галина Юрьевна

«Нарушения вегетативной регуляции сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью и сравнительная оценка ее изменений в процессе длительного лечения периндоприлом и Р-адреноблокаторами»

14 00 05 - Внутренние болезни 14 00 06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2008 г

003164722

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высше профессионального образования «Российский государственный медицинск университет Федерального агентства по здравоохранению и социальнол развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Струтынский Андрей Владиславович Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор О Ш Ойноткинова

«3-й Центральный военный госпиталь им А А Вишневского» Доктор медицинских наук, профессор Р И Стрюк

ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Ведущее учреждение Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия» им И М Сеченова

Защита диссертации состоится «_»_2008 г в_часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208 072 01 при Российском Государственном медицинском университете по адресу 117997,г Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу 117997,г Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

П X Джанашия

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Проблема своевременной диагностики и адекватного лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), имеет важное медико-социальное значение в связи с большой распространенностью этого заболевания, тяжестью клинических проявлений, частотой утраты трудоспособности и преждевременной смерти больных ХСН [Арболишвили Г H с соавт 2006, Беленков Ю H с соавт, 1997, МсКеер, 1971] По данным эпидемиологических исследований в РФ этим заболеванием страдает 8,1 миллионов человек, из которых более 40% имеют терминальную стадию заболевания (III-IV ФК по NYHA) [Агеев Ф Т с соавт, 2004, Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2003, 2006] Средняя 5-летняя смертность больных с ХСН I-IV ФК остается чрезвычайно высокой и составляет 59% у мужчин и 45% у женщин [Даниелян M О , 2001, Levy D , Larson M , 2002, Senni M , 1999], т е примерно в 4-8 раз выше, чем в общей популяции [Makaritsis К, 2006] Даже при легкой и среднетяжелой ХСН лишь половина больных выживает в течение 4-х лет с момента постановки диагноза [Фомин И В с соавт , 2006, Cownie M , Wood D , 2000, Delies С, 2001] В связи с этим актуальным является определение предикторов смертности и выявление пациентов с высоким риском смерти для более активного медикаментозного лечения [Арболишвили Г H с соавт 2006, Eckberg D L , 1997, Malik M , Camm A , 1993]

Известно, что в основе формирования и прогрессирования ХСН, возникновения угрожающих ЖА и внезапной смерти у больных, перенесших ИМ, лежит сложный процесс структурно-геометрического и функционального постинфарктного ремоделирования ЛЖ [Барт Б Я с соавт, 1996, Беленков Ю H , 2002, Белов Ю В , Вараксин В А , 2002, Бокерия Л А, 2004] В настоящее время общепринятой гипотезой, объясняющей прогрессирующий характер ремоделирования и формирования ХСН, в том числе у больных, перенесших ИМ, является нейрогормональная модель сердечной недостаточности [Беленков Ю H с соавт, 2002, 2006 Кириченко А А , Bachetti Т , 2000, Blaufarb I S , Sonnenblick Е H , 1996, Blum A , Miller H, 1998,], согласно которой основную роль в развитии ремоделирования сердца играет активация нескольких нейроэндокринных систем, важнейшими

из которых являются САС, РААС, тканевые РАС, эндотелиальная дисфункция, ФНОа, и др [Беленков Ю Н , 2002, Васюк Ю А с соавт , 2003]

Особое место в этих процессах занимает вегетативная дисфункция с гиперактивацией САС, которая играет основную роль как в процессах адаптации сердца к гемодинамическим перегрузкам или первичному повреждению сердечной мышцы, так и в формировании характерных для ХСН изменений гемодинамики Наиболее распространенным методом оценки вегетативной дисфункции у больных с кардиоваскулярной патологией является анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях была продемонстрирована закономерная связь между снижением ВРС, частотой возникновения ХСН и смертностью больных от прогрессирующей ХСН или ВСС [Levy М N , 1994] Показано, что снижение ВРС у больных, перенесших ИМ, является одним из наиболее достоверных предикторов высокого риска смерти или возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий [Явелов И С , 2006, Bigger J Т, 1988, Levy М N , 2004],

В то же время обращает на себя внимание факт чрезвычайно низкой предсказательной ценности положительных результатов ВРС, не превышающей в среднем 30% [Явелов И С, 2006], что существенно ограничивает использование этого метода в широкой клинической практике Кроме того, до сих пор мало известно, как изменяются показатели ВРС под влиянием лечения больных с ХСН современными нейрогормональными модуляторами (ингибиторами АПФ, селективными и неселективными р-адреноблокаторами, ингибиторами рецепторов к АН и др ) и как на фоне этой терапии изменяется прогностическое значение результатов ВРС

Все это подчеркивает необходимость дальнейшего изучения информативности известных методов анализа ВРС у больных с ХСН, перенесших ИМ, а также разработки новых методических подходов к анализу результатов ВРС

Цель исследования: изучить нарушения вегетативной регуляции сердца у больных с ХСН, перенесших ИМ, и провести сравнительную оценку ее изменений в процессе длительного лечения ингибитором АПФ периндоприлом и Р-адреноблокаторами — атенололом и карведилолом

Задачи исследования:

1 Изучить динамику клинических проявлений и частоту осложнений сердечной недостаточности и ИБС, у больных с ХСН, перенесших ИМ, в зависимости от характера длительной (на протяжении 2-х лет) терапии с использованием ингибитора АПФ периндоприла в сочетании с селективным Р,-адреноблокатором атенололом или неселективным блокатором а,-, р, 2-адренорецепторов карведилолом

2 Изучить изменение показателей ВРС у больных ХСН, перенесших ИМ, в зависимости от тяжести сердечной недостаточности и ФК ХСН

3 Изучить особенности исходных изменений ВРС, зарегистрированной в начале исследования, у больных ХСН, умерших на протяжении 2-х лет наблюдения, и пациентов с относительно благоприятным течением заболевания (у «выживших» больных)

4 В сравнительном аспекте оценить влияние на динамику показателей ВРС характера длительной терапии ингибитором АПФ периндоприлом в сочетании с селективным ргадреноблокатором атенололом или неселективным блокатором а]-, Р[ 2-адренорецепторов карведилолом

5 Разработать оптимальные критерии оценки прогностического значения нарушений вегетативной регуляции сердца и ВРС у больных с ХСН, перенесших ИМ, и оценить их чувствительность, специфичность и предсказательную ценность для выявления группы больных с повышенным риском летального исхода

Научная новизна. На основании тщательного анализа результатов клинико-инструментального обследования больных ХСН, перенесших ИМ, подробно изучена зависимость изменений вегетативной регуляции сердца и ВРС от тяжести сердечной недостаточности и выявлены фазные изменения маркеров парасимпатической активности (показатели гМЗББ и р>Ш50) на начальных и поздних стадиях формирования сердечной недостаточности, которые отражают адаптационные и дезадаптивные нарушения вегетативной регуляции ритма сердца

Впервые в сравнительном аспекте оценена эффективность длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных с ХСН, перенесших ИМ, ингибитором АПФ периндоприлом в сочетании с селективным Р,-адреноблокатором атенололом или неселективным блокатором а!-, Р12-адренорецепторов карведилолом и показаны особенности положительного влияния этих препаратов как на скорость прогрессирования сердечной недостаточности и частоту летальных исходов, так и на процесс ишемического ремоделирования ЛЖ и выраженность нарушений вегетативной регуляции

ритма сердца (ВРС) Показана целесообразность длительной сочетанно" терапии больных ХСН периндоприлом и карведилолом, котор. обеспечивает максимальный положительный эффект лечения восстановление нарушенного вегетативного контроля за ритмом сердца

Впервые изучены особенности исходных изменений показателей ВРС зарегистрированной в начале исследования, у больных ХСН, умерших н протяжении 2-х лет наблюдения, и пациентов с относительно благоприятны течением заболевания (у «выживших» больных) и показано прогностическо значение суточных колебаний (день-ночь) показателей rMSSD, pNN50, SDNNind, а также циркадного индекса

Практическая значимость. В результате исследования разработань научно обоснованные рекомендации по диагностике степени нарушени" вегетативной регуляции ритма сердца у больных ХСН, перенесших ИМ Продемонстрировано прогностическое значение изменений отдельны показателей ВРС у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания Разработаны новые оптимальные критерии оценк прогностического значения ВРС у больных с ХСН и оценена и чувствительность, специфичность и предсказательная ценность для выявления группы больных с повышенным риском летального исхода Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ №31, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ Апробация диссертации

Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ и терапевтических отделений ГКБ № 31 г Москвы 27 ноября 2007 г Материалы исследования были доложены также на Всероссийской научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (М , 2003), на Российском национальном конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ (М, 2007), на VIII Всероссийском конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» 19-20 апреля 2007 г (М , 2007)

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 5-х глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Текст изложен на 163 страницах машинописи, включая 37 таблиц и список литературы, который содержит 117 российских и 145 иностранных источников

Содержание работы Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты длительного (на протяжении 2-х лет) динамического наблюдения за 150 больными с ХСН, перенесшими ИМ Во всех случаях диагноз ИБС и перенесенного в прошлом ИМ подтверждался документированными клиническими данными, а также результатами инструментальных методов исследования [Ройтберг Г Е, Струтынский А В, 2003], а диагноз ХСН ставился в соответствии с

Национальными рекомендациями по диагностике ХСН 2006 г

Таблица 1

_Сравнительная клиническая характеристика больных с ХСН_

Клинические признаки Больные с ХСН

Контроль п=52 1-я группа п=50 2-я группа п=48

1 2 3

Мужчины 44 (84,6%) 45 (90,0%) 43 (89,6%)

Среди возраст, лет 59,1±2,1 60,2±2,3 61,4±2,6

Среди длит. ХСН 4,2±2,5 5,4±3,0 3,9±3,2

Ср число ИМ 2,2±1,3 1,9±1,4 2,7±1,3

ХСН IФК по КУНА 2 (3,8%) 3 (6,0%) 2 (4,2%)

ХСН II ФК по КУНА 29 (55,8%) 28 (56,0%) 26 (54,2%)

ХСН III ФК по КУНА 14 (26,9%) 12 (24,0%) 12 (25,0%)

ХСН IV ФК по КУНА 7 (13,5%) 7 (14,0%) 8 (16,7%)

Курение 15 (28,8%) 9 (18,0%) 8 (16,7%)

АГ 19 (36,5%) 24 (48,0%) 24 (50,0%)

СДII типа 8 (15,4%) 7 (14,0%) 8 (16,7%)

Абдомин ожирение 22 (42,3%) 22 (44,0%) 21 (43,7%)

ГиперХС (> 200 мг%) 23 (44,2%) 26 (52,0%) 26 (54,2%)

Экстрасистолия 6(11,5%) 8 (16,0%) 8 (16,7%)

Блокады ножек пучка Гиса или АВ-блокады 9 (17,3%) 10 (20,0%) 8 (16,7%)

Примечание Разница всех показателей 3-х групп статистически недостоверна (р > 0,05)

Все больные были разделены на 3 группы, отличавшиеся характером терапии, назначаемой после выписки больных из стационара В контрольную группу вошли 52 пациента с ХСН, которые в дальнейшем по разным причинам, не зависящим от исследователя, не получали систематической и адекватной терапии ингибиторами АПФ и/или Р-адреноблокаторами В 1-ю основную группу вошли 50 пациентов, которым в составе комплексной терапии ХСН назначался периндоприл (ПРЕСТАРИУМ, фирмы SERVIER, Франция) в дозе 2-4 мг в сутки и атенолол в дозе не менее 75-100 мг в сутки 2-ю группу составили 48 человек, в течение 2-х лет получавшие терапию периндоприлом в сочетании с неселективным p-блокатором карведилолом (ДИЛАТРЕНД фирмы HOFFMANN-LA ROCHE, Швейцария) в средней дозе 27,7±4,2 мг в сутки Клиническая характеристика больных 3-х групп представлена в таблице 1

Клинико-инструментальное исследование больных контрольной группы проводили в период рандомизации (исходные данные), а также через 1 и 2 года от начала исследования В работе использовалась стандартная методика ЭхоКГ-исследования на аппарате «Acuson-128 ХР» (США) с определением общепринятых показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию ЛЖ [Шиллер H с соавт , 1993, Струтынский А В , 2000 и др ], суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру на приборе «Schiller МТ-100» по общепринятой методике [Аронов ДМ, Лупанов ВП, 2003], оценку ВРС (временной анализ) по данным ХМ, оценку тяжести клинических проявлений ХСН по шкале ШОКС [В Ю Мареева, 2006], нагрузочный тест (определение дистанции 6-минутной ходьбы)

Статистическая обработка полученных результатов производилась на ПК Pentium III и включала в себя определение средних значений параметров (М), среднего квадратичного отклонения (±а), ошибки средней (±ш), коэффициента достоверности отличий групп

Результаты исследования

1. Результаты длительного наблюдения за динамикой клинических проявлений и осложнений ХСН

На первом этапе исследования мы сравнили двухгодичную динамику клинических проявлений ХСН, частоту летальных исходов и госпитализаций у 52 пациентов контрольной группы, а также у 98 больных, лечившихся ингибитором АПФ периндоприлом в сочетании с атенололом (1-я группа) и периндоприлом в сочетании с карведилолом (2-я группа) Результаты этой

части исследования послужили основой для последующей оценки прогностического значения ВРС у больных с ХСН, перенесших ИМ

Летальность. Двухгодичная смертность больных с ХСН контрольной группы составила 44,2%, пациентов 1-й группы - 32,0% и пациентов 2-й основной группы - 25,0%, причем в большинстве случаев смерть наступала от прогрессирующей сердечной недостаточности (табл 2) Таким образом, общая двухгодичная летальность и смертность от кардиальных причин больных, получавших терапию периндоприлом и блокаторами адренорецепторов, была в 1,5-2,0 раза меньше, чем пациентов контрольной группы Суммарный эффект комбинированной терапии с использованием периндоприла и карведилола был существенно больше, чем при лечении ингибитором АПФ и атенололом Как видно из таблицы 2, систематическое лечение больных с ХСН периндоприлом и р-адреноблокаторами в большей степени оказывало положительное влияние на показатели смертности больных с начальными стадиями ХСН (1-П ФК по ЫУНА)

Таблица 2

Число больных ХСН, умерших в течение 2-х лет наблюдения_

Причины смерти Группы больных ХСН

Контроль (п = 52) 1-я группа (п = 50) 2-я группа (п = 48)

Ш ФК п =31 (1) ПЫУФК п - 21 (2) 1-П ФК п = 31 (1) ПЫУФК п = 19 (2) 1-П ФК п = 28 (1) ПЫУ ФК п = 20 (2)

Смерть от всех причин 9 29,0±6,8% 14 66,7±10% 6 19,3±5,7% 10 52,6±11% 4 14,3±8,6% 8 40,0±9.2%*

23 (44,2±6,9%) 16 (32,0±6,6%) 12 (25,0±«Д%*)

Смерть от кардиальных причин 8 25,8±7,8% 14 66,7±10% 5 16,1±6,4% 9 47,4±11% 3 10,7±5,7% 7 35,0±10%*

22 (42,3±6,8%) 14 (28,0±6,3%) 10 (20,8±5,9%*)

Р1-2 <0,01 <0,05 <0,05

Повтор ИМ 10 (19,2±5,5%) 7 (14,0±5,0%) 4 (8,3±3,9%)

| признаков ХСН 15 (28,8±6,3%) 11 (22,0±5,8%) 6 (12,5±4,7%*)

X признаков ХСН - 1 (2,0±2,0%) 5 (10,4±4,3%*)

Достижение комбинированной конечной точки 38 (73,1±6,0%) 27 (54,0±7,0%) 18 (37,5±6,9%#)

Примечание * — статистически достоверная разница показателей с

аналогичными показателями контрольной группы (р <0,05)

Повторные ИМ. Было показано, что на фоне длительного лечения периндоприлом и атенололом (1-я группа) и особенно комбинированной терапии периндоприлом и карведилолом (2-я группа) удается существенно снизить общее число повторных инфарктов по сравнению с контрольной группой На протяжении 2-х лет наблюдения повторный ИМ развился у

19,2% пациентов контрольной группы, у 14,0% больных 1-й группы и у 8,3% больных 2-й группы (р больше 0,05)

Прогрессирование сердечной недостаточности. При оценке динамики клинико-инструментальных признаков ХСН у 99 «выживших» больных было установлено, что наиболее общей закономерностью течения заболевания у пациентов всех 3-х групп обследованных является неуклонное прогрессирование клинических и инструментальных признаков сердечной недостаточности, которое подтверждается анализом двухгодичной летальности (табл 2), отрицательной динамикой ФК ХСН по КУНА, результатов балльной оценки шкалы ШОКС, теста с 6-минутной ходьбой (табл 3), а также динамикой эхокардиографических признаков систолической и диастолической дисфункции ЛЖ (табл 4)

Таблица 3

Динамика результатов оценки шкалы ШОКС, усредненного ФК ХСН по НИХА и дистанции 6-минутной ходьбы у 99 «выживших» больных ХСН

Показатели Контроль п=29 1-я группа п=34 2-я группа п=36

Исходные данные Через 2 года Исходные данные Через 2 года Исходные данные Через 2 года

Баллы ШОКС 5,55±1,3 6,89±1,Х 5,63±1,2 6,44±1,3 5,97±1,1 6,04±1,3

% ± прироста + 24,1±8,0% + 12,6±5,1% + 1,2±5,2%*

ФКХСН 2,17±0,3 | 2,69±0,2 2,20±0,3 | 2,38±0,4 2,33±0,3 | 2,36±0,2

% ± прироста + 23,9± 7,9% + 8,2±4,6% +1,2±1,6%*

Дистанция 6-минутной ходьбы (м) 343,9±24 267,2±26* 340±20 299,8±18 323±24 319,4±20

% ± прироста - 19,4±7,4% - 12,0±5,1% -1,1±5,2%*

Примечание * - статистически достоверные отличия (р <0,05) с

контрольной группой (%) или с исходными данными

Однако скорость прогрессирования сердечной недостаточности во многом зависела от характера длительной амбулаторной терапии Так, в целом за время наблюдения усугубление клинических признаков сердечной недостаточности, сопровождавшееся повторной госпитализацией, произошло у 28,8% больных контрольной группы, 22,0% больных 1-й основной группы и у 12,5% пациентов 2-й основной группы (табл 2) На фоне терапи периндоприлом и (3-адреноблокаторами в 44-48% случаев удавалось на врем затормозить дальнейшее прогрессирование ХСН, а у 14% больных 2-" группы (периндоприл + карведилол) - даже уменьшить клинически проявления сердечной недостаточности В результате частота достижени комбинированной конечной точки (все летальные исходы или/и случа

усугубления клинических признаков ХСН) у больных контрольной группы составила 73,1%, у больных 1-й основной группы (периндоприл + атенолол) - 54,0% и у больных 2-й основной группы - 37,5% (р <0,01) (табл 2)

Эти данные подтверждали вывод о том, что у пациентов с ХСН, перенесших в прошлом ИМ, длительное лечение периндоприлом и Р-адреноблокаторами действительно замедляет процесс прогрессирования ХСН, а в отдельных случаях, особенно при комбинированном назначении периндоприла и карведилола, — ведет к регрессу некоторых клинических признаков сердечной недостаточности Эти клинические результаты были полностью подтверждены при динамическом эхокардиографическом обследовании «выживших» больных (табл 4)

Таблица 4

Динамика эхокардиографических показателей на протяжении

2-х лет наблюдения у «выживших» пациентов с ХСН_

Показатели Контроль 1-я группа 2-я группа

Исходные данные Через 2 года Исходные данные Через 2 года Исходные данные Через 2 года

ММЛЖ, г 176±3,8 22ШМ 184,4±4,6 204±3,б# 185,9±4,0 188,3±3,5

ИММЛЖ г/м2 115,0±2,6 130,2±3,0# 108,3±4,1 122±3,1# 109,1±2,4 110,5±2,6

КДО, мл 136±2,7 149,6±3,0* 135,4±4,0 143,1±2,8* 135,5±3,3 138,1±2,6

КСО, мл 69,4±2,6 81,8±2,0* 70Д±3,4 70,5±2,2 68,2±3,0 60,0±3,1

ИКДО,мл/м' 80,5±1,8 90,3±1,6# 78,5±2,5 84,1±1,5 76,3±1,6 78,4±1,4

И КСО, мл/м2 41,1±1,0 48,6±1,7# 40,2±3,1 41,5±2,5 38,3±3,1 37,6±2,0

УО, мл 65,0±4,0 65,5±4,1 63,4±3,7 72,5±2,8* 66,3±4,0 75,4±4,0

УИ, мл/м1 37,6±3,0 38,3±2,8 37,3±2,6 45,6±2,4* 38,9±2,8 40,6±2,5

ФВ, % 46,8±1,4 43,3±1,3 48,7±2,3 50,7±1,7 48,3±1,8 54,5±1,б*

ЧСС, уд /мин 80,6±3,7 81,2±3,4 72,5±4,1 6б,1±3,4 72,3±4,0 65,2±3,5

ТЗСЛЖ, мм 9,6±0,3 10,0±0,2 10,5±0,6 10,5±0,3 11,0±0,5 10,9±0,5

ТМЖП, мм 10,9±0,4 10,8±0,3 10,2±0,7 10,5±0,6 10,6±0,5 10,6±0,5

ЛП, мм 36,2±3,0 44,б±3,0* 37,0±3,4 35,2±3,4 38,3±3,6 35,8±3,5

MV Peak Е,м/с 0,51±0,01 0,54±0,02# 0,56±0,02 0,52±0,02 0,57±0,02 0,58±0,01#

MV РеакА,м/с 0,53±0,02 0,50±0,02* 0,59±0,01 0,48±0,02# 0,58±0,01 0,47±0,01#

MV E/A 0,96±0,02 0,86±0,02# 0,95±0,01 1Д0±0,01# 0,97±0,01 1,22±0,01#

Примечание * и # - статистически достоверные отличия данного показателя

от исходных данных (соответственно, р <0,05 и р <0,01)

Так, у больных контрольной группы на протяжении всего периода исследования наблюдалось нарастание признаков ГЛЖ, увеличение систолического и диастолического размеров ЛЖ, медленное снижение ФВ и выраженная диастолическая дисфунция ЛЖ Уже через год от начала лечения периндоприлом и Р-адреноблокаторами удалось приостановить

процесс дальнейшей дилатации полости ЛЖ и нарастание признаков ГЛЖ, а у пациентов 2-й группы начала проявляться достоверная тенденция к восстановлению систолического и диастолического размеров JDK, небольшому увеличению ФВлж, а также улучшение его диастолической функции (табл 4)

Эти данные подтверждали вывод о том, что у пациентов с ХСН, перенесших в прошлом ИМ, длительное лечение периндоприлом и ß-адреноблокаторами действительно замедляет процесс прогрессирования ХСН, а в отдельных случаях, особенно при комбинированном назначении периндоприла и карведилола, — ведет к регрессу некоторых клинических признаков сердечной недостаточности

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, прежде всего, о более выраженном положительном влиянии ингибитора АПФ периндоприла и карведилола на процесс ишемического ремоделирования ЛЖ и, по-видимому, состояние коронарного кровотока больных с ХСН, перенесших ИМ, что и обусловило достоверно более низкие значения общей двухгодичной летальности, частоты возникновения повторных ИМ и меньшую скорость прогрессирования клинико-инструментальных признаков ХСН В целом эти данные подтверждают результаты недавних крупномасштабных плацебоконтролируемых исследований (COPERNICUS, «U S Carvedilol Heart Failure Study», CAPRICORN, CARMEN, CRISTMAS и др ), в которых продемонстрировано снижение риска смерти от 23% до 79%, а также частоты вынужденных госпитализаций в связи с обострением заболевания от 24% до 38% у больных с ХСН и пациентов, перенесших ИМ, под влиянием длительной терапии карведилолом [Белов Ю В, Вараксин В А , 2002, Мареев В Ю , 2004] Такое действие карведилола обусловлено уникальными свойствами этого препарата, обусловленными блокадой не только ßr, но и ß2- и арадренорецепторов, что проявляется отчетливым расширением периферических кровеносных сосудов, улучшением кровотока в сердце, почках и конечностях [Мареев В Ю, 2004, Микулич Е К, 2002] Кроме того, карведилол обладает отчетливым антиоксидантным и антипролиферативным действием, весьма полезным при лечении больных ХСН Характерно, что лечение больных с ХСН периндоприлом и селективным ßi-адреноблокатором атенололом оказалось существенно менее

эффективно, и частота неблагоприятного течения заболевания лишь недостоверно отличалась от аналогичного показателя у больных контрольной группы

Таким образом, выраженность положительного эффекта терапии 1-й и 2-й основных групп зависела, прежде всего, от полноты блокады нейрогормональных систем, наиболее характерной для сочетанного применения периндоприла и карведилола Можно предположить, что именно такое сочетание приводило к эффективному ограничению активности САС, РААС, эндотелиновой системы и системы цитокинов, хроническая гиперактивация которых у больных с ХСН определяет высокую смертность этих пациентов [Беленков Ю H, Мареев В Ю , Агеев Ф Т, 2006 Джанашия П X , 1997 Cohn J с соавт, 1984 Francis G , 1990 Communal С с соавт , 1998]

2. Изменения вариабельности ритма сердца у больных с ХСН в зависимости от степени тяжести ХСН

Второй этап исследования был посвящен анализу динамики показателей ВРС под влиянием лечения периндоприлом, атенололом и карведилолом и определению прогностического значения ВРС у больных контрольной группы и пациентов, получавших терапию периндоприлом в сочетании с атенололом или карведилолом

При первичном исследовании в стационаре у всех больных ХСН выявлялись существенные нарушения вегетативного контроля над функцией сердечно-сосудистой системы, что вполне соответствовало современным представлениям об изменениях вегетативной регуляции ритма сердца у этих больных [Мареев В Ю, 2004] Наблюдалось, в частности, достоверное снижение, особенно в ночное время суток, основных интегральных показателей ВРС (SDNN и SDANN), выраженность которого хорошо коррелировала со степенью тяжести сердечной недостаточности Наиболее низкие значения этих показателей определялись у больных ХСН III и IV ФК по НИХА Кроме того, во всех группах обследованных больных резко уменьшались значения ЦИ, что свидетельствовало о формировании выраженной ригидности циркадного ритма сердца и наличии грубых нарушений функционирования центральных и периферических центров вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы [Макаров JIM , 2003]

Обращал на себя внимание факт, что показатели ВРС, в том числе маркеры парасимпатической активности (rMMSD и pNN50), претерпевали фазные изменения, отражавшие преобладание различных типов вегетативной

дисфункции на начальных и поздних стадиях формирования ХСН Так, на начальных стадиях заболевания (больные ХСН I ФК по ЫУНА) снижение и ББАЫЫ сопровождалось увеличением ночных значений показателей гММБО и рКЫ50, что было расценено нами как отражение компенсаторного повышения тонуса парасимпатического отдела ВНС в ночной период времени суток, когда резко снижались интегральные показатели ББМч! и БЭЛШ

Таблица 5

Изменение показателей ВРС в зависимости от функционального класса

хронической сердечной недостаточности

Показатели ВРС Степень тяжести ХСН

Норма ФК1 ФКИ ФК III ФК IV

п = 16 п = 7 п = 83 п = 38 п = 22

Среди NN [msj день 770±27 747±21 736±15 690±16 648±18

ночь 983±26 833±23# 782±14 708±14 651±17

все 874±25 790±20# 759±16 700±15* 649±16*

SDNN [ms] день 142±3,1 104±2,6# 81±1,3# 70±1,1# 66±1,3*

ночь 127±2,5 87±2,4# 71±1,2# 63±1,0* 62±1,6

все 132±3,1 9ШМ 76±1Д# 66±1,5# 64±1,1

SDANN [ms] день 120±2,7 93±2,5# 7Ш,3# 63±2,4* 51±2,7#

ночь 112±2,4 79±2,3# 65*2,4# 57±2,3* 4Ш,5#

все 115±3,3 87±2,1# 69±2,8# 60±2,4 49±2,4

SDNN ind [ms] день 51±3,0 35±2 № 38±2,4 38±2,6 40±2,6

ночь 58±2,0 Ш2,1# 41±2,2 39±2,9 37±3,0

все 54±2,8 40±2,0# 39±2,3 38±2,3 39±2,1

rMSSD [ms] день 26±1,8 28±1,8 24±1,8 30±2,6 44±2,4#

ночь 32±1,5 37±1,9* 30±1,9* 20±2,4# 42±2,5#

все 29±2,8 33±2,0 27±2,1# 25±2,4 43±2,7*

pNN50 [%] день 6,3±0,6 6±0,7 6±0,6 6±0,8 7±0,4

ночь 7,4±0,5 12±0,8# 10±0,5* 8±0,6* 9±0,5

все 6,9±0,8 9±0,6* 8±0,4 7±0,6 8±0,4

ЦИ 1,27±0,03 1ДШ,03# 1,06±0,01 1,02±0,02* 1,00±0,02

Примечание Символами * и # и штриховкой обозначены показатели, статистически достоверно отличающиеся от таковых в предыдущей группе с более низким ФК ХСН (соответственно, р <0,05 и р <0,01)

Несколько иная картина наблюдалась у пациентов с ХСН II ФК по NYHA По крайней мере, у части из этих больных формировался классический вариант дисфункции ВНС в виде относительного снижения всех основных показателей ВРС Так, SDNN снизился на 20,8% по сравнению с пациентами ХСН I ФК и на 42,4% по сравнению с нормой (р <0,01), SDANN -соответственно на 20,7% и на 40,0% (р <0,01) SDNN ind уменьшился на 27,8% по сравнению с группой здоровых лиц (р <0,01) Существенно уменьшалась также разница значений SDNN, SDANN и SDNNind в дневное и

ночное время, что, вместе с более значимым уменьшением ЦИ (1,06±0,01 вместо 1,11 ±0,03 у больных с ХСН I ФК), свидетельствовало о более серьезных нарушениях циркадного ритма вегетативной регуляции сердечнососудистой системы

Выявлялось также достоверное уменьшение уровня гМББО и р1\ГЫ50 по сравнению с аналогичными показателями у больных с ХСН I ФК (р >0,05) В целом эти данные указывали на прогрессирующее снижение вегетативного контроля за ритмом сердца, которое было связано либо с уменьшением активности обоих звеньев ВНС, либо с нарушением чувствительности структур сердца как к симпатическим, так и к парасимпатическим стимулам Тем не менее, следует подчеркнуть, что у большинства пациентов с ХСН II ФК ночные значения показателей, характеризующих активность парасимпатического отдела ВНС (гМ5БО и рКК50%), все еще существенно превышали дневные значения, что, вероятно, указывало на сохранение, хотя и в редуцированном виде, компенсаторного влияния этого звена ВНС на функцию сердечно-сосудистой системы, по крайней мере, в наиболее уязвимый период времени суток — ночью

На более поздних стадиях заболевания (больные с ХСН III ФК по НИХА) наблюдалось дальнейшее снижение интегральных показателей ЗОКГЫ (66±1,5 мс) и БОАНЫ (60±2,4 мс), которое сопровождалось достоверным уменьшением маркеров парасимпатической активности (гММЗО и р№450), особенно в ночной период Наблюдалось также резкое уменьшение суточных колебаний БО>Ш1пс1, р>Ш50, 50М1Ч и БЭАЫЫ, а также значительное уменьшение ЦИ (1,02±0,02), что свидетельствовало об истощении механизмов вегетативного контроля за функцией сердца

Наконец, у больных с ХСН IV ФК по НИХА, наряду с критическим падением 50№Ч и 8ВА№4 (соответственно, 64±1,1 мс и 49±2,5 мс)), выявлялось «парадоксальное» увеличение гМЯБО при одновременном резком снижении суточных колебаний (день-ночь) маркеров парасимпатической активности (гМБЗО и рЫЫ50) и ЦИ (1,00±0,02), что отражало полную неспособность обоих звеньев ВНС адекватно реагировать на постоянно изменяющиеся на протяжении суток параметры кровообращения и регулировать ритм сердца и, вероятно, другие функции сердечно-сосудистой системы При этом увеличение абсолютных значений гМББО и рКЫ50, свидетельствующее об усилении синусовой аритмии (недыхательной), было связано, вероятно, не столько с изменением активности парасимпатического отдела ВНС, сколько с тяжелым органическим поражением проводящей системы сердца и нарушением функции самого синусового узла

3. Вариабельность ритма сердца у больных ХСН с благоприятным и неблагоприятным дальнейшим течением заболевания

В предыдущем разделе работы было показано, что при проведении временного анализа ВРС следует учитывать не только абсолютные значения отдельных показателей вариабельности (в том числе показателей гМББО и р№450), но и их суточные колебания, которые, вместе с оценкой ЦИ, позволяют составить более полное представление о нарушениях вегетативной регуляции ритма сердца Именно этот методический подход был использован нами при сравнительном анализе ВРС у больных ХСН с относительно благоприятным течением заболевания (выживших на протяжении 2-х лет наблюдения) и пациентов, умерших от сердечнососудистых осложнений (табл 6)

Таблица 6

Сравнение исходных показателей ВРС у всех «выживших» и _всех умерших больных ХСН в зависимости от ФК по НИХ А_

1-Й ФК no NYHA ШФК по NYHA IV ФК по NYHA

Показатели ВРС Живые п = 71 Умершие п = 19 Живые п = 21 Умершие п = 17 Живые п = 7 Умерш п = 15

Средн. NN [ms] день 734±22 750±22 686±15 695±13 621±20 661±2

ночь 791±23 770±25 721±13 688±20 643±23 655±2

все 760±20 763±26 703±16 691±17 632±26 658±22

SDNN [ms] день 84±1,8 78±2,0 70±1,9 71±1,8 67±1,2 66±1,5

ночь 73±1,6 69±2,1 63±1,8 64±2,0 59±1,4 64±1,3

все 79±1,7 73±1,8 66±1,7 67±2,0 62±1,0 65±1,3

SDANN [ms] день 74±2,0 68±2Д 63±2,3 62±2,2 52*2,1 51±2,6

ночь 67±2,4 62±2,1 57±2,2 55±2,5 48±2,5 46±2,4

все 71±2,2 65±2,0 60±2,4 59±2,0 50±2,2 49±3,0

SDNN ind [ms] день 37±2,3 42±2,6 41±2,2 38±2,2 49±2,2 36±3,1

ночь 43±1,6 35±3,1 47±2,8 28±2,4 53±1,9 29±3,2

все 38±2,0 39±3,0 44±2,4 33±2,5 51±2,0 33±2,8

rMSSD [ms] день 29±1,6 12±1,5 32±1,7 27±1,б 41±2,5 34±2,2

ночь 38±1,8 9±1,б 39±1,2 24±1,4 4б±2,1 35±2,4

все 34±1,5 11±1,4 36±1,9 25±1,3 43±2,2 34±2,6

pNN50 [%] день 7±0,8 3±0,7 6±0,7 5±0,8 11±0,7 6±0,б

ночь 13±0,6 3±0,8 11±0,8 5±0,9 18±0,8 6±0,8

все 9±0,8 3±0,7 9±0,9 5±0,7 14±0,8 6±0,7

ЦИ 1,08±0,02 1,02±0,02 1,05±0,01 0,98±0,02 1,03±0,02 0,99±0,0

Примечание штриховкой обозначены показатели, достоверно (р мен 0,05) отличающиеся у «выживших» и умерших больных ХСН

У большинства «выживших» пациентов с ХСН I-IV ФК выявлялось прогрессирующее уменьшение ВРС в виде достоверного снижения SDNN, SDANN и SDNNind Следует подчеркнуть, что у пациентов с тяжелой ХСН

Ш-1У ФК по ЫУНА среднесуточные значения этих показателей ВРС оказались ниже 70 мс (6б±1,7 мс и 62±1,0 мс), несмотря на относительно благоприятное (стабильное) течение заболевания, в большинстве случаев обусловленное проведением адекватной терапии больных 1-й и 2-й групп ингибитором АПФ и Р-адреноблокаторами

Одновременно у большинства «выживших» больных наблюдалось увеличение ночных и среднесуточных значений маркеров парасимпатической активности (гМБЗО и рЫЫ50), носившее, вероятно, компенсаторный характер При этом ночные значения гМББО, р№450 и 8ВТчГ№п<1 существенно превышали дневные, а показатель ЦИ был умеренно снижен Таким образом, несмотря на общее снижение вариабельности ритма, ВНС и, в первую очередь, ее парасимпатическое звено, все еще сохраняли способность реагировать на внешние и внутренние стимулы, постоянно меняющиеся в течение суток

В противоположность этому, наиболее характерными особенностями ВРС у больных с неблагоприятным течением заболевания, явилось то, что уже при первичном обследовании в стационаре у большинства из них отмечалось достоверное уменьшение гМвББ, р>П\т50, причем ночные значения этих показателей, а также БЭ^Мтс! были ниже дневных Отсутствовали также суточные колебания показателя р>Ш50, а значения ЦИ были значительно снижены Одновременно отмечалось выраженное уменьшение ЗЭАТШ и ББИМшс!, хотя у пациентов с ХСН Ш-1У ФК они достоверно не отличались от таковых в подгруппах «выживших» больных

Полученные данные свидетельствуют о том, что неблагоприятное течение заболевания и частота летальных исходов у больных с ХСН ассоциированы не только с уменьшением интегральных показателей ВРС (ЗБЫИ, БОАЫЫ и БО^ГОтс!), но и с истощением парасимпатической активности и критическим падением циркадного ритма Особенно большое прогностическое значение суточных колебаний маркеров парасимпатической активности (гМББО, р>Ш50) имеет анализ изменений ВРС у больных с тяжелой ХСН Ш-1У ФК по ЫУНА, у которых могут выявляться высокие абсолютные значения показателей гМЗБО (наличие синусовой недыхательной аритмии, обусловленной первичным органическим поражением проводящей системы сердца и поражением синусового узла), а критически сниженные значения БОКИ, ЗБАТчГЫ у «умерших» и «выживших» больных мало отличаются друг от друга

Таким образом, у большинства «выживших» пациентов с ХСН 1-1У ФК, несмотря на прогрессирующее уменьшение ВРС в виде снижения БОМЫ,

БОАТчГЫ и 801чГ№п<1, наблюдалось увеличение маркеров парасимпатического отдела ВНС (гМББВ и р>Ш50), сохранение суточных колебаний показателей гМ88Э, рЫК50 и БВ>ГЫ1П(1, а также более высокие значения этих показателей в ночной период суток В противоположность этому, наиболее характерными особенностями ВРС у больных с неблагоприятным течением заболевания, явилось то, что уже при первичном обследовании в стационаре у большинства из них отмечалось достоверное уменьшение гМБЗБ, р1чПЧ50, причем ночные значения этих показателей, а также БОКТЫтс! были ниже дневных Отсутствовали также суточные колебания показателя р№450, а значения ЦИ были значительно снижены Одновременно отмечалось выраженное уменьшение БОТЧТЧ, БОА№Ч и 80№Чт<3, хотя у пациентов с ХСН Ш-1У ФК они достоверно не отличались от таковых в подгруппах «выживших» больных

4. Изменение показателей вариабельности ритма сердца под влиянием длительной терапии ингибитором АПФ и блокаторами Р-адренорецепторов

В данном разделе работы мы проанализировали динамику показателей ВРС под влиянием длительной (на протяжении 2-х лет) терапии больных ХСН ингибитором АПФ периндоприлом и блокаторами адренорецепторов -атенололом и карведилолом

Было показано, что отсутствие адекватной терапии сердечной недостаточности у пациентов контрольной группы сопровождается прогрессирующим на протяжении 2-х лет наблюдения снижением 8Б№<[, 80А№< и маркеров парасимпатической активности (гМБББ и р!Ш50), а также значительным уменьшением суточных колебаний значений гМББО, р№450 и БОЫЫшс!, что свидетельствует о постепенно нарастающем снижении способности обоих звеньев ВНС адекватно реагировать на меняющиеся в течение суток условия функционирования сердечнососудистой системы и может способствовать существенному ухудшению прогноза заболевания

У большинства больных 1-й основной группы в течение 1-го года лечения ингибитором АПФ периндоприлом и кардиоселективным Рг адреноблокатором атенололом наблюдалось отчетливое улучшение показателей ВРС и достоверное увеличение БОМЫ, ЗБАЫЫ, гМБЭБ и ночных значений р№450 Однако к концу 2-го года положительный эффект лечения заметно уменьшался, что сопровождалось снижением БЭЫМ, БОАКИ и 80К№пс1, а также достоверным уменьшением маркеров

парасимпатической активности (гМЯБО и рЫЫ50) при сохранении способности ВНС реагировать на суточные изменения условий функционирования сердечно-сосудистой системы

У больных 2-й основной группы, лечившихся периндоприлом в сочетании с неселективным ар, Р) 2-адреноблокатором карведилолом, увеличение ВРС было более значительным и сохранялось на протяжении всех 2-х лет наблюдения При этом у пациентов с начальными стадиями сердечной недостаточности (1-И ФК ХСН) такая динамика была более выраженной и наступала уже в течение 1 -го года лечения, тогда как у больных ХСН Ш-1\; ФК восстановление ВРС было менее выраженным и наступало к концу 2-го года лечения

У всех обследованных больных ХСН ухудшение клинической картины заболевания и усугубление признаков сердечной недостаточности сопровождалось снижением ВРС, уменьшением суточных колебаний маркеров парасимпатической активности (гМББО и рЫЫ50), а также показателя БОЫТМшс! Наоборот, положительный клинический эффект лечения практически во всех случаях был ассоциирован с увеличением ВРС, в том числе показателей БОЫЫ, ЗОАЫЫ, 80!ЧТМ1Пс1, гМБЗО и р№450, а также с восстановлением суточных колебаний показателей гМЭБО, р№>150 и БОКИтс), преимущественно за счет значительного компенсаторного возрастания этих показателей в ночное время суток

Выявленные нами различия динамики ВРС у больных 1-й и 2-й групп, по-видимому, отражают различия в механизмах действия двух исследованных блокаторов адренергических рецепторов Известно, что отличительной особенностью карведилола является его отчетливый вазодилатирующий эффект, обусловленный блокадой не только рг, но и р2- и аг адренорецепторов, что проявляется отчетливым расширением периферических кровеносных сосудов, улучшением кровотока в сердце, почках и конечностях [Микулич Е К, 2002] Это свойство карведилола объясняет его преимущества при лечении больных АГ, ИБС и ХСН Кроме того, карведилол обладает отчетливым антиоксидантным и антипролиферативным действием, весьма полезным при лечении больных ХСН [Микулич Е К , 2002] Наконец, в отличие от селективного ргблокатора атенолола, прием карведилола не сопровождается повышением плотности рг рецепторов Напротив, он может ее понижать на фоне одновременного увеличения чувствительности сохранивших рецепторов к НА, способствуя, таким образом, оптимальному функционированию рецепторного аппарата

сердца [Мареев В Ю, 2004], препятствующему чрезмерном эффектам СА на сердце

5. Прогностическое значение показателей ВРС у больных ХС1

В результате проведенного исследования было показано, что основны показатели ВРС хорошо коррелируют с тяжестью течения ХСН и исходо заболевания и, следовательно, могут быть с успехом использованы с целы прогнозирования неблагоприятного течения сердечной недостаточности летальных исходов При этом при оценке прогностического значения ВРС больных с ХСН, перенесших ИМ следует учитывать характер проводимог лечения больных

Таблица 7

Чувствительность (Ч), специфичность (Сп) и положительная предсказательная ценность (ППЦ) прогностических критериев ВРС, использованных для прогноза летальных исходов заболевания у больных

Критерии ВРС Ч Сп ППЦ

вйШ <70 мс 40,9 76,7 56,2

гМ880(ночь) <15 мс + вЭМЧ <90 мс 45,5 73,3 55,5

рКК50(ночь) <5% + вОШ <90 мс 54,5 70,0 57,1

БОШнм! (ночь)< вБШта (день) + вЭШ <90 мс 54,4 83,3 70,6

рМ580(иочь) < рМвЭРСдень) + БвШ <90 мс 72,7 90,0 84,2

рШ50(ночь) < рШ50(день) + вБШ <90 мс 68,2 86,7 78,9

Циркадный индекс < 1,2 + БЭ^ <90 мс 54,5 86,7 75,0

Нами было выделено несколько показателей ВРС, изменение которых ассоциировалось с неблагоприятным течением заболевания и высокой частотой летальных исходов, для которых были рассчитаны чувствительность, специфичность и предсказательная ценность (табл 7)

1 Дневные, ночные или среднесуточные значения БОКИ <70 мс

2 Ночные значения рМЗББ <15 мс при ББТчГМ <90 мс

3 Ночные значения рКЫ50 <5% при ББШ <90 мс

4 Ночные значения 80КГ№пс1 < дневных значений при <90 мс

5 Ночные значения рМЗББ < дневных при БОЧ^ГЫ <90 мс

6 Ночные значения рКЫ50 < дневных при БЭТ-П^ <90 мс

7 Циркадный индекс <1,02 при БОТ^Ы <90 мс

Как видно из таблицы, наибольшей прогностической ценностью у больных ХСН обладали два выделенных нами критерия неблагоприятного прогноза у больных ХСН - «rMSSD(H04b) < rMSSD(denb)» и с «pNN50 (ночь) < pNNSO (день)», свидетельствующие о критическом падении вегетативного контроля за ритмом сердца, предсказательная ценность которых превышала 78%, а чувствительность — 68% Несколько меньшей чувствительностью (54,4%) и прогностической ценностью (70,6%) обладал критерий «SDNNmd (ночь)< SDNNind (день)» Чувствительность критерия «циркадный индекс < 1,2» составила 54,5%, а его положительная предсказательная ценность - 75,0%

В то же время чувствительность традиционного критерия высокого риска летальных исходов «SDNN <70 мс» у пациентов контрольной группы оказалась сравнительно низкой (40,9%), а его положительная предсказательная ценность не превышала 56,2% Почти такой же прогностической ценностью обладали предложенные нами критерии ВРС, основанные на выявлении выраженного снижения абсолютных значений маркеров парасимпатической активности rMSSD (ночь) <15 мс и pNN50 (ночь) <5% Их чувствительность составляла всего 45,5-54,5%, а предсказательная ценность — 55,5-57,1%

Эти результаты лишний раз свидетельствуют, прежде всего, о том, что низкие абсолютные значения SDNN и других показателей ВРС встречаются не только у пациентов с неблагоприятным в отношении жизни прогнозом, но и у значительного числа больных с сердечной недостаточностью II и III ФК по НИХА с относительно благоприятным (стабильным) течением заболевания, поскольку на значения этих показателей, особенно SDNN, влияет большое количество экстра- и интракардиальных факторов [Макаров Л М , 2003, Levy М N , 1994]

В свете полученных результатов представляло интерес изучение прогностической ценности выделенных критериев неблагоприятного течения заболевания у больных ХСН 1-й и 2-й групп, получавших систематическую терапию ингибитором АПФ и ß-адреноблокаторами Было показано, что у больных 1 -й и 2-й основных групп в целом положительная предсказательная ценность всех выделенных критериев была меньше, чем у пациентов контрольной группы, что объясняется положительным влиянием на прогноз заболевания систематической терапии ингибитором АПФ и ß-адреноблокаторами При этом у пациентов 1-й и 2-й групп, так же как у больных контрольной группы, наиболее высокой чувствительностью (6569%) и положительной предсказательной ценностью (68-75%) отличались критерии, отражающие выраженное снижение суточных колебаний маркеров

парасимпатической активности [«р№*Г50 (ночь) < р>ЛЧГ50 (день)»] [«гМВ8Б(ночь) < гМ5ББ(день)]

Выводы:

1 У большинства больных ХСН контрольной группы, не получавши адекватной систематической терапии, наблюдается неуклонно прогрессирование клинических признаков сердечной недостаточности высокая двухгодичная смертность (44,2%,), частота возникновени повторных ИМ (19,2%) и достижения комбинированной конечной точк (73,1%), снижение толерантности к физической нагрузке, а также нарастани эхокардиографических признаков ГЛЖ и систолической и диастолическо дисфункции ЛЖ. Под влиянием длительной терапии нейрогормональным модуляторами периндоприлом и карведилолом почти у Уг больных ХСН 2-группы происходит замедление прогрессирования сердечно недостаточности, признаков систолической и диастолической дисфункци ЛЖ, снижение двухгодичной смертности (25%), частоты повторных И1 (8,3%) и достижения комбинированной конечной точки (37,5%) Лечени периндоприлом и атенололом (1-я группа) существенно менее эффективно отличия двухгодичной смертности и других показателей от контрольно" группы недостоверны (р >0,05)

2 У всех больных ХСН выявляются существенные нарушения вегетативного контроля за ритмом сердца в виде достоверного снижения интегральных показателей ВРС - БОКМ и ЗБАЫЫ, выраженность которого хорошо коррелирует с ФК ХСН по ИУНА и свидетельствует, вероятно, об относительном преобладании симпатических влияний на сердце Начальные стадии формирования ХСН (I ФК по ЫУНА) характеризуются компенсаторным увеличением маркеров парасимпатической активности (гМББО и р>Ш50), возможно в ответ на чрезмерные симпатические нейрогормональные импульсы По мере увеличения тяжести сердечной недостаточности происходит достоверное уменьшение показателей гММБЭ и р№450, а у больных с ХСН Ш-1У ФК по ЫУНА ночные значения гМББО становятся ниже дневных значений, что, наряду со значительным уменьшением ЦИ (1,02±0,02), отражает формирование выраженной ригидности сердечного ритма и постепенное истощение механизмов вегетативного контроля за функцией сердца

3 У наиболее тяжелых больных ХСН (IV ФК по NYHA), наряду с критическим падением ББКЫ и БОАЪГЫ (64±1,1 мс) выявляется парадоксальное увеличение абсолютных значений гМББО, отражающее возникновение синусовой (недыхательной) аритмии, обусловленной не

столько изменением активности парасимпатической НС, сколько тяжелым органическим поражением проводящей системы сердца и нарушением функции самого синусового узла Резкое снижение ЦИ (1,00±0,02) и суточных колебаний (день-ночь) маркеров парасимпатической активности (гМББО и р]чПЧ50) отражает полную неспособность обоих звеньев ВНС адекватно реагировать на постоянно изменяющиеся в течение суток параметры кровообращения и регулировать ритм сердца

4 У больных ХСН, умерших в течение 2-х лет наблюдения, выявляются более низкие значения БО^ГЫ, ЯОАЫЫ и БОКИтс!, чем у «выживших» пациентов, хотя у больных с ХСН Ш-1У ФК по N¥1^ происходит нивелирование этого отличительного признака, что несколько снижает его прогностическое значение Более надежными отличительными прогностическими признаками неблагоприятного течения заболевания являются более низкие абсолютные значения маркеров парасимпатической активности (гМББО и рЫК50), а также отсутствие или резкое уменьшение суточных колебаний показателя р>Ш50 и существенно более низкие, чем днем, ночные значения гМББО и ЗОЬГЫтс! У «выживших» пациентов с ХСН показатели гМББО и р№чГ50 в большинстве случаев превышают нормальные значения, особенно в наиболее уязвимое ночное время суток

5 У большинства больных 1-й основной группы в течение 1-го года лечения периндоприлом и кардиоселективным ргадреноблокатором атенололом наблюдается отчетливое улучшение показателей ВРС и достоверное увеличение БОЫК, БОАЫК, гМББО и ночных значений рЫЫ50 Однако к концу 2-го года положительный эффект лечения заметно уменьшается, что сопровождается снижением ББММ, БОАНЫ и БОМЫшс!, а также достоверным уменьшением маркеров парасимпатической активности (гМББО и рМК50) при сохранении способности ВНС реагировать на суточные изменения условий функционирования сердечно-сосудистой системы

6 У больных 2-й основной группы, лечившихся периндоприлом в сочетании с неселективным а,-, р, 2-адреноблокатором карведилолом, увеличение ВРС более выражено и сохраняется на протяжении всех 2-х лет наблюдения При этом у пациентов с начальными стадиями сердечной недостаточности (ХСН 1-П ФК) такая динамика более выражена и наступает уже в течение 1-го года лечения, тогда как у больных ХСН Ш-1У ФК восстановление ВРС менее заметно и наступает только к концу 2-го года лечения

Практические рекомендации

1 Комплексное лечение больных ХСН, перенесших ИМ, должн включать (при отсутствии противопоказаний) прием неселективног вазодилатирующего р-адреноблокатора карведилола и ингибитора АП периндоприла, длительное применение которых у большинства больны сопровождается эффективной блокадой САС, РААС, тканевых РАС цитокинов и других нейрогормональных систем, восстанавливав вегетативный контроль над деятельностью сердца и оказывает выраженно положительное действие на процесс ишемического ремоделирования ЛЖ, п меньшей мере, приостанавливая процесс дальнейшего прогрессировани ХСН, заметно снижая летальность, число повторных ИМ, а такж существенно улучшая качество жизни больных, перенесших инфаркт

2 У всех больных с ХСН, перенесших ИМ, с целью уточнения 2-летнего прогноза заболевания и выделения группы лиц с наиболее высоки риском неблагоприятного течения заболевания и летального исход комплексное инструментальное обследование должно включать суточно мониторирование ЭКГ по Холтеру с анализом вариабельности сердечног ритма При этом анализ ВРС не должен ограничиваться традиционно оценкой абсолютных значений отдельных показателей ВРС (например БОМЫ, БОАЫЫ, гМББО и р№^50) С целью увеличения точности прогноз целесообразно оценить величину суточных колебаний маркеро парасимпатической активности гМББО и р>ГЫ50, а также рассчитат значения циркадного индекса (ЦИ)

3 Наиболее высокой чувствительностью (68-73%) и положительной предсказательной ценностью (79-84%) отличаются критерии, отражающие выраженное снижение суточных колебаний маркеров парасимпатической активности («р>ЛЧ50 (ночь) < р>Ш50 (день)» и «гМ880(ночь) < гМ850(день), что свидетельствует о критическом падении вегетативного контроля за ритмом сердца Чувствительность критерия «циркадный индекс < 1,2» составляет 54,5%, а его положительная предсказательная ценность — 75,0% Критерии, основанные на выявлении выраженного снижения абсолютных значений отдельных показателей ВРС - БЭ^ТЫ <70 мс, гМББО (ночь) <15 мс и р>ГЫ50 (ночь) <5%), обладают несколько меньшей чувствительностью (4154%) и положительной предсказательной ценностью (55-57%), поскольку они подвержены влиянию большего числа внешних и внутренних факторов

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Струтынский А В , Глазунов А Б , Голубева Г Ю , Кожемова И С , Бакаев Р Г , Сивцева А И и др Изменение систолической и диастолической функции миокарда у больных с ХСН под влиянием длительного лечения периндоприлом // В кн Материалы Всерос научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» - М , 2003 — С 43

2 Каллаева А Н , Струтынский А В , Голубева Г Ю , Эль-Гохари Т А, Мошкова Н К Изменения ВРС под влиянием длительного лечения периндоприлом и карведилолом больных, перенесших ИМ // Юбилейный сборник, посвященный 100-летию ЦКБ МП - М , 2005 - С 26-28

3 Струтынский А В , Бакаев Р Г , Голубева Г Ю , Кожемова И С , Банзелюк Е Н, Мошкова Н К, Сивцева А И Систолическая и диастолическая функция левого желудочка у больных ХСН // В кн Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ, М , 2007 - С 73

4 Струтынский А В , Кожемова И С , Глазунов А Б , Сивцева А И, Бакаев Р Г , Светайло И П, Голубева Г Ю Эффективность длительной терапии ингибитором АПФ периндоприлом больных с хронической сердечной недостаточностью и легочным сердцем // Ж-л Врач, 2007 - №8 - С 23-29

5 Кучеренко В 3 , Абрамов Т А , Голубева Г Ю , Струтынский А В , Кожемова И С , Бакаев Р Г Клинико-экономическое обоснование длительной дифференцированной терапии больных, перенесших инфаркт миокарда без зубца Q, ингибитором АПФ периндоприлом и неселективным аг, р] 2-блокатором адренорецепторов карведилолом // Журнал Здравоохранение Российской Федерации - 2007 - №8 - С 57-62

6 Струтынский А В , Скворцова В И , Голубева Г Ю , Глазунов А Б и др Диагностика электрической негомогенности и нестабильности миокарда у больных с ХСН и острым нарушением мозгового кровообращения с помощью Холтеровского мониторирования ЭКГ и многополюсного ЭКГ-картирования сердца // В кн Тезисы VIII Всероссийского конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» 19-20 апреля 2007 г - М , 2007 - С 22-23

7 Струтынский А В , Скворцова В И , Голубева Г Ю , Глазунов А Б и др Сравнительный анализ вариабельности сердечного ритма у больных с осложненным и неосложненным течением гипертонической болезни и ХСН // В кн Тезисы VIII Всероссийского конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии

(РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине 19-20 апреля 2007 г - М , 2007 - С 41

8 Струтынский А В , Кожемова И С., Голубева Г Ю , Сивцева А И , Бакае Р Г, Светайло И П Клиническая эффективность длительной терапи ингибитором АПФ периндоприлом больных хронической сердечно недостаточностью // Журнал Неотложная терапия, октябрь 2007, С 30-36

Список основных сокращений

ВНС — вегетативная нервная система,

ВСР — вариабельность сердечного ритма;

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка,

ЖА - желудочковая аритмия,

ИБС — ишемическая болезнь сердца,

ЛЖ — левый желудочек,

ЛП - левое предсердие,

МЖП— межжелудочковая перегородка,

ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ,

НС - нервная система,

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система,

РАС — ренин-ангиотензиновая система,

САС — симпатоадреналовая система,

СД - сахарный диабет,

ФК — функциональный класс,

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

Обозначения временных параметров ВРС:

БОКМ - стандартное отклонение величин интервалов NN1,

БОАТчГМ - стандартное отклонение величин усредненных интервалов NN

полученных за все 5-минутные участки ритмограммы,

БОНЫ 1пс1 — среднее значение стандартных отклонений величин интервало NN по всем 5-минутным участкам ритмограммы,

гМББО - квадратный корень из суммы квадратов разностей величи последовательных интервалов NN1,

NN 50 — количество пар последовательных интервалов NN1, различающихс более, чем на 50 мс,

р№450 - процент NN50 от общего количества пар последовательны интервалов NN

Актуальность проблемы: Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в области изучения патогенеза и поисков эффективных путей лечения, ХСН по-прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [12, 24, 219, 243]. Средняя 5-летняя смертность больных с ХСН I-IV ФК остается высокой и составляет 59% у мужчин и 45% у женщин [47, 206, 240]. По данным эпидемиологических исследований в РФ этим заболеванием страдает 8,1 миллионов человек, из которых более 40% имеют терминальную стадию заболевания (III-IV ФК по NYHA) [4, 87, 88]. Прогноз у пациентов с ХСН крайне неблагоприятный. Смертность больных примерно в 4-8 раз выше, чем в общей популяции [212]. При легкой и среднетяжелой ХСН лишь половина больных выживает в течение 4-х лет с момента постановки диагноза [109, 150, 158, 159, 240]. У больных с ХСН IV ФК по NYHA смертность в течение полугода достигает 44% [158]. Вщелом по данным [88] двухгодичная летальность больных с ХСН составляет в среднем 52-58%. В связи с этим актуальным является определение предикторов смертности и выявление пациентов с высоким риском смерти для более активного медикаментозного лечения [12, 160, 211, 214].

Известно, что в основе формирования и прогрессирования ХСН, возникновения угрожающих ЖА и внезапной смерти у больных, перенесших ИМ, лежит сложный процесс структурно-геометрического и функционального постинфарктного ремоделирования ЛЖ [10, 11, 17-20, 49, 69, 93,]. В настоящее время общепринятой гипотезой, объясняющей прогрессирующий характер ремоделирования и формирования ХСН, в том числе у больных, перенесших ИМ, является нейрогуморальная модель сердечной недостаточности [22, 28, 30, 41, 59, 63, 65, 104, 110, 111, 128, 138, 139, 164], согласно которой основную роль в развитии ремоделирования сердца играет активация нескольких нейроэндокринных систем, 5 важнейшими из которых являются САС, РААС, тканевые РАС, эндотелиальная дисфункция, ФНОа, и др. [22, 35, 36, 141].

Особое место в этих процессах занимает вегетативная дисфункция- с гиперактивацией САС, которая играет основную роль как в процессах адаптации сердца к гемодинамическим перегрузкам или первичному повреждению сердечной мышцы, так и в формировании характерных для ХСН изменений гемодинамики. Наиболее распространенным методом оценки вегетативной дисфункции у больных с кардиоваскулярной патологией является анализ вариабельности ритма сердца (ВРС). В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях была продемонстрирована закономерная связь между снижением ВРС, частотой возникновения ХСН и смертностью больных от прогрессирующей сердечной недостаточности или ВСС [204]. Показано, что снижение ВРС у больных, перенесших ИМ, является одним из наиболее достоверных предикторов высокого риска смерти или возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий [136, 133, 196, 204, 259]

В- то же время обращает на себя внимание факт чрезвычайно низкой прогностической ценности положительных результатов ВРС, не превышающей в среднем 30% [183], что существенно ограничивает использование этого метода в широкой клинической практике. [117]. Одной из причин низкой прогностической ценности результатов ВРС является недостаточная информативность традиционных критериев оценки вариабельности, основанных на оценке абсолютных значений отдельных показателей ВРС, тем более, что до сих пор отсутствуют единые стандарты «нормы» для этих показателей, которые и у здоровых лиц подвержены значительным колебаниям [74, 117]. Кроме того, до сих пор мало известно, как изменяются показатели ВРС под влиянием лечения больных с ХСН современными нейрогормональными модуляторами (ингибиторами АПФ, ' селективными и неселективными Р-адреноблокаторами, ингибиторами рецепторов к AII и др.) и как на фоне этой терапии изменяется прогностическое значение результатов ВРС.

Все это подчеркивает необходимость дальнейшего изучения информативности известных методов анализа ВРС у больных с ХСН, перенесших ИМ, а также разработки новых методических подходов к анализу результатов ВРС.

Цель исследования: изучить нарушения вегетативной регуляции сердца у больных с ХСН, перенесших ИМ, и провести сравнительную оценку ее изменений в процессе длительного лечения ингибитором АПФ периндоприлом и p-адреноблокаторами - атенололом и карведилолом.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику клинических проявлений и частоту осложнений сердечной недостаточности и ИБС, у больных с ХСН, перенесших ИМ, в зависимости от характера длительной (на протяжении 2-х лет) терапии с использованием ингибитора АПФ периндоприла в сочетании с селективным ргадреноблокатором атенололом или неселективным блокатором ar, Pi¿-адренорецепторов карведилолом.

2. Изучить изменение показателей ВРС у больных ХСН, перенесших ИМ, в зависимости от тяжести сердечной недостаточности и ФК ХСН.

3. Изучить особенности исходных изменений ВРС, зарегистрированной в начале исследования, у больных ХСН, умерших на протяжении 2-х лет наблюдения, и пациентов с относительно благоприятным течением заболевания (у «выживших» больных).

4. В сравнительном аспекте оценить влияние на динамику показателей ВРС характера длительной терапии ингибитором АПФ периндоприлом в сочетании с селективным (Згадреноблокатором атенололом или неселективным блокатором а.\~, Р^-адренорецепторов карведилолом.

5. Разработать оптимальные критерии оценки прогностического значения ВРС у больных с ХСН, перенесших ИМ, и оценить их чувствительность, специфичность и предсказательную ценность для выявления группы больных с повышенным риском летального исхода.

Научная новизна. На основании тщательного анализа результатов клинико-инструментального обследования больных ХСН, перенесших ИМ, подробно изучена зависимость изменений вегетативной регуляции сердца и ВРС от тяжести сердечной недостаточности и выявлены фазные изменения маркеров парасимпатической активности (показатели гМББВ и рТчЛ^бО) на начальных и поздних стадиях формирования сердечной недостаточности, которые отражают адаптационные и дезадаптационные нарушения вегетативной регуляции ритма сердца.

Впервые в сравнительном аспекте оценена эффективность длительного (на протяжении 2-х лет) лечения больных с ХСН, перенесших ИМ, ингибитором АПФ периндоприлом в сочетании с селективным ргадреноблокатором атенололом или неселективным блокатором аг, (З^-адренорецепторов карведилолом и показаны особенности положительного влияния этих препаратов как на скорость прогрессировать сердечной недостаточности и частоту летальных исходов, так и на процесс ишемического ремоделирования ЛЖ и выраженность нарушений вегетативной регуляции ритма сердца (ВРС). Показана целесообразность длительной сочетанной терапии больных ХСН периндоприлом и карведилолом, которая обеспечивает максимальный положительный эффект лечения и восстановление нарушенного вегетативного контроля за ритмом сердца.

Впервые изучены особенности исходных изменений показателей ВРС, зарегистрированной в начале исследования, у больных ХСН, умерших на протяжении 2-х лет наблюдения, и пациентов с относительно благоприятным течением заболевания (у «выживших» больных) и показано прогностическое значение суточных колебаний (день-ночь) показателей гМЗЭБ, рКК50, 801М№пс1, а также циркадного индекса.

Практическая значимость. В результате исследования разработаны научно обоснованные рекомендации по диагностике степени нарушений вегетативной регуляции ритма сердца у больных ХСН, перенесших ИМ. Продемонстрировано прогностическое значение изменений отдельных показателей ВРС у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания. Разработаны новые оптимальные критерии оценки прогностического значения ВРС у больных с ХСН и. оценена их чувствительность, специфичность и предсказательная ценность для выявления группы больных с повышенным риском летального исхода.

Апробация диссертации состоялась на объединенной- научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ и сотрудников ГКБ № 31 г. Москвы 27 ноября 2007 г. Основные положения диссертации доложены также на Всероссийской научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (М., 2003); на Российском национальном конгресса кардиологов и конгресса кардиологов- стран СНГ (М., 2007); на 111 Российском национальном Конгресс терапевтов (М., 2007); на У111 Всероссийском конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» 19-20 апреля-2007 г.(М., 2007).

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ № 31 г. Москвы, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5-х глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 163 страницах машинописи, иллюстрирован 37 таблицами. Список литературы содержит 262 российских и иностранных источников.

Выводы:

1. У большинства больных ХСН контрольной группы, не получавших адекватной систематической терапии, наблюдается неуклонное прогрессирование клинических признаков сердечной недостаточности, высокая двухгодичная смертность (44,2%,), частота возникновения повторных ИМ (19,2%) и достижения комбинированной конечной точки (73,1%), снижение толерантности к физической нагрузке, а также нарастание эхокардиографических признаков ГЛЖ и систолической и диастолической дисфункции ЛЖ. Под влиянием длительной терапии нейрогормональными модуляторами периндоприлом и карведилолом почти у Уг больных ХСН 2-й группы происходит замедление прогрессирования сердечной недостаточности, признаков систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, снижение двухгодичной смертности (25%), частоты повторных ИМ (8,3%) и достижения комбинированной конечной точки (37,5%). Лечение периндоприлом и атенололом (1-я группа) существенно менее эффективно и отличия двухгодичной смертности и других показателей

2. У всех больных ХСН выявляются существенные нарушения вегетативного контроля за ритмом сердца в виде достоверного снижения интегральных показателей ВРС SDNN и SDANN, выраженность которого хорошо коррелирует с ФК ХСН по NYYA и свидетельствует, вероятно, об относительном преобладании симпатических влияний на сердце. Начальные стадии формирования ХСН (I ФК по NYHA) характеризуются компенсаторным увеличением маркеров парасимпатической активности (rMSSD и pNN50), возможно в ответ на чрезмерные симпатические нейрогормональные импульсы. По мере увеличения тяжести сердечной недостаточности происходит достоверное уменьшение показателей rMMSD и pNN50, а у больных с ХСН III-IV ФК по NYHA ночные значения rMSSD становятся ниже дневных значений, что, наряду со значительным уменьшением ЦИ (1,02±0,02), отражает формирование выраженной ригидности сердечного ритма и постепенное истощение механизмов вегетативного контроля за функцией сердца.

3. У наиболее тяжелых больных ХСН (IV ФК по КУНА), наряду с критическим падением 8БМ!М и 80А№чГ (64±1,1 мс) выявляется парадоксальное увеличение абсолютных значений гМ88Б, отражающее возникновение синусовой (недыхательной) аритмии, обусловленной, не столько изменением активности парасимпатической НС, сколько тяжелым органическим поражением проводящей системы сердца и нарушением функции самого синусового узла. Резкое снижение* ЦИ (1,00±0,02) и суточных колебаний (день-ночь) маркеров парасимпатической активности (гМ^Б и р№^50) отражает полную неспособность обоих звеньев ВНС адекватно реагировать на постоянно изменяющиеся в течение суток параметры кровообращения и регулировать ритм сердца.

4. У больных ХСН, умерших в,течение 2-х лет наблюдения, наблюдаются более низкие значения 8Б№Ч, 8БА№Ч и ЗБМЧтс!, чем у «выживших» пациентов, хотя у больных с ХСН 1П-1У ФК по ИУНА происходит нивелирование этого отличительного признака, что несколько снижает его прогностическое значение. Более надежными отличительными прогностическими признаками неблагоприятного течения заболевания являются более низкие- абсолютные значения маркеров парасимпатической активности (гМ88Б и р]ЧГК50), а также отсутствие или резкое уменьшение суточных колебаний показателя р№^50 и существенно более низкие, чем днем, ночные значения гМ^Б и БОМ^тс!. У «выживших» пациентов с ХСН показатели гМЗЗБ и р№\[50 в большинстве случаев превышают нормальные значения, особенно в наиболее уязвимое ночное время суток.

5. У большинства больных 1-й основной группы в течение 1-го года лечения периндоприлом и кардиоселективным (31 -адреноблокатором атенололом наблюдается отчетливое улучшение показателей ВРС и достоверное увеличение 8Б>Ш, 8БАМЫ, гМ^Б и ночных значений рМЫ50. Однако к концу 2-го года положительный эффект лечения заметно уменьшается, что сопровождается снижением 8БМЫ, 8БА>>ПЧ и 8Б>Шшс1, а также достоверным уменьшением маркеров парасимпатической активности (гМ^Б и рТчПЧ50) при сохранении способности ВНС реагировать на суточные изменения условий функционирования сердечно-сосудистой системы.

6. У больных 2-й основной группы, лечившихся периндоприлом в сочетании с неселективным аг, р1 ¿-адреноблокатором карведилолом, увеличение ВРС более выражено и сохраняется на протяжении всех 2-х лет наблюдения. При этом у пациентов с начальными стадиями сердечной недостаточности (ХСН 1-П ФК) такая динамика более выражена и наступает уже в течение 1-го года лечения, тогда как у больных ХСН Ш-Г/ ФК восстановление ВРС менее заметно и наступает только к концу 2-го года лечения.

Практические рекомендации

1. Комлексное лечение больных ХСН, перенесших ИМ, должно включать (при отсутствии противопоказаний) прием неселективного вазодилатирующего Р-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ периндоприла, длительное применение которых у большинства больных сопровождается эффективной блокадой САС, РААС, тканевых РАС, цитокинов и других нейрогормональных систем, восстанавливает вегетативный контроль над деятельностью сердца и оказывает выраженное положительное действие на процесс ишемического ремоделирования ЛЖ, по меньшей мере, приостанавливая процесс дальнейшего прогрессирования ХСН, заметно снижая летальность, число повторных ИМ, а также существенно улучшая качество жизни больных, перенесших инфаркт.

2. У всех больных с ХСН, перенесших ИМ, с целью уточнения 2-х летнего прогноза заболевания и выделения группы лиц с наиболее высоким риском неблагоприятного течения заболевания и летального исхода комплексное инструментальное обследование должно включать суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с анализом вариабельности сердечного ритма. При этом анализ ВРС не должен ограничиваться традиционной оценкой абсолютных значений отдельных показателей ВРС (например, SDNN, SDANN, rMSSD и pNN50). С целью увеличения точности прогноза целесообразно оценить величину суточных колебаний маркеров парасимпатической активности rMSSD и pNN50, а также рассчитать значения циркадного индекса (ЦИ).

3. Наиболее высокой чувствительностью (68-73%) и положительной предсказательной ценностью (79-84%) отличаются критерии, отражающие выраженное снижение суточных колебаний маркеров парасимпатической активности («pNN50 (ночь) <pNN50 (день)» и «rMSSD(H04b) < rMSSD^eHb), что свидетельствует о критическом падении вегетативного контроля за ритмом сердца Чувствительность критерия «циркадный индекс < 1,2» составляет 54,5%, а его положительная предсказательная ценность - 75,0%. Критерии, основанные на выявлении выраженного снижения абсолютных значений отдельных показателей ВРС - БОИИ <70 мс; гМ88В (ночь) <15 мс и р>ПЧ50 (ночь) <5%), обладают несколько меньшей чувствительностью (4154%) и положительной предсказательной ценностью (55-57%), поскольку они подвержены влиянию большего числа внешних и внутренних факторов.