Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нарушения вегетативной регуляции и их медикаментозная коррекция у больных кардиальным синдромом Х

НАРУШЕНИЯ ВЕГЕТАТИВНОМ РЕГУЛЯЦИИ И

ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ КАРДИАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ X

14.00.06- Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004 г.

Работа выполнена в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

доктор медицинских наук, академик РАН и РАМН

Научный консультант

Кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

академик РАМН СОКОЛОВ Евгений Иванович

доктор медицинских наук,

профессор КАРПОВ Юрий Александрович

Ведущая организация Государственный научно-

исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ.

Защита диссертации состоится «04» марта 2004г. в 1330 час. на заседании диссертационного совета (К 208.073.01) по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства Здравоохранения Российской Федерации (121552, г.Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « » февраля 2004г.

ЧАЗОВ Евгений Иванович ОКНИН Владислав Юрьевич

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Полевая Татьяна Юльевна

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Всегда ли в основе стенокардии лежит стенозирующий атеросклероз коронарных артерий продолжает дискутироваться до настоящего времени. После внедрения в клиническую практику селективной коронарографии появилось много работ, подтверждающих возможность развития стенокардии при «интактных» коронарных артериях. Причина возникновения коронарной недостаточности и клинические её проявления остаются дискутабельны. Существует много работ, подтверждающих четкую патофизиологическую связь с возникновением изменений, возникающих при кардиальном синдроме X и психовегетативном синдроме, приводящих к схожим изменениям как на уровне регуляции работы сердца, так и на уровне изменений, происходящих в самом миокарде. Что в конечном счете приводит к болевому синдрому в области сердца, остаётся неясным? Здесь играет роль и нарушение экстракардиальных регуляторных влияний (как гуморального, так вегетативного < характера), и изменение - тонуса сосудистого русла различного калибра, и метаболические изменения в самой сердечной мышце. Учитывая всё выше сказанное, чрезвычайно важным стоит проблема оценки роли как центральных, так и периферических механизмов регуляции работы сердца для выработки полноценной концепции в развитии такого заболевания, как синдром X и подходов к терапии больных данной категории, в том числе с использованием препаратов, активно воздействующих на нейровегетативные механизмы патогенеза данного заболевания.

Цель работы.

Определить состояние механизмов вегетативной и гуморальной регуляции

их возможную роль в развитии ишемии миокарда у больных синдромом X. Оценить влияние на данные регуляторные механизмы терапии препаратом из группы ингибитора обратного захвата норадреналина - леривоном.

Задачи исследования.

1. Исследовать состояние церебральных отделов ВНС у больных с помощью клинико-психологических методов обследования и данных спектрального анализа ВРС.

2. Изучить состояние периферических (симпатических и парасимпатических) механизмов вегетативной регуляции с помощью ручного и автоматизированного анализа вариабельности ритма сердца.

4. Сопоставить особенности регуляции вегетативного тонуса (покой) и вегетативной адаптации к нагрузкам (ортопроба) в трёх группах испытуемых: синдромом X, психовегетативным синдромом и здоровыми лицами.

5. Исследовать и сопоставить состояние гуморальных регуляторных звеньев в группах больных в состоянии расслабленного бодрствования и в ортопробе.

6. Оценить изменения вегетативной и гуморальной регуляции у больных синдромом X после курсовой монотерапии леривоном.

Научная новизна.

Показано, что у больных синдромом X, так же как и у больных ПВС отмечается сдвиг в вегетативном балансе в сторону увеличения активности симпатического отдела нервной системы, реализуемой в основном за счет чрезмерной активности надсегментарного отдела ВНС.

У больных синдромом X, так же как и у больных ПВС отмечается дезадаптация к физической нагрузке (ОП),

выражающаяся в неадекватном барорефлекторном ответе в ответ на вставание. Приспособление к физической нагрузке происходит в значительной степени благодаря задействованию «центральных» механизмов, в т.ч. в гуморальной сфере.

Терапия препаратами из группы антидепрессантов может нормализовать вегетативный баланс и вегетативное обеспечение деятельности.

Показано, что приём леривона влияет на гуморальную сферу, выражающийся в снижении концентрации кортизола в состоянии покоя и в уменьшении степени прироста норадреналина в ортопробе у больных с синдромом X и ПВС.

Монотерапия леривоном способна уменьшить суточное количество приступов стенокардии у больных синдромом X, при этом не влияя на толерантность к физической нагрузке. Снижение эпизодов ишемии миокарда происходит за счет снижения количества спонтанных приступов.

Практическая значимость работы.

Разработан оригинальный комплекс диагностических мероприятий, позволяющих объективно оценить уровень вегетативной регуляция, как на сегментарном, так и на надсегментарном уровнях, применительно к больным, страдающих психовегетативными нарушениями и синдромом X. Предпринята попытка терапии больных синдромом X, активно воздействующими на психовегетативную сферу для уменьшения клинических проявлений у больных стенокардией при «неизменённых» коронарных артериях.

Апробация. Диссертация апробирована 27 декабря 2003г. на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК и рекомендована к защите.

Сообщения по теме диссертации были доложены на:

1) Симпозиуме стран СНГ «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий». Россия, Москва 27-30 апреля 1999г.

2) US-Russia Workshop on Psychosocial Factors and Cardiovascular Disease, June 19-21,2003.

Публикации. По теме опубликовано 5 работ.

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на страницах машинописного

текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 188 источников. Работа содержит таблиц и рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Пациенты.

В исследование включено всего 67 человек, из них 27 больных с клинико-инструментальными признаками ишемии миокарда и неизменёнными по данным коронарографии коронарными артериями (кардиальный синдром X), 20 больных психовегетативным синдромом с психогенными кардиалгиями и 20 здоровых испытуемых, прошедших амбулаторное стандартное

эпидемиологическое обследование: анкета-опросник Роуза, функциональное и ЭКГ-обследование в покое и с нагрузкой. Всем больным проводилось общеклиническое обследование, регистрация ЭКГ в покое в 12-ти стандартных отведениях, ультразвуковое исследование сердца. Для выявления признаков ишемии миокарда проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, нагрузочные тесты (велоэргометрия, тредмил-тест), сцинтиграфия миокарда с Т1-201 в покое и с нагрузкой у части больных. Состояние коронарного русла у больных синдромом X оценивалось по результатам селективной коронароангиографии, которая выполнялась по методике Judkins (1967).

В I группу вошли 27 больных синдромом X (18 женщин и 9 мужчин в возрасте от 28 до 57 лет, средний возраст 45±7,8 лет). В данной группе больных с болевым синдромом в области сердца и подтверждёнными признаками ишемии (по результатам суточного мониторирования ЭКГ у 9-ти больных, положительными нагрузочными тестами у всех пациентов), при коронароангиографии не выявлено изменений в сосудах сердца. У всех больных была стабильная форма стенокардии II-III ф.к., давность заболевания составила от 1 до 15 лет (в среднем 6±4,2 г.).

II группу составили 20 больных психовегетативным синдромом, ведущим в клинической картине у которых были психогенные кардиалгии, из них мужчин-9, женщин-11 в возрасте от 29 до 49 лет (средний возраст 37± 6,2г.). У данной категории больных не было выявлено инструментальными методами обследования признаков преходящих ишемических изменений миокарда, а так же иных причин болевого синдрома в грудной клетке (заболеваний органов грудной клетки, пищеварительного тракта, корешкового синдрома).

I I I группу составили здоровые испытуемые (ЗИ) - всего 20 человек, из них 8 женщин, 12 мужчин в возрасте от 28 до 61г. (средний возраст 35 ± 10 лет).

Таблица № 1. Сравнительная характеристика пациентов,

участвовавших в исследовании.

Группы больных т Количество больных Возраст - t Средний Возраст (М±м) Пол

Муж Жен

Синдром X 27 От 28 до 57 4512,3 9 18

ПВС 20 От 29 до49 37±2.4 9 11

Здоровые 20 От 28 до 51 33±2,1 8 12

Психовегетативная регуляция оценивалась следующими методами:

1. Психометрическое тестирование с использованием тестов Спилбергера на определение уровня личностной и реактивной тревожности и Бэка- на определение наличия и степени выраженности депрессивных расстройств у пациентов.

2. Базированные анкетные опросники, выявляющие наличие и степень выраженности вегетативных нарушений у больных, а также определяющие характер болевого синдрома в грудной клетке при стенокардии.

3. Ручной анализ вариабельности ритма сердца, или кардиоваскулярные тесты (КВТ) (по D.Y. Ewing), количественно оценивающие симпатические и парасимпатические влияния в сердечно-сосудистой системе при нагрузках. Записывалась ЭКГ в стандартных отведении на стандартном электрокардиографе. Выполнялись: 1) тест б дыханий в 1 минуту с вычислением коэффициента (Кбд): отношения максимального R-R интервала на выдохе к минимальному на вдохе; 2) 3-х минутная ортостатическая проба с вычислением коэффициента 30:15: отношения тридцатого R-R интервала к пятнадцатому от начала вставания и определением разницы систолического АД лёжа и к концу 3-ей минуты ортопробы; 3) тест Вальсальвы с вычислением коэффициента Вальсальвы:

б

отношения максимального R-R интервала периода релаксации после нагрузки к минимальному во время нагрузки; 4) тест с изометрическим напряжением с определением прироста диастолического АД во время сжимания динамометра с усилием 30% от максимального в течение 3-х минут в сравнении с диастолическим АД в покое. Первые два ЧСС теста оценивают парасимпатическую активность в сердечно-сосудистой системе, оба АД теста - симпатическую активность, а тест Вальсальвы характеризует как симпатическую, так и парасимпатическую активность.

4. Автоматизированный спектральный анализ вариабельности ритма сердца (ВСР) проводили с помощью программы "Каритм" (Э.М.Кутерман, версия 1994г.), позволяющей осуществлять вариационный анализ, оценивать автокорреляционную функцию и функцию спектральной плотности. При. анализе коротких стационарных отрезков записей R-R интервалов (не менее 5 минут) в покое лёжа после 15-минутной адаптации определяли следующие показатели: среднеквадратическое отклонение интервалов R-R (СКО R-R) как меру общей вариабельности ритма сердца; амплитуды пиков спектральных составляющих в частотных диапазонах: 0,003-0,04 Гц - very low frequency (VLF); 0,04-0,15 Гц -low frequency (LF); 0,15-0,4 Гц - high frequency (HF), характеризующие абсолютную дисперсию. А также их процентный вклад общую дисперсию ритма сердца, принимаемую за 100%.

По HF и LF оценивали состояние соответственно парасимпатических и симпатических барорефлекторных периферических механизмов регуляции ритма сердца. Учитывая ранее показанную высокую связь VLF- составляющей с эрготропной активацией, эмоциональным напряжением, высокой тревожностью, амплитуду или вклад VLF использовали в качестве маркера активации церебральных симпатоадреналовых систем.

Исследование проводилось: 1) в состоянии расслабленного бодрствования лёжа - для оценки исходного вегетативного тонуса; 2) во время активной 20-минутной ортостатической пробы - для оценки вегетативного обеспечения деятельности или адаптационных возможностей.

Оценка БАВ в плазме крови.

В плазме крови оценивалась концентрация адреналина, норадреналина и кортизола. Забор крови производился натощак в трёх точках: в состоянии покоя после 20-минутного отдыха в состоянии лёжа, на 3-й минуте и на 20-й минутах активной ортопробы.

Определение уровня адреналина и норадреналина в плазме крови проводилось с использованием метода высокоэффективной жидкостной хромотографии с помощью электрохимического детектора «Biosystem» (США).

Определение уровня кортизола в плазме крови проводилось при помощи набора «Amersham» (Англия).

Протокол исследования.

В группе пациентов при первичном тестировании определялось соответствие пациентов критериям включения в исследование.

В исследование не включались следующие больные: с нестабильной стенокардией и крупноочаговым инфарктом миокарда в анамнезе; с недостаточностью кровообращения; с нарушением ритма сердца, требующим приёма антиаритмических препаратов; со стабильной АГ (цифры более 160/90 мм.рт.ст); с черепено-мозговыми травмами в анамнезе и нарушением мозгового кровообращения; с сахарным диабетом; с гипо-гипертиреозом. Далее всем группам пациентов проводился комплекс обследований для оценки вегетативного статуса с перечисленными выше

методиками. Во время первичного обследования больные не получали вазоактивные и психотропные препараты пролонгированного действия.

Далее больным синдромом X был предложен курс лечения препаратом леривон (миансерин) -ЗОмг/сут. на ночь в течение 21-го дня. Выбор препарата осуществлялся на основании превалирования в эмоциональной сфере депрессивных и тревожных расстройств, определяемых по психометрическому тестированию. По окончании курса терапии антидепрессантами проводилась повторная оценка вегетативной и гуморальной регуляции.

Статистическая обработка результатов.

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи статистической программы Med-Calc (Версия 5.00.019-Windows98\NT), предусматривающей возможность . как параметрического так и непараметрического анализа. Применяли критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0.05. Результаты в тексте представлены в виде М±т.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Табл. №2; Показатели анкетных опросников в баллах (М ± м).

Группы Реактивная тревожность Личностная тревожность Депрессив. проявления Болевой синдром Вегетатив. проявления

Синд.Х 43,412,4 * 50,5±1,6 * 14,8±0,9 * 18,4±1,2 * 68,2+4,3*

ПВС 43,8±2,0 * 45,9±2,7 * 14,5±1,2 * 16,9±0,8* 61,1 ±5,4*

Здоровы 35±2.1 38±2,1 4±0,7 0 20±2,5

Примечание: * - отличие от группы ЗИ (Р< 0,05).

** - отличие от группы ЛВС (Р< 0,05)

По данным теста Спилбергера выявлено достоверное повышение уровня личностной и реактивной тревожности у больных 1 и 2 групп по сравнению со здоровыми испытуемыми. По этому показателю больные двух групп между собой не отличались.

По данным теста Бэка у больных 1 и 2 групп были выявлены депрессивные расстройства мягкой степени выраженности. Между собой по данному показателю обе группы больных не отличались.

Результаты психометрического тестирования могут свидетельствовать о повышенной активности церебрального (надсегментарного) отдела ВНС.

По степени тяжести болевого приступа достоверных различий между больными получено не было. Данная анкета, содержащая такие характеристики болевого синдрома, как провоцирующий фактор, время возникновения, способ купирования, частоту и длительность приступов, зачастую не выявляла качественные различия в характере болевого синдрома в обеих группах больных.

Результаты анкеты вегетативных проявлений свидетельствуют о наличии у больных обеих групп выраженных расстройств в данной сфере, причем степень выраженности вегетативных расстройств у них между собой не различалась и была представлена схожей симптоматикой. Наиболее часто были представлены астенические (снижение работоспособности, общая слабость), инсомнические (трудность засыпания, прерывистый сон) и гипервентиляционные проявлениями (чувство "нехватки" воздуха, непереносимость душных помещений, одышка при незначительной физической и эмоциональной нагрузках). У 60% больных 2 гр. периодически отмечалось снижение АД систолического до 100 мм рт.ст. и ниже, диастолического- до 60 мм.рт.ст. и ниже. Следует отметить, что у больных ПВС вегетативные проявления редко носят моносимптомный характер и представлены комплексом патологических проявлений. В целом, это весьма неоднородная

группа больных и у каждого в клинической картине присутствует свой ведущий симптом.

Таблица №3. Клиническая характеристика вегетативных нарушений в группах больных синдромом X и ПВС.

Симптомы Синдром X ПВС

Вегетативные пароксизмы 66.7% 53,3%

Кардиалгический синдром 93,3% 100%

Эмоциональные нарушения 80% 93.3%

Нарушения сна 93.3% 60%

Метеозависимость 86.7% 60%

Астенические проявления 93.3% 86.7%

Феномен Рейно 66.7% 60%

Гипергидроз 46.7% 53.3%

Транзиторная артериальная гипотония (АДс менее 100 мм.рт.ст.) 46.7% 53.3%

Транзиторная артериальная гипертония (АДс более140 мм.рт.ст) 47.2% . 40%

Головные боли • 86.7% 80%

Обмороки или -липотимические состояния 73.3% 26.9%

Нейрогенная тетания 53.3% 33.3%

Гипервентиляционные расстройства 80% 80%

Дискинезия ЖКГ 60% 53.3%

Идиопатические отёки 53.3% 13.39%

При отборе больных с ПВС, включающих весьма разнородную группу больных, мы прежде всего

ориентировались на превалирование в клинической картине

именно кардиалгического синдрома. Так как по данным, полученным во Всесоюзном Центре Вегетативной Патологии характер вегетативных сдвигов в разных группах ПВС различен.

Далее представлены результаты кардиоваскулярного тестирования, позволяющие оценить сегментарный уровень ВНС. Считается, что проба 6 дых. в мин. и проба 30\15 характеризует парасимпатическую активность, а тесты с 3-х минутной ортопробой и изометрическим напряжением -симпатическую. Ответ же на пробу Валсальвы носит смешанный характер.

Табл. №4. Показатели кардиоваскулярных тестов (М ± м).

Группы 6 дых. в мин. кЛ» - ^ Проба 30\15 V ' ■ 1" * ""-.аД Проба Валсальвьг ш * \ * 3 Ортопроба Г 1 Изометрин. ) проба'

Синдр.Х 1,31±0.11*# 1,13^,11* 1,38±0,15*# +4.44±9.5* 11.11±6,01*

ПВС • • V. '< 1,45±0,2 1,15±0,12* 1,84±0,36 -0,18±9,35 12±8,25*

Здоровые- 1,44±0,18 1,33±0,18 1,68±0,31 -3,42±4,0 20,06±10,1

*- отличие от фуппы здоровых (Р< 0,05).

#- отличие 1-й и 2-й группы (Р< 0,05).

Как видно из таблицы, в первой группе больных были ниже, чем в контроле результаты парасимпатических тестов: К6д, К30/15, в т.ч. коэффициент Вальс, тогда как во второй группе был снижен только показатель КЗ0/15. Систолическое АД у больных 1-й группы на 3-й минуте после перехода в вертикальное положение повышалось, а не снижалось, как у здоровых. Однако, в норме возможно кратковременное повышение систолического АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное не более, чем на 10 мм.рт.ст. Прирост диастолического АД в пробе с изометрическим напряжением в обеих группах больных был меньше, чем у здоровых. Полученные результаты могут свидетельствовать о снижении симпатических и парасимпатических периферических влияний в

сердечно-сосудистой системе, более выраженное у больных синдромом X.

Несмотря на то, что КВТ более информативны на органических моделях поражения ВНС (периферической и центральной полинейропатии) и не дают полной информации о вегетативном тонусе и вегетативном обеспечении деятельности, они позволяют определить направленность вегетативных сдвигов у различных категорий больных.

Для более точного определения качественных и количественных характеристик применён спектральный анализ РС и определение некоторых гуморальных факторов, играющих важную роль в центральных и периферических механизмах регуляции РС.

Результаты спектрального анализа вариабельности ритма сердца представлены в таблицах 5-7.

При анализе показателей вариабельности РС в покое обращает на себя внимание достоверное повышение систолического АД и процентного вклада У_Р у больных 1 гр. и высокие показатели абсолютных и относительных значений У_Р у больных 2-й гр. по сравнению с контрольной группой, что подтверждает факт исходной эрготропной активации, выявленной при психометрическом тестировании.

Таким образом, больных обеих групп сближало наличие церебральной симпатоадреналовой активации в покое. Эти механизмы участвуют в регуляции исходного вегетативного тонуса, тогда как у здоровых они активируются исключительно при нагрузках.

При проведении 20-минутной ортостатической нагрузки у больных 1-й фуппы динамика сдвигов ЧСС, систолического АД и диастолического АД имела ту же направленность, что и в контрольной группе, а у больных 2-й гр. отмечалось незначительное снижение систолического АД и выраженное увеличение ЧСС.

Табл. № 5. Показатели вариабельности ритма сердца и АД

у больных синдромом X в положении лёжа и ортопробе (М ± м).

Показат. Л6жа1 Ортоп.1 Ортоп.2 Ортоп.З Л6жа2 Брадипн.

ЧСС 67±1,7 7612,5 7912,8* 8113,2* 6411,9 7013,4*

АДсис. 131±3,2 *1 м 12813,8 ** 12813,0 *• ** 12713,0 ** 12713,0 ** 12913,8

АД диас. 82±1,9 ** 9012,5 *• 9112,3 *« ** 9111,9 »1 •* 8411,9 ** 8111,9

(мс) 3915,4 2812,6 * 2612,3 * 2311,9 * 3713,4 * 84110,3 *

уи5 (мс) 22±1,9 18±0,9 1711,1 15Ю.9 *» *# 2611,9 1313,0

4413,4 5014,5 * 5114,7 * 4814,5 * 5414,3 * 12+3,6

и (мс) 14±2,1 14±2,6 * 1312,5 ♦ 1212,1 * 1212,6 * 612,8 *

17±2,6 3814,7 2714,7 # 3015,3 1412,6 ♦ 210,8 •

№ (мс) 2114,7 711,5 611,7 611,5 1712,5 6416,2 *

28±3,2 1312,8 1213,4 1112,8 2312,5 6814,7

Примечание: * - отличие от группы ЗИ (Р< 0,05).

**- отличие фуппы ЛВС (Р< 0,05).

Табл. № 6. Показатели вариабельности ритма сердца и АД у больных ПВС в положении лёжа и ортопробе (М ± м).

Показат. Лёжа1 Ортоп.1 Ортоп.2 Ортоп.З Лёжа2 Брадипн.

ЧСС 67±1,8 80±2,9* 84±3,1* 85±3,4* 63±2,2 68±1,6*

АД сие. 114±1,8 109±2,0* 10912,7* 109±3,1* 111±1,3* 111±0,9*

АД диас. 74±1,6* 80±2,5 82±2,5 84+2,5 76±1,6* 71±1,6*

ею (мс) 39±2,2 34±4,0 28±3,4 30±4,5 40±2,5 91 ±5,8

(мс) 28±1,3* 20±1,6 19±1,6 21 ±3.4 30±1,8 26±6,5*

54±4,0* 4б±4,7 55±4,9* 49±5,1* 58±3,8* 18±5,8

1Р (мс) 18±2,0 21 ±3,8 13±3,1* 16±2,7 12±2,0* 0

22±2,5 40±5,1 26±4,9* 37±5,8 13±2,2* 0

№ (мс) 15±2,5 6±1,3 5±1,6 5±1,1 16±2,7 68±7,6*

20±3,1 8±2,0 12±3,6 8±1,6 21±4,0 69±5,6

Примечание: * - отличие от группы ЗИ (Р< 0,05).

Табл. № 7. Показатели вариабельности ритма сердца и АД у здоровых испытуемых в положении лёжа и ортопробе. (М ± м).

Лёжа1 Орто1г.1 Ортоп.2 Ортоп.З Лёжа2 Брадипн.

чсс. С * 1 • 66±1,1 71±2,5 72±1,8 71±2,1 62±0,9 59±1,6

АД сис. 118+2,5 121±2,5 120±3,0 121±2,8 120±3,0 119±3,2

АД Д. 80±1,6 85±2,1 86±1,8 85±1,8 82±0,9 79+1,4

Б^мс) за±2,з 37±1,1 36±2,1 33+1,8 48±3,4 101±9,1

УЦЧмс) 20+2,1 20±1,8 20±1,6 20±1,6 23+2,8 40±4,4

уич0/,) 30±3,7 37±6,4 35±5,5 35±4,6 28±3,7 18±1,4

1.Р(мс) 17±1,6 21 ±1,8 22±2,3 22±2,3 22±3,4 52±9,6

□=(%) 20+2,5 34±4,6 38±5,0 36±4,4 23+3,9 24±6,6

НР(мс) 20±2.8 7±1,8 6±1,6 6±1,6 23±3,0 87±7,5

НР(%), 24±3,9 9+2,5 7±1,8 8±2,3 31 ±5,3 70±3,0

К 7-й минуте ортопробы у больных обеих групп, как и у здоровых, наблюдалось увеличение вклада _Р и снижение ИР, что свидетельствует об активации симпатических барорефлекторных и торможении вагальных механизмов регуляции.

Степень активации церебральных механизмов, тестируемых по У_Р, несколько снижалась в ортопробе, хотя оставалась на довольно высоком уровне, а по процентному вкладу в общую ВРС волны У_Р практически не менялись в течение всей ОП.

К 14-й и 20-й минутам ортопробы у здоровых не происходило существенных изменений в колебательной структуре ритма сердца.

В отличие от этого у больных обеих групп была обнаружена лабильность как церебральных (У_Р), так и периферических барорефлекторных (_Р) механизмов регуляции, что особенно хорошо видно по процентному вкладу этих составляющих в общую ВРС. Это свидетельствует о нарушении вегетативной адаптации в

обеих группах больных, причем механизмы этих нарушений в исследуемых группах оказались схожими.

Не различались исследуемые группы больных и по характеру восстановления вегетативных показателей после ортопробы. В положении лежа в течение 5 минутного интервала после нагрузки наблюдался вагальный сдвиг, что подтверждалось снижением ЧСС, приростом показателя общей ВРС (SRR) и увеличением амплитуды и вклада HF. Данный факт соответствует динамике восстановления вегетативных показателей у здоровых. Отличались же больные обеих групп от группы контроля, как и до нагрузки, выраженной церебральной активацией.

Проба с глубоким редким дыханием в обеих группах, не меняя ЧСС, приводит к значительному возрастанию вариативности PC за счет доминирования в спектре HF и, следовательно, усиления вагальных влияний. Однако у больных и в этой пробе остается высокая амплитуда VLF.

Таким образом, в обеих группах больных выявлена исходная активация церебральных симпатико-адреналовых механизмов, что проявляется высоким уровнем личностной тревоги, наличием депрессивных расстройств и вегетативными нарушениями регуляции как исходного вегетативного тонуса, так и вегетативного обеспечения ортопробы. Динамика колебательной структуры ритма сердца в ортопробе позволила обнаружить схожую специфику механизмов дезадаптации у больных обеих групп, которая заключается в лабильности барорефлекторных и церебральных механизмов в ортопробе.

Динамика уровня гормонов, представленных ниже, позволяет представить дополнительную информацию о вегетативной регуляции и оценить связь гуморального фактора с эрготропной активностью головного мозга.

Таблица № 8. Концентрация адреналина, норадреналина и

кортизола плазмы крови в группах пациентов (М ± м).

Синдром X „ - г * * 1 ЛВС > *. * Здоровые 5 , '

Фон Змин. 20мин. Фон Змин. 20мин. Фон Змин. 20ми н.

Е (рд/т1) 74+ 112.1± 110+ 98± 132± 122± 67± 72± 76±

• 1,9* 4,2 4,48 17,3* 13,9 13,2 17,3* 13,2 13,9

ЫЕ (рд/т!) 384.2± 684.2± 925± 468.4± 764.2±2 825+ 265+ 298± 324±

2,4*# 39,8" 70.2 44,9*# 3,2** 45,1 96,5 67,2 56,2

СОР (пто!/1) 356± 19,6# 342± 15 324± 17,1 298± 16,8# 304+ 19,2 287± 17 87± 12,6 94,3± 14,4 122,6 ± 22,1

Примечание: * - отличие между фоном и 3-й мин.ОП (Р< 0,05).

**- отличие между 3-й и 20-й мин. ОП (Р< 0,05). #-отличие фона от ЗИ

Как видно из представленных данных, уровень адреналина достоверно повышается к 3-й минуте ортопробы во всех группах пациентов и достоверно не изменяется к 20-й минуте ОП. Исходно уровень гормона в группах больных не отличается от концентрации, определённой в группе ЗИ.

При оценке уровня норадреналина обращает на себя внимание значительное повышение концентрации гормона в ортопробе: как к 3-й, так и к 20-й мин. ортопробы в обеих группах больных, причем фоновый уровень превышает уровень в состоянии покоя у ЗИ. Значимой- динамики прироста концентрации норадреналина у здоровых испытуемых не было.

Достоверного прироста концентрации кортизона в ортопробе в плазме крови во всех группах исследуемых пациентов не наблюдалось, однако, исходный уровень кортизола был достоверно выше у больных по сравнению с группой ЗИ.

Таким образом, у больных ПВС и Синдромом X имеются схожие черты патологической регуляции в гуморальной сфере, характеризующиеся чрезмерным приростом уровня катехоламинов плазмы в ответ на элементарную модель стресса (ортопроба) и изначально высокий уровень кортизола, что согласуется с данными, подтверждающими связь повышения уровня тревоги и депрессии с надпочечниковой системой.

Результаты исследований после лечения леривоном.

В настоящее время существует много препаратов из группы антидепрессантов, позволяющих активно воздействовать не просто на эмоциональную сферу, но и связанную тесно с ней нейро-гуморальную регуляцию внутренних органов, прежде всего сердечно-сосудистую систему.

Выбранный нами препарат Леривон (миансерин) относится к фуппе селективных блокаторов обратного захвата норадреналина (СБОЗН) и не обладает побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы. Выбор дозировки и длительности лечения диктовался общепринятыми в психиатрии взглядами, что стойкий эффект от лечения антидепрессантами наступает только к 2-3-й неделе лечения. Дозировка же подбиралась индивидуально, но подавляющее количество больных принимало 30мг препарата на ночь, что так же соответствует общепринятой практике.

Попытка лечения больных синдромом X предполагала оценить не только влияние препарата на психическую сферу, о чем хорошо известно, но и оценить возможное опосредованное влияние на лечение ишемии миокарда.

Из 27 пациентов с синдромом X, включенных в исследование, полностью завершили протокол 23 человека. У четырёх больных на фоне приёма леривона возникли побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата: у 2-х реализовалась судорожная активность, у двух возник отёчный синдром.

При оценке эффективности терапии Леривоном прежде всего интересовал вопрос о влиянии его на клиническую картину ИБС, для чего повторно проводилась ВЭМ-проба и суточное мониторирование ЭКГ Результаты представлены в таблице№ 9.

Таблица № 9.

Влияние терапии на показатели ВЭМ-пробы и суточного холтеровского мониторирования ЭКГ у больных синдромом до лечения и на фоне терапии (М ± м).

Показатели - До'лечения ; - После лечения.;

Время нагрузки -- 587145 602±56

ДП - ^ 162±7,4 17016,2

- (АДсис.хЧССх1/100. ' * . » • - ~

Общее количество 1,5±1.6 0,3±1*

эпизодов ишемии за'4

суткй' ( _

*- отличие между показателями до и после лечения(Р< 0,05).

Из представленных данных видно, что терапия Леривоном в течение 3-х недель не повлияла на толерантность к физической нагрузке, что не удивительно, так как препарат непосредственно не влияет на коронарный резерв. Однако, при суточном мониторировании ЭКГ достоверно уменьшилось суточное количество эпизодов ишемии миокарда. Данный факт может быть объяснён уменьшением количества спонтанных приступов стенокардии.

Результаты психометрического тестирования после проведённого курса терапии представлены в таблице № 10

и рис.№1

Таблица 10.

Показат. Реактивная тревожность Личностная ■ тревожность Депрес. проявлен. Болевой синдром Вегетатив. Проявлен.

До лечения 43,4±2.4 50,5±1,6 14,8±0,9 18,4±1,2 68,2±4,3

После лечения 34,2±2,8* 47,9±2,2 8,4±1,2* 14,6±1,1 44,6±5,6*

отличие между показателями до и после лечения(Р< 0,05).

Рис.№1.

-достоверные отличия от исходных значении

*

Достоверно снижается уровень реактивной тревожности и депрессивных проявлений на фоне лечения Уровень личностной тревожности не изменился, хотя данный факт может быть объяснён слишком коротким курсом лечения, который для более стойкого и выраженного эффекта на психовегетативную сферу требует 2-Зх месячного применения препарата данной группы.

Степень болевого синдрома снизилась недостоверно. Хотя препарат не является антиангинальным, но как было указано выше, достоверно уменьшалось количество спонтанных приступов стенокардии, по всей видимости, в результате снижения тонуса СНС. Достоверно снизился уровень вегетативных проявлений у больных обеих групп

Показатели кардиоваскулярных тестов после лечения приведены в

табл.11.

Табл.11. Результаты КВС у больных синдромом X до и после лечениялеривоном (М± м).

Группы в Дьос/ мин. Проба 30\15 Пр.Валсал. Ортопроба Изометр.пр.

До . лечения 1,31±0.11 1,13±0,11 1,3810,1 +4,4419,5 11,1116,01

После лечения 1,ЗЗЮ,4 1,2310,15 1,4610,36 +5,4619,35 12,218,36

Различий в показателях КВТ до и после лечения не было Сохраняются показатели, демонстрирующие недостаточность вагальной и симпатической регуляции PC, более выраженная в парасимпатической сфере. Таким образом, терапия леривоном не повлияла на результаты ручного анализа PC, что по всей видимости связано с недостаточной чувствительностью данного комплекса тестов при оценке функциональных нарушений в вегетативной сфере

Результаты автоматизированного анализа РС, являющиеся более показательными для оценки вегетативного тонуса и вегетативного обеспечения деятельности представлены в таблице №12.

Табл. № 12. Показатели вариабельности ритма сердца и АД у больных синдромом X в положении лёжа и ортопробе до и после (в скобках) лечения (М ± м).

Показат. Лёжа1 Ортоп.1 Ортоп.2 Ортоп.З Лёжа2 Брадипн.

ЧСС 67±1,7 76+2,5 79+2,8 81 ±3,2 64±1,9 70±3,4

(72±1,9) (74±2.4) (81 ±3,2) (80±1,8) (68±1,4) (65+2,8)

АД сис. 131±3,2 128±3,8 128±3,0 127±3,0 127±3,0 129±3,8

(128±5,2) (125±3,6) (126,7±2,8) (132±5,2) (124±3,2) (124±4,1)

АД 82±1,9 90±2,5 91±2,3 91 ±1,9 84±1,9 81±1,9

диас. (83±2,1) (88,6±3,2) (85±3,2) (88±1,4) (82±2,5) (78±1,5)

(мс) 39±5.4 (38±6,2) 28+2,6 (34±3,2)* 26±2,3 (28,9+3.4) 23±1,9 (32,5+1,9)* 37±3,4 (32,5±4,2) 84±10,3 (92±12,2)*

УЦ: 22±1,9 18±0,9 17±1,1 15±0,9 26±1,9 13±3,0

(мс) (25,2±4.3)* (20,8±1,2) (19,6±1,4) (16,3±2,2) (17,8±2,1) (12±2,4)

44±3,4 50±4,5 51 ±4,7 48±4,5 54±4,3 12±3,6

(32±2,3)* (38±3,4)* (42,4±3,5)* (44±5,6) (42±4,4)* (14±3,8)

и= 14±2,1 14±2,6 13±2,5 11±2,1 12±2,6 6 ±2,8

(мс) (16±2,40 (12±1,3) (14±2,3) (12±1,2) (14±1,5) (4±1,1)

Ц=(%) 17±2,6 28±4.7 27±4,7 27±5,3 14±2,6 2±0,8

(14±3,2) (19±3,4)* (24±2,3)* (27±3,2) (12±2,2) (3±0,5)

НЯ 21 ±4,7 7±1,5 6±1,7 6±1,5 17±2.5 64±6,2

(мс) (23±5,7) (5±2,0) (5±1,9) (7±2,0) (20±4,8) (70±7,4)

НР(%) 28±3,2 13±2,8 12±3,4 11±2,8 23±2,5 68±4,7

(30±5,1) (11±4,0) (10±2,3) (9±1,3) (25±3,2) (79±5,8)*

Примечание: * - отличие от показателей до лечения (Р< 0,05).

Как видно из представленных данных достоверных различий в таких показателях, как АД и ЧСС не происходит. Общая ВРС несколько возросла в ортопробе и её динамика приблизилась к таковой у ЗИ. При пробе с брадипноэ так же значительно возросла ВРС. Значительно уменьшилась «центрогенная», симпатическая активация тестируемая по У_Р, особенно это заметно по процентному вкладу этого спектра в общую ВРС. Что особенно важно, наблюдается значительное снижение эрготропных влияний в состоянии покоя. Динамика симпатических, барорефлекторных механизмов так же демонстрирует нормализацию «быстрых» приспособительных реакций на ОП. Вагальная активность не претерпела достоверной динамики в состоянии покоя и в ОП, однако «провокационный» тест - проба с брадипноэ демонстрирует более активный ответ на глубокое дыхание, что видно по процентному вкладу волны ИР во время проведения пробы.

Полученные результаты говорят о нормализации как исходного вегетативного тонуса (снижение эрготропной активности головного мозга), так и вегетативного обеспечения деятельности (повышение роли барорефлекторных влияний в ОП по сравнению с эрготропными влияниями).

Оценивая уровень адреналина в плазме крови после лечения, следует отметить то, что фоновый уровень гормона не изменяется после лечения. Степень прироста концентрации недостоверно ниже по сравнению с результатами после лечения (Р< 0,08). В данном случае можно говорить о тенденции понижения концентрации и её реакции на ОП..

Динамика норадреналина демонстрирует достоверное снижение прироста концентрации гормона в плазме крови в ОП, при этом фоновый уровень норадреналина достоверно не изменяется по сравнению с исходным значением до лечения.

Таблица № 12. Концентрация адреналина, норадреналина и кор-тизола плазмы у больных синдромом X до и после лечения (М ± м).

До лечения .. . После лечения V а. ,

■ Фон Змин. 20мин. Фон Змин. 20мин

Е

. (рд/т1) 74± 112.1± 110± 82,2± 89,6± 102,3±

„ V V ' • у..*^ ' ■;< / 1.9* 4.2 4,48 2,2 3,4 2,5

(рд/т1) 384,2± 684,2± 925± 392,2± 485,6+ 564,2±

2.4* 39,8** 70.2 46,7* 98,8** 43,4

СОК' (пто1Л) ■ - .. ':. • ■ • _.: г / ■. ■ • . - . Л '■■¡•К:.'' • V?.? Й £ИЙ 356± 19,6# 342± 15 324± 17,1 244,5± 65,2 248,6± 56,4 268,2+ 78,6

Примечание: * - отличие между фоном и 3-й мин.ОП (Р< 0,05).

**- отличие между 3-й и 20-й мин. ОП (Р< 0,05). #-отличие фона от ЗИ При анализе уровня кортизола обращает на себя внимание понижение исходного его уровня в состоянии покоя, прироста гормона в состоянии ортопробы, как и при первичном обследовании, не происходит.

Выводы.

1) У больных синдромом X, так же как и у больных ПВС отмечается сдвиг в вегетативном балансе в сторону увеличения активности симпатического отдела нервной системы, реализуемой в основном за счет чрезмерной активности надсегментарного отдела ВНС.

2) У больных синдромом X, так же как и у больных ПВС отмечается дезадаптация к физической нагрузке (ОП),

выражающаяся в неадекватном барорефлекторном ответе в ответ на вставание. Приспособление к физической нагрузке происходит в значительной степени благодаря задействованию «центральных» механизмов, в т.ч. в гуморальной сфере.

3) Терапия препаратами ингибиторов обратного захвата-норадреналина нормализует вегетативный баланс и вегетативное обеспечение деятельности.

4) Терапия леривоном приводит снижению концентрации кортизола в состоянии покоя.

5) Терапия леривоном приводит к уменьшению степени прироста норадреналина в ортопробе, не влияя на его уровень в состоянии покоя.

6) Монотерапия леривоном способна уменьшить суточной количество приступов стенокардии у больных синдромом X, при этом не влияя на толерантность к физической нагрузке. Снижение эпизодов ишемии миокарда происходит за счет снижения т.н. спонтанных приступов:

Практические рекомендации.

Препараты из группы антидепрессантов могут использоваться как дополнительная терапия в лечении больных синдромом X (в добавление к стандартной антиангинальной терапии), учитывая их положительное влияние на вегетативную сферу, играющую роль в течении заболевания.

Список работ, опубликованных по теме.

1. Зорин А.В., Ноева Е.А., Хаспекова Н.Б., Фёдорова В.И., Окнин В.Ю., Щенников А.В. Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда. Тер. Архив. 1999г. Том 71. N 9. С.57-61.

2. Зорин А.В., Ноева ЕА, Хаспекова Н.Б., Фёдорова В.И., Окнин В.Ю., Щенников А.В.Состояние механизмов вегетативной регуляции при различных формах ишемии миокарда по данным спектрального анализа вариабельности ритма сердца. «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий». Россия, Москва 27-30 апреля 1999г. Тезисы докладов.

3. A.V. Zorin, E.A. Noeva, V.I. Fedorova , V.Y.Oknin.- Defects in autonomic regulation in myocardial ischaemia. Xlth International Vascular Biology Meeting. Geneva, Switzerland, September 5-9 2000.[Abstractj:

4. Zorin, E. Noeva, T. Fedorova. Defects in autonomic regulation in myocardial ischaemia. XXII Congress of the European Society of CardiologyAugust 26-30, 2000 Amsterdam, The Netherlands. [Abstract].

5. Zorin A.V., E. Noeva E.A., Chazov E.I. Alteration in autonomic and humoral regulations in patients with syndrome X. US-Russia Workshop on Psychsocial Factors and Cardiovascular Disease, June 19-21,2003.

Список используемых сокращений:

АДс- систолическое артериальное давление

АДд- диастолическое артериальное давление

ВНС- вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДП- двойное произведение

ЗИ-здоровые испытуемые

ИБС- ишемическая болезнь сердца

КА- коронарные артерии

КВТ- кардиоваскулярные тесты

ОП- ортопроба

ПВС- психовегетативный синдром PC- ритм сердца

ССС- сердечно-сосудистая система ЦНС- центральная нервная система ЧСС- частота сердечных сокращений Е-адреналин NE- норадреналин COR- кортизол

»-6789

Напечатано с готового оришнал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИДЫ 00510 от01.12.99 г. Подписано к печати 02.02.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усллечл. 2,0. Тираж 50 экз. Заказ 057. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./Факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.