Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нарушения сна у больных артериальной гипертензией и способы их медикаментозной коррекции

На правахрукописи

МАНЧЕНКО Наталья Владимировна

УДК 616.127-005.8-085.214.24

НАРУШЕНИЯ СНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И СПОСОБЫ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 - «Кардиология» 14.00.13 - «Нервные болезни»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Алексанян

Лианна Александровна

Кандидат медицинских наук, доцент Любшина

Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Остроумова

Ольга Дмитриевна

Доктор медицинских наук, профессор Левин

Яков Иосифович

Ведущая организация: Российский Государственный

Медицинский Университет.

Защита состоится п/Вп Л-СОЛ 2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ (127006, Москва, ул. Долгоруковская,4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ по адресу г. Москва, ул. Вучетича 10а.

Автореферат разослан

гЛса^ 74. 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Артериальная гипертензия (АГ) по своей распространенности, коварству «масок», непредсказуемости течения является основной причиной сердечно-сосудистых осложнений и ранней инвалидизации населения [Чазова И.Е., 2002; Кобалава Ж.Д., 2004; S.Winner,.2001]. По данным официальной статистики в России зарегистрировано 4,8 млн. больных АГ, но по результатам выборочного обследования населения, число таких больных может достигать 42 млн., что составляет примерно 30% всего населения [Беленков Ю.Н., 2004]. Ситуация осложняется еще и тем, что лечатся эффективно только около 5,6% мужчин и 17,5% женщин [Оганов Р.Г. 2004].

Среди причин неэффективного лечения АГ в последние годы большое значение придается различным нарушениям, сна -инсомниям [Константинов В.В., 1994]. В эпидемиологическом исследовании нарушений сна показано, что около 42% больных АГ имеют те или иные инсомнии [Миронов СП., Щепин О.П., 1998]. Взаимосвязь артериальной гипертензии и нарушений сна показана в работе Мартынова А.И. и Остроумовой О.Д. (2001), в которой снижение среднесуточного артериального давления (АД) у больных АГ было достигнуто добавлением к антигипертензивной терапии снотворного препарата зопиклон. В то же время, в ряде исследований отмечается, что антигипертензивные препараты могут неблагоприятно воздействовать на качество сна. [Collins R., Mac Mahon S., 1994]. Так, Смулевич А.Б. (2000), Paran E. (2000) у больных АГ констатировали побочные эффекты, оказываемые на ЦНС бета-адреноблокаторами в виде быстрой утомляемости, усталости, бессонницы, депрессии. Это послужило основанием для проведения широко известных нейрофизиологических и психологических исследований по диагностике и оценке нарушений сна у больных АГ, проводимых в клинике под руководством A.M. Вейна. Согласно этим данным [Левин Я.И., 2000], а также результатам других авторов [Вальдман А.В., 1998; Добровольский А.В., 1998; Овсянников С.А., 2001] была аргументирована целесообразность комбинации традиционной антигипертензивной терапии с психотропными препаратами. С клинических позиций наиболее оправдано применение лекаргтР"""-7^ средств, не оказывающих побочных; действ^иРО&сй^^Чйб^ИУ^стую систему.

К таким препаратам относятся синтетический аналог гормона эпифиза мелатонин и селективный ингибитор обратного захвата серотонина - циталопрам [Magni G, 1999]. Было показано, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями выявляется снижение синтеза мелатонина [Anisimov V.N., 1996]. С другой стороны, в исследовании Yu H.S. (1993), М. Арансон (2001) подчеркивается, что мелатонин может предотвращать возникновение болезней сердечно-сосудистой системы. Циталопрам, являясь антидепрессантом, может выступать в качестве препарата выбора при коррекции психо-эмоциональных изменений у пациентов с АГ, сопровождающейся повышением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [HyttelJ, 1994; Абрамова Л.И., 1999].

Таким образом, лечение АГ, наряду с необходимостью строгого контроля артериального давления, требует учета факторов, существенно влияющих на прогноз заболевания. Среди них все большее значение придается инсомниям. Однако, до настоящего времени недостаточно исследований, детально характеризующих взаимосвязь между течением АГ и нарушениями сна. В то же время отсутствуют объективные клинические исследования по изучению влияния конкретных антигипертензивных препаратов на структуру сна у больных АГ. Соответственно, отсутствуют и клинические рекомендации, в которых бы учитывались особенности тактики ведения больных с АГ и выявленной инсомнией.

Цель работы.

Изучить нарушения сна у пациентов с артериальной гипертензией и оценить влияние медикаментозной коррекции выявленных нарушений на течение заболевания.

Задачи исследования.

1. Определить частоту и характер нарушений сна у больных АГ.

2. Выявить зависимость нарушений структуры сна от уровня артериального давления.

3. Установить влияние антигипертензивной терапии на структуру сна.

4. Оценить эффективность медикаментозной коррекции нарушений сна у больных АГ.

Научная новизна

Показано, что при полисомнографическом исследовании. у 77,2% пациентов с АГ выявляются нарушения сна, проявляющиеся удлинением латенции ко сну, снижением эффективности сна, укорочением ФБС и повышением индекса РЭА, выраженность которых зависит от уровня АД..

Выявлено, что у пациентов, получающих в качестве антигипертензивпой терапии бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, инсомния встречается в 1,5 - 2 раза чаще, чем у пациентов, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Показано, что у больных АГ с выраженными нарушениями сна коррекция инсомнии циталопрамом или мелатонином приводит к повышению эффективности антигипертензивной терапии: достоверному снижению САДср на 9,8% и 7,4%, соответственно и ДАДср на 6,7% и 6,8%, соответственно.

Практическая значимость

У пациентов с артериальной гипертензией с помощью специального опросника можно выявить нарушения сна и решить вопрос о необходимости их медикаментозной коррекции. Предложенный дифференцированный выбор препаратов для коррекции нарушений сна, способствует не только улучшению его качества, но и повышает эффективность антигипертензивной терапии.

Комбинирование антигипертензивных средств с циталопрамом или мелатонином более эффективно у пациентов в возрасте до 60 лет, с длительностью АГ менее 15 лет. Пациентам, получающим нифедипин, целесообразно назначать циталопрам в дозе 20 мг, получающим атенолол - мслатонин в дозе 3 мг однократно на ночь.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы врачей кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №50 и № 81 г. Москвы, используются в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии МГМСУ.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура сна у пациентов с артериальной гипертензией зависит от уровня артериального давления, от получаемой антигипертензивной терапии.

2. Коррекция нарушений сна у больных артериальной гипертензией способствует не только улучшению качества сна, но и повышает эффективность антигипертензивной терапии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 2-й Всероссийской конференции «Актуальные вопросы сомнологии» (Москва, 2000), научной конференции по проблемам сна (Москва, 2002) и совместном заседании кафедр клинической фармакологии и нервных болезней стоматологического факультета МГМСУ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 7 рисунками и 2 клиническими примерами. Библиография включает 59 отечественных и 101 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал исследования.

В исследование вошло 176 пациентов с артериальной гипертензией. Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, документированная артериальная гипертензия, лечение антигипертензивными препаратами. Критериями исключения являлись: ишемическая болезнь сердца, выраженный атеросклероз мозговых артерий, тяжелая сопутствующая патология в стадии обострения или декомпенсации; психические заболевания; выраженная депрессия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ОНМК в анамнезе, эпилепсия, эписиндромы в анамнезе, вертеброгенные болевые синдромы.

Среди исследованных больных было 89 мужчин, 87 женщин в возрасте от 28 до 83 лет (в среднем 54,8±13,8 лет). Длительность АГ составила 10,6±4,6 лет, средние цифры АД были САДср= 187,1 ±35,3 мм рт ст., ДАДсР=102,2±18,6 мм ст. У 157 (89,2%) пациентов были сопутствующие хронические заболевания вне обострения и декомпенсации (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Показатели Всего (п=176)

Средний возраст, лет 54,8±13,8

Пол Мужской 89

Женский 87

Длительность АГ, лет 10,6±4,6

Сопутствующая патология, % Бронхит 7,4

Холецистит 18,1

Панкреатит 12,5

Гастрит 31,2

Ожирение 1-И степени 6,3

Жалобы на периодическую головную боль предъявляли 144 пациента (81,8%), головокружение - 86 (48,9%), фотопсии- 35 (19,9 %), чувство жара - 19 (10,8%). Ухудшение памяти отмечали 78 (44,3 %) пациентов. Гипертрофия миокарда левого желудочка на ЭКГ была выявлена у 121 (69,1%) больного. При офтальмологическом исследовании сосудов глазного дна по шкале Keit-Wagener-Barker у 56 (32,9%) больных была отмечена-ангиопатия I степени, а у 74 (42,2%) - II степени..

Работа состояла из 2-х этапов: I этап - выявление нарушений сна у пациентов в зависимости от уровня АД и получаемой антигипертензивной терапии; II этап - медикаментозная коррекция нарушений сна и оценка ее эффективности.

На I этапе с целью выявления зависимости нарушений структуры сна от уровня АД пациенты были разделены на три группы, соответствующие максимальному уровню АД:Л группа -36 пациентов с уровнем АД 140-159/70-95 мм рт. ст.; II группа - 38 пациентов с уровнем АД 160-179/80-105 мм рт. ст.; III группа - 102 пациента с уровнем АД выше 180/90мм рт. ст. (табл. 2).

При осмотре неврологом у всех пациентов I группы были выявлены признаки выраженной вегетативной лабильности в виде красного дермографизма, дистального гипергидроза, тремора пальцев рук. Микроочаговая неврологическая симптоматика (МНС) определялась лишь у 8 (22%) пациентов с длительностью АГ более 5 лет, из них у 3 (8%) - в виде симптома орального автоматизма (Маринеску-Радовича, хоботкового), у 5 (14%) - мозжечковой симптоматики (нистагм, неустойчивость в позе Ромберга, интенция

при выполнении координаторных проб). У всех пациентов II группы также отмечалась вегетативная лабильность. МНС определялась у 15 (39,5%) пациентов с длительностью АГ более 5 лет, причем у 5 (13%) - в виде пирамидного дефицита и симптомов орального автоматизма, у 10 (26,3%) - в виде мозжечковой симптоматики. В неврологическом статусе пациентов III группы превалировала МНС, которая имелась у 87 (85,2%) пациентов, из них у 63 (61,7%) - в виде пирамидной недостаточности, симптомов орального автоматизма и мозжечковой симптоматики, у 14 (13,7%) -только мозжечковой симптоматики. Вегетативная лабильность отмечалась у 34 (33,3%) пациентов и была слабо выраженная (табл.2).

Таблица 2. Клиническая характеристика больных по группам в _зависимости от уровня АД_

Показатели I группа п=36 II группа п=38 Ш группа п=102

Мужчины/женщины 15/21 28/10 37/65

Возраст, (лет) 45,7± 8,9 49,2± 10,1 60,1± 11,5

Длительность АГ, (лет) 5,9± 2,6 133± 5,8 19,7± 8,4

САДс. (мм рт. ст.) 149,7± 5,1 169,5± 4,1 211,7±12,2

ДАД„.(мм рт. ст.) 83,9± 7,0 95,2± 4,6 110,5± 13,3

Вегетативная лабильность 100% 100% 33,3%

МНС 22% 39,5% 85,2%

Таким образом, наличие неврологической симптоматики отмечалось во всех трех группах пациентов, при этом вегетативные проявления более выражены у пациентов I и II групп, а рассеянная очаговая неврологическая симптоматика в Ш группе, что говорит о зависимости тяжести неврологических проявлений от степени и длительности АГ.

Зависимость нарушений структуры сна от получаемой антигипертензивной терапии была изучена лишь у 127 пациентов, получавших антигипертензивные препараты в виде монотерапии. Остальные 49 больных получали лечение различными комбинациями антигипертензивных средств и оценить эффекты, связанные с конкретным лекарственным средством, не представлялось возможным. Больные были разделены на 3 группы в соответствии с получаемой антигипертензивной терапией (табл. 3):

группа А - 67 пациентов, получающих ингибитор АПФ эналаприл в суточной дозе 20-40 мг (Энап, "КРКА", Словения); группа В - 27 пациентов, получающих бета-адреноблокатор атенолол в суточной дозе 50-100 мг (Атенолол, "Плива", Хорватия); группа С - 33 пациента, получающих антагонист кальция нифедипин в суточной дозе 40-80 мг (Кордипин ретард, "КРКА", Словения). Клиническая характеристика больных по группам представлена в таблице 3.

Таблица 3. Клиническая характеристика больных по группам в зависимости от антигипертензивной терапии_

Показатели

Группа А п = 67

Группа В п = 27

Группа С п = 33

Мужчины/женщины

29/38

13/14

9/24

Возраст, (лет)

62,4+ 11,4

46,0+9,1

57,8+9,3

Длительность АГ, (лет)

10,1+ 1,8

10,7+4,4

16,3+4,1

САДср (мм рт. ст.)

188,1+30,0

187,1+29,3

185,0+17,4

ДАДср (мм рт. ст.)

99,3+15,9

109,1+9,4

97,5+6,3

Вегетативная лабильность МНС

61,2% 59,7%

40,7% 59,3%

60,6% 63,6%

Неврологическая симптоматика была представлена примерно одинаково вне зависимости от получаемых антигипертензивных препаратов, а вегетативные проявления менее выражены в группе пациентов получающих атенолол.

На II этапе исследования проведена медикаментозная коррекция нарушений сна у 88 пациентов. На этом этапе в исследование не вошли больные с незначительными нарушениями сна (41 пациент), а также пациенты с выявленным синдромом ночного апноэ средней и тяжелой степени (47 пациентов), которым было назначено лечение созданием постоянного положительного давления в верхних дыхательных путях с помощью прибора СРАР.

С целью коррекции нарушений структуры сна использовались мелатонин в дозе 3 мг однократно на ночь за 30-40 минут до предполагаемого сна (Мелаксен, «Uшpharm-USA», США) или селективный ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам в дозе 20 мг однократно на ночь (Ципрамил, «Лундбек», Дания). Комплектование групп осуществлялось по принципу парных признаков, в качестве которых выступали пол, возраст, сопутствующие заболевания, уровень АД. Затем пациентам

методом случайной выборки (с помощью таблицы случайных чисел) назначался циталопрам или мелатонин.

Методы исследования.

В начале и в конце исследования проводилось стандартное клинико-инструментальное обследование, включающее кроме рутинных методов исследования, осмотра невролога и окулиста, анкетирование пациентов, полисомнографическое исследование в сочетании с кардиореспираторным мониторингом, суточное мониторирование АД.

С целью выявления основных жалоб пациентов на качество сна применялась анкета оценки субъективных характеристик качества сна, разработанная в Московском Городском Сомнологическом центре (Вейн A.M., Левин Я.И., 1998). Анкета включала 6 вопросов, относящихся к различным фазам ночного сна от периода засыпания до утреннего пробуждения, и варианты ответов на них. Ответы оценивались по бальной системе - 22 и более балла свидетельствовали об отсутствии нарушений сна, 19 -21 балл - пограничное состояние, менее 19 баллов - выраженная инсомния.

С целью выявления синдрома апноэ во сне (СОАС) использована специальная анкета, выявляющая пациентов с факторами риска СОАС: громкий или прерывистый храп, повышенная дневная сонливость, учащенное ночное мочеиспускание, длительное нарушение ночного сна (> 6 мес), ночная или утренняя АГ, ожирение 2-4 степени.

Для диагностики депрессивных состояний использовали бальный опросник Бека. При наличии 25 баллов у пациента имеется депрессия, менее 10 баллов - отсутствие депрессивных тенденций и хорошее эмоциональное состояние. Промежуточную группу составили пациенты с легким уровнем депрессии ситуативного или невротического генеза.

Полисомнографическое исследование. Анализ

полисомнограмм и определение стадий сна осуществлялся на «Компьютерной диагностической системе для исследования сна -Лаборатории сна (SAGURA-SCHLAFLABOR-II)» (Германия) в соответствии с критериями, предложенными группой экспертов под

руководством Rechtschaffen Л. и Kales A. (1968). В исследовании оценивались следующие показатели: латенция ко сну, процент бодрствования во время сна (PAT), эффективность сна, индексы РЭА и апноэ.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось при помощи монитора MEDITECK АВРМ 02/т. Интервал измеренией днем- (8-23 ч, период бодрствования) составлял 15 минут, ночью (23-7 ч, период сна) — 30 минут.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью методов описательной статистики (среднее, стандартное отклонение), дисперсионного анализа (для количественных переменных), теста х-квадрат (для номинативных переменных). Достоверными различия прини-мались при вероятности их случайного получения менее 0,05.

Полученные результаты.

Влияние уровня АД на структуру и качество сна.

Анкетирование показало, что признаки, инсомнии отмечали 135 (77,2%) обследованных больных, в том числе пограничное состояние (19-21 баллов) было выявлено у 57 (42,2%) больных и выраженная инсомния (менее 19 баллов) - у 78 (57,8%). Нарушения сна чаще отмечали пациенты II и III групп: 3 (8,3%) пациентов I группы набрали менее 19 баллов, 12 (31,6%) - во II и 63 (61,8%) -в III (рис.1).

Рис.1 Субъективная оценка качества сна

Выраженность жалоб и их характер также различались в зависимости от уровня АГ (табл. 4). Так, пациенты I и II групп были недовольны своим сном в 3-4 раза реже, чем пациенты Ш группы (9,8%, 10,5%, 38,9% соответственно). Не выспавшимися (чувство "разбитости") просыпались лишь 1,9% пациентов I группы, тогда как подобные жалобы предъявляли 10,5% пациентов II группы и 11,1% - III. Примерно в равном количестве больные всех групп

считали, что им трудно заснуть, а жаловались на частые ночные пробуждения почти четверть пациентов, преимущественно в Ш группе (27,5%). Для больных II и Ш групп были характерны нарушения дыхания во сне, храп и сонливость днем (табл. 4).

Таблица 4 Субъективная оценка качества сна.

Жалобы I группа п = 36 II группа п = 38 III группа п= 102

Трудно заснуть 6 (16,7%) 7 (18,4%) 16(15,7%)

Частые ночные пробуждения 6(16,7%) 8 (21,1%) 28 (27,5%)

"Разбитость" по утрам 2 (1,9%)* 4 (10,5%) 4(11,1%)*

Бессонница 4(11,1%) 8(21,1%)* 8 (7,8%)*

Неудовлетворенность сном 10(9,8%)* 4(10,5%) 14 (38,9%)*

Нарушения дыхания во сне 0 8 (21,1%)* 4 (3,9%)*

Сонливость днем 2 (5,9%)* 8 (21,1%)* 17 (16,7%)

Храп 2 (5,9%) * 14 (36,8%) 34(33,3%)*

р<0,05 различие между группами

Применение опросника Бека выявило наличие легкой депрессии у 67 (38%) пациентов, в том числе у 13 (36%) пациентов I группы, 11 (29%) - II группы и 43 (42%) - III.

ПСГ подтвердила инсомнию у всех пациентов, предъявляющих те или иные жалобы. При анализе полисомнограмм достоверные различия получены между структурой сна у пациентов I и Ш групп (табл.5). Так, если у больных I группы латенция ко сну была в пределах нормы (22,1±1,3 мин), то во II и Ш группах отмечалось удлинение латентного периода с тенденцией к нарастанию по мере увеличения уровня АД (34,9±4,2 и 37,9±2,7 мин). Эффективность сна у пациентов I группы достоверно выше эффективности сна пациентов Ш группы (81,^12,2. и 73,б±2,6,

соответственно). Время бодрствования во время сна (PAT) во всех группах в 3 - 4 раза превышало показатели нормы и было наибольшим у пациентов III группы. Индекс апноэ в I и II группах был в пределах нормы, а в III - превышал норму почти в 2 раза (6,1±2,5; 6,1±1,4; 11,5*/,9 соответственно). Индекс РЭА у всех пациентов более чем в 2 раза превышал норму, с максимумом в III группе.

Таблица 5. Результаты полисомнографического исследования

Параметры I группа II группа III группа Норм

(п=36) (п=38) (п=102) а

Латенция, мин 22,1+1,3* 34,9+4,2 37,9+2,7 * До20

Эффективность сна (%) 81,5+2,2* 78,5+2,1 73,6+2,6* 85

PAT (%) 13,9+2,6* 14,4+1,9 21,1+2,2* 5

1 стадия (%) 2,7+0,6 7,1+0,8 10,8,0+0,3 2-5

2 стадия (%) 63,4+2,9 62,6+2,4 62,8+1,8 45-55

3 стадия (%) 7,9+1,3 8,2+1,9 7,2+0,8 3-8

4 стадия (%) 9,8+1,1 7,3,1+1,5 6,4+1,4 10-15

REM-coh (%) 14,4+1,7 13,9+1,2 14,3+1,8 20-25

Индекс РЭЛ 44,3+4,7* 56,3+4,9 61,9+6,3* 21

Индекс апноэ 6,1+1,2 6,1+1,5 11,5+1,9 5

Число б-ных с инсомнией 9 (25%) 29 (76,3%) 97 (95,1%)

* - р<0,05 различие между группами

Во всех группах представленность четырех стадий ФМС в течение ночи была в пределах нормы, тогда как ФБС (REM-COH) значительно снижена, в среднем в 1,5 раза. СМАД показало достоверное повышение как среднедневного, так и средненочного АД. Причем пики подъемов АД фиксировались в ФБС и практически при каждом эпизоде РЭА. Более достоверны эти подъемы были у пациентов Ш группы (в среднем на 18,9%).

Таким образом, у пациентов, страдающих АГ одним из наиболее достоверных факторов, влияющих на структуру сна, является уровень АД, от которого зависит выраженность и характер нарушений сна. Наиболее выраженные изменения структуры сна отмечаются у пациентов с высоким уровнем АД, для которых характерно укорочение ФБС с пиками повышения АД в эту фазу сна.

Влияние антигипертензивной терапии на структуру сна.

Анкетирование больных, получающих монотерапию антигипертензивными препаратами, показало, что признаки инсомнии отмечали 99 (78%) больных. Пограничное состояние было выявлено у 39 (39%) пациентов, а у 60 (61%) - выраженная инсомния, причем, нарушения сна чаще отмечали пациенты, получающие атенолол (группа В) и нифедипин (группа С). Так, если только 25 (37%) пациентов, получающих эналаприл (группа А) набрали менее 19 баллов, то в группе В и С их количество составило 17 (63%) и -18 (55%) соответственно (рис.2).

группа А группа В группа С

Рис. 2 Субъективная оценка качества сна

Число предъявляемых жалоб и их характер различался в зависимости от получаемой антигипертензивной терапии. При оценке опросника выяснилось, что характерными жалобами для пациентов, получающих эналаприл, были трудность засыпания-(13,4%) и неудовлетворенность сном (11,9%). Пациенты, получающие атенолол, чаще других не были удовлетворены, качеством сна (59,3%), отмечали бессонницу (29,6%),. частые ночные пробуждения (33,3%), храп (37,0%) и нарушения дыхания, во сне (33,3%), все это приводило к чувству разбитости по утрам (48,1%). Пациенты, получающие нифедипин, чаще предъявляли жалобы на частые ночные пробуждения (15,2%), бессонницу (21,2%) и разбитость по утрам - 24,2% (табл. 6).

Таблица 6 Субъективная характеристика качества сна

Жалобы

Группа А (п=67)

Группа В (п=27)

Группа С (п-33)

Трудно заснуть

9 (13,4%)*

13(48,1%)*

Ночные пробуждения

5 (6,5%)*

9 (33,3%)*

5 (15,2%)

Храп

7 (10,4%)

10(37,0%)

0

Сонливость днем

4(7,5%)

3(11,1%)

3 (9,1%)

Бессонница

3 (9,4%)*

8 (29,6%)*

7(21,2%)

Неудовлетворенность сном

8(11,9%)

16 (59,3%)

3 (9,1%)

Нарушения дыхания во сне

0

9 (33,3%)

3 (9,1%)

"разбитость" по утрам

6 (8,9%)

13 (48,1%)

8 (24,2%)

* - р<0,05 различие между группами Опросник Бека выявил наличие легкой депрессии у 18 (27%) больных группы А, 14 (53%) - группы В и 13 (39%) - группы С. ПСГ показала, что самая высокая эффективность сна была у пациентов, принимающих эналаприл, самая низкая - получающих нифедипин (82,7+1,6%; 73,0+1,4%, соответственно р=0,06). PAT во всех группах превышал показатели нормы, но минимальным он был у пациентов, получающих эналаприл, а максимальным - получающих атенолол (14,4+1,5%; 21,3+3,9%, соответственно). ФБС была значительно снижена у больных группы В - 10,8+1,4%, для которых было характерно также повышение ицдекса апноэ почти в 2 раза, тогда как в двух других группах этот показатель был в пределах нормы (табл.7).

Таблица 7. Результаты полисомнографического исследования

Параметры

Группа А п=67

Группа В п=27

Группа С п=33

Норма

Латенция (мин)

34,3*4,1

36,7*6,7

27,8*2,6

До20

Эффективность сна, %

82,7*1,6*

75,1 ±2,6

73,0*1,4*

85

PAT, %

14,4*1,5

21,3±3,9

20,6*4,4

1 стадия, %

8,3*0,6

6,7*0,7

7,4*0,8

2-5

2 стадия, %

63,3*2,2

62,3*2,5

61,9*2,8

45-55

3 стадия, %

7,5*1,3

7,5*1,9

4,8*2,1

3-8

4 стадия, %

6,3*1,0

11,5*2,4

6,8*0,9

10-15

REM-сон, %

15,2*1,2

10,8*1,4*

13,3*1,9*

20-25

Индекс РЭА

55,8*4,9

51,7*6,3

57,8*6,2

21

Индекс апноэ

7,4*1,5

12,8*0,6*

5,3*1,9*

Число б-ных с инсомнией

24 (35,8%)

20 (74,1%)

18 (54,5%)

■ р<0,05 различие между группами

Таким образом, частота и характер нарушений сна зависят от получаемых антигипертензивных препаратов. Самая высокая субъективная оценка и лучшие показатели ПСГ отмечаются при приеме эналаприла. У пациентов, получающих атенолол или нифедипин, инсомния встречается в 1,5-2 раза чаще, чем у пациентов, получающих эналаприл.

Коррекция нарушений структуры сна

Через 4 недели после начала терапии циталопрамом или мелатонином по данным анкетирования было показано уменьшение количество предъявляемых жалоб (табл.8).

Таблица 8. Субъективная характеристика качества сна

Жалобы Циталопрам (п=44) мелатонин (п=44)

До После До После

Трудно засыпать 30 (68%) 8(18%)* 28 (64%) 0

Частые ночные пробуждения 14(32%) 2 (5%)* 17 (39%) 8 (18%)*

Сонливость днем 0 2 (5%) 0 2 (5%)

Бессонница 32 (73%) 6 (14%)* 34 (77%) 6 (14%)*

Неудовлетворенность сном 14(32%) 4 (9%)* 15 (34%) 10(23%)*

Нарушение дыхания во сне 0 0 0 0

"Разбитость" по утрам 9 (20%) 8 (18%) 10 (23%) 6 (14%)

* - р<0,05 различие по группам до и после лечения

Если до начала терапии циталопрамом признаки инсомнии отмечали все пациенты, то через 4 недели после назначения циталопрама - всего 12 (27,2%), р <0,05 причем у 7 из них было пограничное состояние и только у 5 - выраженная инсомния. После четырехнедельного приема мелатонина при анкетировании признаки инсомнии отмечали 9 (20,5%) больных. Причем у 5 из 9 вышеуказанных пациентов было пограничное состояние, выраженная инсомния - у 4 пациентов. Опросник Бека выявил снижение процента легкой депрессии при применении циталопрама с 43% (19 пациентов) до 18% (8), р=0,04; при применении мелатонина - с 39% (17) до 27% (12), р=0,05.

Эффективность проводимой коррекции нарушений сна была подтверждена при ПСГ (табл. 9). При анализе полисомнограмм пациентов, получающих циталопрам выявлено уменьшение латенции ко сну (р=0,04), индекса РЭА (р=0,03), повышение

эффективности сна (р=0,04), увеличение глубоких стадий сна и REM-стадии (р=О,ОЗ), меньшее увеличение уровня насыщения крови кислородом. После назначения мелатонина было выявлено снижении времени засыпания (р=0,03), тенденция к увеличению представленности глубоких стадий сна (р=0,7). ФБС увеличилась до нормы (р=0,02), индекс РЭА уменьшился в 2 раза (р=0,06).

Таблица 9. Результаты ПСГ до и после коррекции нарушений сна

Параметры сна

Ципрамил (п=44)

До

После

Мелаксен (п=44)

До

После

Латенция (мин)

38,3*3,3

14,3*1,7*

35,5*6,5

21,2*4,8*

Эффективность

69,8*2,5

84,6*3,6*

70,7*7,7

82,2*5,9

РАТ

17,6*2,3

8,4*3,2*

16,7*3,1

10,2*1,2*

1 стадия

8,9*1,3

5,9*0,8

8,7*2,2

6,1*1,2

2 стадия

68,9*5,5

52,4*8,5

67,9*4,3

54,7*6,5

3 стадия

6,6*2,1

7,8*2,9

6,8*2,4

7,2*2,2

4 стадия

6,1*1,7

8,7*2,6

8,6*1,8

8,9*3,6

ЯЕМ

12,6*1,2

16,4*2,6*

10,5*4,9

19,1*3,6*

Индекс РЭА

32,0*2,1

16,6*3,7*

42,3*1,6

27,8*3,2*

* - р<0,05 различие по группам до и после лечения

Результаты СМАД свидетельствовали, что циталопрам и мелатонин, способствовали снижению как среднесуточных, так и максимальных значений САД и ДАД, уменьшению индекса времени и индекса площади САД и ДАД (табл.10).

Таблица 10. Изменение среднесуточных показателей СМАД на фоне

терапии мелатонином или циталопрамом

Показатель мелатонин Циталопрам

До лечения После лечения До лечения После лечения

САД ср. 148,4*6,8 137,4*7,8* 151,4*7,2 136,3*6,8*

САД макс. 178,8*7,3 168,6*5,9* 177,8*9,4 163,7*7,4*

Инд. врем. САД 51,7*9,4 42,6*6,9* 54,5*3,5 41,9*4,9*

Инд. площ. САД 269,3*35,4 167,5*13,2* 244,2*62,8 129,7*11,2*

ДАД ср. 85,1*11,9 79,3*11,9* 79,6*7,4 74,3*5,9*

ДАД макс. 108,3*11,3 99,4*8,6* 103,9*10,6 98,9*9,6*

Инд. врем. ДАД 43,7*14,3 37,9*5,7* 38,3*11,9 31,7*4,8*

Инд. площ. ДАД 91,8*21,1 55,4*8,6* 99,9*22,3 52,8*7,6*

* - различие показателей до и после лечения (р<0,05)

Несмотря на то, что оба препарата достоверно снижают как величину, так и скорость утреннего подъема АД, полученные

данные (рис. 3) указывают, что в меньшей степени на уменьшение скорости подъема АД в утренние часы повлиял циталопрам. (р<0,05).

Рис. 3. Скорость утреннего подъема САД и ДАД до и после терапии.

При применении мелатонина побочные действия в виде появления пастозности голеней были выявлены у 3 пациентов, которые прошли самостоятельно и не потребовали отмены препарата ни у одного больного. При применении циталопрама побочные действия в виде дневной сонливости выявлены у 4 пациентов, они также исчезли на 5 сутки приема препарата и не потребовали его отмены.

Таким образом, у больных АГ с выраженными нарушениями сна коррекция инсомнии циталопрамом или мелатонином приводит к повышению эффективности антигипертензивной терапии -достоверному снижению САДср на 9,8% и 7,4%, соответственно и ДАДр на 6,7% и 6,8%, соответственно.

Выводы:

1. У 77,2% больных артериальной гипертензией пропорционально степени повышения артериального давления отмечаются нарушения сна, в том числе у большей половины (57,8%) - выраженная инсомния, проявляющаяся удлинением латенции ко сну, снижением эффективности сна, укорочением ФБС и повышением индекса РЭА. Для 38,1% больных артериальной гипертензией характерна легкая депрессия.

2. Частота и характер нарушений сна зависят от вида антигипертензивной терапии. Самая высокая субъективная оценка и лучшие ПСГ-показатели отмечаются при приеме эналаприла, у пациентов, получающих атенолол или нифедипин, инсомния встречается в 1,5-2 раза чаще.

3. Дополнительное использование циталопрама или мелатонина на фоне антигипертензивной терапии приводят к улучшению субъективной оценки качества сна на 72,8% и 79,5% соответственно, уменьшению количества больных с легкой депрессией на 29% и 12% соответственно.

4. У больных артериальной гипертонией с выраженными нарушениями сна коррекция инсомнии циталопрамом или мелатонином приводит к повышению эффективности антигипертензивной терапии, особенно у больных в возрасте до 60 лет и при длительности заболевания менее 15 лет.

Практические рекомендации:

1. У пациентов с артериальной гипертензией целесообразно оценивать качество ночного сна с помощью анкеты "Субъективная оценка характеристик сна", предложенной А.М. Вейном и Я.И. Левиным (1998).

2. При выраженной инсомнии у пациентов в возрасте до 60 лет, с длительностью АГ менее 15 лет для повышения эффективности антигипертензивной терапии рекомендуется проводить коррекцию выявленных нарушений сна:

♦ пациентам, получающим комбинированную антигипер-тензивную терапию или атенолол - мелатонин в дозе 3 мг однократно на ночь.

♦ пациентам, получающим нифедипин - циталопрам в дозе 20 мг однократно на ночь.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности инфарктов миокарда, развившихся в дневное и ночное время. // М. - Топ Медицина. - 1999. - N1.-стр. 23 - 26. - соавт. Широкова Л.Г., Окнин В.Ю. Талибов О.Б., Федотова А. В.

2. Features of myocardial infarctions developed in the periods of sleeping and a wakefulness.// European Heart Journal. - Vol 21, Abstr. Suppl.- 2000.- p. 171. Vertkin AL, Talibov OB, Shirokova LG, Fedotova AV, Oknin VJ.

3. Особенности инфарктов миокарда, развившихся в периоды сна и бодрствования.//М. Актуальные вопросы сомнологии. - Материалы докладов 2-й Всероссийской конференции. - 2000.- стр. 12 - 13.- соавт. Вёрткин А.Л., Вейн А.М., Талибов О.Б., Широкова Л.Г., Окнин В.Ю., Федотова А.В.

4. Диагностика и лечение нарушений сна у больных инфарктом миокарда. // М. Материалы научной конференции по проблемам сна-2002-стр.23.- соавт. Любшина О.В., Кимачук О.В., Вербицкая Ю.С., Дорохов В.Б.

5. Влияние уровня артериального давления на структуру сна у больных с артериальной гипертензией. // М. Медицинская кафедра. - №3. - 2003.- стр. 142 - 150. - соавт. Любшина О.В., Вигант М.В, Алексанян Л.А., Верткин А. Л.

6. Влияние гипотензивной терапии на нарушения структуры сна у больных с артериальной гипертензией. // М. Русский медицинский журнал. - №4. - 2004. стр. 31-35. - соавт. Вигант М.В, Любшина О.В., Алексанян Л.А., Верткин А.Л.

Подл, к печ. 12.03.2004 Объем 1.25 п.л. Заказ №95 Тир. 100 Типография МПГУ

iî-6029

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.

Артериальная гипертензия (АГ) по своей распространенности, коварству «масок», непредсказуемости течения является основной причиной сердечно-сосудистых осложнений и ранней инвалидизации населения [Чазова И.Е., 2002; Кобалава Ж.Д, 2004, S.Winner, 2000]. По данным официальной статистики в России зарегистрировано 4,8 млн. больных АГ, но по результатам выборочного обследования населения, число таких больных может достигать 42 млн., что составляет примерно 30% всего населения [Беленков Ю.Н., 2004]. Ситуация осложняется еще и тем, что лечатся эффективно только около 5,6% мужчин и 17,5% женщин [Оганов Р.Г. 2004].

Среди причин неэффективного лечения АГ в последние годы большое значение придается различным нарушениям сна - инсомниям [Константинов

B.В., 1994]. В эпидемиологическом исследовании нарушений сна в России показано, что около 42% больных АГ имеют те или иные инсомнии [Миронов

C.П., Щепин О.П., 1998]. Взаимосвязь артериальной гипертензии и нарушений сна показана в работе Мартынова А.И. и Остроумовой О.Д. (2001), в которой снижение среднесуточного артериального давления (АД) у больных АГ было достигнуто добавлением к антигипертензивной терапии снотворного препарата зопиклон.

В единичных исследованиях отмечается, что ряд антигипертензивных препаратов также может неблагоприятно воздействовать на качество сна. [Collins R., Mac Mahon S., 1994]. Смулевич А.Б. (2000), Paran Е. (2003) у больных АГ констатировали побочные эффекты, оказываемые на ЦНС бета-адреноблокаторами в виде быстрой утомляемости, усталости, бессонницы, депрессии. Под руководством профессора A.M. Вейна были начаты работы по диагностике и оценке нарушений сна у больных АГ на основе нейрофизиологических и психологических исследований. В связи с полученными результатами, а также данными других авторов [Вальдман А.В., 1998; Добровольский А.В., 1998; Овсянников С.А., 2001] были предприняты попытки комбинировать традиционную антигипертензивную терапию с психотропными препаратами. С клинических позиций наиболее оправдано применение лекарственных средств, не оказывающих побочных действий на сердечно-сосудистую систему. К таким препаратам относятся синтетический аналог гормона эпифиза мелатонин и селективный ингибитор обратного захвата серотонина - циталопрам [Magni G, 1999]. В опубликованных работах показано снижение синтеза мелатонина у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [Anisimov V.N., 1996]. С другой стороны, в исследовании Yu H.S. (1993), М. Арансон (2001) подчеркивается, что мелатонин может предотвращать возникновение болезней сердечно-сосудистой системы. Циталопрам, являясь антидепрессантом, может выступать в качестве препарата выбора при коррекции психо-эмоционального статуса у пациентов с артериальной гипертензией, сопровождающейся повышением активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [Hyttel J, 1994, Абрамова Л.И., 1999].

Таким образом, лечение АГ, с одной стороны сопряжено со строгим выполнением рекомендаций по контролируемому лечению, с другой — учетом факторов, существенно влияющих на прогноз заболевания. Среди этих факторов все большее значение придается инсомниям. Однако, до настоящего времени недостаточно исследований, детально характеризующих взаимосвязь между течением АГ и нарушениями сна. В то же время отсутствуют доказательные клинические исследования по изучению влияния конкретных антигипертензивных препаратов на структуру сна у больных артериальной гипертензией. Соответственно, отсутствуют и клинические рекомендации, в которых бы учитывались особенности тактики ведения больных с артериальной гипертензией и выявленной инсомнией.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Изучить нарушения сна у пациентов с артериальной гипертензией и оценить влияние медикаментозной коррекции выявленных нарушений на течение заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить частоту и характер нарушений сна у больных АГ.

2. Выявить зависимость нарушений структуры сна от уровня артериального давления.

3. Установить влияние антигипертензивной терапии на структуру сна.

4. Оценить эффективность медикаментозной коррекции нарушений сна у больных АГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Выявлено, что 77,2% пациентов с АГ предъявляют жалобы на нарушения сна, что подтверждается при полисомнографическом исследовании. Отмечена прямая корреляционная связь между уровнем АД и выраженностью нарушений сна.

Показано, что у пациентов, получающих в качестве антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, инсомния встречается в 1,5 -2 раза чаще, чем у пациентов, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

У больных АГ с выраженными нарушениями сна коррекция инсомнии циталопрамом или мелатонином приводит к повышению эффективности антигипертензивной терапии: достоверному снижению САДср на 9,8% и 7,4%, соответственно и ДАДср на 6,7% и 6,8%, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

У пациентов с артериальной гипертензией с помощью предлагаемого опросника можно выявить нарушения сна и решить вопрос о необходимости их медикаментозной коррекции. Разработаны рекомендации по дифференцированному выбору препаратов для коррекции нарушений сна, что приводит не только к улучшению качества сна, но и к повышению эффективности антигипертензивной терапии.

Комбинирование антигипертензивной терапии с циталопрамом или мелатонином эффективно у пациентов в возрасте до 60 лет, с длительностью АГ менее 15 лет. Показана целесообразность назначения пациентам, получающим комбинированную антигипертензивную терапию или атенолол -мелатонин в дозе 3 мг однократно на ночь; пациентам, получающим нифедипин - циталопрам в дозе 20 мг однократно на ночь.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования внедрены в практику работы врачей кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №№50, 81 г. Москвы, используются в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии МГМСУ.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на 2-й Всероссийской конференции «Актуальные вопросы сомнологии» (Москва, 2000), научной конференции по проблемам сна (Москва, 2002) и совместном заседании кафедр клинической фармакологии и нервных болезней стоматологического факультета МГМСУ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Структура сна у пациентов с артериальной гипертензией зависит от уровня артериального давления и получаемой антигипертензивной терапии.

2. Коррекция нарушений сна у больных артериальной гипертензией способствует не только улучшению качества сна, но и повышает эффективность антигипертензивной терапии.

ВЫВОДЫ

1. У 77,2% больных артериальной гипертензией пропорционально степени повышения артериального давления отмечаются нарушения сна, в том числе у большей половины (57,8%) - выраженная инсомния, проявляющаяся удлинением латенции ко сну, снижением эффективности сна, укорочением ФБС и повышением индекса РЭА. Для 38,1% больных артериальной гипертензией характерна легкая депрессия.

2. Частота и характер нарушений сна зависят от вида антигипертензивной терапии. Самая высокая субъективная оценка и лучшие ПСГ-показатели отмечаются при приеме эналаприла, у пациентов, получающих атенолол или нифедипин, инсомния встречается в 1,5 - 2 раза чаще.

3. Дополнительное использование циталопрама или мелатонина на фоне антигипертензивной терапии приводят к улучшению субъективной оценки качества сна на 72,8%) и 79,5% соответственно, уменьшению количества больных с легкой депрессией на 29% и 12% соответственно.

4. У больных артериальной гипертонией с выраженными нарушениями сна коррекция инсомнии циталопрамом или мелатонином приводит к повышению эффективности антигипертензивной терапии, особенно у больных в возрасте до 60 лет и при длительности заболевания менее 15 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с артериальной гипертензией целесообразно оценивать качество ночного сна с помощью анкеты "Субъективная оценка характеристик сна", предложенной A.M. Вейном и Я.И. Левиным (1998).

2. При выраженной инсомнии у пациентов в возрасте до 60 лет, с длительностью АГ менее 15 лет для повышения эффективности антигипертензивной терапии рекомендуется проводить коррекцию выявленных нарушений сна:

• пациентам, получающим комбинированную антигипертензивную терапию или атенолол - мелатонин в дозе 3 мг однократно на ночь.

• пациентам, получающим нифедипин - циталопрам в дозе 20 мг однократно на ночь.