Нарушения системы Th1- и Th2-цитокинов при параноидной шизофрении

Мельников, Антон Павлович

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Нарушения системы Th1- и Th2-цитокинов при параноидной шизофрении

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мельников, Антон Павлович Томск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения системы Th1- и Th2-цитокинов при параноидной шизофрении

Мельников Антон Павлович

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ТЫ- и ТМ-ЦИТОКИНОВ ПРИ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ

14 00 16 — патологическая физиология 14 00 18 - психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «/-У» -и^о/с^Р 2008 г в f "часов на заседании диссертационного совета Д 208 09601 при Сибирском государственном медицинском университете (643050, г Томск, ул Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета

Рязанцева

Наталья Владимировна Агарков

Александр Прокопьевич

Агафонов

Владимир Иванович Семке

Аркадий Валентинович

Автореферат разослан « 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Суханова Г А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В течение длительного времени изучение биологических основ развития психических расстройств было сосредоточено в основном на выявлении структурно-функциональных особенностей мозговой ткани Это позволило накопить многочисленные данные, указывающие на наличие нейроанатомических, нейрохимических, нейрофизиологических и нейроинтегративных нарушений при шизофрении и других психопатологических состояниях [Аганова ЭА, Уранова НА, 1990; Powchick Р. et al, 1998, Тиганов А.С, 1999; Yao J.K et al, 2000; Sperner-Unterweger В, 2005; Lang U E. et al, 2007] Вместе с тем в настоящее время основой стратегии поиска и идентификации биологических детерминант психических расстройств является изучение системных взаимоотношений. Стало ясно, что при шизофрении в патологический процесс вовлекается не только нервная система, на уровне которой разворачиваются структурно-функциональные нарушения В последние годы особое внимание исследователей привлечено к состоянию иммунной системы при психических расстройствах [Ветлугина Т П, 2000; Muller N, 2002, Семке В Я и соавт., 2003; Schwarz MJ, 2003, Андросова JIB и соавт, 2004, Коляскина Г.И. и соавт, 2004; Ветлугина Т П и соавт, 2006, Straus R.D, Shoenfeld Y, 2006]

К настоящему времени накоплено достаточное количество фактических данных относительно особенностей функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при шизофрении Новые перспективы исследований иммунного дисбаланса при шизофреническом процессе появились благодаря успехам фундаментальной иммунологии, в частности после открытия мессенджеров иммунных реакций - цитокинов [Ярилин А А, 1997, Фрейдлин ИС, 1999, Ройт А и соавт, 2000; Симбирцев А.С, 2004, Drzyzga L et al, 2006] Нарушения цитокиновой сети ведут к формированию дизрегуляции иммунной системы [Хаитов Р М и соавт, 2000, Владимирская Е Б., 2002; Ebrinc С. et al, 2002, Zhang X Y et al, 2003]

Интерес к оценке состояния системы цитокинов у больных психическими расстройствами продиктован тем фактом, что интерлейкины включены в процессы взаимодействия нервной и иммунной систем IL2 регулирует освобождение дофамина из нейронов полосатого тела [Lapchak Р.А, 1992, Коляскина Г И и соавт, 2004] Клетки мозговой ткани (нейроны и глия) имеют на своей плазматической мембране рецепторы для ПЛ, EL2 и IL6, а также могут сами продуцировать эти интерлейкины [Zalcman S, 1994] В литературе Л

встречаются сообщения, демонстрирующие противоречивость результатов исследования ТЫ- и ТЬ2-цитокинов у больных шизофренией. Так, ряд исследователей сообщают, что содержание IL2, IL4 и TNFa в сыворотке крови, полученной у больных параноидной шизофренией, не изменялось либо увеличивалось по сравнению с таковым у здоровых людей [Schwartz М., 2000; Cazzullo С L et al, 2001, Kaminska Т et al, 2001, Ebrmc С et al, 2002]. Другие авторы представили данные о снижении продукции ТЫ- и ТЪ2-цитокинов мононуклеарными лейкоцитами крови [Kowalski J et al, 2000, Zhang X.Y. et al, 2002, Mahendran R., Chan Y H, 2004, Avgustm В et al, 2005] При проведении этих исследований принимается во внимание и то обстоятельство, что для лечения больных используются антипсихотические средства - классические и атипичные нейролептики, которые способны модулировать иммунный ответ [RapaportMH et al., 2001, Рае C.U. et al, 2006].

Несмотря на пристальное внимание исследователей к данной проблеме, до сих пор остаются нерешенными ряд вопросов предшествуют ли изменения в иммунной системе, в частности - в цитокиновой сети, манифестации заболевания или являются следствием возникшего патологического процесса осуществляют ли они защитную функцию или обладают «агрессивными» свойствами, способствуя возникновению психопатологии [Андросова JIB и соавт, 2004, Коляскина Г.И. и соавт, 2004, Ветлугина Т П и соавт, 2006]

Комплексное исследование продукции и рецепции иммунорегуляторных ТЫ- и ТЬ2-цитокииов мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией представит возможность приблизиться к разрешению дискутабельного вопроса фундаментального характера о патогенезе иммунных нарушений при шизофреническом процессе, что в свою очередь позволит обосновать новые патогенетически оправданные способы диагностики и коррекции дизрегуляции иммунной системы при данной патологии

Цель исследования: установить особенности продукции и рецепции мононуклеарными лейкоцитами крови ТЫ- и ТЪ2-цитокинов при параноидной шизофрении.

Предпринятое исследование было сосредоточено на решении следующих основных задач:

1 Установить особенности продукции IL2, IL4 и TNFa мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией.

2 Оценить состояние рецепторного аппарата к TL2, IL4 и TNFa мононуклеарных лейкоцитов крови у больных параноидной шизофренией

3 Установить роль изменений апоггготической гибели иммунокомпетентных клеток крови в механизмах нарушения их цитокинопосредованной кооперации у больных параноидной шизофренией

4 Выявить клинико-имунологические параллели состояния системы Thl- и ТЬ2-цитокинов (IL2, IL4 и TNFa) и их рецепторов у больных параноидной шизофренией в зависимости от активности, характера и длительности течения патологического процесса, до и в процессе проведения психофармакокоррекции

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование способности мононуклеарных лейкоцитов крови продуцировать цитокины с провоспалительными (IL2, TNFa) и противовоспалительными (IL4) эффектами и комплементарных им рецепторов у больных параноидной шизофренией в зависимости от активности, характера и длительности течения патологического процесса, до и в процессе психофармакокоррекции. Установлены увеличение базальной продукции мононуклеарными лейкоцитами крови EL2, снижение секреции IL4 у пациентов с параноидной шизофренией, нарушение презентации в интактной и митоген-стимулированных культурах мононуклеарных лейкоцитов крови мембрано-ассоциированных форм рецепторов к IL2 и ПА Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при обострении параноидной шизофрении имеют место повышение базальной продукции TNFa и его растворимого рецептора, в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) нарушена продукция мембраносвязанной и растворимой форм рецептора к TNFa на фоне снижения содержания TNFa в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови. Выявлено, что нарушение реализации апоптоза лимфоцитов при параноидной шизофрении (стимулирование апоптоза лимфоцитов при обострении заболевания, угнетение программированной гибели лимфоцитарных клеток у пациентов на фоне проведения психонейролептикотерашш) сопряжено с дисфункцией TNFa-индуцированного пути регуляции программированной гибели лимфоцитов Получены приоритетные данные, свидетельствующие, о том, что продукция и рецепция иммунорегуляторных цитокинов (IL2, IL4, TNFa) в зависимости от типа течения параноидной шизофрении (непрерывное, эпизодическое течение) характеризуются однонаправленными, разной степени выраженности изменениями и не зависят от продолжительности заболевания

Теоретическая и практическая значимость. Выявленные закономерности нарушения системы иммунорегуляторных Thl/Th2 цитокинов

(11,2, 1Ь4, ЮТа) и рецепторов к ним у больных параноидной шизофренией раскрывают новые патофизиологические аспекты шизофренического процесса Результаты исследования могут быть положены в основу разработки патогенетически обоснованных подходов к прогнозированию клинического течения шизофрении, а также способов предупреждения и коррекции дизрегуляции иммунной системы при шизофреническом процессе

Положения, выносимые на защиту: 1. У больных параноидной шизофренией имеет место дисбаланс продукции и рецепции мононуклеарными лейкоцитами крови 1Ь2, ПЛ и ЮТа, характер и степень выраженности которого определяется акгивностью и особенностью течения шизофренического процесса.

2 При параноидной шизофрении нарушена реализация программированной гибели лимфоцитов крови

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Развитие биопсихосоциального подхода в сфере охраны психического здоровья» (Томск, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы охраны психического здоровья, обеспечения доступности и качества оказания психиатрической помощи» (Барнаул, 2007), II международной научной конференции «Фундаментальные исследования в биологии и медицине» (Черногория, Бечичи, 2007), IV международной научной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Хорватия, Пула, 2007).

Основные результаты диссертационного исследования включены в лекционный курс по патологической физиологии (разделы «Патофизиология иммунной системы») для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, внедрены в учебный процесс кафедры фундаментальных основ клинической медицины в разделы "Клиническая патофизиология реактивности организма", "Молекулярные основы патологии", кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПК и ППС в раздел "Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства".

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, из которых 2 -в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов

и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 26 таблицами Библиографический указатель включает 417 источников (94 отечественных и 323 иностранных)

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе приведены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 80 больных параноидной шизофренией мужского дола в возрасте от 19 до 53 лет (средний возраст составил 33±1 года), проводившегося на базе стационарных отделений Томской областной клинической психиатрической больницы (главный врач - Заслуженный врач РФ, д-р мед наук А П Агарков).

Диагностическая оценка и клиническая верификация психических расстройств проводились в соответствии с Международной Классификацией Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Комплексному исследованию функциональных свойств мононуклеарных лейкоцитов крови предшествовали катамнестический анализ каждого случая, а также оценка психического статуса пациентов Критериями исключения из исследования являлись наличие инфекционных заболеваний, обострений хронических соматических, неврологических заболеваний, алкогольной и наркотической зависимости пациентов.

Диагноз был верифицирован в ходе настоящей и предыдущих госпитализаций в психиатрический стационар. Обязательной явилась процедура ретроспективного анализа динамики шизофренического процесса путем изучения архивных историй болезни, а также амбулаторных карт. При их детальном анализе оказалось, что у большинства больных заболевание начиналось в возрасте от 20 до 30 лет (в среднем - 23±1 года) Между тем среди обследованных душевнобольных встречались пациенты с манифестацией шизофрении как в 16 лет, так и в 34 года Средняя давность заболевания, определявшаяся по данным психиатрического учета, оказалась равной 8,7±0,6 лет

С учетом характера течения, темпа прогредиентности и длительности шизофренического процесса, особенностей проведения психофармако-коррекции, а также ведущих продуктивных и негативных расстройств были выделены следующие группы больных шизофренией.

Обследование 46 пациентов проводилось на фоне клинически выраженного обострения шизофренического процесса непосредственно при

госпитализации в, психиатрический стационар до назначения психофармакокоррекции. Основными критериями включения -больных в исследование являлись наличие бредово-галлюцинаторной симптоматики, удовлетворительное соматическое состояние, подтвержденное впоследствии результатами лабораторного (общий анализ крови, общий анализ мочи) и инструментального (электрокардиография, рентгенография и др) методов исследования, отсутствие сведений о применении психотропных лекарственных средств в течение 6 и более месяцев, предшествовавших госпитализации Отсутствие поддерживающей терапии было обусловлено тем, что у пациентов либо отмечалась стойкая ремиссия заболевания длительностью более 6 месяцев, не требующая психофармакокоррекции, либо больные самостоятельно прекратили прием нейролептиков

Клиническая картина была представлена острой параноидной симптоматикой с выраженной аффективной напряженностью, псевдогаллюцинациями, бредовыми идеями воздействия, отношения, преследования, явлениями психического автоматизма, актуальными болезненными переживаниями и др. Повторное обследование этих больных проводилось через 1,5-2 месяца при выписке из стационара в момент регресса психопатологической симптоматики в состоянии неполной терапевтической ремиссии, полученной в результате проведения традиционной психофармакокоррекции (аминазин, галоперидол, азалептин, трифтазин, амитриптилин и др ).

Отдельную категорию обследованных больных составили 34 пациента с параноидной шизофренией, у которых проведение нейролептической терапии не приводило к полной редукции продуктивной психопатологической симптоматики. Все пациенты получали психофармакотерапию, характеристики которой (спектр и дозировки препаратов, темпы наращивания, способы введения) отвечали современным принципам адекватности лечения В зависимости от особенностей психического и сомато-неврологического статуса больных, особенностей их реагирования на препараты терапия своевременно корригировалась

Непрерывное течение параноидной шизофрении (по МКБ-10 рубрика ¥20 00) было диагностировано у 33 больных, эпизодическое (по МКБ-10 рубрика Б20 01-03) - у 47 пациентов

В зависимости от длительности заболевания пациенты были разделены на три группы заболевание с длительностью от 1-го до 5-ти лет было выявлено у 28 (35,0%) человек, от 5-ти до 10-ти лет - у 31 пациента (38,75%), более 10 лет

-у 21 (26,25%) больного

Контрольную группу составили 35 практически здоровых доноров мужского пола, не предъявлявших на момент обследования жалоб соматического и психического профиля, выполнявших полный объем профессиональных обязанностей и ведущих привычный образ жизни

У пациентов с параноидной шизофренией и здоровых доноров проводили комплексное исследование концентрации цитокинов (IL2, IL4 и TNFa) и растворимого рецептора TNFa (sTNFRl) в супернатантах интактной, фитогемагглютинин (ФГА)- и липополисахарид (ЛПС)-стимулированных культур мононуклеарных лейкоцитов, количества лимфоцитов крови, презентирующих соответствующие мембраносвязанные рецепторы (IL2R, IL4R, TNFR1), а также вступивших в апоптоз (табл)

Выделение мононуклеарных лейкоцитов крови осуществляли с использованием Ficoll-Paque («Pharmacia», Швеция). Для получения супернатантов выделенные мононуклеарные лейкоциты ресуспендировали в полной питательной среде, состоящей из 90% RPMI-1640 («Векгор-Бест», Новосибирск), 10% инакгивированной эмбриональной телячьей сыворотки («Биолот», Санкт-Петербург), 0,3 мг/мл L-глутамина, 100 мкг/мл гентамицина. Для стимуляции секреторной способности мононуклеарных клеток в пробы вносили 10 мкг/мл ФГА или ЛПС ("Difco", Германия). Определение содержания лимфоцитов в суспензии и их жизнеспособности проводили в счетной камере Горяева. Процедуру определения уровня IL2, IL4, растворимого рецептора TNFa (sTNF-Rl) в супернатантах интактной, ФГА- и ЛПС-стимулированных культур мононуклеарных лейкоцитов крови проводили с использованием метода иммуноферментного анализа по инструкции, предлагаемой производителем тест-систем («Ргосоп», Россия, «Cytimmun», США).

Оценку количества лимфоцитов крови, презентирующих мембраносвязанные формы рецепторов к IL2, IL4 и TNFa и вступивших в апоптоз, проводили методом проточной лазерной двухцветной цитометрии с использованием моноклональных антител к цитокиновым рецепторам и FITC-меченного аннексина V, соответственно [Van England et al, 1998] Регистрацию презентации цитокиновых рецепторов на лимфоцитах проводили согласно протоколу фирмы производителя («R&D Systems», США) Анализ образцов клеточных суспензий проводили на проточном цитометре Epics XL («Beckman Coulter», Франция) с применением автоматического программного обеспечения и методов сбора и анализа данных с высоким разрешением (1024 канала) (рис 1)

Таблица

Распределение обследованных лиц по клиническим группам в соответствии с использованными методами исследования

Методы исследования Характеристика обследованных

Здоровые доноры Больные параноидной шизофренией

Активность шизофренического процесса Резистентные к психофармакотерапии Характер течения шизофрении Длительность течения шизофрении

обострение редукция

непрерывный эпизодический от 1 до 5 лет от 5 до 10 лет более 10 лет

Определение содержания цитокинов (IL2, IL4 и TNFa) в супериатантах интактных, ФГА- и ЛПС-стимулированных мононуклеарных лейкоцитов крови с использованием иммуноферментного анализа 21 45 37 21 20 17 15 24 21

Оценка количества интактных, ФГА- и ЛПС-стимулированных лимфоцитов крови, презентирующих цитокиновые рецепторы (IL2R, IL4R, TNFRI), методом лазерной проточной цитометрии 20 31 30 19 16 14 11 23 16

Определение содержания растворимого рецептора TNFa в супериатантах мононуклеарных лейкоцитов крови с использованием иммуноферментного анализа 19 28 27 20 15 12 10 21 17

Цитофлуориметрическая оценка спонтанного и активационного апоптоза общей популяции лимфоцитов крови в аннексиновом тесте 12 21 21 15 11 10 9 15 12

Оценку полученных результатов проводшхи методами статистического описания и проверки статистических гипотез. Для всех имеющихся выборок данных проверяли гипотезу нормальности распределения по критерию Колмагорова-Смирнова. Проверку гипотезы о равенстве средних выборочных величин проводили с использованием ^критерия Стьюдента, критериев Манна-

ГУ) Ш

ш >

а РЗС-Н Б Р1_1-Н

Рис. 1. Гистограмма распределения лимфоцитов по интенсивности флуоресценции в РЫ-канале (оценка содержания ШРЮ+ -клеток, меченных Р1ТС, в гейте лимфоцитарных клеток):

а - принцип автоматического выделения гейта лимфоцитов по показателям малоуглового (ТБ) и бокового (Б Б) светорассеивания;

б - одномерная гистограмма интенсивности флуоресценции в гейте лимфоцитарных клеток по Б1Л -каналу (слева от оси - несветящиеся клетки, справа -БИС-положительные лимфоциты)

Уитни и Вилкоксона. Различие двух сравниваемых величин считали достоверным при уровне значимости р<0,05. С целью обнаружения связи между исследованными показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г) [Лакин Г.Ф., 1980; Бронштейн И.Н., 1986; Гланц С., 1999; Боровиков В.П., 2001].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Существенная распространенность шизофрении в структуре психических расстройств, исключительный полиморфизм клинической картины, сложность механизмов развития патологического процесса обуславливают интерес к исследованию биологических аспектов этого заболевания. Актуальным направлением становится исследование состояния иммунной системы при психических расстройствах [Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988; Языков

К.С, 2000; Коляскина Г И. и соавт, 2004; Ветлугана Т П. и соавт., 2006, Strous R.D., Shoenfeld Y., 2006]

Одним из основных аспектов характеристики иммунного ответа является состояние межклеточной кооперации иммунокомпетентных клеток крови Для полного анализа функционального статуса последних при каком-либо патологическом процессе необходима комплексная оценка системы цитокинов, поскольку характер иммунного ответа во многом обусловливается особенностями продукции и рецепции регуляторных цитокинов, являющихся важнейшими медиаторами межклеточного взаимодействия [Kurushita N et al, 1997; Хаитов РМ и соавт, 2000; Черешнев В А., Гусев ЕЮ, 2001, Ярилин А А., 2001; Cazzullo С L. et al, 2002, Ebrinc С et al, 2002, Zhang X Y. et al, 2003, Симбирцев А С, 2004]

В связи с этим наше исследование было направлено на получение новых знаний фундаментального характера об особенностях функционирования системы иммунорегуляторных ТЫ- и Т112-цитокинов при параноидной шизофрении

При этом мы руководствовались концепцией, что продуцируемые соответственно ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитами, оказывают взаимное влияние [Ярилин А.А., 1997, Симбирцев АС, 1998, Петров РВ, Хаитов РМ, 2001, Фрейдлин И С, 2001, Walker D et al., 2002, Кадагидзе 3 Г, 2003; King N J. et al, 2003]

В ходе настоящего исследования было установлено, что у больных параноидной шизофренией, обследованных как в период обострения заболевания (до проведения психофармакотерапии), так при редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии), а также у пациентов, резистентных к проведению нейролептикотерапии, в супернатантах интактных культур мононуклеарных лейкоцитов содержание IL2 увеличивалось относительно аналогичного показателя у здоровых доноров (рис 2, А) Данный факт демонстрирует повышение потенциала иммунокомпетентных клеток синтезировать данный провоспалительный цитокин. Однако при оценке ФГА- и ЛПС-стимулированных in vitro культур мононуклеаров, полученных у больных параноидной шизофренией, мы выявляли иные результаты у пациентов, обследованных в острый период и при редукции психопатологической симптоматики, содержание IL2 оказалось сниженным по сравнению с подобным у здоровых людей, однако, у больных шизофренией, резистентной к психофармакотерапии, концентрация изученного цитокина определялась на уровне контрольных значений. В свете данного

112

1Ь4

Т№а

Б И

100 120 140 161 %

ТЫЖ1

20 40 60 80 100 120 % О

200 % 0 20 40 60

100 120 14( %

Рис. 2. Содержание цитокинов (1Ь2, 1Г.4, Т№а) в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови (А) и количество лимфоцитов крови, несущих комплементарные мембранассоциированные рецепторы (Б), у больных параноидной шизофренией: 1 - у здоровых доноров, 2 - у больных параноидной шизофренией в период обострения (до проведения психофармакотерапии), 3 - у больных параноидной шизофренией в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии), 4 - у больных параноидной шизофренией, резистентной к психофармакотерапии; 1-е интактных культурах клеток, II - ФГА-стимулированных культурах клеток, III - в ЛПС-стимулированных культурах клеток

положения, на наш взгляд, возможно констатировать факт напряжения функционирования Т-клеточного звена иммунитета Соответствующие изменения могут, во-первых, способствовать некоторой активации Thl-пути иммунного ответа, во-вторых, учитывая активационную роль IL2 в усилении пролиферации активированных В-клеток в присутствии IL4, являться причиной изменения реактивности антителопродуцирующей компоненты иммунитета

Численность иммунокомпетентных клеток, несущих на своей поверхности рецепторы к тому или иному цитокину, также оказывает влияние на изменение выраженности действия цитокина [Hibbert L, Johnston J А, 2001, Walker D et al, 2002; Plevy S, 2003]. С целью получения комплексного представления о состоянии системы IL2 нами была проведена оценка относительного количества 1Ь211-позитивных лимфоцитов у здоровых людей и больных параноидной шизофренией

На наш взгляд, интересным представляется выявленный нами у больных параноидной шизофренией факт снижения, по сравнению с аналогичным показателем у здоровых людей, содержания IL2R-Hecynpix лимфоцитов крови (рис 2, Б) В ФГА- и ЛПС-стимулированных культурах лейкоцитов также отмечалась общая тенденция к угнетению экспрессии изученного рецептора у больных параноидной шизофренией (рис. 2, Б) Таким образом, нами был обнаружен факт дисбаланса (разнонаправленного изменения) цитокин-продуцирующей и рецепторэкспрессирующей функции лимфоцитов крови у больных параноидной шизофренией как в период обострения заболевания, так и при редукции психопатологической симптоматики. При этом в ходе проведения корреляционного анализа были выявлены отрицательные функциональные связи между концентрацией в супернатантах интактных культур мононуклеарных клеток крови IL2 и количеством 1Ь211-позитивных лимфоцитов у больных параноидной шизофренией (г=-0,73, р<0,05)

Для интерпретации полученных фактических данных нам представилось целесообразным проследить другие клинико-иммунологические закономерности.

Нами был проведен анализ продукции и рецепции IL2 эффекторными клетками крови в зависимости от типа течения заболевания В результате установлено, что наиболее выраженные изменения продукции IL2 и его рецепции были обнаружены при непрерывном течении шизофренического процесса (рис. 3 А, Б) С целью выявления влияния продолжительности течения шизофренического процесса на изменение продукции и рецепции цитокинов нами был исследован цитокиновый статус у больных параноидной

IL2

IL4

TNF«

г-i-1-;-1--I I-г

О 20 4 0 6 0 80 1 00 1 20 % 0 50 100 1S0 200 % 0 20 40 60 80 100 120 %

Рис. 3. Содержание цитокинов (IL2, IL4, TNFa) в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови (А) и количество лимфоцитов крови, несущих комплементарные мембранассоциированные рецепторы (Б), у больных параноидной шизофренией в зависимости от типа течения заболевания: 1 — у здоровых доноров, 2 - больные шизофренией с непрерывным типом течения, 3 - больные шизофренией с эпизодическим типом течения; 1-е интактных культурах клеток, II - ФГА-стимулированных культурах клеток, III—в ЛПС-стимулированных культурах клеток

шизофренией с различной длительностью заболевания (до 5 лет, от 5 до 10 лет, более 10 лет), не выявивший, однако, каких-либо статистически значимых различий (р>0,05)

IL4, обладая выраженными контрвоспалительными свойствами, стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунитета, способствуя дифференцировке по Th2 пути иммунного ответа, ингибирует продукцию провоспалительных Thl-цитокинов [Paul WE., 1991; Лукина Е.А, 1998; Paludan S R., 1998, Ройт А. и соавт, 2000; Фрейдлин И.С., 2001; Хаитов Р М, 2001; Lin S -J et al., 2003]

По данным проведенного нами исследования, было установлено снижение базальной, ФГА- и ЛПС-стимулированной продукции IL4 мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией как в период обострения заболевания, так и на фоне проведения психофармакотерапии (рис 2, А). В качестве одного из возможных механизмов угнетения продукции IL4 мононуклеарными лейкоцитами крови можно предполагать изменение (увеличение) 1Ь2-секреторного потенциала интактных клеток у больных, страдающих параноидной шизофренией [Cazzullo С L et al, 2002, Ebnnc С. et al, 2002] Проведенное нами исследование количества IL4R-положительных лимфоцитов крови у больных параноидной шизофренией выявило тенденцию соответствия доли IL4R-Hecynmx клеток у пациентов с параноидной шизофренией аналогичному показателю у здоровых доноров (рис 2, Б)

В результате анализа изменения продукции и рецепции EL4 эффекторными клетками крови в зависимости от типа течения заболевания установлено наиболее значимое угнетение продукции цитокина у пациентов с непрерывным течением шизофренического процесса (рис 3) Следует отметить, что исследование продукции и рецепции IL4 мононуклеарными лейкоцитами крови в зависимости от продолжительности течения шизофренического процесса (до 5 лет, от 5 до 10 лет, более 10 лет) не выявило статистически значимых различий между средними значениями изученных показателей

Особую роль в регуляции иммунного гомеостаза играет TNFa Согласно данным литературы, TNFa не только является одним из основных провоспалительных цитокинов, осуществляющих реализацию неспецифического иммунного ответа, но и выступает в качестве индуктора, стимулирующего дифференцировку ThO в ТЫ, тем самым, модулируя направление специфического иммунного ответа в сторону преобладания

клеточного звена резистентности [Takizawa Т., 1993; Кашкин К.П, 1998, Логинов АС, 2001, Царегородцева ТМ, Серова ТИ, 2003; Собчак Д.М, Монакова Э А, 2004]. Сведения о продукции TNFa мононуклеарными лейкоцитами крови у пациентов с параноидной шизофренией весьма противоречивы [Schattner А et al, 1996, Naudin J. et al, 1997, Haack M et al., 1999, Hinze-Seich D et al, 2000, Erbagci AB et al, 2001, Kaminska T. et al., 2001; Kowalski J. et al, 2001; Kudoh A et al., 2001; Theodoropoulou C. et al, 2001, Paterson G J. et al, 2006, Sacchetti E. et al, 2007].

Анализ продукции TNFa мононуклеарными лейкоцитами крови у пациентов с параноидной шизофренией выявил следующую динамику, увеличение содержания TNFa в супернатантах интактных и снижение в супернатантах стимулированных культур мононуклеарных лейкоцитов у больных параноидной шизофренией в период обострения заболевания до начала применения специфической нейролептикотерапии по сравнению с аналогичными параметрами у здоровых доноров; снижение продукции TNFa у пациентов в процессе применения нейролептикотерапии как при редукции психопатологической симптоматики, так и у больных параноидной шизофренией, резистентной к психофармакотерапии в интактных, ФГА- и ЛПС-стимулированных от vitro культурах клеток (рис. 2, А)

Угнетение продукции TNFa мононуклеарами может быть связано с глубокой дизрегуляцией иммунного ответа, как вследствие развития заболевания, так и являться результатом действия нейролептикотерапии. С другой стороны, учитывая провоспалительный эффект цитокина, снижение секреции мононуклеарами можно рассматривать как компенсаторный механизм, который помогает избежать аутоиммунной агрессии и чрезмерного повреждения собственных тканей организма [Собчак ДМ, МонаковаЭА., 2004].

Проведенная нами с помощью проточной цитофлуориметрии оценка рецептор-презентирующих лимфоцитарных клеток крови показала, что количество TNFRl-несущих лимфоцитов у больных параноидной шизофренией, обследованных в период обострения заболевания, и у пациентов, резистентных к специфической нейролептикотерапии, соответствовало таковому у здоровых людей (рис. 2, Б). У больных параноидной шизофренией, обследованных в период редукции психопатологической симптоматики на фоне проведения психофармакотерапии, количество лимфоцитарных клеток, презентирующих мембранассоциированный рецептор к TNFa, снижалось (рис 2, Б).

Рассматривая значение рецепторов в реализации биологической функции ЮТа, необходимо отметить роль их растворимых форм (эТОТЯ) Нами было выявлено увеличение содержания в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов растворимой формы ЮТШ у всех пациентов с параноидной шизофренией (р<0,05) При этом у больных параноидной шизофренией, получавших психофармакотерапию, был установлен факт отрицательной функциональной связи между продукцией ЮТа мононуклеарами и содержанием зЮТШ в супернатантах культур лейкоцитов (г=-0,67, р<0,05, г=-0,74, р<0,05 и г=-0,72, р<0,05, соответственно).

Таким образом, изменения продукции ТЖа мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией в период редукции симптоматики имели противоположный (по сравнению с таковьм у больных в период обострения) характер и выражалось значительным снижением содержания исследуемого цитокина в супернатантах культур клеток При этом состояние рецепторного аппарата (бЮТШ и Т№Ш) у больных в период редукции психопатологической симптоматики соответствовало таковому у пациентов в период обострения заболевания

Результаты исследования изменения продукции и рецепции ЮТа мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией в зависимости от особенностей течения заболевания обозначили тенденцию к наиболее выраженному изменению секреции цитокина у пациентов с непрерывным течением шизофренического процесса, однако, не позволили констатировать таковую при оценке количества клеток, несущих мембранассоциированный рецептор, и содержания растворимой формы рецептора(рис 3 А, Б)

При анализе влияния продолжительности течения шизофренического процесса на изменение продукции и рецепции ТОТа у больных параноидной шизофренией с различной длительностью заболевания (до 5 лет, от 5 до 10 лет, более 10 лет) был выявлен факт нормализации изученного показателя при одновременном снижении количества лимфоцитов, несущих комплементарный мембраносвязанный рецептор, у больных параноидной шизофренией с длительностью течения заболевания от 5 до 10 лет, при том, что у больных с длительностью шизофренического процесса до 5 лет и более 10 лет было обнаружено снижение синтеза ЮТа мононуклеарами крови

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о выраженном дисбалансе продукции и рецепции ТЫ- и Пз2-цитокинов у больных параноидной шизофренией Выявленные изменения, с одной стороны, являются

следствием нарушения иммунологического равновесия, обеспечивающего полноценное функционирование макроорганизма. С другой стороны, указанные изменения сами могут выступать в качестве причины дизрегуляции иммунной системы посредством модуляции функциональной активности лимфоцитов По существующим представлениям, продукция цитокинов определяется стимулирующими воздействиями, запрограммирована на генном уровне [Фрейдлин И С, 2001; Кетлинский С А, 2002, Plevy S , 2003, Schmidt С. et al, 2003, Celec P, 2004].

Одним из фундаментальных механизмов, регулирующих иммунный ответ в норме и при патологии, является апоптоз иммунокомпетентных клеток В связи с этим мы сочли целесообразным проведение изучения реализации танатогенной программы лимфоцитов у пациентов с параноидной шизофренией.

При исследовании выраженности апоптоза лимфоцитов у больных параноидной шизофренией в период обострения заболевания отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение количества аннексин-положительных лимфоцитов в интактной культуре клеток.

У пациентов с параноидной шизофренией в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) и у больных параноидной шизофренией, резистентной к психофармакотерапии, установлено статистически значимое (р<0,05) снижение относительного числа лимфоцитов, находящихся на ранних стадиях апоптотической гибели, по сравнению с соответствующими параметрами у лиц контрольной группы

Оценка апоптоза лимфоцитов у больных параноидной шизофренией, разделенных на группы в зависимости от типа течения заболевания, показала, что средние значения, характеризующие уровень активационного апоптоза лимфоцитарных клеток, достоверно снижались (р<0,05 во всех случаях) относительно аналогичных показателей у здоровых доноров в культуре митоген-стимулированных клеток

В рассматриваемом аспекте проблемы логично предположить, что выявленный в результате исследования выраженный дисбаланс продукции и экспрессии рецепторов цитокинов с про- (IL2, TNFa) и противоспалительной (IL4) функциями в условиях длительного течения заболевания вносит существенный вклад в изменение апоптотической реактивности лимфоцитарных клеток крови Более того, известно, что клетки, подвергающиеся активационному (индуцированному) апоптозу, способны сами секретировать цитокины, способствуя, таким образом, изменению их профиля

[Chen WJ. et al, 2001, Попов Л С, 2004] Кроме того, выявленное снижение продукции мононуклеарами IL4, вероятно, приводит к предотвращению гибели лимфоцитов [Талалаев В Ю и соавт, 2001]

Дискуссионным остается вопрос о том, являются ли выявленные нами изменения продукции и рецепции цитокинов следствием развития шизофренического процесса шш результатом влияния психофармакотерапии, поскольку известно, что нейролептические средства обладают иммуномодулирующей активностью [Рае C.U et al, 2006]. По данным литературы известно, что нейролептические препараты воздействуют in vitro на секрецию цитокинов мононуклеарными лейкоцитами у животных [Bertini R. et al, 1993, Tarazona R. et al., 1995]. Действие нейролептиков на продукцию и рецепцию цитокинов мононуклеарами крови имеет важное значение для терапии по следующим причинам. Во-первых, фармакотерапия может влиять на функционирование иммунной системы при шизофрении, во-вторых, распознание вызванных лекарствами изменений секреции цитокинов может помочь в понимании побочных эффектов, вызванных нейролептико-опосредованной дизрегуляцией иммунной системы (например, клозалин-иццуцированная лихорадка, агранулоцитоз) [Pollmacher Т. et al., 1996], в-третьих, цитокины могут опосредовать действия нейролептиков на ЦНС [Pollmacher Т. et al, 1995; Рае С U, 2006]

Выявленные нами изменения (при обследовании пациентов в период обострения шизофренического процесса до назначения психофармакотерапии) подтверждают гипотезу о том, что иммунологические дисфункции могут вносить вклад в патогенез такого мультифакториального заболевания как параноидная шизофрения Для того, чтобы исключить влияние фармакологических препаратов на достоверность полученных результатов и оценить истинную динамику, направленность и степень выраженности продукции и рецепции основных иммунорегуляторных цитокинов нами были проведены исследования цитокинпродуцирующей и рецепторэкспрессирующей способности иммунокомпетентных клеток крови у больных шизофренией в остром периоде заболевания, а также у тех же больных в период редукции психопатологической симптоматики вследствие проведения специфической психофармакотерапиии и у больных параноидной шизофренией, резистентной к нейролептикотерапии

Учитывая данные литературы и тот факт, что в проведенных нами исследованиях содержание IL2 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов у больных параноидной шизофренией, получавших

нейролептикотерапию (в основном, галоперидол, аминазин и др), достоверно превышало аналогичный показатель у тех же пациентов в период обострения заболевания, можно говорить о том, что повышенная продукция JL2 мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией, по всей видимости, является именно результатом дисфункции иммунной системы при развитии шизофренического процесса, а не побочным эффектом специфических препаратов

Проведенные нами исследования установили также снижение числа 1Ь211-несущих лимфоцитов как у проходивших нейролептикотерапию, так и у нелеченых больных параноидной шизофренией Это позволило высказать предположение о том, что изменение количества лимфоцитов, экспрессирующих рецептор для IL2, является результатом действия шизофренического процесса, а не влияния нейролептикотерапии Однако для окончательных заключений требуются дальнейшие экспериментальные исследования

Данные о влиянии специфической психофармакотерапии на систему продукции и рецепции TNFa у больных параноидной шизофренией немногочисленны и достаточно противоречивы [Pollmacher Т et al, 1996, Kowalski J et al 2001; Рае C.U, 2006] В проведенных нами исследованиях было установлено, что у пациентов с параноидной шизофренией содержание TNFa в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов увеличивалось в период обострения заболевания и угнеталось у пациентов, получавших нейролептикотерапию вне зависимости от наличия или отсутствия эффекта от нейролептикотерапии Таким образом, нельзя однозначно сказать, является ли снижение ниже контрольных значений продукции TNFa у пациентов, проходивших психофармакотерапию, по сравнению с аналогичным показателем в остром периоде, результатом купирования специфической психопатологической симптоматики, либо влияния нейролептикотерапии Можно лишь предположить, что поскольку у пациентов с редукцией психопатологической симптоматики выявлялось максимальное угнетение продукции TNFa (по сравнению с больными, как в острый период заболевания, так и пациентами, резистентными к нейролептикотерапии), а также, учитывая провоспалительную роль этого цитокина, именно шизофренический процесс оказывает первостепенное влияние на продукцию TNFa

Таким образом, антипсихотические средства могут, по крайней мере, частично, модулировать цитокинпродуцирующую функцию иммунокомпетентных клеток при шизофрении. Однако для вскрытия

молекулярных механизмов влияния нейролептиков на продукцию и рецепцию цитокинов мононуклеарными клетками требуются дополнительные экспериментальные исследования т vitro.

В итоге, на основании результатов, полученных нами при исследовании цитокинопосредованной межклеточной кооперации эффекторных иммунокомпетентных клеток крови, были получены данные, свидетельствующие о дисбалансе продукции Thl/Th2 цитокинов с про- (IL2, TNFa) и противовоспалительным функциями (IL4) и количества лимфоцитов, презентирующих комплиментарные им рецепторы, нарушении реализации апоптоза лимфоцитов крови у пациентов с параноидной шизофренией Полученные фактические данные, по нашему мнению, во многом подтверждают представления о функционально значимых взаимодействиях иммунной и нервной систем, реализация которых во многом опосредуется цитокиновыми молекулами

Учитывая важную роль системы цитокинов в межклеточной кооперации иммунокомпетентных клеток, очевидно, что дальнейшее углубленное изучение молекулярных механизмов нарушения функционирования системы цитокинов позволит расширить фундаментальные знания о нарушении системы иммунитета при шизофрении и получить возможность для поиска современных технологий коррекции шизофренического процесса

ВЫВОДЫ

1. При параноидной шизофрении имеет место нарушение системы Thl- и ТЬ2-цитокинов и их рецепторов, характер и степень выраженности которых определяется активностью и особенностью течения шизофренического процесса.

2 Дисбаланс продукции и рецепции мононуклеарными лейкоцитами крови DL2 у пациентов с параноидной шизофренией характеризуется увеличением конституциональной и угнетением ФГА-, ЛПС-индуцированной секреции цитокина, снижением количества лимфоцитов, презентирующих рецептор к JL2

3. Параноидная шизофрения сопровождается угнетением продукции IL4 мононуклеарными лейкоцитами крови и снижением количества IL4-рецепторнесущих лимфоцитов.

4. Закономерности нарушения системы TNFa и его рецепторов при шизофреническом процессе определяются активностью заболевания: при

обострении заболевания возрастает конституциональная секреция мононуклеарными лейкоцитами крови TNFa и его растворимого рецептора; период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) характеризуется угнетением секреции TNFa, дисбалансом продукции мембраносвязанной и растворимой форм TNF-рецептора лимфоцитами крови.

5. У больных параноидной шизофренией при обострении заболевания увеличивается численность лимфоцитов, подвергшихся спонтанному апоптозу, на фоне проведения нейролептикотерапии программированная гибель лимфоцитов угнетается

6 Дизрегуляция системы ТЫ- и ТЪ2-цитокинов у больных параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типом течения шизофренического процесса характеризуется однонаправленными, но разной степени выраженности изменениями продукции и рецепции IL2, IL4 и TNFa

7 Продукция и рецепция мононуклеарными лейкоцитами крови IL2, IL4 и TNFa у больных параноидной шизофренией не зависят от длительности заболевания

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уровень продукции интерлейкина 2 и его мембранного рецептора у больных параноидной шизофренией / АН Мельников, НА Корнетов, НВ Рязанцева и др // Развитие биопсихосоциального подхода в сфере охраны психического здоровья Сборник научных трудов, выпуск 1 - Томск - 2005. -С 121-123

2 Изменение продукции цитокинов при шизофрении / НВ Рязанцева, АП Мельников, АП Зима и др. // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных», Москва, 11-13 октября 2006 г - Москва -2006 - С 413-414.

3 Апоптотическая гибель лимфоцитов у больных параноидной шизофренией / АП. Мельников, НВ Рязанцева, АП Агарков и др И Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных», Москва, 11-13 октября 2006 г - Москва -2006 - С. 409

4 Дисбаланс иммунорегуляторных Thl/Th2 цитокинов у больных параноидной шизофренией / А П Мельников, Н В Рязанцева, А.П. Агарков и др // Материалы межрегиональной научно-практической конференции

«Вопросы охраны психического здоровья, обеспечения доступности и качества оказания психиатрической помощи», Барнаул, 29-30 мая 2007г. - Барнаул -2007 - С. 277-280.

5 Дисбаланс ТЫ/ТЬ2 цитокинов у больных параноидной шизофренией/ НВ Рязанцева, АП Мельников, АП Агарков и др. // Материалы II научной международной конференции «Фундаментальные исследования в биолоши и медицине», Черногория (Бечичи), 8-15 июня 2007г -Бечичи.-2007.-С. 62-63

6 Апоптоз лимфоцитов у больных параноидной шизофренией / НВ Рязанцева, АП Мельников, АП Агарков и др. // Материалы IV научной международной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)», Хорватия (Пула), 7-14 июля 2007г. - Пула. - 2007. - С. 56

7 Состояние ЮТ-опосредованного пути регуляции апоптоза лимфоцитов у больных параноидной шизофренией / АП Мельников, АП Агарков, Н.В Рязанцева и др // Сибирский вестник психиатрии и наркологии -2007. - №2 - С 136-137

8 Нарушение продукции и рецепции фактора некроза опухолей альфа у больных параноидной шизофренией / АП. Мельников, НВ. Рязанцева, В В Новицкий и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2007 - №6 - С. 37-43

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

И, - интерлейкин

ПЛ - семейство рецепторов для интерлейкина Т№' - фактор некроза опухолей

ЮТЯ— семейство рецепторов для фактора некроза опухолей вТМ^ - растворимый рецептор для фактора некроза опухолей ТЬ - лимфоцит Т-хелпер

Оглавление диссертации Мельников, Антон Павлович :: 2008 :: Томск

Список использованных сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Психонейроиммунные взаимоотношения при шизофрении

1.1.1. Становление иммунного направления в биологической психиатрии

1.1.2. Генез иммунных расстройств с точки зрения патологии нервной регуляции

1.1.3. Взаимодействие нервной и иммунной систем

1.1.4. Регуляция иммунных процессов в ЦНС посредством системы цитокинов

1.2. Молекулярные механизмы основ предрасположенности к модификации иммунного ответа при шизофрении

1.2.1. Концепция патологии гуморального иммунитета при шизофрении

1.2.2. Дизрегуляция клеточного иммунного ответа при шизофрении

1.3. Интранозологическое рассмотрение дисбаланса продукции и рецепции основных иммунорегуляторных цитокинов при 34 шизофреническом процессе

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования 48 2.2.1. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови <

2.2.2. Исследование цитокинпродуцирующей способности, мононуклеаров периферической крови

2.2.3. Определение содержания растворимого рецептора TNFa в супернатантах культуры мононуклеарных лейкоцитов 52 периферической крови

2.2.4. Оценка количества лимфоцитов периферической крови, несущих мембраносвязанные рецепторы к цитокинам

2.2.5. Оценка апоптоза лимфоцитов крови

2.2.6. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности продукции и рецепции TNFa мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией

3.2. Особенности продукции и рецепции IL2 мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией

3.3. Особенности продукции и рецепции IL4 мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией

3.4. Особенности реализации апоптоза лимфоцитов крови у больных параноидной шизофренией

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Мельников, Антон Павлович, автореферат

Актуальность исследования. В течение длительного времени изучение биологических основ развития психических расстройств было сосредоточено в основном на выявлении структурно-функциональных особенностей мозговой ткани. Это позволило накопить многочисленные данные, указывающие на наличие нейроанатомических, нейрохимических, нейрофизиологических и нейроинтегративных нарушений при шизофрении и других психопатологических состояниях [Аганова Э.А., Уранова Н.А., 1990; PowchickP. et al., 1998; Тиганов А.С., 1999; Yao J.K. et al., 2000; Sperner-Unterweger B., 2005; Lang U.E. et al., 2007]. Вместе с тем в настоящее время основой стратегии поиска и идентификации биологических детерминант психических расстройств является изучение системных взаимоотношений. Стало ясно, что при шизофрении в патологический процесс вовлекается не только нервная система, на уровне которой разворачиваются структурно-функциональные нарушения. В последние годы особое внимание исследователей привлечено к состоянию иммунной системы при психических расстройствах [Ветлугина Т.П., 2000; Muller N., 2002; Семке В.Я. и соавт., 2003; Schwarz M.J., 2003; Андросова JLB. и соавт., 2004; Коляскина Г.И. и соавт., 2004; Ветлугина Т.П. и соавт., 2006; Strous R.D., Shoenfeld Y., 2006].

К настоящему времени накоплено достаточное количество фактических данных относительно особенностей функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при шизофрении. Новые перспективы исследований иммунного дисбаланса при шизофреническом процессе появились благодаря успехам фундаментальной иммунологии, в частности после открытия мессенджеров иммунных реакций - цитокинов [Ярилин А.А., 1997; Фрейдлин И.С., 1999; Ройт А. и соавт., 2000; Симбирцев А.С., 2004; Drzyzga L. et al., 2006]. Нарушения цитокиновой сети ведут к формированию дизрегуляции иммунной системы [Хаитов Р.М! и соавт., 2000; Владимирская Е.Б., 2002; Ebrinc С. et al., 2002; Zhang X.Y. et al., 2003].

Интерес к оценке состояния системы цитокинов у больных психическими расстройствами продиктован тем фактом, что интерлейкины включены в процессы^ взаимодействия нервной и иммунной" систем: EL2 регулирует освобождение дофамина из нейронов полосатого тела [Lapchak Р.А., 1992; Коляскина Г.И. и соавт., 2004]. Клетки мозговой ткани (нейроны и глия) имеют на своей плазматической мембране рецепторы для ELI, EL2 и EL6, а также могут сами продуцировать эти интерлейкины [Zalcman S., 1994]. В литературе встречаются- сообщения, демонстрирующие противоречивость результатов исследования Thl- и ТЪ2-цитокинов у больных шизофренией. Так, ряд исследователей сообщают, что содержание IL2, EL4 и TNFa в сыворотке крови, полученной у больных параноидной шизофренией, не изменялось либо увеличивалось по сравнению с таковым у здоровых людей [Schwartz М., 2000; Cazzullo C.L. et al., 2001; Kaminska Т. et al., 2001; Ebrinc C. et al., 2002]. Другие авторы представили данные о снижении продукции Thl- и Т1г2-цитокинов мононуклеарными лейкоцитами крови [Kowalski J: et al., 2000; Zhang X.Y. et al., 2002; Mahendran R., Chan Y.H., 2004; Avgustin B. et al., 2005]. При проведении этих исследований принимается во внимание и то обстоятельство, что для лечения больных используются антипсихотические средства — .классические и атипичные нейролептики, которые способны модулировать иммунный ответ [Rapaport М.Н. et al., 2001; Рае C.U. et al., 2006].

Несмотря на пристальное внимание исследователей к данной проблеме, до сих пор остаются нерешенными ряд вопросов: предшествуют ли изменения в иммунной системе, в частности — в цитокиновой сети, манифестации заболевания или являются следствием возникшего патологического процесса: осуществляют ли они защитную функцию или обладают «агрессивными» свойствами, способствуя возникновению психопатологии [Андросова JI.B. и соавт., 2004; Коляскина Г.И. и соавт.,

2004; Ветлугина Т.П. и соавт., 2006].

Комплексное исследование продукции и рецепции иммунорегуляторных Thl- и ТЬ2-цитокинов мононуклеарными лейкоцитами, крови у больных параноидной шизофренией представит, возможность приблизиться к разрешению дискутабельного вопроса фундаментального характера о патогенезе иммунных нарушений при шизофреническом процессе, что в свою очередь- позволит обосновать новые патогенетически оправданные способы диагностики и коррекции дизрегуляции иммунной системы при данной патологии.

Цель исследования: установить особенности продукции и рецепции' мононуклеарными лейкоцитами крови Thl- и ТЬ2-цитокинов при параноидной шизофрении.

Предпринятое исследование было сосредоточено на решении следующих основных задач:

1. Установить особенности продукции IL2, IL4 и TNFa мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией:

2. Оценить состояние рецепторного аппарата к JL2, IL4 и TNFa мононуклеарных лейкоцитов крови у больных параноидной шизофренией.

3. Установить роль изменений апоптотической гибели иммунокомпетентных клеток крови в механизмах нарушения их цитокинопосредованной кооперации у больных параноидной шизофренией.

4. Выявить клинико-имунологические параллели состояния'системы Thl- и ТЬ2-цитокинов (IL2, IL4 и TNFa) и их рецепторов у больных параноидной шизофренией в зависимости от активности, характера и длительности течения патологического процесса, до и в процессе проведения психофармакокоррекции.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование способности мононуклеарных лейкоцитов крови продуцировать цитокины с провоспалительными (IL2, TNFa) и противовоспалительными (IL4) эффектами и комплементарных им рецепторов у больных параноидной шизофренией в зависимости от активности, , „характера и длительности течения патологического процесса, до и в процессе психофармакокоррекции. Установлены увеличение базальной продукции мононуклеарными лейкоцитами крови IL2, снижение секреции JL4 у пациентов с параноидной шизофренией, нарушение презентации в интактной и митоген-стимулированных культурах мононуклеарных лейкоцитов крови мембрано-ассоциированных форм рецепторов к IL2 и IL4. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при обострении параноидной шизофрении имеют место повышение базальной продукции TNFa и его растворимого рецептора; в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) нарушена продукция мембраносвязанной и растворимой форм рецептора к TNFa на фоне снижения содержания TNFa в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови. Выявлено, что нарушение реализации апоптоза лимфоцитов при параноидной шизофрении (стимулирование апоптоза лимфоцитов . при обострении заболевания, угнетение программированной гибели лимфоцитарных клеток у пациентов на фоне проведения психонейролептикотерапии) сопряжено с дисфункцией TNFa-индуцированного пути регуляции программированной гибели лимфоцитов. Получены приоритетные данные, свидетельствующие, о том, что продукция и рецепция иммунорегуляторных цитокинов (BL2, BL4, TNFa) в зависимости от типа течения- параноидной шизофрении (непрерывное, эпизодическое течение) характеризуются однонаправленными, разной» степени выраженности изменениями и не зависят от продолжительности заболевания.

Теоретическая и практическая значимость. Выявленные закономерности нарушения системы- иммунорегуляторных Thl/Th2 цитокинов (IL2, IL4, TNFa) и рецепторов к ним у больных параноидной шизофренией раскрывают новые патофизиологические аспекты шизофренического процесса. Результаты исследования могут быть положены в основу разработки патогенетически обоснованных подходов» к прогнозированию клинического течения шизофрении, а также способов предупреждения и коррекции дизрегуляции иммунной системы при шизофреническом процессе.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных параноидной шизофренией имеет место дисбаланс продукции и рецепции мононуклеарными лейкоцитами крови IL2, IL4 и TNFa, характер и степень выраженности которого определяется активностью и особенностью течения шизофренического процесса.

2. При параноидной шизофрении нарушена реализация программированной гибели лимфоцитов крови.

Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Развитие биопсихосоциального подхода в сфере охраны психического здоровья» (Томск, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы охраны психического здоровья, обеспечения^ доступности и качества оказания психиатрической помощи» (Барнаул, 2007), II международной научной конференции «Фундаментальные исследования в биологии и медицине» (Черногория, Бечичи, 2007), IV международной научной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Хорватия, Пула, 2007).

Основные результаты диссертационного исследования, включены в лекционный курс по патологической физиологии (разделы «Патофизиология иммунной системы») для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, внедрены в учебный процесс кафедры фундаментальных основ клинической медицины в • разделы "Клиническая патофизиология реактивности организма", "Молекулярные основы патологии", кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПК и ППС в раздел "Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства".

Публикации, По теме диссертации опубликовано 8.работ, из которых 2 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 26 таблицами. Библиографический указатель включает 417 источников (94 отечественных и 323 иностранных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения системы Th1- и Th2-цитокинов при параноидной шизофрении"

выводы

2. Дисбаланс продукции и рецепции мононуклеарными лейкоцитами крови IL2 у пациентов с параноидной шизофренией характеризуется увеличением конституциональной и угнетением ФГА-, ЛПС-индуцированной секреции цитокина, снижением количества лимфоцитов, презентирующих рецептор к IL2.

4. Закономерности нарушения системы TNFa и его рецепторов при шизофреническом процессе определяются активностью заболевания: при обострении заболевания возрастает конституциональная секреция мононуклеарными лейкоцитами крови TNFa и его растворимого рецептора; период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) характеризуется угнетением секреции TNFa, дисбалансом продукции мембраносвязанной и растворимой форм TNF-рецептора лимфоцитами крови.

5. У больных параноидной шизофренией при обострении заболевания увеличивается численность -лимфоцитов, подвергшихся спонтанному апоптозу; на фоне проведения нейролептикотерапии программированная гибель лимфоцитов угнетается.

6. Дизрегуляция системы ТЫ- и ТЬ2-цитокинов у больных параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типом течения шизофренического процесса характеризуется однонаправленными, но разной степени выраженности изменениями продукции и рецепции IL2,

IL4 и TNFa.

7. Продукция и рецепция мононуклеарными лейкоцитами крови IL2, IL4 и TNFa у больных параноидной шизофренией не зависят от длительности заболевания. г

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема понимания причин возникновения и механизмов развития шизофрении продолжает оставаться одной из наиболее актуальных и дискуссионных в психиатрии. В настоящее время в области исследований шизофрении оказались ключевые аспекты молекулярной организации и функционирования различных систем. К их числу относится цитокиновая система, играющая важную роль в регуляции гомеостаза. На сегоднящний день накоплены значительные фактические данные о дисбалансе цитокиновой сети при шизофрении. В ряду таких исследований оказалась проведенная нами работа, направленная на оценку продукции мононуклеарами крови и рецепции IL2, -4 и TNFa, а также особенностей реализации апоптоза лимфоцитов крови у больных параноидной шизофренией в зависимости от периода заболевания, проведения специфической психофармакотерапии, типа и длительности течения шизофренического процесса.

Полученные в ходе проведенных нами исследований результаты свидетельствуют об общей тенденции к дисбалансу продукции и рецепции Thl/Th2 иммунорегуляторных цитокинов у больных параноидной шизофренией. Так, нами установлен факт увеличения базальной продукции IL2 мононуклеарными лейкоцитами крови и угнетения — при стимуляции культур клеток in vitro митогенами ФГА и ЛПС при одновременном снижении количества лимфоцитов, несущих комплиментарные к цитокину рецепторы; угнетения продукции IL4, а также выраженные нарушения системы TNFa (изменения продукции мононуклеарными лейкоцитами TNFa и рассматриваемых рецепторов к нему). Это, по нашему мнению, во многом подтверждает представление о функционально значимых взаимодействиях иммунной и нервной систем, реализация которых во многом опосредуется цитокиновыми молекулами.

Учитывая важную роль системы цитокинов в межклеточной кооперации иммунокомпетеитных клеток крови, очевидно, что дальнейшее углубленное изучение молекулярно-генетических механизмов функционирования системы цитокинов позволит расширить фундаментальные знания об иммунопатогенезе шизофрении и получить возможность для поиска современных технологий предупреждения и коррекции иммунопатологических расстройств при шизофреническом процессе.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Мельников, Антон Павлович

1. Аганова, Э.А. Морфометрический анализ синаптических контактов в передней лимбической коре при эндогенных психозах / Э.А. Аганова, Н.А. Уранова // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990.- № 10.-С. 53-57.

2. Боровиков, В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. / В. Боровиков.- Санкт-Петербург; Москва; Харьков; Минск. 2001. - 360 с.

3. Введение в молекулярную медицину / Под редакцией М. А. Пальцева. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 496 е.: ил.

4. Ветлугина, Т.П. Иммунная система при шизофрении / Т.П. Ветлугина. -Томск: МГП «Раско», 2000. 112 с.

5. Взаимодействие Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в модуляции иммунного ответа / Л.В. Девойно, E.JI. Альперина, М.М. Геворгян и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Том 141, № 5 .- С. 488-490.

6. Владимирская, Е.Б. Механизмы действия ростовых факторов в кроветворении / Е.Б. Владимирская // Лабораторная медицина. 2002. - № 5. -С. 26-30.

7. Влаопулос, С. JNK: ключевой модулятор внутриклеточной сигнальной системы / С. Влаопулос, B.C. Зумпурлис // Биохимия. 2004. - Т. 69, вып. 8. -С. 1038-1050.

8. Возианов, А.Ф. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства / А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. Зак // Киев. 1998.

9. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ./ С. Гланц.-М.: Практика, 1998. - 459 с.

10. Гусев, E.B. Рассеянный склероз / Е.В. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко // М.: Нефть и газ. 1977. - 463 с.

11. Двадцать пять лет от иммунологии к клинической психонейроиммунологии / Т. П. Ветлугина, В. Я. Семке, Т. И. Невидимова и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии: научно-практическое издание. 2006. - № 3 . - С. 32-36.

12. Дегтяренко, Т.В. Паттерны индивидуальной специфической реактивности организма для интегральной оценки психофизиологического статуса / Т.В. Дегтяренко, Н.Н. Бушуева, Е.В. Ушан // Нейроиммунология. -2004.'- Т. 2, №2. -С. 31.

13. Дизрегуляционная патология / Под ред. Г.Н. Крыжановского. М. : Медицина, 2002. - 632 с.

14. Долгих, В. Т. Основы иммунопатологии / В. Т. Долгих. М. : Мед. книга, Н. Новгород: изд-во НГМА, 2000. - 204 с.

15. Захарова, JI.A. Иммунология / JI.A. Захарова, Р.В. Петров. Итоги науки и техники, М. : 1990. - Гл. 25. С. 7-47.

16. Зозуля, А.А. Иммунофизиология / А.А. Зозуля // Под ред. Е.А. Корнева. Ст-Петербург, 1993. - С. 579-592.

17. Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противовоспалительных циткинов / Э.А.

18. Старикова, Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов и др. // Медицинская иммунология. 2003. - Т.5, № 1-2. - С. 39-48.

19. Изучение антиинфекционного потенциала рекомбинантного фактора некроза опухоли а / Ю.Т. Калинин, Н.М. Пустошилова, JI.A. Денисов и др. // Вестник РАМН. 1998. - № 10. - С. 29-32.

20. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А.С. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина и соавт. // Тер. архив. 2001. - № 2. - С. 1720.

21. Исмаилов, Н.В. Иммунологические факторы в генезе и течении шизофрении: Автореф. дис. . д.м.н. М., 1983. 43 с.

22. Кадагидзе, 3. Г. Цитокины / 3. Г. Кадагидзе // Практическая онкология : Ежеквартальный тематический журнал. 2003. - Том 4, № 3 . - С. 131-139.

23. Казначеев, К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза / К.С. Казначеев // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44, № 1. - С. 40-43.

24. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № И. - С. 21-32.

25. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - № 2. - С. 77-79.

26. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский; Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

27. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторьг / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. Спб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

28. Клиническая психонейроиммунология / В.Я. Семке, Т.П. Ветлугина, Т.И. Невидимова и др. Томск: ООО «Изд-во «Раско», 2003. - 300 с.

29. Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец. М.: Медицина, 1997. - 457 с.

30. Коляскина, Г.И. Особенности Т-лимфоцитов при шизофрении / Г.И. Коляскина, Т.М. Лосева, А.И. Пивоварова // Иммунология. 1980. - № 5. - С. 71-75.

31. Корнева, Е.А. Иммунофизиология истоки и современные аспекты развития / Е.А. Корнева // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -2000. - №8. - С. 36-44.

32. Крыжановский, Г.Н. Иммуномодуляция когнитивных функций / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева // Нейроиммунология. 2004. - Т. 2, № 2. - С. 56.

33. Крыжановский, Г.Н. Патологические интеграции в центральной нервной системе / Г. Н. Крыжановский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Том 127, № 3 . - С. 244-247.

34. Крыжановский, Г.Н. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. - № 5. - С 60-64.

35. Крыжановский, Г.Н. Принципы модулирования нейроиммунных процессов / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева // Нейроиммунология. 2003. -Т. 1, № 2. - С. 78.

36. Куклина, Е.М. Роль фактора NFAT в иммунном ответе / Е.М. Куклина, С.В. Ширшнев //Биохимия. 2001. - Т. 66, вып. 5. - С. 581-591.

37. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / Под ред. В. В. Меньшикова. М.: Медицина, - 1987. - 304 с.

38. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин.- М.: Высшая школа, 1980. 309 с.

39. Лисяный, Н.И. Нейроны и глия как регуляторные клетки иммунных реакций в мозге / Н.И. Лисяный // Нейроиммунология. 2004. - Т. 2, № 2. - С. 61.

40. Лукина, Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов / Е.А. Лукина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т. 8, № 5 - С. 713. '

41. Магаева, С.В. Психонейроиммунология как область психосоматической физиологии и патологии / С.В. Магаева, С.Г. Морозов // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 189.

42. Маянский, Н. А. Каспазонезависимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект туморонекротического фактора а / Н. А. Маянский // Клеточная иммунология. 2002. - № 2. - С. 15-17.

43. Место нейро-иммунотерапии в лечении вторичной нейроинфекции / Е.А. Попова, А.А. Любченко, Н.В. Утц и. др.-// Нейроиммунология. 2005. -Т. 3, № 2. - С. 194.

44. Морковкин, В.М. Патохимия шизофрении (патогенетические, диагностические и прогностические аспекты) / В.М. Морковкин, А.В. Картелишев. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

45. Морозов, С.Г. Иммунологический надзор в ЦНС / С.Г. Морозов, С.В. Магаева, И.В. Никитина // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 190.

46. Невидимова Т.И. Психонейроиммунные взаимоотношения в терапии эндогенных психозов и реактивных депрессивных состояний: Автореф. дис. . д-ра мед. Наук. Томск, 1997. - 40 с.

47. Нейрохимическая установка мозга экстраиммунный. механизм психонейроиммуномодуляции / Л.В. Девойно, Г.В. Идова, Е.Л. Альперина и др. // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 1998. - № 9 . - С. 19-24.

48. Олейник, Е.К. Система апоптоза Fas-FasL в онкогенезе / Е.К. Олейник, М.Ю. Донников, В.М. Олейник // Иммунология. 2004. - № 4. - С. 251-255.

49. Пальцев, М. А., Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов, С. Е. Северин 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2003. - 288 е.: ил.

50. Петров, Р.В. Основы иммунитета и иммунная биотехнология / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 18-21.

51. Полякова, В.О. Диффузная нейроэндокринная- система: структурнофункциональные основы нейроиммуноэндокринологии / В.О. Полякова, И.М. Кветной // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 194.

52. Попов, JI.C. Генетически программированная смерть клеток (апоптоз) / Л.С. Попов, Л.И. Корочкин // Генетика. 2004. - № 2. - С. 149-165.

53. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237-243.

54. Потапова, В.А. Клинико-иммунологические корреляции при шизофрении (на модели В-лимфоцита) / В.А. Потапова, В.И. Трубников // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1987. - №5. - С. 727732.

55. Райхлин, Н.Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин // Вопросы онкологии. -2002. Т. 48, № 2. - С. 159-171.

56. Растворимые рецепторы ФНО-а с молекулярной массой 55 кДа при ревматоидном артрите: клиническое значение / О. В. Степанец, Н. В. Чичасова, М. Б. Насонова и др. // Клиническая медицина. 2003. - № 4. - С. 42-46.

57. Ройт, А. Иммунология. Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.: Мир, 2000. 582 с.

58. Романович, А.Э. Исследование центральной экспрессии мРНК цитокинов при различных патофизиологических состояниях / А.Э. Романович, А.В. Полевщиков // Нейроиммунология. 2004. - Т. 2, № 2. - С. 89.

59. Савченко, В.П. Обоснование и эффективность комплексной терапии больных непрерывно-прогредиентной шизофренией с использованием иммунокорректоров: Автореф. дис. . к.м.н. Харьков 1984.

60. Сенников, С.В. Аллельные варианты и изоморфы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний / С.В. Сенников, А.Н. Силков, В.А. Козлов // Иммунология. 2002. - № 4 - С. 243-250.

61. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров // М.: 1999. 640 с.

62. Симбирцев/. А; -С. Цитокины новая система -регуляции защитных реакций: организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 9-17.

63. Симбирцев; А.С. Интерлейкин-2 и- рецепторный; комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета / А.С. Симбирцев // Иммунология. - 1998. - № 6. - С. 3-8.

64. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.3; № 2. - С. 16-21.

65. Смирнов, А.Н. Ядерные рецепторы: номенклатура; лиганды, механизмы влияния на экспрессию генов / А.Н; Смирнов // Биохимия: 2002. -Т. 67, вып. 9.-С. 1157-1181.

66. Снежневский, А.В. Структурно-функциональные соотношения в патогенезе шизофрении и их наследственная; обусловленность / А.В. Снежневский, М.Е. Вартанян // Вестник АМН СССР. 1972. - № 9. - С. 58-71,

67. Собчак, Д.М. Показатели иммунитета у больных; хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д.М; Собчак, Э.А. Монакова // Клинич. Медицина: 2004; - №"4: - Ci. 49-52:

68. Социально-демографические и клинико-биологические предпосылки формирования адаптации , у больных шизофренией / А.В. Семке, Т.П. Ветлугина; HiA. Артемьев: и др. // Сибирский вестник психиатрии- и: наркологии. 2001. - N2 3. - С. 18-23.

69. Тиганов, А.С. Современное состояние учения о шизофрении / А.С. Тиганов //ВестникРАМН: 1999; - №1. - С. 7-11.

70. Утешев, Д.Б. Апоптоз: фармакологические аспекты / Д Б. Утешев, А.В. Сергеев, Б.С. Утешев // Экспериментальная и клиническая фармакология.1998.-№4.-С. 57-65.

71. Фактор некроза опухоли а при системной склеродермии / Р. Т. Алекперов, А. В. Тимченко, Е. JI. Насонов // Клиническая медицина. 2003. -№ 12. - С. 4-7.

72. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. -Спб, 1998.- 110 с.

73. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова//Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1, № 1-2. - С. 27-36.

74. Фрейдлин, И.С. От вирусов нас защищают клетки-убийцы / И.С. Фрейдлин // Соровский образовательный журнал. 1997. - № 6. - С. 33-35.

75. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-15.

76. Фрейдлин, И.С. Регляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. 1999. -№5.-С. 28-32.

77. Хаитов, Р. М. Физиология иммунной системы / Р. М. Хаитов // М. : ВИНИТИ РАН, - 2001. - 224 с.

78. Хаитов, Р. М. Некоторые избранные проблемы функциональной активности макрофагов / Р. М. Хаитов, В. М. Земсков // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1995. - № 3. - С. 21-32.

79. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: «Медицина», 2000. - 432 с.

80. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. М.: «Анахарсис», 2003. - 96 с.

81. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. 2001.- Т. 3, № 3. - С.361.368.

82. Чернышев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Чернышев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 3.' - С. 361-368.

83. Шичкин, В.П. Патологическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. -1998.-№2.-С. 9-13.

84. Языков, К.С. Динамический анализ функционального состояния серотонинергической системы при пограничных и аффективных расстройствах (клинико-эксперим. исслед.): Автореф. дис. . д.м.н. Томск, 2000. 42 с.

85. Ярилин, А. А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А. А. Ярилин //Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23.

86. Ярилин, А. А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А. А. Ярилин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 2. - С. 38-48.

87. Ярилин, А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А.А. Ярилин // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 16-20.

88. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-14.

89. A comprehensive genetic association and functional study of TNF in schizophrenia risk / B.H. Shirts, M. Bamne, J.J. Kim et al. // Schizophr. Res. -2006.-Vol. 83, №1.-P. 7-13.

90. A differential role for interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in schizophrenia? / J. Naudin, C. Capo, B. Giusano et al. // Schizophr. Res. 1997. -Vol. 26. - P. 227-233.

91. A qualitative and quantitative analysis of the entorhinal cortex in schizophrenia / L.S. Krimer, M.M. Herman, R.S. Saunders et al. // Cerebral Cortex. 1997. - Vol. 7. - P. 732-739.

92. A role for the immunological synapse in lineage commitment of CD4lymphocytes / R.A. Maldonado, D.J. Irvine, R. Schreiber et al. // Nature. 2004. -Vol. 431.-P. 527-532.

93. Aberrant T cell-mediated immunity in untreated schizophrenic patients: deficient interleukin-2 production / F. Villemain, L. Chatenoud, A. Galinowski et al. // Am. J. Psychiatry. 1989. - Vol. 146, № 5. - P. 609-616.

94. Ader, R. Behaviorally conditioned immunosuppression / R. Ader, N. Cohen // Psychosom. Med. 1975. - Vol. 37. - P. 333-340.

95. Akiyama, K. Serum levels of soluble IL-2 receptor alpha, IL-6 and IL-1 receptor antagonist in schizophrenia before and during neuroleptic administration / K. Akiyama // Schizophr. Res. 1999. - Vol. 37. - P. 97-106.

96. Alexander, W.S. The role of suppressors of cytokine signaling (SOCS) proteins in regulation of the immune response /W.S. Alexander, D.J. Hilton // Annu. Rev. Immunol. -2004. Vol. 22. - P. 503-529.

97. An analysis of lymphocyte subpopulations in schizophrenic patients / L.E. DeLisi, S. Goodman, L.M. Neckers et al. // J. Biol. Psychiatry 1982. Vol. 17. - P. 1003-1009.

98. An autoimmune or an inflammatory process in patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, and in their biological relatives / S.O. Nunes, T. Matsuo, M.S. Kaminami // Schizophr. Res. 2006. - Vol. 84, № 1. - P. 180-182.

99. Annexin V-affinity assay: a review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine / M. Van Engeland, L.J.W. Nieland, F.C.S. Ramaekers et al. // Cytometry. 1998. - Vol. 31. - P. 1-9.

100. Antel, J. Clinical Neuroimmunology / J. Antel, G. Birnbaum, H.P. Hartung // Oxford, London, Edinburgh, Carlton: Blackwell Science, Inc. 1998. - 433 p.

101. Antipsychotic treatment may alter T-helper (TH) 2 arm cytokines / C.U. Рае, C.H. Yoon, T.S. Kim et al. // Int. Immunopharmacol. 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 666-671.

102. Apoptosis and schizophrenia: A pilot study based on dermal fibroblast cell lines / V.S. Catts, S.V. Catts S.V., J.J. McGrath et al. // Schizophr. Res. 2006. -Vol. 84, № 1. - P. 20-28.

103. Apoptosis in the nervous system in experimental allergic encephalomyelitis / M.P. Pender, K.B. Nguyen, P.A. McCombe et al. // J. Neurol. Sci. 1991. - Vol. 104.-P. 81-87.

104. Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of schizophrenia / L.A. Glantz, J.H. Gilmore, J.A-. Lieberman et al. // Schizophr. Res. 2006; - Vol. 81, № l.-P. 47-63.

105. Ashkenazi, A. Apoptosis control by death and decoy receptors / A. Ashkenazi, V. M. Dixit // Curr. Opin. Cell Biol. 1999. - Vol. 11, № 2. - P. 255260.

106. Ashkenazi, A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazi, V. M. Dixit //Science- 1998.-Vol. 281.-P. 1305-1308.

107. Association analysis of the G308A promoter polymorphism of the tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene in Japanese patients with schizophrenia / R. Hashimoto, M. Yoshida, N. Ozaki et al. // J. Neural. Transm. 2004. - Vol. Ill, №2. - P. 217-221.

108. Astrocytes as antigen-presenting cells: expression of IL-12/IL-23 / C.S. Constantinescu, M. Tani, R.M. Ransohoff et al. // J. Neurochemi 2005. - Vol. 95, №2.-P. 331-340.

109. Astrocytes stimulate interleukin-17 and interferon-gamma production in vitro / D. Miljkovic, M. Momcilovic, I. Stojanovic et al. // J. Neurosci. Res. 2007. - Vol. 85, № 16. - P. 3598-3606.

110. Atkins, M.B. Interleukin-2: clinical applications / M.B. Atkins // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29, № 3. - P. 12-17.

111. Autoimmunity in schizophrenia: A review of recent findings / R. Ganguli, J.S. Brar, K.N. Chengappa et al. // Ann. Med. 1993. - Vol. 25. - P. 489-496.

112. Avgustin, B. Increased Thl and Th2 immune reactivity with relative Th2 dominance in patients with acute exacerbation of schizophrenia / B. Avgustin, B. Wraber, R. Tavcar// Croat. Med. J. 2005. - Vol. 46. P. 268-274.

113. Barron, K.D. The microglial cells. A historical review / K.D. Barron // J. Neurol. Sci. 1995. - Vol. 134. - P. 57-68.

114. Bazan, J.E. Haemopoietic receptors and helical cytokines / J.E. Bazan // Immunol. Today. 1990. - Vol. 10. - P. 350-354.

115. Bazzoni, F. The of tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beurler // Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1723.

116. Bazzoni, F. How do tumor necrosis factor receptors work? / F. Bazzoni, B. Beutler // J. Inflamm. 1995. - Vol. 45, № 4. - P. 221-238.

117. Becher, B. CD40 engagement stimulates IL-12 p70 production by human microglial cells: basis for Thl polarization in the CNS / B. Becher, M. Blain, J.P. Antel // J. Neuroimmunol. 2000. - Vol. 102, № 1. - P. 44-50.

118. Becher, B. Resting and activated human microglia ex vivo: relation with cytokine production / B. Becher, L. Lafortune, J.P. Antel // Neuroimmunol. 1995. -Vol. 61.-P. 11.

119. Bellinger, F.P. Interleukin 1 beta inhibits synaptic strength and long-term potentiation in the rat CA1 hippocampus / F.P. Bellinger, S. Madamba, G.R. Siggins // Brain Res. 1993. - Vol. 628. - P. 227-234.

120. Besedovsky, H. Network of immune-neuroendocrine interactions / H. Besedovsky, E. Sorkin // Clin. Exp. Immunol. 1977. - Vol. 27. - P. 1-12.

121. Boulanger, L.M. MHC class I in activity-dependent structural and functional plasticity / L.M. Boulanger // Neuron. Glia Biol. 2004. - Vol. 1, № 3. - P. 283289.

122. Breder, C.D. Interleukin-1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus / C.D. Breder, C.A. Dinarello, C.B. Saber // Science. 1988. - Vol.240.-P. 321-324.

123. Briones, T.L. Psychoneuroimmunology and related mechanisms in understanding health disparities in vulnerable populations / T.L. Briones // Annu. Rev. Nurs. Res. 2007. - Vol. 25. - P. 219-256.

124. Celec, P. Nuclear factor kappa B-molecular biomedicine: the next generation / P. Celec // Biomed Pharmacother. 2004. - Vol. 58, № 6-7. - P. 365371.

125. Cellular and humoral immune system in schizophrenia: a conceptual re-evaluation / N. Muller, M. Riedel, M. Ackenheil et al. // World J. Biol. Psychiatry.- 2000. Vol. 1, № 4. - P. 173-179.

126. Chan, K.M. The pre-ligand binding assembly domain: a potential target of inhibition of tumour necrosis factor receptor function / K.M. Chan // Ann Rheum. Dis. 2000. - Vol. l.-P. 150-153.

127. Chance, W.T. Aphagic and adipsic effects of interleukin-1 / W.T. Chance, J.E. Fischer // Brain Res. 1991. - Vol. 568. - P. 261-264.

128. Changes in interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 receptor levels in CSF and serum of schizophrenic patients / V. Barak, Y. Barak, J. Levine et al. // J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. 1995. - Vol. 6. - P. 61-69.

129. Chemical genetics to identify NFAT inhibitors: potential of targeting calcium mobilization in immunosuppression / N. Venkatesh, Y. Feng, B. DeDecker et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 24, № 15. - P. 89698974.

130. Chlorpromazine amplifies macrophage-dependent IL-10 production in vivo / R. Tarazona, A. Gonzalez-Garcia, N. Zamzami et al. // J. Immunol. 1995. - Vol. 154, №2.-P. 861-870.

131. Chronic interleukin-6 alters NMDA receptor-mediated membrane responses and enhances neurotoxicity in developing CNS neurons / Z. Qiu, D.D. Sweeney, J.G. Netzeband et al. // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18. - P. 10445-10456.

132. Church, L.D. Primer: inflammasomes and interleukin lbeta in inflammatory disorders / L.D. Church, G.P. Cook, M.F. McDermott // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008. - Vol. 4, № 1. - P. 34-42.

133. Clinical and laboratory evidenceof autoimmunity in acute schizophrenia / R. Ganguli, B.S. Rabin, R.H. Kelly et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1987. - Vol. 496. -P. 676-685.i

134. Clinical Immunology / J. Brostoff, G.K. Scadding, D.K. Male et al. // London, New York: Gower Med. Publishing. 1999. - 399p.

135. CNS-irrelevant T-cells enter the brain, cause blood-brain barrier disruption but no glial pathology / A. Smorodchenko, J. Wuerfel, E.E. Pohl et al. // Eur. J. Neurosci. 2007. - Vol. 26, № 6. - P. 1387-1398.

136. Cohen, M. C. Cytokine function: a study in biologic diversity / M.C. Cohen, S. Cohen // Amer. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 105. - P. 589-598.

137. Coisne, C. Therapeutic targeting of leukocyte trafficking across the blood-brain barrier / C. Coisne, R. Lyck, B. Engelhardt // Inflamm. Allergy Drug. Targets. 2007. - Vol. 6, № 4. - P. 210-222.

138. Compartmentalization of TNF Receptor 1 Signaling; Internalized TNF Receptosomes as Death Signaling Vesicles / W. Schneider-Brachert, V. Tchikov, J. Neumeyer et al. // J. Immunity. 2004. - Vol. 21, №-3. - P. 415-428.

139. Continuous infusion of interleukin-2 in children with refractory malignancies / R.C. Ribeiro, D. Rill, P.K. Roberson et al. // Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 623-628.

140. Control of the production of soluble interleukin-4 receptors: implications in immunoregulation / R. Fernandez-Botran, P.M. Chilton, Y. Ma et al. // J. Leukoc.

141. Biol. 1996. - Vol. 59, № 4. - P. 499-450.

142. Correlation of serum soluble TNF-alpha receptors I and II Levels with disease activity in patients with ulcerative colitis / H. Hanai, F. Watanabe, M. Yamada et al. // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99, № 8. - P. 1532-1538.

143. Corticotropin-releasing factor-producing neurons in the rat activated by interleukin-1 / F. Berkenbosch, J. Oers, A. Rey et al. // Science. 1987. - Vol. 238. - P. 524-526.

144. Crestani, F. Behavioural effects of peripherally injected interleukin-1: role of prostaglandins / F. Crestani, F. Seguy, R. Dantzer // Brain Res. 1991. - Vol. 542. -P. 330-335.

145. Cross, A.H. Immune cell traffic control and the central nervous system / A.H. Cross // Semin. Neurosci. 1992. - Vol. 4. - P. 213-219.

146. Cytokine polymorphism and its possible impact on cancer / P. Jin, M.C. Panelli, F.M. Marincola et al II Immunol. Res. 2004. - Vol. 2. - P. 181-190.

147. Cytokine production in drug-free and neuroleptic-treated schizophrenic patients / H. Bessler, Z. Levental, L. Karp et al. // Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 38. - P. 297-302.

148. Cytokine production in unmedicated and treated schizophrenic patients / M. Rothermundt, V. Arolt, J. Leadbeater et al. // Neuroreport. 2000. - Vol. 11, № 15. -P. 3385-3388.

149. Cytokine profiles in drug-naive schizophrenic patients / C.L. Cazzullo, E. Sacchetti, A. Galluzzo et al. // Schizophr. Res. 2001. - Vol. 47. - P. 293-298.

150. Cytokine profiles in schizophrenic patients treated with risperidone: a 3-month follow-up study / C.L. Cazzullo, E. Sacchetti, A. Galluzzo et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2002. - Vol. 26, № 1. - P. 33-39.

151. Cytokines in schizophrenia and the effects of antipsychotic drugs / L.

152. Drzyzga, E. Obuchowicz, A. Marcinowska et al. // Brain. Behav.Immun. 2006. -Vol. 20, № 6. - P. 532-545.

153. Cytokines production in chronic schizophrenia patients with or without paranoid behaviour / C.L. Cazzullo, S. Scarone, B. Grassi et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatiy. 1998. - Vol. 22, № 6. - P. 947-957.

154. Cytokine-specific central monoamine alterations induced by interleukin-1, -2 and -6 / S. Zalcman, J.M. Green-Johnson, L. Murray et al. // Brain Res. 1994. -Vol. 643.-P. 40-49.

155. Dalpke, A. Signal integration following Toll-like receptor triggering / A. Dalpke, K. Heeg // Crit. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 3. - P. 217-250.

156. Dantzer, R. Cytokine, sickness behavior, and depression / R. Dantzer // Neurol. Clin. 2006. - Vol. 24, № 3. - P.441-460.

157. Davies, E.J. Cellular forms and functions of brain microglia / E.J. Davies, T.D. Foster, W.E. Thomas // Brain Res. Bull. 1994. - Vol. 34. - P. 73-78.

158. Decreased in vitro production of interferon-gamma and interleukin-2 in whole blood of patients with schizophrenia during treatment / V. Arolt, M. Rothermundt, K.P. Wandinger et al. // Mol. Psychiatry. 2000. - Vol. 5. - P. 150158.

159. Decreased T cell response to mitogen and increased anti-cytoplasmic antibody in drug-free schizophrenic patients / H. Matloubi, M. Vodjgani, A.A. Nasehi et al. // Iran. J. Immunol. 2007. - Vol. 4, № 1. - P. 32-37.

160. Decreased T cellular immune response in schizophrenic patients / M. Riedel, I. Spellmann, M.J. Schwarz et al. // J. Psychiatr. Res. 2007. - Vol. 41, № 1-2. - P. 3-7.

161. DeLisi, L.E. Serum immunoglobulin concentrations in patiens admitted to an acute psychiatric inpatient service / L.E. DeLisi, A.K. King, S. Targum // Brit. J. Psychiatry. 1984. - Vol. 145. - P. 661-664.

162. Determining control parameters for dendritic cell-cytotoxic T lymphocyte interaction / B. Ludewig, P. Krebs, T. Junt et al. // Eur. J. Immunol. 2004. - Vol. 9-P. 2401-2407.

163. Dinarello, С.A. Blocking Et-1 in systemic inflammation / C.A. Dinarello // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 201, № 9. - P. 1355-1359.

164. Duff, G.W. The pyrogenic and mitogenic actions of interleukin-1 are related / G.W. Duff, S.K. Durum // Nature. 1983. - Vol. 304. - P. 449451.

165. Dunn, A.J. Effects of cytokines and infections on brain neurochemistiy / A J. Dunn // Clin. Neurosci. Res. 2006. - Vol. 6, № 1-2. - P. 52-68.

166. Effect of single intracerebroventricular injection of alpha-interferon on monoamine concentrations in the rat brain / M. Kamata, H. Higuchi, M. Yoshimoto et al. //Eur. Neuropsychopharmacol. 2000. - Vol. 10. - P. 129-132.

167. Effects of antipsychotic drugs on cytokine networks / T. Pollmacher, M. Haack, A. Schuld et al. // J. Psychiatr. Res. 2000. - Vol. 34, № 6. - P. 369-382.

168. Effects of interferon-alpha, interferon-gamma and cAMP on the transcriptional regulation of the serotonin transporter / O. Morikawa, N. Sakai, H. Obara et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 349. - P. 317-324.

169. Elevated circulating levels of IL-6 in schizophrenia / J. Naudin, J.L. Mege, J.M. Azorin et al. // Schizophr. Res. 1996. - Vol. 20. - 269-273.

170. Elevated interleukin-2, interleukin-6 and interleukin-8 serum levels in neuroleptic-free schizophrenia: association with psychopathology / X.Y. Zhang, D.F. Zhou, P.Y. Zhang et al. // Schizophr. Res. 2002. - Vol. 57, № 2-3. - P. 247258.

171. Endotoxin-induced cytokine gene expression and excretion in the liver / M.I.1.ster, D.R. Germolec, T. Yoshida et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 19, № 2. -P. 480-488.

172. Eskandari, F. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases / F. Eskandari, J.I. Webster, E.M. Sternberg // Arthritis Res. Ther. 2003. - Vol. 5, № 6. - P. 251-265.

173. Evaluation of association of SNPs in the TNF alpha gene region with schizophrenia / B. Morar, S.G. Schwab, M. Albus et al. // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2007. - Vol. 144, № 3. - P. 318-324.

174. Expression and modulation of HLA-DR on cultured human adult astrocytes / V.W. Yong, F.P. Yong, T.C. Rujjis et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1991'. -Vol. 50. - P. 16-28.

175. Expression of the suppressor of cytokine signaling-5 (SOCS5)< negatively regulates IL-4-dependent STAT6 activation and Th2 differentiation / Y. Seki, K. Hayashi, A. Matsumoto et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 20. - P. 3003-3008.

176. Fabry, A. Nervous tissue as an immune compartment: the dialct of immune responses in CNS / A. Fabry, C.S. Raine, M.N. Hart // Immunol. Today. 1994. -P. 218-221.

177. Factors controlling T-cell migration cross rat cerebral endothelium in vitro / G. Pryce, D. Male, I. Campbell et al. // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 75. - P. 8494.

178. Fan, X. Inflammation and schizophrenia / X. Fan, D.C. Goff, D.C. Henderson // Expert Rev. Neurother. 2007. - Vol. 7, № 7. - P. 789-796.

179. Felten, S.Y. Neural-immune interactions / S.Y. Felten, D.L. Felten // Prog. Brain Res. 1994. - Vol. 100. - P. 157-162.

180. Fisher, H.G. Antigen presentation function of brain-derived dendriform cellsdepends on astrocyte help / H.G. Fisher, A.K. Bielinsky // Int. Immunol. 1999. -Vol. 11.-P. 1265-1273.

181. Friedman, S.L. Cytokines and fibrogenesis / S.L. Friedman // Semin. Liver Dis. 1999. - Vol. 19, № 2. - P. 129-140.

182. Functional requirement for class I MHC in CNS development and plasticity / G.S. Huh, L.M. Boulanger, H. Du et al. // Science. 2000. - Vol. 290, № 5499. -P. 2155-2159.

183. Fung, M.M. IL-2 activation of a PI3K-dependent STAT3 serine phosphorylation pathway in primary human T cells / M.M. Fung, F. Rohwer, K.L. McGuire // Cell Signal. 2003. - Vol.6. - P. 625-636.

184. G308A tumor necrosis factor alpha functional polymorphism and schizophrenia risk: meta-analysis plus association study / E. Sacchetti, L. Bocchio-Chiavetto, P. Valsecchi et al. // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 4. - P. 450-457.

185. Gadient, R.A. lnterleukin-6 (IL-6)-a molecule with both beneficial and destructive potentials / R. A. Gadient, U.H. Otten // Prog. Neurobiol. 1997. - Vol. 52. - P. 379-390.

186. Galinowski, A. Schizophrenia and immunity / A. Galinowski, P. Levy-Soussan, H. Loo //Ann. Med. Psychol. 1992. - Vol. 150, № 2-3. - P. 138-142.

187. Gangliosides and allied glycosphingolipids in human peripheral nerve and spinal cord / L. Svennerholm, K. Bostrom, P. Fredman et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1224. - P. 115-123.

188. Ganguli, R. Decreased interleukin-2 production in schizophrenic patients / R. Ganguli, B.S. Rabin, S.H. Belle // Biol. Psychiatry. 1989. - Vol. 26. - P. 427430.

189. Gibertini, M. Cytokines and cognitive behavior / M. Gibertini // Neuroimmunomodulation. 1998. - Vol. 5. - P 160-165.

190. Glia-dependent TGF-beta signaling, acting independently of the TH17 pathway, is critical for initiation of murine autoimmune encephalomyelitis / J. Luo, P.P. Ho, M.S. Buckwalter et al. // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117, № 11. - P.3306-3315.

191. Goh, K.C. p38 MAP kinase is required for STAT1 serine phosphorylation and transcriptional activation induced by interferons / K.C. Goh, S.J. Haque, B.R. Williams //EMBO J. 1999. -Vol. 18.-P. 5601.

192. Goncharova, L.B. Molecular networks of brain and immunity / L.B. Goncharova, A.O. Tarakanov // Brain. Res. Rev. 2007. - Vol. 55, № 1. - P. 155166.

193. Gowdy, J.M. Immunoglobulin levels in psychotic patients / J.M. Gowdy // Psychosomatics. 1980. - Vol. 21, № 9. - P. 751-756.

194. Gravestein, L. A. Tumor necrosis factor receptor family members in the immune system / L. A. Gravestein, J. Borst // Semin. Immunol. 1998. - Vol. 10. -P. 423-434.

195. Gruss, H. J. The TNF ligand superfamily and its relevance for human diseases / H. J. Gruss, S. K. Dower // Cytokines Mol. Ther. 1995. - Vol. 1. - P. 75-105.

196. Haloperidol and soluble interleukin-2 receptors / M.H. Rapaport, A.R. Doran, D.L. Nelson et al. // Biol. Psychiatry. 1991. - Vol. 30, № Ю. - P. 10631064.

197. Haloperidol does not affect the level of serum-soluble interleukin-2 receptor in drug-free male schizophrenics / C.E. Kim, D.Y. Kang, K.S. Ha et al. // Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 38, № 12. - P. 843-845.

198. Hayashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / N. Hayashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 223-226.

199. Herbein, G. Tumor Necrosis Factor (TNF)-a and TNF Receptors in Viral Pathogenesis / G. Herbein, W. A. O'brien // J. Experimental Biology and Medicine. 2000. - Vol. 223. - P. 241-257.

200. Hibbert, L. Cytokine signalling and disease / L. Hibbert, J.A. Johnston // Expert. Opin. Ther. Targets. 2001. - Vol. 6. - P. 641-653.

201. Hickey, W.F. Perivascular microglial cells of the CNS are bone marrow-derived and present antigen in vivo / W.F. Hickey, H. Kimura // Science. 1988.1. Vol. 239. P. 290-292.

202. Hinze-Selch, D. In vitro cytokine secretion in individuals with schizophrenia: results, confounding factors, and implications for further research / D. Hinze-Selch, T. Pollmacher // Brain Behav. Immun. 2001. - Vol. 15. - P. 282318.

203. Hippocampal volume in first-episode psychoses and chronic schizophrenia: a high-resolution magnetic resonance imaging study / D. Velakoularis, C. Pantelis, P.D. McGorry et al. //Arch. Gen. Psychiatry. 1999. - Vol. 56, № 2. - P. 133-141.

204. Holtmann, M. H. Differential TNF-signaling in chronic- inflammatory disorders / M. H. Holtmann, M. F. Neurath // Curr. Mol. Med. 2004. - Vol. 4, № 4. - P. 439-444.

205. Human astrocytes are only partially competent presenting cells. Possibleimplications for lesion development in multiple sclerosis / F. Weber, E. Meinl, F. Aloisi et al. //Brain. 1994. - Vol. 117. - P. 59-69.

206. Idriss, H.T. TNF-a and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s) / H. T. Idriss, J. H. Haismith // Microsc. res. tech. 2000. - Vol. 50. -P. 184-195.

207. Ihle J.N. Cytokine receptor signaling / J.N. Ihle // Nature. 1995. - Vol. 377. -P. 591-594.

208. IL-10 production by adult human derived microglial cells / K. Williams, N. Dooley, E. Ulvestad et al. // Neurochem. Int. 1996. - Vol. 29. - P. 55-64.

209. IL-2 and IL-4 polymorphisms as candidate genes in schizophrenia / M.J. Schwarz, H. Kronig, M. Riedel M. et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. -2006. Vol. 256, № 2. - P. 72-76.

210. IL-4 suppresses the expression and the replication of hepatitis В virus in the hepatocellular carcinoma cell line НерЗВ / S.J. Lin, P.Y. Shu, C. Chang et al. // J. Immunol. 2003. - Vol. 171, № 9. - P. 4708-4716.

211. IL-4, IL-10 and IL-13 modulate A beta(l-42)-induced cytokine and chemokine production in primary murine microglia and a human monocyte cell line / A.M. Szczepanik, S. Funes, W. Petko et al. // J. Neuroimmunol. 2001.1. Vol. 113, № 1.-P. 49-62.

212. Immunological dysfunction in schizophrenia: a systematic approach / M. Rothermundt, V. Arolt, C. Weitzsch et al. // Neuropsychobiology. 1998. - Vol. 37.-P. 186-193:

213. Immunological marker activity in first episode schizophrenic patients / A. Szulc, B. Galinska, B: Konarzewska et al. // Pol. Merkuriusz Lek. 2001. - Vol. 10, №60.-P. 450-452.

214. Immunology / Eds. I. Roitt et ah 5-th Ed. - London, - 1998. - P. 423.

215. Immunology and Liver / M. Peters, I. Verting, E. Yershwin et al. // Hepatology. 1991. - Vol: 13, N 5. - P. 977-994.

216. Increased serum soluble interleukin-2 receptors in schizophrenic monozygotic twins / M.H. Rapaport, E.F. Torrey, C.G. McAllister et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1993. - Vol. 243. - P. 7-10.

217. Induction of primary T-cell response by human glial cells / K. Williams, E. Ulvestad, L. Cragg et al. // J. Neurosci. Res. 1993. - Vol. 36. - P. 382-390.

218. Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia: a systematic quantitative review / S. Potvin, E. Stip, A.A. Sepehry et al. // Biol. Psychiatry. -2008. Vol. 63, № 8. - P. 801-808.

219. Influence of host defense activation on sleep in humans / T. Pollmacher, J.

220. Mullington, С. Korth et al. // Adv. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 5, № 2. - P. 155169.

221. Interleukin-1 beta inhibits long-term potentiation in the CA3 region of mouse hippocampal slices / H. Katsuki, S. Nakai, Y. Hirai et al. // Eur. J. Pharmacol: 1990. - Vol. 181. - P. 323-326.

222. Interleukin-1 induces, changes in sleep, brain temperature, and serotonergic metabolism / G. Gemma, L. Imeri, M.G. De Simoni et al. // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. - 272. - P. 601-606.

223. Interleukin-1 stimulates the secretion of hypothalamic corticotropin-releasing factor / R. Sapolsky, C. Rivier, G. Yamamoto // Science. 1987. - Vol.238.-P. 522-524.

224. Interleukin-4-specific signal transduction events are driven by homotypic interactions of the interleukin-4 receptor alpha subunitY S.Y. Lai, J. Molden, K.D. et al. //EMBO J. 1996. - Vol. 15, № 17. - P. 4506-4514.

225. Intracerebral hemorrhage induces macrophage activation and matrix metalloproteinases / C. Power, S. Henry, M.R. Del Bigio et al. // Ann: Neurol. -2003. Vol. 53, № 6. - P. 731-742.

226. Investigation of serum cytokine levels and cytokine production in whole blood cultures of paranoid schizophrenic patients / T. Kaminska, A. Wysocka, H. Marmurowska-Michalowska et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp: (Warsz). 2001. -Vol. 49; - P. 439-445.

227. Investigations of cytokine production* in whole blood cultures of paranoid and residual schizophrenic patients / I. Wilke, V. Arolt, M. Rothermundt et al. // Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1996. - Vol. 246. - P. 279-284.

228. In-vitro immunomodulatory effects of haloperidol and perazine in schizophrenia / J. Kowalski, P. Blada, K. Kucia et al. // World J. Biol. Psychiatry.k. \2000. Vol. 1, № 4. - P: 190-196. J

229. Janeway, C.A. How the immune system protects the host from infection / C.A. Janeway.// Microbes Infect. 2001. - Vol. 3,№ 13. - P. - 1167-1171.

230. Jarskog, L.F. Apoptosis in schizophrenia: pathophysiologic and' therapeutic considerations / L.F. Jarskog // Gurr. Opin. Psychiatry. 2006. - Vol. 19; №>3; - P. 307-312.

231. Johnson; A.N. The TGF-beta family: signaling pathways, developmental roles, and tumor suppressor activities / A.N. Johnson,. S:J: Newfeld // Scientific World Journal. 2002. - Vol. 2. - P. 892-925.

232. Kawahara, A. Evidence for a critical role for the cytoplasmic region of the interleukim2 (Ш-2);receptor gamma chain in Ш-2, Ш-4,,and;IL-7 signalling;/ A. Kawahara, Y. Minami, T. Taniguchi// Mol. Cell Biol. 1994. - Vol. 14, № 8. - P. 5433-5440;

233. Keen; L.J. The extent and analysis of cytokine and cytokine receptor gene polymorphism/ L.J. Keen// Transpl. Immunol. 2002. - Vol. 2-3. - P. 143-146.

234. Kim, Y.K. Relationships between interleukins, neurotransmitters and; psychopathology in drug-free male schizophrenics / Y.K. Kim, L. Kim, M:S. Lee // Schizophr. Res. 2000. - Vol. 44. - P. 165-175.

235. King, N.J: Immune modulation by flaviviruses / N.J. King, B: Shrestha,

236. A.M. Kesson // Adv. Virus Res. 2003. - Vol. 60. - P. 121-155.

237. Kirch, D.G. Infection and Autoimmunity as Etiologic Factors in Schizophrenia: A review and Reappraisal / D.G. Kirch // Schizophrenia Bull. -1993.-Vol. 19.-P. 355-364.

238. Rreutzberg, G.W. Microglia, the first line of defence in brain pathologies / G.W. Kreutzberg // Arzneimittel-Forschung. 1995. - Vol. 45. - P. 357-360.

239. Kreutzberg, G.W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS / G.W. Kreutzberg // Trends Neurosci. 1996. - Vol. 19. - P. 312-318.

240. Lapchak, P.A. A role for interleukin-2 in the regulation of striatal dopaminergic function // Neuro Report. 1992. - Vol. 3. - P. 165-168.

241. Legros, S. Immunoglobulins, autoantibodies and other serum protein fractions in psychiatric disorders / S. Legros, J. Mendlewicz, J. Wybran // Eur. Arch. Psychiatry Neurol. Sci. 1985. - Vol. 235. - P. 9-11.

242. LeMay, L.G. Role of interleukin 6 in fever in rats / L.G. LeMay, AJ. Vander, M.J. Kluger // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258, № 3. - P. 798-803.

243. Leonard, B.E. HPA and immune axes in stress: involvement of the serotonergic system / B.E. Leonard // Neuroimmunomodulation. 2006. - Vol. 13, № 5-6. - P. 268-276.

244. Levine, S.J. Mechanisms of soluble cytokine receptor generation / S.J. Levine // J. Immunol. 2004. - Vol. 173, № 9. - P. 5343-5348.

245. Lin, Y.L. Placental growth factor down-regulates type 1 T helper immune response by modulating the function of dendritic cells / Y.L. Lin, Y.C. Liang, B.L.

246. Chiang et al. // J. Leukoc Biol. 2007. - Vol. 82, № 6. - P. 1473-1480.

247. Linthicum, D.S. Acute autoimmune encephalomyelitis in mice. Susceptibility is controlled by the combination of H-2 and histamine sensitization genes / D.S. Linthicum, J.A. Frelinger // Exp. Med. 1982. - Vol. 156. - P. 31-40.

248. Lisowska, K. Viral strategies in modulation of NF-kappaB activity / K. Lisowka, J.M. Witkowski // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2003. - Vol. 51, № 6. - P. 367-375.

249. Loke, P. PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Thl and Th2 cells / P. Loke, J.P. Allison // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003. Vol. 100, № 9. - P. 5336-5341.

250. Lossinsky, A.S. Structural pathways for macromolecular and cellular transport across the blood-brain barrier during inflammatory conditions / A.S. Lossinsky, R.R. Shivers // Review. Histol. Histopathol. 2004. - Vol. 19, № 2. - P. 535-564.

251. Lucas, P.C. NF-kappaB signaling in lymphocytes: a new cast of characters / P.C. Lucas, L.M. McAllister-Lucas, G. Nunez // J. Cell Sci.-2004. Vol. 1. - P. 3139.

252. Lymphocyti Subsets in Schizophrenic Patients / C. Masserini, P. Ferrante, A. Vita // Psychiatry and Biological Factors. New York, London: Plenum Medical Book Company. 1991. - P. 159-167.

253. Lyszkiewicz, M. Contribution of interleukin 2 and interleukin 12 receptors in signal transduction during cell activation of the immune system / M. Lyszkiewicz, E. Pajtasz-Piasecka // Posteiy Hig. Med. Dosw. 2002. - Vol. 56, № 6.-P. 707-731.

254. Maes, M. Immune-inflammatory markers in schizophrenia: comparison to normal controls and effects of clozapine / M. Maes, H.Y. Meltzer, E. Bosmans // Acta. Psychiatr. Scand. 1994. - Vol: 89, № 5. - P. 346-351.

255. Mahendran, R. Interleukin-2 levels in chronic schizophrenia patients / R. Mahendran, Y.H. Chan // Ann. Acad.'Med. Singapore. 2004. - Vol. 33. - P. 320323.

256. Maliszewski, C.R. Soluble receptors for IL-1 and IL-4: biological activity and therapeutic potential / C.R. Maliszewski, W.C. Fanslow // Trends Biotechnol. -1990.-Vol. 8, № 11.-P.4 324-329.

257. Mason, D. Control of immune pathology by regulatory T cells // D. Mason, F. Powrie // Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol. 10, № 6. - P. 649-655.

258. Mathur, M. PSF is a novel corepressor that mediates its effect throughi

259. Sin3A and the DNA binding domain of nuclear hormone receptors / M. Mathur, P.W. Tucker, H.H. Samuels // Mol. Cell. Biol. 2001. - Vol. 7. - P. 2298-2311.

260. Matrix metalloproteinase (MMP)-12 expression has a negative impact on sensorimotor function following intracerebral haemorrhage in mice / J.E. Wells, J. Biernaskie, A. Szymanska et al. // Eur. J. Neurosci. 2005. - Vol. 21, № 1. - P. 187-196.

261. McCarthy, D.O. Cytokines and the anorexia of infection: potential mechanisms and treatments / D.O. McCarthy // Biol. Res. Nurs. 2000. - Vol. 1, № 4. - P. 287-298.

262. Mechanisms of IL-10 production in human microglia T cell interaction / S. Chabot, G. Williams, M. Hamilton et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162, № 11. -P. 6819-6828.

263. Mechanisms of proinflammatory cytokine-induced biphasic NF-kappaB activation / C. Schmidt, B. Peng, Z. Li et al. // Mol. Cell. 2003. - Vol. 12, № 5. -P. 1287-1300.

264. Membrane phospholipids abnormalities in postmortem brains from schizophrenic patients / J.K. Yao, S. Leonard, R.D. Reddy et al. // Schizophr. Res. 2000. - Vol. 42, № 1. - P. 7-17.

265. Mertani, H.C. Cytoplasmic and nuclear cytokine receptor complexes / H.C. Mertani, G. Morel, P.E. Lobie // Vitam. Horm. 1999. - Vol. 57. - P. 79-121.

266. Microglia derived from aging mice exhibit an altered inflammatory profile / A. Sierra, A.C. Gottfried-Blackmore, B.S. McEwen et al. // Glia. 2007. - Vol. 55, №4.-P. 412-424.

267. Microglia in degenerative neurological disease / P.L. McGeer, T. Kawamata,

268. D.G. Walter et al. // Glia. 1993. - Vol. 7. - P. 84-92.

269. Microglia induce CD4 T lymphocyte final effector function and death / A.L. Ford, E. Foulcher, F.A. Lemckert et al. // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184. - P. 1737-1745.

270. Microglia-biology and relevance to disease / M. Wirenfeldt, R. Ladeby, I. Dalmau et al. // Ugeskr. Laeger. 2005. - Vol. 167, № 33. - P. 3025-3030.

271. Microglial cell activation and proliferation precedes the onset of CNS autoimmunity / E.D. Ponomarev, L.P. Shriver, K. Maresz et al. // J. Neurosci. Res.- 2005. Vol. 81, № 3. - P. 374-389.

272. Mignini, F. Autonomic innervation of immune organs and neuroimmune modulation / F. Mignini, V. Streccioni, F. Amenta // Auton. Autacoid. Pharmacol.- 2003. Vol. 23, № 1. - P. 1-25.

273. Mitogen-stimulated interleukin-2 production in never-medicated, first-episode schizophrenic patients / R. Ganguli, J.S. Brar, K.R. Chengappa et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1995. - Vol. 52. - P. 668-672.

274. Modulation of behavioral and neurochemical measures of forebrain dopamine function in mice by species-specific interleukin-2 / J.M. Petitto, D.B. McCarthy, C.M. Rinker et al. // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 73. - P. 183-190.

275. Modulation of tumor necrosis factor receptors 1 and 2 in chronic hepatitis В and C: the differences and implications in'pathogenesis / D. Tai, S. Tsai, T. Chen et al. //J. Biomed Sci. 2001. - № 4. - P. 321-327.

276. Molecular mechanisms of schizophrenia / U.E. Lang, I. Puis, D J. Muller et al. // Cell Physiol. Biochem. 2007. - Vol. 20, № 6. - P. 687-702.

277. Molecular-cloning and expression of a receptor for human tumor-necrosis-factor / TJ. Schall, M. Lewis, KJ. Koller et al. // Cell. 1990. - Vol. 61. - P. 361370.

278. Mosmann, T.R. Livingstone A.M. Dendritic cells: the immune information management experts / T.R. Mosmann // Nat. Immunol. 2004. - Vol. 5, № 6. - P. 564-566.

279. Mosmann, T.R. TH1 and TH2 cells: different paterns of cytokine secretionlead to different functional properties / T.R. Mosmann, R.L. Coffman // Ann. Rev. Immunol. 1989. - Vol. 7. - P: 145-166.

280. Muller, N. Immunology in schizophrenic disorders / N. Muller, M.J. Schwarz // Nervenarzt. 2007. - Vol. 78, № 31 - P. 253-256.

281. Muller, N. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS:; implications for psychiatric disorders // N. Muller, M. Ackenheil- // Prog: Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1998. - Vol. 22. - P. 1-33.'

282. Neumann, H. Induction of MHG class 1 genes in neurons / N. Neumann, A., Cavalie, D.E. Jenne et al. // Science. 1995. - Vol. 269. - P. 549-552:

283. Neuroimmunodulation / D.L. Felten, K.D. Ackerman, S.J. Wiegand et al. // J. Neurosc. Res. 1987. - Vol. 18. - P. 28-36.

284. Neuroimmunologic influences in neuropsychiatric and psychophysiologic disorders / G. Fricchione, R. Daly, M.P. Rogers et al. // Acta. Pharmacol. Sin.2001. Vol. 22, № 7. - P. 577-587.

285. Neuroleptics modulate cytokine and reactive oxygen species production in blood leukocytes of healthy volunteers / A. Szuster-Ciesielska, M. Slotwinska, A. Stachura et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2004. - Vol. 52, № 1. - P. 59-67.

286. Neuroleptics normalize increased release of interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha from monocytes in schizophrenia / J. Kowalski, P. Blada, K. Kucia et al. // Schizophr. Res. 2001. - Vol. 50, № 3. - P. 169-175.

287. Nicola, N.A. Guidebook to Cytokines and their Receptors / N.A. Nicola. -Oxford University Press, 1994. 284 p.

288. No association between the G308A polymorphism of the tumor necrosis factor-alpha gene and schizophrenia / M. Riedel, H. Kronig, M.J. Schwarz et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2002. - Vol. 252, № 5. - P. 232-234.

289. No association between the promoter variants of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and schizophrenia in Chinese Han population / S. Duan, Y. Xu, W. Chen et al. // Neurosci. Lett. 2004; - Vol. 366, № 2. - P. 139-143. "

290. No association between the tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphisms and schizophrenia in a Japanese population / Y. Watanabe, T. Muratake, N. Kaneko et al. // Psychiatry Res. 2007. - Vol. 153, №1. - P. 1-6.

291. No association of tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms with schizophrenia or response to clozapine / S.J. Tsai, C.J. Hong, Y.W. Yu et al. / Schizophr. Res. 2003. - Vol. 65, № 1. - P. 27-32.

292. No evidence for autoimmunity in schizophrenia / A. Schattner, Y. Cori, T. Hahn et al. // J. Autoimmun. 1996. - Vol. 9, № 5. - P. 661-666.

293. Noradrenergic sympathetic neural interactions with the immune system: structure and function / D.L. Felten, S.Y. Felten, D.L. Bellinger et al. // Immunol. Rev. 1987. - Vol. 100. - P. 225-260.

294. Nuclear receptor corepressors partner with class II histone deacetylases in a Sin3-independet repression pathway / E.Y. Huang, J. Zhang, A. Miska et al. // Genes Dev. 2000. - Vol. 1. - P. 45-54.

295. Nyland, H. Lymphocyte subpopulations in peripheral blood fromschizophrenic patients / H: Nyland, A. Naess, H. Lunde // Acta. Psychiatr. Scand. -1980. Vol. 61, № 4. - P. 313-318.

296. Okun, M.L. Sleep disturbances ,increase interleukin-6 production during pregnancy: implications for pregnancy complications / M.L. Okun, M. Hall, M.E. Coussons-Read // Reprod. Sci. 2007. - Vol. 14, № 6. - P. 560-567.

297. Oligodendrites lack glicolipid anchored proteins which protect them against component lysis. Restoration of resistence to lysis by incorporation of CD59 / M.C. Wing, J. Zajjcek, DJ. Seilly et al. // Immunology. 1992. - Vol. 76. - P. 140145.

298. Oilier, W.E. Cytokine genes and disease susceptibility / W.E. Oilier // Cytokine. 2004. - Vol. 28, № 4-5. - P. 174-178.

299. Opp, M.R. lnterleukin-10 (cytokine synthesis inhibitory factor) acts in the central nervous system of rats to reduce sleep / M.R. Opp, E.M. Smith, Т.К. Hughes // J. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 60. - P. 165-168.

300. Oppenheim, J. Cytokine^Reference / J. Oppenheim, M. Feldman. London: Academic Press, 2000. - 2015 p.

301. Рае, C.U. Potential role of lymphotoxin-alpha (tumor necrosis factor-beta) in the development of schizophrenia / C.U. Рае // Med. Hypotheses. 2007. - Vol. 68, №6. -P. 1359-1362.

302. Paludan, S.R. Interleukin-4 and interferon-gamma: the quintessence of a mutual antagonistic relationship / S.R. Paludan // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 48, № 5. - P. 459-468.

303. Paul, W.E. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine / W.E. Paul //Blood. 1991. - Vol. 77, № 9. - P. 1859-1870.

304. Persson, H. Role and expression of neurotrophins and the trk family of tyrosine kinase receptors in neural growth and rescue after injury / H. Persson, C.F. Ibanez// Curr. Opin. Neurol. Neurosurg. 1993. - Vol. 48. - P. 563-568.

305. Pharmacological activities of chlorpromazine involved in the inhibition of tumour necrosis factor production in vivo in mice / R. Bertini, S. Garattini, R. Delgado et al. / Immunology. 1993. - Vol. 79, № 2. - P. 217-219.

306. Pickering, M. Pro-inflammatory cytokines and their effects in "the dentate gyrus / M. Pickering, J.J. O'Connor // Prog. Brain Res. 2007. - Vol. 163. - P. 339354.

307. Plasma cytokine response to surgical stress in schizophrenic patients / A. Kudoh, T. Sakai, H. Ishihara et al. // Clin. Exp. Immunol. 2001. - Vol. 125, № 1. -P. 89-93.

308. Plasma levels of cytokines and soluble cytokine receptors in psychiatric patients upon hospital admission: effects of confounding factors and diagnosis / M. Haack, D. Hinze-Selch, T. Fenzel et al. // J. Psychiatr. Res. 1999. - Vol. 33. - P. 407-418.

309. Plasma levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha in chronic schizophrenia: effects of clozapine treatment / P. Monteleone, M. Fabrazzo, A. Tortorella et al. // Psychiatry Res. 1997. - Vol. 71, № 1. - P. 11-17.

310. Plevy, S. Signal transduction pathways in immune and inflammatory cells / S. Plevy, L. Mayer// Inflamm. Bowel. Dis. 2003. - Vol. 9, № 1. - P. - 28-33.

311. Pollmacher, T. Effects of clozapine on plasma cytokine and soluble cytokine receptor levels / T. Pollmacher, D. Hinze-Selch, J. Mullington et al. // J. Clin. Psychopharmacol. 1996. - Vol. 16, № 5. - P. 403-409.

312. Postmortem studies in schizophrenia / P. Powchick, M. Davidson, V. Haroutunian et al. // Schizophrenia bull. 1998. - Vol. 24, № 3. - P. 325-341.

313. Production of interferons and lymphokines in leukocyte cultures of patients with schizophrenia / M. Hornberg, V. Arolt, I. Wilke I. et al. // Schizophr. Res. -1995.-Vol. 15.-P. 237-242.

314. Psychoneuroimmunology and Psychosomatic Medicine: Back to the Future / J.K. Kiecolt-Glaser, L. McGuire, T.F. Robles et al. // Psychosomatic Medicine. -2002.-Vol. 64.-P. 15-28.

315. Qiu, Z. lnterleukin-6 selectively enhances the intracellular calcium response to NMDA in developing CNS neurons / Z. Qiu, K.L. Parsons, D.L. Gruol // J. Neurosci. 1995. - Vol. 15. - P. 6688-6699.

316. Quan, N. Brain-immune communication pathways / N. Quan, W.A. Banks // Brain. Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 6. - P. 727-735.

317. Quantitative aspects of reactive gliosis: a review / W.T. Norton, D.A. Aquino, I. Hozumi et al. // Neurochem. Res. 1992. - Vol. 17. - P. 877-885.

318. RANTES promotes growth and survival of human first-trimester forebrain astrocytes / M. Bakhiet, A. Tjernlund, A. Mousa et al. // Nat. Cell Biol. 2001. -Vol. 3.-РЛ50-157.

319. Rapaport, M.H. An abbreviated review of immune abnormalities in schizophrenia / M.H. Rapaport, K.K. Delrahim // CNS Spectr. 2001. - Vol. 6, № 5. - P. 392-397.

320. Rapaport, M.H. Serum interleukin-2 and soluble interleukin-2 receptor levels in generalized social phobia / M.H. Rapaport, M.B. Stein // Anxiety. 1994. -Vol. l.-P. 50-53.

321. Reduced dorsal and orbital prefrontal gray matter volumes in schizophrenia / R.E. Gur, P.E. Cowell, A. Latshaw et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. - Vol. 57, № 8. - P. 761-768.

322. Regulation of the human serotonin transporter by interleukin-1 beta / S. Ramamoorthy, J.D. Ramamoorthy, P.D. Prasad et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 216. - P. 560-567.

323. Reiner, S.I. T helper cell differentiation in immune response / S.I. Reiner, R.A. Seder// Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol. 7, № 3. - P. 360-366.

324. Relative sensitivity of hepatitis В virus and other hepatotropic viruses to theNantiviral effects of cytokines / H. McClary, R. Koch, F.V. Chisari et al. // J. Virol. -2000. Vol. 74, № 5. - P. 2255-2264.

325. Renz, H. Soluble interleukin-4 receptor (sIL-4R) in allergic diseases / H. Renz // Inflamm. Res. 1999. - Vol. 48, № 8. - P. 425-431.

326. Repeated interferon-alpha administration inhibits dopaminergic neural• activity in the mouse brain / H. Shuto, Y. Kataoka, T. Horikawa et al. // Brain Res.- 1997.-Vol. 747.-P. 348-351.

327. Restricted expression of p55 interleukin 2 receptor (CD25) on normal T cells / A.L. Jackson, H. Matsumoto, M. Janszen et al. // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1990. Vol. 54, № 1. - P. 126-133.

328. Rincon, M. JNK and p38 MAP kinases in CD4+ and CD8+ T cells / M. Rincon, G. Pedraza-Alva // Immunol. Rev. 2003. - Vol. 192. - P. 131-142.

329. Romagnani, S. The Thl/Th2 paradigm / S. Romagnani // Immunol. Today. -1997. Vol. 18, № 6. - P. 263-266.

330. Rothermundt, M. Review of immunological and immunopathological findings in schizophrenia / M. Rothermundt, V. Arolt, T.A. Bayer // Brain Behav. Immun. 2001. - Vol. 15, № 4. - P. 319-339.

331. Rott, O. Interleukin-10 prevents experimental allergic encephalomyelitis in rats / O. Rott, B. Fleisher, E. Cash // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol. 24. - P. 14341440.

332. Samuel, C.E. Antiviral actions of Interferons / C.E. Samuel // Clinical Microbiology Reviews. 2001. - Vol. 14, № 4. - P. 778-809.

333. Samuilov, V.D. Programmed cell death Электронный ресурс. / V.D. Samuilov, A.V. Oleskin, E.M. Lagunova. 2003. - Режим доступа: http: // l.celliumm.bio.msu.ru/index.html.

334. Schuld, A. Cytokine network in patients with schizophrenia and its significance for the pathophysiology of the illness / A. Schuld, D. Hinze-Selch, T. Pollmacher // Nervenarzt. 2004. - Vol. 75, № 3. - P. 215-226.

335. Schwarz, M. Lymphocytes, autoantibodies and psychosis-coincidence versus etiological factor: an update / M. Schwarz, H. Silver // J. Psychiatry Relat. Sci. -2000. Vol. 37. - P. 32-36.

336. Schwarz, M.J. Cytokines, neurophysiology, neuropsychology, and psychiatric symptoms / M.J. Schwarz // Dialogues Clin. Neurosci. 2003. - Vol. 5. -P. 139-153.

337. Secretion of metalloproteinases by stimulated capillary endothelial cells /

338. G.S. Herron, Z. Werb, K. Dwyer et al. // J. Bioch. Chem. 1986. - Vol. 261. - P. 2810-2813.

339. Sedgwick, J.D. Antigen presentation in central nervous system /J.D. Sedgwick, W.F. Hickey // Oxford Univ. Press. New York. 1997. - P. 364-378.

340. Serum IL-lbeta, sIL-2R, IL-6, IL-8 and TNF-alpha in schizophrenic patients, relation with symptomatology and responsiveness to risperidone treatment / A.B. Erbagci, H. Herken, O. Koyluoglu et al. // Mediators Inflamm. -2001.-Vol. 10, №3,-P. 109-115.

341. Serum interleukin 1 alpha and interleukin 2 levels in patients with schizophrenia / S. Ebrinc, C. Top, O. Oncul et al. // J. Int. Med. Res. 2002. - № 3. -P. 314-317.

342. Serum interleukin-18 levels are elevated in schizophrenia / K.F. Tanaka, F. Shintani, Y. Fujii et al. // Psychiatry Res. 2000. - Vol. 96, № 1. - P. 75-80.

343. Serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors and effects of interferon therapy in patients with chronic hepatitis С virus infection / Y. Itoh, T. Okanoue, N. Ohnishi et al. //Am. J. Gastroenterol. 1999. - № 5. - P. 1332-1340.

344. Signals mediated by transforming growth factor-beta initiate autoimmune encephalomyelitis, but chronic inflammation is needed to sustain disease / M. Veldhoen, R.J. Hocking, R.A. Flavell et al. // Nat. Immunol. 2006. - Vol. 7, № 11.-P. 1151-1156.

345. Smith, R.A. The active form of tumor necrosis factor is a trimer / R.A. Smith, C.J. Baglioni // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262, № 15. - P. 6951-6954.

346. Soluble interleukin 2 receptor levels in acute and stable schizophrenia / F. Gaughran, E. O'Neill, P. Sham et al. // Schizophr. Res. 2001. - Vol. 52, № 1. - P. 143-144.

347. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlationwith histological fibrosis and activity / H. Zylberberg, A. Rimaniol, S. Pol et al. // J. Hepatol. 1999. - № 2. - P. 185-191.

348. Somnogenic effects of rabbit and recombinant human interferons in rabbits / M. Kimura, J.A. Majde, L.A. Toth et al. // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267, № 1. -P. 53-61.

349. Somnogenic relationships between tumor necrosis factor and interleukin-1 / S. Takahashi, L. Kapas, J. Fang et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276, № 4. -P. 1132-1140.

350. Song, C. Variations of nucleus accumbens dopamine and serotonin following systemic interleukin-1, interleukin-2 or interleukin-6 treatment / C. Song, Z. Merali, H. Anisman // Neuroscience. 1999. - Vol. 88. - P. 823-836.

351. Spatial learning impairment in mice infected with Legionella pneumophila or administered exogenous interleukin-1-beta / M. Gibertini, C. Newton, H. Friedman et al. // Brain Behav. Immunol. 1995. - Vol. 9. - P. 113-128.

352. Sperner-Unterweger, B. Biological hypotheses of schizophrenia: possible influences of immunology and endocrinology / B. Sperner-Unterweger // Fortschr. Neurol. Psychiatr. 2005. - Vol. 73, № 1. - P. 38-43.

353. Spontaneous Cytokine Production and Its Effect on Induced Production / D. Walker, J. Jason, K. Wallace et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 2002. - Vol. 9, № 5. - P. 1049-1056.

354. Strous, R.D. Schizophrenia, autoimmunity and immune system dysregulation: a comprehensive model updated and revisited / R.D. Strous, Y. Shoenfeld // J. Autoimmun. 2006. - Vol. 27, № 2. - P. 71-80.

355. Suzumura, A. Morphological transformation of microglia in vitro / A. Suzumura, T. Marunouchi, H. Yamamoto // Brain Res. 1991. - Vol. 545. - P. 301306.

356. Sympathetic innervation of murine thymus and spleen: evidence for a functional link between the nervous and immune systems / J.M. Williams, R.G. Peterson, P.A. Shea et al. // Brain. Res. Bull. 1981. - № 6. - P. 83-94.

357. T cells from elderly persons respond to neoantigenic stimulation with anunimpaired IL-2 production and an enhanced differentiation into effector cells / I. Gomez, F. Marx, E.A. Gould et al. // Exp. Gerontol. 2004. - Vol. 4. - P. 597-605

358. Takizawa, T. Cytokine mediators in acute inflammation and chronic course of viral hepatitis / T. Takizawa // Nippon. Inzo. Pakk. 1993. - Vol. 10. - P. 19951999.

359. TGF-beta released by apoptotic T cells contributes to an immunosuppressive / W. Chen, M.E. Frank, W. Jin et al. // Immunity. 2001. - Vol. 5. - P. 15-25.

360. Thl, Th2 and Th3 cytokine alteration in schizophrenia / Y.K. Kim, A.M. Myint, B.H. Lee et al. // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2004. -Vol. 28.-P. 1129-1134.

361. The effect of risperidone treatment on superoxide dismutase in schizophrenia / X.Y. Zhang, D.F. Zhou, L.Y. Cao et al. // J. Clin. Psychopharmacol. 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 128-131.

362. The immune system and neuropsychiatric diseases / D. Kerr, C. Krishnan, M.L. Pucak et al. // Int. Rev. Psychiatry. 2005. - Vol. 17, № 6. - P. 443-449.

363. The influence of typical and atypical neuroleptic drugs in the production of interleukin-2 and interferon-gamma in vitro / S. Rudolf, M. Peters, M. Rothermundt et al. //Neuropsychobiology. 2002. - Vol. 46, № 4. - P. 180-185.

364. The neuropsychiatric effects of treatment with interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells / K.D. Denicoff, D.R. Rubinow, M.Z. Papa et al. // Ann. Intern. Med. 1987. - Vol. 107. - P. 293-300.

365. The role of astrocytes and complement system in neural plasticity / M. Pekny, U. Wilhelmsson, Y.R. Bogestal et al. // Int. Rev. Neurobiol. 2007. - Vol. 82.-P. 95-111.

366. The role of immune function in schizophrenia: an overview / N. Muller, M. Riedel, M. Ackenheil et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999. - Vol.249. P. 62-68.

367. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-k В activation / H. Hsu, J. Xiong, D. V. Goeddel et al. // Cell. 1995. - Vol. 81. - P. 495-504.

368. T-helper-1 and T-helper-2 responses in psychiatric disorders / MJ. Schwarz, S. Chiang, N. Muller et al. // Brain Behav. Immun. 2001. - Vol. 15, № 4. - P. 340370.

369. T-lymphocyte Subsets and Schizophrenia / C.A. Kaufman, L.E. DeLisi, E.F. Torrey et al. // Viruses, Immunity and Mental Disoders / N.-Y., London: Plenum Medical Book Compani. 1987. - P. 307-320.

370. TNF receptors TR60 and TR80 can mediate apoptosis via induction of distinct signal pathways / M. Grell, G. Zimmermann, D. Hulser et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 153. - P. 1963-1972.

371. Tracey, K. J. Tumor necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic target / K.J. Tracey, A. Cerami // Annu. Rev. Med. 1994. - Vol. 45. - P. 491-503.

372. Tsuchiya, N. Variations in immune response genes and their associations with multifactorial immune disorders / N. Tsuchiya, J. Ohashi, K. Tokunaga // Immunol. Rev. 2002. - Vol. 190. - P. 169-181.

373. Tumor necrosis factor (TNF) alpha and its soluble receptor (sTNFR) p75 during acute human parvovirus В19 infection in children / J. Barash, D. Dushnitzki, Y. Barak et al. // Immunol. Lett. 2003. - Vol. 5, № 2. - P. 109-112.

374. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1-beta in serum of patients with tick-borne encephalitis / M. Kondrusik, S. Pancewicz, J. Zajkowska et al. // Pol. Merkuriusz Lek. 2001. - Vol. 11, № 61. - P. 26-28.

375. Tumor necrosis factor receptors structure and function / J. Rothe, G. Gehr, H. Loetscher et al. // Immunol. Res. 1992. - Vol. 11, № 2. - P. 81-90.

376. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism at position -308 and schizophrenia in the Korean population / C.U. Рае, J.H. Chae, W.M. Bahk et al. // Psychiatry Clin. Neurosci. 2003. - Vol. 57, № 4. - P. 399-403.

377. Tumor necrosis factor-alpha-G308A polymorphism in schizophrenia in a Finnish population / K. Hanninen, H. Katila, R. Rontu et al. // Neurosci. Lett. -2005. Vol. 385, № 1. - P. 76-81.

378. Van Wagoner, N.J. lnterleukin-6 expression and regulation in astrocytes / N.J. Van Wagoner, E.N. Benveniste // J. Neuroimmunol. 1999. - Vol. 100. - P. 124-139.

379. Vizualisation of interleukin-1 receptor in brain / W.L. Farrar, P.L. Kilican, M.R. Ruff// J. Immunol. 1987. - Vol. 139. - P. 452.

380. Wajant, H. TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) and its receptors in tumor surveillance and cancer therapy / H. Wajant, K. Pfizenmaier, P. Scheurich // Apoptosis. 2002. - Vol. 7, № 5. - P. 449-459.

381. Wang, J. Mouse interleukin-6 stimulates the FIPA axis and increases brain tryptophan and serotonin metabolism / J. Wang, A.J. Dunn // Neurochem. Int.1998.-Vol.33. P. 143-154.

382. Wang, J. The role of interleukin-6 in the activation of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis and brain indoleamines by endotoxin and interleukin-1 beta / J. Wang, A.J. Dunn // Brain. Res. 1999. - Vol. 815.-P. 337-348.

383. Webster, J.I. Neuroendocrine regulation of immunity / J.I. Webster, L. Tonelli, E.M. Sternberg // Annu. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 20. - P. 125-163.

384. Williams, K. Immune regulatory and effector properties of human adult microglia studied in vitro and in situ / K. Williams, E. Ulvestad, J.P. Antel // Adv. Neuroimmunol. 1994. - Vol. 4. - P. 273-281.

385. Wojtanowska, M. Changes of humoral and cellular immunity in schizophrenia / M. Wojtanowska, J. Rybakowski // J. Psychiatr. Pol. 1996. - Vol. 30, № 5. - P. 783-799.

386. Yucesoy, B. Cytokine polymorphisms in chronic inflammatory diseases with reference to occupational diseases / B. Yucesoy, M.L. Kashon, M.I. Luster // Curr. Mol. Med. 2003. - Vol. 1. - P. 39-48.

387. Zalcman, S.S. Interleukin-2-induced increases in climbing behavior: inhibition by dopamine D-l and D-2 receptor antagonists / S.S. Zalcman // Brain Res. 2002. - Vol. 944, № 1-2. - P. 157-164.

388. Zhang, X.Y. Decreased production of interleukin-2 (IL-2), IL-2 secreting cells and CD4+ cells in medication-free patients with schizophrenia / X.Y. Zhang, D.F. Zhou, L.Y. Cao et al. // J. Psychiatr. Res. 2002. - Vol. 36. - P. 331-336.